FI62097B - Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider - Google Patents

Description

ESF^l [B] (11)KUULUTUSjULKAISU

jm&A utlAggninosskrift 62097 c(45) Patentti myönnetty 10 11 1932 (5,, Χ'ϊ1 0 °7; = 513/04 SUOM I — FI N LAN D (21) PMunttlhekumu· — fttwiMMeknlng 780321+ (22) HakamltpUvl — Ameknlngadtg 01.02.78 ^ ^ (23) Alkupllvi—GIKJ|h«t*d»| 01.02.78 (41) Tullut lulklMlul — Wlvlt offuntllg 0l+. 08.78

PkUntti- ja rekisterihallitus (44) Nihtivlkilpunon |i kuuLjulk»l»un pvm. —

Patent» och registerstyrelsen Aiettkan utlagd och utl.tkrifMn pubiicund 30.07.82 (32)(33)(31) i*ry4**y «tuoikuu*— B«gM priocu·* 03.02.77

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2701+1+85-5 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gunter Trummlitz, Biberach, Wolfhard Engel, Biberach, Ernst Seeger, Biberach, Walter Haarmann, Biberach, GUnther Engelhardt, Biberach,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken iyskland(DE ) (7I+) Leitzinger Oy (5l+) Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 2,5-dihydro--l,2-tiatsino/5,6-b7indoli-3~karboksamidi-l,l-dioksideja - Förfarande för framställning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro--1,2 -1 iazino/5,6-b7indol-3-karboxamid-l ,1-dioxider

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 2,5-dihydro-l,2-tiatsino£5r6-bJindoli-3-karboksamidi-

1,1-dioksideja, joilla on kaava I

^ R1

Y -μϊΐ-|f N

CO - NH - Ar r2 ch jossa

Rl on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, 2 62097 R2 on metyyli- tai etyyli ryhmä, Y on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metoksi-, metyyli-, etyyli-, tai trifluorimetyyliryhmä, ja

Ar on 2-tiatsolyyliryhmä, joka mahdollisesti voi olla substitu-oitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyliryhmällä, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: 1. Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada saattamalla yleiskaavan II mukaiset 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-£5,6-bJ indoli-3-karboksyy1ihappoesteri-1,1-dioksidit ri,—r*·'»" ,_UL,Xa

CO-OR

• 1 di) R2 oh jossa R3 on 1-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyy-liryhmä, tai fenyyliryhmä, ja jossa R^, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen aromaattisen amiinin kanssa NH2 - Ar (III) J 62097 jossa

Ar tarkoittaa samaa kuin edellä.

Yleiskaavan II mukaisten karboksyylihappoestereiden reaktio yleis-kavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa tapahtuu sopivissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, kloo-ribentseenissä, o-diklooribentseenissä tai tetrahydronaftaliinissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa, eetterissä, kuten dimetoksietaanissa, dietyleeniglykolidi-metyylieetterissä tai difenyylieetterissä tai myös suoraan amiinin ylimäärässä. Toimitaan lämpötilassa 60 - 200°C. Reaktio suoritetaan parhaiten tolueenissa tai ksyleenissä kiehumislämpötilassa ja reaktiossa syntynyt alkoholi poistetaan tislaamalla aseotrooppisesti tai kuumentamalla refluksoiden käyttämällä esimerkiksi molekyyli-seulalla varustettua Soxhlet-uuttolaitetta. Tuote kiteytyy suoraan reaktioseoksesta tai se saadaan haihduttamalla liuotin tai se säestetään käyttämällä veden kanssa sekoittuvaa liuotinta vettä lisäämällä. Jos reaktiossa käytetään amiinikomponenttina 2-aminotiatsolia, niin tämän amiinin hajoamisen välttämiseksi reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on katalyyttinen määrä boorihappotrialkyylies teriä, kuten boorihappo-tri-n-butyyl.iesteriä, katalyyttinen määrä trifenyylifosfiinia tai seosta, joka sisältää katalyyttiset määrät boorihappotrialkyyliesteriä ja tri fenyylifosfiinia, ja/tai typpikaasu-kehässä.

2. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R-^ merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää ja joissa , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa myös saattamalla yleiskaavan IV mukainen 2,5-di-hydro-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboks amidi-1,1-dioksi-di 62097

H

^S02. / i ^SN>sX^SSvIj CO - NH - Ar (IV)

R2 0H

jossa , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan emästen läsnäollessa yleiskaavan V mukaisen alkyylihalogenidin kanssa R^ - Hal (V) jossa

Hai on halogeeniatomi ja R^' on metyyli- tai etyyliryhmä.

Emäksenä voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalihydroksideja, esimerkiksi natrium-, kalium- tai bariumhydroksidia tai alkali- tai maa-alkalikarbonaatteja, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia sekä alkali- tai maa-alkalimetallialkoholaatteja, esimerkiksi natrium-mctylaattia, kaliumetylaattia, kalium-tert.butylaattia tai tertiää-risiä amiineja, esimerkiksi trietyyliamiinia, mikäli toimitaan vesipitoisessa väliaineessa, alkoholipitoisessa väliaineessa, kuten me-tanolissa, etanolissa, n-propanolissa, iso-propnaolissa tai näiden liuotinten seoksissa.

Alkyylihalogenidina lisätään alkyylibromidia tai -jodidia tarkoituksenmukaisesti alkoholiliuoksessa suoraan reaktioseoksen muihin komponentteihin, jolloin metyylibromidia käytettäessä toimitaan suljetussa laitteessa. Muina liuottimina voivat tulla kysymykseen dimetyy-lifo riuamidi , dimetyyliasetamidi , dimetyylisulfoksidi , heksametyy 1 i-fosforinappotriamidi.

Mikäli emäksenä käy tetääru ialkal i- tai maa-alkalikarbonaat te ja , liuottimena tulevat kysymykseen myös alifaattiset keton.it, kuten asetoni.

Jos reaktio sitä vastoin suoritetaan inerteissä orgaanisissa iiuotti-inissa, kuten esimerkiksi bon tsceni ssä tai jossakin muussa aromaattisessa n i i. L.i vedy ssä, te t rahydrofu manissa tai jos s a ie in muussa avo- 5 62097 ketjuisessa tai syklisessä eetterissä, niin emäksenä voidaan käyttää myös alkalimetallihydridejä tai maa-alkalimetallihydridejä, esimerkiksi natriumhydridiä. Alkyylihalogenidin lisääminen suoritetaan tällöin kuitenkin vasta sen jälkeen, kun alkalimetallihyd-ridi tai maa-alkalimetallihydridi on reagoinut täydellisesti yleiskaavan IV mukaisen lähtöyhdisteen kanssa.

Reaktiolämpötila on 0 - 80°C.

3. Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saat-tamlla yleiskaavan VIII mukaiset 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiat-sino|5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidit . -ΟτιΎ - NH - R4 (VIII)

r2 OH

jossa R4 on vetyatomi, 1-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-10 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyyliryhmä tai fe-nyyliryhmä ja jossa R^, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan lii mukaiset aromaattisen amiinin kanssa NH2 - Ar (III) 6 62097 jossa

Ar tarkoittaa samaa kuin edellä.

Yleiskaavan VIII mukaisen karboksamidin reaktio yleiskaavan III mukaisen aromaattisen amiinin kanssa tapahtuu sopivissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai o-diklooribentsee-nissä, dimetyyliformamidissa,dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, eetterissä,1 kuten dimetoksietaanissa, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä tai difenyy-lieetterissä, tai myös suoraan amiinin ylimäärässä. Toimitaan lämpötiloissa välillä 80 ja 200°C. Parhaiten reaktio suoritetaan ksyleenissä kiehumislämpötilassa, lisätään katalyyttinen määrä p-tolueeni-sulfonihappoa ja lisätään ylimäärä aromaattista amiinia. Tuote kiteytyy joko suoraan reaktioseoksesta tai se saadaan haihduttamalla liuotin. Se voidaan kuitenkin myös saostaa käyttämällä veden kanssa sekoittuvaa liuotinta lisäämällä vettä.

4. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R-^ merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää ja joissa , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, saadaan myös siten, että yleiskaavan IX mukainen enamiinikaxboksyyli-happokloridi .... S0o ^ R. ' \2" ^ i 4 1 n | \ CO - Hai r2 7nx R5 K6 9 f * * * jossa r ·, ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa Hai on halogeeni a torni ja Rc ja R. merkitsevät 1— 3—hi i 1 ia torni siä a l k yy 1 i ry hm i a 5 b . .

tai. yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpi at omi n kanssa prperj.aj.no , py rrol i di no- , niorfolino- tai N-met yylipiper a tsmo-ryhmää , saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen aromaat ti.son am i i n i n kanssa NH^-Ar (III) 7 bzuy/ jossa

Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen saatu yleiskaavan iXa mukainen enamiinikarboksamidi

^ SO / V

y ύ \ i ? \ CO - NH - Ar (IXa) 1 N.

R2 / \ R5 R6 muunnetaan halutuksi lopputuotteeksi happamen hydrolyysin avulla.

Yleiskaavan IX mukaisen enamiinihappokloridin reaktio yleiskaavan III mukaisten amiinien kanssa tapahtuu inertissä orgaanisessa liuot- j timessa, kuten esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä tai eettereissä, lämpötiloissa välillä -40°C ja +80°C ja tert.iäärisen orgaanisen emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.

Lopuksi suoritettavaa hydrolyysiä varten lämmitetään yleiskaavan IXa niukaista enamiinikarboksamidiä vahvojen tai keskivahvojen happojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, fosforihapon, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, trifluorietikka-hapon vesi- tai vesi-alkoholiliuosten kanssa tai vahvojen tai keskivahvojen happojen liuosten kanssa. Suositeltuja ovat halogeenivety-hapot, jääetikka tai etikkahappo-vesi-seos.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Emäksinä tulevat kysymykseen alkalialkoholaatti, alkalihydroksidi, maa-alkalihydroksidi, trialkyyliammoniumhydroksidi, alkyyliamiini.

Lähtöyhdisteinä käytetyt yleiskaavan II mukaiset esterit saadaan esimerkiksi lähtemällä yleiskaavan X mukaisista 3-sulfamoyyli-indoli-2 -k arb ok s yy1i h appo uikyy!testere i s tä 8 6ZU97 ^ S°2~ NH2 Y 4" 1 ‘I (x) aana ^ CO - OR7 R2 jossa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R? on alkyyliryhmä, kuten metyyli tai etyyli.

Yleiskaavan X mukainen esteri saatetaan reagoimaan alkoholipitoisen alkalialkoholaattiliuoksen kanssa, jolloin saadaan alkalisuolan muodossa oleva yleiskaavan Xa mukainen 2H-isotiatsolo /4,5-b/indol-3 (4H)-oni- 1,1-dioksidi Y 4- H il n (xa) J o R2 jossa ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämän annetaan reagoida 100 - 150°C:ssa halogeenietikkahappoesterin kanssa 3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappoesteri-l,1-dioksidiksi, jolle tehdään emäskatalysoima toisiintumisreaktio käsittelemällä 2-3 ekvivalentilla alkalialkoholaattia ja sen jälkeen lämmittämällä. Happameksi tekemisen jälkeen saadaan yleiskaavan II mukaista 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5, 6-b/indoli-3-karboksyylihappo-esteri—1,1-dioksidia, jossa R^ merkitsee vetyatomia.

Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa metyyli- tai etyy1iryhmää, saadaan naista alkyloimalla metyyli- tai etyylihalo-ganideilla alkoholipi toisessa tai viasi-alkoholipitoisessa li uottiine s s a käyttämällä ekvivalonttimäärä alkalihydroksidia tai aprootti-sessa liuottimessa, kuten heksametyyUfosforihappotriamidissa käyt- 9 / tämällä ekvivalentti alkalihydridiä.

Yleiskaavan X mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R? merkitsevät metyyli-ryhmää ja Y vetyatomia, voidaan valmistaa J. Szmuskovicz'in /J. Org. Chem. 2j9f 178 (1964)/. Analogisella tavalla saadaan muut yleiskaavan X mukaiset yhdisteet lähtemällä yleiskaavan XI mukaisista, kirjallisuudesta tunnetuilla indoli-2-karboksyylihappometyyliestereis-tä tai -etyyliestereistä γ \ /\ (XI I CO - 0R?

H

jossa

Ry ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, N-alkyloimalla metyyli- tai etyylihalogenidilla polaarisessa aproottisesssa liuottimessa, kuten heksametyylifosforitriamidissa käyttämällä ekvivalentti alkalihydri-diä. Tämän jälkeen saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa ja aminolysoidaan eetterin ja nestemäisen ammoniakin seoksessa, minkä jälkeen hapetetaan kaliumpermanganaatilla vesipitoisessa asetonissa. Tässä hapetuksessa syntyy sivutuotteena yleiskaavan Xa mukaista 2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidia, jöka samalla tavoin kuin yleiskaavan X mukainen karboksyylihappoesteri voidaan muntaa 3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappoesteri-1,1-dioksidiksi käsittelemällä alkoholipitoisella alkalialkoholaattiliuoksella ja sen jälkeen lämmittämällä halogeeni-etikkahappoestereiden kanssa.

Yleiskaavojen IV mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan 2,5-dihydro- 4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappoesteri-1,1-dioksideista saattamalla reagoimaan yleiskaavan III mukaisten amiinien kanssa jo kuvatun menetelmän 1 mukaisesti.

6 2 O 9 7 in R2 o yleiskaavan VIII mukaiset lähtöyhdisteet saadaan esimerkiksi saattamalla yleiskaavan VI mukainen 2,5-dihydro-l,2-tiatsino-£5,6-bJ- indol-(4(3H)-oni-l,1-dioksidi reagoimaan alkyyli-iso-syanaatin, sykloalkyyli-isosyanaatin, aralkyyli-syanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa esimerkin 3 mukaisesti siinä tapauksessa, että R4 tarkoittaa alkyyli-, sykloalkyyli-, aralkyy-li- tai fenyyliryhmää. Kun on tarkoitus saada yleiskaavan Vili mukainen lähtöyhdiste, jossa R4 tarkoittaa vetyatomia, yleiskaavan II mukainen 2-5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino£5,6-b}-indoli-3-karboksyylihappoesteri-l,1-dioksidi saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.

Yleiskaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet saadaan esimerkiksi yleiskaavan X mukaisten 2H-isotiatsolo£4,5-bJ-indoli-3(4H)-oni-1,1-dioksidien alkalisuoloista saattamalla reagoimaan ne halogeeniasetonin, kuten 6zoy / esimerkiksi klooriasetonin kanssa dimetyylisulfoksidissa ja lämpötilassa 100 - 150°C, jolloin saadaan 2-asetonyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3(4H)-oni-l,l-dioksidia. Lopuksi nämä toisiinnutetaan emäksen katalysoimana, kun mukana on 2 - 3 ekvivalenttia alkalialko-holaattia. Näin saadaan yleiskaavan XII mukaisia 3-asetyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2tiatsino/5,6-b/indoli-l,1-dioksideja

S02 / H

A' A-A 2"N

γ I 11 i 1 AA »Aa (xii>

^ w I CO - CH

R °H

R2 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.

2

Yleiskaavan XII mukaiset asetyylijohdokset käsitellään etyleenigly-kolilla happojen läsnäollessa ja vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan yleiskaavan Xlla mukaisia ketaaleja S0~ u AA—C Y A il 'i j \,/\ n/Aa 1 / A (Xlla) R2 l__f jossa r2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Esimerkiksi 3-asetyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-me tyyli-1,2-t.iatsino-/5,6-b/indoli-l, 1-dioksidi a keitetään 5 päivää refluksoiden etyleeniglykolin kanssa käyttämällä liuol. t Lmona bentseeniä ja kun mukana on katalyyttinä p-tciueenisul -fonihappoa, jolloin saadaan 2,5-dhydro-5-metyyli-1,2-tiats.ino/5,6-b/-indo.l-4 (3H) -oni--l, 1-dioksid.in ety leeniketaali .

Tämän jälkeen yleiskaavan Xlla mukaiset ketaalit alkyloidaan alkoholipitoisessa tai vesi-alkoho.lipitoisessa liuottimessa käyttämällä 12 62097 ekvivalentti alkalihydroksidia metyylijodidilla, siinä tapauksessa että tarkoitus on saada yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R]_' on etyyliryhmä, ja etyyli jodidilla siinä tapauksessa, että on tarkoitus saadaa yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R]_' tarkoittaa etyyli ryhmää. Tämän jälkeen muunnetaan yleiskaavan VI mukaisiksi 2,5-dihydro- 1,2-tiatsino£5,6-bJ indo-4(3H)-oni-1,1-dioksideksi käsittelemällä hapolla, esimerkiksi vesi-alkoholipitoisella suolahapolla .

Yleiskaava IX mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että yleiskaava VI mukainen 2,5-dihydro-l,2-tiatsino[5,6-bJindol-4{3H)-oni-1,ldioksidi saatetaan reagoimaan yleiskaavan XIII mukaisen sekundäärisen alifaattisen amiinin kanssa ^,r5\ H - N ) (XIII) jossa R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, orgaanisessa, iner-tissä liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä tai tolu-eenissa ja parhaiten happamen katalyytin, kuten p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa. Tällöin syntyneet yleiskaavan XIV mukaiset yhdisteet 13 62097 ί -S**'*'*1'

y i i I J

<xiv) I Nn r2 ' RS R6 • / ’--•ν' jossa R^', Rg, Rj., Rg ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään lopuksi fosgeenilla lämpötiloissa välillä -50 ja +50°C inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, kun mukana on tertiääristä orgaanista emästä, kuten esimerkiksi tri-etyyliamiinia. Tällöin syntynyt yleiskaavan IX mukainen enamiini-karboksyylihappokloridi käytetään parhaiten suoraan sitä eristämättä.

Kuten edellä jo mainittiin, on yleiskaavan I mukaisilla 2,5-dihydro- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksideilla ja niiden toksittomilla, fysiologisesti sopivilla suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.

Ne vaikuttavat antiflogistisesti ja/tai ehkäisevät verihiutaleiden kasaantumista. Yhdisteet sopivat siten reumaattisten sairauksien hoitoon ja antitrombootikoiksi.

Yleiskaavan I mukaisten aineiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin farmakologisten standarditestien avulla.

Esimerkiksi yhdisteiden 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-

1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = A

2, 5-d.ihydro-2,5-d.imetyyli-4-hydroksi-N- (4-metyyli-2- tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-

1,1-dioksidi = B

j 14 62097

Antitromboottinen ja ulserogeeninen vaikutus koe-eläimenä käytetyn rotan vatsaan tutkittiin ja verrattiin suomalaisesta patenttin:o 60011 tunnettuun kahteen alla olevaan yhdisteeseen, eli:

4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto-|2,1-eJ-l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi (Esim. 20) = Y

4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto-£2,l-eJ-l,2-t iatsiini-3-kaboksiamidi-l,1-dioksidi (Esim. 21) = z A. Yhdisteiden antitromboottinen vaikutus tutkittiin ranskalaisen patenttihakemuksen 2290211 sivulla 13 kuvatun Bornin ja Crossin menetelmän mukaan. Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty koetulokset.

Taulukko I

Yhdiste Pitoisuus Aggregaattien 50 %:sen lievennyksen £Mol/lJ prosentuaalinen tehokas pitoisuus

pieneneminen (%) eK50 [Mol/lJ

A 2 x 10“5 96 2 x 10“6 81 ~ 1 x 10“7 B 2 x 10“5 100 2 x 10“6 97 2 x 10“7 42 3 x 10”7 Y 1 x 10"5 95 1 x 10“6 92 1 x 10“7 65 1 x 10“7 Z 1 x 10“5 89 1 x 10“6 88 1 x 10“7 4 3,5 x 10“7 15 62097

Yhdisteiden A ja B antitromboottinen vaikutus on täysin verrattavissa vertailuyhdisteiden Y ja Z vaikutukseen.

Yhdisteiden vaikutus haavaumiin tutkittiin rottiin. ChbbtTHOM-koirarotat, joiden keskimääräinen paino oli 130 g kokeen alussa, ja joita ruokittiin standardidietillä (altromin-R) saivat koe-yhdistettä yhdessä l-%:sen metyyliselluloosan (1 ml/100 g koe-eläin) kolmena peräkkäisenä päivänä päivittäin. 4 tuntia viimeisen annostuksen jälkeen koe-eläin tapettiin, vatsa preparoitiin ja huuhtelun jälkeen tutkittiin limakalvo. Niiden eläinten prosentuaalisesta lukumäärästä, joilla oli vähintään 1 haavauma vatsan limakalvossa, laskettiin yhdiste ED5Q-arvo (Litchfield & Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949).

Kokeiden tulokset on annettu taulukossa II.

Taulukko II

Annos* Koe-eläinten luku-

Yhdiste mg/kg n määrä, joilla oli ED50 m9/kg** _haavauma___ A 200 16 0/16 > 200 B_200_19_1/19_> 200___ Y 1,25 16 3/16 2,50 2,5 14 6/14 (1,79 - 3,50) _5_14_13/14__ Z 0,78 16 3/16 1,83 1,56 16 6/16 _3,13 17_13/17_(1,28 - 2.6ΓΠ * päivä-annos ** Litchfield & Wilcoxon-arvio; suluissa luotettavuusrajät 95 %:in todennäköisyydellä.

Koetuloksista ilmenee, että yhdisteillä A ja B ei satakertaisesti 16 62097 korotetulla annostuksellakaan esiinny haavaumia kun taas vertailu-yhdisteillä Y ja z jo 2 mg/kg aiheuttaa jo joka toiselle koe-eläimelle vatsahaavaumia. On huomattava, että yhdisteillä A ja B on yhtä voimakas antitromboottinen vaikutus kuin yhdisteillä Y ja Z.

b) Akuutin toksisuuden määrittäminen

Akuutti toksisuus määritettiin koiras- ja naarashiirillä oraalin antamisen jälkeen Yhdisteet annettiin suspensiona tyloosissa.

Seuraavassa taulukossa (III) on annettu eläinten määrä, jotka annettujen annostuen jälkeen kuolivat 1, 7 ja 14 päivän sisällä:

Taulukko III

Yhdiste Annos Eläinten Tarkkailuaikana kuolleet eläimet _[mg/kgl määrä_1 päivä 7 päivää 14 päivää A 1 000 10 0 0 0 B_1 000 10_0_0_0

Taulukosta III havaitaan, yhdisteet A ja B eivät aiheuttaneet korkeinakaan annoksina eläinten kuolemista. Yhdisteillä on siten erittäin suotuisa terapeuttinen leveys.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.

Esimerkki 1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiätsolyyli)-1,2-tiätsino-[5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi__ 3,2 g (10 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino J5,6-bJ indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 1,2 g (12 millimoolia) 2-aminotiatsolia kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden typpikaasukehässä 150 ml:ssa ksyleeniä. Tällöin syntynyt 6 2 U V 7 ^etanoli poistettiin 4-A-molekyyliseulalla, jota oli Soxhlet-pystyputkessa. Jäähdyttämisen jälkeen ja sen jälkeen, kun seoksen oli annettu seistä yön yli, erotettiin syntyneet kiteet suodattamalla pestiin eetterillä: 3,6 g (92 % teoreettisesta) 2,5-dihydro- 2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiotasolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/-indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidi; Sulamispiste: 260 - 261°C (hajoaa); 1H-NMR (/Dg/-DMS0): δ = 8,0 - 7,1 (m, 6, 6-H - 9-H, 4'-H, 5’-H); 4,17 (s, 3, 5-CH3); 2,94 (s, 3, 2-CH3).

C16H14N4°4S2 (390,44)

Laskettu: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43 Saatu: 49,20 3,61 14,35 16,65 Lähtöyhdiste saadaan seuraavien välivaiheiden kautta: a) 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksid__

Liuokseen, joka sisälsi 4,6 g (0,2 g-atomia) natriumia 250 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin 53,66 g (0,2 moolia) l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Reaktioseosta kuumennettiin 1 tunti refluksoiden ja jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin imulla, suodos haihdutettiin ja myös jäännös erotettiin imulla. Kiinteä aines (4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3 (4H)-oni-1,1-dioksidi-natriumsuola) pestiin useita kertoja eetterillä ja kuivattiin (51 g). Tämä välituote otettiin sen jälkeen, 100 mitään kuivaa dimetyylisulfoksidia, siihen lisättiin 26 g (0,24 moolia) kloorietikkahappometyyliesteriä, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin 1 tunti 130-asteisessa öljyhauteessa. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitettiin reaktioseokseen liuos, joka sisälsi 50 g natriumasetaattia 500 ml:ssa vettä. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, pienellä määrällä jääkylmää metanolia ja eetterillä ja kuivattiin: 56 g (91 % teoreettisesta) 3,4-d.i.hydro-4-metyy li-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-ctikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidij Sulamispiste: 220 - 221°C (bentsee-nistä).

ie 62097 C13H12N2° S <303'32>

Laskettu:5 C 50,64 H 3,92 N 9,09 S 10,40 Saatu: 50,50 3,87 9,31 10,47 b) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3- karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi_

Hyvin sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 30,8 g (0,10 moolia) 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 16,2 g (0,30 moolia) natrium-metylaattia 350 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 40 ml kuivaa tert.butanolia, jolloin lämpötila nousi 35 - 40°C ja reaktio-seos värjääntyi oranssiksi. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 2 tuntia 60-asteisessa öljyhauteessa.

Tämän jälkeen sekoitettiin 100 ml jäävettä jäähdytettynä reaktio-seokseen. Erotettu vesifaasi tehtiin suolahapolla happameksi pH-arvoon 3 - 4 ja sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, jääkylmällä metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjiössä: 23,4 g (76 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-1,2-tialsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l, l-dioksidi ·, Sulamispiste: 213 - 215°C (etyyliasetaatista).

C13Hi2N205S (308,32)

Laskettu: 050,64 II 3,92 N 9,09 S 10,40 Saatu: 50,40 4,00 9,00 10,66 c) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyy lihappometyyliest.eri-1, l-dioksidi _ 40,0 g (0,13 moolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 56,8 g (0,40 moolia) metyylijodidia suspendoitiin 400 ml:aan metanoiia, lisättiin 130 ml 1 N natriumhydroksidia ja sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. 0°C:een jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin imulla, pestiin jäävedellä ja jääkylmällä metanolilla ja kuivattiin tyhjiössä: 24,8 g. Emäliuos haihdutettiin tyhjiössä 200 m.l:ksi, säädettiin suolahapolla pb'-arvoon 5 ja lisättiin 100 ml vettä.

Sakan suodattamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin yhdistettä lisää 9,5 g. Molemmat jakeet kiteytettiin uudelleen metanoli/etylee-ni kloridi sta, jolloin .saatiin 33 ,0 g (74 % teoreettisesta) 2,5- 62097 dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5, 6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia; Sulamispiste: 189 - 190°C; ^-NMR (/D./-DMSO) : 6 = 12,5 (s, 1, OH), 8,0 (m, 1) ja 7,6 - 7,3

O

(m, 3; arom. H) 4,13 (s, 3, 5-CH3) ; 3,97 (s, 3, 0CH3) ; 3,03 (s, 3, 2-CH3).

C14H14N2°5S 022,35)

Laskettu: C 52,16 H 4,38 N 8,69 S 9,95 Saatu: 52,20 4,31 8,64 9,86

Esimerkki 2 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-l,2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista 88 % saannolla teoreettisesta; Sualmsispiste: 270°C (hajoaa) C17H16N4°4S2 (404,47)

Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

Saatu: 50,50 3,99 14,00 16,05

Esimerkki 3 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi ___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 90 % saannolla teoreettisesta 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidista ja 2-amino-5-metyyli-tiatsolista; Sulamsipiste: 250°C (hajoaa).

C.^H.-N.O S0 (404,47) 1/ 16 4 i i

Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

Saatu: 50,40 3,91 13,71 16,08 62097

Esimerkki 4 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-l#2-tiatsino/5/e-b/indoli-S-karboksamidi-l,1-dioksidi

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 87 % saannolla teoreettisesta 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidista ja 2-araino-4,5-dimetyyli tiatsolista; Sulamispiste: 265°C (hajoaa).

C18H18N4°4S2 (418,51)

Laskettu: C 51,66 H 4,34 N 13,39 S 15,32

Saatu: 51,50 4,42 13,72 15,17

Esimerkki 5

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 2,5-dihydro- 2.5- dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioskidista ja 2-amino-4-etyyli-tiatsolista, 2-amino-5-etyyli-tiatsolista, 2-amino-4-etyyli-5-metyyli-tiatsolista, 2-amino-5-etyyli-4-metyyli-tiatsolista.

5.1 N-(4-etyyli-2-titatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 83 % teoreettisesta.

5.2 N-(5-etyyli-2-tiatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 95 % teoreettisesta? Sulamispiste: 238°C (hajoaa).

5.3 N-(4-etyyli-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi; Saanto 88 % teoreettisesta; Sulamispiste: 236 - 237°C (hajoaa).

5.4 N-(5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi; Saanto 91 * teoreettisesta.

21 62097

Esimerkki 6 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino-/5,6-b/lndoli-3-karboksaxnidi-l, 1-dioksidi_ 3/0 g (9,7 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsi-no/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia, 1,0 g (10 millimoolia) 2-aminotiatsolia ja 150 ml ksyleeniä kuumennettiin refluksoiden 3,5 tuntia 4-A-molekyyliseulalla täytetyssä Soxhlet-laitteessa. Reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin 2,2 g (63 % teoreettisesta), kieistä 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidiaj Sulamispiste: 260°C (hajoaa).

Esimerkki 7 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 1,7 g (5 millimoolia) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 0,5 g (5 millimoolia) 2-aminotiatsolia kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa ksyleeniä. Tämän jälkeen reaktioseos suodatettiin kuumana. Suodoksesta kiteytyi jäähdytettäessä 1,2 g (59 % teoreettisesta) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidiaj Sulamispiste: 224 - 225°C (hajoaa).

Lähtöyhdiste saadaan seuraavan reaktion kautta: a) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/in-doli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi_ Jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 6,2 g (20 millimoolia) ?., 5-dihydro- 4-hydroksi-5-metyy li-1,2-t.iatsino/5,6-b/indoli-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia 75 ml:ssa heksametyylifos-forihappotriamidia, lisättiin annoksittain 0,87 g 55-prosenttista natriumhydrididispersiota öljyssä (20 millimoolia). Tämän jälkeen 22 62097 sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktioseokseen lisättiin tipottain ja samalla jäähdyttäen 10 ml (0,124 moolia) etyylijodidia. Sen jälkeen, kun oli edelleen sekoitettu 18 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin 200 ml jäävettä. Ravisteltiin useita kertoja eetterin kanssa ja yhdistetyt eetterifaasit pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiinteään jäännökseen lisättiin pieni määrä kylmää metanolia, erotettiin suodattamalla ja pestiin metanolilla. Metanoli/etyleenikloridista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 1,9 g (28 % teorettisesta) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/-indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia;

Sulamispiste: 184°C.

Esimerkki 8 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi 1,5 g (45 millimoolia) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia, 0,5 g (5 millimoolia) 2-aminotitatsolia ja 0,1 mg boorihappo-tri-n-butyyliesteriä kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 120 ml:ssa ksy-leeniä. Reaktioseos suodatettiin kuumana. Suodoksesta kiteytyi 0,9 g raakatuotetta. Emäliuoksesta saatiin haihduttamisen jälkeen vielä 0,5 g raakatuotetta. Etyleenikloridista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 1,3 g(71 % teoreettisesta) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-taitsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidia;'/Sulamispiste: 230°C (hajoaa).

C17H16N4°4S2 (404,48)

Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86 Saatu: 50,20 4,13 13,50 15,90 Lähtöyhdiste saatiin seurasvien välivaiheiden kautta: a) 1-etyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri

Liuokseen, joka sisälsi 25,0 g (0,13 moolia) indoli-2-karboksyyli- 23 6 2 0 9 7 happoetyyliesteriä 100 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisättiin 2 tunnin kuluessa ja 0°C lämpötilassa samalla hyvin i<e-koittaen 6,2 g 55-prosenttista natriumhydrididispersiota öljyssä (0,14 moolia). Tämän jälkeen sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Uudelleen 0°C:een jäähdytettynä reaktioseokseen tiputettiin tämän jälkeen siten 20,6 g (0,13 moolia) etyylijodidia, että reaktio-lämpötila ei noussut yli 25°C. Reaktioseosta sekoitettiin 10 tuntia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin jäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen 500 ml jäävettä ja ravisteltiin 5 kertaa eetterin kanssa. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu raa-katuote (26 g) tilsattiin suuriyhjiössä (0,015 mm). Öljy, joka tis-lautuu 77 - 78°C:ssa, on 1-etyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä; Saanto: 25,5 g (90 % teoreettisesta).

b) 1-etyyli-3-aminosulfinyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri 500 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu kaasunpoisto-putkella ja joka sisälsi 25 g (0,115 moolia) l-etyyli-indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen yhdellä kertaa 60 ml tionyylikloridia. Sen jälkeen, kun voimakas kaasunkehi-tys oli lakannut, reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä 30°C:ssa. Jäännös lietettiin pienen määrän kanssa kuivaa eetteriä, erotettiin imulla ja siihen lisättiin vesi annoksittain -60°C:een jäähdytetty liuos, joka sisälsi 200 ml kondensoitua ammoniakkia 500 ml:ssa kuivaa eetteriä. Lämpötila nousi tällöin -40°C:een. Reaktioseos nostettiin tämän jälkeen 6 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä 12 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin vettä ja lisää eetteriä. Eetteri-faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu raakatuote kitetytettiin uudelleen petrolieetteristä (60 - 80°C): 28,6 g (89 % teoreettisesta) 1-etyyli-3-aminosulfinyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri;

Sulamispiste: 78 - 80°C.

c) 1-etyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri ja 4-etyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3(4H)-oni-1,1-dioksidi___

Liuokseen, joka sisälsi 28,0 g (0,10 moolia) 1-etyyli-3-aminosulfi-nyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 1 litrassa asetonia, 24 e2097 tiputettiin ulkoapäin jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 15,8 g (0,10 moolia) kaliumpermanganaattia 400 ml:ssa vettä siten, että reaktio-lämpötila pysyi 20 - 23°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut ruskokivi erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja asetonilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin 30°C:ssa tyhjiössä noin 250 mlrksi. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä. Saatiin 20,7 g (70 % teoreettisesta) l-etyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriäj Sulamispiste: 148 - 149°C.

Suodos tehtiin happameksi 5 n suolahapolla, minkä jälkeen siitä · erotettiin lisää sakkaa, joka pestiin ja kuivattiin: 6,0 g (24 % teoreettisesta) 4-etyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3(4H)-oni-1,1-dioksidi.

d) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidi α) lietyyli-3-sulf<moyyli-inäoli-2-karbgksyylihappoetyyliesteristä . Metanolipitoiseen natriummetylaattiliuokseen (2,3 g natriumia /0,1 g-atomia/ 150 ml:ssa metanolia) lisättiin 29,6 g (0,1 moolia) l-etyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä. Tämän jälkeen kuumennettiin 1 tunti refluksoiden, haihdutettiin kuiviin, lietettiin 250 ml:aan eetteriä, sakka erotettiin imulla, kuivattiin, suspendoitiin 40 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisättiin 10,5 ml (0,12 moolia) kloorietikkahappometyyliesteriä. Reaktioseosta lämmitettiin 1 tunti 130°C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 10 g natriumasetaattia 150 ml:ssa vettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridi/ etyleenikloridista: 19,5 g (60,5 % teoreettisesta) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyylies- s teri-1,1-dioksidi;

Sulamispiste: 176°C.

8) 4-etyyli-2H-isgtiatsglg/4A5-b/indgl-3|4H)_-gni-lAl-digksdista Esimerkin 8d mukaisesti saatettiin 5,0 g (20 millimoolia) 4-etyyli- 25 62097 2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidia reagoimaan nai-riummetylaatin ja kloorietikkahappometyyliesterin kanssa, jolloin saatiin 4,0 g (62 % teorettisesta) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4 ,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l, 1-dioksidi ; Sulamispiste: 176°C.

e) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3- karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi_ 19,3 g (60 millimoolia) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo-/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 9,7 g (180 millimoolia) natriummetylaattia suspendoitiin 150 ml:aan toluee-nia ja suspensioon lisättiin hyvin sekoittaen 30 ml kuivaa tert.-butanolia, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 90 minuuttia 60°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisättiin 120 ml jäävettä. Orgaaninen faasi ravisteltiin veden kanssa ja vesifaasi eetterin kanssa. Yhdistetyt vesifaasit tehtiin tämän jälkeen happameksi suolahapolla pH-arvoon 3. Sakka pestiin vedellä, metanolill ja eetterillä, jolloin etyleenikloridista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 8,3 g (43 % teoreettisesta) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia;

Sulamispiste: 216°C (hajoaa).

f) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/- indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi__ 8,1 g (25 millimoolia) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 10,7 g (75 millimoolia) metyylijodidia suspendoitiin 150 ml:aan metanolia ja suspensioon lisättiin liuos, joka sisälsi 1 g (25 millimoolia) natriumhydroksidia 30 ml:ssa vettä. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin: 4,9 g (58 % teoreettisesta) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyy-lihappometyyliesteri-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 154°C.

Esimerkki 9 26 6 2 0 9 7 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi 3,0 g (8,4 millimoolia) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksi-dia, 0,9 g (9 millimoolia) 2-aminotiatsolia ja 50 mg boorihappo-tri-n-butyyliesteriä kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 300 ml:ssa kuivaa ksyleenia. Muodostunut metanoli poistettiin Soxhlet-pysty-laitteessa olevan 4-Ä-molekyyliseulan avulla. Jäähdytetystä reaktio-seoksesta erotettiin suodattamalla 3,1 g kiteitä, joita tämän jälkeen keitettiin seoksessa, joka sisälsi 100 ml asetönitriiliä ja 1 ml jääetikkaa. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 2,45 g (68 % teoreettiesta) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksi-dia; Sulamispiste: 282°C (hajoaa).

C16H13C1N4°4S2 (424'89

Laskettu: C 45,23 H 3,08 Cl 8,35 N 13,19 S 15,09

Saatu: 45,30 3,03 8,44 12,97 14,93 Lähtöyhdiste saatiin seuraavien välivaiheiden kautta: a) 5-kloori-1-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri

Liuokseen, joka sisälsi 40,0 g (0,18 moolia) 5-kloori-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 150 ml:ssa heksametyylifosforihappo-triamidia, lisättiin 0°C:ssa ja typpikaasukehässä 15 minuutin aikana 8,7 g 55-prosenttista natriurahydridi-öljy-dispersiota (0,2 moolia). Sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seokseen tiputettiin uudelleen jäähdyttämällä 35,5 g (0,25 moolia) metyyli-jodidia. Sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen lisättiin 1200 ml jäävettä jäähdyttämällä samalla jäähauteella ulkoapäin ja muutettiin 5 kertaa 150 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin 5 kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Raakatuote kiteytettiin uuudelleen petrolieetteristä, jolloin saatiin 35,8 g (85 % teoreettisest) 5-kloor.i-.1-metyyli-indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä;

Sulamispiste: 81,5 - 82°C.

27 620y? b) 3-aminosulfinyyli-5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo- etyyliesteri__________ 35,7 g:aan (0,15 moolia) 5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä lisättiin voimakkaasti sekoittaen 75 ml tionyylikloridia. Sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 60 ml eetteriä. Sakka (5-kloori-3-kloorisulfinyyli-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri) erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja lisättiin annoksittain -60°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 200 ml kondensoitua ammoniakkia 500 ml:ssa eetteriä. Sen jälkeen, kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti -60°C:ssa, annettiin lämpötilan nousta hitaasti +20°C:een ja sekoitettiin tämän jälkeen yön yli. Sen jälkeen, kun oli lisätty 150 ml vettä, erotettiin sakka suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin: 39 g (86 % teoreettisesta) 3-amino-sulfinyyli-5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyyIihappoetyyliesteri;

Sulamispiste: 144°C (hajoaa).

c) 5-kloori-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteri ja 7-kloori -4-metyyl.i-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3 (4H) - oni-1,1-dioks idi ______

Liuokseen, joka sisälsi 37,6 g (0,125 moolia) 3-aminosulfinyyli-5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 2500 ml:ssa asetonia, tiputettiin 2,5 tunnin kuluessa 20°C:ssa liuos, joka sisälsi 15,8 g (0,1 moolia) kaliumpermanganaattia 300 ml:ssa vettä. Sekoitettiin yön yli laboratorion lämpötilassa, minkä jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin lämpimällä vedellä ja asetonilla. Suodos haihdutettiin tyhjiössä 25 - 30°C:ssa noin 350 ml:ksi. Kiteytynyt tuote, 5-kloori-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteri, erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin: 30,5 g (77 % teoreettisesta); Sulamispiste: 207 - 208°C.

Suodos tehtiin happameksi pH-arvoon 3, minkä jälkeen siitä erotettiin suodattamalla toinen tuoe, 7-kloori-4-metyyli-2H-isotiatsol/4,5-b/-indol-3(4H)oni-1,i-dioksidi, joka pestiin vedellä ja kuivattiin: 3,9 g (12 % teoreettisesta); Sulamispiste: 288°C (hajoaa).

28 62097 d) 7-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli- 2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidi_ 30/5 g (0,096 moolia) 5-kloori-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,3 g (0,1 g-atomia) natriumia 200 mlrssa vedetöntä etanolia. Reak-tioseosta kuumennettiin 1 tunti refluksoiden, minkä jälkeen se jäähdytettiin jäähauteella. Sakka, 7-kloori-4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidin natriumsuola, erotettiin suodattamalla, pstiin etanolilla ja eetterillä, kuivattiin ja sen jälkeen liuotettiin 60 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisättiin 13 g (0,12 moolia) kloorietikkahappometyyliesteriä. Liuosta lämmitettiin 1 tunti 125-asteisessa öljyhauteessa, minkä jälkeen jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin liuos, joka sisälsi 50 g natriumasetaattia 250 ml:ssa vettä. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, jääkylmällä etanolilla ja etterillä ja kuivattiin: 26,1 g (79 % teoreettisesta) 7-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-3~okso-2H-isotiatsolo-/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidi;

Sulamispiste: 271 - 272°C.

e) 8-kloori-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/in- doli- 3-karboksyy lihappometyy liesteri-1,1-dioksidi______

Hyvin sekoitettiin suspensioon, joka sisälsi 26 g (76 millimoolia) 7-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidia ja 12,3 g (228 millimoolia) natriummetylaattia 200 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisättiin 25 ml vedetöntä tert.-butanolia, jolloin lämpötila nousi noin 15°C ja reaktioseos värjäytyi oranssinväriseksi. Sekoitettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lämmitettiin 1,5 tuntia 60-asteisessa öljyhauteessa. Tämän jälkeen sekoitettiin 100 ml jäävettä jäähdytettyyn reaktioseokseen. Erotettu vesifaasi tehtiin happameksi suolahapolla pH-arvoon 3-4. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, jääkylmällä metanolilla ja eetterillä: 14,1 g (54 % teoreettisesta) 8-kloori-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-me-tyy11-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi;

Sulamispiste: 258°C (hajoaa).

29 620 9 7 f) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/-lndoli-3-karboksyyllhappometyyliesterl-l,1-dioksidi_

Liuos, joka sisälsi 1,7 g (42 millimoolia) natriumhydroksidia j 50 ml:ssa vettä, tiputettiin suspensioon, jossa oli 13,8 g (40 millimoolia) 8-kloori-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 17 g (0,12 moolia) metyylijodidia 150 ml:ssa metanolia. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, jääkylmällä metanolilla ja eetterillä: 10,2 g (71,5 % teoretttisesta) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/-indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi;

Sulamispiste: 184°C (hajoaa).

Esimerkki 10 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatso-lyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti 8-kloori-2,5-d.ihydro-2,5-d.i-metyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappome-tyy lies ter.i-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista 81 % saannolla.

C17H15C1N404S2 (438,92)

Laskettu: C 46,52 H 3,44 Cl 8,08 N 12,77 S 14,61

Saatu: 46,40 3,58 8,01 12,90 14,55 j

Esimerkki li

Esimerkin 9 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteeet 2,5-di-hydro-2,5-dimetyyli-8-fluori-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyylihappo-metyylies teri-1,1-dioksidista, 8-bromi-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista, 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 6-fluori-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappome-tyyliesteri-1,1-dioksidista, 7-kloori-2,5-dihydr)-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksdiista ja 9-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 30 62097 1/2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidista sekä 2-aminotiatsolista: 11.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-8-fluori-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksaraidi-l, 1-dioksidi ;

Saanto: 81 % teoreettisesta; 11.2 8-bromi-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N- (2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 76 % teoreettisesta; 11.3 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-6-fluori-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 87 % teoreettisesta; 11.4 7-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 68 % teoreettisesta; 11.5 9-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 83 % teoreettisesta.

Kyseiset lähtöyhdisteet saadaan 5-fluori-indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteristä 5-bromi-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä, 7-fluori-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä, 6-kloori-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä tai 4-kloori-indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteristä saattamalla reagoimaan peräkkäin metyylijodidin kanssa esimerkin 9a mukaisesti, tionyylikloridin ja ammoniakin kanssa esimerkin '9b mukaisesti, kaliumpermanganaatin kanssa esimerkin 9d mukaisesti, natriummetylaatin ja kloorietikkahappometyylies-terin kanssa esimerkin 9d mukaisesti ja lopuksi käsittelemällä natriummetylaatilla esimerkin 9e mukaisesti ja metyylijodidilla esimerkin 9f mukaisesti.

f '1 3i 62097

Esimerkki 12 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 5,3 g (0,015 moolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi~8-metoksi- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteriä, 1,6 g (0,016 moolia) 2-aminotiatsolia ja 50 mg boorihappo-tri-n-butyyli-esteriä kuumennettiin 5,5 tuntia refluksoiden 500 ml:ssa kuivaa ksyleeniä. Syntynyt metanoli poisettiin Soxhlet-pystyputkessa olevan 4- A-r»iolekyyliseulan avulla. Kuumasta reaktioseoksesta saatiin suodattamalla 2,4 g ja suodoksesta jäähdyttämällä, antamalla seistä yön yli ja suodattamalla vielä 2,2 g 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-N-(2-tiatsolyyli)-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia (kokonaissaanto: 73 % teoreettisesta); Sulamispiste: 249°C (hajoaa).

Lähtöyhdiste saatiin seuraavien välivaiheiden kautta: a) 5-metoksi-l-metyyli-lndoli-2-karboksyylihappometyyliesteri 50 g (0,24 moolia) 5-metoksi-indoli-2-karboksyylihappometyylieste-riä, 11 g (0,25 moolia) 55-prosenttista natriumhydridi-öljy-disper-siota ja 42,6 g (0,3 moolia) metyylijodidia saatettiin reagoimaan keskenään esimerkin 18a mukaisesti. Kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 47,7 g (90 % teoreettisesta) 5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä;

Sulamispiste: 129,5 - 130°C.

b) 3-aminosulfinyyli-5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteri_ 70 ml tionyylikloridia kaadettiin sekoittaen 30 g:aan (0,137 moolia) 5- metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä 500 ml:n kolvissa, joka oli varustettu kaasunpoistoputkella. Kaasua alkoi heti kehittyä nopeasti. Sekoitettiin 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 50 ml eetteriä. 30 minuutin kuluttua erotettiin sakka suodattamalla ja pestiin eetterillä: 36 g 3-kloorisulfi- 32 62097 nyyli-5-metoksi-1-raetyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteri (sulamispiste: hajoaa 90°C:ssa). Suodoksesta eristettiin tuotetta lisää 4,8 g haihduttamalla kuiviin, liettämällä pieneen määrään eetteriä ja suodattamalla. Saatu kloorisulfinyyli-yhdiste lisättiin tämän jälkeen heti -60°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 100 ml kondensoitua ammoniakkia 400 ml:ssa kuivaa eetteriä. Jatkoreaktio ja jatkokäsittely suoritettiin esierkin 18b mukaisesti. Saatiin 30,5 g (79 % teoreettisesta) 3-aminosulfinyyli-5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä}

Sulamispiste: 149 - 150°C.

c) 5-metoksi-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyli- esteri ja 7-metoksi-4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidi__

Suspensio, joka sisälsi 40,8 g (0,145 moolia) 3-aminosulfinyyli-5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä 3 litrassa asetonia, saatettiin esimerkin 9c mukaisesti reagoimaan 17,4 g:n kanssa (0,11 moolia) kaliumpermanganaattia 350 ml:ssa vettä, minkä jälkeen jatkokäsiteltiin mainitun esimerkin mukaisesti. Saatiin 33,7 g (78 % teoreettisesat) 5-metoksi-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä; Sulamispiste: 190°C, ja 7,4 g (19 % teoreettisesta) 7-metoksi-4-metyyli-2H-isotiatsolo-/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidia; Sulamispiste: yli 290°C (hajoaa) .

d) 3,4-dihydro-7-metoksi-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/- indoli-2-etikkahappometyyllesteri-l,1-dioksidi_ 33,4 g (0,112 moolia) 5-metoksi-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä saatettiin reagoimaan esimerkin 9d mukaisesti natriumetylaatin kanssa etanolissa 7-metoksi-4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidiksi ja sen jälkeen 3,4-dihydro-7-metoksi-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/-indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidiksi. Saanto: 34,5 g (91 % teoreettisesta); Sulamispiste: 205°C.

33 62097 e) 2,5-dihydro-4-hydroksi-8-metoksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/- indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1, 1-dioksidi_ 35,1 g (0,104 moolia) 3,4-dihydro-7-metoksi-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidia saatettiin reagoimaan esimerkin 9e mukaisesti natriummetylaatin kanssa tolueeni/tert.butanolissa, jolloin saatiin 20,6 g (59 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-8-metoksi-5-raetyyli-1,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia; Sulamispiste: 225 - 226°C.

f) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-l,2-tiatsino/5,6-b/- indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi_ 20,4 g (60 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-8-metoksi-5-metyyli- 1,2-tiatsino/5,6-b)indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia saatettiin reagoimaan esimerkin 9f mukaisesti natrium-hydroksidin ja metyylijodidin kanssa metanolissa, jolloin saatiin 17,9 g (85 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksidiaj Sulamispiste: 200 - 20l°C.

Esimerkki 13 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboks£imidi-1,1-dioksidi__ 1,5 g (4,5 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-2,5,8-trimetyyli-l, 2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia, 0,5 g 6 millimoolia) 2-aminotiatsolia ja 0,1 g boorihappo-tri-n-butyyliesteriä kuimiennettiin refluksoiden 180 mlrssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin muodostuneet kiteet suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etyleenikloridi/etanolista: 0,7 g (38 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-2-karboksamidi-l,1-dioksidi j Sulamispiste: 265°C (hajoaa). .

34 62097 C17H16N4°4S2 (404,48)

Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86 Saatu: 50,30 3,96 13,84 15,75 Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavien välivaiheiden kautta: a) 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri 6,6 g (33 millimoolia) 5-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyylies-teriä saatettiin reagoimaan esimerkin 9a mukaisesti 1,6 g:n kanssa 55-prosenttista natriumhydridi-öljy-dispersiota (36 millimoolia) ja 4,7 g:n kanssa (33 millimoolia) metyylijodidia heksametyylifosfo-rihappotriamidissa, jolloin etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 4,0 g (56 % teoreettisesta) 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyy-lihappoetyyliesteriä;

Sulamispiste: 50 - 52°C.

b) 3-aminosulfinyyli-1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli- esteri___ 10.0 g (51 millimoolia) 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli-ester.iä saatettiin reagoimaan esimerkin 9b mukaisesti 28 ml:n kanssa tionyylikloridia ja muodostuneet keltaiset kiteet (3-kloorisulfinyyli~ 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri) saatettiin reagoimaan ammoniakin eetteriliuoksen kanssa -70°C:ssa, jolloin saatiin 8,8 g (61 % teoreettisesta) 3-aminosulfinyyli-1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä;

Sulamispiste: 118°C.

c) 1,5-dimetyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri ja 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(3H)-oni-1,1-dioksidi 8.0 g (29 millimoolia) 3-aminosulfinyyli-1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyylies teriä saatettiin reagoimaan esimerkin 9c mukaisesti 3,0 g:n kanssa (19 millimoolia) kaliumpermanganaattia, jolloin saatiin 5,9 g (70 % teoreettisesta) 1,5-dimetyyli-3-sulfamoyyli-indoli -2-karboksyy lihappoetyy lies teriä;

Sulamispiste: 148°C, ja 2.0 g '(28 % teoreettisesta) 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indo.l-3(2H)-oni-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 295°C (hajoaa).

35 62 u y / 1,5-dimetyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri voidaan muuntaa 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(2H)-oni-1,1-dioksidiksi kuumentamalla ekvivalenttimäärän kanssa natrium-etylaattia etanolissa ja sen jälkeen tekemällä happameksi.

d) 3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli- 2- etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksidi_

Liuokseen, jossa on 1,35 g (25 millimoolia) natriummetylaattia ja 6,9 g (23 millimoolia) 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia 15 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, lisättiin 3,0 g (27,5 millimoolia) kloorietikkahappometyyliesteriä. Reaktioseosta lämmitettiin 1 tunti 130°C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen siihen sekoitettiin liuos, joka sisälsi 2,5 g natriumasetaattia 40 ml:ssa vettä. Syntynyt sakka pestiin jäävedellä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin 3,6 g (48 % teoreettisesta) 3^4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-2H-isotiätsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksidi;

Sulamispiste: 248°C.

e) 2,5-dihydm-5,8-d.imetyyli-4-hydroksi-l, 2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3- krirboksyylihappometyylies teri-1,1-dioksidi _ 4,0 g 3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli- 2- etikkahappometyyliesteri-l,Ι-dioksidia ja 2,0 g natriummetylaattia saatettiin reagoimaan esimerkin 9e mukaisesti tolueeni/tert.-buta-noiissa. Jatkokäsittelyn ja etyleenikloridi/metanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen saatiin 2,0 g (50 % teoreettisesta 2,5-dihydro- 5,8-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappo-me tyy lies teri-1,1-d.ioksidia}

Sulamispiste: 260°C (hajoaa) .

f) 2,5-dihydro-4~hydroksi-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyyoihappome tyyliesteri-1,1-dioksidi _^____ 1,7 g 2,5-dihydro-5,8-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indo]i- 3- karboksyylihappometyyliesteri-1,Ι-dioksidia, 5,3 ml IN natrium-hydroksidia ja 2,6 g metyylijodidia saatettiin reagoimaan esimerkin 9f mukaisesti 20 ml:ssa metanolia, jolloin saatiin 1,5 g (84 % teo- 36 62097 reettisesa) 2,5-dihydro-4-hydroksi-2,5,8-trimetyyli-l,2-tiatsino- 5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia; Sulamispiste: 144 - 145°C.

Esimerkki 14 2.5- dihydro-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli- 1,2-t.iatsino/5 ,6-b/indoli-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi 2.5- dihydro-4-hydroksi-2,5,8-trimetyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3- karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi ja 2-amino-4-metyyli-tiatsoli saatettiin reagoimaan esimerkin 13 mukaisesti, jolloin saatiin 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidia; Saanto: 52 % teoreettisesta:

Esimerkki 15

Esimerkin 13 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 8-etyyli- 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indo3 i-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista, 2,5-dihydro-2,5- dimetyyli- 4- hydroksi-7-trifluorimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyyli-happonie tyyliesteri-1,1-dioksidista tai 2,5-dihydro-4-hydroksi-2,5,7-tr.imetyyli-1 # 2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksidista ja 2-aminotiatsolista: 15.1 8-etyyli-2,5-dihydro2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 61 % teoreettisesta; 15.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-7-tri-fluorimetyyli-1,2-tiätsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 47 % teoreettisesta; 15.3 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2,5,7-trimetyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 58 % teoreettisesta.

62097

Kyseiset lähtöyhdisteet saatiin 5-etyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteristä, 6-trifluorimetyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyli-esteristä tai 6-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä saattamalla peräkkäin reagoimaan metyylijodidin kanssa esimerkin 13a mukaisesti, tionyylikloridin ja ammoniakin kanssa esimerkin 13b mukaisesti, kaliumpermanganaatin kanssa esimerkin 13b mukaisesti, natrium-metylaatin ja kloorietikkahappometyyliesterin kanssa esimerkin 13d mukaisesti ja sen jälkeen käsittelemällä natriummetylaatilla esimerkin 13e mukaisesti ja metyylijodidilla esimerkin 13f mukaisesti».

Esimerkki 16 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsinoC5,6-b]indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hyd-roksi-1,2-tiatsino-3-karboksyylihappobentsyyliesteri- 1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista ksyleenissä; Sulamispiste: 270°C (hajoaa); Saanto; 67 % teoreettisesta.

C17H16N4°4S2 (404,47)

Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

Saatu: 50,50 3,81 13,88 15,61 Lähtöyhdiste 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino- 15,6-bJ indoli-3-karboksyylihappobentsyyliesteri-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 20o-209°C; C20H18N2°5S (398,45)

Laskettu: C 60,29 H 4,55 N 7,03 S 8,05

Saatu: 60,10 4,58 6,93 7,94 valmistettiin 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino-£5,6-bj-indoli-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidista ja bentsyyiialkoholista ksyleenissä; Saanto: 84 % teoreettisesta.

Esimerkki 17 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(tiatsolyyii)-l,2-tiatsino-£5,6-0? indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi _ 0,32 g (1,0 millimooiia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2- 62097 38 tiatsino 15,6-bJi ndoli-3-karboksyylihappofenyyliesteri-1,1-dioksidia ja 0,12 g (1,2 millimoolia) 2-aminotiatsolia kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 30 ml:ssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen ja yön yli seisot-tamisen jälkeen syntyneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä: 0,35 g (95 % teoreettisesta); Sulamispiste 260 - 261°C (hajoaa).

c16h14n4°4s2 (390,44)

Laskettu: C 49,22 H 3,55 N 14,41 S 16,43

Saatu: 49,30 3,51 14,57 16,31 Lähtöyhdiste 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino-£5,6-b}indoli-3-karboksyylihappofenyyliesteri-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 262 - 264°C (hajoaa).

C19H16N2°5S (384,42)

Laskettu: C 59,36 H 4,20 N 7,29 S 8,34

Saatu: 59,30 4,15 7,23 8,45 valmistettiin 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino-£5,6-bJ indoli-3-karboksyylihappometyyliester i-1,1-dioksidista ja ylimäärästä fenolia ksyleenissä; Saanto: 51 % teoreettisesta.

Esimerkki 18 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tjatsino£5,6-b]indoli-3-karboksiamidi-1,1-dioksidi_

Liuokseen, jossa oli 1,0 g 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidia ja 30 ml metanolia ja 2,8 ml lN-natriumhydroksidia lisättiin 1,4 g metyylijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen neutraloitiin. Syntynyt sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleen kiteytettiin ksylolilla. Saatiin 180 mg otsikossa mainittua lopputuotetta, jonka sulampiste oli 260 - 261°C (hajoaa).

39 62097

Esimerkki 19

Esimerkin 18 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 2,5-dihyd-ro-4-hydroksi-5-metyvli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino-£5 ,6-bJindoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidista tai 2,5-dihydro-N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-diatsino-£5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidistä ja metyylijodidistä: 19.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyy-li)-l,2-ditasino £5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidi;

Saanto: 27 % teoreettisesta; Sulamispiste: 270°C (hajoaa).

19.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-N-{4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli) -4-hydroksi-1,2-tiatsino£5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-1,l-dioksidi; Saanto: 22 % teoreettisesta; Sulamispiste: 265°C (hajoaa).

Samat tulokset saatiin yhteisillä saannoilla, kun metyylijodidin asemesta käytettiin reaktiossa metyylibromidia.

Esimerkki 20 2,5--di hydr o- 2,5-d imet yyli-4-hydr oksi-N- ( 2-t iatsolyyli) -1,2-t iatsino-_£_5, 6-b] indoli-3-kar boksamidi-1, l-dioksidi__ 1 g (2,5 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-fenyyli- 1,2-tiatsiino£5,6-bJinodli-3-karboksamidi-1,1-dioksidia, 800 mg (8 millimoolia) 2-aminotiatsolia, 0,1 g boorihappo-tri-n-butyyliesteriä ja 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa kuumennettiin 48 tuntia refluksoiden 250 ml:ssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin. Sakka käytettiin suoraan seuraavaksi tapahtuvassa pylväskromatograa-fisessa erotuksessa ja suodosta ravisteltiin 3 N vesipitoisen suolahapon kanssa, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Yhdistetyt kiinteät osat puhdistettiin pylväskromatograafisesti (Merck-Kieselgel 60, raesuuruus: 0,2 - 0,5 mm; eluointiaine: kloroformi/etanoli, 9:1), jolloin saatiin 0,35 g (34 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 40 62097 4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboks-amidi-1,1-dioksidia;

Sulamispiste: 260 - 261°C (hajoaa).

C16H14N4°4S2 (39)'44)

Laskettu: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43 Saatu: 49,00 3,61 14,30 16,41

Esimerkki 21 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi__~

Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/. 5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja 2-aminotiatsolista 46 % saannolla teoreettisesta; Sulamispiste: 260 - 261°C (hajoaa) .

Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavalla tavalla: a) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3- karboksam.idi-1,1-dioksidi_ 150 ml väkevää vesipitoista ammoniakkia lisättiin 3 g:aan (10,2 milli-moolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/-indoli- 3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin jäävedellä. Syntynyt sakka erotettiin imulla, pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja jääetikasta: 20 g (70 i teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi.

C12H11N3°4S (293,31)

Laskettu: C 49,14 H 3,78 N 14,33 S 10,93

Saatu: 49,30 3,63 14,17 10,81 b) 2 , 5-di hydro- 2,5-d.irnetyy i i- 4-hydroksi-l, 2 - tiatsino/5,6-b/indoli- 3_T karboksamidi-1,1-cll oksidi___________

Liuos, joka sisälsi 0,27 g (5 millimoolia) natriummetylaattia 20 nihssa d.imr-tyy l i f o nmam id i a, lisättiin seokseen, jossa oli 1,5 g 41 6 ^ u y / (5,1 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-1,2-tiatsino-£5,6-bJ-indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidia ja 0,7 g (5 millimoolia) metyylijodidia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tehtiin heikosti happameksi 1 N suolahapolla ja syntvnty sakka erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen etyleenikloridi/-etanolista: 1,05 g (67 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-hydroksi-l,2-tiatsino£5,6-blindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi. C13H13N3°4S (307,34)

Laskettu: C 50,81 H 4,26 N 13,67 S 10,43

Saatu: 50.80 4,25 13,63 10,37

Esimerkki 22 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino- £5,6-blindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi__

Valmistettiin esimerkin 20 mukaisesti 37 % saannolla N-(n-butyyli)- 2.5- dihydro~2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino£5,6-bj indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja 2-aminotiatsolista;

Sulamispiste: 260-261°C (hajoaa).

Lähtöyhdiste N-(n-butyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-1,2-tiatsino-[5,6-b]indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi valmistettiin esimerkin 19 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-l,2-tiatsino£5,6-bJindoli-4(3H)-oni-1,1-dioksidista ja n-butyyli-isosyanaatista 42 % saannolla teoreettisesta.

Analogisella tavalla vamistettiin seuraavat yhdisteet N-(n-butyyli)- 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-kar boksamidi-1,1-dioksidista: 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2-t iatsino£5,6-bJindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi;

Saanto: 33 % teoreettisesta; Sulamispiste: 270°C (hajoaa).

2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-bydroksi- 1,2-tiatsino £5,6-bj indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi;

Saanto: 37 % teoreettisesta; Sulamispiste: 265°C (hajoaa) 42 62097 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-1,2-tiatsino-£5,6-b}indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi ·,

Saanto: 30 % teoreettisesta; Sulamispiste: 232 - 233°C (hajoaa).

2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;

Saanto: 28 % teoreettisesta; Sulamispiste: 229°C (hajoaa).

Esimerkki 23 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino- £5,6-bjindoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Liuokseen, jossa oli 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)- 1,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-karbonihappokloridi-1,1-dioksidia tetra-hydrofuraanissa, joka yhdiste oli valmistettu saattamalla 0,32 g 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-(l,pyrrolidinyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJ-indoli-1,1-dioksidi reagoimaan fosgeenin (0,125 g) ja trietyyliamii-nin (0,125 g) kanssa 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, pidettiin lämpötilassa - 40°C ja siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 0,24 g 2-amino-tiatsolia 8 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. 6 tunnin kuluessa reaktioseosta lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin lopuksi 24 tuntia. Tämän jälkeen lisätiin jäävettä ja ekstraoitiin kaksi kertaa metyylikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vielä kaksi kertaa vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin 6 ml:aan jääetikkaa ja siihen lisättiin 2 ml 2N suolahappoa. Liuosta kuumennettiin 15 minuuttia lämpötilassa 100°C ja jäähtymisen jälkeen lisättiin 50 ml jäävettä. Tuote suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen ksylolista. Saanto oli 170 mg,

Sulamispiste 260 - 261°C (hajoaa).

« 62097 Lähtöyhdiste syntetisoitiin seuraavalla tavalla: a) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4- (1-pyrrolidinyyli) -1,2-tiatsino/5 ,6-b/- indoli-1,1-dioksidi__ 2,64 g (10 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/-indol-4(3H)-oni-1,1-dioksidia, 1,0 g (14 millimoolia) juuri tislattua pyrrolidiinia ja 0,1 g pt-olueenisulfonihappoa kuumennettiin 96 tuntia 200 mlrssa bentseeniä käyttämällä vedenerotinta. 24 tunnin välein lisättiin yhtä suuret määrät pyrrolidiinia ja p-tolueeni-sulfonihappoa. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin eetteriä ja pestiin neutraaliksi. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolist: 1,4 g (44 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/-indo.li-1,1-dioksidi a; 1H-NMR (CDd3): o = 8,00(m, 1) ja 7,4 (m, 3; arom. H); 6,05 (s, 1, 3-H) ; 4,10 (s, 3,5-CH3); 3,27 (s, 3, 2-011^) -r 2,93 (m, 4, N-(CH2)2); (s, 3, 5-CH.j) ; 3,27 (s, 3, 2-CH3) *, 2,93 (m, 4, -N-(CH2) 2) ; 1,95 (m, 4, -(CH^-).

C16H19NJ°2S (3-L7,42>

Laskettu: C 60,54 H 6,03 N 13,24 S 10,10

Saatu: C 60,50 6,18 13,31 10,17 b) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(l-pyrroiidinyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/- ir\doli- 3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidi___

Liuos, joka sisälsi 0,32 g (1 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-(L-pyrrolidinyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-l,1-dioksidia ja 0,125 g (1,25 millimoolia) trietyyliamiinia 8 ml:ssa vedetöntä tetra-nydrofuraania ja joka oli jäähdytetty -40°C:een, lisättiin myös -40°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 0,125 g (1,25 millimoolia) fosgcenia (käytettiin 0,65 ml 20-prosenttista liuosta tolueenissa) 2 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen seoksen anne f:4: ir. seista vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tetrahydrofuraani liuoksena saatu enamiinihappokloridi käytettiin suoraan j atk ore ak t i os s a.

44 6 2 0 9 7

Esimerkki 24

Esimerkin 23 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 2,5-di-hydro-2,5-dimetyyli-4-(l-pyrrolidinyyli)-l,2-tiatsino|5,6-bJ indoli- 3-karboksyylihappokloridi-l,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista tai 2-amino-4,5-dimetyyli-tiatsolista.

24.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)- 1,2-tiatsino[5,6-bJindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi?

Saanto: 36 % teoreettisesta? Sulamispiste: 270°C (hajoaa)? 24.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-N-(4,5-dimetyyli-2-tiätsolyyli)-4-hydroksi-1,2-tiätsino[5,6-bj indoli-3-karboksamido-1,1-dioksidi ? Saanto: 33 % teoreettisesta? Sulamispiste: 265°C (hajoaa).

Esimerkki 25 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiätsolyyli)-1,2-tiatsino- t5,6-bjindoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidin natriumsuola_ 0,064 mg (1 millimoolia) natriummetylaattia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 0,39 g (1 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-karboksamidi- 1.1- dioksidia 50 mlrssa metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutettiin suurimmalta osalta ja käsiteltiin isopropanoli/eetterillä. Kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,31 g (75 % teoreettisesta) natriumsuo-laa. Sulamispiste: 265°C (hajoaa).

Esimerkki 26 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino [5,6-b]i nodli-3-karboksamidi-l,1-dioksidin sykloheksyyli- amiini-suola_ 0,1 g (1 millimoolia) sykloheksyyliamiinia lisättiin suspensioon, joka sisälti 0,4 g (1 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4- 45 62097 hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-l,2-tiatsinof5,6-b]indoli- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia 50 mlrssa metanolia. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutettiin suurimmalta osalta tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin asetoni/eetterillä, erotettiin imulla ja pestiin eetterillä: 0,36 g (72 % teoreettisesta) sykloheksyyliamiini-suolaa>

Sulamispiste: 178°C (hajoaa) .

C23H29N5O4S2 (503,66)

Laskettu: C 54,85 H 5,80 N 13,91 S 12,73 Saatu: 54,60 6,02 13,82 12,91

Claims (2)

1. 46 62097 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisiä 2,5-dihydro-1,2-tiatsino[5,6-bJindoli-3-karboksamidi-l,1-dioksideja, joilla on kaava I * -ΓΓΧΎ"1 N - NH - Ar r2 OH j ossa Rl on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on metyyli- tai etyyliryhmä, Y on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metoksi-, metyyli-, etyyli-, tai trifluorimetyyliryhmä, ja Ar on 2-tiatsolyyliryhmä, joka mahdollisesti voi olla substitu-oitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyliryhmällä, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-C5,6-bJ indoli-3-karboksyylihappoesteri-1,1-dioksidi x-Or~X°A1 <»> N . 0R3 r2 oh jossa R3 on 1-8 hiiliatominen alkvyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyyli-ryhmä tai fenyyliryhmä, ja jossa Rlf R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) 62097 47 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä orgaanisissa liuotti-missa tai yleiskaava III mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa 60 ja 200°C, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R-l on metyyli- tai etyyliryhmä, yleiskaavan IV mukainen 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsinot5,6-bJindoli-3-karboksamidi- 1,1-dioksidi jf>\-(f0*'""'1 Y —h II | [ (IV) N CO - NH - Ar r2 OH jossa r2 1 , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan v mukaisten alkyylihalogenidien kanssa R;L1 - Hai (V) jossa Hai on halogeeniatomi ja P^' on metyyli- tai etyyliryhmä, emästen läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, tai c) yleiskaava VIII mukainen 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-[5,6-bj-indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi r^i—if50^*1 Y Γ II I i (VIII) ^X^^CO - NH - R4 r2 OH j ossa R4 on vetyatomi, 1-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-10 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyyliryhmä tai fenyvliryhmä ja jossa R^, r2 ja γ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) 48 62097 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inerteissä orgaanisissa liuottimissa tai yleiskaavan lii mukaisen amiinin yhlimäärässä lämpötiloissa välillä 80 ja 200°C, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on metyyli- tai etyyliryhmä, yleiskaavan IX mukainen enamiinikarboksyylihappokloridi r^i- ’ - - R0 N 2 / \ ?5 ?6 j ossa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Hai on halogeeniatomi, R^’ on metyyli- tai etyyliryhmä, R5 ja R6 ovat 1-3 hiiliatomisia alkyyli** ryhmiä tai yhdessä niiden välissä sijatisevan typpiatomin kanssa merkitsevät piperidino-, pyrrolidino-,morfolino- tai N-metyyli-piperatsinoryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inerteissä orgaanisissa liuottimissa, lämpötiloissa välillä -40 ja +80°C yleiskaavan iXa mukaisiksi enamiinikarboksamideiksi ij CO - NH - Ar ' R0 N 2 / \ ?5 ?6 s / 49 62097 ja sen jälkeen nämä enamiinikarboksamidit hydrolysoidaan happojen avulla yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, ja haluttaessa näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tämän jälkeen muunnetaan suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla. Förfarande för framställning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-l,2-tiazinoI5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1-dioxider med den allmänna formeln I YN-r Rl Y~r i I I V^N^Y\co.NH.Ar U) R2 oh där Rl avser en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, R2 avser en metyl- eller etylgrupp, Y avser en väte-, fluor-, klor- eller bromatom, en metoxi-, metyl-, etyl- eller trifluormetylgrupp, och Ar avser en 2-tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med en eller tvä metyl- eller etylgrupper, samt deras salter med oorganiska eller organiska baser, kännetecknat därav, att a) 2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino£5,6-b]indol-3-karboxylsyraester- 1,1-dioxid med den allmänna formeln II SO_ ^ R. Y-i^il-|f ^ ~t-iN <II) I Y CO - or3 1¾ OH 50 62097 där R3 avser en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en aralkylgrupp med 7-10 kolatomer eller en fenylgrupp, och där R2 och Y avser detsamma som ovan, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH2 ~ Ar (III) Ar avser detsamma som ovan i ett inert organiskt lösningsmedel, eller i överskottet av aminen med den allmänna formeln III vid temperaturer mellan 60 - 200°C, eller b) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I, där Ri avser en metyl- eller etylgruppen, 2,5-dihydro-4-hydroxi- 1,2-tiazino£5,6-bJindol-3-karboxamid-l,1-dioxid med den allmänna formeln IV --On”T’ J1 - NH - Ar (IV) r2 oh där R2r Y och Ar avser detsamma som ovan, omsättes med alkylhalogenider med den allmänna formeln V Rx' - Hai (V) där Hai avser en halogenatom och Ri' avser en metyl- eller etylgrupp, i närvaro av baser vid temperaturer mellan 0 - 80°C, eller c) 2,5-dihydro-4-hydroxi-l, 2-tiazino|;5,6-b3 indol-3-karboxamid-l ,1-dioxid med den allmänna formeln VIII <joX I I CO - NH - R4 R2 OH SI 6 2 0 97 där R4 avser en väteatom, en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en cykloalkyl-grupp med 3-10 kolatomer, en aralkylgrupp med 7-10 kolatomer eller en fenylgrupp och där R]_, R2 och Y avser detsamma som ovan, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH2 - Ar (III) där Ar avser detsamma som ovan, i ett inert organsikt lösningsmedel eller i överskottet av aminen med den allmänna formeln III vid temperatu-rer mellan 80 - 200°C, eller d) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln, där Rj avser en metyl- eller etylgrupp, enaminkarboxylsyraklorid med den allmänna formeln IX ^n_.so2. / Ri'
2. 1 CO - Hai R~ N <IX> 2 / \ *5 ?6 * x / där r2 och Y avser detsamma som ovan, Hai avser en halogenatom, R^' avser en metyl- eller etylgrupp, R5 och R6 avser en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller tillsammans med den mellanliggande kväveatomen avser en piperidino-, pyrrolidino-, morfolino- eller N-metylpiperazinogrupp, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH2 - Ar (III) där Ar avser detsamma som ovan, i ett inert organiskt lösningsmedel vid temperaturer mellan -40 - +80°C tili enaminkarboxamider med den allmänna formeln IXa