HU186744B - Process for preparing beta-carboline-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új j3-karbolin-3-karbonsavszármazékok előállítására. Ezek az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen a központi idegrendszerre hatnak és pszicliofarmaknnokként alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az I általános képletű í3-karbolin-3-karbonsav-származékok, ahol a képletben

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NH csoport, R³ jelentése 1--9 szénatomos telített vagy egyszer telítetlen, adott esetben egy vagy két hidroxil-, trifluor-mctil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy di-(l— 4 szénatomosj-aikil-amino-csoporttal helyettesített aíkoxicsoport; 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenoxicsoport; fenil-(l— 4 szénatomos)-aikoxi-cscport;-~NR^1!R¹²csoport, ahol R¹¹ és R¹² azonos vagy eltérő jelentésű és mindegyik jelenthet hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, kívánt esetben karbamoil-, karboxil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal egyszer helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoportot, D-aldopentózcsoportot, fenilcsoportot, feníl-(l -4 szénatomos)-alkil-csoportot, 1—4 szénatomos alkii- vagy dí-(1-4 szénatomosj-alkil-amino-esoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy Rⁿ és R^!2 a szomszédos nitrogénatommal pirrolidin-, kívánt esetben hidroxil- és/vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporítal helyettesített piperídinovagy kívánt esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidino-, vagy kívánt esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoportlai helyettesített plperazino-csoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy az R¹¹ és R¹² nem lehet egyidejűleg hidroxllcsoport, vagy

X és R³ együtt nitrogénatomot jelent,

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkii-,

4—7 szénatomos cikloaikil-, feni!- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport,

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és

R^A egy vagy kél szubsztitucnst jelent, és jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-. 1-4 szénatomos alkii-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, (1-4 szcnatomosj-ulkoxi-karbonil-, amino-, iormil-ainino-, (14 szénatomos falkilkarbonil-amino·, (1—4 szénatomos)-alkil-tio-.kívánt esetben egyszer vagy kétszer 1-4 szénatomos alkiicsoporttal vagy (1—4 szénatomos)-alkil-pipera2 zinil-csoporttal N-helyettesített szulfamoil- vagy morfolinocsoport, azzal a megkötéssel, hogy R^u és R¹² egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, ha X oxigénatomot jelent és az R⁴, R^A és R⁹ csoportok mindegyike hidrogénatomot képvisel, az R¹¹ és R¹² szubsztituensek egyike nem lehet hidrogénatom. ha a másik szubsztituens aminocsoportot jelent és ha X oxigénatomot és az R⁴, R^A és R⁹ csoportok mindegyike hidrogénatomot képvisel; és az R⁴, RA és R⁹ csoportok mindegyike nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, ha X oxigénatomot és R³ —OCHj csoportot jelent.

A 786 351 számú kanadai szabadalmi leírásban β-karbolin-3-karbonsavamid-származékokat írnak le, amelyek 1-es helyzetben legfeljebb 5-szánatomos alkilcsoporttal, trifluormetil-, feni)- vagy ben2ilcsoporttal vannak helyettesítve, valamint két olyan vegyületet, amelyek az i-es helyzetben nem tartalmaznak szubsztitucnst, azaz a ^-karbolin-3-karboliidrazidot cs a j3-karbolin-3-karbonsavainidot.

A 98 436 számú dán szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek metil-j3-karbolin-3-karboxi’át előállítására.

Előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyekben X oxigénatomot, R³ alkoxi- vagy fenoxicsoportot, R⁴ 1-6 szénatomos alkii- vagy fenilcsoportot és RA és R⁹ hidrogénatomot jelent.

Az ilyen típusú vegyületekre példák az alábbiak:

4-nietil-(3-karboiin-3-karbonsav-etílészíer,

4etil-/?-karboiin-3-karbensav-etilészter,

-4-n-propi)-/?-karboIm-3-karbonsav-etii észter,

4-izopropil-(3-karbohn-3-karbonsav-etiiészter,

4-n-butiI-j?-karbo!iri-3-karbonsaV-etiIészter,

4-ciklopentil-/i-kaibolm-3-karbonsav-etiÍészter.

4-cikIohexil-0-karbo!in-3-karbonsav-etilészter,

4-fenil-/?-karboiin-3-karbonsav-etiíészter,

4-p-metoxi-l'eníl-/3-karboiin-3-karbonsav-ettiésztei,

4-ρνηΙί7ΰ-Κ3ΐ'!:>ϋίίη-54ί;:ϊ bonsaveulészter,

4-metit-,ó.karbonií-3-karbonsav-metilészter,

4-metií-0-karbolin-3-karbonsav-2’-hidíOxi-etilészter,

4-mctil-0-karboIin-3-karbonsav-n-propiIészter,

4-etíl-jS-karbolin-3-karbonsav-meti!észter,

4-ctil-3-karbolin-3-k3ibonsav-n-prcpilészter,

4-etii-6-karbo!in-3-karbonsav-izopropiiészíer,

4-n-propil-f3-karboiíH-5-karbonsa’.--metiiészter,

4-n-propíl-/3-karbolin-3-ka.'bonsav n-piopilészter,

4-n-propil-/3-karbolin-3-karbonsav-2’-hidroxi-etÍlészter,

4-izopropíl-/?-kíirbolÍ!i-3-karbonsav-:netiíészter₍

4-izopropil-/3-kaibolin-3-karbonsav-n-propilészter,

4-izopiopil-0-karbo!tn-3-karbonsav-izopropilészter,

4-n-bu!í'-/J-karboím-3-karbonsav-metiiésztsr,

4-n-buíii-i3-kaibolii]-3-karbonsav-2’-hidroxi-etilészter,

4-n-butil-0-karbolin-3-ka<bonsav-n-propiIészter,

4-ciklohexií-/3-k3rbolin-3-karbon3av-metíiészter,

4-ciklohexil-íl-karbo!in-3-karbonsav-propi5észter,

4-fe:ií!-j3'karboiin-3-karbonsav-metiIészter,

4-fenil-£l-karbQlin-3-k?.rbansav-n-propilészter,

4-fcnil-/l-karbo!m.3-karbonsav-Í7opropilészter,

4-fcnil-^-karbol iii-3-ko r bonsav-n-butilcszter,

4-feiűl-/3-karbo!m-3-karhons3v-2’-hidroxi-etilészter,

4-n-pentii-/3-karbolin~3-karbonsav-metilészter.

Az előnyös vegyületek másik csoportját azok a βkarbolin-3-karbonsavarnidok képezik, amelyekben R⁴ 1—6 szénatomos alkii- vagy fenilcsoportot és R^A és R⁹ hidrogénatomot jelent.

Az ilyen típusú vegyületekre példák az alábbiak:

-2186 744

4-metilj3 karbolin-3-ksrboxamid,

N,4-dimetil-0-karbo!in-3-karboxaniíd,

N,N,4-trimetiI-0-karbo!;n-3-karbox3mid,

4-eíiÍ-0-karbc!lm-3-karboxamid,

4-etil-0-karbolin-3-karbonsav-N-rnetil-amid,

4-n-propil-0-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid,

4-izopropil-0-karbolin-3-karbonsav-N-nietil-2mid,

4-n-butil-0-karbolin-3-karbonsav-N-metii-amid,

4-ciklohexil-0-karbolin-3-karbonsav-N -metil-amid,

4-fenil-0-karbolin-3-karboxamid,

4-feml-0-karbolin-3-karbonsav-N -metihamid,

4-fenil-0-karbolin-3-karbonsav-N,M-dimetil-amid,

4- fenil-0-karbolin-3-karbonsav-N-etil-amid.

Az előnyös vegyületek egy további csoportja az A gyűrűn egy vagy több szubsztituenst hordoz.

Az ilyen vegyületek példái az alábbiak;

6- fhior-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

7- nitro-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

5- metil-£-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

8- metii-0-karbolin-3-karbonsav-ctilészter,

7- fluor-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

8- fiuor-,ö-karbolin-3-karbonsav-etiíészter,

5-ciano-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

5-klór-,6-karbolin-3-karbonsav-etilészter, ki őr-ű-karb ol in -3 -karb onsav-e til észté r, 8-klór-0-karbolin-3-karbonsav-etil észter,

5- nitro-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6- ciano-0-karbolin-3-karbonsav-etiIészter,

5- metoxi-fJ-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6- metoxi-0-karbűlin-3-karbonsav-etiiészter,

7- meioxi-|3-karbolin-3-karbonsav-eíilészter,

8- fluor-j3-kaibolin-3-karbonsav-etilészter,

6-fluor-4-metii-0-karbolin-3-karbonsav-eíilészter.,

5- klór-6-metoxi-0-karbolín-3-karbonsav-etilészter, 4,ó-dÍmetil-0-karboÍín-3-karbcnsav-etiiészter, 4-ctil-6-metÍl-0-karbolin-3-karbonsav-e(ilészter,

6- meíil-4-feiiíl-0-karbolin-3-karbons-'.v etilészter,

4- etil-6-fluor-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6-fluor-4-fenii-0-karbolin-3-karbonsav-etil észter,

6-fluor-0-karbolin-3-k:irbonsav-mefil-amíd,

6- meíoxi-0-karbolin-3-karbonsav-N-metíl-amid,

7- nitiO-(3-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid,

6- etoxi-karbonil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

7- ciano-0-karboíin-3-karbonsav-etilészter,

5- etoxi-karbonil-0-karbolín-3-karbonsav-etil észter,

6- klór-j3-karboÍin-3-karbonsav-eti.lészter,

6-bróm-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6-bróm-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 6-bróni-4-etÍl-0-karbolin-3-karbonsav-eíílészter, 6-bróm-4-fenil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 6-bróm-4-metiÍ-0-karbolin-3-karbonsav-metílészter, 6-bróm-4-fenil-0-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 6-bróm-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-n-prop>lészter, 6-klór-4-metiI-jS-karbo!Ín-3~kai-boiisav-etilész!er, 6-klór-4-etil-0-karbo!in 3-karbonsav-etilészter, 6-klór-4-fenil-0-karbolÍ!i-3-karbonsav-etilészter, 6-klór-4-metil-/3-karbolin-3-kaibonsav-meti1cszter, 6-klór-4-fenil-j3-karbolin-3-karbonsav-metilésztcr, 6-klór-4-fenil-0-karbolin-3-karbonsav-n-propilészter, 6-kiór-4-metil-j3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, 6-metoxi4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 4-eiil-6'-metoxi-í3-karbolin-3-karbonsav-metil észter, 6-metoxi-4-feni!-j3-karbclin-3-karbonsav-metilészter, 6-metoxi-4-rnetil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 4-etil-6-metoxi-0-karbolin-3-karbonsav-n-propil észter,

6-metoxi-4-feiiil-0karbolin-3-karbonsav-ei.il észter,

6-etoxi-4-mctil-0-karboíin-3-karbonsav-eti!észter,

6-etoxi-4-cti!-0-karboiin-3-karbonsav-etilészíer,

6-etoxi-4-fenil-0-karbolin-3-karbonsav-etil észter,

4-metiI-6-jnetil-tio-0-karbolin-3-karbonsav-metiIészter,

4-etil-6 inetil-tio-0-karbolin-3-karbonsav-metilészter,

6-metil-tio-4-fenÍl-0-karbolin-3-karbonsav-metil észter,

6-nitro-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

4-metil-6-niiro-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztcr,

4-ctil-6-nitro-j3-karbor!n-3-karbonsav-etilészter, >

ö-nitro-4-propil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6-uitro-4-fenií-0-karbolin-3-karbonsav-eti!észter,

6-anűno-4-metíl-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6-anüno-4-etíl-0-karbo!in-3-karbonsav-etilészter,

6-amino-4-propi!-0-karbolin-3-karbonsav-etil észter,

6-amino-4-feni!-0-karhoIin-3-karbonsav-etilészter, o-acctíl-amino-4-nietil 0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6-formil-amino-4-metil-0-karbolÍn-3-karbonsavetileszter, {>-acetil-amino-4-elil-0-karbolin-3-knrbonsav-eti!észter,

6-acetil-amino-4-fciüí-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter.

f>-metoxi-0-karborm-3-karbonsav-N,N-dimetil-amid, f -metoxi-0-karbolin-3-karbonsav-metilészter,

6-amino-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-N-metiIamid,

6-amino-4-feniÍ-(3-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid,

6-acetil-amino-4-mctil-0-karbolin-3-karbonsav-N-metilamíri,

6-bróm-0-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid,

6-nitro-0-karbo!in-3-karbonsav-N-met!l-amid;

6-ciano-4-mctil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6-ciano-4-etil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6ciatio-4-fenil-0-karbolin-3-karbonsav-elilészter,

4-meti!-0-karbo!in-3,6-díkarbonsav-dimetilészíer, ;net íí-fi-kíu holiti-3,6 (1 ikarbonsav-dieíi’észter, etil-0-k;]ibolin-3,6-dikarboiisav-dÍ!neí;!cs7.ter, fenií-0-karbolín-3,6-dikarbonsav-dierilcszter, feniI-0-karbolín-3,6-dikarbonsav-dimeti!észter,

N,N-dimctil-szui‘ámoil-0-karbolin-3-karbonsavetilészter,

8metil-0-karboIin-3-karbonsav~N-metíl-amid,

6.8- dinítro-j8-karbolin-3-karbonsav-N-nietil-aniid,

6.8- dibróm-0-karbolin-3-karbons2v-etilészter-hidrebroniid,

6,3-dibróm-4-metil-0-karboIin-3-karbonsav-etilészter,

3-dibróm-4-etiI-0-karbo!in-3-karbonsav-etiIészter,

6-bróm-8-metil-0-karbo!in-3-karbonsav-etilészter,

6-k!ór-8-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

6- metoxi-0-karbolin-3-karbon$av-metilészter,

8-metil-6-nitro-0-karbolin-3-karbonsav-eti!észter,

63-diiiitro-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

8-bróm-6-nitro-0-karbolin-3-ka:bonsav-etíIészter,

7- .rmino-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter-. -dihiihoklorid, ó-'iróm-V-meíoxi-d-karboün-.l-karbonsav-etilészter,

6-;ód-0-karbolin-3-karbonsav-ctilcs/tcr,

6-.miino-0-k:irbo!in-3-karbonsav-eti!észter.

Az 1 általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő;

(aj a 11 általános képletű vegyületek dehidrogénezésével, ahol a képletben X, R³, R⁴, R^A és R⁹ jelentése a fenti.

(b) a 111 általános képletű vegyület észterezésével, ahol a képletben X. R⁴, R^A és R⁹ jelentése a fenti, és

-3156 744 kívánt esetben az így kapott észter amidálásával vagy átészterezésével, (c) egy III általános képletű vegyületet a- ahol R⁴, R^A és R⁹ a fenti jelentésű és X jelentése oxigén· vagy kénatom - vagy annak egy funkcionális származékát IV általános képletű vegyülettel — ahol R¹¹ és R¹² a fenti jelentésű - reagáltatva és kívánt esetben az így kapott amidot foszfor-pentaszuifiddal reagáltatva a megfelelő tioamidot állítjuk elő, (d) egy VI általános képletű karboxamidot — ahol R^!0 jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy 3—5 szénatomos cikloalkilcsoport, foszforoxikloriddal, majd a kapott vegyületet ammóniával reagáltatjuk és így a megfelelő amidint nyerjük, (e) egy I általános képletű vegyület halogénezcsévcl — ahol a képletben X, R , R⁴ és R⁹ jelentése a fenti és R^A jelentése hidrogéna-‘cm — és kívánt esetben az így kapott halogénezett vegyület alkoxilezcscvel vagy íioalkilezésével, (f) egy 1 általános képletű vegyület nitrálásával - ahol a képletben X, R³, R⁴ és R⁹ jelentése a fenti és R^A jelentése hidrogénatom — és kívánt esetben az így kapott nitrált vegyület redukálásával a megfelelő amino-vegyületet állítjuk elő, majd kívánt esetben az aminovegyíiletel nitrillé vagy halogénezett vegyületté alakítjuk diazovegyületen keresztül, majd kívánt esetben a nitril hidrolizálásával a megfelelő savat állítjuk elő; vagy kívánt esetben az amino-vegyület acilezésével a megfelelő amidot állítjuk elő, (g) VI képletű karboxamidot, ahol R¹⁰ jelentése hidrogénatom, foszforoxikloriddal reagáltatunk, és így a

3-karbonitril-vegyületet nyerjük.

A 11 általános képletű vegyületek dehidrogénezését ((a) eljárás) különböző, önmagában ismert módokon valósítjuk meg.

Az egyik ilyen módszer abban áll, hogy a kiindulási anyagot valamilyen közömbös oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Alkalmas oldószer az összes olyan protonmentes oldószer, amelynek a forráspontja 100 °C fölötti, és amely a kiindulási anyaggal szemben közömbös. Előnyösek az aromás oldószerek, ezek példái a xüol, anizol, toluol, klór-benzol és difeniléter. Ezután az anyaghoz elemi ként adunk olyan mennyiségben, amely kettős kötésenként legalább egy mólekvivalcns kénnek felel meg. A kén kis fölöslege nemcsak veszélytelen, hanem előnyös is.

A reakcióelegyet több órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követhetjük.

A második módszer szerint a kiindulási anyagot diklór-dicián-benzokinonnal vagy klóranillai dehidrcgénezziik benzolban, xilolban, dioxánban, letrahidrofuránban. metilén-kloridbaii vagy dimetoxi-etánban 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-4 órán keresztül.

A harmadik módszert alkalmazva a kiindulási anyagot forrásban levő oldószerben, így xilolban, mezitilénben vagy kuniéiban deliidrogénezzük, például !20°C és 180°C' közötti hőmérsékleten, nemesfém katalizátor, így finoman eloszlatott platina, pailádiumkorom- vagy palládiumszén-katalizátor jelenlétében, és a reakcióidő 2 és 16 óra közötti.

Az csztcrezést és az adott esetben végrehajtott átészterezést f(b) eljárás) szintén önmagában ismert módon valósíthatjuk meg.

Az észterezést előnyösen úgy végezzük, hogy a megfelelően helyettesített 0-karbolin-3-karbonsavat és a kis fölöslegben leve trietil-amint tetrahidrofuránban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, a reakcióelegyhez a kiórhangyasav valamely észterét adjuk hozzá, és az így kapott vegyes anhidridet a megfelelő alkohollal reagáltatjuk.

Az átészterezést (1) fölöslegben levő alkohollal réz(Il)bromid jelenlétében, szobahőmérséklet fölötti hőmérsékleten, (2) savas körülmények között hidrogén-kloridot vezetve az alkoholos oldatba annak telítése céljából, szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten.

Az észter amidáiását szintén önmagában ismert módszerrel végezhetjük.

Az észtert, így egy alkilésztert nagy forrásponté oldószerben, például etiién-glikolban vagy dioxánban szuszpcndállialunk vagy oldhatunk, és egy amint adunk hozzá a sztöchiometrikus mennyiséghez képest fölöslegben. Előnyös lehet a reakcióelegy melegítése.

Egy másik módszer szerint az észtert és az amint oldószer nélkül reagáltathatjuk, a kiindulási anyagok elegyének a melegítésével. Ha az így képződött alkohol kisebb forráspontú, mint az amin, képződéskor lepárolással eltávolítjuk.

Az észtert előnyösen az amin valamely aktivált sójával reagáltatjuk. Ilyen aktivált sót úgy állíthatunk elő, hogy az amint Grignard-reagenssel, például etil-magnézium-jodíddal reagáltatjuk.

A (c) eljárásban alkalmazható, megfelelő reakcióképes funkcionális származékok példái a savkloridok, amelyek különböző módon, például tionil-kloriddal, trifeml-foszfnna! és tetraklór-metánnal vagy foszfor-halogeniddel állíthatók elő; a karbonsavanhidridek és szénsav-monoészterek, például az etiiészter, továbbá a karbonsav-(rövidszén!áiicú)-alkilészterek.

A (c) eljárást úgy végezzük, hogy a megfelelően helyettesített β karbolin-3-karbonsavat és a kis fölöslegben levő trietil-amint tetrahidrofuiánban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, és az clegyhcz a klórhangyasav valamely észterét adjuk hozzá.

Az így képződött elegy hőmérsékletét előnyösen 15 °C cs 40 °C között tartjuk cs bizonyos idő, általában 1-3 ói a múlva a ÍV általános képletű vegyületet adjuk hozzá.

Az I általános képletű vegyületek halogénezését (fe) eljárás) szintén önmagában ismert módon valósíthatjuk meg. így a kiindulási anyagot feloldhatjuk valamely közömbös oldószerben és a megfelelő halogénnel, vagy klórral, vagy brómmal, adott esetben báztsos katalizátor jelenlétében, szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten reagáltatjuk. A közömbös oldószerek például klórozott szénhidrogének, így metilén-klorid, kloroform, dikiór-etílén stb. Alkalmas bázisos katalizátor a piridin és a helyettesített pírídinek, így a dimetii-amino-piridin. Klórozáshoz nincs szükség bázisos katalizátorra.

Az 1 általános képletű vegyületek nítrálását ((f) eljárás szintén önmagában ismert módon végezhetjük. így a kiindulást anyagot szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten tömény salétromsavval vagy tömény salétromsav és kénsav elegyével reagáltathatjuk. A nitráiáshoz hasznait sav mind reagensként, mind oldószerként szolgál.

Az I általános képletű vegyületek adott esetben végzendő alkoxiiezését cs tioaikilezését (fe) eljárás) is önmagában ismert módszerrel valósíthatjuk meg.

Előnyös lehet egy bróm helyettesítése aikoxi- vagy alki!-tío-csoporttai, Így- az alkoxivegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy brómvegyiiletet a megfelelő alkáli4

186 744 fém-alkoholáttal, például nátrium metilátta! vagy kálium-metiláttal N-metil-pirrolidon jelenlétében, védő gáz atmoszférában, 100 °C fölötti hőmérsékletre melegítjük.

Az alkil-tio-vegyületek előállítása céljából a brómvegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő frissen készített, N-metil-pirrolidinben feloldott lítium-alkil-merkaptiddal.

A keletkező I általános képletű nitrovegyületet adott esetben a megfelelő 1 általános képletű aminovcgyületté redukálhatjuk ((f) eljárás), ezt szintén önmagában ismert módon valósíthatjuk meg.

A redukciót előnyösen hidrogénnel fémkatalizátor, így Raney-nikkel-katalizátor, finoman eloszlatott platina vagy szén vagy kalcium-karbonát hordozós palládiuni-katalizátor jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük. Használhatunk azonban nascens hidrogént is, például cink és sósav elegyét.

A keletkező, 1 általános képletű aminovegyületek átalakítását ((f) eljárás) szintén önmagában ismert módon valósítjuk meg, például Sandmeyer-reakcióval, amelynek során a diazotálás termékét alhálifém-cianiddal vagy alkáli-halogeniddel, adott esetben a megfelelő réz(I)-sók jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten közvetlenül a megfelelő nitrillé vagy halogeniddé alakítjuk.

Az I általános képletű nitrilt kívánt esetben önmagában ismert módon a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk. Ha a nitrilben 3-as helyzetben észtercsoport van, ezt az észtercsoportot szintén hidrolizáljuk és dikarbonsavat kapunk.

A hidrolízist előnyösen lúgos közegben végezzük, nagy forráspontú oldószer, így etilén-glikol jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján.

A fentiekben leírt módon előállított dikarbonsavat előzetes tisztítás nélkül észterezzük.

Az észterezést a fentiekben leírt (d) eljárás szerint valósíthatjuk meg.

Az (f) eljárás szerinti módon előállított karbonsav acilezését karbonsavanhidriddel, így ecetsavanhidriddel végezhetjük például egy szerves bázis, így piridin jelenlétében és szobahőmérséklet körüli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten vagy pedig hangyasavval, adott esetben ecetsavanhidrid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten.

Az (a)—(f) eljárások szerint előállított vegyületek feldolgozását általánosan ismert eljárásokkal valósíthatjuk meg, így például extrahálással, kristályosítással, kromatografálással stb.

Az (a)—(f) eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat az irodalomban, például a 786 351 számú kanadai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.

Ezeket a kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy helyettesített vagy helyettesítetlen triptofánt vagy triptofánésztert formaldehiddel kondenzálunk megnövelt hőmérsékleten a tetrahidro-/3-karbolin-3-karbonsavészter előállítása céljából.

A triptofánészter és a formaldehid kondenzálását előnyösen ncnivizcs közegben, például tokióiban végezzük. A képződött vizel lepárlással eltávolítjuk.

A reakcióterméket közvetlenül, azaz feldolgozás nélkül használhatjuk fel kiindulási anyagként az (a) eljárásváltozatban.

Egy formil-triptofánésztert foszfor-oxi-kloriddal vagy polifoszforsawa! reagáltatva 3,4-dihidro-j3-karbolin-3-karbonsavésztert állítunk elő, amely azonban a megfelelő tetra'údrovegyületté és a teljesen aromás vegyületté díszproporeioiiálódik.

Az (a)--(f) eljárásokban kiindulási anyagként használható vegyületek néhány előállítási módját szemléltetjük az alabbi A—E. példában.

A. példa

2,77 g t-nitro-triptofán-etilésztert 15 órán keresztül forralunk 30 ml tokióiban 300 mg paraformaldehíddel vízle választó feltét alkalmazásával, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, A vörösbarna színű maradékot finoman elporítjuk, 50 ml 2n sósav-oldatban szuszpendáÍjuk, és 15 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az elegy pH-ját híg nátrium-hidroxidoldattal 10-re állítjuk, és az oldatot leszűrjük. A szűrletet etil-aeetáttal extraháljuk. A szűrési maradékot és az ctil-scetátos extraktumokat, amelyeket bepárlással betöményílettünk, egyesítjük és szilikagélen 1:1 arányú metilén-klorid-aceton eleggyel kromatografáljuk. így 1,6 g 7 - nitro - 1,2,3,4 - tetrahidro - β - karbolin - 3 - karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 255 °C (bomlás közben).

Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

fluor-l,2,3,4-tetrahidro-(3-karbolin-3-karbonsav-etikszter, klór -1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, klór-1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-3-karbonsav-etíleszter, nitro-1,2,3,4-tetrahidiO-(3-karbolin-3-karbonsav-etileszter,

6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

-inctil-1,2,3,4-tctrahidro-0-karbolin-3-karbonsav-etileszter, metil-1,2,3,4-tetrahídro-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-0-karboIin-3-karbonsav-etikszter és

5-klór-2-hidroxi-metil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-íJ-karbolin-3-karbonsav-etilészter.

B. példa

950 mg 5-fiuor-triptofánt 17,5 ml 0,25 n nátrium-hidroxid-oldatban és 4,6 ml 40 %-os formaldehidold; tban feloldunk és az elegyet a reakció befejeződéséig 50 °C-on keverjük (körülbelül 20 óra, a reakció lejátszódását vékonyréícgkromatográfiásan követjük).

Λ keletkező szuszpenzió pH-ját 2 n sósav-oldattal

5,5-re állítjuk be, az elegyet egy ideig 0 °C-on állni hagyjuk. majd leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers elegyet 30 ml etanol cs 20 ml benzol clegyében feloldjuk cs azeotroposan észicrezzük, miközben liidrogén-kloridot vezetünk az elegybe (a reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük). Ezután az oldószert vákuumban ^desztilláljuk, a maradékot vízben szutzpendaljuk, és a szuszpenzió pH-ját 0 C-hőmérsékleten híg ammőnium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. 60 perc múlva az oldatot leszívatjuk, és vízzel jól kimossuk Szárítás után 797 mg 6-fiuor-l ,2,3,4-tetrahidro-/3-5186 744

-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 170—175 °C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 6-fluor-triptofánból 51 %-os kitermeléssel a 7-fIuor-l,2,3,4-tetrahíi]ro-f3-karbolin-3 -karbonsav-e tilésztert.

C. példa

1,13 g 2-(4-klór-indol-3-iI-metil)-2-amino-malonsav-dietilészter-bidrokloridot és 80 mg paraformaldehidet körülbelül 15 percen keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 ml benzolban, amíg a ninhidrinreakció el nem tűnik. Lehűlés után a kristályos csapadékot leszívatjuk és benzolból átkristályosítjuk. 1,05 g 5 - klór - 1,2,3,4 - tetrahídro - β - kar'oolin - 3,3 - dikarbonsav-dietilészter-hidrokloridoi kapunk, amelynek olvadáspontja 157 °C.

Ennek a diészternek 700 mg-ját úgy hidrolizáljuk, hogy visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 8 ml In nátríum-hidroxid-oldatban és 8 mi etanolban. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, majd a dikarbonsav vizes oldatának pH-ját In sósav-oldattal 4-4,5-re beállítjuk és egyidejűleg dekarboxilezést végzünk, így 5-klór-1,2,3,4-tetrahidro-/3-karbolin-3-karbonsav válik ki kristályos alakban. A hozam 370 mg, a termék olvadáspontja 315— 317 °C (bomlás közben). Benzol-etanol elegyben, hidrogén-klorid jelenlétében végzett azeotrop észterezéssel az etilészter hidrokloridját kapjuk kvantitatív kitermeléssel. Ebből híg ammónium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel kapjuk a szabad bázist, amelynek olvadáspontja 296 °C (bomlás közben).

D. példa

7,8 g 4-ciano-N-formÍI-tripíofán-etilészlert 0 °C hőmérsékleten feloldunk 40 ml foszfor-oxi-kloridban, és az elegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, majd a vizes fázist extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, kalcium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd szilikagélen metilén-klorid és aceton 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 300 mg 5-ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-/3-karbo!in-3-karbonsav-etilésztert kapunk 248 °C olvadásponttal, valamint 500 mg 5-ciano-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 310 °C olvadásponttal az 5-ciano-3,4-dihidro-|3-karbolÍn-3-karbonsav-etiiészter diszproporcionálásával.

F példa mmól ő-metoxi-N-formil-triptofán-elilésztert 75 ml kloroformban feloldunk, és a nedvesség kizárásával 13 g polifoszforsavésztert adunk hozzá 25 ml kloroformban, és az elegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután éjszakán át állni hagyjuk, majd 100 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldattal extrabáljuk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot 2 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, 160 ml xílolban, nítrogénáramban 1 g, aktív szén hordozós palládium-katalizátorral (5 7o)· Lehűlés után leszívatjuk, a maradékot etanollal forralva extrabáljuk, és 6 a katalizátort kiszűrjük. így 7-metoxi-0-karbo'in-3-karbonsav-etilésztcrt kapunk, 274—275 °C olvadásponttal; kitermelés: 7 %.

Ezzel analóg módon állítjuk elő a 6-etoxí-karboni!-)3-karbolin-3-karbon$av-eti!észtert, amelynek olvadáspontja 290-292 °C (etanoljhexán) és az 5-metoxi-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert, amelynek olvadáspontja 273—275 °C (etanol/'hexán).

A találmány szerinti eljárással előállítható, farmakológiailag aktív vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, emlősöknek, beleértve az embert is, például orális és parenterális adagolásra alkalmas készítményekké alakíthatók.

A szokásos kötőanyagok parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, a gyógyászatban alkalmazható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek nem lépnek káros reakcióba a hatóanyagokkal.

Az ilyen vivőanyagok például a víz, só-oldatok, alkoholok, polijetilén -gliko!)ok, polihídroxi-etoxilezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-szíearát, talkum, kovasav, zsírsav-monoglicerídek és digliceridek, pentaerítrit-zsírsavészterek, hidroxi-metil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon).

A gyógyszerkészítményeket sterílezhetjük és kívánt esetben olyan segédanyagokkal, például lubrikánsanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizátorokkai, nedvesítőszerekkel, emulgcátorokkai, az ozmózíós nyomást befolyásoló sókkal, pufferekkel és/vagy színezőanyagokkal keverhetjük össze, amelyek nem lépnek káros reakcióba a hatóanyagokkal.

Parenterális adagolás céljára különösen alkalmasak az injiciálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen a polihidroxi-etcxilezett ricinusolajban feloldott hatóanyag vizes oldatai.

Célszerű adagolási egységek az ampullák.

Orális adagolás céljára különösen alkalmasak a tabletták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkum és/vagy' szénhidrát vivőanyagot vagy kötőanyagot tartalmaznak, a vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy gabonakeményítő és/vagy burgonyakeményítő. Alkalmazhatunk szirupot, clixírt, amelyhez édesítőszert is adhatunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket általában olyan adagolási egységekké dolgozzuk fel, amelyek adagolási egységenként 0,05-10 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatban alkalmazható vivőanyagban.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek napi adagja 0,1-300 mg, előnyösen 1-30 mg.

Ismert (Aquíres, R. F. és Braetrup, C.: Natúré (London), 266. (1977.) 734.), hogy a gerincesek központi idegrendszerében bizonyos pontok specifikus affinitást mutatnak az 1,4- és az 1,4-benzodiazepinek megkötésére. Ezeket a helyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezik.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai tulajdonságait úgy vizsgáltuk, hogy meghatároztuk, mennyire képesek a radioaktívan jelzett fiunitrazepam kiszorítására a bcnzodiazcpin-receptorokból.

A vegyületek kiszorító aktivitását az IC₅₀- és ED₅₀érték meghatározásával határoztuk meg.

Az IC_S0-crtck az a koncentráció, amely például patkányok agyhártya szuszpenziójának összesen 0,55 ml-ét tartalmazó mintákban a ·Ή-ί1υηϊίΓ?,ζερ3ηι specifikus kötésének 50 % át kiszorítja (1,0 n mól, 0 °C).

-6ί 86 744

A kiszorító vizsgálatot az alábbi módon végeztük.

Kezeletlen patkány előagyának 25 mmólos, 7,1 pllértékű kálium-dihidrogén foszfát-oldattal készített szuszpenziójának 0,50 ml-ét (5-10 mg szövet/minta) 40-60 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten inkubáltuk ³H-diazepammal (specifikus aktivitás: 14,4 Ci/mmól, 19 n mól) vagy ³ H-flunitrazepammal (specifikus aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM). Inkubálás után a szuszpenziót „Whatman GF/C” üvegszál szűrőn átszűrtük, a maradékot hideg pufferrel kétszer mostuk, és a radioaktivitást 10 szcintillációs számlálóval megmértük.

A vizsgálatot megismételtük azzal a különbséggel, hogy a radioaktív jelzett benzodiazepin hozzáadása előtt a mintához annak a vegyüictnek az adott mennyiségét vagy fölöslegét adtuk, amelynek a kiszorító képességét 15 meg akartuk határozni. A kapott adatok alapján meghatározható az IC₅₀-érték.

Az ED_S0-érték a vizsgálandó vegyületnek az az adagja (mg/kg), amely élő agyban a fiunitrazcpam benzodiazepin-receptorokhoz való specifikus kötődését a kontroll 20 érték 50 %-ára csökkentette. Az ilyen in vivő kísérletet az alábbi módon végeztük.

Egércsoportoknak különböző adagokban, általában szubkután injiciáltuk a vizsgálandó anyagot. 15 perccel később az egereknek intravénásán ³ H-flunitrazepamot 25 adtunk, és további 20 perc múlva az egereket elpusztítottuk, előagyhártyájukat eltávoiítottuk, és szcintillációs számlálóval megmértük az előagyhártya radioaktivitását. Az adag-reakció görbékből meghatároztuk az ED₅₀ értéket. 30

A kapott adatokat az 1. táblázatban adjuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egcieken agresszivitást gátló hatást fejtenek ki. Az agreszszió gátlását 20-22 g súlyú hím egereken (NMR Molle5 gaard, Dánia) határoztuk meg. Az egereket 3 hétre műanysg ketrecekben elkülönítettük, és ha ezután két egeiet ugyanabba a ketrecbe tettünk, azok spontán és csaknem azonnal megtámadták egymást. Ezt az agreszsziót hatásosan gátolja számos pszichoaktív gyógyszer, beleértve a benzodiazepineket (Valcelli, Mód. Probl. Phamacopsych., 1979., 14., 143-156.). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek teljes mértékben gátolták az agresszivitást a Buus Lassen által az Europ. J. Pha inacol., 1978., 47., 45-49. ismertetett vizsgálatban. A vegyületeket szubkután és orálisan adtuk be, és félórával később meghatároztuk az agresszivitást gátló hatást. A kapott adatok alapján kiszámítottuk az ED₅₀értcket.

Λ mozgás koordinációjának gátlását is meghatároztuk egereken 30 perccel a vegyület szubkután beadása után, az irodalomban leírt módszerrel (Buus Lassen és munkatársai, Acta pharmacol. et toxicol., 1971., 39., 1--16.).

Az akut toxieitást egereken határoztuk meg úgy, hogy feljegyeztük, 24 órán belül hány állat pusztult el.

Az I. táblázatban megadjuk néhány találmány szerinti eljrassal előállított vegyület és néhány trankvilláns vizsgálatakor kapott eredményeket.

I. táblázat

Vizsgált anyag X általános képletű ’ H-Flunitrazepam megkötésének	Agresszivitás gátlása (1/2 óra) EDS0 (mg/kg se.)	Ataxia (mozgás inkoordinációj; EDS0 (mg/kg)	Akut toxieitás a) LD50 (mg/kg)
vegyület, ahol R3	R9	gátlása in vitro ic50 (mg/ml)	ín vivő EDso (mg/kg se.)
-OC2Hs	-H	1.4	60	4	>100	>500
-OCsfh,	-H	12	>250	50
-NH(CH3)	-H	100	25
-NH(C2Hs)	-H	110	42	18	>100	>250
-NH(ízo-C3H7)	-H	150	23	75
-NH(CH2C6Hs)	-H	17	>250
-NH(C3Hs)	-H	44	38
-NC2H5(C2Hs)	—H	4300	82	35
-NCH3(C6Hs)	-II	>4000	>250
—XI képletű csoport	-H	3300	>250
-XII képletű
csoport	-H	360	>250
-NH(CH2CH20H)	—H	200	56

-NH(CH₂COOC₂R₅)

	-H 160	>250
-NH(CH2CONH2)	—H 920	>250
-XIII képletű
csoport	-H >4000	>250
NI1(C211s)	-COOC2II5
	160	>100
Klórdiazepoxid
(„LIBRIUM”®) x			45	50	700
Diazepam
(„STESOLID®) x			3	3 .	80

x a forgalomban levő injekciós készítmények alakjában beadva.

-7Ι86744

Az I. táblázatból látható, hogy ellentétben a benzodiazepinnel, a klórdiazepoxiddal és a diazepanunal, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a mozgás koordinációjának hátrányos befolyásolása nélkül gátolják az agresszivitást. Más szavakkal, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem rendelkeznek a benzodiazepinek nyugtató vagy más nem kívánatos izomrelaxáns tulajdonságaival, így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem-nyugtató görcsoldók, agresszivitást és anxiolitikus szerként vagy a stressz kivédésére használhatók.

Széles körben alkalmazzák a nyugtató hatás vizsgálatára a kísérleti motilitás gátlásának meghatározását rágcsálókon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet cs két jó! ismert trankvillanst vetettünk alá ilyen vizsgálatnak.

perccel a fiziológiás konyhasó-oldat és a vizsgálandó anyagok szubkután beadása után a patkányokat új ketrecbe vittük át és meghatároztuk az első 10 percben a motilitást. Az ED_5U-érték az az adag, amely a motilitást a kontrollokhoz viszonyítva 50 %-kal csökkenti.

Az alábbi eredményeket kaptuk.

II. táblázat

Vizsgálandó anyag ED₅₀ (mg/kg) ő-karbolin-3-karbonsav-etilészter 100 klórdiazepoxid* („LIBRIUM”®) 1,2 diazepam_xx („STESOL1D”®) 0,4 ^x A forgalomban levő injekciós készítmények alakjában beadva.

Amint a II. táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyüiet ED_S0-értéke sokkal magasabb, mint a jól ismert trankvillánsoké.

Néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület patkányokon élénkítő hatást mutat anélkül, hogy olyan abnormális magatartást váltana ki, mint a klasszikus, súlyos hozzászokás veszélyével járó, központi idegrendszeri stimulánsok (például az ainfetaminok).

Patkányok lokomotoros aktivitása fordított ritmusú. A normális mozgás, tisztálkodás és evés a sötét periódus alatt és a pilícncs a világos periódus alatt. Ha olyan patkányoknak, amelyeket néhány órán keresztül saját ketrecükben tartottak, központi idegrendszeri stimulánsokat adnak, a világos periódus alatt kimondott hipermotilitást figyelnek meg (Buus Lassen, Psychopharmacológia.

1973., 29., 55-64., Kalíman és Isaac, Psyehopharmacologia, 1975.,40., 313-318.).

Családi ketrecben tartott patkányoknak szubkután vagy orálisan fiziológiás konyhasó-oldatot és vizsgálandó anyagot adtunk be. A motilitást az adagolás után 4 órán át mértük (két 2 órás periódus). Azoknak a csoportoknak a motilitását. amelyek vizsgálandó anyagot kaptak, összehasonlítottuk a konyhasó-oldattal kezelt kontroll csopoi't motilitásával (Student t-teszt). A fiziológiás konyhasó-oldat átmenetileg növelte a mozgásból, szimatolásból és tisztálkodásból álló motilitást. Körülbelül perccel a beadás után csökkent a motiütás, és a patkányok idejük legnagyobb részét csoportos pihenéssel töltötték. 0,5-5 mg/kg amfetamin szubkután beadása jelentős hipermotilitást váltott ki, amely folytonos, sztereotip szimatolásból, ágaskodásbó! és a ketrecfal ütögetésébol állt. A diazepam 10-20 mg/kg adagban szubkután beadva nem befolyásolta a motilitást.

A 0-karbolin-3-karbonsav-etilészter 20-100 mg/kg adagban szubkután és a /3-karbolin-3-karbonsav-metil.^j amid 20-100 mg/kg orális adagolásban jelentősen növelte a motilitást (P<0,001). Azok a patkányok; amelyek ilyen vegyületeket kaptak, úgy tűnt, hogy: ír kísérlet folyamán éberebbek voltak, mint a kontroll állatok, cs többet mozogtak, ettek, és tisztálkodtak, ez a sötét periódusban ébren levő patkányok normális viselkedés módja. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek normális éber magatartást váltottak ki a pihenés periódusa alatt, míg az amfetamin abnormális viselkedést váltott ki, ami soha nem történik meg a konyhasó-oldattal kezelt kontroll patkányokon. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek pszihoenergetikumokként alkalmazhatók.

Szakember a leírás alapján, további részletezés nélkül hasznosítani tudja a találmányt teljes terjedelmében. Az alábbi példák csak szemléltetésre szolgálnak és nem korlátozzák az oltalmi kört. A következő példákban a hőmérsékletet °C-okban adjuk meg; a részek és a százalékok súlyra vonatkoznak.

7. példa

15,0 g L-triptofán 90 ml 0,6 n nátrium-hidroxidoldattal és 6,07 mi 40 %-os formaldehiddé! készített oldatát 25 órán keresztül melegítjük 53 °C hőmérsékleten. Ezután a keletkezett szuszpenzíót 21 ml 3n sósavoldattal 5,5 pH-értékre titráljuk, majd 18 órán át hűtőszekrényben, 4 °C hőmérsékleten áilm hagyjuk. Ezt követően a csapadékot szűréssel eltávolítjuk és 150 mi hideg vízzel mossuk. 24 órán át szárítjuk és 14,8 g teírahidro-β karbolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 295,5 °C.

Az így kapott vegyüiet 7,5 g-ját 700 ml 99,9 %-os etanollal és 21 ml tömény sósavval 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra párol juk. így 7 25 'g tetrahidro-0-karbolm-3-karbonsav-etilészteri kapunk.

100 ml tetraklór-etán és 10 g klóranil elegyéhez hozzáadjuk az említett észter 7 g-ját, és az elegyet 1 óra 20 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután két alkalommal, 30-30 ml, 0,2n sósavoldattal extraháljuk, a vizes fázisokat tömény araraónium-hidroxiddal 9 pll-éríékre titráljuk, és két alkalommal, 300-300 ml éteirel extraháljuk. Bepárlás után a maradékot 4,5 pH értékű vizes fázis és etil-acetát között megosztjuk.

Az eli!-acélát hcpárlása után 1,5 g d-karbolin-3-karbonsav-ctilcszteit kapunk, amelyet 240-es molekulasúly alapján tömegspektrometriáva! azonosítunk. Olvadáspont: 230—233 °C.

A fenti reakciót az A) reakcióegyenlet szemlélteti.

-8186 744

2. példa g polifoszforsavat, 50 ml foszfor-oxi-kloridot és 1,0 g D,L-N-formil-triptofánt összekeverünk és két órán át 65 °C hőmérsékletű olajfürdőn állni hagyjuk. Lehűlés után 100 ml jeges vizet adunk hozzá. Állás után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet 25 g ,,Dowex 50”-eí (szárazon 100-200 mesh, 4 %-ig térhálósított) tartalmazó oszlopra öntjük, amelyet előzőleg háromszor 50-50 ml mólos sósav-oldattal és négyszer 50-50 ml desztillált vízzel mosunk. Ezután az oszlopot két alkalommal, 5555 ml vízzel átmossuk. Ezután a j3-karbolin-3-karbonsavat 10 ml tömény ammónium-hidroxid és 40 ml desztillált víz elegyével extraháljuk. Az oszlopot további 20 ml vízzel mossuk. Az így kapott 70 ml oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk, így 0,5 g vörös színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt 50 ml 99 %-os etanolban feloldjuk, majd hidrogén-kloriddal telítjük. Ezután az elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 105 mg etil-p-karbolin-3-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 229 °C.

3. példa

0,5 g 0-karbolin-3-karbonsavat, 30 ml n-pentanolt és 5,0 ml tömény kénsavat összekeverünk, és 3 órán keresztül gőzfürdőn állni hagyjuk. Lehűlés után 30 ml víz és ammónium-hidroxid hozzáadásával a ρΗ-t körülbelül

6-ra állítjuk. A pentanolos fázistól elválasztott vizes fázist 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A pentanolos fázist száraz magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így 0,4 gn-pentil-0-karbolin-3-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 209212 °C. A vegyületet xilolbói átkristályosítva 0,3 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 216-219 °C.

Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi IX általános képletű vegyületeket, amelyeknek olvadáspontját szintén a III táblázatban adjuk meg.

III. táblázat

R	Olvadáspont (°C)
n—C3 H7	195-197·
1ZO-C3H7	200-202
-CH2-CH=CH2	191-194
szék—C4 H9	215-217
neo-C5Hi,	297-300
n-C7H15	140-141 (HBFg-só)
-CHjCeHs	234-238
-CH2CH2OH	221-223
-CH2-CHOH-CH2OH	114-118
-CHjCF,	261-264

4. példa

Lombikban 0,2 g ű-karbolin-3-karbonsavat, 1 g fenolt és 1 ml foszfor-oxi-kloridot keverünk össze. Az így kapott homogén elegyet két órán keresztül gőzfürdőn álin; hagyjuk. lehűlés után 5 ml jeges vizet adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttai semlegesítjük, ekkor világosbarna színű szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot leszivatjuk, a szilárd anyagot 1 %-os náti um-hidrogén-karbonát-oldatíal, majd vízzel, végül éterrel mossuk. Ily módon 0,1 g fenil-P-karbonil-3-karboxiiátot kapunk, amelynek olvadáspontja 237—239 °C. A ‘érmék nagynyomású folyadékkromatográfiás és vékcny rétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta.

Ezzel analóg módon állítjuk elő (3-karbolin-3-karbonsavből, p-metoxi-fenoibó' és foszfor-oxi-kloridból a p-metoxi-fenil-ű-karbolin-3-karboxilátot. Az így kapott anyag olvadáspontja 242—244 °C.

5. példa

1 g (3-karbolin-3-karbonsav 25 ml dímetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,4 g 55 %-os. ásványolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd 5 perc múlva 1,2 ml etil-(klór-acetát)-ot. Az elegyet 4 örül át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. így 1 g etoxi-karbonil-metil-(J-karbolin-3-karboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 202- 203 °C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 2-N,N-dimetil-anih o-etil-íS-karbolin-3-karboxilátot, amelynek olvadáspontja 165-168 °C.

6. példa g (3-karbolin-3-karbonsav, 20 ml tionil-klorid és 2 ml dime'il-formamió elegyét 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradék 20 ml trietil-aminnal készített szuszpenziójához hűtés közben 20 ml dietil-amint adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal (pH = 8,5) kezeljük, és az így kapott elegyet hatszor, 25-25 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot kétszer 25 ml vízzel n ossuk, káüum-karbonáttal megszárítjuk, kis menynyiségű csontszénnel színtelenítjük és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éjszakán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az 1,56 g súlyú szilárd anyagot (62 7c) tokióiból átkristályosítjuk. így ^-karbolin-3-karbonsav-dieti'-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja !70,0°C.

7. példa g J3-karbolin-3-karbonsav 900 ml tetrahidrofurán cs

3,6 ml trietil-amin clcgyévcl készíted szuszpenzióját 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 32,5 ml, frissen desztillált etil-(klór-formiát)-ot 100 nrl tetrahidrof uránban feloldunk, és másfél óra alatt, keverés közben, cseppenként a fenti elegyhez adjuk. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül keverjük, és mctil-amint adunk hozzá nagy fölöslegben. A keverést egy órán át folytatjuk, 9

-9] 86 74 ί majd az elegyet leszűrjük, és csökkentett nyomáson körülbelül 50 ml-re betöményítjük, majd az amidot 250 ml víz hozzáadásával kicsapjuk. Az elegyet éjszakán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, ezután leszűrjük és 15 órán át 60 °C-on szárítjuk. Az így kapott j3-karbolin-3-karbonsav-metil*amidot (4,1 g; 77 %) toluoiból átkristályosítjuk. Olvadáspont 275 °C.

5. példa g etil-(3-karbolin-3-karboxilátot és 5 g /3-feniletil-amint 2 órán át melegítünk 196 °C-on. A lehűlt, részben kikristályosodott elegyet forró vízzel kezeljük, majd a vizet dekantáijuk. A maradékot xiloiból átkristáiyosítjuk, így 2,5 g j3-karbolin-3-karbonsav-(2-feniletil)-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 297—298 °C.

9. példa

1,5 g magnéziumból és 9 g etil-jodidból 75 ml éterben előállított etil-magnézium-jodidhoz hozzáadjuk 6,0 g N-metil-anilin 50 ml éterrel, majd 4,0 g eti)-j3-karboIin-3-karboxilát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát.

Az elegyet felére betöményítjük, majd egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml 2 n sósav-oldatba öntjük, és kálium-karbonát hozzáadása után kloroformmal extraháljuk. így 3,5 g N-metil-N-fenü-d-karbolin-3-karboxamidot különítünk el, amelynek olvadáspontja 237—240 °C.

10. példa

5,0 g, 100 ml vízmentes piridinben feloldott β-karbolin-3-karboxamid és 5,0 g foszlör-pciitaszulfid elegyét keverés közben 4 órán át forraljuk visszafolyató hűlő alkalmazásával. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban körülbelül 25 ml térfogatra bepároljuk, és 1 liter jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját vizes aninióniuin-hidroxidoldattal 8,5-re állítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk és megszárítjuk. A kapott anyagot (3,2 g) n-butilalkohoiból átkristályosítjuk, így j3-karbolin-3-karbotioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 274-276 °C.

11. példa

A 7. példa szerinti módon járunk el, azonban a tiietil-amint és az etil-(klór-formiát)-ot kétszeres, azaz

7,2 ml és 5,0 ml mennyiségben alkalmazzuk. Az így kapott 9-etoxi-karboni!-j8-karbolin-3-karbonsav-n-etil-amid olvadáspontja 161-163 °C.

12. példa

1,0 g N’-ciklopropii-/L;',arboiin-3-karboxamid és 15 ml foszfor-oxi-klorid elegyét egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml, előzetesen kúlium-hidroxid felett rnegszárítoít piridinben szuszpendáljuk, és keverés közben hozzáadunk körülbelül 10 ml folyékony ammóniát. Az elegyet fél órán át keverjük, majd lassan hozzáadunk 10

100 ml vizet, és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A száraz, nyers amidin-hidrokloridot egy órán át 40 °C-on keverjük tömény vizes ammónium-hidroxiddal. Ezután a szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn megszárítjuk és n-butilakoholból átkristályosítjük. így 3-(N-ciklopropiL -amidino)-j3-karbolint kapunk, amelynek olvadáspontja 253 °C.

Néhány, találmány szerinti eljárással előállított vegyület fizikai tulajdonságait foglaljuk össze az alábbi IV. táblázatban.

IV. táblázat

R!1	R12	R9	Olvadás- pont (°C)
-H	-ch3	-H	285-287
-H	-c2hs	-H	248-0-248,5
-H	-n-C3H7	-H	252-254
-H	-ÍZ0-C3 h7	-H	235-237
-H	-n—C4H9	-H	230-231
-H	-terc-C-Jb	-H	263,5-265
-H	—n—C® H13	-H	139-141
-H	-C6Hs	-H	304-307
-H	-ch2c6h5	-H	276-278
-1-1	-ch2ch2c6h5	-H	216.5-217,5
-11	-XV képletű csoport	-H	248-250
-ch3~ch3	-H	196-198

-c₂H₅

-Cdls	~H	169,5-170
-CII3 C6 Jls	—H	238-240
—XVI képletű csoport	-fi	219-222
—XVII képletű csoport	~H	220-222
-H -OH	-H	237,5—239
-11 -CHjCHjCH	-H	235-236
-H -CH2C:OOH	-H	>320
-H -CH2COOC2H5	-H	207-209
-H -CH2CONH2	-H	314-316
-H -CHjCHjCHjCOOB -H	277-280
-H -D-CH-CH-CH-	-CH-CH20H
= 11 1	1 -H	>300
CHO OH OH	OH
-XV11I képletű csoport	-H	162-164
—XIX képleté' csoport	~H	113-116
-XX képletű csoport	-COOC2H5	161-163

13. példa

10,2 g 4-melib! ,2,3,4-tcírahidro-ű karboiin-3-karbonsav-ctilésztert 300 ml xilolban feloídunk/szuszpendálunk, és az elegyet 10 percen keresztül forraljuk DeanStark feltéttel ellátott készülékben a nedvesség eltávolítása céljából. 100-110 °C-ra való lehűtés után 2,1 molekvivalens ként adunk az elegyhez, és 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakció előrehaladását kromatográfiásan követjük. Ezután a xilolt vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban

-10186 744 feloldjuk, és szilikagélcn végzett krosnatografálással tisztítjuk (kloroform-etanol eluálószerrel) a reagálatlan kén eltávolítása céljából. Ily módon 4-metil-)3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert: kapunk 72 %-os kitermeléssel, amelynek olvadáspontja 235—239 °C. 14. példa

Az alábbi V. táblázatban felsorolt, I általános képletű, R⁴-szubsztituált j3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtereket a

13. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő, 4-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-tetraliidro-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészterekből.

V. táblázat

R4	R3	Kitermeié:	> (%) Olvadáspont (°C)
-C2HS	-OC2HS	83	174-194 (bomlás közben)
—n—C3H7	-0C2Hs	56	142-160 (bomlás közben)
-izo-C3H7	-oc2hs	61	190-192
—n—C4 H9	-oc2hs	50	166—169
—ciklopentil	-0C2Hs	65	130 (bomlás közben)
-ciklohexil	-oc2h5	72	197-201
-c6hs	-oc2h5	85	237-242

-p-CH₃O-C₆H₄

	-OC2H5	46	180 (bomlás közben)
-CSH„	-oc2h5	51	172-175

15. példa

3,1 g 4-etil-l,2,3,4-tetrahidro-j3-karbolin-3-karbonsav-etilészteit feloldunk 50 ml száraz toluolban, az elegyet 15 °C-ra hűtjük, és 5 g diklór-diciano-benzokinon hozzáadása után egy órán át keverjük 15 °C-on. Ezután 150 ml etil-acetáttal felhígítjuk, 5 %-os vizes ammónium· hidroxid-oldattal többször extraháljuk, majd nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Ezt követően nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 2,95 g 4-etil-/3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelyet diizopropiléterből átkristályosítunk, 2,25 g átkrístályosított terméket kapunk, amely 174-190 °C-on bomlik.

16. példa

6,21 g 4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-(3-karboIin-3-karbonsav-etilésztert feloldunk 120 ml meleg mezitilénben, és

4,1 g 10 %-os Pd/C hozzáadása után 7 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával (165 °C). Lehűlés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, metilén-kloriddal jól kimossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. Acetonból végzett átkristályosítás után 4,98 g 4-metii-ű-karbolin-3-karbonsav-etilészíert kapunk, amelynek olvadáspontja 234-237 °C.

17. példa

A. módszer g R⁴ szubsztituált-/?-karboiin-3-karbonsav-etilésztert 10 ml valamely alkanolban szuszpendálunk/feloldink, és 20 ing réz(II)bromid hozzáadása után 5—24 órái keresztül melegítjük 50 °C-on. A reakciót vékonyrétegkromatográfia segítségével követjük. A képződött vegyület kinyerése céljából a reakcióelegyliez jeges vizet adunk, a keletkezeti csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd atkristályosítjuk.

B. módszer

100 mg nátriumot 10 ml valamely alkanolban feloldunk, majd 1 g „A” módszernél említett etilészterszámazékot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60—80 °Con melegítjük. Ezután a képződött vegyület kinyerése céljából a reakcióelegyliez jeges vizet adunk, és avegyülete: az A. módszerben ismertetett módon feldolgozzuk.

C. módszer g „A” módszernél említett etilészter-származék 10 ml valamely alkanollal készített oldatába vagy szuszpenziójába jéggel való hűtés közben telítődésig hidrogén-klorid gázt vezetünk. Ezután a reakcióelegyet 6-24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióidőt vékonyrétegkromatográfia segítségével határozzuk meg. A reakcióelegyliez a feldolgozás során jeges vizet keverünk, és az elegy pll-ját jéggel való hűtés közben tömény amnónium-hidroxiddal 9—10-re állítjuk be. A kivált terméket az A. módszer esetére leírt módon dolgozzuk fel.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

az A. módszer szerint:

•i-metil-ű-karbolin-S-karbonsav-n-piopilészter, olvadáspont: 210—213 °C és z-etil-ű-karbolin-3-karbonsav-metilészter, olvadáspont: 208-210 °C; aC módszer szerint:

'-propil-ű-karbolin-3-karbonsav-metilészter, olvadáspont . 168-169 °C (elméleti kitérni. 75 %)

4-mctil-0-karbolin-3-karbonsav-mctilcszter, olvadáspont: 243-246 °C (63 %) és

4-metil-/3-karboIin-3-karbonsav-2'-hidroxi-etilészter, olvadáspont: 208—210 °C; (56 %), aB módszer szerint:

4-izopropil-(3-karbolin-3-karbonsav-2’-hidroxietilészter,

o.p 212-216 °C (48%)

-111

186 744

4-izopropil-j3-karbolin-3-karbonsav-benzi!észter, o.p. 234 -238 °C (35 %)

4-etil-(3-karbol!n-3-karbonsav-n-propilészter, o.p. 182-185 °C (60%);

4-etÍl-/?-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, o.p. 193-195 °C (65%);

4-n-propil-^ⁱkarbolin-3-karbonsav-metílészter, o.p. 168-169 °C(70%);

4-n-propil-j3-karbolin-3-karbonsav-n-propilészter, o.p. 196-198 °C (75%);

4-n-propil-(3-karbolin-3-karbonsav-2'-hídroxi-ctilészter,

o.p. 218-220 °C (80%);

4-izopropil-j3-karbo!in-3-karbonsav-izopropílészter, o.p. 190-192 °C (15%);

4-n-butil-0-karbolin-3-karbonsav-metilészter, o.p. 205-207 °C (75 %);

4-n-butil-0-karbolin-3-karbonsav-2’-hidroxi-etilészter,

o.p. 175-179 °C (80%);

4-n-butil-0-karbo]:n-3-karbonsav-fi-piOpilésztei·,

o.p. 163-166 °C (60%);

4-cikIohexil-0-karbolin-3-karbonsav-metilészter,

o.p. 209-211 °C(30%);

4-ciklohexil-(3-karbolin-3-karbonsav-propilészter,

o.p. 173-178 °C (25 %);

4-fenil-|3-karbolin-3-karbonsav-metíiészter,

o.p. 230/234-238 °C (60 %);

4-fenil-/3-karbolin-3-karbonsav-n-propilészter,

o.p. 205-207 °C (42 %);

4-fenil-j3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter,

o.p. 182-184 °C (18%);

4-fenil-/3-karbolin-3-karbon$av-n-buíilészter,

o.p. 169-172 °C (30%);

4-fenil-(3-karbolin-3-karbonsav-2’-hidroxi-etiIészter,

o.p. 185-187°C (20%) és

4-n-pentil-/J-karbolin-3-karbonsav-metilészter,

o.p. 158-161 °C (35%).

18. példa g 4-metil-í?-karboÍin-3-karbonsav-etilésztert 20 ml etilén-glikolban szuszpendáiunk vagy feloldunk. Az elegyhez. 20-25 mólekvivaiens valamilyen amint adunk, és 16-24 órán át keverjük szobahőmérséklet és 110 °C közötti hőmérsékleten; az időtartam és a hőmérséklet a szóban forgó amin reakcióképességétől függ. A reakciót vékonyrétegkromatográfia segítségével követjük. A reakcióelegyet a feldolgozás során jeges vízre öntjük, és a csapadékot szűréssel vagy extrahálással eltávolítjuk. A nagy forráspontú amin fölöslegét, amelyet a végtermékkel együtt kapunk az extrahálás folyamán, nagy vákuumban végzett dcsztillációval távolítjuk el. Átkiistályosítás után az alábbi vcgyületckcl kapjuk:

4-metil-0-karbolin-3-karboxamid (kitermelés: 95 %, olvadáspont; 279-290 ^QC),

N,4-diniclil-/J-karbolin-3-karboxamid (kitermelés: 86,5 %, olvadáspont: 285—286 °C),

N,N,4-trimetil-/3-karbolin-3-karboxamid (kitermelés: 76,8 %, olvadáspont: 251—254 °C).

19. példa

720 mg 6-fluor-l ,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert és 130 mg száraz ként 5 ml xiioiban, nitrogén atmoszférában forrásponton melegítünk. A dehidrogéneződés megszűnése után (körülbelül 20 óra, vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés) az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 95:5 arányú kloroform-etanol eleggyei sziiikagélen kromatografáljuk. így 300 mg 6-fluor-|3-karbo!in-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 284 °C (bomlás közben). Sósavval reagáltatva a hidrokloridot kapjuk, amely 295 °C-on olvad bomlás közben.

20. példa

400 mg 7-nitro 1,2,3,4-tetrahidro-/3-karbolin-3-karbonsav-etilcsztcrt 40 ml forró xiioiban feloldunk, és 400 mg 10 %-os palládium-szén-katalizátor hozzáadása után 30 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és meleg xilollal jól kimossuk. A szűrletet vákuumban betöményítjük, és a maradékot 10:2 arányú kloroform-etanol eleggyei szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 260 mg 7-nitro-/3-karbolin-3-karbonsav-etiiészíert kapunk, amelynek olvadáspontja 321 °C (bomlás közben).

21. példa

2,58 g 5-metil-l ,2,3,4-tctralridío-/3-karbolin-3-karbonsav-ctilésztert 40 ml vízmentes toluolban feloldunk, az oldatot 15 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 2,72 g dikiór-díciano-bcnzokinont, és az elegyet egy órán át keverjük ezen a hőmérsékleten Ezután etii-acetáttal felhígítjuk, híg ammónium hidroxid-oidatial, majd telített nátriumklorid-oldattal rázva többször extraháljuk, kalciumszulfát fölött megszárítiuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kloroform-etanol e’uálószerrel kromatografálva 1,56 g 5-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-efilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 221—223 °C (bomlás közben).

22. példa

A 19. példa analógiájára állítjuk elő az alábbi I általános képletű (3-karbolin-származékokat az A-gyűrűben helyettesített l,2,3,4-teírahidro-j3-karbolin-3-karbonsav-észterekből:

·. 8-mcíil-j3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, (kitermelés: 80%, olvadáspont: 230—233 °C);

7- f!uor-/5-karbelin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 263 265 °C (60 %);

6-f 1 női -0-karboI in-3-karbonsav-etilásztcr, o.p. 282-284 °C (75%);

8- fhior-j3-karbolin-3-karbonsav-eti!észter, o.p. 251-255 °C (50%);

5-ciano-/3-karbo!in-3-karbonsav-etilészter, o.p. 310 °C (bomlás közben); (45 %);

5-klór-(5-karbolin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 274 °C (bomlás közben); (38 %);

-12186 744

7- klór-j3-karbolin-3-karbonsav-3Íilészter, o.p. 290 °C (bomlás közben) (55 %);

8- klór-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 255 °C (bomlás közben) (40 %);

7-ciano-ű-karboIin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 305 °C (bomlás közben (25 %);

5-etoxi-karbonil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 210-212 °C (25%);

5- nítro-/?-karbolin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 322 °C (bomlás közben) (42 %);

ő-ciano-/3-karboliii-3-karbonsav-etiiészter, o.p. 320 °C (bomlás közben) (40 %);

6- metoxi-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 235-238 °C (45 %);

ó-lluor-á-mctil-ű-karbolin-S-karbonsav-etilészter, o.p. 292—298 ’C (bomlás közben) (34 %);

5-kIór-6-metoxi-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 282 °C (etanol/hexán);

4,6-dimetii-ű-karbolin 3-karbonsav etilészter, o.p. 192-197’C;

23. példa ml metil-aminnal telített etilén-glikolba 1 g 6bróm-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert adagolunk, és az elegyet 4 órán át melegítjük 130-140 °C hőmérsékleten, a nedvesség kizárásával. Lehűlés után az. elegyet 70 ml vízzel felhígítjuk, leszívatjuk és egymást követően vízzel, metanollal és éterrel mossuk. A szűrőpogácsát metanolban végzett forralással extrabáljuk, és forrón leszűrjük. A szűrletet bepárolva 268 mg 6-bróm-j3-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 310 °C fölötti; kitermelés: 30 %.

24. példa

A 23. példa szerinti eljárással állítjuk elő az alábbi Nmetil-amidokaf.

6-fluor-/3-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid, (kitermelés: 30 %, olvadáspont: 275-285 °C;

6-metoxi-0-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid, (kitermelés: 55 %, olvadáspont: 210—215 °C);

6- nitro-ű-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid, (kitermelés: 45 %, olvadáspont: 280 °C bomlás közben);

7- nitro-(3-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid. (kitermelés: 20 %, olvadáspont: > 300 °C bomlás közben);

8- metil-0-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid, (kitermelés: 72 %, olvadáspont: 317—319 °C);

6,8-dinitro-ű-karbolín-3-karbonsav-N-met)l-amid, (kitermelés: 20 %, olvadáspont: > 300 °C bomlás közben). · leszívatjuk. így 411 mg 6,8-dibróm-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter-hidrobromidot különítünk el, amelynek olvadáspontja 250 °C fölötti.

26. példa

A 25. példa analógiájára állítjuk elő az alábbi vegyületeket a 4-etil-/5-karbolin-3-karbonsav-etilészterből:

6,8-dibróm-4-etil-0-karbolin-3-karbonsav-etílésztert, kitei rnelés: 62 %, olvadáspont: 235-237 °C.

27. példa

0,5 g 4-metil-j3-karboIin-3-karbonsav-etilésztert (olvadáspont: 235—239 °C) 25 ml kloroformban és 1,7 ml pirítíinben feloldunk, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként 1 mi bróm 21 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet jéggel hűtve egy órán át állni hagyjuk, majd 50 ml metilén-kloriddal felhígítjuk, az elegyet nátrium-tioszulfát-oldattal, híg vizes ammónium-hid; oxid-oldattal és vízzel mosva extraháljuk. Ezután nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztiliáljuk. Így 6-bróm-4-metil-/3-karbolin-3-k«trbonsav-etilésztert kapunk 38 %-os kitermeléssel, amelynek olvadáspontja acetonból átkristályosítva 231 — 232 °C.

28. példa

A 27. példa szerinti eljárással állítjuk elő 87 %-os kitermeléssel a 6-bróm-8-metil-/l-karboIín-3-karbonsav-etilésztert a 8-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészterből; a termek olvadáspontja etanolbó! átkristályosítva 301 — 304 °C.

29. példa

Λ 28. példa szerinti eljárással állítjuk elő a megfelelő Ű-karbolin-3-karbonsav-etilészterből az alábbi vegyületeket:

6-bróm $-karbolin-3-karbonsav-etilészter, kite-melés: 47 %, olvadáspont: 3] 5 °C (piridin));

(-bróm-4-etil-i3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, (olvadáspont: 255-257 °C);

í-bróm-7-metoxi-d-karbolin-3-karbonsav-etilészter, (olvadáspont: 265-268 °C).

25. példa

4,31 g brómhoz lassan hozzáadunl 450 mg (3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert, és az elegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 30 ml kloroformmal hígítjuk, leszívatjuk és kloroformmal mossuk. A szűrőpogácsát etanollal háromszor fölmelegítjük és

30. példa

A 27. példa analógiájára állítjuk elő 4-alkil-/3-karboíin-J-karbonsav-metilészterekből az alábbi vegyületeket:

6-bróm-4-metÍl-(3-karbolin-3-karbonsav-metilészter, (olvadáspont: 247-249 °C (metanol)).

-131

186 -44

31. példa g 4-metil-j3-karbolin-3-karbonsav-eti!észtert 120 ml, 0 °C-on klórgázzal telített kloroformban oldunk, és az oldatot jeges hűtés közben 3 órán át keverjük. A klór fölöslegét és a kloroform egy részét vákuumban ledesztilláljuk, a kristályos csapadékot leszűrjük, 50 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, és hozzáadunk 10 ml 5 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot. 10 perc múlva a kristályos termék feloldódik. A vizes fázis elválasztása után a szerves fázist vízzel mossuk, a maradékot nátrium-szulfátíal megszárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kikristályosítjuk, 0,73 g 6-klór-4-nietil-0-karboIin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 225 — 228 °C.

32. példa

A 31. példa analógiájára állítjuk elő a megfelelően szubsztituált /3-karbolin-3-karbonsav-etilészterbö) az alábbi vegyületeket:

ó-klór-β karbolin-3-karbonsav-etilészter, kitermelés: 61 %, olvadáspont: 270 °C (piridin);

6-klór-8-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, kitermelés: 80 %, olvadáspont: 300-303 °C (metilénklorid/etil-acetát);

33. példa

0,6 g 6-bróm-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 2,8 g frissen készített nátrium-metilát és 2 g réz(l)jodid 20 nrl N-metil-pirrolidonnai készített oldatát argon védőgáz atmoszférában 16 órán át melegítjük 150— 155 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az elegyet 100 ml jéghideg, félig telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldathoz keverjük, a kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 0,36 g 6-metoxi-4-metil-)3-karbolin-3-karbousav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja diizopropiléterből átkristályosítva 216-220 °C.

34. példa

A 33. példa analógiájára állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő 6-bróm-4-alkil-j3-karbolin-3-karbonsav-etil észterből:

6-etoxi-4-metil-j3-karboiin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 143-147 °C (45%);

6-etoxi-4-metil-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 165-168 °C (30%);

6-etoxi-4-fenil-0-karboIin-3-karbonsav-etilészter, o.p. 197-201 °C (35 %).

35. példa

150 ml tetrahidrofuránba —l0°C hőmérsékleten metil-merkaptánt vezetünk. Ezután 2 óra alatt, -10 °Con 100 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butil-lítium14 oldatot adunk hozzá cseppenként, majd a reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, és ezután az oldószert vákuumban, 20 °C fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. Az így előállított lítium-metil-merkaptidot 100 ml Nmetil-pirrolidonban feloldjuk, 10,2 g 6-brónr-4-metil-|3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át melegítjük 100°C-os hőmérsékleten,, argon védőgáz atmoszférában. Feldolgozás céljából az elegyet 400 ml jeges vízbe keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat vízzel semlegesre mossuk. Az így kapott nyers terméket 250 ml metanolban oldjuk, és 1 g nátrium-metilát hozzáadása után 6 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 150 ml telített nátrium-hidrogén-foszfál-oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Ezt követően vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk, így 8.85 g 4-mctil-6-metil-tio-(3-karbo!in-3-karbonsav-metilcszlert kapunk, amelyet diizopropilcterbő! kikristályosítunk; olvadáspont: 186—193 °C (bomlás közben).

36. péda

A 35. példa analógiájára állítjuk elő a 4-eti!-6-(metll-tio)-/?-karbolin-3-karbonsav-metilésztert, o.p.: 155 —157 °C, (45 9Í) és a (6-metil-tio)-4-fenil-/3-karbolin-3-karbonsav-metilésztert, o.p. 211—223 °C, (30 %).

37. példa ml tömény salétromsavhoz (65 %) szobahőmérsékleten lassan I g (J-karbolin-3-karbonsav-etilésztert adagolunk. Az adagolás befejezése után az oldatot 70-75 °Cra melegítjük, ekkor tiszta oldat képződik. Körülbelül 30 perc múlva az oldat zavaros lesz. Az oldatot összesen másfél órán át keverjük 70—75 °C-on, lehűlni hagyjuk és az üledéket 100 g jégre öntjük. Az anyagot leszívatás után piridinböl átkristályosítjuk. így 6-nitro-0-karbolin-3-karbonsíiv-ctilcsztcrt különítünk el, amelynek olvadáspontja 320—325 ^<JC; kitermelés: 55 %.

38. példa

A 37. példa szerinti eljárással szobahőmérsékleten 8-metil-6-uitro-/3-karboIin-3-karbonsav-etilésztert kapunk 296 °C-os olvadásponttal (bomlás közben) a 8-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészterböl; kitermelés: 72 %.

39. példa ml 100 %-os salétromsav és 0,3 ml tömény kénsav elegyebe 15 perc alatt, keverés közben, 5 °C hőmérsékleten 5,5 g 0-karbolin-3-karbonsav-eti!észtert adagolunk. Egy óra múlva a tiszta oldatot nagy mennyiségű jégre öntjük, és a kivált anyagot leszívatjuk. A szűrési maradékot forró dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk, majd a kristályos anyagot alkohollal, majd dietiléterrel mossuk.

3.7 g 6,8-dinitro-(3-karbolin-3-karbcnsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 341-345 °C (bomlás közben).

-142

45. példa

40. példa

5,8 g brómhoz 285 mg 6-niíro-p-karbolin-3-karbonsav-etilésztert adunk, és az elegyet 2 napon át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 15 mi kloroformmal felhígítjuk és leszívatjuk. A maradékot piridinbői átkristályosítjuk, és szilikagélen 9:1 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 65 mg 8-bróm-ó-nitro-ú-karbo!in-3-karbonsav-etiIészterí kapunk, amelynek olvadáspontja 291 —292 °C.

41. példa ml tömény salétromsav és 5 ml füstölgő salétromsav jéggel hűtött elegyéhez 10 perc alatt 3,2 g 4-metil-0-karboiin-3-karbonsav-metiiésztert adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül jéggel hűtjük, majd 150 ml jeges vízhez keverjük, jéggel való hűtés közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosííjuk (pH = 10—11), etil-acetáttal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott, 3,42 g súlyú nyersterméket acetonból kikristályosítjuk. 2,28 g 4-metil-6-nitro-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 272—275 °C.

42. példa

A 41. példa analógiájára állítjuk elő a 4-etil-^-karbolin-3-karbonsav-etilészterből a:

4-etii-6-nitro-(3-karbolÍn-3-karbonsav-etilésztert, olvadáspont: 274-282 °C (bomlás közben).

43. példa

0,1 g 7-uitro-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 30 ml etanolban szuszpendálunk, és 1 ml 5n sosav-oldat hozzáadása után légköri nyomáson addig hidrogénezzük 25 mg piatina-dioxid felett, amíg az elméleti mennyiségű hidrogént nem abszorbeálta. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és meleg etanollal jól kimossuk. A szűrletet aktív szénnel kezeljük, és a zavarosodás kezdetéig beíöményítjük. Lehűlés után 95 mg 7-amino-,3-karbo(in-3-karbonsav-etilészter-dihidrokloridct kapunk, amelynek olvadáspontja 270 °C (bomlás közben).

44. példa

1,02 g 4-metil-6-nitro-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 30 ml etanolban és 6 ml tetrahidrofurában feloldunk vagy szuszpendálunk, és 150 ml palládium-szén-kataHzátor (10 %) hozzáadása után 24 °C hőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 3,5 óra alatt 210 ml hidrogén abszorbeálódik. A kataíizátort az oldatból kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket metanol és kloroform eíegyéből átkristályosítjuk. 816 mg 6-ami»o-4-metil-j3-karbolin-3-karbousav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 225— 238 °C (bomlás közben).

A 44. példa szerinti eljárással állítjuk elő az alábbi 6-amino vegyületet a 6-nitro-j8-karbolin-3-karbonsav-etilészterb öl:

6-amino-3-karbo!in-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 224-227 °C.

46. példa

0,6 g 6-ainiiio-4-;rie(il-|3karboiín-3-karborÍsav~s:!Íésztert 6 ml píridinben és 1,5 ml ecetsavanhidridben feloldunk és az elegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 30 ml jeges vízbe keverjük, és etil-acetáttal alaposan extraháljuk. Az extraktumokat félig telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztílláljuk. A maradékot (0,78 g) acélon és diizopropiléter eíegyéből átkristályosítjuk. 0,49 g 6-acetil-amine-4-metil-3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 273-278 °C.

47. példa

A 46. példa analógiájára állítjuk elő a megfelelő 6-ainino-vegyület 0,45 g-jábó! 5 ml píridinben 1 mi hangyasavval és 2 ml ecetsavanhidriddel 0 °C hőmérsékleten a 6-form!d-anűno-4-metil-(3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert. Hozam: 0,24 gp olvadáspont: 210—216°C (etil-acetát).

48. példa

230 mg nátrium 3 ml vízmentes metanollal argonatinorzférában készített oldatához 4 ml dimetil-formamidot, 250 mg réz(l)jodidot és 160 mg 6-bróm-í3-karboiin-3-ka bonsav-etilésztert adunk, és az elegyet 6 órán át melegítjük 145 °C hőmérsékleten. Ezután az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot vízzel mossuk, szárítjuk és szilikagélen 8:2 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografáljuk. 67 mg ó-metoxi-|3-karbolin-3-karbonsav-dimetíl-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 195 °C (bomlás közben).

49. példa

81 g 6 amino-4-metil-j3-karbolin-3-karbonsav-etiíésztert 15 ml etilén-glikoíban szuszpendálunk és jéggel való hűtés közben telítődésig metil-ainint vezetünk a szuszpenzióba. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 6 órán keresztül, majd 100 ml jeges vízbe keverjük, a tem eket leszűrjük, szárítjuk etanol-kloroform elegyéből itkristályosítjuk. így 1,42 g 6-amino-4 metil-ő-ksrboliii-3-karbonsav-N-metil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 281 285 °C.

50. példa

0,3 g 6-amino-4-melil j3-karbolin-3-karbonsav-eíilésztert 5 ml etilén-glikolban szuszpendálunk, és 3 ml dimetil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 22 órán át

-15186 744 melegítjük 100 °C-on. Lehűlés után az elegyet 30 ml jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyerstermék finom, barna színű por alakjában kiválik. 0,2 g 6-amino-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-N,N-dimetil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 235-245 °C (bomlás közben).

51. példa g jfkarbolin-3-karbonsav-metilésztert 130 ml metanolban szuszpendálunk, 130 ml 10 %-os vizes mctil-amin-oldalot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával, forraljuk. Lehűlés után az elegyet leszívatjuk, 300 ml forró metanollal extrahálva és dimeiil-formamid-hexán elegyéből kikristályosítva 0-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amidot különítünk el a szűrési maradékból; olvadáspont: 264266 °C; kitermelés: 43 %.

52. példa

Metil-aminiral telített 30 ml etilén-glikolhoz 1 g 6-bróm-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert adagolunk, és az elegyet 4 órán át melegítjük a nedvesség kizárásával 130—140 °C-on. Lehűlés után 70 ml vízzel felhígítjuk, leszívatjuk és egymást követően vízzel, metanollal és éterrel mossuk. A szűrőpogácsát metanolban forralva extraháljuk és melegen leszűrjük. A szíírlet bepárlása után 268 mg 6-brőm-(5-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 310 °C fölötti.

53. példa

Az 51. példa analógiájára állítjuk elő a 0-karbolin-3-karbonsav-N-etil-amidot 0,2 g ^-karbolin-3-karbonsav-metilészterből etil-aminnal; olvadáspont: 244-246 °C (etanol-hexán elegyéből átkristályosítva); kitermelés: 42%.

54. példa

2,7 g 6-amino-4-metil-í5-karbolin-3-karbonsav-ctilészter 15 ml 3n kénsav-oldattal készített szuszpenziójához cseppenként 5 ml 2 mólos vizes nátrium-nitrit-oldatot adunk, e közben a szuszpenziót jéggel erőteljesen hűtjük. 20 perc múlva a diazotáló oldatot 60 °C-on gyorsan, cseppenként hozzáadjuk 1,2 g réz(I)cianid 8 ml 4,5 mólos nátrium-cianid-oldattal készített oldatához. Az elegyet 30 percen át melegítjük 60°C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ezután leszívatjuk. A szűrési maradékot etanolban forralva extraháljuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és szilikagélen 95 :5 arányú kloroform-etanol elcggycl kromatografúljuk. így 6-ciano-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 268-267 °C (bomlás közben); kitermelés: 25 %.

55. példa

2,81 g 6-ciano-4-metil-0-karbolín-3-karbonsav-etilésztert 16 órán át melegítünk 150 °C hőmérsékleten 4,6 g kálium-hidroxiddal 20 ml etilén-glikolban. Ezután az elegyet 0 °C-ra hütjük, cseppenként 10 ml ecetsavat adunk hozzá, az elegyet 100 ml vízzel felhígítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket 30 ml 10 %-os metanolos sósav oldatban feloldjuk, és 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml híg vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Ezután semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket diizopropiléterből átkristályosítjuk. 1,36 g4-mctil-/3-karbolin-3,6-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 199-204 °C.

56. példa

1,3 mniól 6-amino-(3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 0 °C hőmérsékleten diazotálunk 4 ml közepes töménységű sósavban 1,3 mmól nátrium-nitrit 2 mi vízzel készített oldatával, és ehhez az elegyhez 1,35 mmól káliumjodid 2 ml vízzel készített oldatát adjuk. Ezután az elegyet lassan 100°C-ra melegítjük, amíg a nitrogénfejlődés meg nem szűnik. Ezután 100 ml vízzel felhígítjuk, hozzáadunk körülbelül 20 mg nátrium-tioszulfátot és leszívatjuk. A maradékot metílén-klorid - aceton elegyben forralva extraháljuk., majd leszűrjük és a szú'rletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen 9:1 arányú kloroform-etanol clcggyel kromatografáljük. 6-Jód-ű-karbolin-3-kíirbonsav-etilészlert kapunk, amelynek olvadáspontja 286—287 °C (bomlás közben); kitermelés: 30 %.

7. példa mmól 6-amino-p-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 0 °C hőmérsékleten diazotálunk 2 ml 24 %-os vizes hidrogén-bromidban 1 mmól nátrium-nitrit 1 ml vízzel készített oldatával. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten cseppenként 40 mg réz(l)-bromid 1 ml 48 %-os vizes hidrogén-bromid-oldathoz adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 80 °C-ra melegítjük, és a hőmérsékletet 100 Cra emeljük, amíg a nitrogénfejlődés meg nem szűnik. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és ieszívatjuk. A maradékot ainmóniuin-hídroxiddal elkeverjük és leszívatjuk, majd etanolban forralva extraháljuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljük 9:1 arányú kloroform-etanol . eluálószcrrel, így 6-bróm-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 308313 °C; kitermelés: 35 %.

58. példa

1,5 ml klór-szulfonsavba keverés közben, 0 °C-on óvatosan 1 g'ífkarbolin-3-karbonsav-etilésztert adagolunk. Ezután az elegyet 30 percen át szobahőmérsékle-16186 744 ten keverjük, majd nagy mennyiségű jeges vízbe öntjük, egy ideig állni hagyjuk, ezután leszívatjuk. A szűrési maradékot 2 ml 40 %-os vizes dímetil-amín-oldathoz adjuk és 18 órán keresztül keverjük. A kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel jól kimossuk és szilikagélen 10:10:1 arányú tokiol-jégecel-viz eleggyel kromatografáljuk. 200 mg ő-N,N-dimetil-szulfamoil-0-karbolín-3-karbonsav-etilésztert kapunk monohidrát-acetát alakjában, amelynek olvadáspontja 272 °C (bomlás közben).

Ennek analógiájára állítjuk elő' az alábbi vegyületeket:

6-szulfamoil-|3-karbolin-3-karbonsav-etiiészter, olvadáspont: 320-324 °C;

6-N-metil-szuHamoii-(3-karbotin-3-karbonsav-etiíészter, olvadáspont: 305-308 °~C;

6-N-metil-szulfamoil-ű-karbolin-3-karbonsav-N-metil-amid, olvadáspont: 236—240 °C;

6-morfolino-szulfonil-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 309-312 °C;

6-szulfamoil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 297—300 °C;

6-N-metil-szulfamoil-4-metil (3-karbolin-3-karbonsav-etil észter, olvadáspont: 239-244 °C;

6-N,N-dimetil-szulfamoil-4-metil-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 253-256 °C;

6-N,N-dietil-szulfarnoil-4-metii-(3-karbolin-3-karbonsav-etil észter, olvadáspont: 272-274 °C;

6-(4-iT)etil-piperazino-szulfamoil)-4-metiÍ-0-karboliu-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 247-251 °C.

59. példa

10,0 mg 0-kaibolin-3-karbonsav-monoinetil-anúdot mikronizálunk (finomra megőrlünk) és az alábbi anyagokkal homogénre keverjük:

80,0 mg laktóz (DAB 7;) (USP XVli)

29,6 mg mikrokristályos cellulóz,

0,4 mg magnézium-sztearát (USP XVII), majd előzetes granulálás nélkül tablettákká sajtoljuk. A tabletták súlya 120 mg, átmérője körülbelül 7 mm és vastagsága 2,7-2,9 mm.

61. példa g finomra őrölt 4-metii-/J-karbolín-3-karbonsav-etilcsztert 50 °C on feloldunk 200 g polihidroxietilezett ricinusolajban, és az oldatot 0,25 %-os vizes nátrium-klorid-oldattai 1 literre kiegészítjük. Az oldatot ezt követően membránszűrőn aszeptikusra szűrjük és ampullákba töltjük intravénás beadás céljából

62. példa

2.5 g 5-ciano /l-kaibolm-3-karbonsav-etilésztert 60 °Con feloldunk 200 g poiioxietiién-szorbitánmonooleátban, 0,25 %-os vizes nátrlum-klorid-oldattal 1 literre kiegészítjük, leszűrjük és aszeptikus körülmények között amp illákba töltjük.

63. példa

2.5 g ű-karbolin-3-karbonsav 450 ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,8 ml trietil-amin elegyével készített szuszpenzióját 15 percen keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Cseppenként, keverés közben, 1 óra alatt 1,25 ml frissen desztillált, 50 ml száraz tetrahidrofuránban feloldott etil-(k!ór-formiát)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet (I) további 30 percen át keverjük. 0,5 g, 55 %-os, olajjal készített és 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált nátrium-hidrid-diszperzióhoz 1,9 g 3,4-diklór-fenol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk. A fenolát oldatát a reakcióelegyhez (I) adjuk, A keverést egy órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban, körülbelül 50 ml-re betörnényítjük. Víz hozzáadására (250 ml) az észter kiválik. Az elegyet éjszakán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük. A száraz terméket (3,0 g; 71 > ) xiloíból átkristályosítva tiszta 0-karbolin-3-karbonsav-3,4-diklór-fenilcsztert kapunk, amelynek olvadáspontja 260-261 °C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a (3-karbolin-3-kaihonsav-4-klór-feni!észtert, amelynek olvadáspontja 258 260°C.

64. példa

A 7, példa szerinti eljárással, azonban metil-amin helyett 4,2 g 1,1- vagy 1,2-dimctil-hídrazin 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát használjuk. így az alábbi vegyületeket kapjuk:

X\N’-dimetiI-j3-karbolm-3-karbohidrazid. olvadáspont: 209-212 °C xiloíból átkrístáiyosítva és az

H',N’-d!mctil-ű-karbolin-3-karbohidrazid, olva láspont: 272 278 °C.

60. példa

50,0 g (3-karbolin-3-karbonsav-mouometil-amidot (nűkronizált, részecskeméret: 2-8 μηι) 150 mg laktózzal homogénné keverünk (USP XVII) és keményzselatin kapszulákba töltjük.

65. példa g (3-karbolin-3-karbonsav-amid 250 ml foszfor-oxi-kloriddal készített szuszpenzióját addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg az amid teljes mennyisége fel nem oldódik. Ezután az oldatot 4 órán át forraljuk vissza17

-17186 744 folyató hűtő alkalmazásával, és a foszfor-oxi-klorid fölöslegét vákuumban lepároljuk. A maradékot ic'g és víz hozzáadásával körülbelül 1 literre kiegészítjük, és pH-ját tömény ammónium-hidroxiddai 8,5-re állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Szárítás után

9,1 g β karboíin-3-ka-bonitrilt kapunk, ami xiiolból átkristályosítva 294-300 °C-on olvad.

Claims (20)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás 1 általános képletű p-karbolin-3-karbonsav-származékok előállítására, ahol a képletben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NÍI csoport, R³ jelentése 1-9 szénatomos telített vagy egyszer telítetlen, adott esetben egy vagy két bidroxil-, trifluor-metil-, (1—4 szénatomos)-aikoxi-karbomivagy di-(l~4 szénatomosj-alkii-amino-csoporttal helyettesített alkoxiesoport; 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1—4 szénatornos alkoxiesoportta! helyettesített fenoxiesoport; fenil-(l -4 szénatomos)-alkoxi-csoport; — NRⁿR¹² csoport, ahol Rⁿ és R¹² azonos vagy eltérő jelentésű és mindegyik jelenthet hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, kívánt esetben karbamoil-, karboxi!-, (1 -4 szénatomos)-aikoxi-karöonil-csoportta! egyszer helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot, D-aldopcntóz-csoportot, fenilcsoportot, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoponot, 1-4 szénatomos aikil- vagy di-(l—4 szénatcmosj-alkii-amino-csoporíot, vagy

   3- 5 szénatomos cikioalkilcsoportot, vagy R¹¹ és R¹² a szomszédos nitrogénatommal pirrolidin-, kívánt esetben bidroxil- és/vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperidíno vagy kívánt esetben egy 1—4 szénatornos alkilcsoporttal helyettesített piperidino-, vagy kívánt esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazino-csoporíot alkot, azzal a megkötéssel, hogy az R¹¹ és R’² nem lehet egyidejűleg hidroxilcsoport, vagy

   Xés R³ együtt nitrogénatomot jelent,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-,

   4- 7 szénatomos cikloalkil-, lenil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport,

   R⁹ jelentése hidrogénatom vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és

   R^A egy vagy két szubsztituenst jelent és jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, (1—4 szénatomos)-a!koxi-karbonil, amino-. formil-amino-, (1-4 szénatornos)-karbolin-amino , (1—4 szénatomosj-aikil-tio-, kívánt esetben egyszer vagy kétszer 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos)-alkil-piperazinil-csoporttal N-belyettesített szulfamoil- vagy morfolinocsoport, azzal a megkötéssel, hogy rii |^i2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, ha X oxigénatomot jelent és ha az R⁴, RA cs R⁹ csoportok mindegyike hidrogénatomot képvisel; R cs R¹² szubsztituensek egyike nem lehet hidrogénatom, ha a másik szubsztituens aminocsoportot. jelent és ha X oxigénatomot és az R⁴, RA és R⁹ csoportok mindegyike hidrogénatomot képvisel; és az R⁴, R^A és R⁹ csoportok mind18 egyike nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, ha X oxigénatomot és R³ -OCH₃ csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy

   a) egy II általános képletű vegyületet — amelyben X, R³, R⁴, RA és R⁹ a fenti jelentésű — dehidrogénezünk,

   b) egy Ili általános képletű vegyületet — amelyben X, R⁴, R^A és R⁹ a fenti jelentésű - észterezünk és kívánt esetben a kapott észtert amidáljuk vagy kívánt esetben átészterezzük, ej egy 111 általános képletű vegyületet — amelyben R⁴, R^A és R⁹ a fenti jelentésű és X jelentése oxigénvagy kénatom - vagy annak egy funkcionális származékát egy IV általános képletű vegyülettel — amelyben R¹¹ cs R¹² a fenti jelentésű — reagáltatunk, és az így kapott amidot kívánt esetben foszforpentaszuifiddai a megfelelő tioamiddá alakítjuk,

   d) egy Ví általános képletű karboxamidot, ahol R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos aikil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, foszforoxikloriddal, majd a kapott vegyületet ammóniával reagáltatjuk és így á megfelelő amidint nyerjük,

   e) egy 1 általános képietű vegyületet — amelyben X, R³, R⁴ és R⁹ a fenti jelentésű és R^A jelentése hidrogénatom - halogénezünk és az így kapott, halogénezett vegyületet kívánt esetben alkoxilezzük vagy kívánt esetben tioalkiiezzük,

   Γ) egy 1 általános képletéi vegyüietet - amelyben X, R³, R⁴ és R⁹ a fenti jelentésű és R^A jelentése hidrogénatom — nitrálunk, és az így kapott, nitrált vegyületet kívánt esetben a megfelelő amíno-vegyületté redukáljuk, az amino-vcgyületet. kívánt esetben a megfelelő nitrillé vagy halogénezett vegyületté alakítjuk, a nitrilt kívánt esetben a megfelelő savvá hidrolizáljuk vagy az aminovegyilletet kívánt esetben a megfelelő amiddá acilezzük,

   g) VI kcpletű karboxamidot, ahol R” jelentése hidrogénatom, foszforoxikloriddal reagáltatunk, és így a 3-karbonitril-vegyületet nyerjük.

   Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
2. 2. Eljárás I általános képletű d-karbolin-3-karbonsavszármazékek előállítására, ahol a képletben

   Ra, R⁴ és R⁹ jelentése hidrogénatom,

   X jelentése'oxigénatom,

   R³ jelentése 1-9 szénatomos, adott esetben egy vagy két hidroxil-, trifluormeti!-, (1-4 szénátomos)-alkoxi-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)-aikil-arnino csoporttal helyettesített alkoxiesoport, a metoxiesoport kivételével;

   egy vagy két halcgénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenoxiesoport, azzal jellemezve, hogy

   a) triptofánt vagy megfelelő triptofánésztert formaldehiddel reagáltatunk, ha a kapott vegyület a tetrahidro-í3-karbo!in-3-karbonsav, azt kívánt esetben észterezzük, és ha a kapott vegyület észter, azt kívánt esetben elszappanosítjuk, vagy

   b) egy III általános képletű vegyületet, ahol R^A, R⁴ és R⁹ jelentése hidrogénatom, és

   X jelentése oxigénatom, cszlcrezünk.

   {Elsőbbsége: 1979. augusztus 29.)
3. 3. Eljárás I általános kcpletű /3 karbolín-3-karbonsavszármazekok előállítására, ahol a képletben

   RA és R⁴ jelentése hidrogénatom,

   R³ olyan —NR^liR¹² csoport, ahol R^H és R¹² azonos

   -18186 744 vagy eltérő jelentésű és mindegyik jelenthet hidrogénatomot, hidroxilcsoporíot, kívánt esetben karbamoii-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportta! egyszer helyettesített i-6 szénatomos alkilcsoportot; fenilcsoportot; fsnil-(l -4 szénatomos)-alkilcsoportot; 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot; (1-4 szénatomosj-alkil-aminovagy di-(I—4 szénatomosj-a'kil-amino-csoportot, vagy R¹¹ és R¹² a szomszédos nitrogénatommal együtt pirroiidin-, kívánt esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidin-, vagy kívánt esetben 1—4 szénatomos alkil csoporttal helyettesített piperazincsoportot képvisel,

   R⁹ jelentése hidrogénatom vagy —COOR⁴ csoport, melynél R⁴ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

   X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NH csoport, azzal a megkötéssel, hogy R¹⁵ és R¹² nem lehet egyidejűleg hidrogénatom ha R⁹ hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy

   a) egy III általános képletű vegyületet, ahol R^A, R⁴ és R⁹ a fenti jelentésű és X oxigénatomot jelent, IV általános képietű vegyülettel, ahol Rⁿ és R¹²a fenti jelentésű, reagáltatunk és kívánt esetben a kapott amidot foszfor-pentaszulfiddal a megfelelő tioamiddá alakítjuk, vagy

   b) egy II általános képletű vegyületet, ahol R³, R^A, R⁴, R⁹ és X jelentése a fenti, dehidrogenezünk.

   (Elsőbbsége: 1980. február 29.)
4. 4. Eljárás 1 általános képletű j3-karbolin-3-karbonsavszármazékok előállítására, ahol a képletben

   R^A és R⁹ jelentése hidrogénatom,

   X jelentése oxigénatom, ,

   R³ jelentése 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkoxicsoport, fenil-fl- 2 szénatomos)-alkoxi-csoport, vagy -NRⁿR¹² csoport, ahol R¹¹ és R¹² hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

   R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 4-6 szénatomos cikloaikih, fenil- vagy 1—2 szénatomos alkoxícsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R³, X, R⁴, R⁹ és R^A a fenti jelentésű, dehidrogénezünk és kívánt esetben a kapott vegyületet átészterezzük vagy egy aminnal amidáljuk.

   (Elsőbbsége: 1980. április 22.)
5. 5. Eljárás I általános képletű /3-karbolin-3-karbonsavszármazékok előállítására, ahol a képletben

   R⁹ jelentése hidrogénatom,

   X jelentése oxigénatom,

   R³ jelentése kívánt esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos aikoxicsoport, fenil-(1—2 szénatomos)-alkoxi-csoport vagy — NRⁿR^u csoport, ahol R¹¹ és R¹² hidrogénatomot vagy Ιό szénatomos alkilcsoportot jelent,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 4-6 széjnatomos cikloalkil-, fenil- vagy 1-2 szénatomos aikoxicsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport, és

   R^A jelentése hidrogén-, fluor, klór-, bróm-, jódatom, nitro-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, formilamino-, (1 -4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino-, metil-, metil-tio-, vagy dimetil-szulfamoil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy 11 általános kcpletű vegyületet, ahol R³, R⁹, X, R^A és R⁴ a fenti jelentésű, dehidrogenezünk vagy egy I általános képletű vegyületet, ahol X, R⁹, R⁴ és R³ jelentése a fenti cs R^A jelentése hidrogénatom, halogénezünk vagy nitrátunk, a kapott halogénezett vegyületet kívánt esetben alkoxilezzük vagy tioalkilezzük, majd átészierezzük; vagy a nitrálf vegyületet amino-vegyületté redukáljuk, ezt nitrillé vagy halogénezett vegyületté alakítjuk, kívánt esetben clszappanosítjuk vagy az aminovegyulctet megfelelő amiddá acilczzük.

   (Elsőbbsége: 1980. június 20.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű 0-karbolin-3-karborisavszárnazékok előállítására, amelyekben X oxigénatomot, R³ 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxícsoportot, R⁴ 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot és R^A és R⁹ hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbségé: 1980. augusztus 28.)
7. 7. Az i . igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan 1 általános képletű 3-karbolin-3-karbonsavszárnazékok előállítására, amelyekben R³ -NRⁿR¹² csoportot — ahol R¹¹ és R¹² az I. igénypontban megadott jelentésű —, R⁴ 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot és R^A és R⁹ hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja olyan I általános képletű 0-karbolin-3-karbonsavszámazékok előállítására, amelyekben az A-gyűrű egy vagy két R^A szubsztituenst hordoz, ahol R^A jelentése az i. igénypontban megadott, azzal jellemezve, liogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
9. 9 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód_;a ú-karbolin-3-karbonsav-etiiészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindirási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3-karbolin-3-karbonitril előállítására, azzal jellemezre, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-metil-(j-karbolin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindu ási anyagokat reagáltatjuk. · (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-dimetil-)3-karbolin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően -helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-izopropíl-|3-kai boIin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N’,N’-(dimetil)-j3-karbolín-3-karbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)

    -19186 744
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosításimódja 4-nietil-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6-nitro-j3-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-metil-6-nitro-/?-karbolin-3-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan 1 általános képletű /?-karbolin-3-karbonsav-származékok előállítására, ahol a képletben R⁴, R⁹ és R^A jelentése az 1. igénypontban megadott, X oxigénatomot képvisel és R³ jelentése -NRⁿR¹² csoport, melynél R¹¹ jelentése amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy 111 általános képletű vegyületet, ahol X, R^A, R⁴ cs R⁹ jelentése a fenti, IV általános képletű vegyülettel, ahol R¹¹ és R¹² jelentése a fenti, reagália'unk.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,

    5 azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint kapott I általános képletű vegyületeket — amelyekben X, R³, R⁴, R^A és R⁹ az 1. igénypontban megadott jelentésűegyedül vagy egyéb hasonló hatóanyaggal - ami a találmány szerinti vegyületekkel nem áll szinergizmusban —

    10 kombinálva a gyógyszertechnológiában szokásos vivő- és/ vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.

    (Elsőbbsége: 1980. augusztus 28.)
20. 20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,

    15 azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint kapott 1 általános képletű vegyületeket - melyekben X, R³, R⁴, R⁹ és R^A a 2. igénypontban megadott jelentésű - egyedül vagy egyéb hasonló hatóanyaggal — ami a találmány szerinti vegyületekkel nem áll szinergizmusban — kom20 binálva a gyógyszertechnológiában szokásos vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.