FI86723B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo/4,5-b/ kinolinyleterderivat. - Google Patents

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-di- hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b] kinolinyylieetteri johdan- naisten valmistamiseksi 1 «6723 5 Tämä keksintö koskee yleisesti menetelmää hetero- syklisten hiiliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on lääke- ja elimistöön vaikuttavan aineen ominaisuuksia. Erityisesti keksintö koskee menetelmää uusien 2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4, 5-b] kinolinyylieetteri johdannaisten 10 valmistamiseksi, jotka ovat fosfodiesteraasi-inhibiitto-reita, verihiutaleiden aggregoitumista ehkäiseviä aineita ja sydänlääkeaineita. Tavallisen terminologian mukaisesti heterosyklisestä perusrakenteesta voidaan käyttää nimitystä 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oni.

15 Rakenneluokkana patentinhakijäin tiedossa on suh teellisen harvoja 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin- 2-oneja. Seuraavassa esitetään alaa valaisevaa kemiallista kirjallisuutta.

Kozak, ym., Bull. Intern. Acad. Polonaise, 1930A, 20 432 - 438 (Chem. Abs., 25, 5400) kuvaavat substituoitu- mattoman yhdisteen, 1,3-dihydro-2H-imidatso[4, 5-b]kinolin- 2-onin, jolla on kaava ^ v Nv 25 I J / 0 (1)

Musial, Roczniki Chem. 25 (1951) 46 - 52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f) syntesoi kaavan 1 mukaisen yhdis-30 teen 1,3-johdannaisia, joilla on kaava R2 QY Y^0 <2, 35 R1 jossa R1 = Br, N02, NH2 R2 = H, Br

Fryer, ym., J. Org. Chem. 42 (1977) 2212 - 2219, kuvaavat 3,7,9-trisubstituoidun yhdisteen, jolla on kaava 2 b 6 7 2 3 CH-

t J

' (Of "TV

(3)

Cl I H

Ph

Reid ym., Chem. Ber. 89 (1956) 2684 - 2687, kuvaa-10 vat 1,3-difenyylijohdannaisen synteesiä, jolla johdannaisella on kaava

Ph /VV»\ I I /=° (4) 15 V\A»

PH

Edellä mainituissa, luonteeltaan kemiallisissa vii-tejulkaisuissa kuvatuille 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]-kinolin-2-onirakenteille ei esitetä mitään farmakologista 20 hyötykäyttöä.

Läheisintä tunnettua tekniikkaa edustavat suomalaisesta patenttijulkaisusta 83 316 tunnetut 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onijohdannaiset, joilla on kaava

25 Ri /-v. K H

T^AAr ^ i.

30 jossa Rx on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluorimetyyli, R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi ja R4 on vety tai alempi alkyyli.

Suomalaisesta patenttijulkaisusta 83 316 tunnettu-35 jen yhdisteiden mainitaan olevan erityisen sopivia fosfo- 3 b 6 7 2 3 diesteraasin inhibiittoreina, verihiutaleiden aggregoitu-misen estäjinä ja/tai kardiotonisina aineina.

Heterosyklisen yhdisteen, tetrahydroimidatso[2,1- b]kinatsolin-2-onin, jolla on kaava 5 l 1 >° (5) 3 10 erilaisia johdannaisia on tutkittu niiden verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevien ja sydänlääkeominaisuuksien suhteen. Esimerkiksi Beverung, Jr. ym., US-patentti 3 932 15 407, kuvaavat sarjan yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoi sia verihiutaleiden aggregoitumista ja/tai korkeaa verenpainetta ehkäisevinä ja/tai keuhkoputkia laajentavina, tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-oniluokan aineina. Beverung, Jr. ym.:n kuvaamaan sarjaan kuuluvaa erityisen 20 edullista yhdistettä, anagrelidia, jolla on kaava

^ N H

t Nv AXLXy0 (6) 25 Cl

Cl on tutkittu laajasti, esim. Fleming, J.S. ym., New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, sivut 277 - 30 294, New York (1983).

Chodnekar ym., US-patentti 4 256 748, kuvaavat sarjan tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-oneja, joilla on kaava s 7 n 7 4 3 i > / ! 0 Λ 1 Τ <7> 5 '34 RJ R4 verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevinä ja sydänlääke-vaikutusta omaavina aineina.

Tyypillisiä Chodneker-yhdisteitä ovat RO 15-2041 10 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = 7-Br) ja RO 13-6438 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = H).

Jones ym., US-patentti 4 490 371, esittävät toisen sarjan tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-onijohdan naisia syklisen AMP:n fosfodiesteraasin inhibiittoreina, 15 jotka ovat käyttökelpoisia trombogeenisina aineina. Kuvattujen yhdisteiden joukossa on amidi, jolla on kaava

/ N H

2° ^ y~L~C(CH2)3°~^^ (8> 3 joka tunnetaan alalla tunnuksella RS82856.

Myös Jones ym., EP-patenttihakemus 153 152, kuvaa-25 vat tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-oneja, joilla on kaava

(CH_) COZ

1 K ", *3 Y R* syklisen AMP:n fosfodiesteraasin inhibiittoreina, jotka 35 ovat käyttökelpoisia antitrombogeenisina aineina.

5 b f, 7 2 3

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 2,3-dihydro-2-okso-imidatso[4,5-b]kinolinyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen käyttökelpoisiksi 5 sydänlääkeaineina ja/tai fosfodiesteraasin ja nisäkkään verihiutaleiden aggregoitumisen inhibiittoreina. Keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, joilla on kaava 10 r I T >° (I) (T N'1 \ e · il

Alk-Y 1 15 (johon on merkitty käytetty renkaan numerointisysteemi) jossa R3 on vety tai alempi alkyyli; R2 on vety tai halogeeni;

Alk on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju; 20 Y on hydroksyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkaanihapolla esteröity hydroksyyli, alkoksi, jolloin ryhmän Alk-Y hiiliatomien lukumäärä on 2 - 10, asetyyli, di (alempi alkyyli) amino, -C02H, -C02R3, jossa R3 on alempi alkyyli, ryhmä 25 ?!

Rs jossa R4 on vety, alempi alkyyli tai ryhmä -(CH2 )nC02R6, 30 jossa n on kokonaisluku 1 - 8 ja ja R6 on alempi alkyyli, ja R5 on vety, alempi alkyyli, adamantaaniamyyli tai 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai R4 ja R5 yhdessä muodostavat morfolinyylin, piperidinyylin, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä -C02R7, jossa R7 on alempi 35 alkyyli, 4-fenyylipiperatsinyylin, ryhmän 6 b 6 7 7 3 /—N-Rs 5 0 , jossa R8 on alempi alkyyli,

ryhmän OH I

-CHCH2NH-R8, jossa R8 on alempi alkyyli tai ryhmän

X N--N

-< Il II

10 N--N

R9 , jossa R9 on alempi alkyyli tai 5-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, tai -S02-fenyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että 15 a) pelkistetään substituoitu hydantoiini, jolla on kaava , 0„ “ R--I 'V' Ns> 2 xl >° (II) 2° 0 ^Alk-γ R1 jossa Alk, Rx, R2 ja Y ovat edellä määriteltyjä, jolloin 25 saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste ja/tai yhdiste, jolla on kaava

H

»V» X 1 V° <ir) 30 Χ'ΧΧ'Χ

\ *1 Alk-Y

jossa Alk, Rj, R2 ja Y ovat edellä määriteltyjä, ja/tai yh-35 diste, jolla on kaava 7 :: > .. 3

H

X H . (Iib)

Ov H ^ R.

5 Vk-Y

jossa Alk, Rlf R2 ja Y ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen tarvittaessa b) vaiheessa a) saatua kaavan Ia mukaista yhdistettä 10 käsitellään hapettimella, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste ja/tai edellä saatu kaavan IIb mukainen yhdiste; ja tarvittaessa (c) dehydrataan vaiheessa a) tai b) saatu kaavan Ib mukainen yhdiste; ja haluttaessa 15 (i) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -C02H, vastaavaksi amidiksi tai esteriksi; tai (ii) hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -C02R3, vastaavaksi karboksyylihapoksi; tai

(iii) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y

20 on OH, reagoimaan 1-6 hiiliatomia sisältävän alkaaniha- pon kanssa, jolloin saadaan vastaava esteri; tai (iv) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on asetyyli, vastaavaksi alkoholiksi; tai (v) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on 25 ryhmä A-"-*» Λ-ίο

OH

vastaavaksi aminoalkoholiksi, jossa Y on -CHCH2NH-R8, kata-30 lyyttisesti hydrosoimalla vastaava syklisoitu karbamaatti; ja haluttaessa (d) muutetaan vapaana emäksenä saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-:u'c*n.

35 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävis- 8 66723 sä koostumuksissa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdistettynä ainakin yhteen farmaseuttisesti hyväksyttävään apuaineeseen, fosfodiesteraasin ja verihiutaleiden aggregoitumisen ehkäisemiseksi tai sydämen ino-5 trooppisen aktiivisuuden lisäämiseksi nisäkkäillä.

Tässä käytettynä määritellään termin "halogeeni" piiriin sisältyviksi fluori, jodi ja edullisimmin bromi ja kloori.

Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista 10 tai haarautunutta tyydyttynyttä hiilivetyketjua, jossa on 1-4 hiiliatomia, erityisesti ryhmiä metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sekundaarinen butyyli ja t-butyyli. Termejä "alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia" ja "alempi alkyyli" käytetään vaihtoehtoisesti ja spesifi-15 set termit voidaan esittää tavanomaisin symbolein, s.o., Me = CH3, Et = C2H5 jne.

Termi "Alk" on tyydyttyneen hiilivetyketjun 1-8 hiiliatomia sisältävä johdannainen, joka on suoraketjui-nen tai haarautunut ja jossa yhden päätehiilen ollessa 20 sitoutunut eetterihappeen ja substituentti "Y" on hydrok-syyli tai asetyyli, eri päätehiili on sitoutunut siihen. Täten substituentti "Y" voi olla sitoutunut samaan hiileen kuin eetterihappi, paitsi jos "Y" on hydroksyyli tai ase-tyyli.

25 Termin "-(CH2)nC02R6" piiriin sisältyvät alkyylikar- boksyylihappoalempialkyyliesterit, joissa "-(CH2)n-"-alky-leeniketjun muodostaa suoraketjuisen tai haarautuneen 1 -8 hiiliatomia sisältävän alkaanin kaksivalenssinen radikaali johdannainen.

30 Termien "sykloalkyyli, jossa on 3 - 7 hiiliatomia" ja "sykloalkyyli, jossa on 5 - 7 hiiliatomia" piiriin sisältyy tyydyttynyt alifaattinen rengas, jossa on ilmoitettu lukumäärä hiiliatomeja. Tällaisia radikaaleja ovat esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syk-35 loheksyyli ja sykloheptyyli.

9 b 6 7 2 3

Termi "hydroksyyli" substituentin "Y" osalta tarkoittaa alkoholifunktiota, joka voidaan muuttaa esteriksi reaktiossa karboksyylihapon kanssa. Tällainen happo voi olla mikä tahansa suoraketjuinen tai haarautunut alifaat-5 tinen happo, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propaanihappo, voihappo, pentaanihappo, heksaanihappo tai mikä tahansa näiden happojen isomeeri, jossa on enintään 6 hiiliatomia ja joka on täysin tyydyttynyt. Lisäksi karboksyylihappo voi olla 10 aryylikarboksyylihappo, jossa on 7 - 12 hiiliatomia. Tyypillisiä happoja ovat bentsoehappo, fenyylietikkahappo, 3-fenyylipropionihappo, 4-fenyylivoihappo, 6-fenyyliheksaa-nihappo ja näiden kaltaiset hapot.

Termi "alkoksi" käytettynä substituentin "Y" osal-15 ta tarkoittaa "Alk":n yhteydessä alkyylioksoalkyyliryhmää, jossa hiiliatomien kokonaismäärä on 2 - 10 hiiltä, ja se voi olla haarautunut, kun hiilien lukumäärä on 3 tai suurempi. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metoksimetyy-li, etoksimetyyli, etoksietyyli, propoksietyyli, isopro-20 poksietyyli, n-heptyylioksietyyli, n-butoksibutyyli, iso- butoksibutyyli, n-heptyylioksibutyyli ja näiden kaltaiset ryhmät.

Reaktiokaavioita, jotka valaisevat esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdistei-25 den valmistamiseksi, on esitetty seuraavassa.

Kaavio 1 (vaiheet a, b ja c)

Kaavan II mukaisen substituoidun hydantoiinin pelkistys ja pelkistetyn aineen käsittely hapettimella: 30 R °T^-

—ir Kaava I

o \ \

Alk-Y 1 35 (II) 10 8 6 7 : 3

Reaktio suoritetaan tavallisin kemiallisin ja katalyyttisin menetelmin. Esimerkiksi kaavan II mukaiset hy-dantoiinit voidaan pelkistää kemiallisesti käsittelemällä jodivedyllä ja punafosforilla Kozak'in ym. menetelmällä, 5 ks. yllä. Katalyyttinen hydraus on erityisen edullinen ja suoritetaan siirtymämetallikatalyytin kanssa, edullisesti hiilellä olevalla palladiumilla, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF). Pelkistys suoritetaan huoneen lämpötilassa, ja kun 10 vedyn sitoutuminen on oleellisesti päättynyt, reaktioseos-ta lämmitetään ja se suodatetaan tai sitä mahdollisesti kuumennetaan noin 100 eC:ssa 1-4 tunnin ajan ennen suodattamista. Eräissä tapauksissa jäljellä oleva aine (saatu konsentroimalla suodos) on pääasiallisesti haluttua kaavan 15 I mukaista tuotetta, josta muodostuu helposti tapahtuvan syklisoitumisen ja aromatisoitumisen kautta kondensoitunut kinoliinirengassysteemi. Toisissa tapauksissa jäljellä oleva aine on pääasiallisesti syklisoitumatonta aminoketo-nia, jolla on kaava 20

R yV* H

««> \ *1

25 NAlk-Y

jossa Rj, R2, Alk ja Y ovat edellä määriteltyjä, tai 1,3,9,9a-tetrahydrokinoliinivälituotetta, jolla on kaava

30 H

R-V*" N\ /sJLiL'0 (iib) o H R1

^Alk-Y

35 11 86723 jossa R3, R2, Alk ja Y ovat edellä määriteltyjä, ja joka saadaan kaavan IIa mukaisen yhdisteen syklisoitumisesta. Toisissa tapauksissa jäljellä oleva aine on pääasiallisesti seosta, jossa on kaavojen IIa ja IIb mukaisia välituot-5 teitä yhdessä halutun kaavan I mukaisen tuotteen kanssa. Teoriaan sitoutumatta kaavan II mukaisen nitrohydantoiinin muuttumiseen kaavan I mukaiseksi tuotteeksi ajatellaan sisältyvän nitroryhmän ja olefiinisen kaksoissidoksen pelkistyminen vastaavaksi kaavan II* mukaiseksi amiiniksi. 10 Renkaaksi syklisoituminen seuraa tai tapahtuu samanaikaisesti muuttuminen kaavan I mukaiseksi tuotteeksi tai kaavan IIb mukaiseksi 1,3,9,9a-tetrahydrokinoliinivälituot-teeksi, joka aromatisoituu dehydrogenoitumalla. Tapauksissa, jolloin reaktio on epätäydellinen, jäljellä olevaa 15 ainetta käsitellään hapettimella, kuten jodilla, alkanoli-liuottimessa, kuten metanolissa, tai inertissä liuottimes-sa, kuten dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa, palautusjäähdytyslämpötilas-sa. Näissä olosuhteissa saadaan aikaan kaavan IIa mukais-20 ten amiinien syklisoituminen kaavan IIb mukaisiksi tetra-hydrokinoliinivälituotteiksi, jotka hapettuvat halutuiksi kaavan I mukaisiksi 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-bjkinolinyylieetterijohdannaisiksi. Käytettäessä jodia kaavan I mukainen tuote eristetään emäsmuodossa käsittele-25 mällä reaktioseosta vesipitoisella natriumtiosulfaatilla ja alkalimetallikarbonaatilla, kuten natriumkarbonaatilla.

Kun kyseessä ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Y on C02R3, esterinvaihto voi tapahtua aina käytettäessä hapetusvaiheessa alkanoliliuotinta. Esimerkiksi 30 käytettäessä metanolia eikä "R3" ole metyyli kaavan I mukainen tuote voi olla "R3"- ja metyyliesterien seosta, jolloin jälkimmäinen on yleensä vallitsevana. Kaavan II mukaiset esterit (Y on C02R3) muutetaan mukavasti vastaaviksi hapoiksi hydrolysoimalla emäksellä. Kun kyseessä ovat kaa-35 van II mukaiset yhdisteet, joissa Y on C02H, esteröityrni- i2 66 723 nen voi tapahtua suhteellisen happamissa hapetusvaiheen olosuhteissa. Esimerkiksi hapetettaessa 4—[3—(2,4-diokso-imidatsolidin-5-ylideeni)metyyli]-4-nitrofenoksi]voihapon pelkistettyä tuotetta jodilla metanolissa saadaan metyyli-5 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)- oksi]butanoaattia.

Kun kyseessä ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Y on hydroksyyli, alkoholiryhmä voidaan suojata haluttaessa sopivalla suojaryhmällä, kuten 2-pyranyylillä, 10 tai karboksyylihapon, kuten etikkahapon, esterillä ja näiden kaltaisilla tavoilla. Käytettäessä jodihapetusvaihees-sa alkanoliliuotinta, kuten metanolia, karboksylaattieste-ri hydrolysoituu, jolloin saadaan kaavan I mukaista tuotetta, jossa Y on OH. Haluttaessa karboksylaattiesterin 15 säilyvän käytetään inerttiä liuotinta, kuten asetonitrii-liä.

Kun kyseessä ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Y on asetyyli, ketoniryhmä voidaan haluttaessa suojata sopivalla suojaryhmällä, kuten 1,2-dihydroksietaanil-20 la, jolloin muodostuu 1,3-dioksolaania.

Kaavio 2 (lisäreaktio i)

Kaavan III mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan I mukaiseksi amidiksi (Ia) tai esteriksi (IV):

25 ? H

:i I I >° —> R>-f i >o °\ Ri °\ Ri

Alk-C02H 'Alk-CONR R

30 \ * 5 III \ Ia

\ H

Q

0 R, X 1 xAlk-C02R3

IV

13 e 6 7 2 3

Menetelmä suoritetaan mukavasti käyttämällä hyvin tunnettuja olosuhteita ja reagensseja. Täten amideja muodostetaan muuttamalla kaavan III mukaiset hapot happoklo-ridiksi ja sitten amidiksi, kuten Jones ym., US-patentti 4 5 490 371, joka liitetään tähän viitteeksi, ovat kuvanneet.

Vaihtoehtoisessa ja edullisessa amidin muodostusmenetel-mässä substraatteina käytetään kaavan III mukaisia happoja ja kytkentäreagenssina difenyylifosforyyliatsidia dimetyy-liformamidissa S. Yamadan ym.:n menetelmän mukaisesti, J. 10 Amer. Chem. Soc. 94 (1972) 6203 - 6205.

Kaavan I mukaisen happokloridin reaktiossa R30H:n kanssa, jossa R3 on alempi alkyyli, saadaan vastaavaa kaavan I mukaista esteriä (Y on C02R3), jota voidaan saada myös kaavan III mukaisista hapoista muiden yleisesti käy-15 tettävien menetelmien mukaisesti, kuten hapolla katalysoidun esteröinnin avulla.

Kaavio 3 (lisäreaktio ii)

Kaavan IV mukaisen yhdisteen hydrolysointi kaavan I mukaiseksi hapoksi, jossa Y on -C02H (kaavan III mukai-20 nen):

H H

T J^)=o

25 \ ri v I

Alk-CO^ Alk-CO^H 1

IV III

Kaavan IV mukaisen yhdisteen hydrolysointi vastaa-30 vaksi hapoksi suoritetaan tavallisesti käyttämällä hyvin tunnettuja olosuhteita ja reagensseja; esimerkiksi käsittelemällä kaavan IV mukaista esteriä vahvalla emäksellä noin 0,5 - 24 tuntia 0-50 °C:n lämpötilassa. Emäksiä, joita voidaan käyttää tämän reaktion aikaansaamiseksi, 35 ovat edullisesti alkalimetalliemäkset, kuten natriumhyd- 14 k 6 77 3 roksidi, kaliumhydroksidi ja näiden kaltaiset emäkset. Yleensä reaktion annetaan tapahtua noin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan hapon alkalisuolaa, joka voidaan haluttaessa neutraloida tekemällä happameksi 5 hapolla, kuten kloorivetyhapolla, jolloin saadaan vapaata happoa.

Kaavio 4 (lisäreaktio iii)

Kaavan V mukaisen yhdisteen käsittely alkaaniha-polla, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai aryylialkaaniha-10 polla, jossa on 7 - 12 hiiliatomia, jolloin saadaan sen esteriä (jota kuvaa kaava Ib, jossa R10 vastaa valitun hapon karboksylaattiradikaalia)

H H

2i II >°_ Y >o \/νχΛ· 0ΛΛΛ^

Alk'0H 1 x Alk-R10 R1 20 v b

Kaavan V mukaisen yhdisteen käsittely hapolla esterin saamiseksi suoritetaan tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi 1,3-dihydro-7-(3-hydroksipropoksi)-2H-imidatso-25 (4,5-b]kinolin-2-onin reaktiossa butyryylikloridin kanssa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, kloroformissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, saadaanmetyyli-3-[(2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )okso]propyylibuta-30 noaattia.

Kaavio 5 (lisäreaktio iv)

Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on asetyyli (jota kuvaa kaava Ie, jossa Rn on okso), pelkistys vastaavaksi alkoholiksi (jota kuvaa kaava Id, jossa R12 on OH): 35 is 6 f) 723

H H

5 \*lMll ^ Χ^12 ic id

Reaktio suoritetaan tavallisin katalyyttisin tai 10 kemiallisin menetelmin ja edullisesti natriumboorihydridiä käyttäen inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformami-dissa.

Mitä tulee lisäreaktioon (v) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on 15 \h

muuttamiseksi vastaavaksi aminoalkoholiksi, jossa Y on OH

20 -CHCH2NH-R8, reaktio suoritetaan hydrolysoimalla syklisoi-tu karbamaatti emäksellä (esim. natriumhydroksidilla) katalysoiden.

Mitä tulee menetelmävaihtoehtoon (d) kaavan I mukaisen yhdisteen vapaan emäksen muuttamiseksi farmaseut-25 tisesti hyväksyttäväksi suolakseen, käytetään tavanomaisia menetelmiä. Esimerkiksi kaavan I mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja saadaan käsittelemällä kaavan I mukaista emästä valitulla hapolla edullisesti liuoksessa. Niitä voidaan valmistaa myös metateesin avulla tai käsit-30 telemällä ioninvaihtohartsilla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen yksi suola korvautuu toisella anionilla olosuhteissa, jotka mahdollistavat halutun lajin erottamisen, esim. seostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuotti-meen, tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai pysyttämällä 35 se siinä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 86723 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan toksisuuteen tai farmaseuttiseen aktiivisuuteen, ja sellaisina ne ovat farmakologisesti ekvivalentteja kaavan I mukaisten emästen 5 kanssa. Ne ovat yleensä edullisia lääkekäytön kannalta. Eräissä tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivottavammiksi farmaseuttisiin formu-lointitarkoituksiin, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, puristettavuus ottaen huomioon tabletin muo-10 dostaminen ja sekoittuvuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja kaavan I mukaisten aineiden suolan muodostamiseksi ovat kloorivety-happo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruunahappo, etik-15 kahappo, propionihappo, bentsoehappo, mantelihappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, limahappo, isetionihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, p-tolueenisulfo-nihappo, palmitiinihappo, heptaanihappo ja muut hapot.

Kun kyseessä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, 20 joissa Y on -C02H, farmaseuttisesti hyväksyttävät metal-lisuolat, erityisesti maa-alkalimetalli- tai alkalimetal-lisuolat (edullisesti natrium- ja kaliumsuolat) ovat käyttökelpoisia ja niitä valmistetaan tavanomaisin menetelmin, kuten haihduttamalla kuiviin ekvimolaarinen kaavan I mu-25 kaisen hapon ja natriummetylaatin metanoliseos.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä käytettäviä kaavan II mukaisia hydantoiineja voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, joita on kuvannut Bil-lek, Montash 92 (1961) 352 - 360 (Chem. Abs. 56 (1962) 30 394b), joita esitetään seuraavissa reaktiokaavioissa.

tuoidun bentsaldehydin kondensointi Menetelmä A

H

NO 0 =,-n 2 . \ NaOAc, Ac 0 L> * n CHO · U p \ R1

Alk-Y

VI VII

17 B 6 7 2 3 o

II

CCH

R ,^Χ^Ο ' J H

ρζΤ2 TB>,„_> *^y2 rv 0 \ R, \ *

Alk-Y 1 Alk-Y Rx

vin II

Menetelmä A käsittää substituoidun, kaavan VI mu-10 kaisen bentsaldehydin kondensaation hydantoiinin (VII) kanssa kondensoidun natriumasetaatin etikkahappoanhydri-dissä läsnä ollessa normaalia korkeammissa lämpötiloissa (esim. 100 - 160 °C:ssa). Vaiheessa 1 saadun N-asetyylivä-lituotteen (VIII) hydrolyysi suoritetaan tavanomaisesti 15 alkalimetallihydroksidilla, kuten natriumhydroksidilla, jolloin saadaan kaavan II mukaista bentsylidiinihydanto-iinia.

Vaihtoehtoiseen ja edulliseen kaavan II mukaisten hydantoiinien valmistusmenetelmään sisältyy kaavan VI mu-20 kaisen 2-nitrobentsaldehydin reaktio kaavan IX mukaisen hydantoiini-5-fosfonaatin (jossa Rj on vety tai alempi al-kyyli) kanssa, joka on esitetty seuraavassa reaktiokaa-viossa.

Menetelmä B

25 H

* Λ/°2 V\ + o ^=° —> 1

CH0 (Et0)2P --N

Alk-Y R1 30

VI IX

Reaktio suoritetaan mukavasti huoneen lämpötilassa lisäämällä fosfonaatti (IX) molaariseen ekvivalenttimää-35 rään natriumia, joka on liuotettu alkanoliliuottimeen, ku- ie 86723 ten etanoliin, minkä jälkeen lisätään bentsaldehydi (VI). Vaihtoehtoisesti fosfonaatti (IX) voidaan lisätä orgaaniseen emäkseen, kuten trietyyliamiiniin, joka on liuotettu liuottimeen, kuten asetonitriiliin, huoneen lämpötilassa.

5 Reaktion suorittamiseksi täydellisesti tarvittava aika on suhteellisen lyhyt (esim. 0,5-2 tuntia) ja hydantoiini (II) eristetään konsentroimalla reaktioseos ja pesemällä jäännös vedellä. Näin saadut bentsylidiinihydantoiinijohdannaiset (II) ovat usein geometristen isomeerien seosta, 10 jonka pääasiallisessa isomeerissä on vinyyliprotoni (kun sellainen on läsnä), joka resonoi alemmassa kentässä NMR-spektrissä. Tässä hydantoiineista (II) tapahtuvassa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä on epäoleellista kumpaa isomeeriä käytetään, koska kaksoissidos pel-15 kistyy.

Jones ym., yllä, liitetty tähän viitteenä, kuvaavat kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa Y on C02H (happo), C02R3 (esteri) ja CONR4R5 (amidi).

Yleensä menetelmään sisältyy sopivan hydroksi-2-20 nitrobentsaldehydin alkylointi bromialkanoaatilla, minkä jälkeen seuraa esterin hydrolyysi alkalilla hapoksi. Kaavan VI mukaisia amideja valmistetaan Jones ym.:n, yllä, happokloridimenetelmällä tai edullisesti Anderson ym. :n karboksyylihappoanhydridimenetelmällä, J. Amer. Chem. Soc. 25 89 (1967) 5012 - 5017.

Kaavan (IX) mukaisia fosfonaatteja valmistetaan bromaamalla sopivaa Rj-imidatsolidiini-2,4-dionia ja kytkemällä tuote trietyylifosfiittiin, kuten on esitetty seu-raavassa tyypillisessä dietyyli-1-metyyli-2,4-dioksoimi-30 datsolidiini-5-fosfonaatin ja sen analogien valmistusmene telmässä.

l-metyyli-imidatsolidiini-2,4-dionin (202,5 g, 1,8 moolia) ja jääetikkahapon (1 1) seos lämmitettiin öljy-hauteessa 90 °C:seen. Toiseen suppiloon pantiin bromia 35 (311,5 g, 100 ml, 1,95 moolia) ja reaktioseokseen lisät- 19 8 h 7 2 3 tiin pieni määrä bromia. Oranssivärin hävittyä jäljellä oleva bromi lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että väri katosi välittömästi. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 90 °C:ssa 60 minuuttia, jäähdytettiin huoneen 5 lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Etikkahappo dekan-toitiin erilleen valkeasta sakasta, konsentroitiin vakuu-missa ja jäännös yhdistettiin sakkaan ja suspendoitiin di-etyylieetteriin (noin 2 1). Trietyylifosfiittia (295 g, 320 ml, 1,8 moolia) lisättiin annoksittain ja sekoittaen. 10 Seurauksena oli eksoterminen reaktio, jota kontrolloitiin jäähdyttämällä reaktioastiaa vesijohtovedellä. Muodostui liuos, josta sekoittamista jatkettaessa saatiin valkeata sakkaa. 60 minuutin seisottamisen jälkeen seos kaadettiin dietyylieetteriin (4 1) ja annettiin olla paikoillaan yön 15 ajan. Suodattamalla saatiin dietyyli-1-metyyli-2,4-diok-soimidatsolidiini-5-fosfonaattia (331,7 g, 75 %), sp. 95 -96 °C. Me0H/Et20-seoksesta kiteytetyn analyyttisen näytteen sulamispiste oli 95 - 95 °C.

Analyysi yhdisteelle C8H15N205P: 20 Laskettu: C, 38,41; H, 6,04; N, 11,20

Saatu: C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04

Seuraavia 5-fosfonaattihydantoiiniväliyhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla korvaamalla edellä olevassa menetelmässä l-metyyli-imidatsolidiini-2,4-dioni 25 sopivalla imidatsolidiini-2,4-dionilla: dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatti, sp. 161 - 163 °C kiteytettynä etanolista, dietyyli-1-etyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fos-fonaatti, 30 dietyyli-l-propyyli-2,4-dioksoiraidatsolidiini-5- fosfonaatti, dietyyli-l-isopropyyli-2, 4-dioksoimidatsolidiini- 5-fosfonaatti, dietyyli-l-butyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fos-35 fonaatti, 20 S6723 dietyyli-l-isobutyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatti, dietyyli-l-t-butyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatti.

5 Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaisilla yh disteillä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on farmakologisia ominaisuuksia, jonka ansiosta ne ovat erityisen käyttökelpoisia fosfodiesteraasi-inhibiit-toreina, verihiutaleiden aggregoitumista estävinä aineina 10 ja/tai sydänlääkeaineina. Sydänlääkeaineina kaavan I mukaiset yhdisteet voimistavat selektiivisesti sydänlihaksen supistumisvoimaa, jolla sydänkammiot pumppuavat verta periferiaan. Täten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sy-däntilojen parantamis- tai ennaltaehkäisyhoidon yhteydes-15 sä, kuten sydänlihaksen toiminnanvajavuuden yhteydessä, jolloin positiivisen inotrooppisen aktiivisuuden lisääntyminen on toivottavaa. Ensisijaiset yhdisteet lisäävät supistumisvoimaa lisäämättä kohtuuttomasti pulssitiheyttä.

Verihiutaleiden aggregoitumista pidetään osana mo-20 nimutkaisesta fysiologisesta mekanismista tukoksen muo dostumiseen verisuonistosysteemissä. Veritukkosalpaumail-miöt, s.o. tukosten muodostuminen, liittyvät verenvuodon tyrehtymiseen ja useisiin nisäkkäiden sairaustiloihin mukaan luettuina laskimontukkotulehdus, laskimotukos, aivo-25 verisuonitukos, sepelvaltimontukos ja verkkokalvotiehyetu- kos. Verihiutaleiden aggregoitumistaipumuksen lisääntymistä, josta joskus käytetään sanontaa verihiutaleiden taker-tuvuus, on havaittu synnytyksen, kirurgisten leikkausten, kuten sepelvaltimo-ohituskirurgian, elimensiirron, veri-30 suoniplastiikan ja prosteettiSten sydänläppäistutusten yhteydessä, muutamia mainitaksemme; ja sydämen verettömyys-sairauden, valtimon haurauskovetustaudin, keskushermoston pesäkekovettumataudin, kallonsisäisten kasvainten, veri-tukkotulppauman ja veren runsasrasvaisuuden yhteydessä; 35 viitteenä Poplawski, A. ym., J. Atherosclerosis Research 8 2i P 6 7 2 3 (1968) 721. Täten kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on antitrombogeenisia (verihiutaleiden aggregoitumista ehkäiseviä) ja fosfodiesteraasia ehkäiseviä ominaisuuksia, ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä tai hoidettaessa tiloja, jot-5 ka aiheuttavat verihiutaleiden aggregoitumista ja verisuonitukoksen, kuten edellä mainittuja tiloja. Kirjallisuutta, joka koskee fosfodiesteraasia ehkäisevien yhdisteiden profylaktisia ja terapeuttisia vaikutuksia, ovat seuraavat julkaisut: Amer, S. M., "Cyclic Nucleotides as Targets For 10 Drug Design", Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977,

Academic Press, London, s. 1 - 38; Weinryh, I. ym. , J. Pharm. Sci. (1972) 1556 - 1567; Amer, S. M. ym., J. Pharm. Sci. 64 (1975) 1 - 37; ja Harris, D. N. ym., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., M. Standler, toim, s. 127 15 - 146 (1980). Näiden yhdisteiden katsotaan omaavan antime- tastaattista tehoa ottamalla huomioon niiden verihiutaleita ehkäisevät ominaisuudet.

Näiden yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa tavanomaisin biologisin in vitro ja in vivo 20 -testein, kuten seuraavin kokein.

Verihiutaleiden aggregoitumisen estyminen in vitro Born'in aggregometrimenetelmää (1) Mustard’in ym:n modifioimana käytettiin erilaisten yhdisteiden in vitro -aktiivisuuden määrittämiseen adenosiinidifosfaatin 25 (ADP) ja kollageenin aiheuttaman verihiutaleiden aggregoi- tumisen ehkäisijöinä. Runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma (PRP) erotettiin sentrifugoimalla sitraattia sisältävästä (3,8 %) kanin verestä. Aggregoitumisen aiheuttamiseen käytettiin ADP:n loppukonsentraatiota 0,5 pg/ml tai 30 0,05 ml kollageenisuspensiota, jota oli valmistettu Evans ym. :n selostamalla menetelmällä (3). Testatut erilaiset yhdisteet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) siten, että runsaasti verihiutaleita sisältävään plasmaan lisätty 5 μΐ aiheuttaisi halutun koekonsentraation. Tehtiin vehik-35 kelikontrollikokeet ja niitä verrattiin aggregaattiin, 22 8 6 7 23 joka oli aiheutettu runsaasti verihiutaleita sisältävällä plasmalla, joka sisälsi erilaisia pitoisuuksia koeyhdis-teitä. Saatiin annos-vastekäyrät ja laskettiin tehoavat konsentraatioarvot (EC50-arvot). Tässä kokeessa EC50-arvot 5 dipyridamolin, kliinisesti käyttökelpoisen antitrombo-geenisen aineen, osalta ovat >512 pg/ml ADP:n suhteen ja 245 pg/ml kollageenin suhteen. Tulokset erilaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa I.

10 1. Born, G. V. R., J. Physiol., London, 162 (1962) 67P

2. Mustard, J. F., Hegardt, B. Rowsell, H. C. ja MacMillan, R. L., J. Lab. Clin. Med. 64 (1964) 548 3. Evans, G., Marian M. C., Packham, M. A., Nishizawa, E.

E., Mustard, J. F. ja Murphy, E. A., J. Exp. Med. 128 15 (1968) 877

Verihiutaleiden aggregoitumisen inhibitio suun kautta antamisen jälkeen Tätä koetta on joskus nimitetty alalla Ex vivo -menetelmäksi ja sen ovat alun perin kuvanneet Fleming, 20 ym., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 199 (1972) 164. Lyhyesti sanoen koe suoritetaan oleellisesti seuraavasti. Aggregoitumismittaus suoritetaan in vitro, kuten aikaisemmin on selostettu, runsaasti verihiutaleita sisältävistä plasmanäytteistä, joita on saatu rotista, joille on 25 annettu joko koeyhdisteitä tai vehikkeliä. Kaikissa ta pauksissa aktiivisuus määritetään kaksi tuntia lääkkeen suun kautta antamisen jälkeen erilaisin annoksin mahalet-kulla suspensiona, 0,9-prosenttinen vedessä, jossa on muutama tippa valmistetta Tween 20. Lääkkeen aktiivisuus il-30 moitetaan ED50-arvoina (annos, joka tarvitaan ehkäisemään aiheutettua aggregaattia 50 %) laskettuna tuloksista, jotka on saatu kymmenen eläimen ryhmistä, joita on käsitelty erilaisin annoksin koeyhdisteitä, verrattuna erillisiin kontrolliryhmiin.

35 Tässä kokeessa dipyridamolin ED50 on suurempi kuin 100 mg/kg ja anagrelidin arvo on 4,9 mg/kg. Tulokset eri- 23 8 6 72 3 laisten kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa I.

Syklisen AMP:n fosfodlesteraasin inhibitio Tämä koe suoritetaan pääasiallisesti, kuten Thomp-5 son ym., Methods in Enzymology 38 (1974) 205 - 212, ovat esittäneet. Lyhyesti sanoen tritiumilla merkittyä syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP) inkuboidaan fosfodi-esteraasi (PDE) -entsyymin kanssa, jota on saatu ihmisen verihiutaleista ja joka muuttaa osan cAMPrstä 5'AMP:ksi 10 viljelyputkissa. Tämä reaktio lopetetaan upottamalla putket kiehuvaan vesihauteeseen, minkä jälkeen ne pannaan jäihin ja kuhunkin putkeen lisätään näyte käärmeenmyrk-kyä. Tämä muuttaa toisen inkuboinnin aikana 5'AMP:n adeno-siiniksi. Jäljellä olevan syklisen AMP:n sitomiseksi li-15 sätään ioninvaihtohartsia. Putket sentrifugoidaan hartsin sedimentoimiseksi ja osa kirkkaasta supernatantista (joka sisältää radioaktiivista adenosiinia) lasketaan nestetui-kelaskurilla. Koeaineen cAMP-fosfodiesteraasia inhiboiva aktiivisuus määritetään esi-inkuboimalla PDE-entsyymipre-20 paraattia koeaineen kanssa. Saadaan annoksesta riippuvat arvot ja koeaineen aktiivisuus ilmoitetaan koeaineen moo-likonsentraationa (M), joka ehkäisee 50 % PDE:n aktiivisuudesta (IC50). Tässä kokeessa milrinonin, tunnetun ino-trooppisen aineen, IC50-arvo on 2 x 10~7 molaarinen. Tulok-25 set erilaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa I.

Inotrooppinen aktiivisuus in vivo Tämä koe suoritetaan hillereillä seuraavasti. Ravinnotta pidettyjä, nukutettuja hillereitä leikellään 30 verenkierto-opillisten parametrien samoin kuin oikean kammion supistumisvoiman (RVCF) tutkimiseksi käyttämällä Wal-ton-Brodien avointa jännitysmittakaarta. Lääkkeitä annetaan pohjukkaissuolensisäisesti liuoksina DMS0:ssa (1 ml tai vähemmän) ja vaikutuksia sydänlihaksen supistumisvoi-35 maan ja muita parametreja tarkkaillaan 60 minuutin ajan 24 8 6 723 annoksen antamisen jälkeen. Muutokset supistumisvoimassa reaktiona lääkekäsittelylle on ilmoitettu prosentuaalisena muutoksena antoa edeltävästä kontrollista.

Tässä kokeessa milrononi aiheuttaa 52 %:n lisään-5 tymisen RVCF:ssä annoksella 3 mg/kg. Tulokset erilaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa II.

25 6 6 7 2 3

Taulukko I

Verihiutaleiden aggregoitumisen ja cAMP-fosfodies-teraasin inhibitio 5 Verihiutaleiden aggre- cAMP-fosfodies- goitumisen inhibitio Ex vivo teraasi/ihmisen in vitro, kanin PRP vs. ADP verihiutaleet Esim.* EC50 (ug/ml) ED50 IC50 (M) vs. cAMP vs. kollageeni (mg/kg) 10 _______ 4 0,3 0,1 3,4 5 x 10'9 6 >32 >32 6 x 10'7 15 8 >32 >32 5 x 10‘9 9 >32 >32 8 x 10'7 20 7 7 x KT8 10 0,02 0,006 4,4 4 x 10'7 11 0,6 0,08 15,7 7 x 10'6 25 13 0,3 0,03 >10 3 x 10'8 14 3 0,2 5 x 10‘6 30 12 8 2,5 2 x 10*6 30 0,002 0,001 2,4 2 x 10'9 31 0,02 0,018 2,1 2 x 10'7 35 32 0,003 0,0008 3,8 2 x 10'9 27 0,06 0,03 5 x 10'7 40 22 0,007 0,002 6,2 3 x 10'9 23 0,03 0,005 3 x 10'5 33 0,002 0,0006 1,7 4 x 10'10 45 28 0,06 0,03 6 x 10'7 21 0,0025 0,0008 <3 5 x 10'10 50 24 0,04 0,03 2 x 10‘8 26 86723

Taulukko I jatkuu

Verihiutaleiden aggre- cAMP-fosfodies- 5 goitumisen inhibitio Ex vivo teraasi/ihmisen in vitro, kanin PRP vs. ADP verihiutaleet Esim.* EC50 (pg/ml) ED50 IC50 (M) vs. cAMP vs. kollageeni (mg/kg) 10 25 4,0 0,8 2 x 10'6 16 0,05 0,02 4,0 1 x 10'9 15 18 0,015 0,0025 <10 3 x 10'8 19 0,07 0,009 8,3 7 x 10‘7 15 0,1 0,007 >10 4 x 10-8 20 26 0,125 0,009 2 x 10"9 36 0,11 0,02 >10 4 x 10'9 25 35 0,07 0,03 4,3 1 x 10'9 34 1,5 0,4 3 x ΙΟ'7 41 3,0 7,0 6 x 10'8 30 42 6,0 0,4 7 x 10'8 43 >32 >32 3 x 10‘7 35 a Viittaa jäljempämä oleviin esimerkkeihin yhdisteen identifioimiseksi.

27 8 6 7 2 3

Taulukko II

in vivo -inotrooppinen aktiivisuus (hilleri), suurin prosentuaalinen muutos pohjukkaissuolensisäisesti antamisen jälkeen 5

Annos Oikean kammion Veren- Eläinten

Esim.a (mg/kg) supistumisvoima paine lukumäärä ~4 3 3~± 5 -3 ± 2 3 ~ 10 10 3 -9 ± 1 -14 ±8 3 0,3 9,0 ± 10 -14 ±9 3 15 11 3 -10 -4 1 30 3 35 ± 2 -30 ±2 2 30 0,3 41 ± 5 -27 ±6 3 20 30 0,03 8 ± 2 -3 ± 0 2 31 3 3 ± 6 -36 ±3 3 25 31 0,3 0 ± 6 -28 ±5 3 32 0,3 18 ± 4 -27 ±10 3 27 3 35 -24 1 30 22 0,3 29 ± 5 -26 ± 4 3 23 3 24 -16 1 35 33 0,3 27+8 -34 ±2 3 28 3 27 -12 1 21 3 26 -26 1 40 24 3 32 -19 1 16 3 6 ± 3 -10 ±4 3 45 18 3 5 -8 1 15 3 2 -5 1 35 3 11 ± 5 -10 ±8 3 30 28 86 723

Viittaa jäljempänä oleviin esimerkkeihin yhdisteen identifioimiseksi.

5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden annostus vaihtelee antomuodon, tietyn valitun yhdisteen, tutkittavan kohteen ja halutun vaikutuksen mukaan. Sopivat tehoavat annokset eläinten osalta ovat ra-10 joissa 0,5 - 30 mg kehon painokiloa kohden suun kautta annettuna ja 0,05 - 10 mg kehon painokiloa kohden parente-raalisesti (yleisesti kuvaten ihonalaisesti, lihaksensisäisesti ja laskimonsisäisesti ruiskeena annettaessa). Ihmiselle annettavan tehoavan annosyksikön ajatellaan ole-15 van rajoissa 0,1 - 30 mg ja edullisesti 0,5 - 20 mg, annettuna kerran - kolme kertaa päivässä. Tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti tehoava annos voidaan määrittää antamalla kaavan I mukaista yhdistettä annoksena, joka on oleellisesti pienempi kuin yhdisteen annos, jonka on aja-20 teltu olevan tehokas ja sitten annostusta lisätään pienin lisäyksin, kunnes toivottu vaikutus saavutetaan.

Kaavan I mukaista aktiivista aineosaa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja käytetään edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kans-25 sa. Sopivia suun kautta annettavia annosmuotoja ovat tabletit, dispergoituvat jauheet, rakeet, kapselit, siirapit ja eliksiirit. Esimerkkejä parenteraalisista muodoista ovat liuokset, suspensiot, dispersiot, emulsiot ja näiden kaltaiset muodot. Suun kautta annettavat yhdistelmät voi-30 vat sisältää yhtä tai useampaa tavanomaista apuainetta, kuten makeutusaineita, aromiaineita, väriaineita ja suoja-aineita koostumuksen saamiseksi, joka on sopivan farmaseuttisen eleganssin mukainen. Tabletit voivat sisältää aktiivista aineosaa seoksena tavallisten farmaseuttisesti 35 hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, mukaan lukien inertit laimentimet, kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, 29 8 6 7 2 3 laktoosi ja talkki; rakeistus- ja hajoitusaineet, kuten tärkkelys ja algiinihappo; sideaineet, kuten tärkkelys, gelatiini ja akaasia, ja luistoaineet, kuten magnesium-stearaatti, steariinihappo ja talkki. Tabletit voivat olla 5 päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetuin menetelmin hajaantumisen ja absorption viivyttämiseksi tapahtumaan maha-suoliseudussa ja vaikutuksen pidentämiseksi tapahtumaan pitkän ajan kuluessa. Samalla tavalla suspensiot, siirapit ja eliksiirit voivat sisältää aktiivista aineosaa 10 seoksena kaikkien tavallisten apuaineiden kanssa, joita käytetään sellaisten koostumusten valmistuksessa, kuten suspendointiaineita (esim. metyyliselluloosaa, traganttia ja natriumalginaattia), kostutusaineita (esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaattia) ja suoja-aineita, kuten etyy-15 li-p-hydroksibentsoaattia. Kapselit voivat sisältää aktiivista aineosaa yksinään tai seoksena inertin kiinteän lai-mentimen, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa. Injektoitavia koostumuksia formuloidaan alalla tunnetulla tavalla ja ne voivat sisältää sopivia 20 dispergointi- tai kostutusaineita ja suspendointiaineita, jotka ovat identtisiä tai samanlaisia kuin edellä maini-tut.

Seuraavat esimerkit on esitetty kuvaamistarkoituksessa, eikä niitä pidä millään tavoin pitää keksintöä ra-25 joittavina, koska monet keksinnön muunnelmat ovat mahdollisia keksinnön hengen mukaisina. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteita ja sulamispisteet, jotka on määritetty Thomas Hoover*in kapillaarilaitteella, ovat korjaamattomia. Tavallisia lyhenteitä on käytetty ydinmagneettisten reso-30 nanssi (NMR)-spektriarvojen ilmoittamiseen tetrametyylisi- laanin ollessa sisäisenä standardina ja kemialliset siir-tymäarvot ppm-arvoina.

30 86723

Esimerkki 1

Menetelmä A - Kaavan II mukaisten hydantoiini-väliyhdis-teiden valmistus kondensoimalla 2-nitrobentsaldehydejä (VI) hydantoiinien (VII) kanssa soveltamalla Billek'in 5 menetelmää, Montash Chem., 92, 352-360 (1961) (1-1) 5-/Z5-/3-Z7r(sYkloheksyyli)metyyliaminQ7- karbonyyli7propoksi7-2-nitrofenyyli7metyleeni7 imidatsolidii- ni-2,4-dioni

Seosta, jossa oli N-sykloheksyyli-4-(3-formyyli-4-10 nitrofenoksi)-N-metyylibutaaniamidia (20 g, 57 mmol), hydantoiinia (5,75 g, 57 mmol), natriumasetaattia (4,71 g, 57 mmol) ja etikkahappoanhydridiä (110 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen argon-atmosfäärissä.

45 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin ja laimennettiin 15 vedellä (40 ml), mikä aiheutti eksotermisen reaktion. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja laimennettiin lisäämällä vielä annoksittain vettä (150 ml) 5 minuutin aikana. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 250 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin 20 vakuumissa. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (150 ml) ja 4-norm. natriumhydroksidiliuosta (300 ml). 30 minuutin kuluttua reaktioseos tehtiin happa-’ . meksi 6-norm. kloorivetyhappoliuoksella ja ruskea sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin il-25 massa, jolloin saatiin 5-/^-/f3-//.(sykloheksyyli)metyyli-amino7karbonyyli/propoksi/r-2-nitrof enyyli7metyleeni7-imidatsolidiini-2,4-dionia (20,55 g, 83 %). Analyyttinen näyte puhdistettiin liuottamalla etyyliasetaattiin ja lisäämällä riittävästi heksaania vähäisen tervamaisen ai-30 neen saostamiseksi. Dekantoimisen jälkeen, heksaanilla edelleen laimentamalla saatiin puhdasta ainetta osittaisena hydraattina, jolla oli epämääräinen sulamispiste.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H26N4°6’®'^H20: C, 58,35; H, 6,11; N, 12,96; H20, 0,42 35 Saatu: C, 58,85; H, 6,24; N, 12,27; H20, 0,57 3i 86723 (1-2) 4-//4-nitro-3-£(2,4-dioksoimidatsolidin-5- ylideeni)metyyli/fenyyli/oksi/butaanIhappo

Seosta, jossa oli etyyli-4-/3-formyyli-4-nitro-fenoksi/butanoaattia (2,00 g, 7,1 iranol), hydantoiinia 5 (0,71 g, 7,1 mmol) ja kuivaa natriumasetaattia (0,58 g, 7,1 mmol) ja etikkahappoanhydridiä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Jäähdyttäen lisättiin I^Orta ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen osa pestiin vedellä, haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin 10 liuokseen, jossa oli metanolia (20 ml) ja 4-norm. NaOHra (30 ml). Tunnin sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happa-meksi pH-arvoon 2 lisäämällä 2-norm. HClrää. Sakka koottiin talteen ja trituroitiin MeOH/CI^Cl^seoksen kanssa, jolloin saatiin 4-//3-nitro-3-/72,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)-15 metyyli7fenyyli/oksi/butaanihappoa (0,88 g, 37 %). Analyyt tinen näyte valmistettiin kiteyttämällä DMF/I^O-seoksesta, jolloin saatiin kullanvärisiä levysiä, sp. 181-184°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: C, 50,15; H, 3,91; N, 12,53 20 Saatu: C, 50,27; H, 3,89; N, 12,54 (1-3) 5-/2¾-nitro-3-/72,4-dioksoimidatsolidin-5- ylideeni)metyyli/fenyyli7oksi/pentaanihappo

Valmistettiin etyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenoksi)-pentanoaatista ja hydantoiinista esimerkin (1-2) menetelmän 25 mukaisesti, sp. 191-193°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 51,58; H, 4,33; N, 12,03

Saatu: C, 51,34; H, 4,30; N, 11,89 (1-4) N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-/3-27 2,4-diokso-50 imidatsolidin-5-ylideeni) metyyljj^-nitrofenoksjTpentaani-amidi

Valmistettu osittaisena hydraattina, sp. 104-108°C, N-sykloheksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenoksi)-N-metyyli-pentaaniamidista ja hydantoiinista esimerkin (1-1) menetel-55 män mukaisesti.

32 86723

Analyysi, laskettu yhdisteelle C„_H._N.0,·O,6H„0: Δ Z. Zo H O 2 C, 58,04; H, 6,46; N, 12,31; H20, 2,37

Saatu: C, 58,28; H, 6,52; N, 12,07; H20, 2,52 (1-5) N-sykloheptyyli-N-metyyli-5-Z74-nitro-3-5 (2,4-dioksoimidatsolidin-5-yyli)metyleenj/fenoksj/pentaani- amidi

Valmistettu osittaisena hydraattina, sp. 122-126°C, N-sykloheptyyli-4- (3-f ormyyli-4-nitrot enoksiJ-N-metyyli-pentaaniamidista ja hydantoiinista esimerkin (1-1) mene-10 telmän mukaisesti.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H30N4°6*0'75H20: C, 58,53; H, 6,73; N, 11,87; H20, 2,86

Saatu: C, 58,18; H, 6,79; N, 11,59; H20, 2,76

Esimerkki 2 15 Menetelmä B - Kaavan II mukaisen hydantoiini-väliyhdisteen valmistus kondensoimalla 2-nitrobentsaldehydiä (VI) hydan-toiini-5-fosfonaatin (IX) kanssa (2-1) Etyyli-4-/3~Z!2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyylj7~4-nitrofenoksi/butanoaatti 20 Natriumia (4,92 g, 0,21 g-atomia) liuotettiin abso luuttiseen etanoliin (600 ml) ja lisättiin dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaattia (50,5 g, 0,21 moolia).

10 minuutin kuluttua lisättiin yhtenä eränä liuos, jossa 011 etyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenoksi)butanoaattia 25 (50,0 g, 0,18 moolia) etanolissa (100 ml). Seosta sekoitet tiin 2 tuntia, konsentroitiin vakuumissa noin 250 ml:ksi ja laimennettiin vedellä. 20 minuutin kuluttua sakka suodatettiin erilleen. Emäliuoksista kerättiin sen jälkeen vielä kaksi erää. Yhdistetyt kiinteät aineet kuivattiin 30 vakuumissa P20^:n päällä, jolloin saatiin etyyli-4-/[3- /”(2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyl:L7-4-nitrofe-noksi/butanoaattia (61,3 g, 95 %), joka NMR:n perusteella oli geometristen isomeerien seosta suhteessa 4:1. Pääasiallisen isomeerin analyyttinen näyte saatiin kiteyttä-... 35 mällä vesipitoisesta etanolista ja sen sp. oli 131-134°C.

33 86723

Analyysi, laskettu yhdisteelle Ιο 1 / ό / C, 52,89; H, 4,72; N, 11,57 Saatu: C, 52,94; H, 4,71; N, 11,57 (2-2) Etyyli-/3-/~( 2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylidee- 5 ni)metyyli7-4-nitrofenoksi7asetaatti Valmistettiin dietyyli-2,4- fosfonaatista ja etyyli-4-(3—formyyli-4-nitrofenoksi)ase-taatista esimerkin (2-1) menetelmän mukaisesti, sp.

268-270°c.

10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^C^: C, 50,16; H, 3,91; N, 12,54

Saatu: C, 50,06; H, 3,89; N, 12,51 (2-3) Etyyli-5 ~/3~Z~( 2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyliy-4-nitrofenoksjVpentanoaatti 13 Valmistettiin dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5- fosfonaatista ja etyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenoksi)-pentanoaatista esimerkin (2-1) menetelmän mukaisesti, sp. 127-129°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle (Ζ^Η^Ν^Ο.^: 20 C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14

Saatu: C, 54,28; H, 5,14; N, 11,29 (2-4) Etyyli-4-/3-/~( 1 -metyyli-2,4-dioksoimidatsolin-5-ylideeni) metyyliJ-4-nitrof enoksjjbutanoaatti

Valmistettiin dietyyli-1-metyyli-2,4-dioksoimidat-25 solidiini-5-fosfonaatista ja 4-(3-formyyli-4-nitrofenoksi)-butanoaatista esimerkin (2-1) menetelmän mukaisesti, sp. 161-163°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gN^O^: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14 30 Saatu: C, 54,01; H, 5,08; N, 11,12 34 86723 (2-5) Etyyli-5-/3-/l1-metyyli-2,4-dioksoimidatso-lidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi/pentanoaatti

Valmistettiin dietyyli-1-metyyli-2,4-dioksoimidatso-lidiini-5-fosfonaatista ja etyyli-4-(3-formyyli-4-nitro-5 fenoksi)pentanoaatista esimerkin (2-1) menetelmän mukaisesti, sp. 121-123°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H21N3°7: C, 55,24; H, 5,41; N, 10,74 Saatu: C, 55,22; H, 5,47; N, 10,80 10 (2-6) N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-/3-/l1-metyyli- 2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi/-butaaniamidi

Natriumia (0,079 g, 0,003 g-atomia) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja lisättiin dietyyli-1-metyyli-2,4-15 dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaattia (0,86 g, 3,4 mmol).

5 minuutin kuluttua lisättiin N-sykloheksyyli-4-(3-formyyli- 4-nitrofenoksi)-N-metyyli-butaaniamidia (1 g, 2,9 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös laimennettiin vedellä 20 ja uutettiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin vaahtoa. Kiteyttämällä heksaani/dikloorimetaani-seoksesta saatiin N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-/3-/ll-metyyli-2,4-diokso-imidatsolidin-5-ylideeni)metyyli/-4-nitrofenoksi/butaani-amidia (0,96 g, 75 %) geometristen isomeerien seoksena suh-25 teessä 3:1, sp. 149-154°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N4°6: C, 59,45; H, 6,36; N, 12,61 Saatu: C, 59,27; H, 6,29; N, 12,44 (2-7) 5-//5-/4-(1-sykloheksyyli-IH-tetratsol-5- 30 yyli)butoksj7-2-nitrofenyyli7metyleenl7~2,4-imidatsolidiinl-dioni

Natriumia (1,38 g, 0,06 g-atomia) liuotettiin etanoliin (250 ml) ja lisättiin dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidii-ni-5-fosfonaattia (14,22 g, 60 mmol). 5 minuutin kulut-35 tua lisättiin yhtenä eränä liuos, jossa oli 5-/4-(1-syklo-heksyyli-1H-tetratsol-5-yyli)butoksi/-2-nitrobentsaldehydiä 35 86723 (17,JO g, 4b mmolia), jota oli saatu T. Nishi’n ym:n mukaisesti, Chem. Pharm. Bull., 33, 1140-1147 (1985), etanolissa (50 ml) ja dikloorimetaanissa (50 ml). Tätä seosta sekoitettiin 10 minuuttia, liuotin haihdutettiin 5 pois ja jäännös laimennettiin vedellä ja 2-norm. kloori- vetyhappoliuoksella. Keltainen sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5-/7.5-/4- (1-sykloheksyyli-lH- tetratsol-5-yyli) butoksiJ-2-nitrof enyyli7nietyleeni7-2,4-imidatsolidiinidionia (18,38 g, 10 87 %). Valmistettiin analyyttinen näyte (osittaisena hyd- raattina) kiteyttämällä vesipitoisesta dimetyyliformamidis-ta ja sillä oli epämääräinen sulamispiste.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C2 1 H^NyOj. ' 0 · 2H2° : C, 54,95; H, 5,58; N, 21,26; H20, 0,79 15 Saatu: C, 54,78; H, 5,74; N, 21,08; H20, 0,86 (2-8) 5-/T2-nitro-5-/4- (fenyylisulfonyyli)butoksj7- fenyyli7metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidioni

Natriumia (0,386 g, 0,017 g-atomia) liuotettiin etanoliin (70 ml) ja lisättiin dietyyli-2,4-dioksoimidat-20 solidiini-5-fosfonaattia (3,96 g, 17 mmol). Tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 2-nitro-5-/4-(fenyyli-sulfonyyli)butoksi7bentsaldehydiä (4,70 g, 13 mmol) (valmistettu alkyloimalla 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä 4-fenyylisulfonyylibutyylibromidilla etanolissa ja 25 kloroformissa. 20 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin pois ja jäännös uutettiin kloroformilla, jolloin saatiin vaahtomaista kiinteätä ainetta, joka liuotettiin asetonit-riiliin. Lisättiin saostumispisteeseen asti dietyylieette-riä ja seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan. Kiinteä 30 aine (0,86 g) koottiin talteen ja puhdistettiin edelleen kiteyttämällä asetonitriili/dietyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 5-//2-nitro-5-/4-(fenyylisulfonyylDbutoksij/-fenyyli7metyleeni7~2,4-imidatsolidiinidionia (0,5 g). Konsentroimalla yhdistetyt emäliuokset saatiin 4,1 g ainet-35 ta, jota käytettiin enempää puhdistamatta. Saanto (4,6 g, 61 %). Kiteytetyn aineen sp. oli 150-152°C.

36 86723

Analyysi, laskettu yhdisteelle C2oH1 9^^713: C, 53,93; H, 4,30; N, 9,43 Saatu; C, 54,12; H, 4,31; N, 9,44 (2-9) 5-Z/5-Z"(2-dietyyliamino) etoksi7-2-nitrofenyy-5 Il7metyleeni7~2,4-imidatsolidiinidioni

Seosta, jossa oli 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä (10 g, 60 mmol), 2-dietyyliaminoetyvlikloridi-hydro-kloridia (13,4 g, 78 mmol), jauhettua kaliumkarbonaattia (24,8 g, 180 mmol) ja dimetyyliformamidia (200 ml), 10 lämmitettiin 100°C:ssa öljyhauteessa. 2 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi öljyä (14,60 g, 92 %), joka lisättiin yhtenä 15 eränä dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatin natriumsuolan etanoliliuokseen /valmistettu liuottamalla natriumia (1,46 g, 0,06 g-atomia) etanoliin (200 ml) ja lisäämällä dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaat-tia (13,00 g, 49 mmol)^/. 30 minuutin kuluttua seos lai-20 mennettiin vedellä, suodatettiin, kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5-//S-/*(2-dietyyliamino) etoksi7-2-nitrofenyyli7metyleenjJ7~2,4-imidatsolidiinidionia (11,0 g, 65 %). Valmistettiin ana-lyyttinen näyte kiteyttämällä vesipitoisesta dimetyyli-25 formamidista ja sen sp. oli 208-211°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle ci6H20N4®5: C, 55,17; H, 5,79; N, 16,09 Saatu: C, 55,12; H, 5,80; N, 15,98 (2-10) 5-//5-///3-( 1-metyylietyyli)-2-okso-oksatso- 30 lidin-5-yyli7metyyli7oksi_7-2-nitrof enyyli7metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidioni

Vaihe 1. 2-/2-nitro-5-(oksiranyylimetoksi)fenyylj7~ 1,3-dioksolaani

Seosta, jossa oli 2-(2-nitro-5-hydroksifenyyli)-1,3-35 dioksolaania (29,5 g, 0,14 moolia), epibromihydriiniä 37 86723 (29,03 g, 18,15 ml, 0,21 moolia), kaliumkarbonaattia (48,67 g, 0,35 moolia) ja dimetyyliformamidia (250 ml), lämmitettiin sekoittaen 100°C:ssa. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin di-5 etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3x), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiteistä kiinteätä ainetta (34,50 g, 92 %), jota käytettiin enempää puhdistamatta. Valmistettiin analyyttinen näyte liuottamalla 1 g dikloo-10 rimetaaniin (15 ml). Lisättäessä heksaania (noin 50 ml) saostui keltaista kiinteätä ainetta, joka poistettiin suodattamalla. Laimentamalla edelleen heksaanilla saostui 2- /2-nitro-5-(oksiranyylimetoksi)fenyyli/-l,3-dioksolaania (0,8 g), sp. 78-79,5°C.

15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C._H._NO,: 1/ IJ b C, 53,94; H, 4,91; N, 5,25 Saatu: C, 53,58; H, 4,82; N, 5,25

Vaihe 2. 1-^3-(1,3-dioksolan-2-yyli)-4-nitrotenyyli7~ 3- /(1-metyylietyyli)amino7-2-propanoli 20 Seosta, jossa oli 2-/2-nitro-5-(oksiranyylimetoksi)- fenyyli/-1,3-dioksolaania (2 g, 7,5 mmol) ja isopropyy-liamiinia (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 23 tuntia. Isopropyyliamiini poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä, kuivattiin ja 25 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta.

Puhdistaminen suoritettiin liuottamalla dikloorimetaaniin ja suodattamalla silikageelipatjän läpi käyttämällä eluenttina seosta 10 % metanoli/kloroformi. Eristetty kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja laimennettiin heksaanilla, jolloin 30 saatiin 1-^3- (1,3-dioksolan-2-yyli)-4-nitrofenyyli/-3-/'( 1- metyylietyyli) amino/-2-propanolia (0,8 g, 32 %) , sp. 97-99°·(3. Analyysi, laskettu yhdisteelle C-]5H22N2°6: C, 55,20; H, 6,80; N, 8,59 Saatu: C, 54,80; II, 6,69; N, 8,54 38 86723

Vaihe 3. 5-///3-(1-metyylietyyli)-2-okso-oksatsoli- din-5-yyli7metyyll7okso7-2-nitrobentsaldehydi

Fosgeenia (11,12 g, 0,11 moolia) lisättiin toluee-nissa (50 ml) tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa 5 oli 1-/3-(1,3-dioksolan-2-yyli)-4-nitrof enyyli7-3-/( 1-metyylietyyli)amino7-2-propanolia (14,65 g, 0,05 moolia) ja pyridiiniä (8,88 g, 9,1 ml, 0,11 moolia) dikloorimetaa-nissa (150 ml), jota pidettiin 0°C:ssa jäähauteessa. Lisäyksen päätyttyä jäähaude poistettiin ja seos lämmitet-10 tiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 15 minuuttia ennen kuin laimennettiin vedellä. Seos uutettiin dikloori-metaanilla, yhdistetty uute kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin tetrahydrofuraaniin (300 ml). Lisättiin laimeata kloorivetyhappoliuosta (75 ml) 15 ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. 90 minuutin kuluttua tetrahydrofuraani haihdutettiin pois ja jäännös uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka kiteytettiin, jolloin saa-20 tiin keltaista kiinteätä ainetta (12,00 g, 86 %). Valmistettiin analyyttinen näyte liuottamalla osa (1 g) dikloo-rimetaaniin ja lisäämällä dietyylieetteriä tarttuisan kiinteän aineen saostamiseksi. Dekantoinnin jälkeen liuos laimennettiin dietyylieetterillä ja sitten heksaanilla, jol-25 loin saatiin 5-///3-(1-metyylietyyli)-2-okso-oksatsolidin- 5-yyliJ7metyyli7oksi7-2-nitrobentsaldehydiä (0,7 g, 74 %) , sp. 94-97°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle gN2Og: C, 54,54; H, 5,23; N, 9,09 30 Saatu: C, 54,26; H, 5,21; N, 9,04 39 86723

Vaihe 4. 5-/X5-/Z/3-(1-metyylietyyli)-2-okso- oksatsolidin-5-yyli7metyyli7oksjJr-2-nitrof enyylj7roetyleenj7- 2,4-imidatsolidiinidioni

Natriumia (0,9 g, 0,04 g-atornia) liuotettiin etano-5 liin (150 ml) ja lisättiin dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidii-ni-5-fosfonaattia (9,19 g, 40mmol). 30 minuutin kulut- « tua lisättiin kiinteätä 5-Z773-(1-metyylietyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yyli7metyyli7oksi7-2-nitrobentsaldehydiä (10,0 g, 32 mmol) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti.

10 30 minuutin kuluttua seos laimennettiin vedellä (150 ml), suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5-//f5"ZTZZ3-(1-inetyylietyyli)-2- okso-oksatsolidin-5-yyl£7metyyli7oksi7~2-nitrofenyyli7- metyleenis7-2,4-imidatsolidiinidionia (9,80 g, 77 %) . Val-15 mistettiin analyyttinen näyte kiteyttämällä dimetyyli- formamidista ja vedestä ja sen sp. oli 285-287°C (hajoten). Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gN^O^: C, 52,31; H, 4,65; N, 14,35

Saatu; C, 51,84; H, 4,64; N, 14,25 20 (2-11) 5-jZ/5-Z7.3- (1,1 -dimetyylietyyli) -2-okso- oksatsolidin-5-yyli7metoksl7-2-nitrofenyyli7metyleeni7- imidatsolidiini-2,4-dioni '·' Valmistettiin 5-/'/23-(1,1-dimetyylietyyli)-2-okso- oksatsolidin-5-yyli7metyyli7okso7-2-nitrobentsaldehydistä 25 ja dietyyli-1,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatista esimerkin (2-10) (vaihe 4) mukaisella menetelmällä, sp. 273-275°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^N^O^:

Saatu: C, 53,46; H, 4,99; N, 13,86 30 Saatu: C, 53,35; H, 5,08; N, 13,86 40 86723 (2-12) 5-^£2-nitro-5-/.3-tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) -oksi7propoksi7fenyyli7ntetyleeni7-2,4-imidatsolidiini-dioni

Seosta, jossa oli 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä 5 (8,18 g, 49 mmol), l-bromi-3-(tetrahydro-2H-pyran-2- * yyli)oksipropaania (11,50 g, 51 mmol), kaliumbarbonaat-tia (7,16 g, 51 mmol), kaliumjodidia (katalyyttinen määrä) ja dimetyyliformamidia (800 ml), lämmitettiin sekoittaen 30 minuuttia 110°C:ssa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin 10 vedellä (150 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 kertaa), kuivattiin natrium-sulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka liuotettiin etanoliin (15 ml) ja lisättiin liuokseen, jossa oli natriumetylaattia (3,99 g, 58 mmol) ja 15 dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaattia (13,87 g, 58 mmol) etanolissa (200 ml). 90 minuutin kuluttua etanoli haihdutettiin pois, jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin nat-triumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin 20 saatiin öljyä, joka liuotettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin silikageeli-patjän läpi käyttämällä eluenttina dietyy-lieetteriä. Haihduttamalla liuotin pois jäljelle jäi nitro-5-/3-tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksijpropoksi/fenyyli/. metyleeni-2,6-imidatsolidiinidionia viskoosisena öljynä, jota 25 käytettiin enempää puhdistamatta. Valmistettiin analyyttinen näyte 2,4-imidatsolidiinista osittaisena hydraattina seostamalla dikloorimetaanista heksaanilla ja sen sp. oli 128-134°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^8^21^3^7^^^2°1 30 C, 55,12; H, 5,43; N, 10,72; H20, 0,23

Saatu: C, 54,80; H, 5,33; N, 10,85; H20, 0,1 4i 86723 (2-13) 5-/Z5-(2-etoksietoksi)-2-nitrofenyyli7~ metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidioni

Seosta, jossa oli 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä (1,00 g, 6 mmol), 2-bromietyyli-etyylieetteriä (1,00 g, 5 0,74 ml, 6,5 mmolia), jauhettua kaliumkarbonaattia (0,91 g, 6,5 mmol), kaliumjodidia (katalyyttinen määrä) ja dimetyyliformamidia (10 ml), lämmitettiin sekoittaen 110°C:ssa. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 kertaa). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 kertaa), kuivattiin natriumtiosulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka liuotettiin etanoliin (3 ml) ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli nat-riumetylaattia (0,53 g, 78 mmol) ja dietyyli-2,4-di-15 oksoimidatsolidiini-5-fosfonaattia (1,83 g, 77 mmoolia) etanolissa (15 ml). 10 minuutin kuluttua seos laimennettiin 2-norm. kloorivetyhappoliuoksella ja kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5-//5-(2-etoksietoksi) -2-nitrofenyylij7metyleeni7-2,4-imidatsolidii-20 nidionia osittaisena hydraattina (1,40 g, 73 %), sp.

228-233°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^Og · 0,12H2O: C, 51,99; H, 4,75; N, 13,00; H20, 0,67 Saatu: C, 51,59; H, 4,72; N, 12,82; H20, 0,25 25 Sen jälkeen kerättiin talteen toinen erä (0,2 g, 10 %) .

(2-14) 5-//5-/3-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)- propoksj7~2-nitrofenyylj7metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidioni Seosta, jossa oli 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä 30 (20,00 g, 0,12 moolia), 5-kloori-2-pentanoni-etyleeni- ketaalia (21,7 g, 0,132 moolia), kaliumkarbonaattia (20,00 g, 0,14 moolia), kaliumjodidia (0,5 g) ja dimetyyli-formamidia (200 ml), lämmitettiin sekoittaen 120°C:ssa.

4 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä 35 ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet 42 86723 pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy, joka oli 5-/3-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)propoksi7-2-nitrobentsalde-hydiä (käytettiin puhdistamatta), liuotettiin etanoliin 5 (200 ml) ja lisättiin yhtenä eränä liuokseen, jossa oli natriumetylaattia (10,05 g, 0,15 moolia) ja dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaattia (35,00 g, 0,15 moolia) etanolissa (300 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, konsentroitiin noin 300 ml:n tilavui-10 seksi ja laimennettiin vedellä. Keltainen sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 70°C:ssa, jolloin saatiin 5-/75-/3-(2-metyyli-1,3-dioksolan-2-yyli)-propoksi7-2-nitrofenyyli7metyleeni7-2,4-imidatsolidiini-dionia (38,01 g, 84 %). Valmistettiin analyyttinen näyte 15 kiteyttämällä etanolista ja sen sp. oli 175-180°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gN^O^: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14 Saatu: C, 54,34; H, 5,08; N, 10,85 (2-15) 5-/Z2-nitro-5-/3-fenyylisulfonyyli)propoksi7- 20 fenyyli7metyleeni7~2,4-imidatsolidiinidioni

Valmistettiin 2-nitro-5-/3-(fenyylisulfonyyli)-propoksi7bentsaldehydistä (saatu alkyloimalla 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä 3-fenyylisulfonyylipropyylibromidilla) ja dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatista esi-25 merkin (2-8) menetelmän mukaisesti, sp. 125-127°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle CigH17N307S: C, 52,90; H, 3,97; N, 9,74

Saatu: C, 52,81; H, 4,10; N, 9,71 (2-16) 1-metyyli-5-//2-nitro-5-/3-(fenyylisulfonyy- 30 li) propoksl7fenyyli7metyleen j|7~2,4-imidatsolidiinidioni Valmistettiin 2-nitro-5-/J-(fenyylisulfonyyli)-propoksi7bentsaldehydistä ja dietyyli-1-metyyli-2,4-di-oksoimidatsolidiini-5-fosfonaatista esimerkin (2-8) menetelmän mukaisesti, sp. 147-158°C.

35 Analyysi laskettu yhdisteelle C, 53,93; H, 4,30; N, 9,43

Saatu: C, 54,07; H, 4,50; N, 9,21 43 86 723 (2-17) 2-/3-/~(2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni) - xnetyyli_7-4-nitrof enoksij^etyyliasetaatti

Dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaattia lisättiin asetonitriilissä olevaan trietyyliamiiniin 5 (ekvimoolimäärin). Tunnin kuluttua lisättiin ekvimoolimäärä 4-/3-formyyli-4-nitrofenoksi/etyyliasetaattia (saatu alky-loimalla 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä 2-bromietyyli-asetaatilla) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Eristämällä tuote esimerkin (2-1) menetelmän mukaisesti saatiin 2-/3-10 ['(2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni) metyyli7-4-nitrof enok- si7etyyliasetaattia, sp. epämääräinen.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C-|4H-|3N3°7: C, 50,16; H, 3,91; N, 12,54

Saatu: C, 49,90; H, 3,98; N, 12,68 15 (2-18) 3-/3-/(2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)- metyyli7~4-nitrofenoksi7propyyliasetaatti

Valmistettiin dietyyli-2,4-dioksoimidatsolidiini-5-fosfonaatista ja etyyli-4-/3-formyyli-4-nitrofenoksi7propyy-liasetaatista (saatu alkyloimalla 5-hydroksi-2-nitro-20 bentsaldehydiä 3-bromipropyyliasetaatilla) esimerkin (2-17) menetelmän mukaisesti, sp. 94-130°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: C, 51,58; H, 4,33; N, 12,03

Saatu: C, 51,56; H, 4,36; N, 12,27 44 8 6 7 23

Esimerkki 3

Muita alla esitettyjä kaavan II mukaisia hydantoiini-väliyhdisteitä voidaan valmistaa noudattamalla esimerkin 2 (menetelmä B) menettelytapoja käyttämällä sopivia 2-nitro-bentsaldehydejä ja hydantoiini-5-fosfonaatteja.

3 H

y I \ v ° (ii> y—n *

0 · R

\ 1 XAlk-Y

_R2_ _O-Alk-Y_ --- ---- 3-1 H 6 Cl 5 0(CH2)3C02Et 3-2 H 3 Cl 5 0(CH2)3C02Et 3-3 H 4 Cl 5 0(CH2)3C02Et 3-4 H 3 F 5 0(CH2)3C02Et 3-5 H 6 F 5 0(CH2)3C02Et 3-6 H 6 Me 5 0(CH2)3C02Et 3-7 H 5 F 6 0(CH2)3C02Et 3-8 H 3 Cl 6 0(CH2)3C02Et 3-9 H 4 F 6 0(CH2)3C02Et 3-10 H - H 6 0(CH2)3C02Et 3-11 H 4 Me 6 0(CH2)3CC>2Et 3-12 H 5 F 6 0(CH2)3C02Et 3-13 H - H 3 0(CH2)3C02Et 3-14 H 5 Me 3 0(CH2)3C02Et 3-15 H 5 F 4 0(CH2)3C02Et 45 86723 _R2_ _O-Alk-Y_

Tunnus Paikka Radikaali Paikka Radikaali 3-16 H 5 Cl 4 0{CH2)3C02Et 3-17 H - H 4 0(CH2)3C02Et 5 3-18 H 6 Me 4 0(CH2)3C02Et 3-19 H 4 F 3 0(CH2)3C02Et 3-20 H 4 Cl 3 0(CH2)3C02Et 3-21 H - H 5 0(CH2)6C02Et 3-22 H 6 Cl 5 0(CH2)6C02Et 10 3-23 H 6 Me 5 0(CH2)6C02Et 3-24 H 3 Cl 5 0(CH2)gC02Et 3-25 H - H 6 0(CH2)gC02Et 3-26 H 3 F 6 0(CH2)gC02Et 3-27 H 4 Me 6 0(CH2)gC02Et 15 3-28 H 4 Cl 6 OfCHjJgCOjEt 3-29 H - H 3 0(CH2)gC02Et 3-30 H 6 F 3 0(CH2)gC02Et 3-31 H 4 Cl 3 0(CH2)gC02Et 3-32 H 5 Me 3 0(CH2)gC02Et 20 3-33 H - H 4 0(CH2)gC02Et 3-34 H 6 Me 4 0(CH2)gC02Et : . 3-35 H - H 6 0(CH2)4C02Et 3-36 H 3 Cl 6 0(CH2)4C02Et 3-37 H 3 Me 6 0(CH2)4C02Et 25 3-38 H 5 Me 6 0(CH2)4C02Et 3-39 H 3 Cl 5 0(CH2)4C02Et 3-40 H 6 Cl 5 0(CH2)4C02Et 3-41 H - H 5 0(CH2)4C02Et 46 8 6 7 23 _R2_ _O-Alk-Y_

Tunnus Paikka Radikaali Paikka Radikaali 3-42 H - H 4 0(CH2)4C02Et 3-43 H 6 Me 4 0(CH2)4C02Et 5 3-44 H 5 Cl 4 OfCH^COjEt 3-45 H 4 Cl 5 OfCH^CC^Et 3-46 H - H 3 0(CH2)4C02Et 3-47 H 6 Me 3 CMCH^COjEt 3-48 H 4 Cl 3 0(CH2)4C02Et 10 3-49 H - H 6 0(CH2)5C02Et 3-50 H 3 Cl 6 0(CH2)5C02Et 3-51 H 5 Cl 6 0(CH2)5C02Et 3-52 H - H 5 0(CH2)5C02Et 3-53 H 4 Cl 5 0(CH2)5CC>2Et 15 3-54 H 3 Me 5 0(CH2)5C02Et 3-55 H - H 3 0(CH2)5C02Et 3-56 H 4 F 3 OiCH^CC^Et 3-57 H 5 Me 3 0(CH2)5C02Et 3-58 H - H 4 0(CH2)5C02Et 20 3-59 H 5 Me 4 0(CH2)5C02Et 3-60 H 6 Cl 4 0(CH2)5C02Et 3-61 H 6 Cl 5 0CH2C02Et 3-62 H - H 5 0CH2C02Et 3-63 H 3 Cl 5 0CH2C02Et 25 3-64 H 4 Cl 5 0CH2C02Et 3-65 H 3 F 5 OCH2C02Et 3-66 H - H 5 0(CH2)2C02Et 3-67 H 4 Cl 5 OiCH^COjEt 47 86723 _R2_ _O-Alk-Y_

Tunnus Paikka Radikaali Paikka Radikaali 3-68 CH3 - H 5 0CH2C02Et 3-69 CH3 - H 5 0(CH2)2C02Et 5 3-70 CH3 - H 5 0(CH2)5C02Et 3-71 CH3 - H 5 0(CH2)6C02Et 3-72 CH3 H 6 0(CH2)3C02Et 3-73 CH3 H 3 0(CH2)3C02Et 3-74 CH3 - H 4 0(CH2)3C02Et 10 3-75 (CH3)2CH - H 5 0(CH2)3C02Et 3-76 C6H5CH2 H 5 0(CH2)3C02Et 3-77 H 6 OMe 5 0(CH2)3C02Et 3-78 H 3 OMe 5 0(CH2)3C02Et 3-79 H 4 OMe 5 0(CH2)3C02Et 15 3-80 H 4 OCH(CH3)2 5 0(CH2)3C02Et 3-81 H - H 5 0(CH2) 3S02-^^- Cl

Esimerkki 4 4-/.( 2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso-/.4,5-b_7-kinolin-7- yyli)oksi7butaanihappo 48 86723 5

O H

\

CH2CH2CH2C02H

10

Liuosta, jossa oli etyyli-4-/3~/l2,4-dioksoimidat-solidin-5-ylideeni)metyyli/-4-nitrotenoksi/butanoaattia (40,0 g, 0,11 moolia) dimetyyliformamidissa (300 ml), hyd-rattiin 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (4,0 g) 15 379 kPa:n paineessa. 42 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi, liuotin haihdutettiin pois ja lisättiin meta-nolia (500 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja lisättiin annoksittain jodia (27,9 g, 0,11 moolia). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia, jäähdytettiin 20 ja laimennettiin 10-%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella ja 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella, kunnes pH oli 7.

Seos konsentroitiin noin 250 ml:ksi vakuumissa ja suodatettiin, jolloin saatiin harmaata kiinteätä ainetta (31,6 g), joka suspendoitiin metanolin (500 ml) ja veden (250 ml) seok-25 seen. Lisättiin natriumhydroksiliuosta (4-norm., 72 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin osittain kuiviin. Tekemällä happameksi 6-norm. kloori-· vetyhappoliuoksella (pH-arvoon 2) saostui 4-/12,3-dihydro- 2-okso-1H-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7voihappoa 30 (26,2 g, 83 %). Valmistettiin analyyttinen näyte kiteyttä mällä vesipitoisesta dimetyyliformamidista ja sen sp. oli 321-323°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63 35 Saatu: C, 58,43; H, 4,62; N, 14,69 49 86723

NMR (DMSO-cL·) delta 2,08 (2H, m, OCH_CH_) , o 2. —Z

2,51 (2H, m, CH2C02H), 4,11 (2H, m, OCH2>, 7,21 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,36 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 5 7,59 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH-CO nähden), 7,77 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0- nähden), 11,05 (1H, bs, NH) ja 11,84 (2H, bs, NH + COOH).

Esimerkki 5 4-/( 2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso-/^4,5-b7kinolin-7-yyli) -10 oksi/butaanihappo

H

f X >°

0^ H

15 \

CH2CH2CH2C02H

Metyyli-4-/(2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-^7-kinolin-7-yyli)oksi7butanoaattia (1,0 g, 3,3 mmol) li-20 sättiin liuokseen, jossa oli 50-%:ista metanolin vesiliuosta, jossa oli 4-norm. NaOH:a (2 ml). Tunnin sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happameksi pH-arvoon 3 lisäämällä 2-norm. HCl:ää. Sakka pestiin vedellä, metanolilla ja dietyy-lieetterillä, jolloin saatiin 4-/12,3-dihydro-2-okso-1H-25 imidatso/^,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7voihappoa osittaisena hydraattina (0,84 g, 88 %). Valmistettiin analyyttinen näyte kiteyttämällä dimetyyliformamidi/H20-seoksesta ja sen sp. oli >320°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H13N304'°'1H20: 30 C, 58,17; H, 4,60; N, 14,54; H20, 0,62

Saatu: C, 57,87; H, 4,90; N, 14,47; H20, 0,63 NMR (DMSO-dJ: delta 2,15 (2H, m, 0CH„CHo) , 2,49 b l (2H, t, J = 7Hz, CH2C02H) , 4,11 (2H, t, J = 6Hz, OCH2) , 7,19 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0-35 nähden), 7,36 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään so 86723 -O- nähden), 7,55 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH*CO nähden), 7,75 (1H, d, J = 9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 10,96 (1H, bs, NH) ja 11,60 (1H, bs, NH + C02H).

5 Esimerkki 6 4-/12,3-dihydro-1 -metyyli-2-okso-lH-imidatso-/3, 5-b_7~ kinolin-7-yyli)oksi/butaanihappo ίο I y=o

CT CH

\ 3

CH2CH2CH2C02H

15 Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-4-/3-/11- metyyli-2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi/butanoaatista esimerkin 4 mukaisesti, sp. 286-288,5°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle Ci5H^ 5^3^4: 20 c, 59,80, H, 5,02; N, 13,95

Saatu: C, 59,70; H, 5,11; N, 13,77 NMR (DMSO-d,): delta 2,00-2,04 (2H, m, -CH0-), 2,45 (2H, 6 —2 t, J=7Hz, CH2C02H), 3,34 (3H, s, N-CH3), 4,08 (2H, t, J=6Hz, 0-CH2), 7,18 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen 25 h orto ryhmään -O- nähden), 7,28 (1H, d, J-2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,62 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -NHCO nähden), 7,72 (1H, d, J = 9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden) ja 11,00-12,20 (2H, bs, NHCO ja C02H).

Esimerkki 7 2-/(1,3-dihydro-2-okso-2H-imidatso-/4,5-b/kinolin-7- yyli)oksinetikkahappo S1 86723

5 H

\

10 CH2C02H

Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-£3-/l2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi/-asetaatista esimerkin 4 mukaisesti ja sitä saatiin osit-15 täisenä hydraattina, sp. 340-342°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C.j 2HgN30^ · 0,1 5H20: C, 55,03; H, 3,58; N, 16,05; Η2<3, 1,03 Saatu: C, 54,65; H, 3,79; N, 15,91; H20, 0,67 NMR (DMS0-d6/CF3C02H): delta 4,34 (2H, s, CH2CC>2H) , 20 7,14 (2H, m, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,43 (1H, aromaattinen H orto ryhmään -NHCO- nähden), 7,64 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden). Esimerkki 8 5-/ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-/.4,5-b7kinolin-7-25 yyli)oksj7pentaanihappo I Jl X^0 30 \

CH2CH2CH2CH2C02H

Tätä yhdistettä valmistettiin 5-/7^~nitro-3-/.'(2,4-diok soimida t soi idin- 5-y 1 ideeni) me tyy 1 i/pen tyy 117ok si7-pentaanihaposta tai etyyli-5-/3~/~( 2,4-dioksoimidatsolidin-35 5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi7pentanoaatista esimerkin 4 mukaisesti, sp. 317-318°C.

52 86723

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95 Saatu: C, 59,46; H, 5,34; N, 13,95 NMR (DMSO-dg): delta 1,70-1,90 (4H, m, OCHCI^CH^-) , 5 2,39 (2H, m, CH2CC>2H) , 4,08 (2H, bs, -OCH2“) , 7,21 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,34 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,60 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -NH*CO nähden), 7,78 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 11,06 10 (1H, s, NH*CO) ja 11,50-12,10 (1H, bs, C02H).

Esimerkki 9 5-/12,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H-imidatso/4,5-b7~ kinolin-7-yyli)oksi/pentaanihappo 15

CH-CH.CH_CH-CO-H

20 2 2 2 2 2 Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-5-/3-/l 1-metyyli-2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni) metyyli.7-4-nitrofenoksi7pentanoaatista esimerkin 4 mukaisesti, sp.

311 - 31 3 °c.

25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^N^O^: C, 60,95; H, 5,43; N, 13,33 Saatu: C, 60,72; H, 5,42; N, 13,20 NMR (DMSO-dg): delta 1,69-1,80 (4H, m, OCH2CH2CH2), 2,31 (1H, t, J=7Hz, CH2C02H) , 3,34 (3H, s, NCH-j) , 4,08 30 (2H, t, J = 6Hz, OCH2), 7,17 (1H, dd, J = 9Hz, J'=2,5Hz, aro maattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,30 (1H, d, J = 2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden) , 7,64 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH'CO nähden), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden).

Esimerkki 10

Metyyli-4-/"( 2,3-dihydro-2-okso-1 H-imidatso/4,5-b7kinolin- 7-yyli)oksi7butanoaatti 53 86723 .N g 5 jOCX^ ° \ CH2CH2CH2C02Me 10 Liuosta, jossa oli 4-/3-(2,4-dioksoimidatsolidin- 5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi/butaanihappoa (12,75 g, 38 mmol) dimetyyliformamidissa (85 ml), hydrattiin 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (1,28 g) 414 kPa:n paineessa matalapaine-hydrauslaitteessa. 28 tunnin kulut-15 tua seos suodatettiin piimään läpi, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös laimennettiin metanolilla (250 ml). Seos kuumennettiin kiehuvaksi, lisättiin annoksittain jodia (9,64 g, 38 mmol) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Seos konsentroitiin noin 250 ml:ksi ja laimennet-20 tiin 10-%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella ja 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella, kunnes pH oli 7. Sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja metanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin metyyli-4-/T2,3-dihvdro- 2-okso-1 H-imida tso/4,5-b/kinolin-7-yyli) oksij/butanoaattia 25 (8,77 g, 77 %). Valmistettiin analyyttinen näyte kiteyttä mällä kahdesti vesipitoisesta dimetyyliformamidista ja sen sp. oli 299-301°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle c-| 5H-j 5N3°4 : . .. C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95 30 Saatu: C, 59,62; H, 5,00; N, 13,90 NMR (DMSO-dg): delta 2,05 (2H, m, OCH2CH2), 2,53 (2H, t, J=7Hz, CH2C02CH3), 3,63 (3H, s, C02CH3), 4,08 (2H, t, J=6Hz, OCH2), 7,15 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, aro-: ·’ maattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,33 (1H, d, J=2,5Hz, 35 aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,53 (1H, s, aromaattinen II orto ryhmään NH*C0 nähden), 7,70 (1H, d, J = 9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 10,97 (1H, s, NH) ja 11,38 (1H, s, NH).

54 8 6 723

Esimerkki 11

Metyyli-4-/.(2,3-dihydro-1 -metyyli-2-okso-1H-imidatso- /4,5-b/kinolin-7-yyli)oksi/butanoaatti

n N H

o CH, \ CH2 CH 3 CH 2 CO 2Me 10 Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-4-/3-/.( 1 -metyyli-2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi/butanoaatista esimerkin 10 mukaisesti, sp. 222-224°C.

15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^N^O^: C, 60,95; H, 5,43; N, 13,33 Saatu: C, 61,14; H, 5,46; N, 13,41 NMR (DMSO-dg): delta 2,05 (1H, q, J=7Hz, -OCH2CH2), 2,53 (2H, 5, J= 7H, -CH2C02CH2), 3,34 (3H, s, NCH3>, 3,63 20 (3H, s, -C02CH3), 4,08 (2H, t, J=7Hz, -OCH3), 7,16 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,7Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,28 (1H, d, J=2,7Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O-nähden), 7,63 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH*CO nähden), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään 25 -o- nähden) ja 11,58 (1H, s, NH).

Esimerkki 12

Etyyli-/";2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatsoZ4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7asetaatti o ^CH CO.Et 35 11 55 86723 Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-/3-/T(2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli/-4-nitrofenoksi7-asetaatista esimerkin 10 mukaisesti. Jodi -käsittelystä saatu aine liuotettiin etanoliin, joka oli kyllästetty 5 kloorivedyllä. Seoksen oltua paikoillaan 2-12 tuntia, se haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin osittain hydratoitua otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 304-306°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle *HC1 · 0,3H20: 10 C, 51,09; H, 4,48; N, 12,77; H20, 1,64

Saatu: C, 51,29; H, 4,52; N, 12,81; H20, 1,89 NMR (DMS0-dc): delta 1,24 (3H, t, J=7Hz, 0CHoCHo), b l —3 4,11 (2H, q, J=7Hz, 0-CH2*CH3), 4,89 (2H, s, 0*CH2-CC^Et), 7,32 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,7Hz, aromaattinen H orto ryhmään 15 -0-CH2 nähden), 7,47 (1H, d, J=2,7Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0-CH2 nähden), 7,77 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -NH*C0 nähden) ja 7,93 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0-CH2~ nähden).

Esimerkki 13 20 Me tyyli-5-/(2,3-dihydro-2-okso-1Ii-imidatso/4,5-b7kinolin- 7-yyli)oksi7pentanoaatti

N H

: , 25 0 \ CH2CH2CH2CH2C02Me Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-5-/3-/l 2,4-30 dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi7~ pentanoaatista esimerkin 11 mukaisesti, sp. 281-282°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle

Ib 1 / 3 4 C, 60,94; H, 5,43; N, 13,33 Saatu: C, 60,90; H, 5,48; N, 13,28 56 86723 NMR (DMSO-d^): delta 1,73-1,79 (4H, m, -0-CH2 *CH2 «CH^ , 2.41 (2H, t, J-7Hz, CH2*C02CH3), 3,61 (3H, s, CC>2CH3) , 4,06 (2H, t, J = 6Hz, -0-CH2), 7,16 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,33 (1H, d, 5 J=2,6Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,53 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH*CO nähden), 7,70 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0- nähden), 10,98 (1H, s, NHCO) ja 11,40 (1H, s, NH-CO).

Esimerkki 14 1 0 Metyy li-5-/T( 2,3-dihydro-1 -metyyli-2-okso-1 H-imidatso- /4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7pentanoaatti

L ^ JL

15

0 CH

\ CH2CH2CH2CH2C02Me 20 Tätä yhdistettä valmistettiin etyyli-5-/3-/"( 1- metyyli-2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi7pentanoaatista esimerkin 11 mukaisesti, sp. 223-225°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle : 25 C, 62,00; H, 5,82; N, 12,76

Saatu: C, 61,97; H, 5,87; N, 13,08 NMR (DMSO-dc) : delta 1,73-1 ,79 (4H, m, -0-CH„CHnCHj , b 2 —2 —2 2.41 (2H, t, J = 7Hz, CH2-C02CH3), 3,34 (3H, s, NCH^), 3,60 (3H, s, C02CH3), 4,06 (2H, t, J=6Hz, -0-CH2>, 7,17 (1H, dd, 30 J=9Hz, J'=2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,29 (1 H, d, J=2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden) , 7,63 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH*C0 nähden), 7,71 (1H, d, J=9,1Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden) ja 11,57 (1H, s, NH«CO).

57 86 723

Esimerkki 15 4-/%-/~( 2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-bykinoiin-7-yvli-oksi7~1-oksobutyy147morfOliini / N ____5 5 C / \ o 0

\ » /-V

CH.CH CH,CN p 10 Sekoitettu seos, jossa oli 4-/.(2,3-dihydro-2-okso- 1 H-imidatso/4,5-t[7kinolin-7-yyli) oksi7voihappoa (2,01 g, 7 mmol), morfoliinia (0,68 g, 7,8 mmol) ja dimetyyli-formamidia (60 ml), jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin trietyyliamiinia (1,53 g, 2,1 ml, 15 mmol) ja difenyyli-15 fosforyyliatsidia (2,15 g, 1,68 ml, 7,8 mmol). Seosta pidettiin 2 tuntia -20°C:ssa, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Lisättiin dikloorimetaa-nia (200 ml) ja seos suodatettiin, jolloin saatiin 4-/4-/,(2,3-dihydro-2-okso-1 H-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli) ~ 20 okso/-1-oksobutyyli/morfoliinia (2,08 g, 84 %). Valmistettiin analyyttinen näyte kiteyttämällä vesipitoisesta di-metyyliformamidista ja sen sp. oli 274-276°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle c-|gH20N4°4: C, 60,67; H, 5,66; N, 15,72 25 Saatu: C, 60,73; H, 5,70; N, 16,03 NMR (DMSO-dg): delta 2,03 (2H, m, OCH2CH2), 2,52 (2H, m, CH^CO), 3,47 (4H, bs, morfolino H), 3,56 (4H, bs, morfolino H), 4,09 (2H, m, OCH2), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,34 (1H, 30 d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,54 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH-CO nähden), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 11,00 (1H, s, NH) ja 11,42 (1H, s, NH).

58 86723

Esimerkki 16 4-/~( 2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli) -oksi7-N- (trisyklo/3,3,1 3 7 7.7dekan-7-yyli) butaaniamidi 5 r^V V v ο^υυ^>° 10 NVXS^CH2CH2CH2CNH-

Sekoitettu seos, jossa oli 4-/(2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-h7kinolin-7-yyli)oksi7voihappoa (2,87 g, 15 10 mmol), adamantaaniamiinia (1,87 g, 12 mmol), dimetyy- liformamidia (250 ml) ja tetrahydrofuraania (65 ml), jäähdytettiin -20°C:een. Lisättiin trietyyliamiinia (2,12 g, 2,9 ml, 21 mmol) ja difenyylifosforyyliatsidia (4,16 g, 2,6 ml, 12 mmol), seosta sekoitettiin -20°C:ssa 2 tuntia 20 ja lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua tetrahydrofuraani haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös laimennettiin dikloorimetaanilla (200 ml), pestiin laimealla natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin pois-25 tettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka suspen-doitiin metanoliin ja suodatettiin, jolloin saatiin osittain hydratoitua 4-/T(2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-b7~ _ 3 7 kinolin-7-yyli)oksi/-N-(trisyklo/3,3,1 ' _7dekan-7-yyli)- butaaniamidia (2,65 g, 63 %), sp. 304-306°C.

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H28N403: C, 68,55; H, 6,71; N, 13,32 Saatu: C, 68,34; H, 6,64; N, 13,30 NMR (DMSO-d,): delta 1,61 (11H , s, adamantyyli H), O — 1 ,95-2,05 (6H, m, adamantyyli H + CH2CH20) , 2,28 (2H, m, 35 CH2-CO), 4,06 (2H, t, J=6Hz, -OCH2“), 7,18 (1H, d, J=9Hz, 59 86723 aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,33 (2H, s, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden + NH) , 7,54 (1h, s, aromaattinen H orto ryhmään NH*C0 nähden), 7,72 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), ja 5 11,19 (2H, bs, NH).

Esimerkki 17 N-syklopentyyli-4-/T( 2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatsoZ4,5-b7~ kinolin-7-yyli)oksijbutaaniamidi

„ H

10 V-N. JC - U

\=o

o H

\ S J \ CH2CH2CH2C*iH_\v' 15 Tätä yhdistettä, sp. >320°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso/4,5-b/-kinolin-7-yyli)oksi/voihaposta ja syklopentyyliamiinista. Analyysi, laskettu yhdisteelle cigH22N403: 20 C, 64,39; H, 6,26; N, 15,81

Saatu: C, 64,01; H, 6,18; N, 15,73 NMR (DMSO-dg): delta 1,45 (2H, m, CH2), 1,48 (2H, m, CH2), 1,59 (2H, m, CH2), 1,78 (2H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2*CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, -CH2*C0NH-), 3,98-4,07 25 (3H, m, 0-CH2 ja N-CH), 7,15 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,32 (1H, d, J = 2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,52 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH*CO nähden), 7,69 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 7,82 (1H, d, J=7Hz, CO*NH-syklopentyyli), 10,97 (1H, s, NHCO) ja 11,37 (1H, s, NH-CO).

Esimerkki 18 N-sykloheksyyli-4-Z~(2,3-dihydro-2-okso-1 H-imidatso/^ , 5—i£7~ kinolin-7-yyli) oksi_7butaaniamidi 60 86723

H

5 JR

j0cX>- o \ ° J~\ 10 CH2CH2CH2CNH-/ > Tätä yhdistettä, sp. >320°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/(2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/1,5~h7~ kinolin-7-yyli)oksi7voihaposta ja sykloheksyyliamiinista.

15 Analyysi, laskettu yhdisteelle c2oH24N4°3: C, 65,20; H, 6,57; N, 15,21 Saatu: C, 65,19; H, 6,68; N, 15,38 NMR (DMSO-d6): delta 1,00-1,80 (10H, m, CH2), 1,99 (2H, m, -0-CH2*CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, Ci^.CO.NH), 3,55 20 (1H, m, CO.NH.CH), 4,04 (2H, t, J=6Hz, -0-CH2) , 7,15 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O-nähden), 7,31 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,51 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,68 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta 25 ryhmään -O- nähden), 7,73 (1H, d, J=7Hz, CO.NH-sykloheksyy-li), 10,96 (1H, s, NH.CO) ja 11,37 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 19 N-sykloheksyyli-4-/T 2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-imidatso/l, 5-b7kinolin-7-yylioksi'/butaaniamidi

30 H

CfT>· 0 35 \ ° J~\ ei 8 6 723 Tätä yhdistettä, sp. 282-284°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/7( 2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H-imidatso/4,5-h7kinolin-7-yyli)oksi/butaanihaposta ja sykloheksyyliamiinista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle

21 2o 4 J

5 C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65

Saatu: C, 65,87; H, 6,85; N, 14,70 NMR (DMS0-d6/CF3C02H): delta 1,20-2,00 (10H, m, CH2), 2,30 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,76 (2H, m, CI^CO.NH) , 3,57 (3H, s, N-CH3), 3,88 (1H, m, CO.NH.CH), 4,24 (2H, m, 10 -0-CH2), 7,47 (2H, m, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,94 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden) ja 8,07 (2H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO ja NH.CO nähden).

Esimerkki 20 1 5 N-sykloheptyyli-4-/1[ 2,3-dihydro-2-okso-1 H-imidatso/4,5-b7~ kinolin-7-yyli)oksj/butaaniamidi

H

firY>.

AAA-v

20 / H

\ S /"-N

CH2CH2CH2CNH-^ Tätä yhdistettä 25 Tätä yhdistettä, sp. 314-316°C, valmistettiin esi merkin 15 mukaisesti 4-/^2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-/4,5-^7kinolin-7-yyli)oksi/voihaposta ja N-sykloheptyyli-amiinista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C„.Hn,N.O,: z I z o 4 i 30 C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65

Saatu: C, 66,05; H, 6,93; N, 14,76 NMR (DMSO-dg): delta 1,35-1,90 (12H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2<CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, CH.CO.NH), 3,75 (1H, m, NH.CH), 4,05 (2H, t, J = 6Hz, -0-CH2), 7,15 (1H, dd, 35 j=9Hz, J'=2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 62 86 7 23 7,31 (ΤΗ, d, J=2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,52 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,69 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O-nähden), 7,78 {1H, d, J = 8Hz, CONH-sykloheptyyli), 10,98 5 (1H, s, NH.CO), ja 11,38 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 21 N-sykloheksyyli-N-/4-/'[2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso-/3,5-b7kinolin-7-yylj)oksi7~1~oksobutyyll·7qlysiini-metyyliesteri 10

H

° ;

\ « / V

15 CH2CH2CH2CN-/ > CH.COCH, 0 Tätä yhdistettä, jota saatiin osittaisena hydraatti-20 na, sp. 215-218°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/^2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-h7kinolin-7-yyli)-okso/voihaposta ja N-sykloheksyyliglysiini-metyyliesteristä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23^28N4°5 * ^ C, 62,08; H, 6,46; N, 12,59; H20, 1,01 25 Saatu: C, 61,98; H, 6,24; N, 12,68; H20, 0,94 NMR (DMSO-dg): delta 1 ,05-1 ,80 (10H, m, CH2> , 2,06 (2H, bs, -0-CH2.CH2), 2,63 (2H, m, CH^CON), 3,64 (3H, s, C02CH3), 3,71 ja 3,95 (2H, s, N-CH2~C02CH3 rotaatio-iso-meereja), 4,12 (2H, m, -0-CH2), 4,19 (1H, s, CO.N-CH), 30 7,19 (1H, m, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,35 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,56 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,73 (1H, d, J=8,4Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 11,01 (in, s, NH.CO) ja 11,43 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 22 N-sykloheptyyli-N-metyyli-4-/T( 2,3-dihydro-2-okso-1H- imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7butaaniamidi 63 B 6 7 2 3 5 /V"V\

10 \ " f N

CH2CH2CH2CN-( CH3 Tätä yhdistettä, josta saatiin hydrokloridisuolaa, 15 sp. 180-182°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/(2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-h7kinolin-7-yyli) -oksi7voihaposta ja N-metyylisykloheptyyliamiinista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22^8^4^3: C, 61,03; H, 6,75; N, 12,94 20 Saatu: C, 60,70; H, 6,81; N, 13,06 NMR (DMSO-dg): delta 1,44-1,65 (12H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,44-2,52 (2H, m, CH2C0N), 2,68 ja 2,80 (3H, s, N-CH^, rotaatio-isomeereja), 3,81 ja 4,46 (1H, s, CO.N-CH, rotaatio-isomeereja), 4,08 (2H, m, -OCH2), 25 7,22 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,41 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,66 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,79 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden) ja 11,30 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 23 N-sykloheptyyli-4-/l 2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH- imidatso/4,5-b7kino3.:Ln~7-yyli) oksi7-N-metyylibutaaniamidi 64 86723 xx>>

° CH

\ '.A.

CH2CH2CH2CN-( CH3 Tätä yhdistettä, sp. 234,5-236,5°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/.(2,3-dihydro-1 -metyyli-2-okso-1 H-imidatso/’ϊ , 5-b^/kinolin-7-yyli) oksi/butaanihaposta ja N-metyylisykloheptyyliamiinista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H30N4°3: C, 67,29; H, 7,37; N, 13,65 Saatu; C, 66,93; H, 7,33; N, 13,90 NMR (DMSO-dg): delta 1,40-1,75 (12H, m, CU_2), 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,42-2,54 (2H, m, CH2.CO.N), 2,68 ja 2,81 (3H, s, N-CH^ rotaatio-isomeereja), 3,34 (3H, s, NH.CO.NCH-j) , 3,80 ja 4,45 (1H, m, CO.N-CH, rotaatio-isomeere ja), 4,08 (2H, m, -0-CH3), 7,18 (1H, dd, J=9Hz, J=2,6Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,29 (1H, dd, J=2,6Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,64 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden) ja 11,58 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 24 1-/4-Z(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7-1-oksobutyyli7piperidiini

H

CH2CH2CH2CN > 65 86 723 Tätä yhdistettä, sp. 284,5-285,5°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/72,3-dihydro-2-okso-1H-imidat-so/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7voihaposta ja piperidiinistä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C. QH-.N. O-,: I y 2 2 4 ό 5 C, 64,39; H, 6,26; N, 15,81

Saatu: C, 64,19; H, 6,33; N, 16,05 NMR (DMSO-dg): delta 1,41-1,56 (6H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,49 (2H, t, J=7Hz, CH2.CO.N), 3,37-3,45 (4H, m, CH2.N-CH2), 4,08 (2H, t, J=6Hz, -0-CH2), 10 7,16 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,33 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,52 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,69 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0- nähden), 10,96 (1H, s, NH.CO) ja 11,38 (1H, 15 s, NH.CO).

Esimerkki 25 1~Z4~Z( 2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H-imidatso/4,5-b7~ kinolin-7-yyli) oksii7~1 ~oksobutyyli7piperidiini 20 ri^'V,)yo 0 «3 \ s ‘ \ 25 a2a2a2\_) Tätä yhdistettä, sp. 215-217°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4 —/TT2,3-dihydro-1 -metyyli-2-okso-lH-imidatso/3,5-li7kinolin-7-yyli) oksi/butaanihaposta ja piperidiinistä.

30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C2oH24N4°3: C, 65,20; H, 6,57; N, 15,21 Saatu: C, 65,19; H, 6,57; N, 15,18 NMR (DMSO-dg): delta 1,40-1,70 (6H, m, CH2), 2,02 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,49 (2H, t, J=7Hz, CiyCO.N), 3,34 35 (3H, s, N-CH3), 3,42 (4H, bs, CH2.N-CH2), 4,09 (2H, t, 66 86 723 J=Hz, -0-CH2), 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,28 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,59 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaat- 5 tinen H meta ryhmään -0- nähden) ja 11,49 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 26 1-/4~/T(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatsoZ4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7-1 -oksobutyyl j7-4-fenyylipiperatsiini 1 0 15 Tätä yhdistettä, sp. 277-279°C, jota saatiin dimetyy-liformamidi-solvaattina, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/12,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso/4,5-b/kinolin-7-yyli)oksi7voihaposta ja 4-fenyylipiperatsiinista.

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H25N5°3*0,150^Η^Ν0: C, 66,37; H, 5,93; N, 16,30 Saatu: C, 66,13; H, 5,92; N, 16,26 : ' NMR (DMSO-dg) : delta 2,04 (2H, q, J=7Hz, -O-CHj.CF^), 2,57 (2H, t, J=7Hz, CI^.CO.N), 3,09 (4H, bs, CH2.N.CH2), 25 3,60 (4H, bs, CH ) , 4,10 (2H, t, J=6Hz, -0-CH2), 6,82 (1H, t, J=7Hz, aromaattinen H para N:ään nähden), 6,95 (2H, d, J=8Hz, aromaattinen H orto N:ään nähden), 7,15-7,24 (3H, m, 2 aromaattista H:ta meta N:ään ja 1 aromaattinen H orto ryhmään -0-nähden), 7,34 (1H, d, J=2,7Hz, aromaatko tinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,51 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,69 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0- nähden), 10,96 {1H, s, NH.CO) ja 11,35 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 27 N-sykloheksyyli-5-/1[2, 3-dihydro-1 -metyyli-2-okso-1H- imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7~N-metyylipentaaniamidi «7 86723

5 V'N

I Γ >°

0 CH

\ o 1 0 CH2CH2CH2CH2CN_/ \

K

Tätä yhdistettä/ jota saatiin osittaisena hydraatti-na, sp. 190-192°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 15 5-/(2,3-dihydro-1-metyy1j-2-okso-1 H-imidatso/3 ,5-b/kinoli n- 7-yyli)oksi/pentaanihaposta ja N-meLyylisykloheksyyli-amiinista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H3qN^03·0,1H20: C, 6 7,00; II, 7,38; N, 13,59; II O, 0,44 20 Saatu: C, 66,60; H, 7,37; N, 13,58; II2Of 0,04 NMR (DMSO-dg): delta 1,00-1,90 (14H, m, CH2), 2,35 (2H, m, CH2.CO.N), 2,68 ja 2,79 (3H, s, N-CH3, rotaatio-isomeereja), 3,34 (3H, s, NH.CO.NCH3), 3,63 ja 4,29 (1H, m, N-CH, rotaatio-isomeereja) , 4,07 (2H, m,

25 -0-CH2), 7,16 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,4Hz, aromaattinen H

orto ryhmään -0- nähden), 7,28 (1H, dd, J=2,4Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,62 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), ja 16,32 (111, 30 s, NH.CO).

Esimerkki 28 N-sykloheptyyli-5-Zl2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H- imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksiV-N-metyylipentaaniaroidi 68 86 723

N H

ii YY° ch3 10 \ · /“\ ,u CH-CH.CH-CH-CN-( )

VJ

Tätä yhdistettä, jota saatiin osittaisena hydraatti-na, sp. 183-185°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 15 5-^(2,3-dihydro-1 -metyyli-2-okso-1H-imida tso/,4,5-h7kinolin- 7-yyli)oksi/pentaanihaposta ja N-metyylisykloheptyyliamii-n isiä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle · 0,11I20: C, 67,62; H, 7,62; N, 13,15; i^O, 0,42 20 saatu: C, 67,48; H, 7,52; N, 13,22; H20, 0,37 NMR (DMSO-dg) : delta 1 ,40-1 ,95 (16H, m, CH_2) , 2,32 ja 2,43 (2H, t, J=7Hz, CH2.CO.N, rotaatio-isomeereja), 2,67 ja 2,79 (3H, s, N-CH^, rotaatio-isomeereja), 3,35 (3H, s, NH.CO.NCH3), 3,79 ja 4,48 (1H, m, N-CH, rotaatio-25 isomeerejä), 4,05 (2H, m, -0-CH2), 7,16 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,25 (1H, d, J=1,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,57 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,73 (1H, d, J~9Ilz, aromaattinen il meta ryhmään -O- nähden), 30 ja 1 1 ,61 ( 111 , s, NH.CO) .

69 86723

Esimerkki 29

Etyyli-1 -/4-/12,3-dihydro-2-okso-1 H-imidatsoZ.4,5-b7kinolin- 7-yyli)oksi/-1-oksobutyyli7-4-piperidiinikarboksylaatti

H

5 N

O H

\ 0 0 \ ·« / V ·> CH2CH2CH2CN_^-COCH2CH3 Tätä yhdistettä, sp. 251-253°C, valmistettiin esimerkin 1 5 mukaisesti 4-,/( 2,3-dihydro-2-okso-1 H-imidatso-/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi/voihaposta ja etyyli-4-piperidii-nikarboksylaatista.

15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C»„H_,N.Or: ZZ Zb 4 3 C, 61,96; II, 6,15; N, 13,14

Saatu: C, 61,78; H, 6,13; N, 13,10 NMR (DMSO-dg); delta 1,18 (3H, t, J=7Hz, O.CH2~CH3), 1,35-190 (7H, m, renkaan CH2>, 2,02 (2H, m, O-CH2-CH2), 20 2,50 (2H, m, CH2.CO.N), 2,74 ja 3,10 (2H, t, J=12Hz, kummankin CH2~N.CH2), 3,88 ja 4,31 (2H, d, J=12Hz, kummankin CH2-N.CH2), 4,03-4,09 (4H, m, OCH2>, 7,17 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,33 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,53 2^ (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 10,95 (1H, s, NH.CO) ja 11,37 {1H, s, NH.CO).

Esimerkki 30 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-/( 2,3-dihydro-2-okso-1 II-imidatso/4,5-b/kinolin-7-yyli)oksi/butaaniamidi

H

0^^ H

35 I ° CH.jCHjQI^C—N-^ 70 86723

Liuosta, jossa oli 5-/25-/3-/2Tisykloheksyyli)-metyyliamino7karbonyyli7propoksi7-2-nitrofenyyli7metylee-ni/imidatsolidiini-2,4-dioni-hydraattia (19,5 g, 45 nunol) diraetyyliformamidissa (500 ml), hydrattiin 414 kPa:n 5 paineessa 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (2 g) matalapainehydrauslaitteessa. 18 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kiehuvaan metanoliin (400 ml) ja 15 minuutin aikana lisättiin annoksittain jodia (10 g, 10 39 mmol)- Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 mi nuuttia, konsentroitiin vakuumissa noin 75 ml:ksi ja laimennettiin 10-%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella (noin 400 ml), jolloin saatiin ruskeankellertävää sakkaa. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin otsikon tuotetta (5 g, 28 %) , 15 joka liuotettiin 10-%:iseen kloorivedyn metanoliliuokseen ja saostettiin lisäämällä dietyylieetteriä, jolloin saatiin osittain hydratoitua N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-/72,3-dihydro- 2-okso-1H-imidatso/4,5-^7kinolin-7-yyli)-oksi7butaaniamidi-hydrokloridia (4,78 g, 87 %), sp. 198-201°C.

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C ^ ^26N4°3 ®' 4II20: C, 59,19; H, 6,58; N, 13,15; H20, 1,69 Saatu: C, 59,27; H, 6,42; N, 12,91; Η2<3, 1,44 NMR (DMS0-d6) : delta 0,80-2,30 (12H, m, -Cl^-) , 2,55 (211, m, -CH^CO) , 2,72 ja 2,83 (3H, singletit, N-CH^), 25 3,65 ( 1H, m, NCH) , 4,12 (211, t, J = 6Hz, OCU2> , 7,26 (1H, dd, J=9Hz, J'=3Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,48 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,81 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,96 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0- nähden), 30 10,55 (1H, bs, NH) ja 11,68 (1H, bs, NH) .

71 86723

Esimerkki 31 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-ZT2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)okso/butaaniamidi ! XjO> I s OT3

T-O

CH- 10

Liuosta, jossa oli N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-β-β 1-metyyli-2,4-dioksoimidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7- 4-nitrofenoksi/butaaniamidia (9,5 g, 21 mmol) dimetyy-liformamidissa (250 ml), hydrattiin 414 kPa:n paineessa 15 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (1 g) matalapai- nehydrauslaitteessa. 18 tunnin kuluttua lisättiin vielä katalyyttiä (0,5 g) ja hydrausta jatkettiin edelleen 23 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metanoliin (200 ml).

20 5 minuutin aikana lisättiin pienin erin jodia (5 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia ennen konsentrointia noin 50 ml:ksi. Seos laimennettiin 10-%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella (100 ml) ja 10-%:isella nat-riumkarbonaattiliuoksella (100 ml) ja uutettiin dikloorime-25 taanilla, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin ja laimennettiin dietyyli-eetterillä, jolloin saostui osittain hydratoitua N-(syklo-hek syy 1 i) -N-me tyy li-4-,£(2,3-dihydro-1-me tyy li-2-okso-1 H-imidatso/?,5-b7kinolin-7-yyli)oksf7butaaniamidia (4,50 g, 30 53 %), sp. 218-220°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N4°3*0,4H20: C, 65,46; H, 7,19; N, 13,88; H20, 1,79 Saatu: C, 6 5,07; H, 6,87; N, 13,74; Η2<0, 0,58 NMR (DMSO-dg) : delta 1 ,00-2,3 5 (12H, m, -¾) , 2,55 35 (2H, m, CH2.CO), 2,80 ja 2,86 (3H, singletit, sivuketjun 72 86723 NCH3), 3,40 (3H, s, renkaan NCH3), 4,12 (3H, t, J=6Hz, O-CH2), 7,06-7,26 (2H, m, aromaattinen orto ryhmään -0-nähden), 7,30 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden) ja 7,81 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta 5 ryhmään -0- nähden).

Esimerkki 32 N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-/(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatsoZ4,5-b_7kinolin-7-yyli) okso7pentaaniamidi

N H

\ 15 ch2ch2ch2ch2cn-^J) ch3 Tätä yhdistettä, jota saatiin osittaisena hydraatti-na, sp. 207-210°C, valmistettiin esimerkin 30 mukaisesti 20 N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-/3-/T( 2,4-dioksoimidatsolidin- 5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi/pentaaniamidista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N4^3^* 1 1H20: C, 66,31; H, 7,14; N, 14,06; H20, 0,50

Saatu: C, 65,92; H, 7,03; N, 14,10; H20, 0,13 25 NMR (DMSO-dg): delta 1,29-1,79 (14H, m, CH2), 2,35-2,41 (2H, m, CH CO), 2,68 ja 2,79 (3H, s, N-CH , 2 3 rotaatio-isomeerit), 3,60 ja 4,27 <1H, m, CO.N-CH, rotaatio-isomeerit), 4,07 (2H, m, -0-CH2), 7,15 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,33 (1H, s, aro-30 maattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,52 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,70 (1H, d, J = 9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 10,95 (1H, s, NH.CO) ja 11,36 (1H, s, NH.CO).

Esimerkki 33 N-sykloheptyyli-N-metyyli-5-/T2,3-dihydro-2-okso-1H- imidatsoZ4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7pentaaniamidi 73 86723

/N. M ^ H

\ s r^\

10 CH2CH2CH2CH2CN-( I

k3 ' ' Tätä yhdistettä, jota saatiin osittaisena hydraatti-na, sp. 189-191°C, valmistettiin esimerkin 30 mukaisesti 15 N-sykloheptyyli-N-metyyli-5-/74-nitro-3-(2,4-dioksoimidat-solidin-5-yyli)metyleeni7fenoksiypentaaniamidista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H30N4°3·0,15H20: C, 66,85; H, 7,39; N, 13,56; H20, 0,65 Saatu: C, 66,64; H, 7,31; N, 13,50; H20, 0,56 20 NMR (DMSO-dg): delta 1,30-1,85 (16H, m, CH2), 2,32 ja 2,44 (2H, t, CH^CON, rotaatio-isomeerit), 2,65 ja 2,79 (3H, s, N-CH^, rotaatio-isomeerit), 3,77 ja 4,43 {1H, m, N-CH, rotaatio-isomeerit), 4,06 (2H, m, -O-CH ), 7,15 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 25 7,32 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -o- nähden), 7,51 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,68 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 10,96 (1H, s, NH.CO) ja 11,36 (1H, s, NH.CO).

74 86723

Esimerkki 34 7-/72-dietyyliamino)etoksl7-1,3-dihydro-2H-imidatso/4,b-hj-kinolin-2-oni

H

L Jl Λ >=0 5

' H

O

\ CH2— CH2— N-CH2CH3 CH2CH3 10 Liuosta, jossa oli 5-//5-/12-dietyyliamino)etoksi/- 2-nitrofenyyli7metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidionia (7 g, 20 mmol) dimetyyliformamidissa (130 ml), hydrattiin 414 kPa:n paineessa 10 % palladiumia sisältällä puuhiilellä (0,7 g) matalapaine-hydrauslaitteessa. 22 tunnin 15 kuluttua seos suodatettiin piimään läpi, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin kiehuvaan metanoliin (100 ml). 5 minuutin aikana lisättiin annoksittain jodia (5,12 g, 20 mmol), seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia ja sen jälkeen konsentroitiin vakuumissa noin 20 50 ml:ksi. Lisättiin 10-prosenttista natriumtiosulfaatti- liuosta (noin 200 ml) ja 10-prosenttista natriumkarbonaatti-liuosta (kunnes seos oli neutraali), ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia ennen suodattamista. Kerätty kiinteä aine (2,2 g, 37 %) liuotettiin 10-prosenttiseen kloorivedyn metanoli-25 liuokseen. Lisättäessä dietyylieetteriä saostui 7-/(2- dietyyliamino)etoksij-l,3-dihydro-2H-imidatso/4,5-^/kinolin- 2-oni-dihydrokloridi-hemihydraattia (2,20 g, 79 %), sp. 250-255°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C.j · 2HC1.0,51^0: 30 C, 50,28; II, 6,07; N, 14,66; II O, 2,36

Saatu: C, 50,18; H, 6,04; N, 14,57 NMR (DMSO-dg): delta 1,33 (6H, bs, (CH2CH2CH3)2), 3,28 (4H, bs, N-(CH2CH3)2), 3,60 (2H, bs, N-CH2CH20), 4,57 (2H, bs, OCH2), 7,29 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H 35 orto ryhmään -O- nähden), 7,54 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,75 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,90 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden).

75 86723

Esimerkki 35 7-/4-(fenyylisulfonyyli) butoksi7-1,3-dihydro-2H-imidatso-/4,5-b7kinolin-2-oni

H

5 \ f H

\ · j—\ „ "iν·-@ 0

Liuosta, jossa oli 5-/Z2-nitro-5-/4-(fenyylisulfonyy-li)-butoksi/fenyyli7metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidionia (4,12 g, 9,1 mmol) dimetyyliformamidissa (125 ml), hyd-15 rattiin 414 kPa:n paineessa 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (1,25 g) matalapaine-hydrauslaitteessa. 18 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin dimetyyliformami-diin (125 ml) ja hydrattiin uudelleen 10 % palladiumia si-20 sältävällä puuhiilellä (1,2 g). 4 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimeen läpi, haihdutettiin kuiviin vakuu-missa ja jäännös liuotettiin kiehuvaan metanoliin (150 ml). Lisättiin jodia (2,35 g, 9 mmol) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, jäähdytettiin ja laimennet-25 tiin 10-prosenttisella natriumtiosulfaattiliuoksella ja 10-prosenttisella kaliumkarbonaattiliuoksella.Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin 90°C: ssa vakuumissa. Kiteyttämällä asetoni- triili/dimetyyliformamidi/vesi-seoksesta saatiin 7-^4-(fenyyli- 30 sulfonyyli)butoksi7~1,3-dihydro-2H-imidatso/4,5-b/kinolin- 2-onia osittaisena hydraattina (1,90 g, 51 %), sp. 258°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C2q1! ^ ^N-jO^S 0,21^0: C, 59,90; H, 4,88; N, 10,48; »20, 0,90 35 Saatu: C, 59,62; H, 4,79; N, 10,14; H20, 0,61 76 86 723

NMR (DMSO-d,): delta 1,65-2,00 (4H, m, CH„) , 3,42 b —Z

(2H, t, J=8Hz, CH2.S02Ph), 4,03 (2H, t, J=5,5Hz, -0-CH2~), 7,09 (1H, dd, J=9Hz, J,=:2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,29 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryh-5 mään -O- nähden), 7,48 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -NH.CO- nähden), 7,50-8,10 (6H, aromaattinen H), 10,94 (1H, bs, NH) ja 11,35 (1H, s, NH) .

Esimerkki 36 7-/4-(1-sykloheksyyli-1H-tetrasol-5-yyli)butoksjJ-1> 3-10 dihydro-2H-imidatso/4,5-b7kinolin-2-oni

H

15 0 H

/>.-0 o

Liuosta, jossa oli 5-/£5-/T-(1-sykloheksyyli-1H-tetrasol-5-yyli) butoksi7_2-nitrofenyyli7n\etyleeni7-2,4-imidatsolidiinidionia (12 g, 26 mmol) dimetyyliformami-dissa (200 ml) , hydrattiin 379 kPa:n paineessa 10 % palla-: 25 diumia sisältävällä puuhiilellä (1,2 g) matalapaine-hyd- rauslaitteessa. 40 tunnin kuluttua seos suodatettiin pii-: meen läpi, liuotin haihdutettiin pois ja jäännös suspen- doitiin kiehuvaan metanoliin. 4 minuutin aikana lisättiin annoksittain jodia (6,69 g, 26 mmol), kuumentamista palautusko jäähdyttäen 10 minuuttia ja sitten seos konsentroitiin vakuumissa noin 70 ml:ksi. Lisättiin 10-%:ista natrium-tiosulfaattiliuosta ja 10-%:ista natriumkarbonaattiliuosta, seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Tämä liuotettiin kuumaan dimetyyliformamidiin ja lisättiin vettä 77 86723 kiinteän aineen saostamiseksi (4,80 g), joka liuotettiin 10-%:iseen kloorivedyn metanoliliuokseen. Metanoli poistettiin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 7-/4-(1-sykloheksyyli-lH-tetrasol-5-yyli)butoksi7-1,3-5 dihydro-2H-imidatso/4,5-b7kinolin-2-onin hydrokloridisuo- laa (2,16 g, kaikkiaan 18 %), sp. 288-291°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C„.H N 0o.HCl: Z\ 2~> ' ^ C, 56,82; H, 5,91; N, 22,09 Saatu: C, 56,81; H, 5,85; N, 22,06 10 NMR (DMSO-dg): delta 1,10-2,10 (14H, m, CH2), 3,03 (2H, t, J= 7Hz, CH2-C=N) , 4,15 (2H, bs, OCH2) , 4,46 (1H, m, N-CH), 7,26 (1H, dd, J=9Hz, J'=3Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,47 (1H, d, J=3Hz, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,77 (1H, s, aromaattinen H orto 15 ryhmään NH.CO nähden), 7,92 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0- nähden), 11,59 (3H, m, NH + H+).

Esimerkki 37 7-(2-etoksietoksi)1,3-dihydro-2H-imidatso/4,5-b7kinolin- 2-oni

20 H

f^VNY'liv=0 o a \ CH_ \ / 2\ 25 CH2 0—CH2CH3

Liuosta, jossa oli 5-//ö-(2-etoksietoksi)-2-nitro-fenyyli/metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidionia (10,60 g, 33 nunol) dimetyyliformamidissa (120 ml), hydrattiin 10 % 30 palladiumia sisältävällä puuhiilellä (1 g) 345 kPa:n paineessa matalapaine-hydrauslaitteessa. 23 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi kiinteätä ainetta, joka suspendoitiin kiehuvaan metanoliin (200 ml) ja käsiteltiin jodilla (8,38 g, 35 33 mmol), jota lisättiin annoksittain. 15 minuutin 78 86723 kuluttua seos konsentroitiin noin 50 mlrksi ja laimennettiin 10-%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella ja 10-%:isel-la natriumkarbonaattiliuoksella. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin ve-5 della ja kuivattiin ilmassa ennen liuottamistaan 10-prosent-tiseen kloorivedyn metanolilluokseen. Lisättäessä dietyyli-eetteriä saostui 7-(2-etoksietoksi)-1,3-dihydro-2H-imidat-so/4,5-]j7kinolin-2-oni-hydrokloridia (4,52 g, 56 %) , sp. 290-293°C (hajoten).

10 Analyysi, laskettu yhdisteelle c-j 4H-| 5N3°3 : C, 54,29; H, 5,21; N, 13,57 Saatu: C, 54,41; H, 5,23; N, 13,65 NMR (DMSO-d6): delta 1,16 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 3,54 (2H, q, J=7Hz, OCH2CH3), 3,77 (2H, bs, OCH2), 4,19 15 (2H, bs, aromaattinen -O-CH^), 7,31 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,50 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,86 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), ja 7,97 (1H, d, J = 9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden).

20 Esimerkki 38 1 ,3-dihydro-7- (3-hydroksipropoksi) -2H-imidatso/% , 5-b_7~ kinolin-2-oni

H

1 JL / ® 25 0

' CH2-CH2-CH2-0H

30 Liuosta, jossa oli 5-/2.2-nitro-5-/.3-/’(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)oksi7propoksi/fenyyli7metyleeniy-2,4-imidatsolidiinidionia (19,14 g, 49 mmol) dimetyyliform-amidissa (150 ml), hydrattiin 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (2 g) 379 kPa:n paineessa matalapaine- 35 hydrauslaitteessa. 23 tunnin kuluttua seos suodatettiin 79 96723 piimään läpi ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu keltainen kiinteä aine liuotettiin kiehuvaan metanoliin (300 ml) ja lisättiin annoksittain jodia (11,74 g, 49 mmol). 15 minuutin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin ja 5 jäännös laimennettiin 10-%:isella natriumtiosulfaatti-liuoksella ja 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiteytettäessä vesipitoisesta dimetyyli-formamidista saatiin 1,3-dihydro-7-(3-hydroksipropoksi)-2H-10 imidatso/4,5-b/kinolin-2-onia (4,22 g, 33 %), sp. 343-345°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle c-) 3H-| 3N3°3 : C, 60,23; H, 5,06; N, 16,21 Saatu: C, 60,25; H, 5,08; N, 15,84 >5 NMR (DMSO-dg) : delta 1,96 (2H, kvintetti, J=6Hz, OCH2CH2CH2OH), 3,64 (2H, t, J=6Hz, CH2OH), 4,15 (2H, t, J = 6Hz, aromaattinen 0-CH2), 4,68 (1H, bs, OH), 7,18 (1H, dd, J=8Hz, J'=2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden) , 7,35 (III, d, J = 2,5Hz, aromaattinen H orto ryhmään 20 -o- nähden), 7,56 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -NCO nähden) ja 7,71 (1H, d, J=8Hz, aromaattinen H meta ryhmään -0- nähden).

Esimerkki 39 1,3-dihydro-7-(4-oksopentoksi)-2H-imidatso/4,5-b/kinolin-25 2-oni

jfifYV

30 \ CH2CH2CH2C-CH3 o

Liuosta, jossa oli 5-//5-/3-(2-metyyli-1,3-dioksolan- 2-yyli)propoksi7-2-nitrofenyyli/metyleeni/-2,4-imidatsolidii-nidionia (34,7 g, 92 mmol) dimetyyliformamidissa (500 ml), 35 hydrattiin 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (3,5 g) so 86723 379 kPa:n paineessa matalapaine-hydrauslaitteessa. 18 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin beige-väristä kiinteätä ainetta, joka suspendoitiin kiehuvaan metanoliin 5 (500 ml). Lisättiin annoksittain jodia (23,3 g, 92 imtiol) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen vielä 30 minuuttia ennen jäähdyttämistään ja laimennettiin 10-%:isella natriumtio-sulfaattiliuoksella (230 ml) ja 10-%:isella natrlum-karbonaattiliuoksella (75 ml). Seos konsentroitiin noin 10 400 ml:n tilavuiseksi, sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 70°C;ssa, jolloin saatiin 1 ,3-dihydro-7- (4-oksopentoksi) -2H-imidatso£4,5-b7kinolin-2-onia (22,1 g, 84 %). Valmistettiin analyyttinen näyte kiteyttämällä 10 g:n erä vesipitoisesta dimetyyliformamidista, 15 jolloin saatiin 7,8 g puhdasta ainetta, jonka sp. oli 294-296°C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle c-| 5Hi 5N3°3 : C, 63,15; H, 5,30; N, 14,73 Saatu: C, 62,69; H, 5,09; N, 14,44 20 NMR (DMSO-dc): delta 1,97 (2H, kvintetti, J=7Hz,

O

-CH2CH2CO), 2,14 (3H, s, CH-j.CO), 2,64 {2H, t, J=7Hz, CH2CO), 4,83 (2H, t, J=7Hz, OCH2), 7,15 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,31 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,53 (1H, s, aromaat-2^ tinen H orto ryhmään NH.CO nähden) ja 7,70 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden).

Esimerkki 40 1,3-dihydro-7-(4-hydroksipentoksi)-2H-imidatso/4,5-b7 kinolin-2-oni

30 H

/OCX^0

0 H

35 \ CH2CH2CH2CHCH3

OH

81 86723

Natriumboorihydridiä (1,00 g, 26 mmol) lisättiin annoksittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,3-di-hydro-7-(4-oksopentoksi)-2H-imidatso/4,5~b7kinolin-2-onia (3,70 g, 13 mmol) metanolissa (85 ml) ja dimetyyliform- 5 amidissa (85 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyttä öljyä trituroitiin veden (50 ml) kanssa ja kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiteyttämällä vesipitoisesta dimetyyliformamidista 10 ja trituroimalla sen jälkeen metanolin kanssa, saatiin 1,3-dihydro-7- (4-hydroksipentoksi) -2H-imidatso/4,5-)g7kinolin-2-onia (3,20 g, 86 %), sp. 301-303°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: C, 62,71; H, 5,96; N, 14,62 15 Saatu: C, 62,76; H, 5,67; N, 14,67 NMR (DMSO-dg): delta 1,14 (3H, d, J=6Hz, CHOH.CH3), 1,53 (2H, m, CH2), 1,70-2,00 (2H, m, CH2>, 3,76 (1H, m, CHOH), 4,05 (2H, t, J=6Hz, aromaattinen -0-CH2), 4,58 (1H, bs, OH), 7,20 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryh-20 mään -O- nähden), 7,34 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -0- nähden), 7,60 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), ja 7,75 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden).

Esimerkki 41 25 1 , 3-dihydro-7-/i/3- (1 -metyylietyyli) -2-okso-5-oksatsolidinyy- 1iymetoksi/-2H-imidatsoZ4,5-b7kinolin-2-oni 30 W h 0 ^“2“ΓΊ /-3 o n—at 3 5 CH3 ) 82· 86723

Liuosta, jossa oli 5-//.5-/723-(1-metyylietyyli)-2- okso-oksatsolidin-5-yyli7metyyli7oksi7-2-nitrofenyyli7-metyleeni-2,4-iraidatsolidiinidionia (8,80 g, 22 nunol) dimetyyliformamidissa (150 ml), hydrattiin 414 kPa:n painees-5 sa 10 % palladiumia sisältävällä puuhiilellä (0,88 g) mata-lapaine-hydrauslaitteessa. 21 tunnin kuluttua seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin haihdutettiin pois vakuumis-sa noin 40°C:ssa, jolloin jäljelle jäi vaahtomaista kiinteätä ainetta. Lisättiin metanolia (180 ml), seosta kuumennettiin 10 palautus jäähdyttäen ja 15 minuutin aikana lisättiin annoksittain jodia (5,72 g, 22 nunol) . Kun seosta on vielä kuumennettu palautus jäähdyttäen 15 min., se konsentroitiin noin 50 mlrksi ja laimennettiin 10-%:isella natriumsulfaattiliuoksella ja 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella. Harmaa kiinteä 15 aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin (4,18 g, 54 %) tuotetta. Sen jälkeen kerättiin talteen vielä kolme muuta erää (3,41 g, 46 %). Analyyttinen näyte puhdistettiin liuottamalla 2 g tuotetta 10-prosenttiseen kloorivedyn metanoliliuokseen.

20 Lisäämällä dietyylieetteriä saatiin 1,3-dihydro-7-/73“Π-metyylietyyli)-2-okso-5-oksatsolidinyylf7metoksi7-2H-imidatso^,5-b/kinolin-2-onia-hydrokloridia (1,1 g, 50 %) , sp. 264-266°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle CgN^O^.HCl: 25 C, 53,90; H, 5,06; N, 14,80

Saatu: C, 53,60; H, 5,12; N, 14,68 NMR (DMSO-dg): delta 1,16 ja 1,18 (6H, d, J=7Hz, CH.(CHg)2), 3,44 (1H, dd, J=8,5Hz, J'=6Hz toinen ryhmistä N-CH^), 3,72 (1H, t, J=9Hz, toinen ryhmistä N-Ci^), 3,95 30 (1H, septetti, J = 7Hz, NCH (CHg) 2)f 4,1 5-4,4 0 (2H, m, OCH2) , 4,97 (1H, m, CH.OCO), 2,28 (1H, dd, J = 9Hz, J'=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,52 (1H, d, J=2Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,79 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,94 (1H, d, J=9Hz, 35 aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden).

83 86723

Esimerkki 42 7-/73-(1,1-dimetyylietyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yyli?-metoksi7~1H-imidatso/3,5-b7kinolin-2-(3H)-oni

5 H

rr γ o 10 “3 Y N-C-CH, V l3 O 3 15 Tätä yhdistettä, sp. 257-260°C (hajoten), jota saa tiin osittaisena hydraatti-hydrokloridisuolana, valmistettiin esimerkin 41 mukaisesti 5-//3-/7.3-(1,1 -dimetyylietyyli) -2-okso-oksatsolidin-5-yyli7-metoksi7-2-nitrofenyyli/-mety1een%]imidatsolidiini-2,4-dionista.

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle gH20N4°4*HC1·0,2H20: C, 54,54; H, 5,45; N, 14,14; 0,91

Saatu: C, 54,40; H, 5,31; N, 14,05; H20, 1,21 NMR (DMSO-dg): delta 1,37 (9H, s, C(CH3)3), 3,56 (1H, t, J= 7Hz, N-CH2) , 3,84 (1H, t, J=7Hz, N-CH2> , 4,28 25 (2H, m, -0-CH2), 4,85 (1H, bs, C-O-CH), 7,28 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,52 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -O- nähden), 7,78 (1H, s, aromaattinen H orto ryhmään -NH.CO- nähden), 7,94 (1H, d, J=9Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden), 11,0 (1H, bs, NH), 30 1 1 ,72 (1H, s, NH) , 11,72 (1H, S, NH) .

84 8 6 7 2 3

Esimerkki 43 1,3-dihydro-7-/2-hydroksi-3-/Jl-metyylietyyli)-amino7~ propoksi7-2H-imidatsoZ4,5-b7kinolin-2-oni

H

5 fYYS-.

Cl 10 NVV>SN>X^CH,-CH-CH, 2 I I 2 /CH3

OH N—CH

" Xch3

Seosta, jossa oli 1,3-dihydro-7-/23-(1-metyylietyyli)-15 2-okso-5-oksatsolidinyyli7metoksi7-2H-imidatsoZ4,5-b7kinolin- 2-onia (3,00 g, 8,8 nunol) ja 2-norm. natriumhydroksidi-liuosta (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5,5 tuntia ja sitten neutraloitiin lisäämällä laimeata kloorivetyhappo-liuosta. Harmaa kiinteä aine (2,15 g, 77 %) suodatettiin eril-20 leen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiteyttämällä meta-nolista saatiin 1,3-dihydro-7-^2-hydroksi-3-/'(l-metyylietyyli) ~ amino7propoksi7-2H-imidatso/4,5-b7kinolin-2-onia osittaisena hydraattina (1,53 g, 55 %), sp. 262-264°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle c-|6H20N4O3*°'2H2O: 25 C, 60,07; H, 6,43; N, 17,52; H20, 1,13

Saatu: C, 59,73; H, 6,38; N, 17,25; H20, 1,17 NMR (DMSO-dg): delta 1,15 (6H, d, J=7Hz, CH.iCH^)» 2,50-3,00 (3H, m, CH^.N-CH), 4,00-4,20 (3H, m, OCI^.CH.OH), 7,10-7,50 (6H, m, aromaattinen H, (NH)^OH), 7,61 (1H, s, 30 aromaattinen H orto ryhmään NH.CO nähden), 7,79 (1H, d, J=6Hz, aromaattinen H meta ryhmään -O- nähden).

85 86723

Esimerkki 44

Metyyli-4-/72,3-dihydro-2-okso-6-kloori-lH-imidatso- /4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi7butanoaatti 5 ΥΎΥ>° !0 \ (CH2)3C02Me Tätä yhdistettä valmistetaan liuottamalla 4-/(2,1- dihydro-2-okso-6-kloori-2II-imidatso/4,5-b/kinolin-7-yyli) - okso/voihappoa metanoliin, joka on kyllästetty kloorivedyl-15 lä. Esteröitymisen tapahduttua täydellisesti (tavallisesti 2-12 tunnissa), seos haihdutetaan kuiviin ja tuote eristetään hydrokloridisuolana tai muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkaliemäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin kanssa.

20

Esimerkki 45 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-/T2,3-dihydro-2-okso-6-kloori-1H-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksi^butaaniamidi

25 C1 ^ N H

I ^

/Ns, /k N

30 i»3 Tätä yhdistettä voidaan valmistaa 4-/,(2,3-dihydro-2- okso-6-kloori-1H-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli)oksg7voi- haposta ja N-metyylisykloheksyyliamiinista esimerkin 15 menetelmän mukaisesti.

35

Esimerkki 46 1 ,3-dihydro-7-/_3- (fenyylisulfonyyli)propoks£7-2H-imidatso- /4,5-b7kinolin-2-oni 86 86723 5 o \ o _ CH2CH2CH2-SHr) 10 o — Tätä yhdistettä, sp. 284-287°C (hajoten), valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 5-/772-nitro-5-/~3-(fenyyli-sulf onyyli) propoksi7f enyyli7metyleeni7-2,4-imidatsolidiini-dionista.

15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^N^O^S: C, 59,52; H, 4,47; N, 10,96 Saatu: C, 59,28; H, 4,57; N, 11,18 1,3-dihydro-7-/3-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyli7~pro-poksi7-2H-imidatso/3,5-b7kinolin-2-onia valmistettiin sa-20 maila tavalla 5-/T2-nitro-5-£3“Z~(4-kloorifenyyli)sulfonyy-li7propoksi7fenyyli7metyleeni7-2,4-imidatsolidiinidionista. Esimerkki 47 1,3-dihydro-1-metyyli-7-/3- (fenyylisulfonyyli) propoksj7-2H-imidatso/4,5-b7kinolin-2-oni 25 a °\ 0 _ CH3

30 ö W

Tätä yhdistettä, sp. 245-247°C (hajoten), valmistettiin esimerkin 35 mukaisesti 1 -metyyli-5-//.2-nitro-5-/3-fenyylisulfonyyli)propoksi/fenyyli7metyleen £7-2,4-imidatsolidiinidionista .

35 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H19N3°4S: C, 60,44; H, 4,82; N, 10,57

Saatu: C, 60,12; H, 4,94; N, 10,95

Esimerkki 48 4-/l2,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli) ~ oksi/-N-(1-etyylipropyyli)butaaniamidi 87 86723 5 ΓΊΓϊν /WS \ s /°¼5¾

CH2C1I2CH2CNHCH

10 \ CH OY 2 3 Tätä yhdistettä, sp. 312-314°C, valmistettiin 4-/.(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso/4,5-b7kinolin-7-yyli) -oksi/voihaposta ja 1-etyylipropyyliamiinista.

15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C-|9H24N4°3: C, 64,03; H, 6,79; N, 15,72 Saatu: C, 64,12; H, 6,70; N, 15,87 Esimerkki 49 N-/4-/12,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso/4,5-b7kinolin-7-20 yyli)oksi7-1-oksobutyyli7glysiini-etyyliesteri

N H

<γύ yv 25 \ 0 0 \ n il CH2CH2CH2CNHCH2COEt Tätä yhdistettä, sp. 274-276°C, valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 4-/12,3-dihydro-2-okso-1H-imidatso-30 /4,5-^7kinolin-7-yyli)oks£7voihaposta ja glysiini-etyyli- esteristä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C-|8H20N4°5: C, 58,06; H, 5,41; N, 15,05 Saatu: C, 58,00; H, 5,38; N, 15,26 88 86723

Esimerkki 50 2-£\2,3-dihydro-2-okso-1 H-imidatsoZ.4,5-bZkinolin-7-yyli)oksi7etyyliasetaatti

___ J] H

O

\ °

\ H

CH2CH2OCCH3 10 Tätä yhdistettä, sp. 299-302°C (hajoten), valmistettiin esimerkin 10 mukaisesti (käyttämällä jodi-käsittelyssä metanolin asemesta asetonitriiliä) 2-/3-/12,4-diokso-imidatsolidin-5-ylideeni)metyyli7-4-nitrofenoksi7etyyli-15 asetaatista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63 Saatu; C, 58,19; H, 4,44; N, 14,95

Esimerkki 51 20 3-/12,3-dihydro-1 H-imidatso/4 , S-t^kinolin-T-yyli) oksjj- propyyliasetaatti f I I >° 25 \ 2 CH2CH2CH2OC-CH3 Tätä yhdistettä, sp. 301-303°C, valmistettiin esi-30 merkin 10 mukaisesti (käyttämällä jodi-käsittelyssä

Iin asemesta asetonitriiliä) 3-/3-/] 2,4-diokso-imidatsolidin- 5-ylideeni) metyyli//'-4-nitrof enoksiypropyyliasetaatista.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^N^O^: C; 59,80; H, 5,02; N, 13,95 35 Saatu: C, 59,83; H, 5,09; N, 14,12

Claims (6)

89 86723

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolinyylieetterijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava R2~fj V\ I II I /=° (i) 10 Alk-Y R1 jossa R3 on vety tai alempi alkyyli;

15 R2 on vety tai halogeeni; Alk on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju; Y on hydroksyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävällä a 1 kaanihnpolLa esteröity hydroksyyli, alkoksi, jolloin ryhmän Alk-Y hiiliatomien lukumäärä on 2 - 10, asetyyli, 20 di(alempi alkyyli )amino, -C02H, -C02R3, jossa R3 on alempi alkyyli, ryhmä O R. 25 jossa R4 on vety, alempi alkyyli tai ryhmä -(CH2)nC02R6, jossa n on kokonaisluku 1 - 8 ja ja Rj on alempi alkyyli, ja R5 on vety, alempi alkyyli, adamantaaniamyyli tai 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai R4 ja R5 yhdessä muodostavat morfolinyylin, piperidinyyIin, joka on mahdol- 30 lisesti substituoitu ryhmällä -C02R7, jossa R7 on alempi alkyyli, 4-fenyylipiperatsinyylin, ryhmän -CC 35. jossa Re on alempi alkyyli, 90 86723 ryhmän OH i -CHCH2NH-R8, jossa Re on alempi alkyyli tai ryhmän ^.N--N —< Il

5 N i R9 , jossa R9 on alempi alkyyli tai 5-7 hii liatomia sisältävä sykloalkyyli, tai -S02-fenyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 a) pelkistetään substituoitu hydantoiini, jolla on kaava NO, H r v 2 °s 1 2XX rv 15 0 (II) \ Alk-γ jossa Alk, Rlf R2 ja Y ovat edellä määriteltyjä, jolloin 20 saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste ja/tai yhdiste, jolla on kaava 2r I TV o 25 (IIa) \ *1 Alk-Y jossa Alk, Rj, R2 ja Y ovat edellä määriteltyjä, ja/tai yh-30 diste, jolla on kaava 'XXC*r>°

0 H ^ ^"H R, \ 1 Alk-Y

91 B 6 7 2 3 jossa Aik, Rx, R2 ja Y ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen tarvittaessa b) vaiheessa a) saatua kaavan IIa mukaista yhdistettä käsitellään hapettimella, jolloin saadaan haluttu 5 kaavan I mukainen yhdiste ja/tai edellä saatu kaavan IIb mukainen yhdiste; ja tarvittaessa (c) dehydrataan vaiheessa a) tai b) saatu kaavan IIb mukainen yhdiste; ja haluttaessa (i) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on

10 -C02H, vastaavaksi amidiksi tai esteriksi; tai (ii) hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -C02R3, vastaavaksi karboksyylihapoksi, tai (iii) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on OH, reagoimaan 1-6 hiiliatomia sisältävän alkaaniha- 15 pon kanssa, jolloin saadaan vastaava esteri; tai (iv) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on asetyyli, vastaavaksi alkoholiksi; tai (v) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä 20 /8 -v? L OH vastaavaksi aminoalkoholiksi, jossa Y on -CHCH2NH-R8, kata-lyyttisesti hydrolysoimalla vastaava syklisoitu karbamaat-;25 ti; ja haluttaessa (d) muutetaan vapaana emäksenä saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak- ' - seen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-syk- loheksyyli-N-(4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4,5-b]-kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyyli )glysiinimetyyliesteri tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-syk- 92 86723 loheksyyli-N-metyyli-4- [(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]butaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-syk- loheksyyli-N-metyyli-5- [ ( 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4,5-b]kinolin-7-yyliJoksi]pentaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste N-syk- loheptyyli-N-metyyli-5- [ ( 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]pentaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 93 8 6 723