Przedmiotem wynalazku jest sipasób wytwarza¬ nia nowych 1,1-dwuitilenków 2,3-dwuhy|dro-l,2-itia- zyno['5,6-b]indolo-3-ikarboiksyamidów i ich fizjolo- Igoiczmie dopuszczalnych siodi z nieorganicznymi lub organicznymi zalsadiaimi.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe metylowa liuib eltyiloiwa, Y oznacza albom woidoru, filuoriu, chlo¬ ru lub bromiu, gru|pe meltoksylowa, metylowa, ety¬ lowa lub trójifcorolmeftyllowa i Ar oznacza grupe 2-tiazolilowa, która moze byc podstawiona jedna luib dwoma grupami metylowymi lub etylowymi, grupe 5,i6-ldwiuhydro-4H-icykioipenjtaltiiazoll-2nilliowa, 4,51,'6,7-ttótrahydro-ibenzioftiiaz'Olilowa lub 2nbenzoJttia- zoliilowa, 3ni2iotliazioIliiJlowa, 'która moze byc podsta¬ wiona grupa metylowa, grupe 2ipirydyHowa, która moze byc podstawiona grupa mety/Iowa lub hy¬ droksylowa, 'grupe 3-{pLrydyflowa, 4-pdryidylowa, 4- -(pirymiidynylowa lub pirazynyllowa, gtrupe 2-foen- zoimodazolilowa, grupe 2-aksazoilfolowa, która mo¬ ze byc podistawrona grupa meltyilowa, grupe 2-foen- zdksazoMowa lub fenyilowa ewentiualnie podsta¬ wiana altomem fluoru, chloru lulb bromu lub gru¬ pa metytlowa, etylowa, trójcfiluorometyilowa lub meitokis^owa. li,lHtllemki 2^5-idwulhyldroHll,!2-/tiazynoi(i5l,^-ib)!inldoilo- ^3-kariboksyamildów o wzorze qgólnyim 1 posiada¬ ja wllalslciwoisci przeciw zapaileniowe d/lub wyka- 2 zuija dzialanie silnie hamujace agregacje plyitek krwi.(Wszystkie zwiiajzki o wzorze ogólnymi 1 wytwa- rza sie .przez reakcje 1,,1-dwiuftileniku estriu kwasu 5 fySndwiuhydro^Hhydroksy-l^Htiazymo[5^6-b]dndodi0- -3-kariboksylowego o wzorze ogólnyim 2, w któ¬ rym R3 oznacza grupe aHUdlowa o li—'8 atoniach wegla,, aralkilowa o 7—10 aitomach wegla lub gru¬ pe fenyilowa, a Ri, R2 i Y maja wyizej podane 10 znaczenie, z aromatyczna amiiina o wzorze ogól¬ nym 3, w kitorytm Ar ma znaczenie podane wy- zeij.Reakcje estru kwalsu karfoctayilowego o wzo¬ rze ogólnym 2 z aromatyczna amdna o wzorze 15 ogólnym 3 prowaidizd sie w odpowiednimi obojet¬ nym organicznymi rozpuszczaflnilku, np. w aroma¬ tycznych weglowodorach, takich jak benzen, ,to- iluem, ksylen, chlorobenizen, OHdwuchfloirobenzen lub tetrahydronaftalen, w dwometyllofornianilidzie, 20 idwturnieltyloacetamildzie lub w sullfiatlemku dwiume- tyilu, w eterach, takich jak dwumieitoksyetan, eter dwuttnetyilowy iglilkollu dwueitylenowego lub eter dwiufemyllowy lufo bezposrednio w nadmiarze aimd- ny. Reakcje prowadzti sie w temjperaiturze 00— 25 200°C. Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w tolue¬ nie lub ksylenie w .terniperatturze wrzenia i po¬ wstajacy w trakcie reakcji alkohol usuwa sie za pomoca azeotropoweij destylacji lub przez ogrze¬ wanie (pod chlodnica zwrotna, stosujac, np. powle- 30 czony sitem molekularnymi ekstrator SoKhlefa. 1097053 109705 4 Produkt wykrystalizowuje wprost z mieszaniny reakcyjnej lub otrzymuje sie go pnzez odparo¬ wanie rozpuszczalnika lub przez zastosowanie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika i wytra¬ cenie produktu przez dodanie wody. Jezeli do re¬ akcji sitosiuje sie jalko komponent aminy 2-mnaino- tiazol, dila zapobiezenia rozkladowi tej amiiny re¬ akcje prowadzi sie w otecnosci katailiiltycziriycih ilo¬ sci estru trójaJkailowego kwasu barowego,, takiego jak ester trójnn-(butyilowy kwasu barowego, ka¬ talitycznych Mosci trójfenylofosfiny lub miesza¬ niny katalitycznych alloisci estru forójaflkidowego kwasu borowego i taójfenyloifostfiiny i/lub w altano- sferze azotu.ZfrfiaiiM1 u wsunie uiaMinyim 1 ewentualnie prze- prow&lfclfi 4&f *zXamym czinle dopuszczalne sti\A ganfczn I sposobem w ich fizijologi- I z imeorgaoiczinyimd luib or- Balko zasaidy stosuje sie, mp.^Ai^^py "nMJtfli^^'1^4"1'™™y^ wodorotlenki me¬ tali' diJlluilliliLM.ylilJ, W"lMoWlenki (metali zdem alka¬ licznych, wodorotlenki trójalkiloamaniowe, alkilo- aminy.Stosowany jako zwiazek wyijsciowy ester o wzo¬ rze ogólnym 2 otrzymajje sie np. wychodzac z estru alkilowego kwasu 3Hs^^amoiloiindolo-i2- lowego o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i Y( ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza grupe allkdilawa, taka jak grupa metylowa lub etylowa.Esiter o wzorze ogólnym 4 wprowadza sie w re¬ akcje z aflkohoHowyim rozltwlorem allkoholanu me¬ talu alkailicznego i otrzymuje l^l^dwiurtflenek 2H- nizoitiazolo[4,5-b]iindo<10H3i(4H)-oniu o wzorze ogól¬ nym 5, w którym R2 i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, w postaci jego soli metalu alkalicznego, która poddaje sie reakcji z estrem kwasu ehlo- rowcooctowego w temperaturze 100—'16l0oC do 1,1- -dwurtfleniku esitru kwasu 34-dwuihydro-3-keto- ^2H.-&zxMQm(^[4j54}]Q!Ch^^ który przez trfikfbowanie 2-^3 równowaznikami alkoholanu me¬ talu alkalicznego i natsibejpnie ogrzewanie, poddaje sie katalizowanemu zasada przegrupowaniu. Po za¬ kwaszeniu otrzymuje sie l,,il-dwultilenek estru kwa¬ su 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-l,2-tiazyno[5,6Hb]i,rido- lo-3^karibotoyllowego o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru.Zwiazki .0 wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe metylowa lulb etylowa, otrzymuje sie przez aHcfiilowanie halogenkiem metylowym lufo etylowym w aUkohoilowym luib wodno-alkoihialo- wym rozpuszczalniku stosujac równowaznik wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego luib w aprotycz- nym ro^uszczialniku, takim jak trójamid kwasu heksametylloifosforowego stosujac równowaznik wodorku metalu alkalicznego. iZwiazfci o" wzorze ogólnym 4, w którym Rj i R7 oznaczaja grupe metylowa i Y oznacza atom wodoru wytwarza sie metoda J. Stzniulszfcoyicza (J. Org. Chem. 29, 1?8 (1064)). W analogiczny spo¬ sób otrzymuje sie pozostale zwiazki o wzorze 4 wychodzac ze znanego z literatury estru metylo¬ wego lufb etylowego kwasu ind'aloH2-karbokl&yQto- wego o wzorze ogólnym 6, w którylm R7 i Y maja wyzej podane znaczenie, przez N^aOkiflowa- \nie halogenkiem metylowym lub etylowym w po¬ larnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak trójamid kwasu heksametylofosforowego, przy za¬ stosowaniu równowaznika wodorku metalu alka¬ licznego, nastepnde reakcje z chlorkiem tionylu i aminoiize w mieszaninie eteru i cieklego amo- 5 niaku i nastepnie utlenianie nadmanganianem po¬ tasowym w wodnym roztworze acetonu. Jako pro¬ dukty uibaczne powstaja przy tym utlenianiu 1,1- -dwultllenki 2H^zotiazolo[4,54]inddl^(4H)HMiu o wzorze ogólnym 5„ które w analogiczny sposób 10 jalk ester kwasu kariboksyflowego przeprowadzic miozna przez traktowanie alkoholowym roztworem alkoholanu metalu alkailicznego i nastepnie ogrze¬ wanie z estrem kwasu chloroweoootowego, w 1,1- -dwultlenefc estru kwasu 3,4Hdwuhydro-3nketo-2H- 15 4zotiazoloi(4,5-to)iodolo^2-octowego. Jak juz wyzej wspomniano li, 1-dwUtlenki-2,5-dwuhydro-!l,Mfozy- ino[5y6-ib]indolo-3-karbolkisyamiidów o wziorze ogól¬ nym 1 i iich nietoksyczne, fizjologicznie dopusz- czallne sole z nieorganicznymi luib organicznymi 20. zasadami, posiadaja wartosciowe wlasciwosci far¬ makologiczne. Dzialaja one przeciiwzapaleniowo i^luib hamujaco na agregacje plytek krwi. Zwiaz¬ ki te przeto nadaja sie do stasowania w schorze¬ niach reumatycznych i jako srodki przeciw agre- 25 gacjd plytek krwi.Farmakologiczne wlascowiasci substancji o wzo¬ rze ogólnym 1 oznacza sie za .pomoca standardo¬ wych testów farmakologicznych. 30 Na dzialanie hamujace wobec agregacji plytek krwi wywolanej za pomoca Oollagenu, w porów¬ naniu do kwasu acetylosalicylowego, -badano przy¬ kladowo nastepujace substancje, poza tym nie¬ które z nich badano na ich ostra toksycznosc: 35 l.,lHdwutlenek 2,5^dwuhydroH3y5-dwulmety!ló-4-ihy- droltosyhNi/12JtliazóHi)loi/-(l ,1-itiazynoK,i6-b]'indolo-3- -lkarfooksyamidu =A 1,1dwutlenek 2,5-(dwuhydroH2,5^dwumetyloj4-hy- droksy-(NHl4Hme(tyilo-2-itiazolii)l|oi/-»l,2-4tiazymo [&,|64] 40 iodoilo-3-kanbokisyamiidu =B li, 1-dwutlenek 2,6^dwu!hydroH2,i5Hdwumety -idwuimetyIo-i2^ti'azoLilo/-4-hydrokisy-ly2Htiazyno[S,6- -ib]indolo^3-kariboksyamidu =C 1,1^dwutlenek 2^Hdwuhydro^3,5Hdwiumetylo^4-hy- 45 idrolksy-N-i/'6-metylo-2ipirydyilo/Hlj2-tiazyno [S^-b]- -3-karboksyamidu =D l,lndwutlenek 8^Moro-^^dwuihydro-i2,5Hdwume- ityilo-4^hydroksy-N-^2Htaazoa^^ ddlOH3-karboksyamidu =iE 50 l,l^dwutlenek 2;5Hdwuhyldro-»2,5^dwumetyloJ4Hhy- idroksyn8-meltdksynN-i/l2ipirydylloi/m^2-|tiazyno[5,,'6-lb] iinidoil0n3-kariboksyamidu =F kwas acetyilosailic^owy (substancja porównaw¬ cza) =G 55 a). Test Born'a, agregacja wywolana Oollagen,em Agregacje troimtoocytÓw mierzono mejtoda Born^a i Oross^ w plytki plazmie zdrowych Osób doswiadczalnych.Spadek optycznej gestosci zawiesiny plytek po w dodaniu OaHlagen'u mierzono fdtometrycznie i re¬ jestrowano. Z kata nachylenia krzywej gestosci wniosk-owano o predkosci agregacji. Bunfkt na krzywej, przy którym wyistepowala najwieksza przepuszczalnosc swiatla, sluzyl do obliczania 85 „cptycznej gestosci". Ilosc Collagen^u dobierano109705 6 tak, ze (powstawala nieodwracalnie przebiegajaca krzywa kontrolna.Podane liczby ofdnosza sie do „optycznej gejsto- sci" i oznaczaja procentowe zmiany przepuszczal¬ nosci swiatla (= zmniejszenie agregacji) pod wplyiweim badanej substancji w porównaniu z próba 'kontrolna.Stosowano handlowy Collagen fiirimy Hormon- -Cheimlle, Monachium.Nastepujaca tablica 1 zawiera wyniki otrzymane w tyim badaniu: Tablica 1 Substancja A * B ' C E F G substancja • porównawcza Stezenie [Mol/l] 2XH(0^ (2XillO^ ,2XU0r-6 f2XltO—« axiio-7 12X10-8 2X10--8 '5X10-* 5Xl-0-« .1)X|HM 11X110^ ,ixuo-« fl|XilO—• l'X:10^ 3X10^ 1X10-6 Test Bom'a [=°/o zmniej¬ szenia agre¬ gacji] 06% 81% 100% 97% 42% 89% . 8,2% 86% 60% 1 100% 1 86% 1 27% a5% 43% . 45% 13% b). Oznaczenie ostrej toksycznosci: •Ostra toksycznosc oznaczano po dawce doulstnej podawanej samcom i samicom myszy. Badana substancje podawano w postaci zawiesiny w tyilo- zde.W nastepujacej tablicy 2 jelst podana ilosc pad- lych zwierzat po podanych im dawkach, po 1, 7 i 14 dniach: Sub- (stan- <*ja A B D E Tab dawka i(imgtfkig) 1000 1000 1000 1000 lica Ilosc zwie- (rzait 10 10 10 10 2 Padle zwierzeta w okresie 'obserwacji 1 dzien 0 0 0 0 7 dni i 0 0 0 0 14 dni 0 0 0 0 1 Wyniiki z tablicy 1 wskazuja, ze substancja po¬ równawcza G (kwas aceltyilosailicyaowy) osiaga 50% zmnieijiszenie agregacji dopiero przy stezeniu okolo 4X10~5 molami,, podczas gdy substancje A, B, C, D i E powoduja 50% zmniejszenie przy stezeniu co najmniej o 1 lub 2 dziesietne potegi 10 25 30 35 45 50 65 nizszym, Substancja B na przyklad, powotliuje 50% zmniejszenie agregacji przy stezeniu wyno¬ szacymi okolo 3X10—7 moda/!. Ponadto, jak to wi¬ doczne jesit z tablicy 2, substancje A, B, D i E nawet przy wysokich dawkach nie prowadza do smierci zwierzat. Nowe substancje zatem poisia*- daja bardzo korzystny zakres temperatury.Nowe zwiazki o. wzorze ogólnym 1 do stoso¬ wania farmaceutycznego mozna przerabiac, ewen¬ tualnie w polaczeniu z immyimi substancjami czyn¬ nymi o wzorze ogólnym 1, w zwykle uzywane farmaceutyczne formy 'uzytkowe. 'Dawka jednost¬ kowa wynosi 1(0-h25<0 mig, zwlaszcza 25—UiOO mig, dawka dzienna wynosi 25—500 mig, zwlaszcza 50— 2i50 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. 1,1-dwutlenek 2;,!5-dwiuhydroH2y5- Hdwiumetylo-4-ihydroksyHNH/l2-^ [5,64)]indoloH34cariboksyamiidu 3,2 g (10 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwaisu 2,5^wuhydix)-i2J5-dwuimetyQo-4-^yjd!ro- ksy-l^-tiazynotS^bliindoIo^-karbckByilowego i 1,2 g (1,2" mmoli) 2^amlinO!tiazollu ogrzewa sie w 150 mil ksylenu przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Powstajacy przy tym meta¬ nol usuwa sie za pomoca siJta molekularnego 4-A, znajdujacego sie w nasadce SoKihilefa.Po oziebieniu i pozostawieniu przez noc odsa¬ cza sie powtstale krysztaly i przemywa eterem.Otrzymuje sie 3,6 g (&2% wydajnosci teoretycz¬ nej) M-dwiultienku ^,5^wWhydro-^^dwaitnetyilo- -4nhydrofcsy-(N-tf2-ltiaz'0ll]idO(/^ ^3-kamboksyam'du. Temperatura topnienia: 200— 261PC (rozklad). 1HhNiMR/[DgHDMSO/: &=«,&—7,1 i/m,6, 6—H do 9^H, 4'-^H, "5^—H4, 4,17 /s, 3, 5^0H3/|, 2,194 /s, 3, 2-hCH/.Ci&Hi4N404S2 \m094A) wytoczono: C 49,22 H 3^56 N 14,42 S 16,43 znaleziono: 49,20 3,01 14,36 16,65 Zwiazki wyjlsciowe otrzymuje s*e przez naste¬ pujace stadia posrednie: a). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwateu 3„4- Hdwuhydro^Hmetylo-3^eltoH2H4izc^iazollo[4i^^]dlri- dollo-l2-oc(toweigo Do roztworu 4,6 g (0g2 ,gram atomu) sodu w 250 mil absolutnego metanolu dodaije sie 53,66 g (0,2 mdla) estnu metylloweiglo kwasu lHmeftyOo-8-. -sulianyloindolowego-2-karboksylowego. Mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie przez 1 godzine pod chlod¬ nica zwrotna i po oziebieniu odciajga sie osad, przesacz zaiteza i pozostalosc równiez odciajga.Staly produkt (sól sodowa l^lndwultlerifciu 4^me- tyilo-2H4zo1filazoio-[4,54]M przemy¬ wa sie parokrotnie eterem i suszy (511 g). Ten produkt posredni rozpuszcza sie nastepnie w 100 mi bezwodnego suHfiotlemku dwnjmetyflu, zadaje 26 g (6,24 mola) esitru metylowego kwasu chloro¬ octowego, miesza przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i ogrzewa w ciaigu 1 godziny w lazni olejowej o temperaturze H30°C Po oziebieniu z mieszanina reakcyjna miesza sie roztwór 50 g octanu sodowego w 500 ml wo¬ dy. Osad odsacza sie, przemywa lodowata woda, mala iloscia lodowatego metanolu i eteru i suszy.109705 8 Otrzymuje sie 96 g (91% wydajnosci teoretycz¬ nej) l,,,lHdwiultllieiniku asitou metylowego kwasiu ^,4- Hdwuhydro-4Hmetylo-3-kelto-i2H-Jizotiazo,lo [4,i5nb]im- dolo-i2-iocitowego. Temperatura topnienia: 220— 221°C (z beinzemiu).' 'Ci^Hi3N2OrfS <308,32) wyliczono: C 50,64 H 3,92 (N 9,09 S 1Q,40 znaleziono: 50,50 3,87 9V3|1 1)0,47 ib). l,l^dwuitllenek estriu metylowego kwalsu ^5- Hdwuhydro^4iydroksy^Hmetylo-tf\^ dndoJo-Snlwiboksylowego !Do dofoirize mieszanej zawiesiny 30i,8 g <0„/10 mo¬ la) lj,lHdwultlenfcu estru metylowego kwasu 3,4- -dwuihydro-4Hmietyio^^eto-2H-dzotiazoao [4,54D]dn- dolo-tf-ocifcowego i 16,2 g (0,30 mola) metanollanu sodowego w 360 ml bezwodnego toilueniu dodaje sie 40 ml suchego III rzed. butanolu, przy czym temperatiuira reakcji wzrasta do as-^O^C i mie¬ szanina reakcyjna zabarwia siie na pomaranczowo.Po 30 minutach mieszania mieszaninie reakcyjna ogrzewa sie w lazni olejowej o temperaturze 60°C przez 2 godzimy, INastepnie do mieszaniny reakcyjnej po oziebie¬ niu dodaje sie 1O0 ml wody lodowatej. Oddzie¬ lona faze wodna zakwasza sie 'kwasem solnym do wartosci pH 3^4, odsacza osad, który prze¬ mywa sie lodowata woda, lodowatym metanolem i eterem i soszy w prózni.Otrzymuje sie 23,4 g (76% wydajnosci teore¬ tycznej) li,l-dwiultlenku esitru metylowego kwasu 3,5Hdwuhydro-4Hhydox)lkKyH5^me^ -lb]indolo-3^atfbofcsylowego,. Temperaitrara topnie¬ nia: 213h-^ai&°C (z octanu etylowego).CiaHi^N^OsS (308,3E) wyliczono: C 50,64 H 3#2 \N 9,09 S 10,40 znaleziono: 50,40 4,00 9,00 10,66 c). l(,l-dwantlenek esitrai metylowego kwasu 2,5- -dwuhydron2,5-idwiumettyl'0-4-ihydrolklsy-rt„2-|tiiaizyno K^nbliindolo^^a-ikariboikis^lowego 40»0 g (0,13 mola) lyUdwiuitlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5Hdwunydro-4^hydrolkBy-5-me(tylo- -ll^2Htdazyno[5^4)]indo/lo^-toar(bolk)sylowego i 56,8 g (0,40 mola) jodku metylowego zawiesza sie w 400 ml rnetanofliu, zadaje 130 ml 1 n lugu sodowego i miesza przez 24 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Po ozrielbien&u do 0°C odciaga sie osad, przemywa lodowata woda i lodowatym metano¬ lem i suszy w prózni (24,6 g). Lug miacierzysty zateza sie w prózni do objetosci 200 ml, doprowa¬ dza kwasem solnym do wartosci pH 5 i zadaje HM) ml wody.Po odsaczeniu, przemyciu i wysuszeniu osadu olfrzymuje sie dalszych 9(£ g. Obie frakcje prze- kryistaldzowiuje sie z ukladu metanoli/chlorek me¬ tylenu i otrzyrnuje 3il,0 g (74% wydajnosci. teore- tycztnej) l,lndwuitilenku estru metylowego kwasu 2,§-dwi^yd^ no[5^6-lb]dndoDo-3-kar(bolksyflowego, o temperaturze topnienia: li89^1fitO°C. *iH- /[D6]^DQVLSO: 6=12,5 /s,l„OHiA 8„0 ym,,l/ i 7,6-7,3 An,3i, arom,. H/, 4,13 /s, 3„5^CH3i/, 3,07 /sAOOHg/, a03 Vis, 3, 2nCm^.Ci^Hi^NaOsS ((13212,3(5) wyldczono: C 52,16 hH 4,38 -iN. a,69 S 9,9i5 znaleziono: 52^20 4,31 8,64 9,86 Przyklad II. 1,1-dwutlenek 2,5Hdwuhydro-2,5- ^dwunietylo^-ihyidroksy-(N-l/4-imetyilo-2-(tdazoiliiloi/- Hl^-itiazynoIS^Hbliindolo-SHkairbokisyamddiu Wytwarza sie analogicznie jaik w przykladzie I 5 z l,Hdwutilenikiu esitru metylowego kwasu 2,5-dwiu- .hydro-ajS-dwium^tydb^JhydrdksyHl^^tiazynjoIS,^^] iirudolo-3-lkariboksylowego i% 2^amdin)Oj4Hmetyloltilaao- liu, z wydajnoscia wynoszaca 88% wydajnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia: 27iO°C (rozklad). io CWHirfN/WSi 1(404,47) wydiczono: C 50,48 H 3,09 (N 13,®5 S 15,86 znaleziiono: 50,50 3y99 14,00 16,05 Przyklad HI. !,lHdwultHenek 2,5Hdwuhydro- H2,6-diwiumetylo-4^ydrolksyHN-^5-mety!lo^-Jtia[zoadto 15 /^ls^HtliazynoISje-bliindoloHS-lkariboksyamidu Wytwarza sle analogicznie jak w przykladzie I z l,lHdwultleinku estru metylowego kwasu 2,5-dwu- ihydr'on2y5Hdiwiumetylo-4-hydr;oksy^l^2Htiazyino['5^6-fb] indolo-i3-lkaribolk]sylowego i 2-arnino-(5-nietyloitiazo- 20 iu z wydajnoscia wynoszaca 90°/o wydaijnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia: 250°C (noizklad). d7HlfjN&&2 1(404,47) wyliczono: C 50,48 H 3,00 lN 13^85 S 15,86 znaleziono: 50,40 3,91 10,711 16,08 25 Przyklad IV. li,il-d'wiut!lenek 2,5-dwunydro- -2,5-dwu!metylo-[N-i/4,i5^dwumelt^ droksy-1^2-it!iazyno[5,64D]iiind01o^Hkaiiioksyaimddiu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,1-dwutlenku esitnu metylowego kwasu 2,5-dwu- 30 ihydro-l2,6- indoilo-3-karibokisyllowegio i 2-aimdno^,5-dwulmety- dotiazolu, z wydajnoscia wynoszaca 87% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 265°IC (rozklad). 35 CidHuJN^O^Sz '(418,i5|l) wyliczono: C 51,86 H 4,34 N 1(3,39 S 15,32 zinajlezioino: 51,50 4^42 13,712 15,17 Przyklad V. Analogicznie j^k w przykladzie I wyltwarza sie z 1,1-/dwutlenku esitru metylowego 40 kwasu . 2,5Hdwiuhydro-2,5^dwumeltyilo^4-'hydrolkisy- Hl,,2-tiazyno[6,64)]iindoilio^34caribotosylowego i 2nami- no^^tyloitiazOlu, 2^aiminto^5^etylotdazioliu, 2Hamdno- -4^etyilo-.5Hmetylotdazoliu, 2^arndnoJ5^etylo^4Hmetylo- itiaziolu, 2HaimdnoH5,6Hdwiu'hydro^H-icylk,lopenlte^ 45 ilu lub 2^amdno^,5,6,7Hteitrany stepujace zwiazki: 1. l,lHdwuitileniek N-iM^etylO-l2Htd.azolill!o/-i2,,5Hdiwu- lhydro-,2,5Hdiwumetylo^-hydriokisy-'lj2-ltiazyno[5l,i6wb] indolo-3-lkariboksyamiiJdu, wydajnosc: 83% wydalj- 50 nosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,49. i2. 1,1-dwutlenek Nn/ISnetyio^-ltiazoaijlo/^^-idwiu- lhydroH2,5Hdiwume!tyloJ4-hydrioksy-!1^2-ltiazynot5j6Hb] dindOlo-3-lkar!boks3^aimildiu, wydajnosc: 95% wydaj¬ nosci teoreitycznej, temperatura topnienia: 23i8°C 55 (rozMad), 3. l„lHdwu(tlenek NV4^eJtyilo^5-me;tylo^2-ltiazoliioi/-, -^,5-dwiunydro-!2^5-dwumetylo^^ydTciksy-1^2Htiiaizy- no[5,,6Hb]dndiolo-Q4carbokisyamddu, wydaljnosc: 88% wydaijnosci teoretycznej, temperaltura topnienia: 60 236-H23,7°C (rozklad), 4. 1,1-dwutlenek N^/5^etyllo^4-imetyilo-2Htdaizoililo/- H^Hdwunydrio^^^diwuimetylo^^hydroklsy^l^Htiazy- norSye-ibliindolo^^aii^botosyaimlid^ wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej. Wartosc Rf=05i9. 65 5. 1,,1-idwultlenek 2,5-idwuihydro-iN^5,,6^dwiuhydro-109705 9 10 -4:H-cyikl'0(p€otaitiazioil^Hillo^^j5Hdiwiuimeltyilo-4^hy kisy-1^-tiazyinotS^^bldodollo-S^kairibdkisyiaimiiidiu, wy¬ dajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej, temperatu- ra topnienia: 2Q5PC (rozklad),, 6. 1,,1-idiwuftaenelk 2y5-dwiunydron2,5-dwuimetylo-4- nhydrdksy-N-/4,5,6,7-iteitra;hydro^ ^1,'2^tiazyino[5,y64D]indcrilo^^aTiboiksyaimidiu, jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuimetyloacetaim&d.Wydajnosc: 94% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia: 254°C (rozklad).Przyklad VI. lylndwuitilenek 2,5-dwuihydro- ^2,5^wumeityilo^-nydrolksy^-M2i^^ zyno[i5,6^]indolo-34carbokByahi]Mu 3,2 g (40 mimiolli) 1„1-dwutlenku esifcru metylowe¬ go kwasu 2,34dwtuhyldrio^2,S-idiwiulmeity(lo-4-hydro- kisy-li^-ttóazynoiSje-iblinidolo-S-ikairiboksyllotwego i 1,1 g (Ii2 mimOld) 2-amiinopirydyny w 200 mil ksylenu ogrzeiwa sie jprzez 5 .godzin pod chlodnica zwrotna.Powstajacy przy tyim meitanol usuwa sie za po¬ moca sifta molekularnego 4-A, znajdujacego sie w nasadce So-ixihllelt'a. Po oziebieniu i pozostawieniu przez noc odsacza sie powstajace kryiszitaly, które przemywa sie eterem.Otrzymuje sie 3,4 g (89% wydajnosci teoretycz¬ nej) l^l^diwultlenkiu 2,5^wunydiro-.2,54Iwumetylo- -44iydroksy-N-/2-pirydylo/-il,2-ltiazyno [5,6-fo]andolo- -3-karboksyamidu, temperatura topnienia: 232— 23130C (rozklad).CirfHitfN404S 1(384,42) wyliczono: C 56,S4 H 4,19 W 14,58 S 8,34 znaleziono: 55,90 4,28 14,46 8/29 Przyklad VII. 1, I-dwuitlenek 2,[5^dwuhydro- -i2j5- 10(/^i,l3Htiazyno[5^^b]lindolo^3-karlboksyalmddlU, Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Vii z l,l-(dwu!tilejnku elstru ikwialsu 2,5^dwu!hydro-i2r5- -idwnamdty4o-44iydrdksy-il^2-ltiazynio[5,6-b]iindoillo-3^ -karboiksyliaweigo z wydaijnoscia 91% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 250-^25lloC (rozklad).Przyklad VIII. 1,1-dwutlenek 2,5-idwuhydro- -2,5-dwumetyao-4-hyidrdkisyHN^6Hmet^li0-\2ipiryidy- 1'0/nl ,2-itiazyno [5,6Jb]inldolo-34carbokisyalmidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VI z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5^dwiu- hydro-2,5-dwiumeitylo^4HhydTolkisy-(l,i2Htiazyno[5,'6-tb] indoló-3-karboksyloweigo i 2-aimino-6Hmetylopary- dyny z wydaijnoscia wynoszaca 89% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 229^C (roz¬ klad).Przyklad IX. 1,1-dwutlenek 2,5^dwuhydro- -a^ndwutmieitylo^Hhydrokisy^N-fenytlo-l^-itiazyno [5,6-iblftndollo-3-fciaCTboklsyairnidu 2,7 g (8,1 mimola) 1,1-dwutlenku esitru metylo¬ wego kwasu 2^5^diwulhydro^2,5-dwiume)tylo-4-hydro- ksy^ly2-itiazyno[6,6-to]dindolo-i3-lkaribolkisyilowego i 0,9 g (9,6 mimola) aniliny ogrzewa sie w 140 ml ksy¬ lenu pod chlodnica zwrotna przez 4 godzimy. Po¬ wstajacy metanol usuwa sie za pomioca sita mole¬ kularnego 4-A, znakujacego sie w nasadce apa¬ ratu Sox'hleta. Po oziebieniu i pozostawieniu przez noc odsacza sie utworzone krysztaly i przemywa eteireim.Otrzymuje slie 2,8 g (90% wydajnosci teoretycz¬ nej) l,,l^diwultilenkiu 2,5-dwuihydron2,5^dwunieftylo-4- -hyldroksy-(N-(fenyllo-l,2-i1aazyno[5,'6Hb]inidolo-3-lka!r- boksyamidu, o temperaturze topnienia: 269—I270°C (rozklad).Ci 5 wyliczono: C 59,52 H 4,47 N li0,96 S 8^36 znaleziono: 59,60 4,62 10,98 8,40 P r z y k l a d X. Analogicznie Jak w przykladzie IX wytwarza sie z l(,lHdiwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5-dwuhydro-i2,5-dwumetylo-4Hhydro- 10 ksyHly2Htliazyno[5,6Hb]indolo^3^kainboksylowego i 4- nfluoroainiliny, 3-cMorc^niliny, 4-ibromoanillliny, m- itolutidyny, p^toluidyny, 3netyloainijliny, 3-ftrójcflliuio- rometyloaniiliny lub o^amdzydyny, nastejpuljace zwiazki: 15 1. l,lndwuitlenek 2,5-idwuihydro-2,5-diwiuimetylo- -N-(/l4^fiuorofenylo/-4nhyidiroksynl^2-tiazyno[5,6Hb]in- dolo^-karfoiokisyamddu, stosowano jako rozpusz¬ czalnik cMorobenzen. Wydaijnosc: 7(2% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 271^272°C 20 (rozklad), 2. . 1,1-diwiultaenefc N^^cnQorofenylio/-i2y54iwuhy- dro-a,5-dwumetyilo^Hhydroksy^l,2-^iiazyno[5,6-b]in- dolo-3-karboksyaimadu. Wydajnosc: 87% wydajno¬ sci teoretycznej,, temperatura topnienia: 275°C 25 (rozklad), 3. l,lHdwuitlenek N^/14-toiroml0[fenylo/^2,5-dwuihy- dro-i2,5^dwiume(tylo-4-hydrdksy-ll;2Hl3iazyno[5,'6-to]in- dolo^3^karboksyaimidu. Te(m|peratura topnienia: 272°C (rozklad), wydajnosc: 93% wydajnosci teo- 30 retycznej, 4. 1,,1-dwutilen- k 2,5-idwuihydron2,5^dwulmetyClo-4- -hydtfoksy-N-i^-toliW Hkarboksyamidu. Wydajnosc: 97% wydajnosci teo¬ retycznej, temperatura topnienia: 250°C (rozklad), 36 5. 1,1-dwutlenek 2^HdwunydroH2^-diwumetyloJ4- -ihydrolksy^-lM^oaiiilo/-l,2-itiazyno[l5,i6-fo]n,ndolo-3- -karlboksyaimiidu, przy czym OHdwuciMoTobenzen sluzyl jako rozpuszczalnik, Wydajnosc: 73% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 40 ,267°C (rozklad), 6. l,l^dwultlenek N-/3Heityaioifenyilio/^2;5^dwuhydro- -2,5-dwunieltylo-4-hydroksy-lg2^tiazyn^ -34carbiolkisyamidu. Wydajnosc: 81% wydajnosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,7i6. 45 7. l,lJdwutlenek 2,5^dwu!hydro-fl),5^diwuimetylo-4- „ -hydrofcsy-iN-t/13-trójiflluoro^ [5,6-(b]indolo-3-lkarbolksyaniidu, przy czym jako rozpuszczalnik sluzyl eter dwuimetylowy glikolu dwuetylenotwego. Wydajnosc: 70% wydajnosci teo- 50 retycznej, temperatura topnien'a: 23<3!aC (rozklad), 8. 1,1-dwutlenek 2,5ndwuihydro-l2v5^dwunieityilo-4- -ihydroksy-N^-imetoksyifenylo/^l^-itliazynotSyO-tolm^ dolOH3-ikarbolbsyaimidu. Wydajnosc: 98% wydajno¬ sci teoretycznej, temperatura topnienia: 2®0bC 55 (rozklad).Przyklad XI. l,l^dwurtilenek N-i/12-toenzOtiazo- Mlo/-2^Hdwunydro-l2,5^diwulme^yllo^^ydrote -rtfiaizyno [5,6-to]indolo-3-karbokisyialmiidu 1,0 g (3,1 mimola) 1,1-diwiuitloniku est-ru meftylo- 60 weigo kwasu 2,5-dwiUihydroH2,5^dwunietylo^4Hhydro- ksy-1^2-1iazyno[5,i6-fo]dndoflo^^aribolkisyloweigio i 0,46 g (3„1 mmola) 2-aminobenzdtdazolu w 50 ml: ksy¬ lenu ogrzewa sie przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Z goracej mieszaniny reakcyjnej wykry- 65 stalizowuije li,l g (61% wydajnosci teoretycznej)109705 11 12 1 lndiwultleinlkiu N^2-ibenzotiazalilo/-i2,(5Hdwuhydro- . -2,5Hdwum^tyilo^^hyt(kofesy-l,2- H3^arboksyaimiidu. Temperatura topnienia: 25»8°C (rozklad).Przyklad XII. 1,,1-dwultilenek 2,5-idwiuhydro- ^Hhydiroksy-5Hmetyilo-iN-(/12-ltiazolliloi/Hl,'2ntiazyno[5,6- ^b]i!ridoa'0-3Hkar'bolkiyaimiiidiu 3,0 g (9,7 mraiola) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 2,,5Hdwiunydro^^ydroiksy^-metyflo-il^ -tiazyno['5,e^]iindolOH3Hkair^^ 1,0 g (10 numoOd) 2^ainriinoitiiazoau i 150 nil ksylenu ogrzewa sie przez. 3,5 godziny w aparacie Soxhleta napel¬ nionymi siteim mollefcuOarnyim 4-A, pod chlodnica ¦zwrotna.Mieszanine reakcyjna saczy sie i otrzymuje 2y2 g (63*/» wydajnosci teoretycznej) krystaOiezne- go l,lndwiutleink'U 2,5-dwuhydro^-hyidroksy^-ime- tylo^Nn/fc-ltiazollilo/'-!,2-itiazyno[i5$-fo]iindollo-3-fcaribo- ksyairnidu. Telmpefratura topnienia: 260°C (rozklad).Przyklad XILI„ 1,1-dwutlenek 2,5Hdiwiuihy- dro^nhydroksy^HmetylOHN-tfenylo-l^HtiazynoiiS^- -b]dndolo-3-karboksyaimidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XII z l,l^diwiurtflienku estru metylowego kwasu 2,5- Hdwiuhydro-4-hydrokBy-6Hmetylo-l,2-itiazynot[5,6-ib] iradoilo-3-karbotasyllowego i anifllny z wydajnoscia, wynoszaca 8W0 wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia: 252°C (rozklad).Przyklad XIV. 1,1-dwutlenek 2-etylo-2,5- dwaihydTo-4rhydroksy^-metyao-iN^2-itiazoliao/Hl,2- tiazyno [5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 1,7 g (5 mimolli) 1,1-dwuitlenku estru metylowe¬ go kwasu ^-eltyilo-iz^S-dwuihydro^-hydroIksyJSHme- tylo-l^^tiazynotSye-iblindolo-SHkairbaksylowego i 0,5 g (15 numoili) 2-aminotaazalu w 100 mil 'ksylenu ogrzewa sie przez 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie goraca mieszanine reakcyjna saczy sie. 2 przesaczu podczas oziebiania krystalizuje 1,2 g (i59°/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlen¬ ku 2Jetyao^2;5-dwiuihydro-4-hydroksyJ5^metyllo--'N- n2-tiazolil0i/-l,2-tiazyno [5,6-fo] -indolo-3^kariboksy- aimfidu. Temperatura topnienia: 224^225°C (roz¬ klad). iZwdazek wyjsciowy otorzymuóe sie w nastepu- jacy sposób: a). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 2- -etylo-2,5^dwuhydxo-4-hydroksy-5Hmetylo-1,2-tiazy- n<)-[5^-b]iLndolo-Q-kairibokisyilowelgo «Do oziebionej zawiesiny 6,2 g (20 mimoili) 1,1- --dwutlenku estru metyilowego kwasu 2,5-dwuihy- dro-4-hy4roksy-5^metyilo^l,2-tiazyno[5,6-b]indolo- -i3Hkairlbcklsyaoweigio dodaje sie porajami 0,87 g 56% zawaetedny wodoirku sodowego w oleju (20 mimo- li). Po 1,5 godzinie mieszania w temperaturze po¬ kojowej wkrapla sie 10 ml (0,L24 mola) jodku etylu do mieszaniny reakcyjnej podczas oziebia¬ nia. Po daiszych 18 godzinach mieszania w tem¬ peraturze pokojowej zadaje sie 200 ml lodowate/j wody. Wytrzasa sie wielokrotnie z eterem i po¬ laczone fazy eterowe wielokrotnie przemywa sie woda, suszy i zateza. Stala pozostalosc zadaje sie mala iloscia zimnego metanolu, odsacza i prze¬ mywa metanodem.Po przekrystadozowaniu z ukladu metanol/chlo¬ rek eitylleiruu otrzymuje sie 1,9 g (28°/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru metylowego (kwasu 2-etyilo-2^5-idwuhydro-4-hydriolksy-'5Hme(tylo- -l„2ntliazyno[i5l,'6-b]inidoJlo-34Larboksylowego, o tem- 5 perataze topnienia: 1i84°C.Przyklad XV. 1,1-dwutlenek 5-etyio^2,5- -dwunyidro-4-hydirdksyH2HmdtylOHN-i/l2-tiaz'0'lillo/-,l,2- -tiazyno[5,6-b] -3-karboksyamidu 1,5 g (45 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylo- 10 wego kwasu 5netyilo-i2,5Hdiwulhyidro-4^hydroiksy-2- Hmetylo-l,2^tiazyno[5,64)]indolo-3-karbaksylowego, 0,5 g (5 mnioli) 2-aminoitiazoilu i 0,1 nug estru tróJHn-lbutylowego kwasku borowego ogrzewa sie w lBO mil ksylenu przez 6 godzin pod chlodnica 15 zwrotna.Goraca mieszanine reakcyjna suszy sie i z prze¬ saczu krystalizuje 0,9 g surowego produktu. Z lu¬ gu macierzystego otrzymuje sie jeszcze 0,5 g su¬ rowego produktu. Po przekryisltalizoiwaniu z chlor- 20 ku etylenu otrzymuje sie 1,3 g (7\l*/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-(dwutlenku 5-ettyHoJ2,5Hdwuhydiro- -4-hydxoksy-2Hmetylo-iN^2-tiazoBlo/-il.,i2^tiaizyno- [5,6-b]indolo-3-karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 230°C (rozklad). 25 CnHieTW^ (404,48) wyliczono: C 50,48 (H 3,9i9 N 13,85 S 115,86 znaleziono: 50,20 4,13 li3,5<0 16,90 Zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w nastepuja- 30 cy sposób: a), ester etyilówy kwasu l-etyilo-indolo-i2-kairibo- ksylowego Do roztworu 25,0 g S0yl8 mola) estiru etylowego •kwasu iridoloj2-karbofcsylowego w 100 mi tirój- 35 amidu kwasu heiksameltylloifolsfoirowego dodaje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C 6,2 g 56°/o zawiesiny wodorku sodowego w olelju (0,14 mo- ila) podczas dobrego mieszania. Nasitepnie miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Do 40 oziebionej znowu do 0°C mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 20,6 g (0,13 mola) jodku etylowego, tak zeby temperatura reakcji nie przekroczyla 25°C. Po 10 godzinach mieszania zadaje sie mie¬ szanine reakcyjna podczals mieszania 5i00 mil lodo- 45 watej wody i wyftrzasa 5 razy z eterem.Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie wo¬ da, traktuje weglem aktywowanym, suszy siarcza¬ nem magnezowym i zateza. Otrzymany suirowy produkt (86 g) destyluje sie w wysokiej prózni 50 (0,01(5 mm). Przechodzacy w temperaturze 77^- 78°C olej jest estrem etylowym kwalsu 1-etyloin- doao-i2-kartooksyllowego. Wydajnosc: 25,6 g (9O0/o wydajnosci teoretycznej), b). Ester etylowy kwasu l-etylo^-ammosulifiny- 55 l/oindolo-fi^aiiibokisylkDlweigto IW 500 ml okraglej kolibie zaopatrzonej w rur¬ ke odprowadzajaca gaz 25 g (0,lilS moHa) estru etylowego kwasu l^etyio-indoio-i2-kariboksyilowe(go zadaje sie dobrze mieszajac od razu 60 ml chlor- 60 ku tionylu. Po zakonczeniu silnego wywiazywania sie gazu miesizandne reakcyjna zateza sie w tem¬ peraturze 30°C w prózni. Pozostalosc wylugowuje sie mala iloscia suchego eteru, odsacza i natych¬ miast wprowadza porcjami do oziefbionego do 65 temiperatury —60°C roztworu z 200 mi stezonego13 109705 14 amoniaku w 500 ml suchego eiteiru, przy czym temiperatuira podnosi sie do —40°C.•Nastepnie mieszanine reakcyjna doprowadza sie w ciagu 6 godzin do teimiperaituiry pokojoweji^mie¬ sza jaszcze przez 12 godzin. Naistoejpnie zadaje sie woda i eterem. Faze eterowa przemywa sie woda, suszy i zateza w prózni, Otrzymany surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (60-^80°C) i otrzymuje 28,<6 g (89% wydajnosci teoretycznej) esitiru etylowego kwasu l-ettyilo-3- aminoisuiMdnyloiindolo-^Hkairbokisylawego o tempe¬ raturze topnienia: 78—<80°C. ic). Ester etylowy kwaisu l-etyilo-3^suilfamoilloin- doJlo-24carbofesylowego i 1,1-dwutlenek 4^etylo- ^2Hnizotiazoao/4,5^b/indolo-NStMH/onu Do roztworu 28,0 g (0,10 mola) estru etylowego kwasu 1-e'tylo-3-amiinoisu'lfliinyloiodolo-^-karbokisy- lowego w 1 litrze, acetonu wkirapla sie przy ze¬ wnetrznym oziebianiu roztworu roztwór 16„8 g (0,10 mola) nadmanigaindainu potasowego w 400 md wody, tak zeby ustalic temperature 20—'23°C. Na¬ stepnie miesza sde przez 20 godzin w temfperatu- trze pokojowej. Powstajacy dwutlenek manganu odsacza sie i przemywa wóda i acetonem. Pola¬ czone przesacze zateza sie w prózni w temjpera- turze 30°C do okolo 250 mil.Osad odsacza sde, przemywa dobrze woda i su¬ szy w prózni. Otrzymuje sie 20,7 g (70% wydaj- nosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 1-etydo- -3-iS'udfamoilodnd'0(lo-24carboksylowego o tempera- tuirze topnienia: 148—149°C.Z przesaczu po zakwaszeniu 5 n kwasem sol¬ nymi oddzieila sie dalszy osad, który przemywa sie i suszy. Jest to l,lHdwurtilenek 4Hetyllo-»2HHiizo- tiazoilo[4,5-b]d)ndol-3i/4H/-onu 6,0 g 24% wydajno¬ sci teoretycznej). d). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 4-ety- lo-3,4-dwuhydro-3-keto-2H-izotialozo[4,5-b]indolo-2- -octowego 1). z estru etylowego kwasu l-etylo-3-sultfamoiilo- indolo-E-karlbofcsyiowego Do metanolowego roztworu metamolanu sodowe¬ go 2,3 g sodu 0,1 g^atomiu (w 150 mil metanolu) dodaje sie 29,6 g (0,il mola) estru etylowego kwa¬ su l-eityio^3^S'U(lfamodloiindOlo-i2^katnboksyliawego i ogrzewa przez 1 godzine pod chlodnaca zwrotna, po czyim zateza do sucha, wylulgowuije 250 ml ete¬ ru, osad odciaga i suszy.(Nastepnie zawiesza w 40 ml sulfotlenku dwu- metyiu i zadaije 10,5 ml (0,H2 mola) estru. mety¬ lowego kwaisu chlorooctowego. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie przez 1 godzine do temtpera- tury 130°C i po oziebieniu zadaje roztworetm 10 g octanu sodowego w 100 mil wody. Osad odsacza sie i przekirystallizowuije z ukladu czterochlorek weigilatlchlorek etylenu. Otrzymuje sie 10,5 g ('60,5% wydaijnosoi teoretycznej) 1,1^dwutlenku estru metylowego kwasu 4-etyilo-3,4Hdwuihydro-3- -keto-2H-izotia£olo[4,5-b]indolo-2-octowego o tem¬ peraturze topnienia: 170°C, 2). 1,1-dwutlenku 4-etyIo-2H-izotiazolu[4,5-b]in- dol^3/4H/-ionu 5,0 g (20 mmiolli) 1,1^dwutlenku 4-etyflo-2iH-izo- tiazolo/4,54x1i,ndol-3[4H]-onu anallogtanie jak w przykladzie XV pod d) poddaje sde reakcji z me- tanolanem sodowym i estrem metylowym kwasu chlorooctowego i otrzymuje 4,0 g (62% wydaljno- sci teoretycznej) l,lHdwutdemku estru metylowego kwaisu 4-etydo-Q,4-dwu'hydTO-3-lketo-i2HHizdtiazolo- 5 [4,5-b]indolo-2-octowego, o temperaturze topnie¬ nia: li760e. e). 1.1-dwutlenek estru metylowego kwasu 5- -etylo-2,5-dwuhydro-4-hydroksy-l,2-tiazyno[5,6-!b]- indolo-3-karboksylowego 10 19,3 g (60 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 4-etylo-3,4-dwuhydro-3-keto-2H-izo- tiazolo/4,5-b/indolo-2-octowego i 9,7 g (180 mmoli) metanolanu sodowego zawiesza sie dobrze mie¬ szajac w 150 ml toluenu i zadaje 30 ml suchego 19 III-rzed.butanolu i miesza przez 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej i 90 minut w temperaturze 60°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie w lazni z lodem i zadaje 120 ml lodowatej wody.Faze organiczna wytrzasa sie z woda, a faze wod- 20 na z eterem.Polaczone fazy wodne zakwasza sie kwasem solnym do wartosci pH 3. Osad przemywa sie woda, metanolem i eterem i po przekrystalizo- waniu z chlorku etylenu otrzymuje sie 8,3 g (43% 25 wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru me¬ tylowego kwasu 5-etylo-2,5-dwuhydro-4-hydroksy- -l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3Hkariboksylowego, o tem¬ peraturze topnienia: 216°C (rozklad). f). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 30 5-etylo-2,5-dwuhydro-4-hydroksy-2-metylo-l,2-tia- zyno[5,6-b]indolo-34carboksylowego 8,1 g (25 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 5-etylo-2,5-dwuhydro-4-hydroksy-l,2- -tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 10,7 g 35 (75 mmoli) jodku metylu zawiesza sie w 150 ml metanolu i zadaje roztworem 1 g (25 mmoli) wo¬ dorotlenku sodowego w 30 ml wody po 24-go- dzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej od¬ sacza sie powstaly osad, przemywa i suszy. 40 Otrzymuje sie 4,9 g (58% wydajnosci teorety¬ cznej) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 5-etylo-2,5-dwuhydro-4-hydroksy-2-metylo-l,2-tia- zyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego o temperatu¬ rze topnienia: 154°C. 45 Przyklad XVI. 1,1-dwutlenek 5-etylo-2,5- -dwuhydro-4-hydroksy-2-metylo-N-^2-pirydylo/-l,2- tiazyno[5,6-b] indolo-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XV z estru metylowego kwasu 5-etylo-2,5-dwu- 50 hydro-4-hydroksy-2-metylo-ly2-tiazyno-[5,6-b]indo- lo-3-karboksylowego i 2-aminopirydyny z wydaj¬ noscia wynoszaca 72% wydajnosci teoretycznej.Temjperatuira topnienia: 232°C (arozklad) w ksylenie.Przyklad XVIL 1,1-dwutlenek 5-etylo-2,5- 55 -dwuhydro-4-hydroksy-2-metylo-N-fenylo-l,2-tia- zyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamid Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XV z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 5- -etylo-2,5-dwuhydro-4-hydroksy-2-metylo-l,2-tia- 60 zyno-[5,64)]indolo-3-karboksylowego i aniliny. Wy¬ dajnosc: 56% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia: 268°C (rozklad) z ksylenu.Przyklad XVIII. 1,1-dwutlenek 8-chloro-2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-Nr/2-tiazoli- 65 lo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3Hkariboksyamidiu15 109705 16 3,0 g (8,4 mmola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 8-chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwumety- lo-4-hydirolksy-l,2-tiazyino[5,6-b]indolo-3^kariboksy- lowego, 0,9 g (9 mmoli) 2-aminotiazolu i 50 mg estru trój-n-butylowego kwasu borowego w 300 ml suchego ksylenu przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Powstajacy metanol usuwa sie za pomoca sita molekularnego 4-A, znajdujacego sie w aparacie Soxhleta. Z oziebionej mieszaniny reakcyjnej od¬ dziela sie 3,1 g krysztalów przez odsaczenie i na¬ stepnie ogrzewa sie do wrzenia z mieszanina z 100 ml acetonitrylu i ml lodowatego kwasu octowe¬ go.Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 2,45 g (68% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 8-chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy- -N-/2-tiazolila/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksy- amidu. Temperatura topnienia: 282°C (rozklad).C16H13CIN4O4S2 (424,89) wyliczono: C 45,23 H 3,08 CI 8,35 N 13,19 S 15,09 znaleziona: 45,30 3,03 8,44 12,97 14,93 Zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie przez naste¬ pujace stadia posrednie: 1 a). Ester etylowy kwasu 5-chloro-l-metyloindo- ló-2-karboksylowego Do roztworu 40,0 g (0,18 mola) estru etylowego kwasu 5-chloro-indolo-2-karboksylowego w 150 ml trójamidu kwasu heksametylofosforowego wpro¬ wadza sie w temperaturze 0°C w atmosferze azo¬ tu 8,7 g 50% zawiesiny olejowej wodorku sodo¬ wego (0,2 mola) w ciagu 15 minut. Po 2,5 godzi¬ nach mieszania w temperaturze pokojowej wkra- pla sie do mieszaniny reakcyjnej 35,5 g (0,25 mo¬ la) jodku metylu przy ponownym oziebianiu. Po mieszaniu przez noc zadaje sie podczas oziebiania zewnetrznego w lazni z lodem 1200 ml wody lo¬ dowatej i ekstrahuje 5X150 ml eteru.Ekstrakty eterowe przemywa sie piec razy wo¬ da, suszy siarczanem magnezowym i zateza w prózni. Surowy produkt przekrystalizowuje sie i otrzymuje 35,8 g (85% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 5-chloro-l-metyloindolo-2- -karboksylowego. Temperatura topnienia: 81,5— 82°C. b). Ester etylowy kwasu 3-aminosulfinylo-5- -chloro-l-metylo-indolo-2-karboksylowego 35,7 g (0,15 mola) estru etylowego kwasu 5- -chloro-l-metyloindolo-2-karboksylowego zadaje sie silnie mieszajac 75 ml chlorku tionylu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojo¬ wej dodaje sie 60 ml eteru. Osad (ester etylowy kwasu 5-chloro-3-chlorosulfinylo-l-metyloindolo-2- -karboksylowego) odsacza sie, przemywa eterem i wprowadza porcjami do oziebionego do tempe¬ ratury —60°C roztworu z 200 ml stezonego amo¬ niaku w 500 ml eteru.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godzine w • temperaturze —60°C, pozwala sie aby temperatura powoli podniosla sie do +20°C i nastepnie miesza przez noc. Po dodaniu 150 ml wody osad odsacza sie, przemywa woda i eterem i suszy. Otrzymuje sie 39 g (86% wy¬ dajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 3- -aminosulfinylo-5-chloro-l^metyloindolo-2-karbo- ksylowego. Temperatura topnienia: 144°C (roz¬ klad). c). Ester' etylowy kwasu 5-chloro-l-metylo-3- -sulfamoiloindolo-2-karboksylowego i 1,1-dwutle- 5 nek 7-chloro-4-metylo-2H-izotiazolo[4,5-b]indolo-3/ /4H/-onu Do roztworu 37,6 g (0,125 mola) estru etylowego kwasu 3-aminosulfinylo-5-chloro-l-metyloindolo-2- -karboksylowego w 2500 ml acetonu wkrapla sie !0 w temperaturze 20°C roztwór 15,8 g (0,1 mola) nadmanganianu potasowego w 300 ml wody w ciagu 2,5 godzin. Po mieszaniu przez noc w tem¬ peraturze laboratorium odsacza sie osad i prze¬ mywa ciepla woda i acetonem. Przesacz zateza 15 sie w prózni w temperaturze 25—30°C do okolo 350 ml.Wykrystalizowany ester etylowy kwasu 5-chlo- ro-l-metylo-3-sulfamoiloindolo-2-karboksylowego odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje 20 sie 30,5 g (77% wydajnosci teoretycznej). Tempe¬ ratura topnienia: 207—208°C. Z przesaczu po za¬ kwaszeniu do wartosci pH 3 otrzymuje sie drugi produkt ll-dwutlenek 7-chloro-4-metylo-2H-izo- tiazolo[4,5-b]indolo-3i/4H/-onu, który przemywa sie 25 woda i suszy. Wydajnosc: 3,9 g (12% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 288°C (roz¬ klad). dj. 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 7- -chloro-3,4-dwuhydro-4-metylo-3-keto-2H-izotiazo- 30 lo[4,5-b]indolo-2-octowego Do roztworu 2,3 g (0,1 gram atomu) sodu w 200 ml bezwodnego etanolu wprowadza sie 30,5 g (0,096 mola) esitru etylowego kwasu 5-chloro-l- ^metylo-3-aulfamoiloindolo-2Hkarboksylowego, po 35 czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 1 gadzine pod chlodnica zwrotna i nastepnie oziebia w lazni z lodem.Wytracona sól sodowa 1,1-dwutlenku 7-chloro-4- -metylo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3/4H/-onu odsacza sie i przemywa etanolem i eterem i suszy, a na¬ stepnie rozpuszcza w 60 ml suchego sulfotlenku . dwumetylowego i zadaje 13 g (0,12 mola) estru metylowego kwasu chlorooctowego. Roztwór ogrze¬ wa sie przez 1 godzine w lazni olejowej o tem¬ peraturze 125°C, oziebia w lazni z lodem i zadaje, roztworem 50 g octanu sodowego w 250 ml wody.Osad odsacza sie, przemywa lodowata woda, lo¬ dowatym metanolem i eterem i suszy. Otrzymuje 50 sie 26,1 g (79% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwu¬ tlenku estru metylowego kwasu 7-chloro-3,4-dwu- hydro-4-metylo-3-keto-2H-izotiazolo [4,5-b] indolo-2- octowego o temperaturze topnienia: 271—272°C. e). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 8- 55 -chloro-2,3-dwuhydro-4-hydroksy-5-metylo-l,2-tia- zyno [5,6-b] indolo-3-karboksylowego Do roztworu mieszanej zawiesiny 26 g (76 mmo¬ li) l,lnd(wutleinlkiu estnu metylowego kwiaisu 7Hchloro- -3,4^dwuhydro^4-metyilo-3Hketo-2H^iizoitiaizoiloi[4,5^b] 60 indolo-2-karboksylowego i 12,3 g (228 mmoli) me- tanolanu sodowego w 200 ml bezwodnego toluenu dodaje sie 25 ml bezwodnego III-rzed. butanolu, przy czym temperatura wzrasta do okolo 15°C i mieszanina reakcyjna zabarwia sie na kolor po- w maranczowy. Po 45 minutach mieszania w tern-109705 17 18 peraturze pokojowej, przez 1,5 godziny ogrzewa sie w lazni olejowej o temperaturze 60°C. Do oziebionej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 100 lodowatej wody i miesza.Oddzielona faze wodna zakwasza sie do warto¬ sci pH 3—4 kwasem solnym. Osad odsacza sie, przemywa lodowata woda, lodowatym metanolem i eterem. Otrzymuje sie 14,1 g (54°/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 8-chloro-2,5-dwuhydro-4-hydroksy-5-metylo- -1,2-tiazyno[5,6-b] indolo-3-karboksylowego, o tem¬ peraturze topnienia: 258°C (rozklad). f). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 8- -chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy- -1,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego Do zawiesiny z 13,8 g (40 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 8-chloro-2,5-dwuhydro-4- -hydroksy-5-metylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-kar- boksylowego i 17 g (0,12 mola) jodku metylu w 150 ml metanolu wkrapla sie roztwór 1,7 g (42 mmoli) wodorotlenku sodowego w 50 ml wody. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna oziebia sie. Osad odsacza, przemywa woda, lodowatym metanolem i eterem.Otrzymuje sie 10,2 g (71,5% wydajnosci teore¬ tycznej) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 8rchloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy- -l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego, o tem¬ peraturze topnienia: 184°C (rozklad).Przyklad XIX. 1,1-dwutlenek 8-chloro-2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N-/4-metylo- -2-tiazoliloi/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylo- wego Wytwarza* sie analogicznie jak w przykladzie XVIII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 8-chloro-2,3-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy- -l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 2-ami- no-4-metylotiazolu z 81% wydajnoscia.C17H15CIN4O4S2 (438,92) wyliczono: C 46,52 H 3,44 Cl 8,08 N 12,77 S 14,61 znaleziono: 46,40 3,58 8,01 12,90 14,55 Przyklad XX. 1,1-dwutlenek 8-chloro-2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N-/2-pirydy- lo/-l,2-tiazyno[5,6Hb]indolo-3Hkarbokisyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVIII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 8-chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy- -l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 2-ami- nopirydyny z 72% wydajnoscia. Temperatura top¬ nienia: 245°C (rozklad).Przyklad XXI. 1,1-dwutlenek 8-chloro-2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N-fenylo-1,2- -tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVIII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 8-chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy- -1,2-tiazyno [5,6-b]indolo-3-karboksylowego i anili¬ ny z 77% wydajnoscia. Temperatura topnienia: 285°C (rozklad).Przyklad XXII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XVIII wytwarza sie z 1,1-dwlitlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-8- -fluoro-4-hydroksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karbo- ksylowego, 1,1-dwutlenku estru metylowego kwa¬ su 8-bromo-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno[5,6^D]indolo-3-karboksylowegb, 1,1- -dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwuhy- dro-2,5-dwumetylo-6-fluoro-4-hydroksy-l,2-tiazyno- [5,6-bJindolo-3-karboksylowego, 1,1-dwutlenku es- 5 tru metylowego kwasu 7-chloro-2,5-dwuhydro-2,5- -dwumetylo-4-hydroksy-1,2-tiazyno[5,6-b] indolo-3- -karboksylowego lub 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 9-chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo- -4-hydroksy-1,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylo- !o wego i 2-aminotiazolu, nastepujace zwiazki: 1. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-8- -fluoro-4-hydroksy-NV2-tiazolilaM,2-tiazyno[5,6-b] - indolo-3-karboksyamidu. Wydajnosc: 81% wydaj¬ nosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,49. 15 2. 1,1-dwutlenek 8-bromo-2,5-dwuhydro-2,5-dwu- metylo-4-hydroksy-Nn/2-tiazolilo7-1,2-tiazyno[5,6-b] - indolo-3-karboksyamidu. Wydajnosc: 76% wydaj¬ nosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,51. 3. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-6- 20 -fluoro-4-hydroksy-N-/2-tiazoliloi/-l,2-tiazyno[5,6-b]- indolo-3-karboksyamidu. Wydajnosc: 87% wydaj¬ nosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,50. 4. 1,1-dwutlenek 7-chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwu- metylo-4-hydroksy-N-i/2-tiazolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]- 25 indolp-3-karboksyamidu. Wydajnosc: 68% wydaj¬ nosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,49. 5. 1,1-dwutlenek 9-chloro-2,5-dwuhydro-2,5-dwu- metylo-4-hydroksy-N-/2-tiazoliloi/-l,2-tiazyno[5,6-b]- indolo-3-karboksyamidu* Wydajnosc: 83% wydaj¬ no nasci teoretycznej. Wartosc Rf=0,50.Odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie z estru metylowego kwasu 5-fluoroindolo-2-kar- boksylowego lub estru etylowego kwasu 5-bromo- indolo-2-karboksylowego lub estru etylowego kwa- 35 su 7-fluoroindolo-2-karboksylowego lub estru ety¬ lowego kwasu 6-chloroindolo-2-karboksylowego lub estru etylowego kwasu 4-chloroindolo-2-kar- boksylowego przez kolejne reakcje z jodkiem me¬ tylowym analogicznie jak w przykladzie XVIII 40 pod a), z chlorkiem tionylu i amoniaku, analo¬ gicznie jak w przykladzie XVIII pod b), z nad¬ manganianem potasowym analogicznie jak w przykladzie XVIII pod c), z metanolanem sodo¬ wym i estrem metylowym kwasu chlorooctowego, « analogicznie jak w przykladzie XVIII pod d) i wreszcie przez traktowanie metanolanem sodo¬ wym analogicznie jak w przykladzie XVIII pod e) i z jodkiem metylowym, analogicznie jak w przykladzie XVIII pod f). 50 Przyklad XXIII. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-8-metoksy-NH/2-tia- zolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 5,3 g (0,015 mola) estru metylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-8-metoksy- 55 -l,2-tiazynol5,6-b]indolo-3-karboksyamidu, 1,6 g (0,016 mola) 2^aminotiazolu i 50 mg estru trój n- -butylowego kwasu borowego ogrzewa sie w 500 ml suchego ksylenu przez 5,5 godzin pod chlod¬ nica zwrotna.1 60 Powstajacy metanol usuwa sie za pomoca sita molekularnego 4-A, znajdujacego sie w nasadce Soxhleta. Przez przesaczenie otrzymuje sie z go¬ racej mieszaniny reakcyjnej 2,4 g, a z przesaczu przez oziebienie i pozostawienie przez noc dalsze 85 2,2 g (laczna wydajnosc: 73% wydajnosci teore-109705 19 20 tycznej) 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-2,5-dwume- tylo-4-hydroksy-8-metoksy-NV2-tia^olilo/-l,2-tiazy- no[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu. Temperatura top¬ nienia: 249°C (rozklad).Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez naste¬ pujace stadia posrednie: a). Ester metylowy kwasu 5-metoksy-l-metylo- indolo-2-karboksylowego 50 g (0,24 mola) estru metylowego kwasu 5-me- toksyindolo-2-karboksylowego poddaje sie reakcji z 55°/o zawiesina olejowa wodorku sodowego i 42,6 g (0,3 mola) jodku metylowego analogicznie jak w przykladzie. XVIII pod a) i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 47,7 g (90% wydajno¬ sci teoretycznej) estru metylowego kwasu 5-meto- ksy-l-metyloindolo-2-karboksylowego o tempera¬ turze topnienia: 129,5—130°C. b). Ester -metylowy kwasu 3-aminosulfinylo-5- -metoksy-l-metyloindolo-2-karboksylowego w 500 ml kolbie, zaopatrzonej w odprowadzenie gazu, zadaje sie podczas mieszania 70 ml chlorku tio- nylu. Natychmiast zaczyna sie silne wywiazywa¬ nie gazu. Po 5 minutach mieszania,w temperatu¬ rze pokojowej dodaje sie 50 ml* eteru. Po dalszych 30 minutach odsacza sie osad i przemywa eterem.Otrzymuje sie 36 g estru metylowego kwasu 3- -chlorosulfinylo-5-metoksy-l-metyloindolo-2-karbo- ksylowego (temperatura topnienia: rozklad przy 90°C). Z" przesaczu, po zatezeniu do sucha, wylu¬ gowaniu mala iloscia eteru i przesaczeniu wy¬ odrebnia sie dalszych 4,8 g produktu. v Otrzymany zwiazek chlorosulfinylowy wprowa¬ dza sie natychmiast do roztworu 100 ml stezonego amoniaku w 400 ml suchego eteru w temperaturze —60°C. Dalsze reakcje i obróbke prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie XVIII pod b).Otrzymuje sie 30,5 g (79°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) estru metylowego kwasu 3-aminosulfinylo-5- *metoksy-l-metyloindolo-2-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia: 149—150°C. c). Ester metylowy kwasu 5-metoksy-l-metylo- -3-sulfamoiloindolo-2-karboksylowego i 1,1-dwu- tlenek 7-metoksy-4-metylo-2H-izotiazolo[4,5-b]in- dol-3/4H/-onu Zawiesine 40,8 g (0,145 mola) estru metylowego kwasu 3-aminosulfinylo-5-metoksy-l-metyloindolo- -2-karboksylowego w 3 1 acetonu poddaje sie re¬ akcji analogicznie jak w przykladzie XVIII pod c) z 17,4 g (0,11 mola) nadmanganianu potasowe¬ go w 350 ml wody i przerabia. Otrzymuje sie 33,7 g (78°/o wydajnosci teoretycznej) estru mety¬ lowego kwasu 5-metoksy-l-metylo-3-sulfamoiloin- dolo-2-karboksylowego, o temperaturze topnienia: 190°C i 7,4 g (19% wydajnosci teoretycznej) 1,1- -dwiUltlenfcu-7Hmetoiksy^-meity iindo'l-3/4H/-oin'U, o temperaturze topnienia: powyzej 290°C (rozklad). d). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 3,4- -dwuhydro-7-metoksy-4-metylo-3-keto-2H-izotiazo- lo[4,5-b]indolo-2-octowego 33,4 g (0,112 mola) estru metylowego kwasu 5- -metoksy-l-metylo-3-sulfamoiloindolo-2-karboksy- lowego poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie XVIII pod d) z etanolanem sodowym w etanolu do soli sodowej 1,1-dwutlenku 7-meto- ksy-4-metylo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3/4H/-onu i nastepnie do 1,1-dwutlenku estru metylowego kwa¬ su 3,4-dwuhydro-7-metoksy-4-metylo-3-keto-2H- -izotiazolo[4,5-b]indolo-2-octowego. Wydajnosc: 34,5 5 g (91% wydajnosci teoretycznej), temperatura top¬ nienia: 205°C. e). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-4-hydroksy-8-metoksy-5-metylo-l,2-tia- zyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego 10 35,1 g (0,104 mola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 3,4-dwuhydro-7-metoksy-4-metylo-3- -keto-2H-izotiazolp[4,5-b]indolo-2-octowego podda¬ je sie reakcji analogicznie jak w przykladzie XVIII pod e) z metanolanem sodowym w toluenie 15 III-rzed. butanolu i otrzymuje 20,6 g (59°/o wy¬ dajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru mety¬ lowego kwasu 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-8-meto- ksy-5-metylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylo- wego, o temperaturze topnienia: 225—226°C. 20 f). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-8H*netoksy- -l,2-tiazyno[5,6Hb]indolo-3Hkanboksylowego 20,4 g (60 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-8-metoksy- * -5-metylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowe- go poddaje sie reakcji analogicznie jak w przy¬ kladzie XVIII pod f) z lugiem sodowym i jod¬ kiem metylu w metanolu i otrzymuje 17,9 g (85°/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru me- 30 tylowego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4- -hydroksy-8-metoksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-kar- boksylowego, o temperaturze topnienia: 200— 201°C.Przyklad XXIV. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- 35 dro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-8-metoksy-N-/2-pi- rydylo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 2,1 g (6 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-8- -metoksy-l,2-tiazyrio[5,6-b]indolo-3-karboksylowego 40 i 0,66 g (7 mmoli) 2-aminopirydyny ogrzewa sie w 250 ml ksylenu przez 5,5 godzin pod chlodnica zwrotna. Pozwala sie mieszaninie reakcyjnej oziebnac i odsacza sie krystalizat.Otrzymuje sie 1,9 g (77% wydajnosci teoretycz- 45 nej) 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo- -4-hydroksy-8-metoksy-N-/2-pirydylo/-1,2-tiazyno- [5,6-b]indolo-3-karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 252°C (rozklad).Przyklad XXV. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- 50 dro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-8-metoksy-N-fenylo- -l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXIII z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-8-meto- 55 ksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i ani¬ liny z 78% wydajnoscia teoretyczna. Temperatura topnienia: 246—247°C (rozklad).Przyklad XXVI. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-4-hydroksy-NH/2-tiazolilo/-2,5,8-trójmetylo-l,2- •o -tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 1,5 g (4,5 Uimola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-2,5,8-trój- metylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu, 0,5 g (5 mmoli) 2-aminotiazolu i 0,1 g estru trój- 65 -n-butylowego kwasu borowego ogrzewa sie w 180109705 21 22 ml ksylenu przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu utworzone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z ukladu chlorek etylenu/eta¬ nol.Otrzymuje sie 0,7 g (38°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-Nn/2- -tiazolilo/-2,5,8-trójmetylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo- -3-karboksyamidu o temperaturze topnienia: 265°C (rozklad).Ci7Hi6N404S2 (404,48) ' wyliczono: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86 znaleziono: 50,30 3,96 13,84 15,75 Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez naste¬ pujace stadia: a). Ester etylowy kwasu l,5-dwumetyloindolo-2- -karboksylowego 6,6 g (33 mmoli) estru etylowego kwasu 5-me- tyloindolo-2-karboksylowego poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie XVIII pod a), z 1,6 g 55°/§ zawiesiny olejowej wodorku sodowego (36 mmoli) i 4,7 g (33 mmole) jodku metylowego w trójamidzie kwasu heksametylofosforowego i po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 4,0 g (56Vo wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu l,5-dwumetyloindolo-2-karboksylowego, ov temperaturze topnienia: 50—52°C. b). Ester etylowy kwasu 3-aminosulfinylo-l,5- -dwumetyloiridolo-2-karboksylowego 10,0 g (51 mmoli) estru etylowego kwasu 1,5- -dwumetyloindolo-2-karboksylowego poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie XVIII pod b). z 28 ml chlorku tionylu i powstajacy zólty krystalizat (ester etylowy kwasu 3-chlorosulfiny- lo-l,5-dwumetyloindolo-2-karboksylowego) wpro¬ wadza sie w reakcje z roztworem amoniaku w eterze *w temperaturze .—70°C i otrzymuje 8,8 g (61°/o wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 3-aminosulfinylo-l,5-dwumetyloihdolo-2- -karboksylowego, o temperaturze topnienia: 118°C. c). Ester etylowy kwasu l,5-dwumetylo-3-sulfa- moiloindolo-2-karboksylowego i 1,1-dwutlenek 4,7- -dwumetylo-2H-izotiazolo [4,5-b] indol-3i/4H/-onu 8,0 g (29 mmoli) estru etylowego kwasu 3-ami- nosulfinylo-l,5-dwumetyloindolo-2-karboksylowego poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie XVIII pod c). z 3,0 g (19 mmoli) nadmanganianu potasowego i otrzymuje 5,9 g (70Vo wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 1,5-dwume- tylo-3-sulfamoiloindolo-2-karboksylowego, o tem¬ peraturze topnienia: 148°C i 2,0 g (28*70 wydajno¬ sci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 4,7-dwumetylo-2H- -izotiazolo[4,5-b]indol-3i/4H/-onu, o temperaturze topnienia: 295°C (rozklad).Przez ogrzewanie z 1 równowaznikiem etanola- nu sodowego w etanolu i nastepnie zakwaszenie mozna ester etylowy kwasu l,5-dwumetylo-3-sul- famoiloindolo-2-karboksylowego przeprowadzic w 1,1-dwutlenek 4,7-dwumetylo-2H-izotiazolo [4,5-b] - indol-3/2H/-onu. d). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 3,4- -dwuhydro-4,7-dwumetylo-3-keto-2H-izotiazolo[4,5- -b]indolo-2-karboksylowego Do roztworu 1,35 g (25 mmoli) metanolanu so¬ dowego i 6,9 g (23 rnmole) 1,1-dwutlenku 4,7-dwu- metylo-2H-izotiazolo [4,5-b]indol-3/2H/-onu w 15 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu dodaje sie 3,0 g (27,5 mmola) estru metylowego kwasu chlo¬ rooctowego.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 1 go- 5 dzine do temperatury 130°C i po oziebieniu do¬ daje sie do roztworu 2,5 g octanu sodowego w 40 ml wody. Otrzymany osad przemywa sie lodowata woda, suszy, przekrystalizowuje i otrzymuje 3,6 g (48°/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru io metylowego kwasu 3,4-dwuhydro-4,7-dwumetylo- -3-keto-2H-izotiazolo[4,5-b]indolo-2-octowego o tem¬ peraturze topnienia: 248°C. e). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-5,8-dwumetylo-^-hydroksy-l,2-tiazyno- !5 [5,6-b]indolo-3-karboksylowego 4,0 g 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 3,4-dwuhydro-4,7-dwumetylo-3-keto-2H-izotiazolo- [4,5-b]indolo-2-octowego poddaje sie reakcji z 2,0 g metanolanu sodowego w ukladzie toluen/III-rzed. 20 butanol analogicznie jak w przykladzie XVIII pod e). i otrzymuje po obróbce i przekrystalizowaniu z ukladu chlorek etylenu/metanol 2,0 g (50e/o wy¬ dajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru mety¬ lowego kwasu 2,5-dwuhydro-5,8-dwumetylo-4-hy- M droksy-l,2-tiazyno{5,6-b]indolo-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia: 260°C (rozklad). f). 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-4-hydroksy-2,5,8-trójmetylo-1,2-tiazyno- [5,6-b]indolo-3-karboksylowego 30 1,7 g 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwuhydro-5,8-dwumetylo-4-hydroksy-l,2-tiazy- no[5,6-b]indolo-3-karboksylowego wprowadza sie w reakcje analogicznie jak w przykladzie XVIII pod f). z 5,3 ml In lugu sodowego i 2,6 g jodku 35 metylowego w 20 ml metanolu i otrzymuje 1,5 g (84°/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-2,5,8^ -trójmetylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylo- wego, o temperaturze topnienia: 144—145°C. 40 Przyklad XXVII. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-4-hydroksy-N-i/4-metylo-2-tiazolilQ/-2,5,8-trój- metylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 1,1-dwutlenek estru metylowego kwasu 2,5-dwu- hydro-4-hydroksy-2,5,8-trójmetylo-l,2-tiazyno[5,6- « -b]indolo-3-karboksylowego poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie XXVI z 2-amino- -4-metylotiazolem i otrzymuje 1,1-dwutlenek 2,5- -dwuhydro-4-hydroksy-N-i/4-metylo-2-tiazolilo/-2,5, 8-trójmetylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksya- 50 midu.Wydajnosc: 52*/o wydajnosci teoretycznej. War¬ tosc Rf=0,53.Przyklad XXVIII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XXVI z 1,1-dwutlenku estru metylowego w kwasu 8-etylo-2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- droksy-lj2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego, 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwu- hydro-2,5rdwumetylo-4-hydroksy-7-trójfluoromety- lo-1,2-tiazyno[5,6-b]indólo-3-karboksylowego lub 60 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwu- hydro-4-hydroksy-r2,5,7-trójmetylo-l,2-tiazyno[5,6- -b]indolo-3-karboksylowego, przez reakcje z 2- -aminotiazolem .otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1. 1,1-dwutlenek 8-etylo-2,5-dwuhydro-2,5-dwu- •5 metylo-4-hydroksy-NV2-tiazolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]-23 109705 24 indolo-3-karboksyamidu. Wydajnosc: 61°/o wydaj¬ nosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,52. 2. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4- -hydroksy-N-/2-tiazolila/-7-trójfluorometylo-l,2-tia- zyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu. Wydajnosc: 47% wydajnosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,49. 3. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-Nn/2- -tiazoliloi/-2,5,7-trójmetylo-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo- -3-karboksyamidu. Wydajnosc: 58°/o wydajnosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,51.Odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie z estru etylowego kwasu 5-etyloindolo-2-karboksy- lowego, lub estru etylowego kwasu 6-trójfluoro- metyloindolo-2-karboksylowego lub estru etylowe¬ go kwasu 6-metyloindolo-2-karboksylowego przez kolejno nastepujace reakcje z jodkiem metylo¬ wym analogicznie jak w przykladzie XXVI pod a), z chlorkiem tionylu i amoniakiem analogicznie jak w przykladzie XXVI pod b), z nadmangania¬ nem potasowym analogicznie jak w przykladzie XXVI pod c), z metanolanem sodowym i estrem metylowym kwasu chlorooctowego analogicznie jak w przykladzie XXVI pod d) i na koniec przez traktowanie metanolanem sodowym analogicznie jak w przykladzie XXVI pod e) i jodkiem mety¬ lowym anailogiczmiie jak Przyklad XXIX. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N-fenylo-l,2-tiazy- no[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IX z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-l,2-tiazyno- [5,6-b]indolo-3-karboksylowego i aniliny w tolue¬ nie: Temperatura topnienia: 269—270°C (rozklad).Wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej.Ci9Hi7N304S (383,43) wyliczono: C 59,52 H 44,47 N 10,96 S 8,36 znaleziono: 59,50 ' 44,56 10,71 8,37 Przyklad XXX. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-2,5-dwumetylo-N-fluorofenylo/-4-hydroksy-l,2- -tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IX z 1,1-dwutlenku estru n-butylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-l,2-tiazyno- [5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 4-fluoroaniliny w ksylenie. Temperatura topnienia: 68% wydajnosci teoretycznej.C19H1BHsO& wyliczono: C 56,86 H 4,02 N 10,47 S 7,99 znaleziono: 56,90 3,97 10,78 8,31 Zwiazek wyjsciowy 1,1-dwutlenek estru n-buty¬ lowego kwasu 2,5-dwuhydro-4-hydroksy-l,2-tiazy- no[5,6-b]indolo-3-karboksylowego, temperatura top¬ nienia: 143—145°C z ksylenu.C17H20N2O5S (364,43) wyliczono: C 56,02 H 5,53 N 7,69 S 8,80 znaleziono: 55,90 5,53 7,69 9,00 Otrzymuje sie z 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i n- -butanolu w ksylenie. Wydajnosc: 73% wydajno¬ sci teoretycznej. .Przyklad XXXI. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-NV4-metylo-2-tiazo- liao/^l^^iaizyinoIS^^bliinidolo-iS-ikairboklsyamiidu.. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 1,1-dwutlenku estru benzylowego kwasu 2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-l,2-tiazyno- [5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 2-amino-4-mety- lotiazolu w ksylenie. Temperatura topnienia: 270°C (rozklad), wydajnosc: 67% wydajnosci teoretycz¬ nej.C17H16N404S2 (404,47) wyliczono: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86 znaleziono: 50,50 3,81 13,88 15,61 Zwiazek wyjsciowy 1,1-dwutlenek estru benzy¬ lowego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- droksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego o temperaturze topnienia: 208—209°C.C20H18N2O5S (398,45) wyliczono: C 60,29 H 4,55 N 7,03 S 8,05 znaleziono: 60,10 4,58 6,93 7,94 Otrzymuje sie z 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i al-' koholu benzylowego w ksylenie. Wydajnosc: 84% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXII. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- 25 dro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-NV2-tiazolilo/-l,2- -tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 0,32 g (1,0 mmol) 1,1-dwutlenku estru fenylo- wego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 0,12 ^ g (1,2 mmola) 2-aminotiazolu w 30 ml ksylenu ogrzewa sie przez 1 godzine pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu i pozostawieniu przez noc utwo¬ rzone krysztaly odciaga sie i przemywa eterem.Otrzymuje sie 0,35 g (90% wydajnosci teoretycz- 35 nej). Temperatura topnienia: 260—261°C (rozklad).Ci6H14N404S2 (390,44) wyliczono: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43 znaleziono: 49,30 3,51 14,57 16,31 Zwiazek wyjsciowy 1,1-dwutlenek estru fenylo- 40 wego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno [5,6-b]indolo-3-karboksylowego. Tem¬ peratura topnienia: 262—264°C (rozklad).C19H16N2O5S (384,42) wyliczono: C 59,36 H 4,20 N 7,29 S 8,34 45 znaleziono: 59,30 4,15 7,23 8,45 Otrzymuje sie z 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy- -l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i nad¬ miaru fenolu w ksylenie. Wydajnosc: 51% wy- ^ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIII. Sól sodowa 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N-/2-tia- zolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu Do zawiesiny 0,39 g (1 mmol) 1,1-dwutlenku 2,5- 55 -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N^2-tiazoli- lo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu w 50 ml metanolu dodaje sie 0,064 mg (1 mmol) meta¬ nolami sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej 60 i nastepnie w wysokim stopniu zateza i traktuje ukladem izopropanol/eter. Odsacza sie krysztaly i otrzymuje 0,31 g (75% wydajnosci teoretycznej) soli sodowej. Temperatura topnienia: 265°C (roz¬ klad). es Przyklad XXXIV. Sól cykloheksyloaminowa 10 15 20 25 30 35 40 ' 45 50 55 60109705 25 26 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- droksy-N-/4-metylo-2-tiazolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]in- dolo-3-karboksyamidu Do zawiesiny 0,4 g (1 mmol) 1,1-dwutlenku 2,5- -dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N^/4-metylo- -2-tiazolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyami- du w 50 ml metanolu dodaje sie 0,1 g (1 mmol) cykloheksyloaminy. Roztwór miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie w wysokim stopniu zateza w prózni.Pozostalosc traktuje sie ukladem aceton/eter, odciaga osad i przemywa eterem. Otrzymuje sie 0,36 g (72°/o wydajnosci teoretycznej) soli cyklo- heksyloaminowej. Temperatura topnienia: 178°C (rozklad).C23H29N5O4S2 (503,66) wyliczono: C 54,85 H 5,80 N 13,91 S 12,73 znaleziono: 54,60 6,02 13,82 12,91 . Przyklad XXXV. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-2,5-dwumetylo-4-hyidroikisy-N-/3-iizotiazolilo/-l,2- -tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 1,0 g (3,1 mmola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 0,33 g (3,4 mmola) 3-aminoizotiazolu ogrzewa sie w 100 ml ksylenu przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie do okolo 10 ml i odsacza otrzymany krystalizat.Otrzymuje sie 0,9 g (74% wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4- -hydroksy-NV3-izotiazolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo- -3-karboksyamidu.C16H14N4O4S2 (390,44) wyliczono: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43 znaleziono: . 49,30 3,71 14,30 16,18 Przyklad XXXVI. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhy- dro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-N-/5-metylo-3-izo- tiazoliloi/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXV z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-l,2-tiazy- no[5,6-b] indolo-3-karboksylowego i 2-amino-5-me- tyloizotiazolu z wydajnoscia wynoszaca 82°/o wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVII. 1,1-dwutlenek 2,5-dwu- hydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-NV3-hydroksy-2- -pirydylo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 1,0 g (3,1 mmola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 0,36 g (3,3 mmola) 2-amino-3-hydroksypirydyny ogrze¬ wa sie w 150 ml ksylenu przez 6,5 godziny pod chlodnica zwrotna, Goraca mieszanine reakcyjna przesacza sie i krystalizat przemywa i suszy.Otrzymuje sie 1,2 g (97°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4- -hydroksy-N-/3-hydroksy-2-pirydylo/-l,2-tiazyno- [5,6-b]indolo-3-karboksyamidu o temperaturze top¬ nienia: 255°C (rozklad).C18H16N4O5S (400,42) wyliczono: C 53,99 H 4,03 N 13,99 S 8,01 znaleziono: 53,86 4,92 13,86 7,90 Przyklad XXXVIII. 1,1-dwutlenek 2,5-dwu- hydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-NV4-pirymidyny- lo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksyamidu 0,7 g (2,1 mmola) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydro- ksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3-karboksylowego i 0,24 g (2,5 mmola) 4-aminopirymidyny poddaje sie re- 5 akcji analogicznie jak w przykladzie XXXVII.Otrzymuje sie 0,7 g (66% wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,1-dwutlenku 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4- -hydiroiksy-N^/4Hpirymidynylo/-l,2- dolo-3-ikariboiksyamidu, o temperaturze topnienia: 10 255°C (rozklad).Przyklad XXXIX. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XXXVII z 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- dr0;ksy-l,2-4iazyno[5,6nb]indolo-3^kariboksylowe@o i 15 3-aminopirydyny, 4-aminopirydyny lub aminopi- razyny otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- droksy-N-/3Hpirydylo/-l,2-tiazyno[5,6Hb]indolo-3- -karboksyamidu. Wydajnosc: 76% wydajnosci teo- 20 retycznej. Wartosc Rf=0,36. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- dTO(ksy-N-/4^pirydylo/-l,2-tiazyno[5,,6-ib]indoio-3- -karboksyamidu. Wydajnosc: 83% wydajnosci teo¬ retycznej. Wartosc Rf=0,35. 25 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- dro;ksy-N^pirazynylo-l,,2-tiazyno[5,6Hb]indolo-3- -karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 252°C (rozklad), wydajnosc: 91% wydaijaiasci teoretycznej.Przyklad XL. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro- 30 -2,5-dwumetylo-4-hydroksy-NH/4-metylo-2-oksazo- lilo/-l,2-tiazyno[5,6nb] indolo-3-karfookisyamidu. 3,0 g (9,1 mmola) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- droksy-l,2-tiaizyino[5,6^b]Hindolo-3-kar!bo(ksylowego i 35 0,98 (10 mmoli) 2-amino-4-metylo-óksazolu ogrze¬ wa sie w 250 ml ksylenu przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna.Podczas, oziebiania surowy produkt krystalizuje i po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 40 0,7 g (20%) l,lHdwutleniku 2,5Hdwuhyidiro-2,5-dwiu- metylo^-hydiraksy^-i/4Hme1;y^ zy.no[5,6-b]din rze topnienia 128PC Ci7Pi6N4ObS (388,42) 45 wyliczono:- C 52,57 H 4,15 N 14,43 S 8,26 znaleziono: 52,80 4,20 14,20 8,45 Przyklad XLI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XL z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwa¬ su 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hydroksy-l,2-tia- 50 zyno[5,6-b]indolo-3-kariboksylowego i 2^aminooksa- zolu, 2-amino-5-metylooksazolu lub 2-aminobenzo- ksazolu otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- drolkisy-N^/i2-oksazolilo/-l,2-tiazyno[5,6-b]indolo-3- 55 -karboksyamidu. Wydajnosc: 26% wydajnosci teo¬ retycznej. Wartosc Rf=0,29. 1,1-dwutlenek 2,5-dwuhydro-2,5-dwumetylo-4-hy- droksy-N-/5^metylo-2-oksazolilo/-l,2^tiazyno [5,6hd]- indolo-5-karboksyamidu. Wydajnosc: 36% wdajno- 60 sci teoretycznej. Wartosc Rf=0,28. 1,1 -dwutlenek NV2-benzoksazolilo)-2,5-dwuhydro- -2,5-dwumetylo-4-hydroksy-l,2-tiazyno[5,6-b]indolb- -3-karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 246°C (rozklad), wydajnosc: 56% wydajnosci teoretycz- *65 nej.27 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 2,5-dwuhydro-l,2-tiazyno[5,6^b]indolo-3^kairboksy- 3 amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromiu, grupe metoksylowa, metylowa, etylo- io wa lub trójfluorometylowa i Ar oznacza grupe 2-tiazolilowa, która moze byc ewentualnie podsta¬ wiona przez jedna- lub dwie grupy metylowe lub etylowe, grupe 5,6-dwuhydro-4H-cyklopentatiazol- -2-ilowa, grupe 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzotiazolilo- 15 wa lub 2-benzotiazolilowa, grupe 2-pirydylowa, która moze byc ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub grupe fenylowa, która moze byc ewentualnie podstawiona atomem fluoru, chloru, bromu lub grupa metylowa, etylowa, trójfluoro- 20 metylowa lub metoksylowa oraz ich soli z nie¬ organicznymi lub organicznymi zasadami, zna¬ mienny tym, ±e 1,1-dwutlenek estru kwasu 2,5-' -dwuhydro-l-hydiroksy-l,2-itiazyino[5,6Hb]iindolo-3- -karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym 25 Rs oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenylowa, a Ri, Ri i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z aromatycz¬ na amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym organicz- 30 nym rozpuszczalniku lub w nadmiarze aminy o wzorze ogólnym 3 w temperaturze 60—200°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w jego sól z nieorganiczna lub organicznazasada. 35 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie aromatyczne weglowodory, dwumetyloforma- mid, dwumetyloacetamid, sulfotlenek dwumetylo- wy, alifatyczne lub aromatyczne weglowodory lub *o etery, przy czym przy stosowaniu aromatycznych weglowodorów lub eterów powstajacy w czasie reakcji alkohol na biezaco usuwa sie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z 2-aminótiazolem prowadzi sie w obec- 4» 28 nosci estru alkilowego kwasu borowego lub trój- fenylofosfiny lub mieszaniny tych substancji i/lub w atmosferze azotu. 4. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 2,5-dwuhydro-l,2-tiazyno[5,6-b]iindolo-3^karfooksy- amidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa lub etylo¬ wa, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe metoksylowa, metylowa, etylowa lub trój¬ fluorometylowa i Ar oznacza grupe 3-izotiazolilo- wa, która ewentualnie moze byc podstawiona gru¬ pa metylowa, grupe 2-pirydylowa, która moze byc ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, grupe 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 4-pirymidyny- lowa lub pirazynylowa, grupe 2-benzimidazolilowa lub 2-oksazolilowa, która moze byc podstawiona grupa metylowa lub grupe benzoksazolilowa, oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi za¬ sadami, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek estru kwasu 2,5-dwaihydro-4-hydroksy-l,2jtiazyno[5J6-b]- indolo-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenylowa, a Ri, R2 i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aro¬ matyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym or¬ ganicznym rozpuszczalniku lub w nadmiarze ami¬ ny w temperaturze 60—200°C i otrzymany zwia¬ zek o Wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowa¬ dza w jego sól z nieorganiczna lub organiczna za¬ sada. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie aromatyczne weglowodory, dwumetyloforma- mid, dwumetyloacetamid, sulfotlenek dwumetyfo- wy, alifatyczne Luib aromatyczne weglowodory lub atomy, przy czym przy stosowaniu aromaty¬ cznych weglowodorów lub eterów powstajacy w czasie reakcji alkohol na biezaco usuwa sie. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje z 2-aminotiazolem prowadzi sie w obec¬ nosci estru alskilowego kwasu borowego luib trój- fenylofosfofiny lub mieszaniny tych substancji i/lub w atmosferze azotu.109705 SO? R.Y^ rt *' ' -N^j^-C0- NH- Ar R20H WZÓR 1 S0? R, Y-tr I N NH2- Ar WZÓR 3 N^f^CO -OR3 ~ S02 - NH2 OH Y-t l) I] WZÓR 2 2 N CO - OR? R2 WZÓR 4 S0o Y-k I li NH R2 O WZÓR 5 Y ^"'N' CO - ORy H WZÓR 6 PL PL PL