FI68829B - Foerfarande foer framstaellning av i psykofaramaka anvaendbarabeta-karbolin-3-karboxylsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av i psykofaramaka anvaendbarabeta-karbolin-3-karboxylsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI68829B
FI68829B FI802720A FI802720A FI68829B FI 68829 B FI68829 B FI 68829B FI 802720 A FI802720 A FI 802720A FI 802720 A FI802720 A FI 802720A FI 68829 B FI68829 B FI 68829B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carboline
carboxylic acid
ethyl ester
acid ethyl
methyl
Prior art date
Application number
FI802720A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI68829C (fi
FI802720A (fi
Inventor
Ulrich Eder
Guenter Neef
Andreas Huth
Dieter Rahtz
Ralph Schmiechen
Claus Thyco Braestrup
Mogens Cherley Nielsen
Joergen Anders Christensen
Mogens Engelstoft
Henning Schou
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK88980A external-priority patent/DK88980A/da
Priority claimed from DE19803015816 external-priority patent/DE3015816A1/de
Priority claimed from DE19803023567 external-priority patent/DE3023567A1/de
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of FI802720A publication Critical patent/FI802720A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68829B publication Critical patent/FI68829B/fi
Publication of FI68829C publication Critical patent/FI68829C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

ΓΒ1 mi\ KUULUTUSJULKAISU .QQOO «Sill B (11^ UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 8829 C ^ Patentti nyönnetty 11 11 1985 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* c °7 D ^71 /04 //(C 07 D 471/04, C 07 D 209:00) S U O M I — FI N L A N D (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802720 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 28.08.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 28.08.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig Q1 8l
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julk.liun pvm.- , ’’βς
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad *' · u (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 29.08.79 29.02.80 Tanska-Danmark(DK) 3622/79, 889/80 22.04.80, 20.06.80 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) P 3015816.8, P 3023567.7 (71) A/S Ferrosan, Sydmarken 5, DK-2860 Sgfoorg, Tanska-Danmark(DK) (72) Ulrich Eder, Berlin, Giinter Neef, Berlin, Andreas Huth, Berlin,
Dieter Rahtz, Berlin, Ralph Schmiechen, Berlin, Saksan Liittotasa-va1ta-Förbundsrepub 1iken Tyskland(DE)
Claus Thyco Braestrup, Gentofte, Mogens Cherley Nielsen, Roskilde,
Joergen Anders Christensen, Virum, Mogens Engelstoft, Vaerloese,
Henning Schou, K^penhavn, Tanska-Danmark(DK) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä psykofarmaseuttisissa valmisteissa käyttökelpoisten '-karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - För-farande för framställning av i psykofarmaka användbara --karbolin-~3“karboxylsyraderi vat karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti ne vaikuttavat keskushermostoon ja sopivat käytettäviksi psykofarmaseuttisissa valmisteissa .
Uudet yhdisteet ovat f] -karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisia, joilla on yleinen kaava R4 j o
\ Il T
* : ^ .----·· ν'__ C — P
;i I
··> . K W
H
3 2 60829 jossa R merkitsee C^_^-alkoksi-, trifluorietoksi-, 2-hydroksi-etoksi-, 2,3-dihydroksipropoksi-, allyylioksi-, dimetyyliamino-etoksi-, fenoksi-, bentsyylioksi-, metoksifenoksi-, klooritenoksi-tai dikloorifenoksiryhmä, 4 R merkitsee vetyatomia tai C^_^-alkyyli-, C^_g-sykloal- kyyli-, fenyyli- tai metoksifenyyliryhmää, ja RA on vety-, fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, C^_g- alkyyliryhmä, COOR^ tai OR^, joissa R^ on vetyatomi tai C, 11 12 ° alkyyliryhmä, hydroksimetyyliryhmä, NO„, CN, SCH,, SO~NR R , 11 12 δ i l jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin vetyatomia tai C-^_g-alkyyliryhraää, NR^R^ , jossa ja R^ merkitsevät kumpikin vetyatomia tai C, ,-asyyliryhmää, 4 A 1 b sillä edellytyksellä, että R ja R eivät molemmat merkitse vety- 3 atomia, kun R on OCH^.
Kanadalaisessa patenttijulkaisussa CA 786 351 on esitetty ··-karboliini-3-karboksyylihappoamidijohdannaisia, jota on substi-tuoitu 1-asemassa enintään viisi hiiliatomia sisältävällä alkyyli-ryhmällä, trifluorimetyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmällä, sekä kaksi yhdistettä, joita ei ole substituoitu 1-asemassa, so. /’-kar-boliini-3-karboksihydratsidi ja -karboliini-3-karboksyylihappo-amidi.
Tanskalaisessa patenttijulkaisussa DK 98 436 on esitetty menetelmä metyyli- fi -karboliini-3-karboksylaatin valmistamiseksi.
Edullisia yleisen kaavan I. mukaisia yhdisteitä ovat ne, 3 4 joissa R on C^_^-alkoksiryhmä, R on C^_,--alkyyli- tai fenyyli-ryhmä ja RA on vetyatomi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II
R4 H
X/o -- - '' > 11 3
, ,1 C - R
_ !i !! 1 rA l !; I1 « (II)
K ; 1. NH
- ' . N · ' "
t H H
H
I!
3 4 A
jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä,
dehydrataan yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava III
3 6 G 8 2 9 R4 . | 0 ra_' r3 jJ /N (III>
N
H
-> 4 A
jossa RJ on Gh tai se merkitsee samaa kuin edellä ja R ja R
merkitsevät samaa kuin edellä, ja a) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R^ on OH ja R4 ja R merkitsevät samaa kuin edellä, esteröidään,
3 4 A
b) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, mahdollisesti halogenoidaan, ha-logenoitu yhdiste mahdollisesti alkoksyloidaan tai tioalkoksyloi-daan ja alkoksyloitu tai tioalkoksyloitu yhdiste mahdollisesti esteröidään uudelleen, j 4 a c) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, mahdollisesti nitrataan, nitrattu yhdiste mahdollisesti pelkistetään vastaavaksi aminoyhdisteeksi, aminoyhdiste muutetaan vastaavaksi nitriiliksi tai vastaavaksi halogenoiduksi yhdisteeksi, nitriiliyhdiste mahdollisesti hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi ja happo esteröidään tai aminoyhdiste mahdollisesti asyloidaan vastaavaksi amidiksi, d) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R^, R4 ja RA merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kloorisulfonoidaan ja saatu tuote amidoidaan, tai e) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R^, R4 ja RA merkitsevät samaa kuin kaavassa I, esteröidään uudelleen.
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen dehydraus voidaan suorittaa erilaisin, sinänsä tunnetuin menetelmin.
Eräässä tällaisessa menetelmässä lähtöaine liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen. Potentiaalisesti sopivia liuottimia ovat kaikki aproottiset liuottimet, joiden kiehumis- 4 63829 piste on yli 100°C ja jotka eivät reagoi lähtöaineen kanssa. Aromaattiset liuottimet ovat suositeltavia ja esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat ksyleeni, anisoli, tolueeni, klooribentseeni ja difenyylieetteri. Sitten lisätään alkuainerikkiä määrä, joka vastaa vähintään yhtä mooliekvivalenttia rikkiä kaksoissidosta kohti. Rikin pieni ylimäärä ei vain ole harmiton, vaan eduksikin.
Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen useita tunteja ja reaktion edistymistä voidaan seurata ohukerroskromatogra-fian avulla.
Toisessa menetelmässä lähtöaine dehydrataan diklooridisyano-bentsokinonilla tai kloraniililla bentseenissä, ksyleenissä, diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai dimetoksi-etaanissa 0-60°C:ssa 0,5-4 tunnissa.
Kolmannessa menetelmässä lähtöaine dehydrataan kiehuvassa liuottimessa, kuten ksyleenissä, mesityleenissä tai kumeenissa, esim. 120-180°C:ssa jalometallikatalyytin, kuten hienojakoisen platinan, palladiummustan ja palladiumhiilen läsnäollessa reaktio-ajan ollessa 2-6 tuntia.
Myös esteröinti /menetelmä (a) ja menetelmä (c)_7 sekä uu-delleenesteröinti /menetelmä (b) ja menetelmä (e)7 suoritetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.
Parhaiten esteröinti suoritetaan liuottamalla tai suspen-doimalla -karboliini-3-karboksyylihappo ja pieni ylimäärä trie-tyyliamiinia tetrahydrofuraaniin ja lisäämällä reaktioseokseen kloorimuurahaishapon esteri sekä antamalla näin muodostuneen seka-anhydridin reagoida sopivan alkoholin kanssa.
Uudelleenesteröinti voidaan suorittaa (1) alkoholin ylimäärällä kupari(II)bromidin läsnäollessa huoneenlämpötilan ylittävässä lämpötilassa, (2) emäksisissä olosuhteissa käyttämällä vastaavaa alkalimetallialkoholaattia tai (3) happamissa olosuhteissa johtamalla kloorivetyä alkoholiliuokseen kyllästämiseen saakka huoneenlämpötilan alittavassa lämpötilassa.
Samalla tavoin kaavan III mukaisten yhdisteiden halogenointi /menetelmä (b 1_7 suoritetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Niinpä lähtöaine voidaan liuottaa inerttiin liuottimeen ja antaa reagoida vastaavan halogeenin, kuten kloorin tai bromin, kanssa mahdollisesti emäksisen katalyytin läsnäollessa huoneenlämpötilan alittavassa 5 63829 lämpötilassa. Inerttejä liuottimia ovat esim. klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietyleeni jne. Sopivia emäksisiä katalyyttejä ovat pyridiini ja substituoidut pyridiinit, kuten dimetyyliaminopyridiini. Kloorauksessa emäksinen katalyytti on tarpeeton.
Samalla tavoin kaavan III mukaisten yhdisteiden nitraus /menetelmä (c)_/ suoritetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Niinpä lähtöaineen voidaan antaa reagoida huoneenlämpötilan alittavassa lämpötilassa erittäin konsentroidun typpihapon tai konsentroidun typpihapon ja rikkihapon seoksen kanssa. Nitrauksessa käytetty happo toimii sekä reagenssina että liuottimena.
Samalla tavoin mahdollinen alkylointi ja tioalkylointi /menetelmä (b)_7 suoritetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.
Saattaa olla edullisempaa korvata bromisubstituentti alkok-si- tai alkyylitioryhmällä. Niinpä alkoksiyhdisteiden valmistamiseksi bromiyhdistettä kuumennetaan vastaavan alkalimetallialkoho-laatin, esim. natriummetylaatin tai kaliumetylaatin kera N-metyy-lipyrrolidonin läsnäollessa suojakaasukehässä lämpötilaan yli 100°C.
Alkyylitioyhdisteiden valmistamiseksi annetaan bromiyhdis-teen reagoida vastaavalla tavalla vasta valmistetun litiumalkyyli-merkaptidin N-metyylipyrrolidoniliuoksen kanssa.
Muodostuneen nitroyhdisteen mahdollinen pelkistys vastaavaksi aminoyhdisteeksi /menetelmä (c)j7 suoritetaan samalla tavoin sinänsä tunnetuin menetelmin.
Suositeltavassa menetelmässä pelkistys suoritetaan vedyllä metallikatalyytin, kuten Raneynikkelin, hienojakoisen platinan tai sopivalla kantajalla kuten hiilellä tai kalkkikivellä olevan palladiumin, läsnäollessa normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa. Mutta on myös mahdollista käyttää syntymätilassa olevaa vetyä, esim. käyttämällä sinkin ja kloorivetyhapon seosta.
Samalla tavoin muodostuneen aminoyhdisteen muutos vastaavaksi nitriittiyhdisteeksi /.menetelmä (c)7 suoritetaan sinänsä tunnetuin menetelmin esim. Sandmeyer-reaktion avulla, jossa diatso-tointituote suoraan muutetaan vastaavaksi nitriiliksi tai haloge-nidiksi antamalla sen reagoida alkalimetallisyanidin tai vastaavasti alkalihalogenidin kanssa mahdollisesti vastaavien kupari(I)-suolojen läsnäollessa kohotetussa lämpötilassa.
6 63829
Haluttaessa nitriili voidaan sinänsä tunnettuun tapaan hydrolysoida vastaavaksi karboksyylihapoksi. Jos nitriilin 3-ase-massa on esteriryhmä, myös tämä hydrolysoituu ja muodostuu dikar-boksyylihappo.
Edullisesti hydrolyysi suoritetaan emäksisessä väliaineessa korkealla kiehuvan liuottimen läsnäollessa reaktioseoksen kiehu-malämpötilassa.
Yllä kuvatulla tavalla valmistettu dikarboksyylihappo voidaan esteröidä ilman edeltävää puhdistusta.
Menetelmän (c) mukaan valmistetun aminoyhdisteen asylointi voidaan suorittaa karboksyylihappoanhydridillä, esim. asetanhydri-dillä esim. orgaanisen emäksen kuten pyridiinin länsäollessa noin huoneenlämpötilassa tai sen alapuolella, tai muurahaishapolla valinnaisesti asetanhdyridin läsnäollessa huoneenlämpötilassa tai sen yläpuolella.
Yllä kuvatuilla tavoilla valmistettujen yhdisteiden puhdistus voidaan suorittaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan esim. uuttamalla, kiteyttämällä, kromatografroimalla jne.
Eri menetelmissä käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa kirjallisuudessa, esim. kanadalaisessa patenttijulkaisussa CA 786 351 esitettyjen menetelmien mukaan.
Edullisessa menetelmässä mainittujen lähtöaineiden valmistamiseksi kondensoidaan substituoitu tai substituoimaton trypto-faani tai tryptofaaniesteri formaldehydillä kohotetussa lämpötilassa tetrahydro-^-karboliini-3-karboksyylihappoesterin muodostamiseksi .
Parhaiten tryptofaaniesterin ja formaldehydin reaktio suoritetaan vedettömässä väliaineessa, esim. tolueenissa. Muodostunut vesi poistetaan haihduttamalla.
Reaktiotuote voidaan käyttää välittömästi, so. puhdistamatta, lähtöaineena.
Formyylitryptofaaniesterin voidaan antaa reagoida fosfori-oksikloridin tai polyfosforihapon kanssa 3,4-dihydro-yd-karboliini- 3-karboksyylihappoesterin muodostamiseksi, joka kuitenkin dispro-portioituu vastaavaksi tetrahydroyhdisteeksi ja täysin aromatisoi-duksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä
II
7 68829 voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden formuloimiseksi, so. annettaviksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse imettäväisille ihminen mukaanlukien galeenisessa farmasiassa tavanomaisten menetelmien mukaan.
Tavanomaisia apuaineita ovat esim. farmaseuttisesti hyväksyttävät, orgaaniset tai epäorgaaniset, ruoansulatuskanavan kautta tai sen ulkopuolitse annettavat kantajat, jotka eivät reagoi haitallisesti tehoyhdisteiden kanssa.
Esimerkkejä tällaisista kantajista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydroksietoksyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonoglyseridit ja -diglyserit, pentra-erytritolirasvahappoesterit, hydroksimetyylisellulossa ja poly-vinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja haluttaessa niihin voidaan sekoittaa tällaisia apuaineita kuten liukastusainei-ta, säilöntäaineita, stabiloimisaineita, kostutusaineita, emulgoi-misaineita, osmoottiseen paineeseen vaikuttavia suoloja, puskureita ja/tai väriaineita tai vastaavia, jotka eivät reagoi haitallisesti tehoyhdisteiden kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon erityisen sopivia ovat ruiskeliuokset tai -suspensiot, edullisesti vesiliuokset, joissa tehoyhdiste on liuotettu polyhydroksietoksyloituun risiiniöljyyn .
Ampullit ovat edullisesti yksikköannoksina.
Suun kautta antoon erityisen sopivia ovat tabletit, rakeet tai kapselit, joiden kantajana tai sideaineena on talkki ja/tai hiilihydraatti tai vastaava kantajan ollessa mieluiten laktoosi ja/tai maissitärkkelys ja/tai perunatärkkelys. Voidaan käyttää siirappia, eliksiiriä tai vastaavia, joissa voi olla makeutettu väliaine.
Yleensä tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annostellaan yksikköannosmuodossa, jossa yksikköannosta kohti on 0,05-10 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden annostelu on 0,1-300 mg päivässä, parhaiten 1-30 mg päivässä annettaessa lääkkeenä potilaille, esim. ihmiselle.
8 63829
On tunnettua (Squires R.E. ja Braestrup C., Nature (London) 266 (1977) 734), että selkärankaisten keskushermostossa on määrättyjä kohtia, joilla on erittäin spesifinen taipumus sitoa 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiineja. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiini-reseptoreiksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia tutkittiin määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitratsepaami tällaisista bentsodiatsepiinireseptoreista.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktiivisuus määritettiin ICj-q- ja ED^Q-arvojen avulla.
ICj-g-arvolla tarkoitetaan konsentraatiota, joka syrjäyttää 50 % ^H-flunitratsepaamin (1,0 nanomoolia, 0°C) ominaissitoutumi-sesta näytteissä, joiden kokonaistilavuutena on 0,55 ml esim. rotasta saatua aivokalvosuspensiota.
Syrjäytyskoe suoritettiin seuraavasti:
Inkuboitiin 40-60 minuuttia 0°C:ssa 0,50 ml lääkitsemättö-män rotan etuaivosuspensiota 25 millimoolissa K^PO^tää, pH 7,1 (5-10 mg kudosta/näyte) ja ^H-diatsepaamia (ominaisaktiivisuus 3 14,4 Ci/millimooli, 1,9 nanomoolia) ja H-flunitratsepaamia (ominaisaktiivisuus 87 Ci/millimooli, 1,0 nanomoolia). Inkuboinnin päätyttyä suspensio suodatettiin "Whatman GF/C"-lasikuitusuodatti-mien läpi, jäännöstä pestiin kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitattiin tuikelaskurilla.
Koe toistettiin sillä erolla, että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäämistä lisättiin määrätty määrä tai ylimäärä syrjäytyskyvyItään määritettävää yhdistettä. Saaduista arvoista voitiin IC^^-arvo laskea.
ED,.0-arvolla tarkoitetaan kokeiltavan aineen annosta (mg/kg) , joka elävissä aivoissa vähentää 50 %:lla flunitratsepaamin ominais-sitoutumista bentsodiatsepiinireseptoreihin kontrolliarvoista laskettuna. Tällainen koe in vivo suoritettiin seuraavasti:
Hiiliryhmiin ruiskutettiin tavallisesti ihon alle vaihtelevia määriä kokeiltavaa ainetta. Viidentoista minuutin kuluttua hiiriin ruiskutettiin laskimoon H-flunitrasepaamia ja edelleen 20 minuutin kuluttua hiiret tapettiin, niiden etuaivokalvot poistettiin ja etu-aivokalvojen radioaktiivisuus määritettiin tuikelaskurilla. ED^q-arvo määritettiin annos-vastakäyrästä.
9 63829
Koetulokset, jotka saatiin tutkittaessa eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä ja erästä tunnettua rauhoitetta, ilmenevät taulukosta I.
Yhdiste: __4 0 3 3 γ i. R H-flunitratsepaamin .______c sitoutumisen esto . /1 68829
Taulukko I
R ' ~ - ' N in vitro in vivo ' ' S ®50 ®50 _ ____ ng/ml__mg/kg s __E*_E1__ OCH3 H H 1,9 22 och2ch = ch2 H H 1,4 >100 H H 3,2 400 H 54 118 ___/ ^2¾ -CH(CH3)2 H 37 >250 ^3 6-NO2 0,4 43 0¾¾ CH3 5-CH3 1,7 27 ^2¾ C2H5 [7¾ 3,7 10 0¾¾ CH3 5-C2H^ 1,9 3
O
^2¾ H 6-C^OC2H5 1,3 233 t*“2R5 ^3 H 2,4 8 ^2¾ ^3 6-OCH3 0,56 3 0^2¾ ^2¾ ^3 1/4 3 ^2¾ H 5-CH2OH 2,3 38 ^2¾ ^3 6-CN 0,4 47 OC^2C^'3 H H i,4 >250 ~°~\p) H H 0,5 >250 ^2¾ R 6-C1 1,2 >250 ^5¾ H H 1,2 >250 0^2^5 H H 1,4 60 °C2H5 Et 6-Cl 2,0 11
O
^2¾ H 5-C-OC2H5 0,5 5
Diatsepaami "SittOLID" ) 3^q -^5 (vertailuyhdiste) ’ 11 638 2 9
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on aggression vastainen teho hiiressä. Aggressionesto määritettiin 20-22 g painavilla koi-rashiirillä (NMR, tuottaja M^llegaard, Tanska). Hiiret eristettiin kolmeksi viikoksi muovihäkkeihin ja kun ne sitten asetettiin parittain samaan häkkiin ne alkoivat spontaanisti ja melkein välittömästi tapella. Monet psykoaktiiviset lääkkeet, mm. bentso-diatsepiinit estävät tehokkaasti tätä aggressiota (Valcelli, Mod. Probl. Pharmacopsych. 14 (1979) 143-156). Keksinnön mukaiset valmisteet estivät täysin aggression Buus Lassen, Europ. J. Pharmacol. 47 (1978) 45-49 kuvaamassa kokeessa. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin ihon alle ja suun kautta ja agression vastainen teho määritettiin puolen tunnin kuluttua. Saaduista arvoista laskettiin EDr„-arvo.
D U
Koetulokset, jotka saatiin tutkittaessa eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä ja eräitä tunnettuja rauhoitteita, ilmenevät taulukosta II.
Tutkittiin myös liikehermojen yhteistoiminnan estoa hiiressä 30 minuuttia ihonalaisen ruiskutuksen jälkeen kirjallisuudessa kuvatun menetelmän mukaan (Buus Lassen et ai., Acta pharmacol, et.toxicol. 39 (1971) 1-16).
Koetulokset, jotka saatiin tutkittaessa eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä ja eräitä tunnettuja rauhoitteita, ilmenevät samoin taulukosta II.
Taulukko II
j Yhdiste Agression- Ataksia (liikehermo- R O esto (0,5 h) jen yhteistoiminnat- .
o _ "_D1 tomuus) R ; ed5o ^To N , mg/kg s.c. mg/kg __ti__E___ R1_R^____ OC2H5 H H 4 >100 0C5Hi;l H H 50 ---i- klooridiatsepoksidi | ("LIBRIUM " 1 ! 45 j 50 ! j ; diatsepaami i i ( " STESOLID" (R)_j1_‘_3_:_3_;
Annettu kaupallisena ruiskevalmisteena 12 638 2 9
Taulukoista I ja II ilmenee, että päinvastoin kuin bentso-diatsepiinit, klooridiatsepoksidi ja diatsepaami, keksinnön mukaiset yhdisteet estävät aggression haittaamatta liikehermojen yhteistoimintaa. Toisin sanoen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole kuten bentsodiatsepiineilla sedatoivia tai muita ei-toivottuja lihaksia rentouttavia ominaisuuksia. Siten keksinnön mukaisesti yhdisteet sopivat käytettäväksi sedatoimattomina kouristusten vastaisina, aggression vastaisina ja anksiolyyttisinä lääkkeinä tai suojaamaan stressiltä.
Liikkuvuuden kokeellista estoa jyrsijöissä käytetään paljon väsyttävän vaikutuksen testaamiseksi. Tällä tavoin testattiin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä ja kahta tunnettua rauhoitetta.
Rottiin ruiskutettiin ihon alle fysiologista ruokasuola-liuosta ja tutkittavia aineita ja 30 minuutin kuluttua rotat siirrettiin uuteen häkkiin ja liikkuvuus määritettiin 10 ensimmäisen minuutin aikana. EDj-q on annos, joka kontrolleihin verrattuna estää liikkuvuuden 50 %:lla.
Koetulokset olivat seuraavat:
Taulukko III
Tutkittu yhdiste ED50 f' -karboliini-3-karboksyylihappo- etyyliesteri yli 100
Klooridiatsepoksidi ("LIBRIUM"^ ) 1,2 * ('pi
Diatsepaami ("STESOLID" Λ ) 0,4 * Annettu kaupallisina ruiskevalmisteina
Kuten taulukosta III ilmenee on keksinnön mukaisen yhdisteen ED^Q-arvo paljon suurempi kuin tunnetuilla rauhoitteilla.
Eräillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on rotassa osoittautunut olevan valveuttava vaikutus niiden aiheuttamatta epänormaalia käyttäytymistä kuten klassisesti väärinkäytetyt keskushermosto-stimulantit (esim. amfetamiinit).
Rottien liikunta-aktiivisuus noudattaa vuorokausirytmiä. Normaalia liikkumista, sukimista ja syöpymistä esiintyy pimeänä ajanjaksona ja lepäämistä valoisana ajanjaksona. Jos keskushermostosti-mulantteja annetaan muutamia tunteja häkeissään olleille rotille voidaan valoisana ajanjaksona havaita selvä liikaliikkuvuus (Buus 13 68829
Lassen, Psychopharmacologia 29 (1973) 55-64; Kaliman ja Isaac, Psychopharmacologia 40 (1975) 313-318).
Tutuissa häkeissä oleville rotille annettiin ihon alle tai suun kautta fysiologista ruokasuolaliuosta ja tutkittavia yhdisteitä. Liikkuvuus määritettiin neljä tuntia (kaksi kahden tunnin jaksoa) annon jälkeen. Tutkittavia yhdisteitä saavien ryhmien liikkuvuutta verrattiin (Studentin t-testi) ruokasuolaliuosta saavaan kontrolliryhmään. Fysiologinen ruokasuolaliuos aiheutti kävelystä, nuuskimisesta ja sukimisesta muodostuvan liikkuvuuden ohimenevän kasvun, mutta noin 30 minuuttia annon jälkeen liikkuvuus väheni ja rotat viettivät suurimman osan ajastaan leväten yhtenä ryhmänä. Amfetamiini määränä 0,5-5 mg/kg ihon alle aiheutti selvän liikaliik-kuuvuuden, joka muodostui jatkuvasta, kaavamaiseksi muuttuneesta nuuskimisesta, pystyyn kohoamisesta ja häkin seinämien nuolemisesta. Diatsepaami määränä 10-20 mg/kg ei vaikuttanut liikkuvuuteen.
'*· -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, 20-100 mg/kg ihon alle, ja -karboliini-3-karboksyylihappometyyliamidi, 20-100 mg/kg suun kautta, lisäsivät selvästi liikkuvuutta (P alle 0,001). Kokeiluaikana näitä yhdisteitä saavat rotat vaikuttivat valppaamil-ta kuin kontrollirotat ja niillä oli enemmän kävelyn, syömisen ja sukimisen ajanjaksoja, jotka ovat rotan normaalikäyttäytymiskuvioita valvetilassa pimeänä ajanjaksona. Tämä tarkoittaa sitä, että keksinnön mukaiset yhdisteet synnyttivät normaalin valvetilakäyttäymi-sen lepojakson aikana amfetamiinin aiheuttaessa epänormaalin käyttäytymisen, jota ei koskaan esiintynyt ruokasuolaliuoksella käsitellyissä kontrollirotissa. Nämä tulokset osoittavat keksinnön mukaisilla yhdisteillä olevan potentiaalista käyttöä psyykeä energisoivina lääkkeinä (psychic energizers).
Voidaan olettaa, että ilman yksityiskohtiakin asiantuntija pystyy yllä olevan kuvauksen avulla täysin hyödyntämään käsiteltävänä olevan keksinnön. Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat korjaamattomina celsiusasteina ja jollei muuta ilmoiteta, kaikki osat ja prosenttiarvot ovat painon mukaan.
Esimerkki 1
Keitettiin 15 tuntia vedenerottimen alla 2,77 g 6-nitro-tryptofaanietyleeniesteriä 30 ml:ssa tolueenia ja 300 mg paraform-aldehydiä ja konsentroitiin sitten haihduttamalla vakuumissa.
14 63829
Punaisenruskea jäännös jauhettiin hienoksi, suspendoitiin 50 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa ja sekoitettiin 15 tuntia 60°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen pH säädettiin 10:een laimealla natriumhydroksidiliuok-sella ja liuos suodatettiin. Suodosta uutettiin etyleeniasetaatilla. Yhdistettiin suodatusjäännös ja haihduttamalla konsentroidut etyyli-asetaattiuutteet, kromatografioitiin silikageelillä eluoiden metylee-nikloridin ja asetonin 1:1-seoksella ja saatiin 1,6 g 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro- ^ -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 255°C (hajoaa).
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 8-fluori-1,2,3,3-tetrahydro- A -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 7- kloori-l,2,3,4-tetrahydro- A -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 8- kloori-l,2,3,4-tetrahydro- A -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 5- nitro-l,2,3,4-tetrahydro- fi -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 6- syano-l,2,3,4-tetrahydro- f' -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-A -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, .1 8-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-/ -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri, 8-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro- fi -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteri ja 5-kloori-2-hydroksimetyyli-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro- /¾ -karbo-1iini-3-karboksyylihappoetyyliesteri.
Esimerkki 2
Liuotettiin 950 mg 5-fluoritryptofaania 17,5 ml:aan 0,25-n natriurahydroksidiliuosta ja 4,6 ml:aan 40 %:sta formaliinia ja sekoitettiin 50°C:ssa reaktion päättymiseen saakka (n. 20 tuntia, ohutkerroskromatograf iaseuranta).
Muodostuneen suspension pH säädettiin 5,5:een 2-n kloorivety-hapolla ja kun se oli hetken seisotettu 0°C:ssa imusuodatettiin, sakka pestiin vedellä ja kuivattiin. Epäpuhdas seos liuotettiin etanolin (30 ml) ja bentseenin (20 ml) seokseen ja esteröitiin atseo-trooppisesti johtaen samalla liuokseen kloorivetyä (ohutkerroskroma- 15 688 2 9 tografiaseuranta). Kun liuotin oli poistettu tislaamalla vakuumissa jäännös suspendoitiin veteen ja pH säädettiin 0°C:ssa laimealla ammoniakilla. Kuudenkymmenen minuutin kuluttua liuos imusuodatet-tiin ja pestiin huolellisesti vedellä. Kuivaamisen jälkeen saatiin 797 mg 6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro- -karboliini-3-karboksyyli- happoetyyliesteriä, sp. 170 -175°C.
Samalla tavoin saatiin 7-fluori-1,2,3,4-tetrahydro- tl -kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri saantona 51 % 6-fluoritrypto-fäänistä.
Esimerkki 3
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen n. 15 minuuttia 1,13 g 2—(4— kloori-indol-3-yylimetyyli)-2-aminomalonihappodietyyliesterihydro-kloridia ja 80 mg paraformaldehydiä 30 ml:ssa bentseeniä kunnes ninhydriinireaktio oli hävinnyt. Jäähtymisen jälkeen kiteinen sakka eristettiin imusuodattamalla ja kiteytettiin uudelleen bentsee-nistä. Saatiin 1,05 g 5-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-/1 -karboliini- 3,3—dikarboksyylihappodietyyliesterihydrokloridia, sp. 157°C.
Hydrolysoitiin 700 mg tätä diesteriä kuumentamalla pysty-jäähdyttäen 8 ml:ssa 1-n natriumhydroksidiliuosta ja 8 mlrssa etanolia. Kun alkoholi oli poistettu tislaamalla vakuumissa ja dikar-boksyylihapon vesiliuoksen pH säädetty arvoon 4-4,5 1-n kloori-vetyhapolla 5-kloori-l,2,3,4-tetrahydro- . ' -karboliini-3-karbok-syylihappo saostui kiteisenä samalla dekarboksyloituen. Saanto oli 370 mg ja sulamispiste 315°-317°C (hajoaa).
Esteröimällä atseotrooppisesti bentseeni-etanolissa vety-kloridin läsnäollessa saatiin etyyliesterin hydrokloridi kvantitatiivisin saannoin. Käsittelemällä laimealla ammoniakilla siitä saatiin vapaa emäs, sp. 296°C (hajoaa).
Esimerkki 4
Liuotettiin 0°C:ssa 7,8 g 4-syano-N-formyylitryptofaanietyyli-esteriä 40 ml:aan fosforioksikloridia ja sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten liuos konsentroitiin haihduttamalla vakuumissa, jäännöksen annettiin jakaantua veteen ja kloroformiin ja sitten vesifaasia uutettiin. Orgaanisia faaseja pestiin vedellä, kuivattiin kalsiumsulfaatilla ja konsentroitiin haihduttamalla vakuumissa. Kromatografioimalla jäännöstä silikageelillä metyleeni-kloridin ja asetonin 1:1-seoksella saatiin 300 mg 5-syano-l,2,3,4- 16 68829 tetrahydro- /* -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp.
248°C ja lisäksi 500 mg 5-syano-/^-karboliini-3-karboksyylihappo- etyyliesteriä, sp. 310 C 5-syano-3,4-dihydro-/: -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesterin disproportioituessa.
Esimerkki 5
Liuotettiin 12 millimoolia 6-metoksi-N-formyylitryptofaani-etyyliesteriä 75 ml:aan kloroformia kosteus poissuljettuna, lisättiin 13 g polyfosforihappoesteriä 25 ml:ssa kloroformia ja seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Yön yli seisottami-sen jälkeen uutettiin 100 ml:11a 1-n natriumhydroksidivesiliuosta, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännöstä ja 1 g 5 %:sta palladium-hiiltä sekoitettiin 160 ml:ssa ksyleeniä kaksi tuntia 100°C:ssa typpisuojassa. Jäähtymisen jälkeen imusuodatettiin. Uuttamalla jäännöstä keittämällä etanolista ja poistamalla katalyytti suodattamalla saatiin 7-metoksi-/* -karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, sp. 274°-275°C ja saanto 7 %.
Samalla tavoin valmistettiin 6-karbetoksi- ό -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 290°-292°C (etanoli-heksaani) ja 5-metoksi- fr -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 273°-275°C (etanoli-heksaani).
Esimerkki 6
Kuumennettiin 25 tuntia 53°C:ssa liuosta, jossa oli 15,0 g L-tryptofaania 90 ml:ssa 0,6-n natriumhydroksidiliuosta ja 6,07 mlrssa 40 %:sta formaliinia. Tämän jälkeen reaktiossa saatu suspensio titrattiin pH-arvoon 5,5 21 ml:11a 3-n kloorivetyhappoa ja seisotettiin jääkaapissa 18 tuntia 4°C:ssa. Sitten sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin 150 ml:11a kylmää vettä. Kun oli kuivattu 24 tuntia, saatiin 14,8 g tetrahydro-/.'? -karboliini-3-karbok-syylihappoa, sp. 295,5°C.
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 24 tuntia 7,5 g näin saatua yhdistettä, 700 ml 99,9 %:sta etanolia ja 21 ml väkevää kloorivetyhappoa ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 7,25 g tetrahydro- -kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä.
Lisättiin 7 g mainittua esteriä ja 10 g kloraniliinia 100 ml:aan tetrakloorietaania ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti ja 20 minuuttia. Kun oli uutettu kahdella 30 ml:an annoksella 0,2-n kloorivetyhappoa, vesifaasit titrattiin pH-arvoon 9 väkevällä 17 68829 ammoniakilla ja uutettiin kahdella 300 ml:n annoksella eetteriä. Haihduttamisen jälkeen jäännöksen annettiin jakaantua pH-arvoon 4,5 omaavaan vesifaasiin ja etyyliasetaattiin.
Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen saatiin 1,5 g ,/^-kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, joka tunnistettiin mole-kyylipainoon 240 perustuvan massaspektrin avulla. Sulamispiste oli 230-233°C.
Esimerkki 7
Sekoitettiin 0,5 g ft -karboliini-3-karboksyylihappoa, 30 ml n-pentanolia ja 5,0 ml väkevää rikkihappoa ja seisotettiin kolme tuntia vesihauteella. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 30 ml vettä ja ammoniakkia pH:n säätämiseksi n. 6:een. Pentanolifaasista erottunutta vesifaasia pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella. Pentanolifaasi kuivattiin kuivalla magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 0,4 g n-pentyyli- /'*-karboliini-3-karboksylaattia, sp. 209-2l2°C. Yhdiste kiteytettiin uudelleen ksyleenistä ja saatiin 0,3 g, sp. 216-219°C.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet. Mainittujen yhdisteiden sulamispisteet ilmenevät taulukosta IV: 18 68829
Taulukko IV
^--^ COOR (III) ucu
H
R Saanto Sulamispiste Käytetty alkoholi _(%)_m_ n-C^FL, 59 195-197 n-prcpanoli iso-C^H^ 19 200-202 2-propanoli CH2-CH=CH2 53 191-194 allyylialkoholi sek-C^Hg 26 215-217 sek-butyylialkoholi neo-C^H·^ 50 297-300 neo-pentyylialkoholi n-C^H^ 62 140-141 (HBF^-salt) n-heptanoli 17 234-238 bentsyylialkoholi CH2CH2OH 47 221-223 glykoli CH2CHOH-CH2OH 46 114-118 glyseroli CH~CF-> 24 261-264 2,2,2-trifluorietyyli- alkoholi
Esimerkki 8
Sekoitettiin kolvissa 0,2 g β -karboliini-3-karboksyyli-happoa, 1 g fenolia ja 1 ml fosforioksikloridia. Näin saatua homo-geeniä seosta sekoitettiin kaksi tuntia vesihauteella. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 5 ml jäävettä ja seosta sekoitettiin neljä tuntia. Sitten reaktioseos neutraloitiin kiinteällä natriumbikarbonaatilla, jolloin saostui vaalean ruskea kiintoaine. Neste poistettiin kiintoaineesta imusuodattamalla ja kiintoainetta pestiin 1 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella, sitten vedellä ja lopuksi eetterillä. Saatiin 0,1 g fenyyli-/? -karboliini-3-karboksylaattia, sp. 237-239°C. HPLC:n ja TLC:n mukaan yhdiste oli puhdas.
Samalla tavoin valmistettiin parametoksifenyyli- β -karbo-liini-3-karboksylaatti β -karboliini-3-karboksyylihaposta, para-metoksifenolista ja fosforioksikloridista. Muodostuneen aineen sulamispiste oli 242-244°C.
Il 19 68829
Esimerkki 9
Lisättiin 0,4 g natriumhydridin 55 %:sta mineraaliöljysus-pensiota suspensioon, jossa oli 2,1 g S -karboliini-3-karboksyyli-happoa 25 ml:ssa dimetyyliformamidia ja viiden minuutin kuluttua lisättiin 1,2 ml etyyliklooriasetaattia. Seosta kuumennettiin pysty jäähdyttäen neljä tuntia ja sitten dimetyyliformamidi haihdutettiin vakuumissa. Kun jäännökseen oli lisätty 100 ml vettä seosta uutettiin kloroformilla ja saatiin 1 g karbetoksimetyyli- S -kar-boliini-3-karboksylaattia, sp. 202-203°C.
Samalla tavoin valmistettiin 2-N,N-dimetyyliaminoetyyli-β -karboliini-3-karboksylaatti (sp. 165-168°C) käyttämällä lähtöaineena 2-N,N-dimetyyliaminoetyylikloridia.
Esimerkki 10
Liuotettiin/suspendoitiin 10,2 g 4-metyyli-l,2,3-3-tetra-hydro- jS -karboliini-3-kar'boksyylihappoetyyliesteriä 300 ml:aan ksyleeniä ja seosta keitettiin 10 minuuttia Dean-Stark-laitteessa kosteuden poistamiseksi. Kun oli jäähdytetty 100-110°C:seen lisättiin 2,1 mooliekvivalenttia rikkiä ja seosta kuumennettiin pysty-jäähdyttäen viisi tuntia. Reaktion edistymistä seurattiin DC:n avulla. Tämän jälkeen ksyleeni haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja puhdistettiin kromatografoimalla (kloroformi-etanoli-gradientti)silikageelillä reagoimattoman rikin poistamiseksi. Saatiin saantona 72 % 4-metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 235-239°C.
Yleisen kaavan I mukaiset seuraavassa taulukossa V esitetyt R^-substituoidut β-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesterit, l^ joissa R on vety, syntetisoitiin vastaavista 4-substituoiduista 1,2,3,4,-tetrahydro- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyylieste-reistä edellä kuvatun menetelmän mukaan.
20 6 8 8 2 9
Taulukko V
4 3 R R Saanto % Sulamispiste C2H5 OC2H5 83 174-194 (hajoaa) n-C^H-y " 56 142-160 (hajoaa) iso-C3H7 " 61 190-192 n-C.HQ " 50 166-169 4 9 /\ I " 65 130 (hajoaa) \ ! S \ " 72 197-201 v_y C6H5 " 85 237-242 CH30-CgH4 " 46 180 (hajoaa) C5Hi;l " 51 172-175
Esimerkki 11
Liuotettiin 3,1 g 4-etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-S-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 50 mlraan kuivaa tolueenia, seos jäähdytettiin 15°C:seen ja kun oli lisätty 5 g diklooridisyano-bentsokinonia sekoitettiin tunti 15°C:ssa. Kun oli laimennettu 150 ml :11a etyyliasetaattia reaktioseosta uutettiin useita kertoja 5 %:lla ammoniakkivesiliuoksella ja pestiin sitten neutraaliksi ruokasuolaliuoksella. Kun oli kuivattu natriumsulfaatilla, suodatettu ja haihdutettu liuotin vakuumissa saatiin 2,95 g 4-etyyli-β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, joka kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä ja saatiin 2,25 g uudelleen-kiteytettyä yhdistettä, joka hajoaa 174-190°C:ssa·
Esimerkki 12 /)
Liuotettiin 6,21 g 4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro- .6 -karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 120 ml:aan lämmintä mesity-leeniä ja kun oli lisätty 4,1 g 10 %:sta palladium-hiiltä kuumennettiin pystyjäähdyttäen (165°C) seitsemän tuntia. Jäähtymisen 21 68829 jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla, katalyyttiä pestiin perusteellisesti metyleenikloridilla ja yhdistetyt suodokset konsentroitiin vakuumissa. Kun oli kiteytetty uudelleen asetonista saatiin 4,98 g 4-metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä, sp. 234-237°C.
Esimerkki 13 Menetelmä A
4 Λ
Suspendoitiin/liuotettiin 1 g R -substituoitua /> -karboliini- 3- karboksyylihappoetyyliesteriä 10 ml:aan alkoholia, lisättiin 20 mg kupari(II)bromidia ja lämmitettiin 5-24 tuntia 50°C:ssa. Reaktiota seurattiin TLC:n avulla. Muodostuneen yhdisteen eristämiseksi lisättiin jäävettä ja näin muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen, jol- 3 4 loin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on OR ja R on vety.
Menetelmä B
Liuotettiin 100 mg natriumia 10 ml:aan alkoholia ja sitten lisättiin 1 g etyyliesterijohdannaisia. Reaktioseosta kuumennettiin 60-80°C:ssa. Muodostuneen yhdisteen eristämiseksi lisättiin jäävettä ja yhdistettä käsiteltiin kuten menetelmässä A, jolloin saa- 3 2
tiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on OR ja R on vety. Menetelmä C
Johdettiin kloorivetykaasua jäissä jäähdyttäen ja kyllästämiseen saakka liuokseen tai suspensioon, jossa oli 1 g etyyliesteri-johdannaista 10 ml:ssa alkoholia. Sitten reaktioseosta sekoitettiin
6-24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioaika määritettiin TLC:n avulla. Jatkokäsittelyssä reaktioseokseen sekoitettiin jäävettä ja pH säädettiin arvoon 9-10 lisäämällä väkevää ammoniakkia jäissä jäähdyttäen. Saostunut tuote puhdistettiin edelleen menetelmässä A
kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kaavan I mukainen yhdiste,
3 A
jossa R on OR ja R on vety.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Menetelmän A mukaan: 4- metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyliesteri, sp. 210-213°C, ja 4-etyyli- /b -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteri, sp. 208-210°C.
22 68829
Menetelmän C mukaan: 4-metyyli- /3 -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteri käyttämällä metanolia, sp. 243-246°C, ja 4-metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappo-2'-hydroksietyylieste- ri käyttämällä glykolia, sp. 208-210°C.
Menetelmän B mukaan: 4-etyyli- β-karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyliesteri käyttämällä n-propanolia, sp. 182-185°C, 4-n-propyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteri käyttämällä metanolia, sp. 168-169°C, 4-sykloheksyyli-/3 -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteri käyttämällä metanolia, sp. 209-211,5°C, ja 4- fenyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteri käyttämällä metanolia, sp. 234-238°C.
Esimerkki 14
Kuumennettiin kiehuvaksi typpisuojassa 720 mg 6-fluori- 1,2,3,4-tetrahydro- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 130 g kuivaa rikkiä 5 ml:ssa ksyleeniä. Dehydrauksen päätyttyä (n. 20 tuntia, ohutkerroskromatografiaseuranta) liuos konsentroitiin haihduttamalla ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä kloroformi-etanolilla (95:5). Saatiin 300 mg 6-fluori- /3 -karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 284°C (hajoaa). Reaktiossa kloorivetyhapon kanssa saatiin hydrokloridi, sp. 295°C (hajoaa).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä lähtöaineina 1,2,3,4-tetrahydro- β -karboliini-3-karboksyyli-happoestereitä, joiden A-rengas on substituoitu: 8-metyyli-β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, saanto 80 % teoreettisesta, sp. 230-233°C, 6- fluori-β-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 295°C (haj.) .
5- syano- p> -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 310°C (haj.) , 5-kloori-^-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 274°C, (haj.).
7- kloori-^ -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 290°C (haj.) .
Il 23 688 2 9 8-kloori-/?-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 255°C, t 7- syano-ft-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 305°C, (haj .) .
5-karbetoksi- ft -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 210-212°C, 5-hydroksimetyyli- ft -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 192-196°C, 8- metyyli- ft -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp.
230-233°C, 5- nitro-ft-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, 6- syano-ft-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, 6-metoksi-/9 -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp.
235-238°C, 6-fluori-4-metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 292-298°C (haj.), 5-kloori-6-metoksi- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 282°C (etanoli/heksaani), 4,6-dimetyyli- ft -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp.
« 192-197°C.
Esimerkki 15
Liuotettiin 400 mg 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro- β -karboliini- » 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 40 ml:aan kuumaa ksyleeniä, lisättiin 400 mg 10 %:sta palladium-hiiltä ja kuumennettiin pystyjääh-dyttäen 3 tuntia. Katalyytti poistettiin imusuodattamalla ja pestiin huolellisesti lämpimällä ksyleenillä. Suodokset haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä kloroformi-etanolilla (10:2). Saatiin 260 mg 7-nitro- ft -karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteriä, sp. 321°C (hajoaa).
Esimerkki 16
Liuotettiin 2,58 g 5-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro- β -karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 40 ml:aan absoluuttista toluee-nia, jäähdytettiin 15°C:seen, lisättiin 2,72 g diklooridisyano-bentsokinonia ja sekoitettiin tunti tässä lämpötilassa. Sitten seosta laimennettiin etyyliasetaatilla, uutettiin useita kertoja ravistelemalla laimean ammoniakkiliuoksen ja sitten ruokasuolaliuok-sen kera, kuivattiin kalsiumsulfaatin päällä ja konsentroitiin vakuumissa. Kromatografoimalla silikageelillä kloroformi-etanoli- 24 68829 gradientilla saatiin 1,56 g 5-metyyli- β -karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä, sp. 221-223°C (hajoaa).
Esimerkki 17
Lisättiin hitaasti 450 mg -karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä 4,31 g:aan bromia ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu 30 ml:11a kloroformia seos imusuodatettiin ja pestiin kloroformilla. Suodatuskakku kuumennettiin kolmasti etanolissa ja imusuodatettiin. Siten eristettiin 411 mg 6,8-dibromi- -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esterihydrobromidia, sp. yli 250°C.
Samalla tavoin valmistettiin 4-etyyli- S -karboliini-3- karboksyylihappoetyyliesteristä 6,8-dibromi-4-etyyli- β -karbolii- / ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri, saanto 62 %, sp. 235-237°C. Esimerkki 18
Liuotettiin 0,5 g 4-metyyli- S -karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä (sp. 235-239°C) 25 ml:aan kloroformia ja lisättiin tiputtaen 0°C:ssa 1,7 ml pyridiiniä ja liuos, jossa oli 1 ml bromia 21 ml:ssa kloroformia. Kun oli seisotettu tunti jäissä jäähdyttäen ja laimennettu 50 ml:11a metyleenikloridia seosta uutettiin pesemällä natriumtiosulfaattiliuoksella, laimealla ammoniak-kivesiliuoksella ja vedellä. Kun oli kuivattu natriumsulfaatilla, suodatettu ja poistettu liuotin tislaamalla vakuumissa saatiin 6-bromi-4-metyyli- .0 -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, saanto 38 %, sp. 231-232°C (asetonista).
Samalla tavalla valmistettiin 6-bromi-8-metyyli- β -karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 301-304°C (etanolista, saanto 87 %, käyttämällä lähtöaineena 8-metyyli- -karboliini- 3- karboksyylihappoetyyliesteriä ja 6-bromi- /3 -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, saanto 47 %, sp. 315°C (pyridiini), 6-bromi-4-etyyli- Q -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 255-257°C, ja
6-bromi-7-metoksi- (h -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 265-268°C
vastaavista β -karboliini-3-4carboksyylihappoetyyliestereistä ja 6-bromi-4-metyyli- S -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteri, sp. 247-249°C (metanoli) 4- metyyli-β -karboliini-4-karboksyylihappometyyliesteristä.
25 6 8829
Esimerkki 19
Liuotettiin 1 g 4-metyyli- /3 -karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä 120 ml:aan kloroformia, joka oli kyllästetty 0°C:ssa kloorikaasulla ja sekoitettiin kolme tuntia jäissä jäähdyttäen. Sitten kloorin ylimäärä ja osa kloroformista poistettiin tislaamalla vakuumissa, kiteinen sakka eristettiin suodattamalla, suspen-doitiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 10 ml 5 %:sta am-moniakkivesiliuosta. Kymmenen minuutin kuluttua kiteinen tuote oli liuennut. Kun vesifaasi oli erotettu ja orgaanista faasia pesty vedellä, jäännös kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 0,73 g 6-kloori-4-metyyli- β -karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 225-228°C.
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet vastaavista -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliestereistä: 6-kloori-/3 -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, 61 %, sp. 270°C (pyridiini), 6-kloori-4-etyyli-β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 252-261°C, 6-kloori-8-metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, 80 %, sp. 300-303°C (metyleenikloridi-etyyliasetaatti).
Esimerkki 20
Liuosta, jossa oli 0,6 g 6-bromi-4-metyyli- -karboliini- 3- karboksyylihappoetyyliesteriä, 2,8 g vasta valmistettua natrium-metylaattia ja 2 g kupari{I)jodidia 20 ml:ssa N-metyylipyrrolido-nia, kuumennettiin argonsuojassa 16 tuntia 150-155°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen seos sekoitettiin 100 ml:aan jääkylmää, puoliksi kyllästettyä natriumvetyfosfaattiliuosta, saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun oli puhdistettu kromatografoimalla silikageelillä saatiin 0,36 g 6-metoksi- 4- metyyli-/3 -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä, sp. 216-220°C (di-isopropyylieetteri).
/">
Samalla tavoin valmistettiin 4-etyyli-6-metoksi- /-' -karbolii-ni-3-karboksyylihappometyyliesteri 4-etyyli-6-bromi- /3 -karboliini- 3-karboksyylihappometyyliesteristä ja metyyliesteri muutettiin al-kalisella transesteröinnillä 4-etyyli-6-metoksi- -karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyliesteriksi, sp. 203-205°C.
26 68829
Esimerkki 21
Metyylimerkaptaania lisättiin -10°C:ssa 150 ml:aan tetra-hydrofuraania. Kahden tunnin aikana lisättiin tiputtaen -10°C:ssa 100 ml butyylilitiumin 1,6 molaarista heksaaniliuosta, seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuu-missa haudelämpötilassa 20°C. Näin valmistettu litiummetyylimer-kaptidi liuotettiin 100 ml:aan N-metyylipyrrolidonia. Lisättiin 10,2 g 6-bromi-4-metyyli-/-<? -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä ja seosta kuumennettiin 24 tuntia argonsuojassa 100°C:ssa. Puhdistus suoritettiin sekoittamalla seos 400 ml:aan jäävettä, uuttamalla etyyliasetaatilla ja pesemällä uutteita neutraaleiksi. Tällä tavoin saatu epäpuhdas tuote liuotettiin 250 ml:aan metano-lia ja kun oli lisätty 1 g natrimmetylaattia keitettiin kuusi tuntia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, jäännökseen lisättiin 150 ml kyllästettyä natriumvetyfosfaattiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kun oli pesty vedellä neutraaliksi, kuivattu natriumsulfaatilla, suodatettu ja liuotin poistettu tislaamalla saatiin 8,85 g 4-metyyli-6-metyylitio- β -karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä, joka kiteytettiin di-isopropyyli-eetteristä, sp. 186-193°C (hajoaa).
Esimerkki 22
Lisättiin hitaasti huoneenlämpötilassa 1 g β -karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 20 ml:aan väkevää typpihappoa (65 %). Lisäyksen päätyttyä liuos kuumennettiin 70-75°C:seen, jolloin muodostui kirkas liuos. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua liuos sameni. Kun oli sekoitettu kaikkiaan 1,5 tuntia 70-75°C:ssa liuoksen annettiin jäähtyä ja sakka kaadettiin 100 g:aan jäitä. Imu-suodatuksen jälkeen kiteytettiin uudelleen pyridiinistä. Saatiin 6-nitro-β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 320-325°C, saanto 55 %.
Samalla tavoin saatiin huoneenlämpötilassa 8-metyyli-6-nitro- β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 296°C (hajoaa), saanto 72 %, 8-metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteristä.
Esimerkki 23
Lisättiin 15 minuutin aikana sekoittaen 5°C:ssa 5,5 g β-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä seokseen, jossa oli 27 68829 30 ml 100 %:sta typpihappoa ja 0,3 ml väkevää rikkihappoa. Tunnin kuluttua kirkas liuos kaadettiin runsaaseen määrään jäitä ja saostunut aine eristettiin imusuodattamalla. Suodatusjäännös kiteytettiin uudelleen kuumasta dimetyylisulfoksidista ja kiteitä pestiin alkoholilla ja sitten dietyylieetterillä. Saatiin 3,7 g 6,8-di-nitro- Ή -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 341-345°C (hajoaa).
Esimerkki 24
Lisättiin 285 mg 6-nitro-^ -karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä 5,8 g:aan bromia ja sekoitettiin kaksi vuorokautta huoneenlämpötilassa. Sitten seosta laimennettiin 15 ml:11a kloroformia ja imusuodatettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen pyri-diinistä ja kromatografoitiin silikageelillä kloroformi-metano-lilla (9:1). Saatiin 65 mg 8-bromi-6-nitro- β -karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteriä, sp. 291-292°C.
Esimerkki 25
Lisättiin 10 minuutin aikana 3,2 g 4-metyyli- β -karboliini- 3- karboksyylihappometyyliesteriä jääkylmään seokseen, jossa oli 10 ml väkevää typpihappoa ja 5 ml savuavaa typpihappoa. Kun oli jäähdytetty kaksi tuntia jäissä reaktioliuos sekoitettiin 150 ml:aan jäävettä, tehtiin emäksiseksi (ph 10-11) jäissä jäähdyttäen väkevällä ammoniakkiliuoksella, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Epäpuhdas tuote (3,42 g) kiteytettiin asetonista. Saatiin 2,28 g 4-metyyli- 6-nitro-^ -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 272-292°C.
Samalla tavoin valmistettiin vastaavasta 4-substituoiduista β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä 4- etyyli-6-nitro-,$ -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 274-282°C (hajoaa).
Esimerkki 26
Suspendoitiin 0,1 g 7-nitro-^?-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä 30 ml:aan etanolia ja kun oli lisätty 1 ml 5-n kloo-rivetyhappoa hydrattiin normaalipaineessa 25 mg:11a platinadioksi-dia, kunnes teoreettinen määrä vetyä oli absorboitunut. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin huolellisesti lämpimällä eta- 28 6 8 8 2 9 nolilla. Suodosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja konsentroitiin sameuden alkamiseen. Jäähtymisen jälkeen saatiin 95 mg 7-amino-β -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteridihydrokloridia, sp. 270°C (hajoaa).
Esimerkki 27
Liuotettiin tai suspendoitiin 1,02 g 4-metyyli-6-nitro-/^ -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 30 mlraan etanolia ja 6 ml:aan tetrahydrofuraania ja kun oli lisätty 150 ml 10 %:sta palladiumhiiltä hydrattiin 24°C:ssa ja normaalipaineessa. Kolmessa ja puolessa tunnissa oli absorboitunut 210 ml vetyä. Katalyytit poistettiin liuoksesta suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Epäpuhdas tuote kiteytettiin uudelleen meta-noli-kloroformista. Saatiin 816 mg 6-amino-4-metyyli-/?-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 225-238°C (hajoaa).
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat 6-amino-yhdisteet vastaavista 6-nitro-^?-karboliini-3-karboksyylihappoetyylieste-reistä: 6-amino-4-etyyli-β-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 235-240°C ja 6-amino-/? -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 224- 227°C.
Esimerkki 28
Liuotettiin 0,6 g 6-amino-4-metyyli-/?-karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteriä 6 mlraan pyridiiniä ja 1,5 ml:aan aset-anhydridiä ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seos sekoitettiin 30 mlraan jäävettä ja uutettiin perusteellisesti etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin neutraaleiksi puolikyl-lästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja liuos poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös (0,78 g) kiteytettiin uudelleen asetoni-di-isopropyylieetteristä. Saatiin 0,49 g 6-asetamido-4-metyyli-/^ -karboliini-3-karboksyyli-happoetvvliesteriä, sp. 273-278°C.
Samalla tavoin valmistettiin 6-formamido-4-metyyli-/5 -karboliini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri 0°C:ssa seoksesta, jossa oli 0,45 g vastaavaa 6-aminoyhdistettä 5 mlrssa pyridiiniä sekä 1 ml muurahaishappoa ja 2 ml asetanhydridiä. Saanto 0,24 g, sp. 210-216°C (etyyliasetaatti) .
Il 29 65829
Esimerkki 29
Lisättiin tiputtaen ja erittäin hyvin jäissä jäähdyttäen 5 ml natriumnitriitin 2 molaarista vesiliuosta suspensioon, jossa oli 2,7 g 6-amino-4~metyyli-(<!^-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä 15 ml:ssa 3-n rikkihappoa. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua diatsotoimisliuos lisättiin nopeasti tiputtaen 60°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 1,2 g kupari(I)syanidia 8 ml:ssa 4-5 m nat-riumsyanidiliuosta. Kun oli kuumennettu 30 minuuttia 60°C:ssa liuosta seisotettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja imusuoda-tettiin sitten. Suodatusjäännöstä uutettiin keittämällä metanolis-sa. Yhdistetyt uutteet konsentroitiin haihduttamalla ja kromato-grafoitiin silikagellillä kloroformi-etanolilla (95:5). Saatiin 6-syano-4-metyyli-/f> -karboliini-3-karbokyylihappoetyyliesteri, sp. 268-276°C (hajoaa), saanto 25 %.
Samalla tavoin saatiin 6-syano-4-etyyli-/^karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 264-267°C 4-etyyli-6-amino-/? -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä.
Esimerkki 30
Kuumennettiin 16 tuntia 150°C:ssa 2,81 g 6-syano-4-metyyli-f> -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 4,6 g kaliumhyd-roksidia 20 ml:ssa etyleeniglykolia. Kun oli jäähdytetty 0°C:seen lisättiin tiputtaen 10 ml etikkahappoa, seosta laimennettiin 100 ml :11a vettä ja kun oli kyllästetty natriumkloridilla uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin neutraaleiksi kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Epäpuhdas tuote liuotettiin 30 ml:aan kloorivetyhapon 10 %:sta metanoliliuosta ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla vakuumissa lisättiin 20 ml laimeata ammoniakki-vesiliuosta ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Kun oli pesty neutraaliksi, kuivattu ja liuotin poistettu tislaamalla epäpuhdas tuote kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saatiin 1,36 g 4-metyyli-/^ -karboliini-3-dikarboksyylihappodimetyylieste-ri , 199-204°C.
Esimerkki 31
Diatsotoitiin 0°C:ssa 1,3 millimoolia 6-amino-/^-karboliini- / 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 4 ml:ssa puolikonsentroitua kloori- äo 6882 9 vetyhappoa 1,3 millimoolilla natriumnitriittiä 2 ml:ssa vettä ja seokseen lisättiin 1,35 millimoolia kalium-jodia 2 ml:ssa vettä. Sitten seos kuumennettiin hitaasti 100°C:een typenkehityksen päättymiseen saakka. Tämän jälkeen seosta laimennettiin 100 ml :11a vettä, lisättiin n. 20 g natriumtiosulfaattia ja seos imusuoda-tettiin. Jäännöstä uutettiin keittämällä metyleenikloridi-aseto-nissa, suodatettiin ja suodos konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä kloroformi-etanolilla (9:1) ja täten saatiin 6-jodi-/^-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri, sp. 286-287°C (hajoaa), saanto 30 %.
Esimerkki 32
Diatsotoitiin 0°C:ssa 1 millimooli 6-amino-/^ -karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 2 ml:sta bromivetyhappovesiliuosta 1 millimoolia natriumnitriittiä 1 ml:ssa vettä. Tämä seos lisättiin tiputtaen huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jossa oli 40 mg kupari(I)bromidia 1 ml:ssa 48 %:sta bromivetyhappovesiliuosta. Lisäyksen päätyttyä seos kuumennettiin 80°C:een ja lämpötila kohotettiin 100°C:een typen kehityksen päättymiseen saakka. Sitten lisättiin 10 ml vettä ja imusuodatettiin. Sekoitettiin jäännöstä ja ammoniakkia ja imusuodatettiin. Uutettiin keittämällä etanolissa ja konsentroitiin haihduttamalla. Kromatografoimalla silikageelillä eluoiden seoksella, jossa oli 9 osaa kloroformia ja 1 osa etanolia saatiin 6-bromi-/? -karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 308-313°C, saanto 35 %.
Esimerkki 33
Lisättiin varovasti ja sekoittaen 0°C:ssa 1 g -karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 1,5 ml:aan kloorisulfonihappoa. Sitten seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa# kaadettiin runsaaseen määrään jäävettä ja imusuodatettiin hetken sei-sottamisen jälkeen. Suodatus jäännös lisättiin 2. ml:aan 40 %:sta di-metyyliamiinivesiliuosta ja sekoitettiin 18 tuntia. Kiteinen sakka eristettiin imusuodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kromatogra-foitiin silikageelillä tolueenin, jääetikan ja veden 10:10:1-seok-sella. Saatiin 200 mg 6-N,N-dimetyylisulfonamido-/?-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä monohydraattiasetaattina, sp. 272°C (hajoaa).
31 638 29
Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-sulfamoyyli-^-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 320-324°C, 6-N-metyylisulfamoyyli-β -karboliini-3-karboksyylihappoetyylies-teri, sp. 305-308°C, 6-morfomolinosulfamoyyli-/?-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri, sp. 309-312°C, 6-sul f amoyyli-4-me tyyli-,# -karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri, sp. 297-300°C, 6-N-metyylisulfamoyyli-4-metyyli- β -karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, sp. 239-244°C, 6-N,N-dimetyylisulfamoyyli-4-metyyli-β -karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, sp. 253-256°C, 6-N,N-dietyy1isulfamoyyli-4-metyyli-β -karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, sp. 272-274°C, 6-(4-metyylipiperatsinosulfamoyyli)-4-metyyli-/^-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 247-251°C.
Esimerkki 34
Suspensiota, jossa oli 2,5 g 0 -karboliini-3-karboksyylihap-poa kuivan tetrahydrofuraanin (450 ml) ja trietyyliamiinin (1,8 ml) seoksessa, keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja siihen lisättiin tipoittain tunnin kuluessa samalla sekoittaen vastatislattua etyyliklooriformi-aattia (1,25 ml) liuotettuna 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta (I) sekoitettiin sitten vielä 30 minuuttia. 3,4-di-kloorifenolin (1,9 g) liuos 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 55-%:isen natriumhydridiöljydispersion (0,5 g) suspensioon 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Fenolaattiliuos lisättiin seokseen I, ja sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, minkä jälkeen reaktio-seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä noin 50 mlrksi. Lisättäessä vettä (250 ml) esteri saostui. Seoksen annettiin seistä 5°C:ssa yön yli, sitten se suodatettiin. Kuivattu tuote (3,0 g, 71 %) kiteytettiin ksyleenistä, jolloin saatiin puhdasta /?-karboliini-3-karboksyylihappo-3,4-dikloorifenyyliesteriä, sp. 260-261°C.
Samalla tavalla valmistettiin 3 -karboliini-3-karboksyyli-happo-4-kloorifenyyliesteri, sp. 258-268°C.

Claims (7)

  1. 32 63829 Patenttivaatimus Menetelmä psykofarmaseuttisissa valmisteissa käyttökelpoisten f) -karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I f o ra fX—/S H-*’ R— I 1 (I) X -k X N H 3 jossa R merkitsee C^_^-alkoksi-, trifluorietoksi-, 2-hydroksi-etoksi-, 2,3-dihydroksipropoksi-, allyylioksi-, dimetyyliamino-etoksi-, fenoksi-, bentsyylioksi-, metoksifenoksi-, kloorifenoksi-tai dikloorifenoksiryhmää, 4 R merkitsee vetyatomia tai C^_,--alkyyll-, C,-_g-sykloal-kyyli-, fenyyli- tai metoksifenyyliryhmää, ja A R on vety-, fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi-, ci_g" alkyyliryhmä, COOR^ tai OR^, joissa R1^ on vetyatomi tai C, ,- 11 12 ö alkyyliryhmä, hydroksimetyyliryhmä, N0„, CN, SCH.,, SO_NR R , 11 . 12 1 st jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin vetyatomia tai C, ,-alkyyliryhmää, NR 4, jossa R^ 14 ja R merkitsevät kumpikin vetyatomia tai C, fi-asyyliryhmää,
  2. 4 A sillä edellytyksellä, että R ja R eivät molemmat merkitse vety- 3 atomia, kun R on OCH^» tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II R4 H ^ \-------/ il 3 r _ L i ^ c - r·3 ! (II) -n/S<-nh i hXh H 33 68829
  3. 3. A jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, dehydrataan yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava III f —<γ - r3 ^ IL Λ (iii> N H -¾ 4 A jossa R° on OH tai se merkitsee samaa kuin edellä ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja 3 4 a) yhdiste, jolla on kaava III , jossa R on OH ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, esteröidään,
  4. 3. A b) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, mahdollisesti halogenoidaan, ha-logenoitu yhdiste mahdollisesti alkoksyloidaan tai tioalkoksyloi-daan ja alkoksyloitu tai tioalkoksyloitu yhdiste mahdollisesti esteröidään uudelleen,
  5. 3. A c) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, mahdollisesti nitrataan, nitrattu yhdiste mahdollisesti pelkistetään vastaavaksi aminoyhdisteeksi, aminoyhdiste muutetaan vastaavaksi nitriiliksi tai vastaavaksi halogenoiduksi yhdisteeksi, nitriiliyhdiste mahdollisesti hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi ja happo esteröidään tai aminoyhdiste mahdollisesti asyloidaan vastaavaksi amidiksi,
  6. 3. A d) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kloorisulfonoidaan ja saatu tuote amidoidaan, tai
  7. 3. A e) yhdiste, jolla on kaava III, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, esteröidään uudelleen. 34 6882 9
FI802720A 1979-08-29 1980-08-28 Foerfarande foer framstaellning av i psykofarmaka anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat FI68829C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK362279 1979-08-29
DK362279 1979-08-29
DK88980A DK88980A (da) 1980-02-29 1980-02-29 Beta-carbonline-3-carboxylsyrederivater og fremgangsmaader til fremstilling af samme
DK88980 1980-02-29
DE3015816 1980-04-22
DE19803015816 DE3015816A1 (de) 1980-04-22 1980-04-22 4-substituierte- (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
DE3023567 1980-06-20
DE19803023567 DE3023567A1 (de) 1980-06-20 1980-06-20 Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802720A FI802720A (fi) 1981-03-01
FI68829B true FI68829B (fi) 1985-07-31
FI68829C FI68829C (fi) 1985-11-11

Family

ID=27432526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802720A FI68829C (fi) 1979-08-29 1980-08-28 Foerfarande foer framstaellning av i psykofarmaka anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4371536A (fi)
EP (1) EP0030254B1 (fi)
CA (1) CA1150246A (fi)
DD (1) DD152935A5 (fi)
DE (1) DE3069559D1 (fi)
ES (1) ES8106305A1 (fi)
FI (1) FI68829C (fi)
HU (1) HU186744B (fi)
IE (1) IE50229B1 (fi)
IL (1) IL60906A (fi)
NO (1) NO155055C (fi)
NZ (1) NZ194747A (fi)
PL (1) PL226479A1 (fi)
PT (1) PT71744B (fi)
RO (1) RO80265B (fi)
YU (1) YU215580A (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3240513A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
DE3322894A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h)
DE3322895A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2555988A1 (fr) * 1983-12-06 1985-06-07 Centre Nat Rech Scient Derive de b-carbolines, procede pour leurs preparations et medicament les contenant
DK240184D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
DE3535928A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0285671B1 (en) * 1986-10-13 2003-09-03 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives
DE4029389A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten
US5350750A (en) * 1991-04-27 1994-09-27 Schering Aktiengesellschaft β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
DE69710182T2 (de) * 1996-04-04 2002-08-29 Hoffmann La Roche Verwendung von tetrahydrobetacarbolin-derivaten zur vorbeugung der metastasenbildung
EP0923581B1 (en) * 1996-08-09 2003-05-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 4-substituted beta-carbolines as immunomodulators
UA74826C2 (en) 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
IL160884A0 (en) 2001-10-02 2004-08-31 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
US20030176456A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-18 June Harry L. Methods for reducing alcohol cravings in chronic alcoholics
AU2003219690A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
PA8586801A1 (es) * 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
BRPI0407052A (pt) * 2003-01-27 2006-01-17 Pfizer Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização
CN100503607C (zh) * 2003-06-02 2009-06-24 新疆华世丹药物研究有限责任公司 去氢骆驼蓬碱衍生物类化合物及其应用
MXPA06012342A (es) 2004-04-26 2007-01-17 Pfizer Inhibidores de la enzima integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana.
WO2005103003A2 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
CA2623506A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Inhibitors of the hiv integrase enzyme
CA2667826C (en) 2006-10-28 2013-10-08 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2013205135B2 (en) * 2006-10-28 2015-11-05 Forum Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2009143445A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 The Uwm Research Foundation, Inc Aza-beta-carbolines and methods of using same
CN104211699A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 首都医科大学 β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用
CN104628722B (zh) * 2015-01-30 2016-06-22 华南农业大学 一种骆驼蓬碱酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA786351A (en) * 1968-05-28 Leonard Frederick PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW .beta.-CARBOLIN-CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES
ES273769A1 (es) * 1961-01-18 1962-06-01 Geigy Ag J R Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico
GB1084256A (fi) * 1963-11-06
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3322894A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h)
DK240184D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
DK240084D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung

Also Published As

Publication number Publication date
US4371536A (en) 1983-02-01
CA1150246A (en) 1983-07-19
ES494590A0 (es) 1981-08-16
FI68829C (fi) 1985-11-11
EP0030254B1 (en) 1984-10-31
PL226479A1 (fi) 1981-10-30
ES8106305A1 (es) 1981-08-16
FI802720A (fi) 1981-03-01
RO80265A (ro) 1983-04-29
DE3069559D1 (en) 1984-12-06
HU186744B (en) 1985-09-30
NO155055B (no) 1986-10-27
NZ194747A (en) 1988-11-29
IE801806L (en) 1981-02-28
YU215580A (en) 1984-02-29
PT71744A (en) 1980-09-01
NO155055C (no) 1987-02-04
IL60906A0 (en) 1980-10-26
DD152935A5 (de) 1981-12-16
IE50229B1 (en) 1986-03-05
PT71744B (en) 1981-06-08
IL60906A (en) 1985-11-29
NO802546L (no) 1981-03-02
RO80265B (ro) 1983-04-30
US5010077A (en) 1991-04-23
EP0030254A1 (en) 1981-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68829B (fi) Foerfarande foer framstaellning av i psykofaramaka anvaendbarabeta-karbolin-3-karboxylsyraderivat
FI83316C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat.
US4596808A (en) Pharmacologically active 3-substituted beta-carbolines useful as tranquilizers
FI86723B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo/4,5-b/ kinolinyleterderivat.
US20080045538A1 (en) Nitro and amino substituted topoisomerase agents
EP0040401B1 (en) Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones
FI68827B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar
SK283075B6 (sk) Deriváty 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
EP2280011A1 (en) Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of the protein kinase CK2
EP0935598B1 (en) 5-HETEROATOM-CONTAINING ALKYL SUBSTITUTED-3-OXO-PYRIDO(1,2-a) BENZIMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
FI79108C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 5-alkoxi- -karbolin-3-karboxylsyraderivat.
FI62314B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner
CZ119495A3 (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo-£2,1,:2,3(imidazo)4,5,1-ij|quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazo£1,2-a(pyrrolo)1,2,3,-cd|benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such derivatives
FI74011C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,2,4/triazolo/4,3-a/kinoxalin-4-aminderivat.
WO2003020715A1 (en) Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
AU2002331179A1 (en) Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
FI74961B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaka anvaendbara 4-metoximetylsubstituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat.
DK168292B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
FI88036C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner
CS277411B6 (en) Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6
FI84725B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat.
IL111246A (en) Tricyclic heterocyclic toluamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1992016506A1 (en) Isoindoles having cardiovascular activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT