FI62097B - Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider Download PDFInfo
- Publication number
- FI62097B FI62097B FI780324A FI780324A FI62097B FI 62097 B FI62097 B FI 62097B FI 780324 A FI780324 A FI 780324A FI 780324 A FI780324 A FI 780324A FI 62097 B FI62097 B FI 62097B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- indole
- methyl
- dioxide
- thiazino
- Prior art date
Links
- MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CNS1 MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 methoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- MRYKMFIKJPEAHW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5-dihydrothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(NSC2=C1NC=1C=CC=CC2=1)C(=O)O MRYKMFIKJPEAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- IGSQIMFJPBLBRW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,5-dihydrothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)N)NS2(=O)=O IGSQIMFJPBLBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 62
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- KBTUVAIXDZHWAC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 KBTUVAIXDZHWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- XDMOHJCZPMMVOY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)OC)=C3C2=C1 XDMOHJCZPMMVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKPNTGRBFDCNAG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxo-2h-thiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(NS3(=O)=O)C(=O)OC)=C3C2=C1 BKPNTGRBFDCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- DSJNAGSYDWXCNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,5-dimethylindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 DSJNAGSYDWXCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWQMIHKUKXYTAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-3-sulfamoylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(C(=O)OCC)=C(S(N)(=O)=O)C2=C1 RWQMIHKUKXYTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMXLGTGNGUCDPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-3-sulfinamoylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(C(=O)OCC)=C(S(N)=O)C2=C1 AMXLGTGNGUCDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEDSRUHAKQJBMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 LEDSRUHAKQJBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AABGCIVPRGYMKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methyl-3-sulfamoylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=C(S(N)(=O)=O)C2=C1 AABGCIVPRGYMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQOPQGPQQTUYSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methyl-3-sulfinamoylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=C(S(N)=O)C2=C1 RQOPQGPQQTUYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHERGIYYAUQYSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-ethyl-1,1,3-trioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-2-yl)acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)C2=O HHERGIYYAUQYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRLVUXFQSCZTBM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-methoxy-4-methyl-1,1,3-trioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-2-yl)acetate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(=O)N(S3(=O)=O)CC(=O)OC)=C3C2=C1 QRLVUXFQSCZTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBTFJAKSXBRFCF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(C(=O)OC)N(S3(=O)=O)CC)=C3C2=C1 KBTFJAKSXBRFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICLJNGFXULYAIK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1-methyl-3-sulfamoylindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=C(S(N)(=O)=O)C2=C1 ICLJNGFXULYAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBMDKLVJZTZZNN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1-methyl-3-sulfinamoylindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=C(S(N)=O)C2=C1 GBMDKLVJZTZZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATBRZWKEUADOQF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1 ATBRZWKEUADOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- IHQUJVCDHJKJFP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-3-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)NS2(=O)=O IHQUJVCDHJKJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGQCUVUASHFNT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-4H-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-2-yl)acetic acid Chemical compound O=C1N(SC2=C1NC=1C=CC=CC2=1)CC(=O)O VZGQCUVUASHFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXKHLJFLIDWCH-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,1-dioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-3-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1S(=O)(=O)NC2=O QQXKHLJFLIDWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTFIKHQLZREHBK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5-dimethyl-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC(C)=CS1 VTFIKHQLZREHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMKDUFEQLQAQZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxo-2h-thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=C(C(N)=O)NS3(=O)=O)O)=C3C2=C1 VCMKDUFEQLQAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZPNZLOQGMTVSV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1,1-dioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-3-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C2=C1S(=O)(=O)NC2=O IZPNZLOQGMTVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- MJVRWQVRPGXTSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,5-dimethyl-3-sulfinamoylindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=C(S(N)=O)C2=C1 MJVRWQVRPGXTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- MZXVWUDGNHFGQT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,7-dimethyl-1,1,3-trioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-2-yl)acetate Chemical compound CC1=CC=C2N(C)C(C(=O)N(S3(=O)=O)CC(=O)OC)=C3C2=C1 MZXVWUDGNHFGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDLOGFRELTUBQE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methyl-1,1,3-trioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)N(S3(=O)=O)CC(=O)OC)=C3C2=C1 ZDLOGFRELTUBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOTQNNRPZPOAOC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2,5,8-trimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)OC)=C3C2=C1 FOTQNNRPZPOAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDFQXPFFKGPIER-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-1,1-dioxo-2h-thiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(NS3(=O)=O)C(=O)OC)=C3C2=C1 KDFQXPFFKGPIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRFHVPPDEPHJFS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-thiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(C(=C(C(=O)OC)NS3(=O)=O)O)=C3C2=C1 HRFHVPPDEPHJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVCVLXIJLVNKJV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(C(=C(C(=O)OC)N(C)S3(=O)=O)O)=C3C2=C1 OVCVLXIJLVNKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFYXJPIBQYJXKL-UHFFFAOYSA-N methyl 8-chloro-4-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxo-2h-thiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(NS3(=O)=O)C(=O)OC)=C3C2=C1 KFYXJPIBQYJXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FBSBHFUOQMOOIL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-(2-oxopropyl)-4h-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-3-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N(CC(=O)C)S2(=O)=O FBSBHFUOQMOOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUGHOXKWZXFDL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound S1(N=C(C=C2N=C3C=CC=CC3=C21)C(=O)N)(=O)=O CZUGHOXKWZXFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJUTWXSHKFZGA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-3-sulfamoylindole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)C)S(N)(=O)=O)C(=O)O VJJUTWXSHKFZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRQBMAQAYPXJP-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-3-sulfinamoylindole-2-carboxylic acid Chemical compound NS(=O)C1=C(N(C2=CC=C(C=C12)C)C)C(=O)O IHRQBMAQAYPXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUWSDKGWXCRPS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-dihydrothiazino[5,6-b]indol-3-yl)ethanone Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(O)=C(C(=O)C)NS2(=O)=O KMUWSDKGWXCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCSENOGVJSBQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxo-2h-thiazino[5,6-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(NS3(=O)=O)C(=O)C)=C3C2=C1 LBCSENOGVJSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQZZYBLRNFGEU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,1-dioxo-3h-thiazino[5,6-b]indol-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)CN(S3(=O)=O)C)=C3C2=C1 UOQZZYBLRNFGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVBKOSWWBBPAS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,1-dioxo-4-pyrrolidin-1-ylthiazino[5,6-b]indole-3-carbonyl chloride Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1S(=O)(=O)N(C)C(C(Cl)=O)=C2N1CCCC1 CAVBKOSWWBBPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHSGTCSKNUIDE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-pyrrolidin-1-ylthiazino[5,6-b]indole 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1S(=O)(=O)N(C)C=C2N1CCCC1 XDHSGTCSKNUIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSSSBCEKSCWDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(CC)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 MOSSSBCEKSCWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AQTFOAXIRRPWHQ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoyl-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound S(N)(=O)(=O)C1=C(NC2=CC=CC=C12)C(=O)O AQTFOAXIRRPWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 4,5-Dimethylthiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1C UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWLCIXHLZOFDS-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-1,1-dioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-3-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N(C)C2=C1S(=O)(=O)NC2=O QOWLCIXHLZOFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLZRCRXNHITBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C=CN2 SVLZRCRXNHITBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDSGHBAXFTEHZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCC1=CSC(N)=N1 JJDSGHBAXFTEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDXICVHAINXCZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCC=1N=C(N)SC=1C XPDXICVHAINXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYLQSFVRXNOGK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5,7-trimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC(C)=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 DWYLQSFVRXNOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGORFIVLXFRMOQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-7-(trifluoromethyl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC(=CC=C22)C(F)(F)F)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 JGORFIVLXFRMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHWQVFLZDUCEJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5-dimethyl-N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound CN1SC2=C(N(C=3C=CC=CC2=3)C)C(=C1C(=O)NC=1SC=C(N=1)C)O UHHWQVFLZDUCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTVWTYSHBGNLG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5-dimethyl-n-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 FKTVWTYSHBGNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELWAYLSDVZBLT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,5-dimethyl-n-(6-methylpyridin-2-yl)-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC(C)=N1 WELWAYLSDVZBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBODTUQSKJHYHL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)benzo[h][1,2]benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 QBODTUQSKJHYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJBHYQNKJCOLN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxobenzo[h][1,2]benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC(C)=CS1 LAJBHYQNKJCOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCNVVWLYWEDIN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-2h-thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C=2O)=C1S(=O)(=O)NC=2C(=O)NC1=NC=CS1 OQCNVVWLYWEDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBSVJGSVNYHDG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methyl-N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxo-2H-thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(NS(C2=C1N(C=1C=CC=CC2=1)C)(=O)=O)C(=O)NC=1SC=C(N=1)C MZBSVJGSVNYHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDDSLWBPMWXLT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methoxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C(C=2O)=C1S(=O)(=O)N(C)C=2C(=O)NC1=NC=CS1 NBDDSLWBPMWXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXCVOGQXANZTPW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-oxo-1,2-thiazolidin-3-one Chemical compound CC1CS(=O)NC1=O VXCVOGQXANZTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOGSSUZDLBROJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCC1=CN=C(N)S1 HNOGSSUZDLBROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACYTLIVPBBJQH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C(C=2O)=C1S(=O)(=O)N(C)C=2C(=O)NC1=NC=CS1 PACYTLIVPBBJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHIPSIIRBMAFM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCC=1SC(N)=NC=1C FHHIPSIIRBMAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVUGZBLIBDGDK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC(Cl)=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 JEVUGZBLIBDGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMDUZFNXSFXJS-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-1,1-dioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-3-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C2=C1S(=O)(=O)NC2=O AYMDUZFNXSFXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUPNTCDNNJKJH-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=C(Br)C=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 ONUPNTCDNNJKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEOXDHUZFWSDF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=C(Cl)C=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 WZEOXDHUZFWSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRQSKPIABYFFR-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2N(C)C(C=2O)=C1S(=O)(=O)N(C)C=2C(=O)NC1=NC=CS1 DGRQSKPIABYFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRJETLKTCXJND-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=CC(Cl)=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 XQRJETLKTCXJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTJHVUEQUZPDZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC.C(C)N1C2=C(C=3C=CC=CC13)SN(C2=O)CC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OC.C(C)N1C2=C(C=3C=CC=CC13)SN(C2=O)CC(=O)O BBTJHVUEQUZPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKHNYBQERAUHV-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(N=C(S1)NC(=O)C=1N(SC2=C(N(C=3C=CC=CC23)C)C1O)C)C Chemical compound C(C)C1=C(N=C(S1)NC(=O)C=1N(SC2=C(N(C=3C=CC=CC23)C)C1O)C)C ORKHNYBQERAUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQBIHGVHUFNRW-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N=C(SC1C)NC(=O)C=1N(SC2=C(N(C=3C=CC=CC23)C)C1O)C Chemical compound C(C)C=1N=C(SC1C)NC(=O)C=1N(SC2=C(N(C=3C=CC=CC23)C)C1O)C YSQBIHGVHUFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUDZJVGRXHOGA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=C(C(=C2C1S(N)(=O)=O)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=C(C(=C2C1S(N)(=O)=O)C)C ZEUDZJVGRXHOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMXZUXBMMDXMQB-UHFFFAOYSA-N CN1S(C2=C(N(C=3C(=CC=CC23)F)C)C(=C1C(=O)NC=1SC=CN1)O)(=O)=O Chemical compound CN1S(C2=C(N(C=3C(=CC=CC23)F)C)C(=C1C(=O)NC=1SC=CN1)O)(=O)=O DMXZUXBMMDXMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YOVUHSFGBFAEDH-UHFFFAOYSA-N OC1=C(N(SC2=C1N(C=1C=CC(=CC21)C)C)C)C(=O)O.OC2=C(N(S(C1=C2N(C=2C=CC(=CC12)C)C)(=O)=O)C)C(=O)NC=1SC=C(N1)C Chemical compound OC1=C(N(SC2=C1N(C=1C=CC(=CC21)C)C)C)C(=O)O.OC2=C(N(S(C1=C2N(C=2C=CC(=CC12)C)C)(=O)=O)C)C(=O)NC=1SC=C(N1)C YOVUHSFGBFAEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZYMZMIARMOPV-UHFFFAOYSA-N OC=1C(=NS(C=2C1N=C1C=CC=CC21)(=O)=O)C(=O)NC=2SC=CN2 Chemical compound OC=1C(=NS(C=2C1N=C1C=CC=CC21)(=O)=O)C(=O)NC=2SC=CN2 WIZYMZMIARMOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQSPTXRGXVDJI-UHFFFAOYSA-N OC=1C(=NS(C=2C=1N=C1C=CC=CC=21)(=O)=O)C(=O)NC=1SC=C(N=1)C Chemical compound OC=1C(=NS(C=2C=1N=C1C=CC=CC=21)(=O)=O)C(=O)NC=1SC=C(N=1)C SHQSPTXRGXVDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JNWZRRZDMVBYMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,5-dimethyl-3-sulfamoylindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=C(S(N)(=O)=O)C2=C1 JNWZRRZDMVBYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVYJNPSJMBAPDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chlorosulfinyl-1,5-dimethylindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=C(S(Cl)=O)C2=C1 VVYJNPSJMBAPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCTMAUNMRATGCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-7-(trifluoromethyl)thiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N(S(C2=C(N(C=3C=C(C=CC23)C(F)(F)F)C)C1O)(=O)=O)C BCTMAUNMRATGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRLKENDQISGEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 LWRLKENDQISGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWKIFKYHCJAIAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 LWKIFKYHCJAIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMSEENWIXSYAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-3-chlorosulfinyl-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=C(S(Cl)=O)C2=C1 SQMSEENWIXSYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPAHRSSJFSVBFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 BPAHRSSJFSVBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVFKXFOPNKHEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 KMVFKXFOPNKHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIBFONNBTQRYGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(trifluoromethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 MIBFONNBTQRYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 FSMZLIBWSAMADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFTXLHJKQYOJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 IRFTXLHJKQYOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXTDGMXSHYRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 MOWXTDGMXSHYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RGSOHLTXLBGCRT-UHFFFAOYSA-N methyl 1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NS(C=2C(N=C3C=CC=CC=23)=C1)(=O)=O RGSOHLTXLBGCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGQLBGTUGJUIV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-3-sulfamoylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=C(S(N)(=O)=O)C2=C1 BSGQLBGTUGJUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXAOWDBYBUEVKE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-indol-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)OC)=CC2=C1 ZXAOWDBYBUEVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARKVOVSQJMAGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-chloro-4-methyl-1,1,3-trioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indol-2-yl)acetate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)N(S3(=O)=O)CC(=O)OC)=C3C2=C1 HARKVOVSQJMAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBRARZSDFFOZSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-8-methoxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)OC)=C3C2=C1 MBRARZSDFFOZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNAVMPPHZOGNCB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-8-methoxy-2,5-dimethylthiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C2=C1SN(C)C(C(=O)OC)=C2O UNAVMPPHZOGNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZGGDBUGGJROM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 QUZGGDBUGGJROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGWXXOZHXTALP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1,3-dimethylindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=C(C)C2=C1 IDGWXXOZHXTALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXJVMUTSUYQBR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 OXXJVMUTSUYQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABVZHXVBACSBM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=C2N(C)C(C(O)=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)OC)=C3C2=C1 IABVZHXVBACSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDDIFPEKRSJSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-chloro-4-methyl-1,1,3-trioxo-[1,2]thiazolo[4,5-b]indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)N(S3(=O)=O)C(=O)OC)=C3C2=C1 NMDDIFPEKRSJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHBTCWFINUSEC-UHFFFAOYSA-N methyl 8-bromo-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)OC)=C3C2=C1 FIHBTCWFINUSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPIIXXBICPHNG-UHFFFAOYSA-N methyl 8-chloro-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)OC)=C3C2=C1 RCPIIXXBICPHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYPWKZFCMAOTM-UHFFFAOYSA-N methyl 8-ethyl-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1C1=CC(CC)=CC=C1N2C CDYPWKZFCMAOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- CBVAGDRDHRVLJL-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound OC=1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC(C)=C(C)S1 CBVAGDRDHRVLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVVSEZACQMAFFU-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound S1C(CC)=CN=C1NC(=O)C(N(S1(=O)=O)C)=C(O)C2=C1C1=CC=CC=C1N2C FVVSEZACQMAFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGOAZQAXRONCCI-UHFFFAOYSA-N n-(benzylideneamino)aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1NN=CC1=CC=CC=C1 JGOAZQAXRONCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRXGLCKSKEZEV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)NCCCC)=C3C2=C1 MRRXGLCKSKEZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCZXEKWEVQOHG-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-hydroxy-2,5-dimethyl-1,1-dioxothiazino[5,6-b]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=C(N(S3(=O)=O)C)C(=O)NCCCC)=C3C2=C1 ZGCZXEKWEVQOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIHPBHYDCOPKZ-UHFFFAOYSA-N n-fluoro-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)F PIIHPBHYDCOPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YERJAZOWDDXOLA-UHFFFAOYSA-N phenyl 1H-indole-3-carboxylate Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 YERJAZOWDDXOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ESF^l [B] (11)KUULUTUSjULKAISU
jm&A utlAggninosskrift 62097 c(45) Patentti myönnetty 10 11 1932 (5,, Χ'ϊ1 0 °7; = 513/04 SUOM I — FI N LAN D (21) PMunttlhekumu· — fttwiMMeknlng 780321+ (22) HakamltpUvl — Ameknlngadtg 01.02.78 ^ ^ (23) Alkupllvi—GIKJ|h«t*d»| 01.02.78 (41) Tullut lulklMlul — Wlvlt offuntllg 0l+. 08.78
PkUntti- ja rekisterihallitus (44) Nihtivlkilpunon |i kuuLjulk»l»un pvm. —
Patent» och registerstyrelsen Aiettkan utlagd och utl.tkrifMn pubiicund 30.07.82 (32)(33)(31) i*ry4**y «tuoikuu*— B«gM priocu·* 03.02.77
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2701+1+85-5 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gunter Trummlitz, Biberach, Wolfhard Engel, Biberach, Ernst Seeger, Biberach, Walter Haarmann, Biberach, GUnther Engelhardt, Biberach,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken iyskland(DE ) (7I+) Leitzinger Oy (5l+) Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 2,5-dihydro--l,2-tiatsino/5,6-b7indoli-3~karboksamidi-l,l-dioksideja - Förfarande för framställning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro--1,2 -1 iazino/5,6-b7indol-3-karboxamid-l ,1-dioxider
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 2,5-dihydro-l,2-tiatsino£5r6-bJindoli-3-karboksamidi-
1,1-dioksideja, joilla on kaava I
^ R1
Y -μϊΐ-|f N
CO - NH - Ar r2 ch jossa
Rl on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, 2 62097 R2 on metyyli- tai etyyli ryhmä, Y on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metoksi-, metyyli-, etyyli-, tai trifluorimetyyliryhmä, ja
Ar on 2-tiatsolyyliryhmä, joka mahdollisesti voi olla substitu-oitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyliryhmällä, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: 1. Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada saattamalla yleiskaavan II mukaiset 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-£5,6-bJ indoli-3-karboksyy1ihappoesteri-1,1-dioksidit ri,—r*·'»" ,_UL,Xa
CO-OR
• 1 di) R2 oh jossa R3 on 1-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyy-liryhmä, tai fenyyliryhmä, ja jossa R^, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen aromaattisen amiinin kanssa NH2 - Ar (III) J 62097 jossa
Ar tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukaisten karboksyylihappoestereiden reaktio yleis-kavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa tapahtuu sopivissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, kloo-ribentseenissä, o-diklooribentseenissä tai tetrahydronaftaliinissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa, eetterissä, kuten dimetoksietaanissa, dietyleeniglykolidi-metyylieetterissä tai difenyylieetterissä tai myös suoraan amiinin ylimäärässä. Toimitaan lämpötilassa 60 - 200°C. Reaktio suoritetaan parhaiten tolueenissa tai ksyleenissä kiehumislämpötilassa ja reaktiossa syntynyt alkoholi poistetaan tislaamalla aseotrooppisesti tai kuumentamalla refluksoiden käyttämällä esimerkiksi molekyyli-seulalla varustettua Soxhlet-uuttolaitetta. Tuote kiteytyy suoraan reaktioseoksesta tai se saadaan haihduttamalla liuotin tai se säestetään käyttämällä veden kanssa sekoittuvaa liuotinta vettä lisäämällä. Jos reaktiossa käytetään amiinikomponenttina 2-aminotiatsolia, niin tämän amiinin hajoamisen välttämiseksi reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on katalyyttinen määrä boorihappotrialkyylies teriä, kuten boorihappo-tri-n-butyyl.iesteriä, katalyyttinen määrä trifenyylifosfiinia tai seosta, joka sisältää katalyyttiset määrät boorihappotrialkyyliesteriä ja tri fenyylifosfiinia, ja/tai typpikaasu-kehässä.
2. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R-^ merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää ja joissa , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa myös saattamalla yleiskaavan IV mukainen 2,5-di-hydro-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboks amidi-1,1-dioksi-di 62097
H
^S02. / i ^SN>sX^SSvIj CO - NH - Ar (IV)
R2 0H
jossa , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan emästen läsnäollessa yleiskaavan V mukaisen alkyylihalogenidin kanssa R^ - Hal (V) jossa
Hai on halogeeniatomi ja R^' on metyyli- tai etyyliryhmä.
Emäksenä voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalihydroksideja, esimerkiksi natrium-, kalium- tai bariumhydroksidia tai alkali- tai maa-alkalikarbonaatteja, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia sekä alkali- tai maa-alkalimetallialkoholaatteja, esimerkiksi natrium-mctylaattia, kaliumetylaattia, kalium-tert.butylaattia tai tertiää-risiä amiineja, esimerkiksi trietyyliamiinia, mikäli toimitaan vesipitoisessa väliaineessa, alkoholipitoisessa väliaineessa, kuten me-tanolissa, etanolissa, n-propanolissa, iso-propnaolissa tai näiden liuotinten seoksissa.
Alkyylihalogenidina lisätään alkyylibromidia tai -jodidia tarkoituksenmukaisesti alkoholiliuoksessa suoraan reaktioseoksen muihin komponentteihin, jolloin metyylibromidia käytettäessä toimitaan suljetussa laitteessa. Muina liuottimina voivat tulla kysymykseen dimetyy-lifo riuamidi , dimetyyliasetamidi , dimetyylisulfoksidi , heksametyy 1 i-fosforinappotriamidi.
Mikäli emäksenä käy tetääru ialkal i- tai maa-alkalikarbonaat te ja , liuottimena tulevat kysymykseen myös alifaattiset keton.it, kuten asetoni.
Jos reaktio sitä vastoin suoritetaan inerteissä orgaanisissa iiuotti-inissa, kuten esimerkiksi bon tsceni ssä tai jossakin muussa aromaattisessa n i i. L.i vedy ssä, te t rahydrofu manissa tai jos s a ie in muussa avo- 5 62097 ketjuisessa tai syklisessä eetterissä, niin emäksenä voidaan käyttää myös alkalimetallihydridejä tai maa-alkalimetallihydridejä, esimerkiksi natriumhydridiä. Alkyylihalogenidin lisääminen suoritetaan tällöin kuitenkin vasta sen jälkeen, kun alkalimetallihyd-ridi tai maa-alkalimetallihydridi on reagoinut täydellisesti yleiskaavan IV mukaisen lähtöyhdisteen kanssa.
Reaktiolämpötila on 0 - 80°C.
3. Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saat-tamlla yleiskaavan VIII mukaiset 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiat-sino|5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidit . -ΟτιΎ - NH - R4 (VIII)
r2 OH
jossa R4 on vetyatomi, 1-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-10 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyyliryhmä tai fe-nyyliryhmä ja jossa R^, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan lii mukaiset aromaattisen amiinin kanssa NH2 - Ar (III) 6 62097 jossa
Ar tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleiskaavan VIII mukaisen karboksamidin reaktio yleiskaavan III mukaisen aromaattisen amiinin kanssa tapahtuu sopivissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai o-diklooribentsee-nissä, dimetyyliformamidissa,dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, eetterissä,1 kuten dimetoksietaanissa, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä tai difenyy-lieetterissä, tai myös suoraan amiinin ylimäärässä. Toimitaan lämpötiloissa välillä 80 ja 200°C. Parhaiten reaktio suoritetaan ksyleenissä kiehumislämpötilassa, lisätään katalyyttinen määrä p-tolueeni-sulfonihappoa ja lisätään ylimäärä aromaattista amiinia. Tuote kiteytyy joko suoraan reaktioseoksesta tai se saadaan haihduttamalla liuotin. Se voidaan kuitenkin myös saostaa käyttämällä veden kanssa sekoittuvaa liuotinta lisäämällä vettä.
4. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R-^ merkitsee metyyli- tai etyyliryhmää ja joissa , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, saadaan myös siten, että yleiskaavan IX mukainen enamiinikaxboksyyli-happokloridi .... S0o ^ R. ' \2" ^ i 4 1 n | \ CO - Hai r2 7nx R5 K6 9 f * * * jossa r ·, ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa Hai on halogeeni a torni ja Rc ja R. merkitsevät 1— 3—hi i 1 ia torni siä a l k yy 1 i ry hm i a 5 b . .
tai. yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpi at omi n kanssa prperj.aj.no , py rrol i di no- , niorfolino- tai N-met yylipiper a tsmo-ryhmää , saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen aromaat ti.son am i i n i n kanssa NH^-Ar (III) 7 bzuy/ jossa
Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen saatu yleiskaavan iXa mukainen enamiinikarboksamidi
^ SO / V
y ύ \ i ? \ CO - NH - Ar (IXa) 1 N.
R2 / \ R5 R6 muunnetaan halutuksi lopputuotteeksi happamen hydrolyysin avulla.
Yleiskaavan IX mukaisen enamiinihappokloridin reaktio yleiskaavan III mukaisten amiinien kanssa tapahtuu inertissä orgaanisessa liuot- j timessa, kuten esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä tai eettereissä, lämpötiloissa välillä -40°C ja +80°C ja tert.iäärisen orgaanisen emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.
Lopuksi suoritettavaa hydrolyysiä varten lämmitetään yleiskaavan IXa niukaista enamiinikarboksamidiä vahvojen tai keskivahvojen happojen, esimerkiksi halogeenivetyhappojen, fosforihapon, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, trifluorietikka-hapon vesi- tai vesi-alkoholiliuosten kanssa tai vahvojen tai keskivahvojen happojen liuosten kanssa. Suositeltuja ovat halogeenivety-hapot, jääetikka tai etikkahappo-vesi-seos.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Emäksinä tulevat kysymykseen alkalialkoholaatti, alkalihydroksidi, maa-alkalihydroksidi, trialkyyliammoniumhydroksidi, alkyyliamiini.
Lähtöyhdisteinä käytetyt yleiskaavan II mukaiset esterit saadaan esimerkiksi lähtemällä yleiskaavan X mukaisista 3-sulfamoyyli-indoli-2 -k arb ok s yy1i h appo uikyy!testere i s tä 8 6ZU97 ^ S°2~ NH2 Y 4" 1 ‘I (x) aana ^ CO - OR7 R2 jossa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R? on alkyyliryhmä, kuten metyyli tai etyyli.
Yleiskaavan X mukainen esteri saatetaan reagoimaan alkoholipitoisen alkalialkoholaattiliuoksen kanssa, jolloin saadaan alkalisuolan muodossa oleva yleiskaavan Xa mukainen 2H-isotiatsolo /4,5-b/indol-3 (4H)-oni- 1,1-dioksidi Y 4- H il n (xa) J o R2 jossa ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämän annetaan reagoida 100 - 150°C:ssa halogeenietikkahappoesterin kanssa 3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappoesteri-l,1-dioksidiksi, jolle tehdään emäskatalysoima toisiintumisreaktio käsittelemällä 2-3 ekvivalentilla alkalialkoholaattia ja sen jälkeen lämmittämällä. Happameksi tekemisen jälkeen saadaan yleiskaavan II mukaista 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5, 6-b/indoli-3-karboksyylihappo-esteri—1,1-dioksidia, jossa R^ merkitsee vetyatomia.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa metyyli- tai etyy1iryhmää, saadaan naista alkyloimalla metyyli- tai etyylihalo-ganideilla alkoholipi toisessa tai viasi-alkoholipitoisessa li uottiine s s a käyttämällä ekvivalonttimäärä alkalihydroksidia tai aprootti-sessa liuottimessa, kuten heksametyyUfosforihappotriamidissa käyt- 9 / tämällä ekvivalentti alkalihydridiä.
Yleiskaavan X mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R? merkitsevät metyyli-ryhmää ja Y vetyatomia, voidaan valmistaa J. Szmuskovicz'in /J. Org. Chem. 2j9f 178 (1964)/. Analogisella tavalla saadaan muut yleiskaavan X mukaiset yhdisteet lähtemällä yleiskaavan XI mukaisista, kirjallisuudesta tunnetuilla indoli-2-karboksyylihappometyyliestereis-tä tai -etyyliestereistä γ \ /\ (XI I CO - 0R?
H
jossa
Ry ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, N-alkyloimalla metyyli- tai etyylihalogenidilla polaarisessa aproottisesssa liuottimessa, kuten heksametyylifosforitriamidissa käyttämällä ekvivalentti alkalihydri-diä. Tämän jälkeen saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa ja aminolysoidaan eetterin ja nestemäisen ammoniakin seoksessa, minkä jälkeen hapetetaan kaliumpermanganaatilla vesipitoisessa asetonissa. Tässä hapetuksessa syntyy sivutuotteena yleiskaavan Xa mukaista 2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidia, jöka samalla tavoin kuin yleiskaavan X mukainen karboksyylihappoesteri voidaan muntaa 3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappoesteri-1,1-dioksidiksi käsittelemällä alkoholipitoisella alkalialkoholaattiliuoksella ja sen jälkeen lämmittämällä halogeeni-etikkahappoestereiden kanssa.
Yleiskaavojen IV mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan 2,5-dihydro- 4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappoesteri-1,1-dioksideista saattamalla reagoimaan yleiskaavan III mukaisten amiinien kanssa jo kuvatun menetelmän 1 mukaisesti.
6 2 O 9 7 in R2 o yleiskaavan VIII mukaiset lähtöyhdisteet saadaan esimerkiksi saattamalla yleiskaavan VI mukainen 2,5-dihydro-l,2-tiatsino-£5,6-bJ- indol-(4(3H)-oni-l,1-dioksidi reagoimaan alkyyli-iso-syanaatin, sykloalkyyli-isosyanaatin, aralkyyli-syanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa esimerkin 3 mukaisesti siinä tapauksessa, että R4 tarkoittaa alkyyli-, sykloalkyyli-, aralkyy-li- tai fenyyliryhmää. Kun on tarkoitus saada yleiskaavan Vili mukainen lähtöyhdiste, jossa R4 tarkoittaa vetyatomia, yleiskaavan II mukainen 2-5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino£5,6-b}-indoli-3-karboksyylihappoesteri-l,1-dioksidi saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
Yleiskaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet saadaan esimerkiksi yleiskaavan X mukaisten 2H-isotiatsolo£4,5-bJ-indoli-3(4H)-oni-1,1-dioksidien alkalisuoloista saattamalla reagoimaan ne halogeeniasetonin, kuten 6zoy / esimerkiksi klooriasetonin kanssa dimetyylisulfoksidissa ja lämpötilassa 100 - 150°C, jolloin saadaan 2-asetonyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3(4H)-oni-l,l-dioksidia. Lopuksi nämä toisiinnutetaan emäksen katalysoimana, kun mukana on 2 - 3 ekvivalenttia alkalialko-holaattia. Näin saadaan yleiskaavan XII mukaisia 3-asetyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2tiatsino/5,6-b/indoli-l,1-dioksideja
S02 / H
A' A-A 2"N
γ I 11 i 1 AA »Aa (xii>
^ w I CO - CH
R °H
R2 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
2
Yleiskaavan XII mukaiset asetyylijohdokset käsitellään etyleenigly-kolilla happojen läsnäollessa ja vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan yleiskaavan Xlla mukaisia ketaaleja S0~ u AA—C Y A il 'i j \,/\ n/Aa 1 / A (Xlla) R2 l__f jossa r2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Esimerkiksi 3-asetyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-me tyyli-1,2-t.iatsino-/5,6-b/indoli-l, 1-dioksidi a keitetään 5 päivää refluksoiden etyleeniglykolin kanssa käyttämällä liuol. t Lmona bentseeniä ja kun mukana on katalyyttinä p-tciueenisul -fonihappoa, jolloin saadaan 2,5-dhydro-5-metyyli-1,2-tiats.ino/5,6-b/-indo.l-4 (3H) -oni--l, 1-dioksid.in ety leeniketaali .
Tämän jälkeen yleiskaavan Xlla mukaiset ketaalit alkyloidaan alkoholipitoisessa tai vesi-alkoho.lipitoisessa liuottimessa käyttämällä 12 62097 ekvivalentti alkalihydroksidia metyylijodidilla, siinä tapauksessa että tarkoitus on saada yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R]_' on etyyliryhmä, ja etyyli jodidilla siinä tapauksessa, että on tarkoitus saadaa yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa R]_' tarkoittaa etyyli ryhmää. Tämän jälkeen muunnetaan yleiskaavan VI mukaisiksi 2,5-dihydro- 1,2-tiatsino£5,6-bJ indo-4(3H)-oni-1,1-dioksideksi käsittelemällä hapolla, esimerkiksi vesi-alkoholipitoisella suolahapolla .
Yleiskaava IX mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että yleiskaava VI mukainen 2,5-dihydro-l,2-tiatsino[5,6-bJindol-4{3H)-oni-1,ldioksidi saatetaan reagoimaan yleiskaavan XIII mukaisen sekundäärisen alifaattisen amiinin kanssa ^,r5\ H - N ) (XIII) jossa R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, orgaanisessa, iner-tissä liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä tai tolu-eenissa ja parhaiten happamen katalyytin, kuten p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa. Tällöin syntyneet yleiskaavan XIV mukaiset yhdisteet 13 62097 ί -S**'*'*1'
y i i I J
<xiv) I Nn r2 ' RS R6 • / ’--•ν' jossa R^', Rg, Rj., Rg ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään lopuksi fosgeenilla lämpötiloissa välillä -50 ja +50°C inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, kun mukana on tertiääristä orgaanista emästä, kuten esimerkiksi tri-etyyliamiinia. Tällöin syntynyt yleiskaavan IX mukainen enamiini-karboksyylihappokloridi käytetään parhaiten suoraan sitä eristämättä.
Kuten edellä jo mainittiin, on yleiskaavan I mukaisilla 2,5-dihydro- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksideilla ja niiden toksittomilla, fysiologisesti sopivilla suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Ne vaikuttavat antiflogistisesti ja/tai ehkäisevät verihiutaleiden kasaantumista. Yhdisteet sopivat siten reumaattisten sairauksien hoitoon ja antitrombootikoiksi.
Yleiskaavan I mukaisten aineiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin farmakologisten standarditestien avulla.
Esimerkiksi yhdisteiden 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-
1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = A
2, 5-d.ihydro-2,5-d.imetyyli-4-hydroksi-N- (4-metyyli-2- tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-
1,1-dioksidi = B
j 14 62097
Antitromboottinen ja ulserogeeninen vaikutus koe-eläimenä käytetyn rotan vatsaan tutkittiin ja verrattiin suomalaisesta patenttin:o 60011 tunnettuun kahteen alla olevaan yhdisteeseen, eli:
4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto-|2,1-eJ-l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi (Esim. 20) = Y
4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto-£2,l-eJ-l,2-t iatsiini-3-kaboksiamidi-l,1-dioksidi (Esim. 21) = z A. Yhdisteiden antitromboottinen vaikutus tutkittiin ranskalaisen patenttihakemuksen 2290211 sivulla 13 kuvatun Bornin ja Crossin menetelmän mukaan. Seuraavassa taulukossa 1 on esitetty koetulokset.
Taulukko I
Yhdiste Pitoisuus Aggregaattien 50 %:sen lievennyksen £Mol/lJ prosentuaalinen tehokas pitoisuus
pieneneminen (%) eK50 [Mol/lJ
A 2 x 10“5 96 2 x 10“6 81 ~ 1 x 10“7 B 2 x 10“5 100 2 x 10“6 97 2 x 10“7 42 3 x 10”7 Y 1 x 10"5 95 1 x 10“6 92 1 x 10“7 65 1 x 10“7 Z 1 x 10“5 89 1 x 10“6 88 1 x 10“7 4 3,5 x 10“7 15 62097
Yhdisteiden A ja B antitromboottinen vaikutus on täysin verrattavissa vertailuyhdisteiden Y ja Z vaikutukseen.
Yhdisteiden vaikutus haavaumiin tutkittiin rottiin. ChbbtTHOM-koirarotat, joiden keskimääräinen paino oli 130 g kokeen alussa, ja joita ruokittiin standardidietillä (altromin-R) saivat koe-yhdistettä yhdessä l-%:sen metyyliselluloosan (1 ml/100 g koe-eläin) kolmena peräkkäisenä päivänä päivittäin. 4 tuntia viimeisen annostuksen jälkeen koe-eläin tapettiin, vatsa preparoitiin ja huuhtelun jälkeen tutkittiin limakalvo. Niiden eläinten prosentuaalisesta lukumäärästä, joilla oli vähintään 1 haavauma vatsan limakalvossa, laskettiin yhdiste ED5Q-arvo (Litchfield & Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949).
Kokeiden tulokset on annettu taulukossa II.
Taulukko II
Annos* Koe-eläinten luku-
Yhdiste mg/kg n määrä, joilla oli ED50 m9/kg** _haavauma___ A 200 16 0/16 > 200 B_200_19_1/19_> 200___ Y 1,25 16 3/16 2,50 2,5 14 6/14 (1,79 - 3,50) _5_14_13/14__ Z 0,78 16 3/16 1,83 1,56 16 6/16 _3,13 17_13/17_(1,28 - 2.6ΓΠ * päivä-annos ** Litchfield & Wilcoxon-arvio; suluissa luotettavuusrajät 95 %:in todennäköisyydellä.
Koetuloksista ilmenee, että yhdisteillä A ja B ei satakertaisesti 16 62097 korotetulla annostuksellakaan esiinny haavaumia kun taas vertailu-yhdisteillä Y ja z jo 2 mg/kg aiheuttaa jo joka toiselle koe-eläimelle vatsahaavaumia. On huomattava, että yhdisteillä A ja B on yhtä voimakas antitromboottinen vaikutus kuin yhdisteillä Y ja Z.
b) Akuutin toksisuuden määrittäminen
Akuutti toksisuus määritettiin koiras- ja naarashiirillä oraalin antamisen jälkeen Yhdisteet annettiin suspensiona tyloosissa.
Seuraavassa taulukossa (III) on annettu eläinten määrä, jotka annettujen annostuen jälkeen kuolivat 1, 7 ja 14 päivän sisällä:
Taulukko III
Yhdiste Annos Eläinten Tarkkailuaikana kuolleet eläimet _[mg/kgl määrä_1 päivä 7 päivää 14 päivää A 1 000 10 0 0 0 B_1 000 10_0_0_0
Taulukosta III havaitaan, yhdisteet A ja B eivät aiheuttaneet korkeinakaan annoksina eläinten kuolemista. Yhdisteillä on siten erittäin suotuisa terapeuttinen leveys.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiätsolyyli)-1,2-tiätsino-[5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi__ 3,2 g (10 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino J5,6-bJ indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 1,2 g (12 millimoolia) 2-aminotiatsolia kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden typpikaasukehässä 150 ml:ssa ksyleeniä. Tällöin syntynyt 6 2 U V 7 ^etanoli poistettiin 4-A-molekyyliseulalla, jota oli Soxhlet-pystyputkessa. Jäähdyttämisen jälkeen ja sen jälkeen, kun seoksen oli annettu seistä yön yli, erotettiin syntyneet kiteet suodattamalla pestiin eetterillä: 3,6 g (92 % teoreettisesta) 2,5-dihydro- 2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiotasolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/-indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidi; Sulamispiste: 260 - 261°C (hajoaa); 1H-NMR (/Dg/-DMS0): δ = 8,0 - 7,1 (m, 6, 6-H - 9-H, 4'-H, 5’-H); 4,17 (s, 3, 5-CH3); 2,94 (s, 3, 2-CH3).
C16H14N4°4S2 (390,44)
Laskettu: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43 Saatu: 49,20 3,61 14,35 16,65 Lähtöyhdiste saadaan seuraavien välivaiheiden kautta: a) 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksid__
Liuokseen, joka sisälsi 4,6 g (0,2 g-atomia) natriumia 250 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin 53,66 g (0,2 moolia) l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Reaktioseosta kuumennettiin 1 tunti refluksoiden ja jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin imulla, suodos haihdutettiin ja myös jäännös erotettiin imulla. Kiinteä aines (4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3 (4H)-oni-1,1-dioksidi-natriumsuola) pestiin useita kertoja eetterillä ja kuivattiin (51 g). Tämä välituote otettiin sen jälkeen, 100 mitään kuivaa dimetyylisulfoksidia, siihen lisättiin 26 g (0,24 moolia) kloorietikkahappometyyliesteriä, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin 1 tunti 130-asteisessa öljyhauteessa. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitettiin reaktioseokseen liuos, joka sisälsi 50 g natriumasetaattia 500 ml:ssa vettä. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, pienellä määrällä jääkylmää metanolia ja eetterillä ja kuivattiin: 56 g (91 % teoreettisesta) 3,4-d.i.hydro-4-metyy li-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-ctikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidij Sulamispiste: 220 - 221°C (bentsee-nistä).
ie 62097 C13H12N2° S <303'32>
Laskettu:5 C 50,64 H 3,92 N 9,09 S 10,40 Saatu: 50,50 3,87 9,31 10,47 b) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3- karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi_
Hyvin sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 30,8 g (0,10 moolia) 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 16,2 g (0,30 moolia) natrium-metylaattia 350 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 40 ml kuivaa tert.butanolia, jolloin lämpötila nousi 35 - 40°C ja reaktio-seos värjääntyi oranssiksi. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 2 tuntia 60-asteisessa öljyhauteessa.
Tämän jälkeen sekoitettiin 100 ml jäävettä jäähdytettynä reaktio-seokseen. Erotettu vesifaasi tehtiin suolahapolla happameksi pH-arvoon 3 - 4 ja sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, jääkylmällä metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjiössä: 23,4 g (76 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-1,2-tialsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l, l-dioksidi ·, Sulamispiste: 213 - 215°C (etyyliasetaatista).
C13Hi2N205S (308,32)
Laskettu: 050,64 II 3,92 N 9,09 S 10,40 Saatu: 50,40 4,00 9,00 10,66 c) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyy lihappometyyliest.eri-1, l-dioksidi _ 40,0 g (0,13 moolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 56,8 g (0,40 moolia) metyylijodidia suspendoitiin 400 ml:aan metanoiia, lisättiin 130 ml 1 N natriumhydroksidia ja sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. 0°C:een jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin imulla, pestiin jäävedellä ja jääkylmällä metanolilla ja kuivattiin tyhjiössä: 24,8 g. Emäliuos haihdutettiin tyhjiössä 200 m.l:ksi, säädettiin suolahapolla pb'-arvoon 5 ja lisättiin 100 ml vettä.
Sakan suodattamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin yhdistettä lisää 9,5 g. Molemmat jakeet kiteytettiin uudelleen metanoli/etylee-ni kloridi sta, jolloin .saatiin 33 ,0 g (74 % teoreettisesta) 2,5- 62097 dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5, 6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia; Sulamispiste: 189 - 190°C; ^-NMR (/D./-DMSO) : 6 = 12,5 (s, 1, OH), 8,0 (m, 1) ja 7,6 - 7,3
O
(m, 3; arom. H) 4,13 (s, 3, 5-CH3) ; 3,97 (s, 3, 0CH3) ; 3,03 (s, 3, 2-CH3).
C14H14N2°5S 022,35)
Laskettu: C 52,16 H 4,38 N 8,69 S 9,95 Saatu: 52,20 4,31 8,64 9,86
Esimerkki 2 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-l,2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista 88 % saannolla teoreettisesta; Sualmsispiste: 270°C (hajoaa) C17H16N4°4S2 (404,47)
Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86
Saatu: 50,50 3,99 14,00 16,05
Esimerkki 3 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi ___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 90 % saannolla teoreettisesta 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidista ja 2-amino-5-metyyli-tiatsolista; Sulamsipiste: 250°C (hajoaa).
C.^H.-N.O S0 (404,47) 1/ 16 4 i i
Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86
Saatu: 50,40 3,91 13,71 16,08 62097
Esimerkki 4 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-l#2-tiatsino/5/e-b/indoli-S-karboksamidi-l,1-dioksidi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 87 % saannolla teoreettisesta 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidista ja 2-araino-4,5-dimetyyli tiatsolista; Sulamispiste: 265°C (hajoaa).
C18H18N4°4S2 (418,51)
Laskettu: C 51,66 H 4,34 N 13,39 S 15,32
Saatu: 51,50 4,42 13,72 15,17
Esimerkki 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 2,5-dihydro- 2.5- dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioskidista ja 2-amino-4-etyyli-tiatsolista, 2-amino-5-etyyli-tiatsolista, 2-amino-4-etyyli-5-metyyli-tiatsolista, 2-amino-5-etyyli-4-metyyli-tiatsolista.
5.1 N-(4-etyyli-2-titatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 83 % teoreettisesta.
5.2 N-(5-etyyli-2-tiatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 95 % teoreettisesta? Sulamispiste: 238°C (hajoaa).
5.3 N-(4-etyyli-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi; Saanto 88 % teoreettisesta; Sulamispiste: 236 - 237°C (hajoaa).
5.4 N-(5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi; Saanto 91 * teoreettisesta.
21 62097
Esimerkki 6 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino-/5,6-b/lndoli-3-karboksaxnidi-l, 1-dioksidi_ 3/0 g (9,7 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsi-no/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia, 1,0 g (10 millimoolia) 2-aminotiatsolia ja 150 ml ksyleeniä kuumennettiin refluksoiden 3,5 tuntia 4-A-molekyyliseulalla täytetyssä Soxhlet-laitteessa. Reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin 2,2 g (63 % teoreettisesta), kieistä 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidiaj Sulamispiste: 260°C (hajoaa).
Esimerkki 7 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 1,7 g (5 millimoolia) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 0,5 g (5 millimoolia) 2-aminotiatsolia kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa ksyleeniä. Tämän jälkeen reaktioseos suodatettiin kuumana. Suodoksesta kiteytyi jäähdytettäessä 1,2 g (59 % teoreettisesta) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidiaj Sulamispiste: 224 - 225°C (hajoaa).
Lähtöyhdiste saadaan seuraavan reaktion kautta: a) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/in-doli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi_ Jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 6,2 g (20 millimoolia) ?., 5-dihydro- 4-hydroksi-5-metyy li-1,2-t.iatsino/5,6-b/indoli-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia 75 ml:ssa heksametyylifos-forihappotriamidia, lisättiin annoksittain 0,87 g 55-prosenttista natriumhydrididispersiota öljyssä (20 millimoolia). Tämän jälkeen 22 62097 sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja reaktioseokseen lisättiin tipottain ja samalla jäähdyttäen 10 ml (0,124 moolia) etyylijodidia. Sen jälkeen, kun oli edelleen sekoitettu 18 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin 200 ml jäävettä. Ravisteltiin useita kertoja eetterin kanssa ja yhdistetyt eetterifaasit pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiinteään jäännökseen lisättiin pieni määrä kylmää metanolia, erotettiin suodattamalla ja pestiin metanolilla. Metanoli/etyleenikloridista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 1,9 g (28 % teorettisesta) 2-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/-indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia;
Sulamispiste: 184°C.
Esimerkki 8 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi 1,5 g (45 millimoolia) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia, 0,5 g (5 millimoolia) 2-aminotitatsolia ja 0,1 mg boorihappo-tri-n-butyyliesteriä kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 120 ml:ssa ksy-leeniä. Reaktioseos suodatettiin kuumana. Suodoksesta kiteytyi 0,9 g raakatuotetta. Emäliuoksesta saatiin haihduttamisen jälkeen vielä 0,5 g raakatuotetta. Etyleenikloridista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 1,3 g(71 % teoreettisesta) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-taitsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidia;'/Sulamispiste: 230°C (hajoaa).
C17H16N4°4S2 (404,48)
Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86 Saatu: 50,20 4,13 13,50 15,90 Lähtöyhdiste saatiin seurasvien välivaiheiden kautta: a) 1-etyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi 25,0 g (0,13 moolia) indoli-2-karboksyyli- 23 6 2 0 9 7 happoetyyliesteriä 100 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia, lisättiin 2 tunnin kuluessa ja 0°C lämpötilassa samalla hyvin i<e-koittaen 6,2 g 55-prosenttista natriumhydrididispersiota öljyssä (0,14 moolia). Tämän jälkeen sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Uudelleen 0°C:een jäähdytettynä reaktioseokseen tiputettiin tämän jälkeen siten 20,6 g (0,13 moolia) etyylijodidia, että reaktio-lämpötila ei noussut yli 25°C. Reaktioseosta sekoitettiin 10 tuntia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin jäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen 500 ml jäävettä ja ravisteltiin 5 kertaa eetterin kanssa. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu raa-katuote (26 g) tilsattiin suuriyhjiössä (0,015 mm). Öljy, joka tis-lautuu 77 - 78°C:ssa, on 1-etyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä; Saanto: 25,5 g (90 % teoreettisesta).
b) 1-etyyli-3-aminosulfinyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri 500 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu kaasunpoisto-putkella ja joka sisälsi 25 g (0,115 moolia) l-etyyli-indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen yhdellä kertaa 60 ml tionyylikloridia. Sen jälkeen, kun voimakas kaasunkehi-tys oli lakannut, reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä 30°C:ssa. Jäännös lietettiin pienen määrän kanssa kuivaa eetteriä, erotettiin imulla ja siihen lisättiin vesi annoksittain -60°C:een jäähdytetty liuos, joka sisälsi 200 ml kondensoitua ammoniakkia 500 ml:ssa kuivaa eetteriä. Lämpötila nousi tällöin -40°C:een. Reaktioseos nostettiin tämän jälkeen 6 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä 12 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin vettä ja lisää eetteriä. Eetteri-faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu raakatuote kitetytettiin uudelleen petrolieetteristä (60 - 80°C): 28,6 g (89 % teoreettisesta) 1-etyyli-3-aminosulfinyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri;
Sulamispiste: 78 - 80°C.
c) 1-etyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri ja 4-etyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3(4H)-oni-1,1-dioksidi___
Liuokseen, joka sisälsi 28,0 g (0,10 moolia) 1-etyyli-3-aminosulfi-nyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 1 litrassa asetonia, 24 e2097 tiputettiin ulkoapäin jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 15,8 g (0,10 moolia) kaliumpermanganaattia 400 ml:ssa vettä siten, että reaktio-lämpötila pysyi 20 - 23°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut ruskokivi erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja asetonilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin 30°C:ssa tyhjiössä noin 250 mlrksi. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä. Saatiin 20,7 g (70 % teoreettisesta) l-etyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriäj Sulamispiste: 148 - 149°C.
Suodos tehtiin happameksi 5 n suolahapolla, minkä jälkeen siitä · erotettiin lisää sakkaa, joka pestiin ja kuivattiin: 6,0 g (24 % teoreettisesta) 4-etyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-3(4H)-oni-1,1-dioksidi.
d) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidi α) lietyyli-3-sulf<moyyli-inäoli-2-karbgksyylihappoetyyliesteristä . Metanolipitoiseen natriummetylaattiliuokseen (2,3 g natriumia /0,1 g-atomia/ 150 ml:ssa metanolia) lisättiin 29,6 g (0,1 moolia) l-etyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä. Tämän jälkeen kuumennettiin 1 tunti refluksoiden, haihdutettiin kuiviin, lietettiin 250 ml:aan eetteriä, sakka erotettiin imulla, kuivattiin, suspendoitiin 40 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisättiin 10,5 ml (0,12 moolia) kloorietikkahappometyyliesteriä. Reaktioseosta lämmitettiin 1 tunti 130°C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 10 g natriumasetaattia 150 ml:ssa vettä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridi/ etyleenikloridista: 19,5 g (60,5 % teoreettisesta) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyylies- s teri-1,1-dioksidi;
Sulamispiste: 176°C.
8) 4-etyyli-2H-isgtiatsglg/4A5-b/indgl-3|4H)_-gni-lAl-digksdista Esimerkin 8d mukaisesti saatettiin 5,0 g (20 millimoolia) 4-etyyli- 25 62097 2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidia reagoimaan nai-riummetylaatin ja kloorietikkahappometyyliesterin kanssa, jolloin saatiin 4,0 g (62 % teorettisesta) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo/4 ,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l, 1-dioksidi ; Sulamispiste: 176°C.
e) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3- karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi_ 19,3 g (60 millimoolia) 4-etyyli-3,4-dihydro-3-okso-2H-isotiatsolo-/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 9,7 g (180 millimoolia) natriummetylaattia suspendoitiin 150 ml:aan toluee-nia ja suspensioon lisättiin hyvin sekoittaen 30 ml kuivaa tert.-butanolia, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 90 minuuttia 60°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisättiin 120 ml jäävettä. Orgaaninen faasi ravisteltiin veden kanssa ja vesifaasi eetterin kanssa. Yhdistetyt vesifaasit tehtiin tämän jälkeen happameksi suolahapolla pH-arvoon 3. Sakka pestiin vedellä, metanolill ja eetterillä, jolloin etyleenikloridista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 8,3 g (43 % teoreettisesta) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia;
Sulamispiste: 216°C (hajoaa).
f) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/- indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi__ 8,1 g (25 millimoolia) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 10,7 g (75 millimoolia) metyylijodidia suspendoitiin 150 ml:aan metanolia ja suspensioon lisättiin liuos, joka sisälsi 1 g (25 millimoolia) natriumhydroksidia 30 ml:ssa vettä. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin: 4,9 g (58 % teoreettisesta) 5-etyyli-2,5-dihydro-4-hydroksi-2-metyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyy-lihappometyyliesteri-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 154°C.
Esimerkki 9 26 6 2 0 9 7 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi 3,0 g (8,4 millimoolia) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksi-dia, 0,9 g (9 millimoolia) 2-aminotiatsolia ja 50 mg boorihappo-tri-n-butyyliesteriä kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 300 ml:ssa kuivaa ksyleenia. Muodostunut metanoli poistettiin Soxhlet-pysty-laitteessa olevan 4-Ä-molekyyliseulan avulla. Jäähdytetystä reaktio-seoksesta erotettiin suodattamalla 3,1 g kiteitä, joita tämän jälkeen keitettiin seoksessa, joka sisälsi 100 ml asetönitriiliä ja 1 ml jääetikkaa. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 2,45 g (68 % teoreettiesta) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksi-dia; Sulamispiste: 282°C (hajoaa).
C16H13C1N4°4S2 (424'89
Laskettu: C 45,23 H 3,08 Cl 8,35 N 13,19 S 15,09
Saatu: 45,30 3,03 8,44 12,97 14,93 Lähtöyhdiste saatiin seuraavien välivaiheiden kautta: a) 5-kloori-1-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi 40,0 g (0,18 moolia) 5-kloori-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 150 ml:ssa heksametyylifosforihappo-triamidia, lisättiin 0°C:ssa ja typpikaasukehässä 15 minuutin aikana 8,7 g 55-prosenttista natriurahydridi-öljy-dispersiota (0,2 moolia). Sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seokseen tiputettiin uudelleen jäähdyttämällä 35,5 g (0,25 moolia) metyyli-jodidia. Sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen lisättiin 1200 ml jäävettä jäähdyttämällä samalla jäähauteella ulkoapäin ja muutettiin 5 kertaa 150 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet pestiin 5 kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Raakatuote kiteytettiin uuudelleen petrolieetteristä, jolloin saatiin 35,8 g (85 % teoreettisest) 5-kloor.i-.1-metyyli-indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä;
Sulamispiste: 81,5 - 82°C.
27 620y? b) 3-aminosulfinyyli-5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo- etyyliesteri__________ 35,7 g:aan (0,15 moolia) 5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä lisättiin voimakkaasti sekoittaen 75 ml tionyylikloridia. Sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 60 ml eetteriä. Sakka (5-kloori-3-kloorisulfinyyli-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri) erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja lisättiin annoksittain -60°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 200 ml kondensoitua ammoniakkia 500 ml:ssa eetteriä. Sen jälkeen, kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti -60°C:ssa, annettiin lämpötilan nousta hitaasti +20°C:een ja sekoitettiin tämän jälkeen yön yli. Sen jälkeen, kun oli lisätty 150 ml vettä, erotettiin sakka suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin: 39 g (86 % teoreettisesta) 3-amino-sulfinyyli-5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyyIihappoetyyliesteri;
Sulamispiste: 144°C (hajoaa).
c) 5-kloori-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteri ja 7-kloori -4-metyyl.i-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3 (4H) - oni-1,1-dioks idi ______
Liuokseen, joka sisälsi 37,6 g (0,125 moolia) 3-aminosulfinyyli-5-kloori-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 2500 ml:ssa asetonia, tiputettiin 2,5 tunnin kuluessa 20°C:ssa liuos, joka sisälsi 15,8 g (0,1 moolia) kaliumpermanganaattia 300 ml:ssa vettä. Sekoitettiin yön yli laboratorion lämpötilassa, minkä jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin lämpimällä vedellä ja asetonilla. Suodos haihdutettiin tyhjiössä 25 - 30°C:ssa noin 350 ml:ksi. Kiteytynyt tuote, 5-kloori-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteri, erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin: 30,5 g (77 % teoreettisesta); Sulamispiste: 207 - 208°C.
Suodos tehtiin happameksi pH-arvoon 3, minkä jälkeen siitä erotettiin suodattamalla toinen tuoe, 7-kloori-4-metyyli-2H-isotiatsol/4,5-b/-indol-3(4H)oni-1,i-dioksidi, joka pestiin vedellä ja kuivattiin: 3,9 g (12 % teoreettisesta); Sulamispiste: 288°C (hajoaa).
28 62097 d) 7-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli- 2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidi_ 30/5 g (0,096 moolia) 5-kloori-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,3 g (0,1 g-atomia) natriumia 200 mlrssa vedetöntä etanolia. Reak-tioseosta kuumennettiin 1 tunti refluksoiden, minkä jälkeen se jäähdytettiin jäähauteella. Sakka, 7-kloori-4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidin natriumsuola, erotettiin suodattamalla, pstiin etanolilla ja eetterillä, kuivattiin ja sen jälkeen liuotettiin 60 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisättiin 13 g (0,12 moolia) kloorietikkahappometyyliesteriä. Liuosta lämmitettiin 1 tunti 125-asteisessa öljyhauteessa, minkä jälkeen jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin liuos, joka sisälsi 50 g natriumasetaattia 250 ml:ssa vettä. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, jääkylmällä etanolilla ja etterillä ja kuivattiin: 26,1 g (79 % teoreettisesta) 7-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-3~okso-2H-isotiatsolo-/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidi;
Sulamispiste: 271 - 272°C.
e) 8-kloori-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/in- doli- 3-karboksyy lihappometyy liesteri-1,1-dioksidi______
Hyvin sekoitettiin suspensioon, joka sisälsi 26 g (76 millimoolia) 7-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidia ja 12,3 g (228 millimoolia) natriummetylaattia 200 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisättiin 25 ml vedetöntä tert.-butanolia, jolloin lämpötila nousi noin 15°C ja reaktioseos värjäytyi oranssinväriseksi. Sekoitettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lämmitettiin 1,5 tuntia 60-asteisessa öljyhauteessa. Tämän jälkeen sekoitettiin 100 ml jäävettä jäähdytettyyn reaktioseokseen. Erotettu vesifaasi tehtiin happameksi suolahapolla pH-arvoon 3-4. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä, jääkylmällä metanolilla ja eetterillä: 14,1 g (54 % teoreettisesta) 8-kloori-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-me-tyy11-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi;
Sulamispiste: 258°C (hajoaa).
29 620 9 7 f) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/-lndoli-3-karboksyyllhappometyyliesterl-l,1-dioksidi_
Liuos, joka sisälsi 1,7 g (42 millimoolia) natriumhydroksidia j 50 ml:ssa vettä, tiputettiin suspensioon, jossa oli 13,8 g (40 millimoolia) 8-kloori-2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 17 g (0,12 moolia) metyylijodidia 150 ml:ssa metanolia. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, jääkylmällä metanolilla ja eetterillä: 10,2 g (71,5 % teoretttisesta) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/-indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi;
Sulamispiste: 184°C (hajoaa).
Esimerkki 10 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatso-lyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_
Valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti 8-kloori-2,5-d.ihydro-2,5-d.i-metyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappome-tyy lies ter.i-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista 81 % saannolla.
C17H15C1N404S2 (438,92)
Laskettu: C 46,52 H 3,44 Cl 8,08 N 12,77 S 14,61
Saatu: 46,40 3,58 8,01 12,90 14,55 j
Esimerkki li
Esimerkin 9 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteeet 2,5-di-hydro-2,5-dimetyyli-8-fluori-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyylihappo-metyylies teri-1,1-dioksidista, 8-bromi-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista, 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 6-fluori-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappome-tyyliesteri-1,1-dioksidista, 7-kloori-2,5-dihydr)-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksdiista ja 9-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi- 30 62097 1/2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidista sekä 2-aminotiatsolista: 11.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-8-fluori-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksaraidi-l, 1-dioksidi ;
Saanto: 81 % teoreettisesta; 11.2 8-bromi-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N- (2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 76 % teoreettisesta; 11.3 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-6-fluori-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 87 % teoreettisesta; 11.4 7-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 68 % teoreettisesta; 11.5 9-kloori-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 83 % teoreettisesta.
Kyseiset lähtöyhdisteet saadaan 5-fluori-indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteristä 5-bromi-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä, 7-fluori-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä, 6-kloori-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä tai 4-kloori-indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteristä saattamalla reagoimaan peräkkäin metyylijodidin kanssa esimerkin 9a mukaisesti, tionyylikloridin ja ammoniakin kanssa esimerkin '9b mukaisesti, kaliumpermanganaatin kanssa esimerkin 9d mukaisesti, natriummetylaatin ja kloorietikkahappometyylies-terin kanssa esimerkin 9d mukaisesti ja lopuksi käsittelemällä natriummetylaatilla esimerkin 9e mukaisesti ja metyylijodidilla esimerkin 9f mukaisesti.
f '1 3i 62097
Esimerkki 12 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 5,3 g (0,015 moolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi~8-metoksi- 1.2- tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteriä, 1,6 g (0,016 moolia) 2-aminotiatsolia ja 50 mg boorihappo-tri-n-butyyli-esteriä kuumennettiin 5,5 tuntia refluksoiden 500 ml:ssa kuivaa ksyleeniä. Syntynyt metanoli poisettiin Soxhlet-pystyputkessa olevan 4- A-r»iolekyyliseulan avulla. Kuumasta reaktioseoksesta saatiin suodattamalla 2,4 g ja suodoksesta jäähdyttämällä, antamalla seistä yön yli ja suodattamalla vielä 2,2 g 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-N-(2-tiatsolyyli)-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia (kokonaissaanto: 73 % teoreettisesta); Sulamispiste: 249°C (hajoaa).
Lähtöyhdiste saatiin seuraavien välivaiheiden kautta: a) 5-metoksi-l-metyyli-lndoli-2-karboksyylihappometyyliesteri 50 g (0,24 moolia) 5-metoksi-indoli-2-karboksyylihappometyylieste-riä, 11 g (0,25 moolia) 55-prosenttista natriumhydridi-öljy-disper-siota ja 42,6 g (0,3 moolia) metyylijodidia saatettiin reagoimaan keskenään esimerkin 18a mukaisesti. Kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 47,7 g (90 % teoreettisesta) 5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä;
Sulamispiste: 129,5 - 130°C.
b) 3-aminosulfinyyli-5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteri_ 70 ml tionyylikloridia kaadettiin sekoittaen 30 g:aan (0,137 moolia) 5- metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä 500 ml:n kolvissa, joka oli varustettu kaasunpoistoputkella. Kaasua alkoi heti kehittyä nopeasti. Sekoitettiin 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 50 ml eetteriä. 30 minuutin kuluttua erotettiin sakka suodattamalla ja pestiin eetterillä: 36 g 3-kloorisulfi- 32 62097 nyyli-5-metoksi-1-raetyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteri (sulamispiste: hajoaa 90°C:ssa). Suodoksesta eristettiin tuotetta lisää 4,8 g haihduttamalla kuiviin, liettämällä pieneen määrään eetteriä ja suodattamalla. Saatu kloorisulfinyyli-yhdiste lisättiin tämän jälkeen heti -60°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 100 ml kondensoitua ammoniakkia 400 ml:ssa kuivaa eetteriä. Jatkoreaktio ja jatkokäsittely suoritettiin esierkin 18b mukaisesti. Saatiin 30,5 g (79 % teoreettisesta) 3-aminosulfinyyli-5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä}
Sulamispiste: 149 - 150°C.
c) 5-metoksi-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyli- esteri ja 7-metoksi-4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidi__
Suspensio, joka sisälsi 40,8 g (0,145 moolia) 3-aminosulfinyyli-5-metoksi-l-metyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä 3 litrassa asetonia, saatettiin esimerkin 9c mukaisesti reagoimaan 17,4 g:n kanssa (0,11 moolia) kaliumpermanganaattia 350 ml:ssa vettä, minkä jälkeen jatkokäsiteltiin mainitun esimerkin mukaisesti. Saatiin 33,7 g (78 % teoreettisesat) 5-metoksi-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä; Sulamispiste: 190°C, ja 7,4 g (19 % teoreettisesta) 7-metoksi-4-metyyli-2H-isotiatsolo-/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidia; Sulamispiste: yli 290°C (hajoaa) .
d) 3,4-dihydro-7-metoksi-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/- indoli-2-etikkahappometyyllesteri-l,1-dioksidi_ 33,4 g (0,112 moolia) 5-metoksi-l-metyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä saatettiin reagoimaan esimerkin 9d mukaisesti natriumetylaatin kanssa etanolissa 7-metoksi-4-metyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(4H)-oni-1,1-dioksidiksi ja sen jälkeen 3,4-dihydro-7-metoksi-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/-indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidiksi. Saanto: 34,5 g (91 % teoreettisesta); Sulamispiste: 205°C.
33 62097 e) 2,5-dihydro-4-hydroksi-8-metoksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/- indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1, 1-dioksidi_ 35,1 g (0,104 moolia) 3,4-dihydro-7-metoksi-4-metyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidia saatettiin reagoimaan esimerkin 9e mukaisesti natriummetylaatin kanssa tolueeni/tert.butanolissa, jolloin saatiin 20,6 g (59 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-8-metoksi-5-raetyyli-1,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia; Sulamispiste: 225 - 226°C.
f) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-l,2-tiatsino/5,6-b/- indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi_ 20,4 g (60 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-8-metoksi-5-metyyli- 1,2-tiatsino/5,6-b)indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia saatettiin reagoimaan esimerkin 9f mukaisesti natrium-hydroksidin ja metyylijodidin kanssa metanolissa, jolloin saatiin 17,9 g (85 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-8-metoksi-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksidiaj Sulamispiste: 200 - 20l°C.
Esimerkki 13 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboks£imidi-1,1-dioksidi__ 1,5 g (4,5 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-2,5,8-trimetyyli-l, 2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia, 0,5 g 6 millimoolia) 2-aminotiatsolia ja 0,1 g boorihappo-tri-n-butyyliesteriä kuimiennettiin refluksoiden 180 mlrssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin muodostuneet kiteet suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etyleenikloridi/etanolista: 0,7 g (38 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-2-karboksamidi-l,1-dioksidi j Sulamispiste: 265°C (hajoaa). .
34 62097 C17H16N4°4S2 (404,48)
Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86 Saatu: 50,30 3,96 13,84 15,75 Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavien välivaiheiden kautta: a) 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri 6,6 g (33 millimoolia) 5-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyylies-teriä saatettiin reagoimaan esimerkin 9a mukaisesti 1,6 g:n kanssa 55-prosenttista natriumhydridi-öljy-dispersiota (36 millimoolia) ja 4,7 g:n kanssa (33 millimoolia) metyylijodidia heksametyylifosfo-rihappotriamidissa, jolloin etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 4,0 g (56 % teoreettisesta) 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyy-lihappoetyyliesteriä;
Sulamispiste: 50 - 52°C.
b) 3-aminosulfinyyli-1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli- esteri___ 10.0 g (51 millimoolia) 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyli-ester.iä saatettiin reagoimaan esimerkin 9b mukaisesti 28 ml:n kanssa tionyylikloridia ja muodostuneet keltaiset kiteet (3-kloorisulfinyyli~ 1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri) saatettiin reagoimaan ammoniakin eetteriliuoksen kanssa -70°C:ssa, jolloin saatiin 8,8 g (61 % teoreettisesta) 3-aminosulfinyyli-1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä;
Sulamispiste: 118°C.
c) 1,5-dimetyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri ja 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(3H)-oni-1,1-dioksidi 8.0 g (29 millimoolia) 3-aminosulfinyyli-1,5-dimetyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyylies teriä saatettiin reagoimaan esimerkin 9c mukaisesti 3,0 g:n kanssa (19 millimoolia) kaliumpermanganaattia, jolloin saatiin 5,9 g (70 % teoreettisesta) 1,5-dimetyyli-3-sulfamoyyli-indoli -2-karboksyy lihappoetyy lies teriä;
Sulamispiste: 148°C, ja 2.0 g '(28 % teoreettisesta) 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indo.l-3(2H)-oni-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 295°C (hajoaa).
35 62 u y / 1,5-dimetyyli-3-sulfamoyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri voidaan muuntaa 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(2H)-oni-1,1-dioksidiksi kuumentamalla ekvivalenttimäärän kanssa natrium-etylaattia etanolissa ja sen jälkeen tekemällä happameksi.
d) 3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli- 2- etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksidi_
Liuokseen, jossa on 1,35 g (25 millimoolia) natriummetylaattia ja 6,9 g (23 millimoolia) 4,7-dimetyyli-2H-isotiatsolo/4,5-b/indol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia 15 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, lisättiin 3,0 g (27,5 millimoolia) kloorietikkahappometyyliesteriä. Reaktioseosta lämmitettiin 1 tunti 130°C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen siihen sekoitettiin liuos, joka sisälsi 2,5 g natriumasetaattia 40 ml:ssa vettä. Syntynyt sakka pestiin jäävedellä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin 3,6 g (48 % teoreettisesta) 3^4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-2H-isotiätsolo/4,5-b/indoli-2-etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksidi;
Sulamispiste: 248°C.
e) 2,5-dihydm-5,8-d.imetyyli-4-hydroksi-l, 2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3- krirboksyylihappometyylies teri-1,1-dioksidi _ 4,0 g 3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-2H-isotiatsolo/4,5-b/indoli- 2- etikkahappometyyliesteri-l,Ι-dioksidia ja 2,0 g natriummetylaattia saatettiin reagoimaan esimerkin 9e mukaisesti tolueeni/tert.-buta-noiissa. Jatkokäsittelyn ja etyleenikloridi/metanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen saatiin 2,0 g (50 % teoreettisesta 2,5-dihydro- 5,8-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappo-me tyy lies teri-1,1-d.ioksidia}
Sulamispiste: 260°C (hajoaa) .
f) 2,5-dihydro-4~hydroksi-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3-karboksyyoihappome tyyliesteri-1,1-dioksidi _^____ 1,7 g 2,5-dihydro-5,8-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indo]i- 3- karboksyylihappometyyliesteri-1,Ι-dioksidia, 5,3 ml IN natrium-hydroksidia ja 2,6 g metyylijodidia saatettiin reagoimaan esimerkin 9f mukaisesti 20 ml:ssa metanolia, jolloin saatiin 1,5 g (84 % teo- 36 62097 reettisesa) 2,5-dihydro-4-hydroksi-2,5,8-trimetyyli-l,2-tiatsino- 5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia; Sulamispiste: 144 - 145°C.
Esimerkki 14 2.5- dihydro-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli- 1,2-t.iatsino/5 ,6-b/indoli-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi 2.5- dihydro-4-hydroksi-2,5,8-trimetyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli- 3- karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi ja 2-amino-4-metyyli-tiatsoli saatettiin reagoimaan esimerkin 13 mukaisesti, jolloin saatiin 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2,5,8-trimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidia; Saanto: 52 % teoreettisesta:
Esimerkki 15
Esimerkin 13 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 8-etyyli- 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino/5,6-b/indo3 i-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista, 2,5-dihydro-2,5- dimetyyli- 4- hydroksi-7-trifluorimetyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyyli-happonie tyyliesteri-1,1-dioksidista tai 2,5-dihydro-4-hydroksi-2,5,7-tr.imetyyli-1 # 2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1,1-dioksidista ja 2-aminotiatsolista: 15.1 8-etyyli-2,5-dihydro2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 61 % teoreettisesta; 15.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-7-tri-fluorimetyyli-1,2-tiätsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 47 % teoreettisesta; 15.3 2,5-dihydro-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2,5,7-trimetyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 58 % teoreettisesta.
62097
Kyseiset lähtöyhdisteet saatiin 5-etyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteristä, 6-trifluorimetyyli-indoli-2-karboksyylihappo-etyyli-esteristä tai 6-metyyli-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä saattamalla peräkkäin reagoimaan metyylijodidin kanssa esimerkin 13a mukaisesti, tionyylikloridin ja ammoniakin kanssa esimerkin 13b mukaisesti, kaliumpermanganaatin kanssa esimerkin 13b mukaisesti, natrium-metylaatin ja kloorietikkahappometyyliesterin kanssa esimerkin 13d mukaisesti ja sen jälkeen käsittelemällä natriummetylaatilla esimerkin 13e mukaisesti ja metyylijodidilla esimerkin 13f mukaisesti».
Esimerkki 16 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsinoC5,6-b]indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hyd-roksi-1,2-tiatsino-3-karboksyylihappobentsyyliesteri- 1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista ksyleenissä; Sulamispiste: 270°C (hajoaa); Saanto; 67 % teoreettisesta.
C17H16N4°4S2 (404,47)
Laskettu: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86
Saatu: 50,50 3,81 13,88 15,61 Lähtöyhdiste 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino- 15,6-bJ indoli-3-karboksyylihappobentsyyliesteri-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 20o-209°C; C20H18N2°5S (398,45)
Laskettu: C 60,29 H 4,55 N 7,03 S 8,05
Saatu: 60,10 4,58 6,93 7,94 valmistettiin 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino-£5,6-bj-indoli-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidista ja bentsyyiialkoholista ksyleenissä; Saanto: 84 % teoreettisesta.
Esimerkki 17 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(tiatsolyyii)-l,2-tiatsino-£5,6-0? indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi _ 0,32 g (1,0 millimooiia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2- 62097 38 tiatsino 15,6-bJi ndoli-3-karboksyylihappofenyyliesteri-1,1-dioksidia ja 0,12 g (1,2 millimoolia) 2-aminotiatsolia kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 30 ml:ssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen ja yön yli seisot-tamisen jälkeen syntyneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä: 0,35 g (95 % teoreettisesta); Sulamispiste 260 - 261°C (hajoaa).
c16h14n4°4s2 (390,44)
Laskettu: C 49,22 H 3,55 N 14,41 S 16,43
Saatu: 49,30 3,51 14,57 16,31 Lähtöyhdiste 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino-£5,6-b}indoli-3-karboksyylihappofenyyliesteri-1,1-dioksidi; Sulamispiste: 262 - 264°C (hajoaa).
C19H16N2°5S (384,42)
Laskettu: C 59,36 H 4,20 N 7,29 S 8,34
Saatu: 59,30 4,15 7,23 8,45 valmistettiin 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino-£5,6-bJ indoli-3-karboksyylihappometyyliester i-1,1-dioksidista ja ylimäärästä fenolia ksyleenissä; Saanto: 51 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tjatsino£5,6-b]indoli-3-karboksiamidi-1,1-dioksidi_
Liuokseen, jossa oli 1,0 g 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidia ja 30 ml metanolia ja 2,8 ml lN-natriumhydroksidia lisättiin 1,4 g metyylijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen neutraloitiin. Syntynyt sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleen kiteytettiin ksylolilla. Saatiin 180 mg otsikossa mainittua lopputuotetta, jonka sulampiste oli 260 - 261°C (hajoaa).
39 62097
Esimerkki 19
Esimerkin 18 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 2,5-dihyd-ro-4-hydroksi-5-metyvli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino-£5 ,6-bJindoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidista tai 2,5-dihydro-N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-diatsino-£5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidistä ja metyylijodidistä: 19.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyy-li)-l,2-ditasino £5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidi;
Saanto: 27 % teoreettisesta; Sulamispiste: 270°C (hajoaa).
19.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-N-{4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli) -4-hydroksi-1,2-tiatsino£5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-1,l-dioksidi; Saanto: 22 % teoreettisesta; Sulamispiste: 265°C (hajoaa).
Samat tulokset saatiin yhteisillä saannoilla, kun metyylijodidin asemesta käytettiin reaktiossa metyylibromidia.
Esimerkki 20 2,5--di hydr o- 2,5-d imet yyli-4-hydr oksi-N- ( 2-t iatsolyyli) -1,2-t iatsino-_£_5, 6-b] indoli-3-kar boksamidi-1, l-dioksidi__ 1 g (2,5 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-fenyyli- 1,2-tiatsiino£5,6-bJinodli-3-karboksamidi-1,1-dioksidia, 800 mg (8 millimoolia) 2-aminotiatsolia, 0,1 g boorihappo-tri-n-butyyliesteriä ja 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa kuumennettiin 48 tuntia refluksoiden 250 ml:ssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin. Sakka käytettiin suoraan seuraavaksi tapahtuvassa pylväskromatograa-fisessa erotuksessa ja suodosta ravisteltiin 3 N vesipitoisen suolahapon kanssa, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Yhdistetyt kiinteät osat puhdistettiin pylväskromatograafisesti (Merck-Kieselgel 60, raesuuruus: 0,2 - 0,5 mm; eluointiaine: kloroformi/etanoli, 9:1), jolloin saatiin 0,35 g (34 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 40 62097 4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboks-amidi-1,1-dioksidia;
Sulamispiste: 260 - 261°C (hajoaa).
C16H14N4°4S2 (39)'44)
Laskettu: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43 Saatu: 49,00 3,61 14,30 16,41
Esimerkki 21 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino-/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi__~
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino/. 5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja 2-aminotiatsolista 46 % saannolla teoreettisesta; Sulamispiste: 260 - 261°C (hajoaa) .
Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavalla tavalla: a) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3- karboksam.idi-1,1-dioksidi_ 150 ml väkevää vesipitoista ammoniakkia lisättiin 3 g:aan (10,2 milli-moolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/-indoli- 3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin jäävedellä. Syntynyt sakka erotettiin imulla, pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja jääetikasta: 20 g (70 i teoreettisesta) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi.
C12H11N3°4S (293,31)
Laskettu: C 49,14 H 3,78 N 14,33 S 10,93
Saatu: 49,30 3,63 14,17 10,81 b) 2 , 5-di hydro- 2,5-d.irnetyy i i- 4-hydroksi-l, 2 - tiatsino/5,6-b/indoli- 3_T karboksamidi-1,1-cll oksidi___________
Liuos, joka sisälsi 0,27 g (5 millimoolia) natriummetylaattia 20 nihssa d.imr-tyy l i f o nmam id i a, lisättiin seokseen, jossa oli 1,5 g 41 6 ^ u y / (5,1 millimoolia) 2,5-dihydro-4-hydroksi-5-metyyli-1,2-tiatsino-£5,6-bJ-indoli-3-karboksamidi-l,l-dioksidia ja 0,7 g (5 millimoolia) metyylijodidia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tehtiin heikosti happameksi 1 N suolahapolla ja syntvnty sakka erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen etyleenikloridi/-etanolista: 1,05 g (67 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-hydroksi-l,2-tiatsino£5,6-blindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi. C13H13N3°4S (307,34)
Laskettu: C 50,81 H 4,26 N 13,67 S 10,43
Saatu: 50.80 4,25 13,63 10,37
Esimerkki 22 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino- £5,6-blindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi__
Valmistettiin esimerkin 20 mukaisesti 37 % saannolla N-(n-butyyli)- 2.5- dihydro~2,5-dimetyyli-4-hydroksi-1,2-tiatsino£5,6-bj indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja 2-aminotiatsolista;
Sulamispiste: 260-261°C (hajoaa).
Lähtöyhdiste N-(n-butyyli)-2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-1,2-tiatsino-[5,6-b]indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi valmistettiin esimerkin 19 mukaisesti 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-l,2-tiatsino£5,6-bJindoli-4(3H)-oni-1,1-dioksidista ja n-butyyli-isosyanaatista 42 % saannolla teoreettisesta.
Analogisella tavalla vamistettiin seuraavat yhdisteet N-(n-butyyli)- 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-l,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-kar boksamidi-1,1-dioksidista: 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-1,2-t iatsino£5,6-bJindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi;
Saanto: 33 % teoreettisesta; Sulamispiste: 270°C (hajoaa).
2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-bydroksi- 1,2-tiatsino £5,6-bj indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi;
Saanto: 37 % teoreettisesta; Sulamispiste: 265°C (hajoaa) 42 62097 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-1,2-tiatsino-£5,6-b}indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi ·,
Saanto: 30 % teoreettisesta; Sulamispiste: 232 - 233°C (hajoaa).
2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJ indoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Saanto: 28 % teoreettisesta; Sulamispiste: 229°C (hajoaa).
Esimerkki 23 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino- £5,6-bjindoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_
Liuokseen, jossa oli 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)- 1,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-karbonihappokloridi-1,1-dioksidia tetra-hydrofuraanissa, joka yhdiste oli valmistettu saattamalla 0,32 g 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-(l,pyrrolidinyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJ-indoli-1,1-dioksidi reagoimaan fosgeenin (0,125 g) ja trietyyliamii-nin (0,125 g) kanssa 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, pidettiin lämpötilassa - 40°C ja siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 0,24 g 2-amino-tiatsolia 8 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. 6 tunnin kuluessa reaktioseosta lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin lopuksi 24 tuntia. Tämän jälkeen lisätiin jäävettä ja ekstraoitiin kaksi kertaa metyylikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vielä kaksi kertaa vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin 6 ml:aan jääetikkaa ja siihen lisättiin 2 ml 2N suolahappoa. Liuosta kuumennettiin 15 minuuttia lämpötilassa 100°C ja jäähtymisen jälkeen lisättiin 50 ml jäävettä. Tuote suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen ksylolista. Saanto oli 170 mg,
Sulamispiste 260 - 261°C (hajoaa).
« 62097 Lähtöyhdiste syntetisoitiin seuraavalla tavalla: a) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4- (1-pyrrolidinyyli) -1,2-tiatsino/5 ,6-b/- indoli-1,1-dioksidi__ 2,64 g (10 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-l,2-tiatsino/5,6-b/-indol-4(3H)-oni-1,1-dioksidia, 1,0 g (14 millimoolia) juuri tislattua pyrrolidiinia ja 0,1 g pt-olueenisulfonihappoa kuumennettiin 96 tuntia 200 mlrssa bentseeniä käyttämällä vedenerotinta. 24 tunnin välein lisättiin yhtä suuret määrät pyrrolidiinia ja p-tolueeni-sulfonihappoa. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin eetteriä ja pestiin neutraaliksi. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolist: 1,4 g (44 % teoreettisesta) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/-indo.li-1,1-dioksidi a; 1H-NMR (CDd3): o = 8,00(m, 1) ja 7,4 (m, 3; arom. H); 6,05 (s, 1, 3-H) ; 4,10 (s, 3,5-CH3); 3,27 (s, 3, 2-011^) -r 2,93 (m, 4, N-(CH2)2); (s, 3, 5-CH.j) ; 3,27 (s, 3, 2-CH3) *, 2,93 (m, 4, -N-(CH2) 2) ; 1,95 (m, 4, -(CH^-).
C16H19NJ°2S (3-L7,42>
Laskettu: C 60,54 H 6,03 N 13,24 S 10,10
Saatu: C 60,50 6,18 13,31 10,17 b) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-(l-pyrroiidinyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/- ir\doli- 3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidi___
Liuos, joka sisälsi 0,32 g (1 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli- 4-(L-pyrrolidinyyli)-1,2-tiatsino/5,6-b/indoli-l,1-dioksidia ja 0,125 g (1,25 millimoolia) trietyyliamiinia 8 ml:ssa vedetöntä tetra-nydrofuraania ja joka oli jäähdytetty -40°C:een, lisättiin myös -40°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 0,125 g (1,25 millimoolia) fosgcenia (käytettiin 0,65 ml 20-prosenttista liuosta tolueenissa) 2 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen seoksen anne f:4: ir. seista vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tetrahydrofuraani liuoksena saatu enamiinihappokloridi käytettiin suoraan j atk ore ak t i os s a.
44 6 2 0 9 7
Esimerkki 24
Esimerkin 23 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 2,5-di-hydro-2,5-dimetyyli-4-(l-pyrrolidinyyli)-l,2-tiatsino|5,6-bJ indoli- 3-karboksyylihappokloridi-l,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista tai 2-amino-4,5-dimetyyli-tiatsolista.
24.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)- 1,2-tiatsino[5,6-bJindoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi?
Saanto: 36 % teoreettisesta? Sulamispiste: 270°C (hajoaa)? 24.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-N-(4,5-dimetyyli-2-tiätsolyyli)-4-hydroksi-1,2-tiätsino[5,6-bj indoli-3-karboksamido-1,1-dioksidi ? Saanto: 33 % teoreettisesta? Sulamispiste: 265°C (hajoaa).
Esimerkki 25 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiätsolyyli)-1,2-tiatsino- t5,6-bjindoli-3-karboksamidi-l,1-dioksidin natriumsuola_ 0,064 mg (1 millimoolia) natriummetylaattia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 0,39 g (1 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-1,2-tiatsino£5,6-bJindoli-3-karboksamidi- 1.1- dioksidia 50 mlrssa metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutettiin suurimmalta osalta ja käsiteltiin isopropanoli/eetterillä. Kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,31 g (75 % teoreettisesta) natriumsuo-laa. Sulamispiste: 265°C (hajoaa).
Esimerkki 26 2.5- dihydro-2,5-dimetyyli-4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)- 1.2- tiatsino [5,6-b]i nodli-3-karboksamidi-l,1-dioksidin sykloheksyyli- amiini-suola_ 0,1 g (1 millimoolia) sykloheksyyliamiinia lisättiin suspensioon, joka sisälti 0,4 g (1 millimoolia) 2,5-dihydro-2,5-dimetyyli-4- 45 62097 hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-l,2-tiatsinof5,6-b]indoli- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia 50 mlrssa metanolia. Liuosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutettiin suurimmalta osalta tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin asetoni/eetterillä, erotettiin imulla ja pestiin eetterillä: 0,36 g (72 % teoreettisesta) sykloheksyyliamiini-suolaa>
Sulamispiste: 178°C (hajoaa) .
C23H29N5O4S2 (503,66)
Laskettu: C 54,85 H 5,80 N 13,91 S 12,73 Saatu: 54,60 6,02 13,82 12,91
Claims (2)
- 46 62097 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisiä 2,5-dihydro-1,2-tiatsino[5,6-bJindoli-3-karboksamidi-l,1-dioksideja, joilla on kaava I * -ΓΓΧΎ"1 N - NH - Ar r2 OH j ossa Rl on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on metyyli- tai etyyliryhmä, Y on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metoksi-, metyyli-, etyyli-, tai trifluorimetyyliryhmä, ja Ar on 2-tiatsolyyliryhmä, joka mahdollisesti voi olla substitu-oitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyliryhmällä, sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-C5,6-bJ indoli-3-karboksyylihappoesteri-1,1-dioksidi x-Or~X°A1 <»> N . 0R3 r2 oh jossa R3 on 1-8 hiiliatominen alkvyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyyli-ryhmä tai fenyyliryhmä, ja jossa Rlf R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) 62097 47 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä orgaanisissa liuotti-missa tai yleiskaava III mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa 60 ja 200°C, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R-l on metyyli- tai etyyliryhmä, yleiskaavan IV mukainen 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsinot5,6-bJindoli-3-karboksamidi- 1,1-dioksidi jf>\-(f0*'""'1 Y —h II | [ (IV) N CO - NH - Ar r2 OH jossa r2 1 , Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan v mukaisten alkyylihalogenidien kanssa R;L1 - Hai (V) jossa Hai on halogeeniatomi ja P^' on metyyli- tai etyyliryhmä, emästen läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, tai c) yleiskaava VIII mukainen 2,5-dihydro-4-hydroksi-l,2-tiatsino-[5,6-bj-indoli-3-karboksamidi-1,1-dioksidi r^i—if50^*1 Y Γ II I i (VIII) ^X^^CO - NH - R4 r2 OH j ossa R4 on vetyatomi, 1-8 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-10 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 7-10 hiiliatominen aralkyyliryhmä tai fenyvliryhmä ja jossa R^, r2 ja γ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) 48 62097 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inerteissä orgaanisissa liuottimissa tai yleiskaavan lii mukaisen amiinin yhlimäärässä lämpötiloissa välillä 80 ja 200°C, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on metyyli- tai etyyliryhmä, yleiskaavan IX mukainen enamiinikarboksyylihappokloridi r^i- ’ - - R0 N 2 / \ ?5 ?6 j ossa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Hai on halogeeniatomi, R^’ on metyyli- tai etyyliryhmä, R5 ja R6 ovat 1-3 hiiliatomisia alkyyli** ryhmiä tai yhdessä niiden välissä sijatisevan typpiatomin kanssa merkitsevät piperidino-, pyrrolidino-,morfolino- tai N-metyyli-piperatsinoryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inerteissä orgaanisissa liuottimissa, lämpötiloissa välillä -40 ja +80°C yleiskaavan iXa mukaisiksi enamiinikarboksamideiksi ij CO - NH - Ar ' R0 N 2 / \ ?5 ?6 s / 49 62097 ja sen jälkeen nämä enamiinikarboksamidit hydrolysoidaan happojen avulla yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, ja haluttaessa näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tämän jälkeen muunnetaan suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla. Förfarande för framställning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-l,2-tiazinoI5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1-dioxider med den allmänna formeln I YN-r Rl Y~r i I I V^N^Y\co.NH.Ar U) R2 oh där Rl avser en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, R2 avser en metyl- eller etylgrupp, Y avser en väte-, fluor-, klor- eller bromatom, en metoxi-, metyl-, etyl- eller trifluormetylgrupp, och Ar avser en 2-tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med en eller tvä metyl- eller etylgrupper, samt deras salter med oorganiska eller organiska baser, kännetecknat därav, att a) 2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino£5,6-b]indol-3-karboxylsyraester- 1,1-dioxid med den allmänna formeln II SO_ ^ R. Y-i^il-|f ^ ~t-iN <II) I Y CO - or3 1¾ OH 50 62097 där R3 avser en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en aralkylgrupp med 7-10 kolatomer eller en fenylgrupp, och där R2 och Y avser detsamma som ovan, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH2 ~ Ar (III) Ar avser detsamma som ovan i ett inert organiskt lösningsmedel, eller i överskottet av aminen med den allmänna formeln III vid temperaturer mellan 60 - 200°C, eller b) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I, där Ri avser en metyl- eller etylgruppen, 2,5-dihydro-4-hydroxi- 1,2-tiazino£5,6-bJindol-3-karboxamid-l,1-dioxid med den allmänna formeln IV --On”T’ J1 - NH - Ar (IV) r2 oh där R2r Y och Ar avser detsamma som ovan, omsättes med alkylhalogenider med den allmänna formeln V Rx' - Hai (V) där Hai avser en halogenatom och Ri' avser en metyl- eller etylgrupp, i närvaro av baser vid temperaturer mellan 0 - 80°C, eller c) 2,5-dihydro-4-hydroxi-l, 2-tiazino|;5,6-b3 indol-3-karboxamid-l ,1-dioxid med den allmänna formeln VIII <joX I I CO - NH - R4 R2 OH SI 6 2 0 97 där R4 avser en väteatom, en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en cykloalkyl-grupp med 3-10 kolatomer, en aralkylgrupp med 7-10 kolatomer eller en fenylgrupp och där R]_, R2 och Y avser detsamma som ovan, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH2 - Ar (III) där Ar avser detsamma som ovan, i ett inert organsikt lösningsmedel eller i överskottet av aminen med den allmänna formeln III vid temperatu-rer mellan 80 - 200°C, eller d) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln, där Rj avser en metyl- eller etylgrupp, enaminkarboxylsyraklorid med den allmänna formeln IX ^n_.so2. / Ri'
- 1 CO - Hai R~ N <IX> 2 / \ *5 ?6 * x / där r2 och Y avser detsamma som ovan, Hai avser en halogenatom, R^' avser en metyl- eller etylgrupp, R5 och R6 avser en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller tillsammans med den mellanliggande kväveatomen avser en piperidino-, pyrrolidino-, morfolino- eller N-metylpiperazinogrupp, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH2 - Ar (III) där Ar avser detsamma som ovan, i ett inert organiskt lösningsmedel vid temperaturer mellan -40 - +80°C tili enaminkarboxamider med den allmänna formeln IXa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772704485 DE2704485A1 (de) | 1977-02-03 | 1977-02-03 | Neue 2,5-dihydro-1,2-thiazino eckige klammer auf 5,6-b eckige klammer zu indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2704485 | 1977-02-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780324A7 FI780324A7 (fi) | 1978-08-04 |
| FI62097B true FI62097B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62097C FI62097C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=6000267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780324A FI62097C (fi) | 1977-02-03 | 1978-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4137313A (fi) |
| JP (1) | JPS5398998A (fi) |
| AT (3) | AT355585B (fi) |
| AU (1) | AU516178B2 (fi) |
| BE (1) | BE863588A (fi) |
| BG (1) | BG36499A3 (fi) |
| CA (1) | CA1088064A (fi) |
| CH (1) | CH639389A5 (fi) |
| CS (1) | CS194195B2 (fi) |
| DD (1) | DD134767A5 (fi) |
| DE (1) | DE2704485A1 (fi) |
| DK (1) | DK150517C (fi) |
| ES (5) | ES466555A1 (fi) |
| FI (1) | FI62097C (fi) |
| FR (1) | FR2379542A1 (fi) |
| GB (1) | GB1569238A (fi) |
| GR (1) | GR64418B (fi) |
| HK (1) | HK71383A (fi) |
| HU (1) | HU175550B (fi) |
| IE (1) | IE46185B1 (fi) |
| IL (1) | IL53948A (fi) |
| IT (1) | IT1105151B (fi) |
| LU (1) | LU78974A1 (fi) |
| MY (1) | MY8400283A (fi) |
| NL (1) | NL7801183A (fi) |
| NO (1) | NO148490C (fi) |
| NZ (1) | NZ186374A (fi) |
| PH (1) | PH13882A (fi) |
| PL (1) | PL109705B1 (fi) |
| PT (1) | PT67607B (fi) |
| SE (1) | SE436749B (fi) |
| SG (1) | SG48083G (fi) |
| SU (1) | SU654173A3 (fi) |
| YU (1) | YU24478A (fi) |
| ZA (1) | ZA78630B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2838377A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU5811280A (en) | 1979-06-13 | 1980-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazine derivatives |
| GR80576B (en) * | 1983-10-17 | 1984-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4683306A (en) * | 1984-07-13 | 1987-07-28 | Yuhan Corporation Co., Ltd. | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives |
| US6407124B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588693A5 (fi) * | 1973-12-10 | 1977-06-15 | Image Analysing Computers Ltd | |
| IL47877A (en) * | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| AT345847B (de) * | 1974-11-08 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze |
-
1977
- 1977-02-03 DE DE19772704485 patent/DE2704485A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-28 SE SE7714833A patent/SE436749B/sv not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-09 AT AT11178A patent/AT355585B/de active
- 1978-01-17 BG BG038411A patent/BG36499A3/xx unknown
- 1978-01-27 US US05/872,889 patent/US4137313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-27 IT IT47828/78A patent/IT1105151B/it active
- 1978-01-30 SU SU782571747A patent/SU654173A3/ru active
- 1978-01-31 CS CS78650A patent/CS194195B2/cs unknown
- 1978-02-01 FI FI780324A patent/FI62097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-01 LU LU78974A patent/LU78974A1/de unknown
- 1978-02-01 GR GR55322A patent/GR64418B/el unknown
- 1978-02-01 PH PH20738A patent/PH13882A/en unknown
- 1978-02-01 IL IL53948A patent/IL53948A/xx unknown
- 1978-02-01 DD DD78203510A patent/DD134767A5/xx unknown
- 1978-02-01 HU HU78TO1069A patent/HU175550B/hu unknown
- 1978-02-02 NO NO780370A patent/NO148490C/no unknown
- 1978-02-02 YU YU00244/78A patent/YU24478A/xx unknown
- 1978-02-02 CH CH114778A patent/CH639389A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 PL PL1978204401A patent/PL109705B1/pl unknown
- 1978-02-02 PT PT67607A patent/PT67607B/pt unknown
- 1978-02-02 GB GB4304/78A patent/GB1569238A/en not_active Expired
- 1978-02-02 NZ NZ186374A patent/NZ186374A/xx unknown
- 1978-02-02 ZA ZA00780630A patent/ZA78630B/xx unknown
- 1978-02-02 JP JP1104478A patent/JPS5398998A/ja active Granted
- 1978-02-02 DK DK048478A patent/DK150517C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 CA CA296,063A patent/CA1088064A/en not_active Expired
- 1978-02-02 ES ES466555A patent/ES466555A1/es not_active Expired
- 1978-02-02 NL NL7801183A patent/NL7801183A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 AU AU32931/78A patent/AU516178B2/en not_active Expired
- 1978-02-02 BE BE184854A patent/BE863588A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 IE IE246/78A patent/IE46185B1/en unknown
- 1978-02-03 FR FR7803158A patent/FR2379542A1/fr active Granted
- 1978-04-25 ES ES469111A patent/ES469111A1/es not_active Expired
- 1978-04-25 ES ES469113A patent/ES469113A1/es not_active Expired
- 1978-04-25 ES ES469110A patent/ES469110A1/es not_active Expired
- 1978-04-25 ES ES469112A patent/ES469112A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-11 AT AT269679A patent/AT355591B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 AT AT269579A patent/AT355590B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-10 SG SG48083A patent/SG48083G/en unknown
- 1983-12-20 HK HK713/83A patent/HK71383A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY283/84A patent/MY8400283A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61896C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer remavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-be nzdiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| FI86723C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo/4,5-b/kinolinyleterderivat | |
| US20080234287A1 (en) | Sulfur-containing naphthalimide derivatives | |
| PL154875B1 (en) | Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives | |
| JPH09291034A (ja) | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 | |
| HUT65302A (en) | Azaquinoxaline- derivatives with antiviral effect and process for the production of these compounds and of pharmaceutical preparatives containing it | |
| FI87076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-halogen-7-amino-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/ kinolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| NZ201668A (en) | (3h)-imidazo(5,1-d)-1,2,3,5-tetrazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA1269661A (en) | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| IE60743B1 (en) | New 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them. | |
| CZ119399A3 (cs) | Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení | |
| CA1132138A (en) | 1-hydroxyalkanamine pyrano¬3,4-b|indole derivatives | |
| FI62097B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| CA2014885C (en) | 6,11-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of aids | |
| BG99359A (bg) | Тетрациклинени съединения,метод и междинни съединения за тяхното получаване и прилагането им като антитуморни агенти | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| US4713381A (en) | Oxodiazine compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| US20040014743A1 (en) | 2-(Quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| GB2031426A (en) | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| US4269774A (en) | Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| US3959282A (en) | 10-Piperazino-4H-thieno[2,3-c] [1]benzazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |