FI62314B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI62314B FI62314B FI780182A FI780182A FI62314B FI 62314 B FI62314 B FI 62314B FI 780182 A FI780182 A FI 780182A FI 780182 A FI780182 A FI 780182A FI 62314 B FI62314 B FI 62314B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imino
- formula
- isoquinoline
- tetrahydrothiazolo
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I- —--ί fft1 „„ KUULUTUSJULKAISU ^ 7 . .
W* W ^UTLÄGCNINOSSKIUFT 6231 4 c (45) Patentti ':?y-inri" t ty I:_> IP ! ?32 ^ T (51) Kv.lk.3/lnt.a.3 *C 07 D 513/04 SUOMI —FINLAND (21) towttlhtkemu* —Λκ·η*«η·β*«ίΙη| 780182 ¢22) H«keml»pilvl — AnaAknlnffdtf 20.01.78 (23) AlkuptM — Glkl|h*t*d«f 20.01.78 (41) Tulkit lulklMk» — Bllvlt 21. O f. 78
Pktantti- j» rekisterihallitus (44) Nlhttvikiipano* |· ktwLluiluiwn pvm— 31.08.82 , Patent· OCh reglsterstyrelsen AiwOkan utlafd och ut(.tkrift«n publlc«r*4 (32)(33)(31) ^*«y stuelkeuf—atglrd priori*·* 20.01.77 23.12.77» Ranska-Frankrike(FR) 7701516, 7739028 (71) Rhone-Poulenc Industries, 22 Avenue Montaigne, Paris 8eme, Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Farge, Thiais (Val-de-Marne), Alain Jossin, Saint Cloud (Hauts-de-Seine), Gerard Ponsinet, Sucy-en-Brie (Val-de-Marne),
Daniel Reisdorf, Thiais (Val-de-Marne), Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/T3-alkyyli-isokinol-5--yyli)iminq7~l,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,**-b7isokinoliinien valmistamiseksi - FÖrfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara nya 3-ZT3-alkylisokinol-5-yl)iniino7-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo-/3,*i-b7isokinoliner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 3-/T3-alkyyli-isokinol-5-yyli)imino/-1,5,10,10a-tetra-hydrotiatsolo/3,4,-bj-isokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on γγγ jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, (R) ja (S) isomeereinä ja niiden seoksina, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että 1,2,3,4-tetrahydroisokino- 6231 4 liini, jonka kaava on ,-^'^Y^y-ca2o« n
Cl/ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan happamissa olosuhteissa, tai 5-aminoisokinoliini, jonka kaava on NH_
rYV
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan suolan kanssa, jonka kaava on LX/—3-Va·
φ VII
jossa R, on klooriatomi tai alkyylitioradikaali, jonka alkyyliosa Θ sisältää 1-4 hiiliatomia tai bentsyylitioradikaali ja A on anioni, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Ensimmäisen suoritusmuodon syklisointireaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla happamissa olosuhteissa. On erityisen edullista toimia lämpötila-alueella 65-100°C mineraalihapon vesiliuoksessa, esimerkiksi kloorivetyhapossa.
Lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini voidaan valmistaa saattamalla isotiosyanaatti, jonka kaava on S=C=N
I /v III
ccr jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-hydroksi-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin kanssa, jonka kaava on 3 6231 4
y _ CHjOH
IV
Yleensä reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa lämpötila-alueella 20-50°C.
3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena fenyylialaniinia, menetelmällä, " joka on kuvattu julkaisussa S. Yamada ja T. Kunidea, Chem. Pharm., 15, 490 (1967).
Kun lähtöaineena käytetään L-fenyylialaniinia, yleisen kaavan - (I) mukainen yhdiste saadaan (S) muodossa. Kun lähtöaineena käy tetään D-fenyylialaniinia, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan (R) muodossa. Kun lähtöaineena käytetään D,L-fenyylialaniinia, yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan (R,S) muodossa.
Yleisen kaavan (III) mukainen isotiosyanaatti voidaan valmistaa kondensoima11a rikkihiilellä 5-aminoisokinoliini, jonka kaava on f2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen lisätään disyklo-heksyylikarbodi-imidiä.
Kondensaatio suoritetaan yleensä jonkin emäksen, kuten terti-äärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa. On edullista suorittaa reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinis-sä lämpötila-alueella välillä -10 ja +25°C.
Yleisen kaavan (V) mukainen 5-aminoisokinoliini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 3-alkyyli-isokinoliinia, jonka kaava on
^ ^ —R VI
· .< ’ * · 4 6231 4 jossa R tarkoittaa samaa kuin menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa N.P. Buu-Hoi et. ai., J. Chem. Soc., 3924 (1964).
Yleisen kaavan (VI) mukainen isokinoliini voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa J. Murakoshi et.ai.,
Yakugaku Zasshi, 7j), 1578 (1959), tai F. Damerowin, Ber., 2J7 , 2232 (1894) .
Kun toisessa suoritusmuodossa yhdisteessä VII R. on kloori-Θ atomi, A on kloridi-ioni; kun R. on alkyylitio- (edullisesti metyyli- 9 tio-) tai bentsyylitioradikaali, A on jodidi-, sulfaatti-, tetra- fluoroboraatti- tai fluorosulfonaatti-ioni. Kun R. on klooriatomi ja 0 A on kloridi-ioni, reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä jonkin emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa noin 20° C:n lämpötilassa. Kun R. on alkyylitio- tai bentsyyli-tioradikaali ja A jodidi-, sulfaatti-, tetrafluoroboraatti- tai fluorosulfonaatti-ioni, reaktio suoritetaan emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä noin 20° C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (VII) mukainen suola, jossa R. on klooriatomi g ja A kloridi-ioni voidaan valmistaa saattamalla klooraava aine kuten fosgeeni, fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai oksalyylikloridi reagoimaan 1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokinoliini-3-tionin kanssa, jonka kaava on --
Reaktio suoritetaan yleensä jossakin orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa kuten tolueenin ja tetra-hydrofuraanin seoksessa lämpötilassa 0°-70°C.
Yleisen kaavan (VII) mukainen suola, jossa R1 on alkyylitio-tai bentsyylitioradikaali ja A on jodidi-, suofaatti-, tetrafluoroboraatti- tai fluorosulfonaatti-ioni, voidaan valmistaa saattamalla reaktiokykyinen esteri, jonka kaava on
R' 1 - A IX
jossa R' .j on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai bentsyyli-radikaali ja A on reaktiivinen esteritähde, kuten jodiatomi tai 6231 4 alkoksi sulfonyylioksiradikaali tai trietyylioksoniumtetrafluorobo-raatti tai metyylitluorosulfaatti saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa.
Yleensä reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen kuten mety-leenikloridin läsnäollessa tai ilman liuotinta noin 20°C:n lämpötilassa .
Kaavan (VIII) mukaisen tiatsoloisokinoliinijohdannainen voidaan valmistaa saattamalla rikkihiili reagoimaan emäksisissä olosuhteissa 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin kanssa, jonka kaava on l| »
X
jossa E on halogeeniatorni tai hydroksisulfonyylioksiradikaali.
Reaktio suoritetaan yleensä vesiliuoksessa natriumkarbonaatin läsnäollessa noin 20°C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla jonkin mineraalihapon reagoida 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinin kanssa.
Kun halutaan valmistaa yleisen kaavan (X) mukainen yhdiste, jossa E on hydroksisulfonyylioksiradikaali, reaktio suoritetaan yleensä joko vesiliuoksessa rikkihapolla noin lOO°C:n lämpötilassa tai orgaanisessa liuottimessa (kuten dimetyyliformamidissa) disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa noin 20°C:n lämpötilassa.
Kun halutaan valmistaa yleisen kaavan (X) mukainen tuote, jossa E on bromiatomi, reaktio suoritetaan yleensä bromivetyhapon 48-prosent-tisessa vesiliuoksessa reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, ja tuote erotetaan bromihydraattina.
Kun halutaan valmistaa yleisen kaavan (X) mukainen yhdiste, jossa E on klooriatomi, reaktio suoritetaan yleensä tionyylikloridilla orgaanisessa liuottimessa kuten kloorivetykaasulla kyllästetyssä kloroformissa toimien reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa ja saatu tuote erotetaan kloorihydraattina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloiksi. Additiosuolat voidaan valmistaa antamalla yhdisteen reagoida hapon kanssa sopivassa liuottimessa; orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, ketoneja, eette-reitä tai kloorattuja liuottimia; muodostunut suola saostuu liuoksen mahdollisen konsentroimisen jälkeen, ja se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
6 62314 J—z \ )
X / \ N. _ PS
*“\\ / N\ ~ J—z > Χχ\ \ /
I GK .-’O
H / os < co -a \ l w— \— z co —* / r v >— V-«ψ y=( / \ _Klooraus___^ / \/ / \ \ / tai R'i-A \_/ ^-/ 0 Q t
'-' H
H
4s £ 3 C!
•H
CN S
? 8 3
CN V
Ζ C >· U > co 1 a a h /— z o ^ / \ a \ / V_w )-2 / \ \ a a / \ ~ / \ \ ° z -< v /> — OS y/ \ a w ^_y 0_iö i a > 6231 4
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ja/tai niiden suolat voidaan haluttaessa puhdistaa fysikaalisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä tai kromatografisilla menetelmillä.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat tulehdusta estävinä, kipuja lievittävinä ja kuumetta alentavina aineina erittäin mielenkiintoisia.
Tulehdusta estävä vaikutus ilmenee rotilla annostuksilla 5-80 mg/kg suun kautta annettuna käyttäen K.F. Benitzin ja L.M. Hallin/ Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 189 (1963)/tekniikkaa.
Kipuja lievittävä vaikutus ilmenee rotilla annostuksilla 2,5-50 mg/kg suun kautta annettuna E Siegmundin et coll., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med., 9J5, 729 (1957) tekniikalla ja L.O. Randallin ja J.J. Selitton, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) tekniikalla, jota K.F. Swingle et coll., Proc.Soc.Exp. Biol.Med., 137, 536 (1971) ovat modifioineet.
Kuumetta alentava vaikutus ilmenee rotilla annostuksen ollessa 1,5 mg:n ja 25 mg:n/kg välillä suun kautta annettuna käyttäen J.J.
Loux'n et coil., Toxicol .Appi. Pharmacol., T2, 674 (1972), tekniikka.
Toisaalta keksinnön mukaisten tuotteiden myrkyllisyys ilmenee hiirillä vasta yli 300 mg:n/kg annostuksilla suun kautta annettuna ja suurin osa niistä ei osoita mitään myrkyllisyyden merkkejä hiirillä 00 mg:n/kg annoksella suun kautta annettuna.
Lääketieteellisessä käytössä uusia yhdisteitä käytetään joko emäsmuodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä, se on käyttöannos-^ tukeilla myrkyttöminä, suoloina.
Erityisen mielenkiintoisia ovat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on 1-5 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliradikaali, ja näistä yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkyyliradikaali, ovat erityisen aktiivisia.
Farmakologiset vertailukokeet
Akuutti myrkyllisyys Määritettiin sellainen annos tutkittavaa yhdistettä, joka annettuna suun kautta hiirille tappaa 50 % hiiristä. Tämä annos on LD,^.
Karrageenilla aiheutettu märkäpesäke rotilla
Annettaessa rotalle ihonalaisena ruiskeena selän alueelle 0,5 ml 2-prosenttista karrageenin tislattuun veteen tehtyä suspensiota muodostuu 24 h kuluessa selvästi rajoittunut ja helposti poistettavissa ') * ..
s f . |*1 β 62314 oleva märkäpesäke. Kokeisiin käytettiin koiras- tai naaraspuolisia rottia, joiden kunkin paino oli noin 130-150 g. Tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta. Puolet annoksesta annettiin heti karrageeniruis-keen antamisen jälkeen ja loput 6 h myöhemmin. Käytettiin 8 rottaa jokaista annosta kohden ja jokainen yhdiste tutkittiin käyttäen 3 tai 4 eri annosta. 24 h karrageeniruiskeen antamisen jälkeen märkäpesäk-keet poistettiin ja punnittiin. Tutkittavan yhdisteen AD^q on kokonais-annos mg/kg, joka alentaa märkäpesäkkeen painoa 50 eläimellä sadasta vähintään 30 % verrattuna sellaisten kontrollieläinten märkäpesäkkeiden keskimääräiseen painoon, joille ei ollut annettu lääkeainetta.
Siegmund*in koe (käyttämällä fenyylibentsokinonia) Lääkeainetta tai kantaja-ainetta annettiin vähintään 8 hiirtä (kunkin paino 17-21 g) käsittäville ryhmille yhtä tuntia ennen kun koe-eläimille annettiin intrapenitoneaalisesti 0,25 ml alkoholivesi-liuosta, joka sisälsi 0,02 % fenyylibentsokinonia. Fenyylibentsokinoni-ruiske aiheuttaa kipusydrooman, jolle on luonteenomaista ajoittainen vatsan kuroutuminen, jonka johdosta eläin peräkkäisessä järjestyksessä köyristää selkänsä, pyörittää lantiotaan ja oikaisee takajalkansa. Vatsan kuroutumisten lukumäärä koe-eläintä kohden laskettiin 5 min. ajanjaksona alkamalla 5 min. fenyylibentsokinoni ruiskeen antamisen jälkeen. Tutkittavan aineen AD^q on annos, joka 50:llä lääkkeellä käsitellyistä eläimistä sadasta alentaa 50 % vatsan kuroutumisten lukumäärää verrattuna sellaisten kontrollieläinten vatsan kuroutumisten lukumäärää, joita ei ollut käsitelty lääkkeellä.
Oluthiivalla aiheutettu kuume rotille
Annettaessa rotalle niskaan substaanisena ruiskeena 2 ml/kg 20-prosenttista oluthiivan tislattuun veteen tehtyä suspensiota nousee rotan rektaalinen lämpötila, joka noin 5-6 h kuluttua on 1,5°C korkeampi kuin kontrollieläinten vastaava lämpötila ja pysyy tässä arvossa vähintään 20 h. Kokeisiin käytettiin koiras- tai naaraspuolisia rottia, joista kukin painoi noin 130-150 g ja joille ennen koetta oli annettu ainoastaan vettä. Tutkittavaa ainetta annettiin rotille oraalisesti tai subkutaanisesti 18 h oluthiivaruiskeen antamisen jälkeen. Niiden kontrollieläinten rektaalinen lämpötila, jotka olivat saaneet oluthiivaa, ja niiden kontrollieläinten rektaalinen lämpötila, jotka eivät olleet saaneet mitään, sekä niiden koe-eläinten rektaalinen lämpötila, joille oli annettu oluthiivaa ja tarkoituksena oli 9 6231 4 antaa myös tutkittavia yhdisteitä, mitattiin juuri ennen tutkittavan yhdisteen antamista ja sitten 2,4 ja 6 h myöhemmin. Jokaista tutkittavaa yhdistettä kohden käytettiin 1 tai 3 eri annosta ja jokaista annosta kohden 8 rottaa. Tutkittavan aineen ED^q arvo on annos mg/kg, joka alentaa oluthiivaruiskeella aiheutettua liikalämpöisyyttä 50 %. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
✓ . i 10 6231 4 ! I +> 9 -ρ 3 <u
I * B
j 2 > 15 I oj X> -p 5 « a s i il s s i 03 q o to j -h · »s· m vo m σν O m ! <0 4J Q. r- 5 i-
i 1 I I
-h a g* S
3 S af S
0 — Q
Is. i ^ q -h a •5 '+j H (p i ^ Φ 8| *v.
c <B -P vo in oo oo o o r-
3 I? -H S'Hr- VO (S N TT VO
I E ή > q
ft <0 *H O *H
I Φ C +> in -H
3 1 -¾ § £ · 3 I o a) -π o
5 I K
nl ira in jj · (β in λ -p o in Ä .& i 8 ά 8 ^ > <S? Ej
1 5 ^ +· S' -> C
tji q Λί ε q TJ· in 00 r- «0« Q
nj p <D <a -P in m T- m in T- 43
H -P rP o -P Q
I $ a 8 ga___I
in rH Qi -H :Q «β o :8 «J :q *0 >h £ P -Pin o -pin p in >, S, in © o cv o o S wo Si in o MO' x Q O O I OOÄÖO Ä O o p m ο ρρσνσνοσνσν w? ο Ρρσν
S 9 ft BTOWOA^AAfcfSwe BTOVO
λ: in vo
P
m in •3 o *- n n ^ m vo ivo-h in ·· w in W C__Q γμ φ 11 6231 4
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet esimerkeistä 1 ja 3-6 ovat parempia analgeettisia aineita kuin vertailuyhdisteenä käytetty DE-hakemuksesta esimerkistä 6 tunnettu yhdiste; keksinnön mukaisesti valmistetun esimerkin 2 yhdisteen aktiviteetti on samaa suuruusluokkaa kuin vertailuyhdisteen aktiviteetti. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on tulehduksenvastais-ta aktiviteettia, jota vertailuyhdisteellä ei ole. Uusilla esimerkeissä 2,4 ja 5 kuvatuilla yhdisteillä on suurempi kuumeenvastäinen aktiviteetti kuin vertailuyhdisteellä; uusi esimerkissä 3 kuvattu yhdiste on aktiviteetiltaan samanarvoinen vertailuyhdisteen kanssa.
Seuraavista esimerkeistä käy ilmi kuinka keksintöä voidaan soveltaa käytäntöön.
Esimerkki 1 3-/.T3-metyyli-isokinol-5-yyli) imino7-1,5,10,1 Oa-tetrahydro-tiatsolo/3,4-b7isokinoliini(S)
Liuokseen, jossa on 15,9 g 5-amino-3-metyyli-isokinoliinia ja 3 200 cm pyridiiniä, lisätään 36,3 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetra-hydrotiatsolo/3,4-k7isokinolinium-(S)-jodidia. Saatu suspensio muuttuu vähitellen liuokseksi. Seosta pidetään 24 tuntia lämpötilassa noin 20°C, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (25 mm Hg) 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 600 cm3 o metyleenikloridia ja 400 cm 1-n natriumkarbonaattia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 200 cm :11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (40 mm Hg) 40°C:ssa. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen 500 cm3:sta asetonit-„ riiliä.
Näin saadaan 29,2 g 3-£3-metyyli-isokinol-5-yyli)iming7-1,5,-10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,4,-b/isokinoliini-(S):ää, joka sulaa 181°C:ssa.
= 180 + 2° (c = 1, kloroformi) 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotieatsolo^3,4-b7isokinolinium- (S)-jodidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuotetaan 38 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiatsoloZ3,4-b/isokino- 3 liini-3-tioni-(S):ää 500 cm :iin metyylijodidia. Liuosta pidetään 15 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen muodostuneet kiteet 3 erotetaan suodattamalla, ne pestään kaksi kertaa 50 cm :llä eetteriä, ja ne kuivataan 20°C:ssa alennetussa paineessa (1 mm Hg). Näin saadaan 12 6231 4 61,5 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokinolinium-(S)-jodidia, joka sulaa ja hajoaa 140-150°C:ssa.
1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo£3,4-b7isokinoliini-3-tioni-(S) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, joka sisältää 100 g 3-hydroksisulfonyylioksi-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(S):ää 4000 enossa 0,25-n natriumkarbonaattia, lisätään tipoittain voimakkaasti samalla sekoittaen 40 g rikkihiiltä. Reaktio on eksoterminen. Saostuu kiinteä aine; sekoitusta jatketaan kolmen tunnin ajan. Reaktioseos neutraloidaan lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään runsaalla vedellä ja kiteytetään sitten uudelleen 3000 cm :stä etanolia. Näin saadaan 77 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiat-solO//3,4-b/isokinoliini-3-tioni-(S) :a valkoisina ohuina neulasina, jotka sulavat 150°C:ssa.
/~o<_7p®= 377 + 4^ (c = 1; kloroformi) .
3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini- (S) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuosta, joka sisältää 41 g 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetra- 3 3 hydroisokinoliini-(S) :ää 13 cirr:ssä 34-n rikkihappoa ja 70 cm :ssä vettä, kuumennetaan 1lO°C:een. Tislataan pois noin 50 cm^ vettä, sitten konsentroidaan 100°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm Hg). öljymäinen ruskea jäännös liuotetaan seokseen, joka sisältää 13 cm^ 34-n rikki- 3 3 happoa ja 70 cm vettä; tislataan vielä pois 50 cm vettä ja seos konsentroidaan edellä kuvatulla tavalla ja konsentroiminen päätetään 100°C:ssa alennetussa paineessa (1 mm Hg). Jäännös, joka kiteytetään 3 3 jäähdytettäessä, kiteytetään uudelleen 140 cm etanolia ja 60 cm vettä sisältävästä seoksesta. Seosta jäähdytetään noin 5°C:ssa 15 tunnin ajan, minkä jälkeen erotetaan muodostuneet kiteet suodattamalla ja pestään 20 cm :llä etanolin ja veden seosta (tilavuussuhde 3:1), sitten kaksi kertaa 25 cm^:llä etanolia. Kiteet kuivatetaan 60°C:ssa alennetussa paineessa (1mm Hg), jolloin saadaan 48 g 3-hydroksisulfo-nyylioksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(S):ää valkoisina kiteinä.
-55 - 1° (c = 1; dimetyylisulfoksidi) 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(S) voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena L-fenyylialaniini-(S):ää. Yamadan ja T. Kuniedan, Chem. Pharm. Bull., 1_5, 490 (1967).
, , 13 6231 4
Esimerkki 2 3-7(3-metyyli-isokinol-5-yyli) iminq/-1 ,5,10,1 Oa-tetrahydro-tiatsolo/3,4-b7isokinoliini-(RS)
Toimitetaan kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineina 15,9 g 5-amino-3-metyyli-isokinoliinia ja 36,3 g 3-metyylitio-1,5,1 ΟΙ Oa-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokinolinium-(RS)-jodidia, jolloin saadaan 27,8 g 3-^(3-metyyli-5-isokinolyyli)-iminp7~1,5,10,10a-tetra-hydrotiatsolo/3,4-b7isokinoliini-(RS):a, joka sulaa 159°C:ssa.
3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo73,4-b7isokinolinium-(RS)-jodidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuotetaan 210 g 1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokino- 3 liini-3-tioni-(RS):ää 4000 cm :iin metyleenikloridia lievästi kuumentaen noin 30°C:ssa. 15:n minuutin aikana seokseen kaadetaan 202 g metyyli jodidia ja sekoitetaan sitten 64 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa.
Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Ne kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg), jolloin saadaan 221,7 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo73,4-b/isokinolinium-(RS)-jodidia, joka sulaa ja hajoaa noin 180°C:ssa.
1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsoloT?,4-b7isokinoliini-3-tioni-(RS) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, joka sisältää 151 g 3-hydroksisulfonyylioksimetyyli- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliini-(RS):ää, 63 g batriumkarbonaattitab-letteja ja 5000 cm^ vettä, lisätään 20°C:ssa tipoittain ja sekoittaen voimakkaasti 63 g rikkihiiltä.
Muodostuu välittömästi maitomainen saostuma. Tätä hyvin sakeata ^ seosta sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 24 :n tunnin ajan.
Reaktioseos neutraloidaan lisäämällä 130 cm 4-n kloorivety-happoa. Kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään sitten runsaal-, la vedellä.
Kuivauksen jälkeen saadaan 107 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo- 7.3.4- b7isokinoliinitioni-(RS) :ää valkoisina kiteinä, jotka sulavat 180°C:ssa.
3-hydroksisulfonyylioksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(RS) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 106 grammaan 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini- 3 (RS):ää suspendoituna 226 cm :iin vettä lisätään muutamien minuuttien 3 aikana 36,g cm 34-n rikkihappoa (d—1,83).
* i 14 6231 4 Lämpötila kohotetaan 60°C:een, jolloin kiinteä aine liukenee. Kuumennetaan 100-110°C:een ja tislataan vesi pois, sitten 160°C:een ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg).
Konsentroidaan lopuksi 1 mm:n Hg paineessa.
Jäännös kiteytyy jäähdyttäessä. Näin saadaan 151 g 3-hydroksi-sulfonyylioksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(RS):ää raaka-tuotteena, vaalean keltaisina kiteinä.
3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(RS) voidaan valmistaa S. Yamadan ja T. Kuniedan, Chem. Pharm. Bull. 1_5, 490 (1967) menetelmän mukaan.
Esimerkki 3 3-^(3-butyyli-isokinol-5-yyli)imino/-1,5,10,10a-tetrahydro-tiatsolo/3,4-b/isokinoleiini-(S)
Liuokseen, joka sisältää 3 g 5-amino-3-butyyli-isokinoliinia 3 100 cm :ssä pyridiiniä, lisätään 5,25 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokinolinium-(S)-jodidia. Saatu suspensio liukenee vähitellen. Annetaan seistä 4 tuntia 20°C:ssa, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (25 mm Hg) 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan 3 3 200 cm :iin kloroformia. Tämä liuos pestään 3 kertaa 100 cm tllä 1-n 3 natriumkarbonaattia, sitten 2 kertaa 50 cm :llä vettä, kuivataan nat-riumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (40 mm Hg) 40°C:ssa. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen 3 50 cm :sta isopropyylioksidia.
Näin saadaan 3,05 g 3-Zj3-butyyli-isokinol-5-yyli)iming7-1,5,-10,10a-tetrahydrotiatsolo/S ,4-b7isokinoliini-(S)tää, joka sulaa 82°C:ssa.
C<*7d° = 156 1 2° (c = 1, kloroformi).
5-amino-3-butyyli-isokinoliini voidaan valmistaa käyttämällä menetelmää N.P. Buu-Hoi et ai. J. Chem. Soc., 3924 (1964).
Esimerkki 4 3-/.(3-etyyli-isokinol-5-yyli) iminq7-1,5,10,1 Oa-tetrahydrotiat-solo£3,4-b7isokinoliini-(S)
Toimitaan kuten esimerkissä, mutta käyttäen lähtöaineina 7,1g 5-amino-3-etyyli-isokinoliinia ja 13,7 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsoloZ3,4-b7isokinolinium-(S)-jodidia, jolloin saadaan 8,6 g 3-/_{3-etyyli-5-isokinolyyli)-imino7_1,5,10,1Oa-tetrahydrotiat-solo/3,4-b7isokinolinium-(S)-jodidia, joka kiteytettynä uudelleen etanolista sulaa 142°C:ssa.
' ; ·' 15 6231 4
Lc\J™ = -162 - 2° (c = 1, kloroformi).
5-amino-3-etyyli-isokinoliini voidaan valmistaa käyttämällä menetelmää N.P. Buu-Hoi, J. Chem. Soc., 3924 (1964).
Esimerkki 5 3-/(3-propyyli-isokinol-5-yyli7~1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/.
3,4-b7isokinoliini-(S)
Toimitaan kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineina 0,18 g 5-amino-3-propyyli-isokinoliinia ja 0,35 g 3-metyylitio-1,5,10, 10a-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokinolinium-(S)-jodidia, jolloin saa-" daan 0,35 g 3-/(3-propyyli-5-isokinolyyli)-imino7-1,5,10,10a-tetra-hydrotiatsolo/3,4-b7isokinoliini-(S):ää raakatuotteena, joka puhdistetaan kromatografisesti 6 g piidioksidia sisältävässä kolonnissa (kolonnin läpimitta: 0,7 cm) eluoimalla metyleenikloridilla ja otta- 3 maila eluentti talteen 20 cm :n fraktiona.
Fraktiot 7:stä 11:een haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,21 g 3-/T3-propyyli-5-isokinolyyli) imino7~1 ,5,10,10a-tetrahydro-tiatsolo/3,4-b7isokinoliini-(S):ää vaalean keltaisina kiteinä, jotka kiteytettyinä uudelleen isopropyylioksidistä sulavat 95-96°C:ssa.
-145,5 * 1° (c = 1 , kloroformi).
Esimerkki 6 3-/j(3-oktyyli-isokinol-5-yyli)iminq7-1,5,10,10a-tetrahydro-tiatsolo/3,4-b7isokinoliini-(S)
Toimitaan kuten esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineina 8,7 g 5-amino-3-oktyyli-isokinoliinia ja 12,3 g 3-metyylitio-1,5,10,10a-tetrahydrotiatsolo/3,4,-b7isokinolinium-(S)-jodidia, jolloin saadaan 11 g 3-/(3-oktyyli-5-isokinolyyli)-iming7“1»S^OjIOa-tetrahydro-tiatsolo/J, 4-b7isokinoliini- (S):ää öljynä, josta valmistetaan neut-
""" O
raali fumaraatti liuottamalla öljy 50 cm :iin etanolia ja lisäämällä 3 ' 2,8 g fumaarxhappoa liuotettuna 50 cm :iin etanolia. Sen jälkeen kun on jäähdytetty 0°C:een 3 tunnin aikana, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja sitten kiteytetään uudelleen 100 cm :stä isopropanolia. Tällöin saadaan 8,8 g neutraalia 3-/.(3-oktyyli-isokinol-5-yyli)-imino7”1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokinoliini-(S)-fumaraattia valkoisina kiteinä, sp. 112°C.
/~Vi 720 D = -108 - 2° (c = 1, asetoni).
16 62 31 4
Esimerkki 7 3-/.( 3-etyyli-isokinol-5-yyli)iming7~1,5,10,1Oa-tetrahydroti-atsolo/_3,4-b7isokinoliini-(S).
Suspensiota, jossa on 12,1 g N-(3-etyyli-isokinol-5-yyli)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-2-karbotioamidi-(S):ää ja 100 cm^ 6-n kloorivetyhappoa, kuumennetaan 100°C:ssa yhden tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytetään ja väkevöidään alennetussa paineessa (20 mm Hg) 1/3 tilavuuteen. Liuos tehdään alkaaliseksi 100 3 3 cm :llä 4-n natriumhydroksidillä ja uutetaan 3 kertaa 100 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen ja alennetussa paineessa (25 mm Hg) ja 40°C:ssa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen 100 emistä etanolia. Saostuma kuivataan 60°C:ssa alennetussa paineessa (1 mm Hg), jolloin saadaan 7,0 g 3-/(3-etyyli-isokino-5-yyli)iminq7_1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7isokino-liini-(S) vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 140°C.
N-(3-etyyli-isokino-5-yyli-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini-2-karbotioamidi-(S) voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 5,3 g 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetra- 3 hydroisokinoliini-(S):ää ja 100 cm etanolia, lisätään 6,9 g 3-etyyli-5-isotiosyanaatti-isokinoliinia. Liuoksen annetaan seistä 20 h noin 20 C:ssa, liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Jäännöstä hierretään isopropyylioksidilla, jolloin saadaan 12,1 g N-(3-etyyli-isokinol-5-yyli)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini-2-karbotiamidi-(S):ää hiekanvärisenä kiinteänä aineena, joka käytetään sellaisenaan ilman puhdistusta.
3-etyyli-5-isosyanaatti-isokinoliini voidaan valmistaa seuraavasti: 3
Liuokseen, jossa on 4,0 g trietyyliamiinia, 16 cm rikkihiil- 3 tä, ja 15 cm pyridiiniä, lisätään tipoittain ja sekoittaen noin -10°C:ssa liuos, jossa on 7,0 g 5-amino-3-etyyli-isokinoliinia ja 30 cm pyridiiniä. Annetaan seistä tässä lämpötilassa 4 h, sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 8,5 g N,N1-disykloheksyylikarbo-di-imidiä ja 15 cm"5 pyridiiniä. Sekoitetaan 3 h noin -10°C:ssa, sitten 20 h noin 20°C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Jäännös otetaan 150 cm"*:iin metyleenikloridia.
; i 17 62 31 4
Liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa, jolloin saadaan 6,9 g keltaista hartsimaista ainetta, joka on 3-etyyli-5-isotio~ syanaatti-isokinoliiniä, joka petrolieetteristä uudelleen kiteytettynä sulaa 55-56°C:ssa.
5-amino-3-etyyli-isokinoliini voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa N.P. Buu-Hoi et ai., J. Chem. Soc. 3924 (1965) .
—s m* *’.'f 4- t *: 1 '
Claims (2)
18 6231 4 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 3-/13-alkyyli-isokinol-5-yyli)iminq7~1,5,10,1Oa-tetrahydrotiatsolo/3,4-b7-isokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on - | jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, (R) ja (S) isomeereinä ja niiden seoksina, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, jonka kaava on
2 OH kJ'V jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan happamissa olosuhteissa, tai 5-aminoisokinoliini, jonka kaava on nh2 r^vi'^5i'r-R | r V jossa R tarkoittaa saunaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan suolan kanssa, jonka kaava on y N^=L_Rr Aö ^ vii jossa R, on klooriatomi tai alkyylitioradikaali, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia tai bentsyylitioradikaali ja A on anioni, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. k - ♦
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7701516 | 1977-01-20 | ||
FR7701516A FR2378030A1 (fr) | 1977-01-20 | 1977-01-20 | Nouveau derive de l'isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent |
FR7739028A FR2412545A1 (fr) | 1977-12-23 | 1977-12-23 | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR7739028 | 1977-12-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI780182A FI780182A (fi) | 1978-07-21 |
FI62314B true FI62314B (fi) | 1982-08-31 |
FI62314C FI62314C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=26219809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI780182A FI62314C (fi) | 1977-01-20 | 1978-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4153698A (fi) |
JP (1) | JPS5914037B2 (fi) |
AR (2) | AR217460A1 (fi) |
AT (1) | AT361481B (fi) |
AU (1) | AU510044B2 (fi) |
CA (1) | CA1091674A (fi) |
CH (1) | CH633010A5 (fi) |
CS (2) | CS195350B2 (fi) |
DE (1) | DE2802453C3 (fi) |
DK (1) | DK143343C (fi) |
ES (2) | ES466192A1 (fi) |
FI (1) | FI62314C (fi) |
GB (1) | GB1574281A (fi) |
GR (1) | GR61726B (fi) |
HU (1) | HU174219B (fi) |
IE (1) | IE46375B1 (fi) |
IL (1) | IL53841A (fi) |
LU (1) | LU78895A1 (fi) |
NL (1) | NL7800383A (fi) |
NO (1) | NO780202L (fi) |
NZ (1) | NZ186282A (fi) |
OA (1) | OA05859A (fi) |
PT (1) | PT67545B (fi) |
SE (1) | SE7800681L (fi) |
SU (2) | SU730309A3 (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU797580A3 (ru) * | 1977-11-10 | 1981-01-15 | Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ |
FR2456098A2 (fr) * | 1977-12-23 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
FR2456111A1 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
NL8002540A (nl) * | 1979-05-09 | 1980-11-11 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
HU181232B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-28 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing new derivatives of thiazolo-isoquinoline |
US4269842A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-26 | Rhone-Poulenc Industries | Method for treating rhinoviral complaints |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL169076C (nl) * | 1975-08-06 | 1982-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten. |
-
1978
- 1978-01-12 NL NL7800383A patent/NL7800383A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-17 CS CS785983A patent/CS195350B2/cs unknown
- 1978-01-17 CS CS78323A patent/CS195349B2/cs unknown
- 1978-01-17 OA OA56380A patent/OA05859A/xx unknown
- 1978-01-18 IL IL53841A patent/IL53841A/xx unknown
- 1978-01-18 GR GR55196A patent/GR61726B/el unknown
- 1978-01-19 CA CA295,296A patent/CA1091674A/fr not_active Expired
- 1978-01-19 AT AT39378A patent/AT361481B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 HU HU78RO958A patent/HU174219B/hu unknown
- 1978-01-19 GB GB2241/78A patent/GB1574281A/en not_active Expired
- 1978-01-19 LU LU78895A patent/LU78895A1/xx unknown
- 1978-01-19 SE SE7800681A patent/SE7800681L/xx unknown
- 1978-01-19 PT PT67545A patent/PT67545B/pt unknown
- 1978-01-19 SU SU782567352A patent/SU730309A3/ru active
- 1978-01-19 NO NO780202A patent/NO780202L/no unknown
- 1978-01-19 CH CH56178A patent/CH633010A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 DK DK27178A patent/DK143343C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 ES ES466192A patent/ES466192A1/es not_active Expired
- 1978-01-20 AR AR270785A patent/AR217460A1/es active
- 1978-01-20 JP JP53005113A patent/JPS5914037B2/ja not_active Expired
- 1978-01-20 IE IE126/78A patent/IE46375B1/en unknown
- 1978-01-20 AU AU32611/78A patent/AU510044B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 DE DE2802453A patent/DE2802453C3/de not_active Expired
- 1978-01-20 US US05/871,136 patent/US4153698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-20 NZ NZ186282A patent/NZ186282A/xx unknown
- 1978-01-20 FI FI780182A patent/FI62314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-07 ES ES468630A patent/ES468630A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-05 AR AR275407A patent/AR219963A1/es active
- 1979-02-08 SU SU792720496A patent/SU776560A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI66604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
ES2276530T3 (es) | Azabiciclos qu4e modelan la inhibicion de la adherencia celular. | |
FI68829B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i psykofaramaka anvaendbarabeta-karbolin-3-karboxylsyraderivat | |
Gray et al. | Phencyclidine-like effects of tetrahydroisoquinolines and related compounds | |
FI63744C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya spasmolytiska tyrosinderivat | |
PT87988B (pt) | Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
FI62314B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner | |
FI95795C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappoantagonistien valmistamiseksi | |
FI63416C (fi) | Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande | |
FI85468B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart bensazepinsulfonamidderivat. | |
SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
Kashaw et al. | Design, synthesis and potential CNS activity of some novel 1-(4-substituted-phenyl)-3-(4-oxo-2-propyl-4H-quinazolin-3-yl)-urea | |
FI63588B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterosyklylimino-1,6,11,11a-tetrahydro(1,3-tiazino)(3,4-b)isokinoliner | |
JPH0227969B2 (fi) | ||
FI82462B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat. | |
EP1342723A1 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
FI69077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-c) och (3,2-c) pyridinderivat | |
US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
US5064836A (en) | Imidazopyridine for use as an anaesthetic | |
DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
FI61190C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat | |
CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
FI63569C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
NL8205038A (nl) | Esters van 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaten en zouten daarvan. | |
FI62312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 3-(pyrid-ylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |