SE436749B

SE436749B - Forfarande for framstellning av 2,5-dihydro-1,2-tiazino/5,6-b/indol-3-karboxamid-1,1-dioxider

Info

Publication number: SE436749B
Application number: SE7714833A
Authority: SE
Inventors: G Trummlitz; W Engel; E Seeger; W Haarmann; G Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-02-03
Filing date: 1977-12-28
Publication date: 1985-01-21
Also published as: SE7714833L; PL109705B1; ATA269579A; IE780246L; DK150517C; PT67607B; AU3293178A; ES466555A1; FI780324A7; HU175550B; IT7847828A0; DK48478A; NL7801183A; IE46185B1; FR2379542A1; DD134767A5; FR2379542B1; ES469110A1; CS194195B2; BG36499A3

Description

771læ833-6 2 Ar en 2-tiazolylgrupp, som_kan vara substituerad med en eller två metyl- eller etylgrupper, en 5,6-dihydro-4H-cyklopentatiazgl- 2-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-2-bensotiazolyl- eller 2-bensotiazolylgrupp, en 3-isotiazolylgrupp, som kan vara substituerad med en metylgrupp, en 2-pyridylgrupp, som kan vara substituerad med en metyl eller en hydroxigrupp, en 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 4-pyrimidinyl- eller pyra- zinylgrupp, en 2-bensimidazolylgrupp, en 2-oxazolylgrupp, som kan vara substituerad med en metylgruppf en 2-bensoxazolylgrupp eller en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med en fluor-, klor-, eller bromatom eller en metyl-, etyl, trifluormetyl- eller en metoxigrupp. , I 2,5-dihydro-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxi- derna med den allmänna formeln I besitter antiflogistiska egenskaper och/eller utövar en stark hämmad effekt på blodplättaggregationen.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan erhållas enligt följande förfaranden: 1. Samtliga föreningar med den allmänna formeln I kan erhållas genom omsättning av 2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]-indol- 3-karboxylsyraester-1,l~dioxider med den allmänna formeln II, (11) vari R3 betecknar en alkylgrupp med l - 8 kolatomer, en aralkylgrupp med 7 - 10 kolatomer eller en fenylgrupp och vari Rl, R2 och Y har ovan angiven betydelse med en aromatisk amin med den allmänna formeln III NH -Ar (III) 2 vari Ar har ovan angiven betydelse.

Reaktionen av karboxylsyraestern med den allmänna formeln II med de aromatiska aminerna med den allmänna formeln III sker i lämp- liga indifferenta organiska lösningsmedel, exempelvis i aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, klorbensen, o-diklorbensen eller tetrahydronaftalin, i dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoxid, i etrar såsom dimetoxietan, dietylenglykoldimetyl- 3 l1v14azz-6 eter eller difenyleter eller även direkt i ett överskott av aminen.

Man arbetar vid en temperatur av 60-200°C. Företrädesvis omsätter man i toluen eller xylen vid koktemperatur och avlägsnar den vid reaktionen bildade alkoholen genom azeotrop destillation eller genom upphettning under återflöde, exempelvis med användning av en med molekylsikt beskickad Soxhlet-extraktor. Produkten utkris- talliseras direkt ur reaktionsblandningen eller erhålles genom in- dunstning av lösningsmedlet eller utfälles med användning av ett med vatten blandbart lösningsmedel genom tillsats av vatten. An- vändes vid reaktionen 2-amino-tiazol som aminkomponent genomföres för att undvika sönderdelning av denna amin reaktionen företrädesvis i närvaro av katalytiska mängder av en borsyratrialkylester, såsom borsyra -tri-n-butylester, av katalytiska mängder trifenylfosfin eller en blandning av katalytiska mängder av en borsyratrialkylester och trifenylfosfin och/eller i kvävgasatmosfär. 2. Föreningar med den allmänna formeln I vari Rl betecknar en metyl- eller etylgrupp och vari R2, Y och Ar har ovan angiven betydelse kan framställasgencn omsättning av en 2,5-dihydro-4- hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1 med den allmänna formeln IV (Iv) NH - Ar vari R2, Y och Ar har ovan angiven betydelse med en alkylhalogenid med den allmänna formeln V, al' - nal (v) vari Hal betecknar en halogenatom och Rl' en metyl- eller etylgrupp, i närvaro av baser.

Som baser kan alkali- eller jordalkalihydroxider, exempel- vis natrium-, kalium- eller bariumhydroxid eller alkali- eller jord- alkalikarbonat såsom natrium- eller kaliumkarbonat samt alkali-eller jord alkalimetallalkoholater, exempelvis natriummetylat, kaliummetylat, kalium- tert.butylat eller tertiära aminer, exempelvis trietylamin användas om man arbetar i vattenhaltigt medium, i alkoholhaltigt 7714833~6 4 medium såsom i metanol, n-propanol, isopropanol eller blandningar av de nämnda lösningsmedlen.

Alkylhalogeniden, företrädesvis en alkylbromíd eller -jodid tillsättes lämpligen i alkoholisk lösning direkt till de övriga komponenterna i reaktionsblandningen varvid man i fråga om metyl- bromiden arbetar i en sluten apparatur. Som ytterligare lösnings- medel ifrågakommer : dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetyl- sulfoxid, hexametylfosforsyratriamid.

Om man använder alkalif eller jordalkalikarbonat som bas ifrâgakommer som lösningsmedel även alifatiska ketoner såsom aceton.

Genomföres reaktionen däremot i inerta organiska lösnings- medel såsom t ex i bensen eller ett annat aromatiskt kolväte, i tetrahydrofuran eller en annan öppenkedjig eller cyklisk eter kan man som baser även använda alkalimetallhydrider eller jordalkali- metallhydrider, t ex natriumhydrid. Därvid sker tillsatsen av alkyl- halogeniden dock först när alkalimetallhydriden resp. jordalkali- metallhydriden är fullständigt omsatt med utgångsföreningen med den allmänna formeln IV.

Reaktionstemperaturen uppgår till O - 800C. 3. Föreningar med den allmänna formeln I vari Rl betecknar en metyl- eller etylgrupp, Ar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med en fluor-, klor- eller bromatom eller en metyl-, etyl-, trifluormetyl- eller metoxigrupp, en 2-bensimidazolylgrupp, en 2~bensoxazolylgrupp eller en eventuellt metylsubstituerad 2-oxa- zolylgrupp och vari R2 och Y har ovan angiven betydelse, kan även erhållas genom att man omsätter en 2,5-dihydro-l,2-tiazino-[5,6-b] indol-4(3H)-on-l,l-dióxid med den allmänna formeln VI, soz /Rf y i (VI) *f R2 O vari Rl', R2 och Y har ovan angiven betydelse, med ett isocyanat med den allmänna formeln VII Ar|_N=C=O S ' 77151833-6 vari Ar' betecknar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med en 2-fluor-, klor- eller bromatom eller med en metyl-, etyl-, trifluormetyl- eller metoxigrupp, i närvaro av en bas eller ett Grignard-Reagens.

Som baser lämpar sig tertiära aminer såsom t ex trietyl- amin eller 1,5-diazabicyklo[4,3-Olnon-5-en. Företrädesvis användes dock som baser alkalimetallhydrider eller jordalkalimetallhydrider, varvid man använder ekvimolära mängder. Speciellt lämpar sig natrium- hydrid. Som lösningsmedel ifrågakommer aprotiska organiska lösnings- medel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosforsyratriamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan eller aromatiska kolväten såsom bensen varvid såväl den tertiära basen som även iso- cyanatet med den allmänna formeln VII företrädesvis användes i över- skott. Reaktionen sker i ett temperaturområde som ligger mellan rums- temperatur och lösningsmedlets kokpunkt.

Företrädesvis genomföres reaktionen så att man löser en förening med den allmänna formeln VI i ett av de ovan angivna inerta organiska lösningsmedlen och därefter tillsätter en ekvivalent mängd alkalimetallhydrid eller jordalkalimetallhydrid och ett isocyanat med den allmänna formeln VII.

Användes Grignardreagens såsom t'ex alkylmagnesiumhalogenider arbetar man likaså i ett inert organiskt lösningsmedel såsom t ex i eter.

Speciellt lämpar sig dietyleter, dibutyleter, tetrohydro- furan, anisol eller blandningar därav.

Reaktionstemperaturen uppgår härvid till -20 till +l50°C, företrädesvis o till 3o°c. 4. Samtliga föreningar med den allmänna formeln I kan erhållas genom omsättning av 2,5-dihydro-4~hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]~indol- -3-karboxamid-l,l-dioxider med den allmänna formeln VIII (VIII) vari R4 betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1 - 8 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3 - 10 kolatomer, en aralkylgrupp med 7 - 10 771k833-6 kolatomer eller en fenylgrupp och vari Rl, R2 och Y har ovan angiven betydelse, med en aromatisk amin med den allmänna formeln III NH2-Ar (III) vari Ar har ovan angiven betydelse.

Reaktionen av karboxamiden med den allmänna formeln VIII och de aromatiska aminerna med den allmänna formeln III sker i lämpliga indifferenta organiska lösningsmedel, exempelvis i aroma- tiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen eller o-diklorbensen, i dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid eller i hexametyl- fosforsyratriamid, i etrar såsom dimetoxietan, dietylenglykoldimetyl- eter eller difenyleter eller även direkt i ett överskott av aminen.

Man arbetar vid temperaturer mellan 80 och 200°C. Företrädesvis om- sätter man i xylen vid koktemperatur, tillsätter katalytiska mängder p-toluensulfonsyra och insätter den aromatiska aminen i överskott.

Produkten utkristalliseras antingen direkt ur reaktionsblandningen el- ler kan erhållas genom indunstning av lösningsmedlet. Den kan emeller- tid även utfällas med användning av ett med vatten blandat lösnings- medel genom tillsats av vatten.

. Föreningar med den allmänna formeln I vari Rl betecknar en metyl- eller etylgrupp och vari R2, Y och Ar har ovan angiven bety- delse erhålles även genom att man omsätter enaminkarbonsyraklorid med den allmänna formeln IX so2\ ,/R1' Y i: / co - nal (IX) 2 .N / x És za vari \___ﬂ Rl', R2 och Y har ovan angiven betydelse och Hal betecknar en halogen- atom och R5 och R6 betecknar alkylgrupper med l - 3 kolatomer eller tillsammans med den mellanliggande kväveatomen en piperidino-, pyrro- lidino-, morfolino- eller N-metylpiperazinogrupp, med en aromatisk amin med den allmänna formeln III NH2-Ar (III) vari Ar har ovan angiven betydelse och därefter överför den bildade enamin- 1 771ü833-6 karboxamiden med den allmänna formeln IXa, R I Y (sozw/ 1 (Ixa) flm / co - NH - Ar H2 /N .5 56 genom sur hydrolys i den önskade slutprodukten.

Omsättningen av enaminsyrakloriden med den allmänna formeln IX med aminen med den allmänna formeln III sker i ett inert ' organiskt lösningsmedel såsom t ex i aromatiska kolväten eller i etrar vid temperaturer mellan -400 och +80°C och kan genomföras i närvaro av en tertiär organisk bas såsom t ex trietylamin.

För den efterföljande hydrolysen uppvärmer man en enaminkar- boxamid med den allmänna formeln IXa med vatten- eller vatten-alkohol- haltiga lösningar av starka eller medelstarka syror, exempelvis halogenvätesyror, fosforsyra, svavelsyra, metansulfonsyra, p-toluen- sulfonsyra, trifluorättiksyra eller med lösningar av starka eller medelstarka syror. Företrädesvis användes halogenvätesyror, isättika eller ättiksyra-vatten-blandningar.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan om så önskas på i och för sig känt sätt överföras i sina fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska eller organiska baser. Som baser ifrågakommer exempelvis : alkalialkoholater, alkalihydroxider, jordalkalihydroxider, trialkylamnßniumhydroxider och alkylaminer.

De som utgàngsföreningar tjänande estrarna med den allmänna formeln II erhåller man exempelvis utgående från 3~sulfamoyl-indol- 2-karbonsyraalkylestrar med den allmänna formeln X (X) vari R2 och Y har ovan angiven betydelse och vari R7 betecknar en alkyl- grupp såsom metyl eller etyl.

Man omsätter estern med den allmänna formeln X med alkohol- haltiga alkalialkoholatlösningar och erhåller 2H-isotiazol[4,5-b] '7714833-6 8 indol~3(4H)-on-l,l-dioxid med den allmänna formeln Xa SO Y | 2\ a (Xa) H *f H2 0 vari R2 och Y har ovan angiven betydelse, i form av deras alkalisalter.

Denna låter man reagera med en halogenättiksyraester vid en temperatur av 100 ~ l50°C till 3,4-dihydro-3-oxo-2H-isotiazol[4,5-b]indol-2- ättiksyra-l,l-dioxiden, som man genom behandling med2 - 3 ekvivalen- ter alkalialkoholat och efterföljande uppvärmning underkastar en baskatalyserad omlagringsreaktion. Efter surgörning erhåller man 2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyraester-1,l- dioxid med den allmänna formeln II vari Rl betecknar en väteatom.

Föreningarna med den allmänna formeln II vari R1 betecknar en metyl- eller en etylgrupp erhålles därur genom alkylering med metyl- resp. etylhalogenider i ett alkoholhaltigt eller vatten-alkoholhaltigt lösningsmedel under användning av en ekvivalent alkalihydroxid eller i ett aprotiskt lösningsmedel såsom hexametylfosforsyratriamid under användning av en ekvivalent alkalihydrid.

Föreningarna med den allmänna formeln X vari R2 och R7 betecknar en metylgrupp och Y en väteatom kan framställas enligt J. Szmuszkovicz [J. Org" Chem. 22, 178 (l964)]. På analogt sätt erhåller man de övriga föreningarna med den allmänna formeln X utgående från de litteratur- kända indol-2-karbonsyrametylestrarna eller -etylestrarna med den allmänna formeln XI (xï) CO - OR? vari R7 och Y har ovan angiven betydelse, genom N-alkylering med en metyl- resp. etylhalogenid i ett polärt aprotiskt lösningsmedel såsom hexa- metylfosforsyratriamid under användning av en ekvivalent alkalihydro- xid, efterföljande omsättning med tionylklorid och aminolys med en blandning av eter och flytande ammoniak och efterföljande oxidation med kaliumpermanganat i vattenhaltig aceton. Som biprodukter bildas 9 771læ833-6 das vid denna oxidation 2H-isotiaz0l[4,5-b] indol-3(4H)-on-l,l- dioxid med den allmänna formeln Xa, som på analogt sätt som karbon- syraestern med den allmänna formeln X kan överföras i 3,4-dihydro- 3-oxo-ZH-isotiazol[4,5-b]indol-2-ättiksyraester-1,l-dioxid genom behandling med alkoholhaltiga alkalialkoholat-lösningar och efterföl- jande uppvärmning med halogenättiksyraestrar.

Utgângsföreningarna med den allmänna formeln IV framställer man ur 2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyra- ester-l,l-dioxid genom omsättning med aminer med den allmänna formeln III enligt det ovan beskrivna förfarandet l.

Utgångsföreningarna med den allmänna formeln VI erhåller man exempelvis ur alkalisalterna av 2H-isotiazol{4,5-b]-indol-3(4H)-on- l,l-dioxid med den allmänna formeln Xa genom omsättning med en halo- genaceton såsom t ex kloraceton i dimetylsulfoxid och vid en tempe- ratur av l00 - l50°C till 2-acetonyl-2H-isotiazol[4,5-blindol-3(4H)- on-l,l-dioxiden. Denna underkastar man därefter en baskatalyserad omlagringsreaktion i närvaro av 2 - 3 ekvivalenter alkalialkoholat.

Man erhåller så 3-acetyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-l,l-dioxid med den allmänna formeln XII (XII) vari R2 och Y har ovan angiven betydelse.

Acetylderivaten med den allmänna formeln XII behandlas i närvaro av syror och under vattenfria betingelser med etylenglykol och ger ketaler med den allmänna formeln XIIa so H | 2l*”// (xzza) vari R2 och Y har ovan angiven betydelse. Man kokar exempelvis 3-acetyl- 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-blindol-l,l~dioxid med etylenglykol i bensen som lösningsmedel och i närvaro av p-toluen- sulfonsyra som katalysator 5 dagar under áterflöde och erhåller så 7714833-6 1° etylenketalen av 2,5-dihydro-5-metyl-l,2-tiazinoiå,6-blindol-4(3H)- on-l,l-dioxid. f Ketalen med den allmänna formeln XIIa alkyleras därefter med metyljodid för det fall att föreningarna med den allmänna formeln IV, vari Rl' betecknar en metylgrupp och med etyljodíd för det fall att föreningarna med den allmänna formeln VI vari Rl' betecknar en etylgrupp skall erhållas, i ett alkoholhaltigt eller vatten-alkohol- haltigt lösningsmedel under användning av en ekvivalent alkalihydroxid ' och överföres därefter genom behandling med en syra, t ex med vatten- alkoholhaltig saltsyra i 2,5-dihydro-1,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on- l,l-dioxid med den allmänna formeln VI.

Utgângsföreningarna med den allmänna fcrmeln VIII kan exempel- vis erhållas genom omsättning av en 2,5-dihydro-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-4(3H)-on-l,l-dioxider med den allmänna formeln VI med ett alkali- isocyanat, cykloalkylisocyanat, aralkylisocyanat eller ett fenyliso- cyanat enligt förfarande 3 för det fall att R4 betecknar en alkyl-, cykloalkyl-, aralkyl- eller fenylgrupp. För det fall att en utgångs- förening med den allmänna formeln VIII vari R4 betecknar en väteatom, skall erhållas omsätter man en 2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyraester-l,l-dioxid med den allmänna formeln II med ammoniak.

Utgångsföreningarna med den allmänna formeln IX kan exempel- vis framställas genom att man omsätter en 2,5-dihydro-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1-dioxid med den allmänna formeln VI med en sekundär alifatisk amin med den allmänna formeln XIII R5"_\ f - (un) H ~ N a \ , R6_- vari RQ och R har ovan angiven betydelse, i ett organiskt, inert lösnings- 6 medel såsom t ex bensen eller toluen och företrädesvis omsätter i närvaro av en sur katalysator såsom p-toluensulfonsyra och att den därvid bildade föreningen med den allmänna formeln XIV v l So A1' (XW) Ii: / “a /Nå ïﬁ -ß vari 0 I I Rl', R2, RS, R6 och Y haflövan angiven betydelse därefter behandlas 11 7714833-6 fosgen, företrädesvis i närvaro av en tertiär organisk bas, såsom t ex trietylamin i ett inert, organiskt lösningsmedel såsom t ex tetrahydrofuran vid temperaturer mellan -50 och +50oC. Den därvid bil- dade enaminkarbonsyrakloriden med den allmänna formeln IX vidareanvän- des företrädesvis direkt ntan isolering.

Såsom redan omnämnts besitter 2,5-dihydro-1,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karboxamid-l,l-dioxid med den allmänna formeln I och deras icke-toxiska, fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska och organiska baser värdefulla farmakologiska egenskaper. De verkar anti- flogistiskt och/eller hämmande på blodplättaggregationen. Föreningarna är därför lämpade för behandling av reumatiska sjukdomar och som antitrombotika.

De farmakologiska egenskaperna hos substanserna med den all- männa formeln I bestäms med hjälp av farmakologiska standardtest.

Exempelvis undersöktes substanserna : 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- l,2-tiazinoI5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ll W 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-metyl-2- tiazoiyl) -1 , z-tiaz ina L 5 , s-b] inaol-s-karboxamia- 1 , l-aioxid ' = B 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-N-(4,5-dimetyl-2- tiazolyl)-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboxamid-l,l-dioxid = C 2,5-dihydro-2j5-dimetyl-4-hydroxi-N-(6-metyl- 2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid- 1,1-dioxid - = D 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2- tiazolyl)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid- 1,1-Jioxid = E 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-8-metoxi-N-(2-pyri- dyl)-1,2-tiazinolä,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid Il F i jämförelse med acetylsalisylsyra = G med avseende på deras hämmande effekt gentemot den genom kollagen inducerade blodplätt-aggregationen, dessutom provades några av dessa föreningar med avseende på akut toxicitet. a) BORN-test, kollagen-inducerad aggregation _ Trombocytaggregationen mättes enligt metoden av Born och Cross (J. Physiol. lig, 397 [l964]) på blodplättrik plasma hos friska för- sökspersoner. Minskningen av den optiska tätheten av blodplättsuspen- 771#833-6 l2 sionen efter tillsats av kollagen mättes fotometriskt och registrerades Ur täthetskurvans lutningsvinkel bestämdes aggregationshastigheten.

Den punkt på kurvan, där den största ljusgenomsläppligheten före- ligger tjänar för bestämning av "optical density". Kollagenmängden valdes så, att en irreversibelt förlöpande køntrollkurva erhålles.

De angivna siffrorna hänför sig till "optical density" och betyder procentuell ändring av ljusgenomsläppligheten (= % minskning av aggregationen) under substansinflytande i jämförelse till kontrollen.

Man använder_i handeln förekommande kollagen från firma Hormon-Chemie, München.

Följande tabell (l) erhåller de enligt detta försök erhållna resultaten : T a b e l l l 1 Koneentration BÖRN-Test Substanï [E01/i7 É % Minskning av a9qregati°ﬂ@n_:7 A 2 x 1o'5 '96 % 2 x 1o'6 81 % B 2 X 10": i 100 5 x 10- 97 z 2 x 1o'7 H2 % c 2 x 1o'5 89 1 x 1o'5_ 82 % D 5 X 1o'5 86 z X 1o'6 60 z E 1 x 10"" 100 ß x 10-5 85 % x 1o"6 21 :z F 1 x 10"" 85 % 1 1o'5 H3 % G 3 x 1o°5 "S 1 (Jämförelse- 1 X 10-5 13 5 substans) 13 771lf833-6 b) Bestämning av den akuta toxiciteten Den akuta toxiciteten bestämdes efter oral dos på möss av han- och honkön. Substanserna gavs som suspension i tylos.

I den nedanstående tabellen (2) är de enligt de angivna doserna inom l, 7 och 14 dagar döda djuren angivna : T a b e 1 l 2 Substans- D05 Antal djur Döda djur under iakttagel- tiden ímg/kg7 _ se a 1 dag Yaagar lﬂdagar A 1 000 10 0 0 0 B 1 000 10 0 0 0 D 1 ooo 10 0 0 0 E 1 000 10 _ 0 0 20 Resultaten i tabellen visar att jämförelsesubstansen C (acetylsalicylsyra) visar en 50%-ig minskning av aggregationen först vid en koncentration av ca 4 x 10-5 mol/l medan substanserna A, B, C, D och E medför en 50%-ig minskning vid en åtminstone l tio- potens lägre eller 2 tiopotenser lägre koncentration. Substansen B t ex medför en 50%-ig minskning av aggregationen vid en koncentra- 7 mal/1.

Härtill kommer, såsom det framgår av tabell 2, att substan- tion av ca 3 x 10* serna A, B, D och E inte vid höga doseringar medför djurens död.

Substanserna besitter därmed en mycket gynnsam terapeutisk bredd.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturen avser Celsiusgrader. Rf-värdena bestämdes med en tunnskiktskromatografisk färdigplatta kiselgel 60 F 254 (firma Merck, artikel-nr 57l5) med en skikttjocklek av 0,25 mm med användning av ett lösningsmedel av etylenklorid, etylacetat och isättika i volymför- hållandet l00:30:5.

Exempel l 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol~3~karLoxamid-l,l~dioxid 3,2 g (10 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester~l,l-dioxid och 1,2 g (12 mmol) 2~aminotiazol upphettades i l50 ml xylol 5 timmar vid återflöde un- der kvüvgasatmosfär. Den därvid bildade metanolen avlägsnades med 7714833-6 14 en 4-Å-molekylsikt, som befann sig i en Soxhletanordning. Efter av- kylning och efter att ha fått stå över natten avfiltrerades de bildade kristallerna och tvättades med eter: 3,6 g (92% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karboxamid-l,1-dioxid ; smältpunkt: 260-26l°C (sönderdelning) in-NMR ([n61-nnso)=ó\ = s,o - 7,1 (m, 6, 6-H till 9-H, 4'-H, 5'-H) ; 4,17 (s, 3, 5-CH3) ; 2,94 (S, 3, 2~CH3). cl6Hl4N4o4s2 (39o,44) Beräknat : C H9,22 H 3,55 N 1U,U2 S 16,33 Funnet= n9,2o 3,61 1u,55 16,65 Utgângsföreningarna erhöll man över följande mellansteg : a) 3,4-dihydro-4-metyl-3-oxo-ZH-isotiazolo[4,5-b]indol-2-ättik- syrametylester-1,1-dioxid Till en lösning av 4,6 g (0,2 g atomer) natrium i 250 ml abs. metanol tillsattes 53,66 g (0,2 mol) l-metyl-3-sulfamoyl-indol-2- -karbonsyrametylester. Reaktionsblandningen upphettades en timme under återflöde och efter avkylning avsögs fällningen, filtratet in- dunstades och återstoden avsögs likaså. Det fasta materialet (4-metyl- 2H-isotiazol[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-dioxid-natriumsalt) tvättades flera gånger med eter och torkades (51 g). Denna mellanprodukt upp- togs därefter i l00 ml torr dimetylsulfoxid, som försattes med 26 g (o,24 mol) klorättiksyrametylester, omrördes en timme vid rumstempe- ratur och upphettades en timme på oljebad av l30°C. Efter avkylning inrördes en lösning av 50 g natriumacetat i 500 ml vatten i reaktions- blandningen. Fällningen avfiltrerades, tvättades med isvatten, tvät- 56 g (9l% av det teoretiskaf 3,4-dihydro~4~metyl~3-oxo-2H-isotiazol[4,5-b]- inaoi-2-ättiksyramety1ester-1,1-aioxia ; smältpunkt: 220-221°c tades med en liten mängd iskall metanol och eter och torkades: (ur bensen). cl3Hl2N2o5s (3o8,32) _ Beraknat= C 50,6u H 3,92 N 9,09 S 10,H0 Funnet: 59,50 3,87 N 9,31 10,U7 b) 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbon- syrametylester-l,l-dioxid Till en väl omrörd suspension av 30,8 g (0,l0 mol) 3,4-dihydro- 4-metyl-3-oxo-ZH-isotiazol[4,5-b]indol-2-ättiksyrametylester-l,1- dioxid och 16,2 g (0,30 mol) natriummetylat i 350 ml torr toluen tillsattes 40 ml torr tert. butanol varvid reaktionstemperaturen ökade till 35 - 40°C och reaktionsblandningen färgades orange. Efter minuters omrörning uppvärmdes reaktionsblandningen i ett oljebad med en temperatur av 60°C 2 timmar. Därefter inrördes i den avkylda I 'rmszs-s reaktionsblandningen 100 ml isvatten. Den avskilda vattenfasen sur- gjordes till pH 3-4 med saltsyra och fällningen avfiltrerades, tvät- tades med isvatten, iskall metanol och eter och torkades i vakuum. 23,4 g (76% av det teoretiska) 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2- tiazino[5,6-b]-indol-3-karbonsyrametylester-1,1-dioxid; smz-zltçunkﬁ; 213-21s°c (ur ättikester).

C -H N O S (308,32) lá 12 2 5 Beräknat: C 50,6Ä H 3,92 N 9:09 S 1o>u0 Funnet: _ 50,u0 ü,OO 9,00 10266 c) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karbonsyrametylester-l,1-dioxid 40,0 g (0,l3 mol) 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-1,2-tiazino ,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 56,8 g (0,40 mol) metyljodid suspenderades i 400 ml metanol, försattes med 130 ml l N natriumhydroxid och omrördes 24 timmar vid rumstemperatur. Efter avkylning till OOC avsögs fällningen, tvättades med isvatten och is- kall metanol och torkades i vakuum : 24,8 g. Moderluten indunstades i vakuum till 200 ml, överfördes med saltsyra till pH 5 och försattes med 100 ml vatten. Efter avfiltrering, tvättning och torkning av fäll- ningen erhölls ytterligare 9,5 g. Båda fraktionerna omkristalliserades ur metanol/etylenklorid och av 31,0 g (74% av det teoretiska) 2,5- dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol~3-karbonsyra- metylester-l,l-dioxid ; smältpunkt: 189-l90°C ; lH-:JMR (lnöl-Dnsomå = 12,5 (s, 1, on), 8,0 (m, 1; och 7,6 - 7,3 (m, 3 ; arom. H) ; 4,13 (s, 3, 5-CH3); 3,97 (s, 3, 0CH3); 3,03 (s, 3, 2-CH3).

Cl4Hl4N2O5S (322,35) seräknat= C 52,16 H 4,38 N 8,69 s 9,95 Funnet: 52,29 Ü,31 8,64 9,86 Exempel 2 2,5-dihydro-2,5-dimctyl-4-hydroxi-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid Framställd analogt med exempel 1 ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 4-hydroxi-l,2-tiazinol5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 2-amino-4-metyl-tiazol i ett utbyte av 88% av det teoretiska ; smältpunkt: 270OC (sönderdelning) Cl7Hl6N4O4S2 (404,47) Beräknat: C 50,48 3 3,99 W N 13,35 5 15,35 Fufma” 50,50 3,99 114,00 16,05 '7714833-6 16 Exemgel 3 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol~3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel l ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4- hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid Koch 2-amino-5-metyl-tiazol i ett utbyte av 90% av det teoretiska ; smä1tpunkt= 25o°c (sönderae1n.) cl7Hl6N4o4s2 (4o4,47) Beräknat= C 50,13 H 3,99 N 13,35 S 15»85 Funnet: 50,q0 3,91 15,71 16208 Exemgel 4 2,5~dihydro-2,5-dimetyl-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroxi- l,2-tiazino[5,6-b}indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel l ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l~dioxid och 2-amino-4,5-dimetyl-tiazol i ett utbyte av 87% av det teoretiska; Smältpunkt: 265°C (sönderdeln).

Cl8H N O S (4l8,5l) 18 4 4 2 Beräknat: C 51,66 H U,3H N 13,39 S 15,32 Funnet: 51,50 15,112 13,72 4 15,17 Exemgel 5 Analogt meåíexempel l framställdes ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 2-amino-4-etyl-tiazol, 2-amino-5-etyl-tiazol, 2-amino-4-etyl-5- metyl-tiazol, 2-amino-5-etyl-4-metyl-tiazol, 2-amino-5,6-dihydro-4H- cyklopetatiazol resp. 2~amino-4,5,6,7-tetrahydrobensotiazol följande föreningar: .1 N-(4-etyl-2-tiazolyl)-2;5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi~ 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 83% av det teoretiska ; Rf-värde 0,50. .2 N-(5-etyl-2-tiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4~hydroxi- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid; Utbyte: 95% av det teoretiska, smältpunkt: 238°C (sönderdeln) .3 N-(4-etyl-5-metyl~2-tiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid; Utbyte: 88% av det teoretiska, smältpunkt: 236-237°C (sönderdeln.) .4 N-(5-etyl-4-metyl-2~tiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl~ 4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid; Utbyte: 91% av det teoretiska; Rf-värde 0,5l. 11 77114833-6 .5 2,5-dihydrc-N-(5,6-dihydro-4H-cyklopentatiazol-2-yl)-2,5- dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino{5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l- dioxid; Utbyte: 87% av det teoretiska, smältpunkt 265°C (sönderdely .6 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2- bensatiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3~karboxamid-l,l~dioxid ; härvid användes dimetylacetamid som lösningsmedel. Utbyte: 94% av det teoretiska, smältpunkt: 254°C (sönderdelning) Exempel 6 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-pyridyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 3,2 g (l0 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2~tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid och 1,1 g (12 mmol) 2-aminopyridin upphettades i 200 ml xylen 5 timmar vid âterflöde.

Den därvid bildade metanolen avlägsnades med en 4-Åfmolekylsikt, som befann sig i en Soxhletanordning. Efter avkylning och efter att ha fått stå över natten avfiltrerades de bildade kristallerna och tvät- tades med eter : 3,4 g (89% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5- dimetyl-4-hydroxi-N-(2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-E]~indol-3-karboxamid- 1,1-aioxia ; smä1tpunkt= 232-233°c (sönderaelning) C H N O S (384,42) 18 16 4 4 Beräknat= c 56,24 H u,19 N 1u,58 s 8,3u Funnet= 55,90 a H,28 1u,u6 8,29 Exempel 7 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-metyl-2-pyridyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel É ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4- hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 2-amino-4-metyl-pyridin i ett utbyte av 91% av det teoretiska; smältpunkt: 250-25lOC (sönderdelning) Exempel 8 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(6-metyl-2-pyridyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel 6 ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4- hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 2-amino-6-metyl-pyridin i ett utbyte av det teoretiska ; smält- punkt: 229°C (sönderdeln) I Exemgel 9 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-fenyl-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 'nmazz-s 18 2,7 g (8,1 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,1-dioxid och 0,9 g (9,6 mmol) anilin upphettades i 140 ml xylen 4 timmar vid återflöde. Den bil- dade metanolen avlägsnades med en 4-Å-molekylsikt, som befann sig i en Soxh1et~anordning. Efter avkylning och efter att ha fått stå över natten avfiltrerades de bildade kristallerna och tvättades med eter: 2,8 g (90% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N- fenyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1-dioxid, smältpunktz 269-27000 (sönderdeln.) Cl9H N 0 S (383,43) 17 3 4 Beräknat: C 59,52 H U,h7 N 10,96 s 8,56 Funnet: 59,60 0,62 10,98 8,UO Exempel 10 U Analogt med exempel 9 framställdes ur 2,5-dihydro~2,5-dimety1-4- hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,1-dioxid och 4-fluoranilin, 3-kloranilin, 4-bromanilin, m-toluidin, p-toluidin, 3-etylanilin,3-trifluormetylanilin resp. o-anisidin följande föreningar: .1 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-N-(4~f1uorfeny1)-4-hydroxi-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, härvid användes klorbensen som lösninåsmedel, utbyte: 72% av det teoretiska, smä1tpunkt= 271-272°c (sönaerae1n.) .2 N-(3-klorfenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4~hydroxi-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l~dioxid ; Utbyte: 87% av det teoretiska, smältpunkt: 275°C (sönderdeln.) .3 N-(4-bromfenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1-dioxid; Utbyte: 93% av det teoretiska, smältpunkt: 272°C (sönderdeln.) ,4. 2,5-dihydro-2,5-dimetylf4-hydroxi-N-(3-to1yl)-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1-dioxid ; Utbyte: 97%-av det teoretiska, smältpunkt: 250°C (sönderdeln.) .5 2,5~dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-to1y1)-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1~dioxid; härvid använde o-diklor- bensen som lösningsmedel; Utbyte: 73% av det teoretiska, smältpunkt: 267°C (sönderdeln.) .6 N-(3-etylfenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino- [5,6-b]indo1~3-karboxamid-1,l-dioxid ; Utbyte: 81% av det teoretiska ; Rf-värde 0,48. 19 7714833-6 .7 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4~hydroxi-N-(3~trifluormety1fenyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, härvid användes dietylenglykoldimetyleter som lösningsmedel ; Utbyte: 70% av det teoretiska, smältpunkt: 233°C (sönderdeln.) .8 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-metoxifenyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol~3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 98% av det teoretiska , smältpunkt: 2300 (sönderdeln.) Exemgel ll N-(2-bensotiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid 1,0 g (3,1 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino~ [5,5-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 0,46 g (3,1 mmol) 2-aminobensotiazol upphettades i 50 ml xylen 5 timmar under återflöde.

Ur den heta reaktionsblandningen utkristalliserades 1,1 g (8l% av det teoretiska) N-(2-bensotiazolyl)-2,5~dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi- 1,2-tiazino/5,6-b/indol-3-karboxamid~l,1-dioxid ; smältpunkt: 258°C (sönderdeln.).

Exempel 12 2,5-dïhydro-4-hydroxi-5-mety1~N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid 3,0 g (9,7 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino- [5,6-blindol~3-karbonsyrametylester-1,l-dioxíd, 1,0 g(l0 mmol) 2- aminotiazol och 150 ml xylen upphettades 3,5 timmar i en med en 4-Å-molekylsikt fylld Soxhletapparat vid återflöde. Reaktionsbland- ningen filtrerades och gav 2,2 g (63% av det teoretiska) kristallin 2,5-dihydro-4~hydroxi-5-metyl-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino[5,6-b]- indol~3-karboxamid-l,1-dioxid ; smältpunkt: 260°C (sönderdeln.) Exemgel lå 2,5-dihydro-4-hydroxi~5-metyl-N-fenyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol- 3-karboxamid-1,1-dioxid Framställd analogt med exempel 12 ur 2,5-dihydro-4-hydroxi-5- metyl-1,2-tiazinol5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,1-dioxid 7 och anilin i 86% utbyte; smältpunkt 252OC (sönderdeln.) gšempel 14 2-etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-N-(2-tiazolyl)-l,2-tia- zino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1-dioxid 1,7 g (5 mmol) 2-etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-5-mety1-1,2-tia- zinof5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 0,5 g (5 mmol) 2-aminotiazol upphettades i 100 ml xylen 6 timmar under återflöde. 7v1uazs-e 20 Därefter filtrerades reaktionsblandningen het. Ur filtratet utkris- talliserades vid avkylning l,2 g (59% av det teoretiska) 2-etyl-2,5- dihydro-4-hydroxi-5-metyl~N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino[5,6-b]indol- 3-karboxamid-1,1-dioxid ; smältpunkt: 224~225°C (sönderdeln.).

Utgångsföreningarna erhåller man genom följande omsättning : a) 2-etyl~2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol- 3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid Till en kyld suspension av 6,2 g (20 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroxi- -metyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l- dioxid i 75 ml hexametylfosforsyratriamid infördes portionsvis 0,87 g av en 55%-ig natriumhydriddispersion i olja (20 mmol).

När blandningen omrörts 1,5 timmar vid rumstemperatur indroppades ml (0,l24 mol) etyljodid under kylning i reaktionsblandningen.

Efter ytterligare 18 timmar vid rumstemperatur försatte man med 200 ml isvatten. Man utskakade flera gånger med eter och de före- nade eterfaserna tvättades flera gånger med vatten, torkades och indunstades. Den fasta återstoden försattes med en liten mängd kall metanol, avfiltrerades och tvättades med metanol. Efter om- kristallisation ur metanol/etylenklorid erhölls 1,9 g (28% av det ,teoretiska) 2-etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid. Smältpunkt: l84°C.

Exempel 15 -etyl-dihydro-4~hydroxi-2-metyl-N-(2-tiazolyl)~l,2-tiazino [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid 1,5 g (45 mmol) 5~etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-2-metyl-l,2-tia- zinof5,6~b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid, 0,5 g (5 mmol) 2-aminotiazol och 0,1 mg borsyra-tri-n-butylester upphettades i 120 ml xylen 6 timmar vid återflöde. Reaktionsblandningen filtrera- des het och ur filtratet kristalliserades 0,9 g råprodukt. Ur moder- luten utvanns efter indunstning ytterligare 1,5 g råprodukt. Efter omkristallisation ur etylenklorid erhölls 1,3 g (7l% av det teore- tiska) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l~dioxid, smältpunkt: 230°C, (sönderdeln.). cl7ﬁl6m4o4sz (4o4,4s) 86 Beräknat: C 50,33 H 3I99 N 13,85 S 15,90 Funnet: 50,20 3:15 13'5O , Utgångsföreningarna erhåller man över följande mellansteg: a) c) 21 '771ls8å3-6 l-etyl-indol-2-karbonsyraetylester I en lösning av 25,0 g (0,l3 mol) indol-2-karbonsyraetylester i 100 ml hexametylfosforsyratriamid infördes under förloppet av 2 timmar vid en temperatur av OOC 6,2 g av en 55%-ig natrium- hydriddispersion i olja (0,l4 mol) under god omrörning. Därefter omrörde man 3 timmar vid rumstemperatur. I den ånyo till OOC kylda reaktionsblandningen tilldroppades 20,6 g (0,l3 mol) etyl- jodid så att reaktionstemperaturen inte överskred 25°C. Efter timmars omrörning försattes reaktionsblandningen under kylning och kraftig omrörning med 500 ml isvatten och utskakades 5 ggr med eter. De förenade eterextrakten tvättades med vatten, behandlades med aktivt kol, torkades över natriumsulfat och indunstades. Den erhållna råprodukten (26 g) destillerades i finvakuum (0,0l5 mm).

Den vid 77-78OC överdestillerade oljan är l-etyl-indol-2-karbon- utbyte: 25,5 g (90% av det teoretiska). l-etyl-3-aminosulfinyl-indol-2-karbonsyraetylester syraetylester ; I en 500 ml rundkolv med gasavledningsrör försattes 25 g (0,ll5 mal) l-etyl-indol-2-karbonsyraetylester under ordentlig omrörning på en gång med 60 ml tionylklorid. När den kraftiga gasutveck- lingen upphört indunstades reaktionsblandningen vid 30°C i vakuum. Återstoden uppslammades med en liten mängd torr eter, avsögs och infördes genast portionsvis i en till -60°C kyld lös- ning av 200 ml kondenserad ammoniak i 500 ml torr eter. Därvid ökade temperaturen till -40°C. Reaktionsblandningen överfördes därefter inom 6 timmar till rumstemperatur och omrördes ytterli- gare l2 timmar. Därefter försatte man med vatten och en liten mängd eter. Eterfasen tvättades med vatten, torkades och induns- tades i vakuum. Den erhållna råprodukten omkristalliserades ur petroleumeter (60-80°C) : 28,6 g (89% av det teoretiska) l-etyl- 3-aminosulfinyl-indol-2-karbonsyraetylester ; smältpunkt: 78-8o°C. l-etyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbonsyraetylester och 4-etyl- 2H-isotiazol0[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioxid Till en lösning av 28,0 g (0,l0 mol) l-etyl-3-aminosulfinyl- indol-2-karbonsyraetylester i 1 liter aceton tilldroppades under yttre kylning en lösning av 15,8 g (0,l0 mol) kaliumpermanganat i 400 ml vatten så, att en reaktionstemperatur av 20-23°C inställ- des. Därefter omrörde man 20 timmar vid rumstemperatur. Den bildade brunstenen avfiltrerades och tvättades med vatten och aceton och de förenade filtraten indunstades vid 30°C i vakuum till ca 250 ml. Fällningen avfiltrerades, tvättades med väl med vatten och torkades i vakuum. Man erhöll 20,7 g (70% av det teo- 7714833-6 22 ,reti§ﬁ0 l-etyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbonsyraetylester med smält- d) e) punkt 148-149°c.

Ur ﬁltratet avskildes efter surgörninç med 5 n saltsyra en ytter- ligare fällning som tvättades och torkades: 6,0 g (24% av det teoretiska) 4-etyl-2H-isotiazo1o[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-dioxid. 4-etyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isotiazol[4,5-b]indol-2-ättiksyra- metylester-1,1-dioxid a) ur l-etyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbonsyraetylester Till en metanolhaltig natriummetylatlösning (2,3 g natrium [0,l g- atom] i 150 ml metanol) tillsattes 29,6 g (0,1 mol) 1-etyl-3-sul- famoyl-indol-2-karbonsyraetylester. Därefter upphettade man en timme vid återflöde, indunstade därefter till torrhet, uppslam- made i 250 ml eter, avsög fällningen, torkade, suspenderade i 40 ml dimetylsulfoxid och försatte med 10,5 ml (0,l2 mol) klor- ättiksyrametylester. Reaktionsblandningen uppvärmdes 1 timme till l30°C och försattes efter avkylning med en lösning av 10 g natriumacetat i 150 ml vatten. Fällningen avfiltrerades och om- kristalliserades ur tetraklorkolväte/etylenklorid : 19,5 g (60,5% av det teoretiska) 4-etyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isctiazolo[4,5-b]- indol-2-ättiksyrametylester-1,1-dioxid, smältpunkt: l76°C.

HB) ur 4-etyl-2H-isotiazolo[4,5-blindol-3(4H)-on~l,1-dioxid ,0 g (20 mmol) 4-etyl-ZH-isotiazolo[4,5-blindol-3(4H)-on- 1,1-dioxid omsattes analogt med exempel 15d med natriummetylat och klorättiksyrametylester och gav 4,0 g (62% av det teoretiska) 4-etyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-ättiksyra- metylester-1,1-dioxid; smältpunkt: l76°C. -etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbon- syrametylester-1,l-dioxid 19,3 g (60 mmol) 4-etyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isotiazo1o-[4,5-b]- indol-2-ättiksyrametylester-l,1-dioxid och 9,7 g (180 mmol) nat- riummetyl i 150 ml toluen suspenderad, försattes under ordentlig omrörning med 30 ml torr tert. butanol och omrördes 30 minuter vid rumstemperatur och 90 minuter vid 60°C. Därefter avkyldes reaktionsblandningen på isbad och försattes med 120 ml isvatten.

Den organiska fasen utskakades med vatten och vattenfasen med eter. De förenade vattenfaserna surgjordes därefter med saltsyra till pH 3. Fällningen tvättades med vatten, metanol och eter och gav efter omkristallisation ur etylenklorid 8,3 g (43% av det teoretiska) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydrcxi-1,2-tiazino[5,6-b]indo1- 3-karbonsyrametylester-1,1-dioxid ; Smältpunktz 21600 (sönderdeln.) 23 7714833-6 f) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-2-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol- 3-karbonsyrametylester-l,l~dioxid 8,1 g (25 mmol) 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 10,7 g (75 mmol) metyljodid suspenderades i l50 ml metanol och försat- tes med en lösning av l g (25 mmol) natriumhydroxid i 30 ml vatten. Efter 24 timmars omrörning vid rumstemperatur avfiltre- rades den bildade fällningen, tvättades och torkades. 4,9 g (58% av det teoretiska 5-etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-2-metyl-l,2- tiazino[5,6-blindol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid smältpunkt; 1s4°c Exempel 16 -etyl-2,5~dihydro-4-hydroxi-2-metyl-N-(2-pyridyl)-l,2-tiazino- [5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel 15 ur 5-etyl-2,5~dihydro-4-hyd- roxi-2-metyl~l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester- l~dioxid och 2-aminopyridn i 72%:s utbyte ; smältpunkt: 232°C (sönderdelning) ur xylen.

Exemgel 17 -etyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-2-metyl-N-fenyl-l,2~tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid Framställd analogt med exempel 15 ur 5-etyl-2,5-dihydro-4- hydroxi-2-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l- dioxid och anilin i 56% utbyte ; smältpunkt: 268OC (sönderdeln) ur xylen.

Exempel l8 8-klor~2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol~3-karboxamid-l,l-dioxid 3,0 g (8,4 mmol) 8~klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2- tiazino[5,6~b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid, 0,9 g (9 mmol) 2~aminotiazol och 50 mg borsyra-tri-n-butylester upphettades i 300 ml torr xylen 6 timmar vid återflöde. Den bildade metanolen av- lägsnades med en 4-Å-molekylsikt, som befann sig i en Soxhlet-appa- rat. Ur den kalla reaktionsblandningen avskildes 3,1 g kristaller genom filtrering och nrkokades därefter med en blandning av 100 ml acetonitril och l ml isättika. Efter filtrering och torkning erhölls 2,45 g (68 % av det teoretiska) 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4- hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino[5,6-blindol-3~karboxamid-l,l- dioxid ; smältpunkt: 282°C (sönderdeln.) 7714833-6 C Funnet: 16 Beräknat: 24 H cin oás (424,s9) 13 4 2 C 35,23 U5,30 N 13,19 12,97 s 15,09 14.93 cl 8,35 8,nu H 3,08 3,03 Utgångsföreningen erhöll man över följande mellansteg: a)5-klor-l-metyl-indol-2-karbonsyraetylester b) C) Till en lösning av 40,0 g (0,l8 mol) 5-klor-indol-2-karbonsyra- etylester i 150 ml hexametylfosforsyratriamid infördes vid en temperatur av OOC och under kvävgasatmosfär 8,7 g av en 55%-ig natriumhydrid-olje-dispersion (0,2 mol) inom 15 minuter. Efter 2,5 timmars omrörning vid rumstemperatur tilldroppades i reaktions- blandningen 35,5 g (0,25 mol) metyljodid under förnyad kylning.

Efter omrörning över natten försattes blandningen först under yttre kylning i isbad med 1200 ml isvatten och extraherades gånger med vardera l50nd eter. Eterextrakten tvättades fem gånger med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades i va- kuum. Râprodukten utkristalliserades ur petroleumeter och man er- höll 35,8 g (85% av det teoretiska) 5-klor-l-metyl-indol-2-kar- bonsyraetylester. smä1tpunkt= 81,5 - s2°c. 3-aminosulfinyl-5-klor-l-metyl-indol-2-karbonsyraetylester ,7 g (0,l5 mol) 5-klor-l-metyl-indol-2-karbonsyraetylester försattes under kraftig omrörning med 75 ml tionylkloridß Efter minuters omrörning vid rumstemperatur tillsattes 60 ml eter.

Fällningen (5-klor-3-klorsulfinyl-l-metyl-indol-2-karbonsyra- etylester) avfiltrerades, tvättades med eter och infördes portions- vis i en till -60°C kyld lösning av 200 ml kondenserad ammoniak i 500 ml eter. När reaktionsblandningen omrörts en timme vid -60°C lät man dess temperatur långsamt öka till +20°C och omrörde där- efter över natten[ Efter tillsats av 150 ml vatten avfiltrerades fällningen, tvättades med vatten och med eter och torkades ; 39 g (86% av det teoretiska) 3-amino-sulfiny1-5-klor-l-metyl-indol- smältpunkt: l44°C (sönderdeln). -klor-metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbonsyraetylester och 7-klor- 4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioxid Till en lösning av 37,6 g (0,l25 mol) 3-aminosulfinyl-5-klor-l- metyl-indol-2-karbonsyraetylester i 2500 ml aceton tilldroppades vid 20°C en lösning av 15,8 g (0,1 mol) kaliumpermanganat i 300 ml vatten inom 2,5 timmar. Efter omrörning över natten vid laborato- -2-karbonsyraetylester ; rietemperatur avfiltrerades fällningen och tvättades med varmt vatten och med aceton. Filtratet indunstades i vakuum vid 25-30°C f) 77114833-6 till ca 350 ml. Den utkristalliserade produkten, 5-k1or-l-metyl-3- sulfamoyl-indol-2-karbonsyraetylester avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades : 2o7-zos°c.

Ur filtratet avfiltrerades efter surgörning till pH 3 en andra produkt 7-klor-4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-blindol-3(4H)-on-l,l-dioxid, tvätta- des med vatten och torkades : 3,9 g (l2% av det teoretiska); smält- punkt: 288°C (sönderdeln.). 7-klor-3,4-dihydro-4-metyl-3-oxo-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-ättik- ,5 g (77% av det teoretiska), smältpunkt : syrametylester-l,l-dioxid I en lösning av 2,3 g (0,1 g-atomer) natrium i 200 ml vattenfri eta- nol infördes 30,5 g (0,096 mol) karbonsyraetylester. Reaktionsblandningen upphettades i en timme vid -klor-l-metyl-3-sulfamoyl-indol-2- återflöde och kyldes därefter på isbad. Fällningen, natriumsaltet av 7-klor-4-metyl-2H-isotiazolo/4,5-b/indol-3(4H)-on-l,l-dioxider, avfiltrerades, tvättades med etanol och eter, torkades och löstes därefter i 60 ml torr dimetylsulfoxid och försattes med 13 g (O,l2 mol) klorättiksyrametylester. Lösningen uppvärmdes i en timme på oljebad med en temperatur av l25°C, kyldes därefter på isbad och försattes med en lösning av 50 g natriumacetat i 250 ml vatten. Fällningen av- filtrerades, tvättades med isvatten, iskall metanol och eter och tor- kades : 26,1 g (79% av det teoretiska) 7-klor-3,4-dihydro-4-metyl-3- oxo-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-ättiksyrametylester-1,l-dioxid; smä1tpunkt= 271 - 272°c. 8-klor-2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3~kar- bonsyrametylester-l,l-dioxid Till en väl omrörd suspension av 26 g (76 mmol) 7-klor-3,4~dihydro- -4-metyl-3-oxo-2H-isotiazolo[4,5-b]indol-2-karbonsyra-metylester- l,l-dioxid och 12,3 g (228 mmol) natriummetylat i 200 ml vattenfri tcluen tillsattes 25 ml vattenfri tert. butanol varvid temperaturen ökade till ungefär l5°C och reaktionsblandningen färgades orange.

Efter 45 minuters omrörning vid rumstemperatur uppvärmda man bland- ningen inom en timme i oljebad med en temperatur av 60°C. Därefter inrördes 100 ml isvatten i den avkylda reaktionsblandningen. Den av- skilda vattenfasen surgjordes till pH3-4ned saltsyra. Fällningen av- filtrerades, tvättades med isvatten, iskall metanol och eter: l4,l g (54% av det teoretiska) 8-klor-2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-1,2-tia- zino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid ; zss°c (sönaeraenn) . 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]-indol- -3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid smältpunkt: 'n1usss-e i 26 Till axsuspension av 13,8 g (40 mmol) 8-klor-2,5-dihydro-4-hydroxi- -5-metyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyramety1ester-1,l-dioxid och 17 g (0,12 mol) metyljodid i 150 ml metanol droppades en lös- ning av 1,7 g (42 mmol) natriumhydroxid i 50 ml vatten. Efter 24 timmars omrörning vid rumstemperatur avkyldes reaktionsbland- ningen. Fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten, iskall metanol och eter: l0,2 g (7l,5 % av det teoretiska) 8-klor-2,5- dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indo1-3-karbon- syrametylester-1,1-dioxid ; erhölls. Smältpunktz 184oC (sönder- deln.).

Exemgel 19 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi~N-(4-metyl-2-tiazo1yl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel 18 ur 8~k1or-2,5-dihydro-2,5- dimetyl-4-hydroxi-1,2~tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyramety1ester- 1,1-dioxid och 2~amino-4-metyl-tiazol i 81%:s utbyte.

Cl7Hl5C1N4O4S2 (438,92) Beräknat, C u6,52 H 3,uh cl 8,o8~ N 12,77 S 1U,61 Funnet: u5,u0 3,58 8,01 12,90 1H,S5 Exemgel 20 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-pyridyl)-l,2- tiazino[5,6~b]indol-3-karboxamid-1,1-dioxid Framställd analogt med exempel 18 ur 8-k1or-2,5-dihydro-2,5- dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyramety1ester- 1,1-dioxid och 2-aminopyridin i 72%:s utbyte ; smältpunkt 245°C (sönderde1n.).

Exempel 21 8-klor-2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-fenyl-l,2-tiazino- [5,6-blindol-3-karboxamid-l,1-dioxid Framställd analogt med exempel 18 ur 8-klor-2,5-dihydro-2,5- dimetyl-4-4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyramety1ester- -1,1-dioxid och anilin i 77%:s utbyte ; smältpunkt 28500 (sönderdeln.).

Exemgel 22 Analogt med exempel 18 framställdes ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 8-fluor-4~hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyra-metylester- 1,1-dioxid, 8-brom-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,1-dioxid,2,5-dihydro-2,5-di~ metyl-6-f1uor;4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indo1-3-karbonsyramety1- ester-1,1-dioxid, 7-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tia- zino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,1-dioxid resp. 9-k1or- 21 1714833-6 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsy- rametylester-l,l-dioxid och 2-aminotiazol följande föreningar : 22.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-8-fluor-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol~3-karboxamid-1,l-dioxid ; Utbyte: 81 % av det teoretiska. Rftvärdê 0,49- 22.2 8-brom-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- 1,2-tiazinoi5,6~b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 76 % av det teoretiska. Rf-Värde 0:51» 22.3 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-6-fluor-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid~l,l-dioxid ; Utbyte: 87 % av det teoretiska. Rf-värde 0,50- 22.4 7-klor-2,5-dihydro~2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid~l,l-dioxid ; Utbyte: 68% av det teoretiska. Rf-Värde 0,49- 22.5 9-klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indolf3-karboxamid-1,l-dioxid ; Utbyte: 83 % av det teoretiska. Rf-värde 0,50.

Ifrâgavarande utgångsföreningar erhåller man av 5-fluor-indol- 2-karbonsyrametylester, resp. 5-brom-indol-2-karbonsyraetylester, resp. 7-fluor-indol-2-karbonsyraetylester, resp. 6-klor-indol-2- karbonsyraetylester , resp. 4-klor-indol-2-karbonsyraetylester genom de på varandra följande omsättningarna med metyljodid analogt med exempel l8a, med tionylklorid och ammoniak analogt med exempel l8b, med kaliumpermanganat analogt med exempel l8c, med natriummety~ lat och klorättiksyraester analogt med exempel l8d och slutligen genom behandling med natriummetylat analogt med exempel l8e och med metyl- jodid analogt med exempel l8f.

Exempel 23 2,5~dihydro42,5-dimetyl-4-hydroxi-8-metoxi-N-(2-tiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxid ,3 g (0,0l5 mol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-8-metoxi- l,2~tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester, 1,6 g (0,0l6 mol) 2-aminotiazol och 50 mg borsyra-tri-n-butylester upphettades i 500 ml torr xylen 5,5 timmar vid återflöde. Den bildade metanolen avlägsnades med en 4-Å-molekylsikt, som befann sig i en Soxhlet- apparat. Genom filtrering erhölls ur den heta reaktionsblandningen 2,4 g och ur filtratet genom avkylning, genom att stå över natten och avfiltrering ytterligare 2,2 g 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4~hydroxi- 8-metoxi-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboxamid-1,1- 77114333-6 dioxid (Totalutbyte: 73 % 28 av det teoretiska); Smältpunkt: 249°C (sönderdeln.). a) b) c) å) Utgångsföreningen erhöll man över följande mellansteg: -metoxi-l-metyl-indol-2-karbonsyrametylester 50 g (0, 24 mol) med ll g (0,25 mol) av en 55%~ig natriumhydrid-olje-dispersion och -metoxi-indol-2-karbonsyrametylester omsattes 42,6 g (0,3 mol) metyljodid analogt med exempel l8a och omkris- talliserades ur metanol och gav 47,7 g (90% av det teoretiska) S-metoxi-1-mety1-indol-2-karbonsyra-metylester ; smältpunkt: 129,5 - 13o°c. 3-aminosulfinyl-5-metoxi-l-metyl-indol-2-karbonsyrametylester g (0,l37 mol) 5-metoxi-l-metyl-indol-2-karbonsyrametylester överhälldes i en 500 mlzs kolv med gasavledning under omrörning med 70 ml tionylklorid. En häftig gasutveckling började genast.

Efter 5 minuters omrörning vid rumstemperatur tillsattes 50 ml eter.Efter ytterligare 30 minuter avfiltrerades fällningen och tvättades med eter. 36 g 3-klorsulfinyl-5-metoxi-l-metyl-indol- 2-karbonsyrametylester (smältpunkt: under sönderdelning vid 9000).

Ur filtratet isolerades genom indunstning till torrhet, uppslamning i en liten mängd eter och filtrering ytterligare 4,8 g. Den er- hållna klorsulfinyl-föreningen infördes därefter genast i en lös- ning av l00 ml koncentrerad ammoniak i 400 ml torr eter vid -60°C.

Den ytterligare omsättningen och upparbetningen skedde analogt med exempel l8b. Man erhöll 30,5 g (79% av det teoretiska) 3-amino- sulfinyl-5-metoxi-l-metyl-indol-2-karbonsyra-metylester ; smä1tpunkt= 149~15o°c. _ 3 -metoxi-1-metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbonsyrametylester och 7-metoxi-4-metyl-2H~isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-dioxid En suspension av 40,8 g (0,l45 mol) 3-aminosulfinyl-5-metoxi-l- metyl-indol-2-karbonsyrametylester i 3 l aceton omsattes analogt med exempel l8c med l7,4 g (0,ll mol) kaliumpermanganat i 350 ml vatten och upparbetades. Man erhöll 33,7 g (78 % av det teoretiska) -metoxi-1-metyl-3-sulfamoyl-indol~2-karbonsyrametylester ; smä1tpunkt= 19o° och 7,4 g (19 % metyl-2H-isotiazolo[4,5-blindol-3(4H)-on-l,l-dioxid; smältpunkt: över 290°C (sönderdeln.). 3,4-dihydro-7-metoxi-4-metyl-3-oxo-2H-isotiazolo[4,5-b]-indol- av det teoretiska) 7-metoxi-4- 2-ättiksyrametylester-l,l-dioxid 33,4 g (0,ll2 mol) 5-metoxi-l-metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbon- syrametylester omsattes analogt med exempel l8d med natriummety- lat i etanol till natriumsaltet av 7-metoxi-4-metyl-2H-isotiazolo- w 7714833~6 [4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l~dioxid och därefter till 3,4-dihydro~ 7-metoxi-4-metyl-oxo-2H-isotiazolo[4,5-bl-indol-2-ättiksyra~ metylester-l,l-dioxid. Utbyte: 34,5 g (91 % av det teoretiska ; smältpunkt = zosoc . e) 2,5-dihydro-4-hydroxi-8-metoxi-5-metyl~l,2-tiazino{5,6-h]-indol- 3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid ,1 g (0,lÛ4 mol) 3,4-dihydro-7-metoxi-4-metyl-3-oxo-2H-iso- tiazolo[4,5-b]indol-2-ättiksyrametylester-l,l-dioxid omsattes analogt med exempel lêe næd natriummetylat i toluen/tert.butanol och gav 20,6 g (59% av det teoretiska) 2,5-dihydro-4-hydroxi-8- metoxi-5-metyl-1,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karbonsyrametylester- l,l-dioxid; smältpunkt: 225-22600. f) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-8-metoxi-l,2~tiazino-[5,6-b]~ indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid ,4 g (60 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroxi-8-metoxi-5-metyl-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid omsattes analogt med exempel l8f med natriumhydroxid och metyljodid i metanol och gav 17,9 g (85% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5- dimetyl-4-hydroxi-8-metoxi-1,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karbonsyra- metylester-1,1-dioxid ; smältpunkt: 200-20l°C.

Exempel 24 ¶ 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-8-metoxi-N-(2-pyridyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 2,1 g (6 mmol) 2,5~dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-3-metoxi-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 0,66 g (7 mmol) 2-aminopyridin upphettades i 250 ml xylen 5,5 timmar vid återflöde. Man lät reaktionsblandningen kallna och filtrerade från kristallisatet : 1,9 g (77% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-di- metyl-4-hydroxi-8~metoxi-N-(2-pyridyl)-l,2-tiazino[S,6-b]-indol-3- karboxamid-l,l-dioxid ; smältpunkt: 252oC (sönderdeln.) ExemEel_2§ 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-8-metoxi-N-fenyl-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel 23 ur 2,5-dihydro-2,5-dimety1- 4~hydroxi-8-metoxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester~ 1,1-dioxid och anilin i 78%-igt utbyte ; smältpunkt: 246-247°C (sönderdeln.).

Exemgel 26 2,5-dihydro-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-2,5-8-trimetyl-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid 1,5 g (4,5 mmol) 2,5~dihydro-4-hydroxi-2,5,8-trimetyl-l,2-tia- ?'?1l+833-6 30 zino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid, 0,5 g (5 mmol) 2~aminotiazol och 0,1 g borsyratri-n-butylester upphettades i l80 ml xylen 6 timmar vid återflöde. Efter avkylning avfiltrerades de bil- dade kristallerna och omkristalliserades ur etylenklorid/etanol : 0,7 g (38% av det teoretiska) 2,5-dihydrc-4-hydroxi-N»(2-tiazclyl)- 2,5,8-trimetyl-1,2~tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid; smältpunkt: 265°C.(sönderdeln.). cl7Hl6N4o4s2 (4o4,48) Beräknas c some H 3,99 N ßßﬁ S WÉÉ Funnet: 50,30 3:96 13*8u 15*íD Utgângsföreningen framställde man över följande mellansteg: a) l,5-dimetyl-indol-2-karbonsyraetylester 6,6 g (33 mmol) 5-metyl-indol-2-karbonsyraetylester omsattes analogt med exempel lâa med 1,6 g av en 55%-ig natriumhydrid-olje- dispersion (36 mmol) och 4,7 g (33 mmol) metyljodid i hexametylfosfor- syratriamid och gav efter omkristallisation ur etanol 4,0 g (56 % av det teoretiska) l,5-dimetyl-indol-2-karbonsyraetylester ; smä1tpunkt= so-s2°c. b) 3-aminosulfinyl-l,5-dimetyl-indol-2-karbonsyraetylester ,0 g (51 mmol) 1,5-dimetyl-indol-2-karbonsyraetylester omsattes analogt med exempel l8b med 28 ml tionylklorid och det bildade gula kristallisatet (3-klorsulfinyl~l,5-dimetyl-indol-2-karbon- syraetylester) omsattes med en lösning av ammoniak i eter vid -70°C till 8,8 g (61 % av det teoretiska) 3-aminosulfinyl-l,5- l,5-dimetyl-indol-2-karbonsyraetylester. Smältpunkt: 11800. c) l,5-dimetyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbonsyraetylester och 4,7- dimetyl-2H-isotiazolo[4,5-blindol-3(4H)-on-1,1-dioxid 8,0 g (29 mmol) 3-aminosulfinyl-l,5-dimetyl-indol-2-karbonsyra- etylester omsattes analogt med exempel l8c med 3,0 g (19 mmol) kaliumpermanganat och gav 5,9 g (70% av det teoretiska) l,5-di- metyl-3-sulfamoyl-indol-2-karbonsyraetylester ; smältpunkt :l48°C och2,0 g (28% av det teoretiska) 4,7-dimetyl-2H-ixotiazolc[4,5-b]- indol-3(2H9-on-l,l-dioxid ; smältpunkt: 295°C (sönderdeln.).

Genom upphettning med en ekvivalanznatriumetylat i etanol och efterföljande surgörning kan 1,5-dimetyl-3-sulfamoyl-indol-2- karbonsyraetylester i 4,7-dimetyl-2H-isotiazo1o[4,5-b]indol-3(2H)- on-l,l-dioxid. d) 3,4-dihydro-4,7-dimetyl-3-oxo-2H-isotiazolol4,5-b]indo1-2-ättik- syrametylester-l,l~dioxid Till en lösning av 1,35 g (25 mmol) natriummetylat och 6,9 g 31 7714833-6 (23 mmol) 4,7-dimetyl-2H-ixotiazolo[4,5-blindol-3(2H)-on-l,l~ dioxid i 15 ml vattenfri dimetylsulfoxid tillsattes 3,0 g (27,5 mmol) klorättiksyrametylester. Reaktionsblandninçen uppvärmdes 1 timme till l30°C och inrördes efter avkylning en lösning av 2,5 g natriumacetat i 40 ml vatten. Den erhållna fällningen tvät- tades med isvatten, torkades och omkristalliserades och gav 3,6 g (48 % av det teoretiska 3,4-dihydrc-4,7-dimetyl-3~oxo-2H-isotia- zolo[4,5-b]indol-2-ättiksyrametylester-l,l-dioxid ; smältpunkt: 24s°c. e) 2,5-dihydro~5,8-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karbonsyrametylester-l,l-dioxid 4,0 g 3,4-dihydro-4,7-dimetyl-3-oxo-2H-isotiazolo[4,5-b]-indol- 2-ättiksyrametylester-l,l-dioxid omsattes med 2,0 g natrium- metylat i toluen/tert.-butanol analogt med exempel l8e och gav efter upparbetning och omkristallisation ur etylenklorid/metanol 2,0 g (50 % av det teoretiska) 2,5-dihydro-5,8-dimetyl-4-hydroxi- l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid ; smä1tpunkt= 2so°c (sönderae1n.). f) 2,5-dihydro-4-hydroxi-2,5,8-trimetyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karbonsyrametylester-l,l~dioxid 1,7 g 2,5-dihydro-5,8-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid avsattes analogt med exempel l8f med 5,3 ml l N natriumhydrcxid och 2,6 g metyljodid i 20 ml metanol och gav 1,5 g (84% av det teoretiska) 2,5-dihydro- 4-hydroxi~2,5,8-trimetyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyra- metylester-l,l-dioxid ; smältpunkt: l44~l45oC.

Exempel 27 2,5-dihydro-4-hydroxi-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2,5,8-trimetyl~l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1-dioxid 2,5-aihyaro-4-hydroxi-2,5,8-trimetyl-1,2-tiazinots,6-b]indo1- 3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 2-amino-4-metyl-tiazol om~ sattes analogt med exempel 26 och gav 2,5-dihydrc-4-hydrcxi-N-(4-me- tyl-2-tiazolyl)-2,5,8-trimetyl-1,2-tiazinof5,6-b]indol-3-karboxamid- 1,1-dioxid, utbyte: 52 % av det teoretiska.

Exempel_2§ Analogt med exempel 26 framställdes ur 8-etyl-2,5-dihydro-2,5- dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester- l,l-dioxid, 2,5-ëihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-7-trifluormetyl-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid resp. 2,5- dihydro-4-hydroxi-2,5,7-trimetyl-l,2-tiazino[5,6-b]indo1-3-karbon- 77111833-6 32 syrametylester-l,l-dioxid och 2-aminotiazol följande föreningar : 28.1 8-etyl-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dicxid ; Utbyte: 61 % av det teoretiska. Rf-värde 0,52. 28.2 2,5~dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2~tiazo1yl)-7-trifluor- metyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid ; Utbyte: 47 % av det teoretiska. Rf-värde 0,49. 28.3 2,5-dihydro-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-2,5,7-trimetyl-l,2-tia- zino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 58 % av det teoretiska. Rf-värde 0,51.

Ifrâgavarande utgångsföreningarna erhöll man ur 5-etyl-indol-2- karbonsyraetylester, resp. 6-trifluormetyl-indol-2-karbonsyraetyl- ester resp. 6-mety1-indol-2-karbonsyraetylester genom de på varandra följande omsättningarna med metyljodid analogt med exempel 26a, med tionylklorid och ammoniak analogt med exempel 26b, med kaliumpermanga- nat analogt med exempel 26c, med natriummetylat och klorättiksyra- metylester analogt med exempel 26d och slutligen genom behandling med natriummetylat analogt med exempel 26e och metyljodid analogt med exempel 26f.

Exempel 29 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-fenyl-1,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel 9 ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hyd~ roxi-l,2-tiazino{5,6~b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid och anilin i toluen ; smältpunkt: 269-27000 (sönderdeln) ; utbyte: 71% av det teoretiska. 4 Cl9Hl7N304S (383,43) Beräknat: C 59,52 EIhÄ,U7 N 10,96 S 8:56 Funnet: 59,50 _ ÄÄ,55 19:71 8I37 Exempel 30 2,5-dihydro~2,5-dimetyl-N-(4-fluorfenyl)-4-hydroxi-1,2-tiazino~ [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1-dioxid Framställd analogt med exempel 9 ur 2,5-dihydro~2,5-dimetyl-4- hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyra~n-butylester-l,l-dioxid och 4-fluoranilin i xylen ; smältpunkt: 271-272°C (sönderdeln.) Utbyte: 68 % av det teoretiska. cl9Hl6FN3o4s (4o1,42) Beräknat: C 56,85 H H,02 N 10,h7 S 7,99 Funnet: 55,90 5,97 10,78 8,31 32 7714833-6 Utgångsföreningen 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyra-n-butylester-l,l-dioxid, smältpunkt: l43~l45°C ur xylen ; cl7H20N2o5s (364,43), Beräknat: C 56,02 H 5,53 N 7,59 5 8,805 Funnet: 55,90 5,53 7,59 9:00, framställdes ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid och n-butanol i xylen ; utbyte: 73 % av det teoretiska.

Exemgel 31 _ 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxidl Framställd analogt med exempel 2 ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4- hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrabensylester-1,l-dioxid och 2-amino-4-metyl-tiazol i xylen ; smältpunkt: 270°C (sönderdeln.) utbyte: 67 % av det teoretiska.

Cl7H N O S (404,47) 16 4 4 2 Beräknat: C 50,UB H 3,99 N 13,35 S 15,86 Funnet: 50,50 3,81 13,88 15 61 ' I Utgångsföreningen 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino- [5,6~b]indol-3-karbonsyrabenzylester-l,l-dioxid, smältpunktz 208 - 2o9°c ; C20Hl8N205S (398,45) Beräknat: C 60,29 H H,55 N 7,03 3 8,053 Funnet: 60,10 H,58 6,93 7,95, framställdes ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karbonsyra-metylester-l,l-dioxid och bensylalkohol i xylen ; utbyte: 84 % av det teoretiska.

ExemQel_§g 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tia2ino- {5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 0,32 g (1,0 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrafenylester-1,l-dioxid och 0,12 g (1,2 mmol) 2-aminotiazol upphettades i 30 ml xylen en timme vid återflöde. Efter avkylning och att ha fått stå övernatten avfiltrerades de bildade kris- tallerna och tvättades med eter: 0,35 g (90 % av det teoretiska) ; smä1tpunkt= zeo-261°c (sönderae1n.). cl6Hl4N4o4s2 (39o,44) Beräknat: C U9,22 H 3,55 N 1u.u2 S 16 H F“““°t= ”JO 3.51 114,57 16,313 217148334 34 Utgångsförenigen 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino- [E,6~b]indol-3-karbonsyrafenylester-l,l-dioxid, smältpunkt: 262 - 2e4°c (sönaerae1n.).

C H N O S (384,42) 19 16 2 5 BeräkHat= C 59,36 H h,2o N 7,29 s e,3u; Funnet= 59,30 14,15 7,23 3,145, , framställdes ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och överskott fenol i xylen: utbyte: 51 % av det teoretiska.

Exemgel 33 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-fenyl-l,2-tiazino{5,6-b]- indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Till en lösning av 1,0 g (2,7 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroxi~5- metyl-N-fenyl-l,2-tiazin0[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid i ml metanol och 2,7 ml av en 1 N natriumhydroxidlösning tillsattes I 1,3 g (9 mmol) metyljodid. Reaktionsblandningen omrördes 6 timmar vid rumstemperatur och neutraliserades därefter. Den bildade fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten och utkristalliserades ur xylen: 750 mg (73 % av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-di-mety1-4-hydroxi- N-fenyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; smä1tpunkt= 269-27o°c (sönaerae1n.).

C H N O S (383,43) 19 17 3 4 Beräknat: C 59,52 H u,q7 N 10,96 S 8,36 Funnet: 59,50 4,53 10,81 8,UU Exempel 34 Analogt med exempel 33 framställdes ur 2,5~dihydro-4-hydroxi-5- metyl-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, 2,5-dihydro-N-(4,5-dimetyl-2- tiazolyl)-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l- dioxid, 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-N-(2-pyridyl)~l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karboxamid-1,l-dioxid resp. 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-N- (6-metyl-2-pyridyl)-1,2-tiazino[5,6-b]-indol-3-karboxamid-l,l~dicxid- och metyljodid följande föreningar: 34.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1-dioxid ; Utbyte: l8 % av det teoretiska, smältpunkt: 260~26l°C (sönderdeln.) 34.2 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi~N-(4-metyl-2-tiazo1yl)- 7714833-6 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, Utbyte: 27 % av det teoretiska, smältpunktz 270°C (sönderdeln.). 34.3 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)~4jhydroxi- l,2~tiazino[5,6-b]indol~3-karboxamid~l,1-dioxid, Utbyte: 22 % av det teoretiska, smältpunkt: 26500 (sönderdeln.). 34.4 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-pyridyl)-l,2-tiazino- [5,6~b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, smältpunkt: 31 % av det teoretiska, smältpunkt: 232-233°C (sönder- deln.). 34.5 2,5-dihydro-2,5-dimetyl~4-hydroxi-N-(6-metyl-2-pyridyl)- l,2-tiazino[5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxid, utbyte: 25 % av det teoretiska, smältpunkt: 2290C (sönderdeln.).

Samma resultat, med samma utbyten, uppnåddes när man i stället för metyljodid använde metylbromid till reaktionen.

Exemgel âë 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-fenyl-l,2-tiazino[5,6-b]- indol~3-karboxamid~l,l-dioxid En lösning av l,0 g (3,7 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-l,2- tiazino[5,6-blindol-4(3H)-on-l,l-dioxid och 0,44 ml (4,0 mmol) fenylisocyanat i 20 ml dimetylformamid tillsattes under iskylning till en suspension av 230 mg av en 55%-ig natriumhydrid-olje-disper- sion (5,0 mmol) i 15 ml dimetylformamid. Reaktionsblandningen omrör- des 30 minuter i isbad, därefter 4 timmar vid rumstemperatur och in- rördes därefter i 100 ml 3 N saltsyra. Denna fällning avfiltrerades, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades ur xylen och gæï34O mg (27 % av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi- X-fenyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l~dioxid ; smäitpunkt; 2s9-27o°c (sönaerdeirn) .

C H N O S (383,43) 19 17 3 4 Beräknat: C 59,52 H Ü,Ü7 N 10296 S 8,36 Funnet: C 59,u0 4,57 19199 8'31 Utgångsföreningarna framställdes över följande mellansteg: a) 2-acetonyl-4-metyl-2H~isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioxid Under kylning tillsattes till en blandning av 10 g (42 mmol) 4- metyl-2H-isotiazolo[4,5-blindol-3(4H)-on-1,1-dioxid och 2,4 g (45 mmol) natriummetylat 50 ml dimetylsulfoxid 50 ml dimetyl- sulfoxid. Efter en timmes omrörning vid rumstemperatur tillsattes 4,6 g (50 mmol) kloraceton. Reaktionsblandningen uppvärmdës 2,5 timmar på oljebad av 1250 och försattes efter avkylning med 771ls833-6 _ 36 en lösning av 15 g natriumacetat i 400 ml vatten. Fällningen av~ filtrerades, tvättades med vatten, iskall metanol och eter och torkades : 8,3 g (68 % av det teoretiska) 2-acetonyl-4-metyl-2H- isotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioxid ; smä1tpunkt= les-1s9°c (ur etyienkiorid). b) 3-acetyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b}-indol- l,l-dioxid Till en metanolhaltig natriummetylatlösning (1,6 g natrium) (0,07 g-atomer) i 60 ml vattenfri metanol, sattes l0 g (34 mmol) l-acetonyl-4-metyl-2H-isotiazolo[4,5-blindol-3(4H)-On-1,1-dioxid.

Efter en halv timmes omrörning i rumstemperatur uppvärmde man 45 minuter på ett oljebad med 60°C. Därefter avkyldes reaktions- blandningen på isbad och surgjordes med l N saltsyra till ett pH av 3 - 4. Fällningen avfiltrerades, tvättades med isvatten, torkades och omkristalliserades ur etylenklorid : 6,4 g (64 % av det teoretiska) 3-acetyl-2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2- tiazino-[5,6-b]indol-l,l-dioxid erhölls smältpunkt: 210-21l°C. cl3Hl2N2o4s (292,32) Beräknat: C 53;u2 H “sin N 9958 S 1o'97 Funnet: 53,60 [H07 10963. c) 2,5-dihydro-5-metyl-1,2-tiazino[5,6-blindol-4(3H)-on-1,1-dioxid -etylenketal 6,2 g (2l,2 mmol)3-acetyl-2,5-dihydro~4~hydroxi-5-metyl-l,2- tiazino[5,6-b]indol-l,l-dioxid, l2,4 g (0,2 mol) nydestillerad glykol och 0,5 g p-toluensulfonsyra upphettades i 300 ml bensen 120 timmar vid vattenavskiljning under återflöde. Efter tillsats av ytterligare 300 ml bensen tvättades reakticnsblandningen neutral med natriumvätekarbonatlösning och behandlades med aktivt kol, torkades med magnesiumsulfat och indunstades till en volym av ca 30 ml. 2,9 g (47 % av det teoretiska) 2,5-dihydro-5-metyl-1,2 tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxid-etylenketal utkristalli- serades. Smältpunkt: 205-206°C (ur bensen). d) 2,5-dihydro-2,5~dimetyl-l,2-tiazino[5,6-blindol-4(3H)-on-l,l- dioxid-etylenketal 2,7 g (9,2 mmol) 2,5-dihydro-5-metyl-l,2-tiazin0[5,6-b]indol- 4(3H)-on-l,1-dioxid-etylenketal, 1,92 g (l3,5 mmol) metyljodid i 30 ml isopropanol och 10 ml vatten suspenderades och försattes med 9,7 ml av en l N-natriumhydroxidlösning (9,7 mmol). Efter 24 timmars omrörning vid rumstemperatur avsögs den bildade fäll~ 37 7714833'6 ningen, tvättades med vatten och iskall isopropanol och omkris- talliserades ur etanol: 2,4 g (88% av det teoretiska) 2,5~dihyd- ro-2,5-dimetyl-1,2-tiazino[5,6-blindol-4(3H-on-l,l-dioxid-etylen- ketal ; smältpunkt: l84°C. e) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-1,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on- l,l-dioxid 2,2 g (7,4 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-1,2-tiazino[5,6-b]- indol-4(3H)-on-l,l-dioxid-etylenketal upphettades i en blandning av 60 ml 9%-ig saltsyra och 60 ml metanol en timme vid återflöde.

Därefter indunstar man i vakuum till torrhet. Efter att ha upptagit blandningen i metylenklorid, tvättat med vatten, torkat och indunstat erhölls en råprodukt, som omkristalliserad ur eta- nol gav 1,6 g (82% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl- l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxid ; smältpunkt: ISOOC ; lH-NMR (CDCl3):Å =8,0 (m, 1) och 7,4 (m, 3; arom. H); 4,15 (s, ' 2, CH2) ; 4,06 (s, 3, 5-CH3); 3,00 (s, 3, 2-CH3).

C H N O S (264,3l) 12 12 2 3 B@fäkHat= C 5U,53 H U,57 N 10,60 s 12,13 F“““et= 5”»30 4,57 10,65 11,85 Exemgel 36 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- [5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxid l q (2,6 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-fenyl-l,2-tia- zino[5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxid upphettades med 800 g (8 mmol) 2-aminotiazol, 0,1 g borsyra-tri-n-butylester och 0,1 9 p-toluensulfonsyra i 250 ml xylen 48 timmar vid återflöde. Efter av- kylning filtrerades reaktionsblandningen. Fällningen användes direkt för den efterföljande kolonnkromatografiska separationen och filtratet utskakades med 3 N vattenhaltig saltsyra, tvättades, torkades och indunstades. De förenade fasta beståndsdelarna renades kolonnkromato- grafiskt (Merck-kiselgel 60, kornstorlek : 0,2-0,5 mm ; elutionsmedel: klcroform/etnanol, 9:1) och gav 0,35 g (34% av det teoretiska) 2,5-di- hydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-1,2-tiazin0[5,6-b]indol-3- karnoxamia-1,1-aioxia ; smä1tpunkt= zeo-2s1°c (sönderae1n.) c¿_6H]_4N4c-4s2 (39o,44) Beräknat: c H9,22 H 3,55 N 1u,h2 s 16,u3 Funnet: 149,00 3,61 14,50 16,141 Exemgel 37 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- I5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Framställd analogt med exempel 36 ur 2,5-dihydro-2-5-dimetyl- 77148-33-6 38 4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid och 2-amino- tiazol i 46% utbyte; smältpunkt: 260-26l°C (sönderdeln.) Utgångsföreningarna framställdes på följande sätt: a) .2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid- l,l-dioxid 3 g (l0,2 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid försattes med 150 ml koncentrerad vattenhaltig ammoniak och omrördes 12 timmar vid _rumstemperatur. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum och återstoden behandlades med isvatten. Den bildade fällningen av- sögs, tvättades med en liten mängd isvatten och omkristalliserades flera gånger ur isättika : 20 g (70% av det teoretiska) 2¿5-di- hydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1- aioxia. cl2HllN3o4s (293,31) _ g Beräknat; C "9,1U H 3,78 N 1U,35 ' S 10,93 Funnet= U9,30 3,63 1",17 10,81 b) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3- karboxamid-1,1-dioxid 1,5 g (5,1 mmol) 2,5-dihydro-4-hydroxi-5-metyl-l,2-tiazino-[5,6-b]- indol-3-karboxamid-l,l-dioxid och 0,7 g (5 mmol) metyljodid för- sattes med en lösning av 0,27 g (5 mmol) natriummetylat i 20 ml dimetylformamid och omrördes 20 timmar vid rumstemperatur. Där- efter surgjorde man svagt med l N saltsyra och den bildade fäll- ningen avsögs och omkristalliserades ur etylenklorid/etanol : 1,05 g (67% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid.

C H N O S (307,34) 13 l3 3 4 .B@räknat= c 50,81 H h,26 N 13,67 S 10,U3 Funnet: 50,80 3,25 13,53 10,37 Exemgel 38 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- ï5,6-blindol-3-karboxamid-1,l-dioxid Framställd analogt med exempel 36 ur N-(n-butyl)-2,5-dihydro- 2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1-dicxid och 2-aminotiazol i 37%:s utbyte ; smältpunkt: 260-26l°C (sönderdeln.) Utgångsföreningen N-(n-butyl)~2,5-dihydro-2,5-dimetyl-l,2-tia- zino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid erhölls analogt med exempel ur 2,5-dihydro-2,5~dimetyl-l,2-tiazino[5,6-blindol-4(3H)-on-l,l- 39 7714833-6 dioxid och n-butylisocyanat i 42 %:s utbyte.

På analogt sätt framställdes ur N-(n-butyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxid ytterligare följande föreningar : 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-l,2-tia- zino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, Utbyte: 33 % av det teoretiska, smältpunkt: 270°C (sönderdeln.). 2,5-dihydro~2,5-dimetyl-N-(4,5~dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroxi- 1,2-tiazino[5,6-blindol-3-karboxamid-l,l-dioxid, Utbyte: 37 % av det teoretiska, smältpunkt: 265oC (sönderdeln.) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-pyridyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Utbyte: 30 % av det teoretiska, smältpunkt: 232-233OC (sönderdeln.). 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(6-metyl-2-pyridyl)-l,2- tiazino{5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, Utbyte: 28% av det teoretiska, smältpunkt: 229°C (sönderdeln.) Exemgel 39 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxy-N-fenyl-l,2-tiazino[5,6~b]- indol-3-karboxamid-l,l~dioxid Till en lösning av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-(l-pyrrolidinyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyraklorid-l,l-dioxid i tetrahydro- furan, som man erhållit genom omsättning av 0,32 g(l mmol) 2,5-di- hydro~2,5-dimetyl-4-(1-pyrrolidinyl)-l,2-tiazin0[5,6-b]indol-l,l-' dioxid med 0,125 g (l,25 mmol) fosgen och 0,125 g (l,25 mmol) tri- etylamin i 10 ml vattenfri tetrahydrofuran droppade man vid -4COC en lösning av 0,19 g (2 mmol) anilin i 5 ml torr tetrahydrofuran.

Man lät reaktionsblandningen uppvärmas inom en tid av 6 timmar till rumstemperatur och omrörde därefter 24 timmar. Därefter försatte man med isvatten och extraherade 2 ggr med metylenklorid. Den organiska fasen tvättades därefter ytterligare 2 ggr med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden, rå 2,5-dihydro- 2,5-dimetyl-N-fenyl-4-(l~pyrnolidinyl)-l,2-tiazino/5,6-b/indol-3- karboxamid-l,l-dioxid löstes i 6 ml isättika och försattes med 2 ml av en 2 N saltsyra. Man uppvärmda 15 minuter till 10000 och tillsatte efter kylning 50 ml isvatten. Man avfiltrerade produkten, torkade och omkristalliserade ur xylen : 185 mg (48% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N~fenyl-l,2-tiazino[5,6-b]indo1-3- karboxamid-l,l-dioxid; smältpunkt: 269-270oC (sönderdeln). clgfzl7w3o4s 083,43) Beräknat: C 59,92 H u,q7 N 10,96 S 8,36 Funnet: 59,80 u,52 19,90 8,ü9 7714833-6 4° Syntesen av utgângsföreningarna skedde på följande sätt: a) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-(l-pyrrolidinyl)-1,2-tiazin0[5,6~b]~ indol-l,l-dioxid 2,64 g (10 mmol) 2,5-dihydrø-2,5-dimetyl-1,2-tia2ino[5,6-b]- indol-4(3H)-on-l,l-dioxid upphettades med 1,0 g (14 mmol) nydes- tillerad pyrrolidin och 0,1 g p-toluensulfonsyra i 200 ml bensen 96 timmar vid vattenavskiljare. Efter 24 timmar tillsattes samma mängder pyrrolidin och p~toluensulfonsyra. Den avkylda reaktions- blandningen försattes med eter och tvättades neutral. Den organiska fasen torkades, indunstades och renades genom omkristallisation ur etanol : 1,4 g (44 % av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5~dimetyl- 4-(l-pyrrolidinyl)-l,2-tiazino[5,6-blindol-l,l-dioxid; lH-NMR (CDCl3):(§ = 8,00 (m, 1) och 7,4 (m, 3; arom, H); 6,05 (s, 1, 3-H); 4,10 (s, 3, 5-CH3); 3,27 (S, 3, 2-CH3); 2,93 (m, 4, N-(CH2)2); 1,95 (m, 4, ~(CH2)2-).

Cl6Hl9N3O2S (3l7,42) Beräknat: C 60,54 H 6,05 N 13,2H S 10,10 Funnet: C 60,50 6,18 13,31 10,17 b) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-(1-pyrrolidinyl)-l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karbonsyraklorid-1,l-dioxid Till en till -40°C kyld lösning av l,l25 g (l,25 mmol) fosgen (man använder 0,65 ml av en 20%-ig lösning i toluen) i 2 ml vattenfri tetrahydrofuran tillsattes en likaså till -400 kyld lösning av 0,32 g (l mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-(l-pyrrolidi- nyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-l,l-dioxid och 0,125 g (l,25 mmol) trietylamin i 8 ml vattenfri tetrahydrofuran. Man lät reakticns- blandningen inom l timme uppnå rumstemperatur och lät den där- efter stå ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur. Den så i fcrm av en tetrahydrofuranlösning erhållna enaminsyrakloriden användes direkt på den vidare omsättningen.

Exempel 40 Analogt med exempel 39 framställdes ur 2,5-dihydro~2,5-dimetyl- 4-(l-pyrrolidinyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyraklorid-l,l- dioxid och 2-amino-tiazol, 2~amino-4-metyl-tiazol, 2-amino-4,5-di- metyl-tiazol, 2-aminopyridin resp. 2-amino~6-metylpyridin följande föreningar : 40.1 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, utbyte: 40 % av det teoretiska, smäitpunkt = 260-2si°c (sönaerae1n.). 41 7714833~6 40.2 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 36 % av det teoretiska, smältpunkt: 270°C (sönderdeln.). 40.3 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroxi- l,2~tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 33 % av det teoretiska, smältpunkt: 265cC (sönderdeln.) 40.4 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-pyridyl)-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 38 % av det teoretiska, smältpunkt: 232-23300 (sönderdeln.). 40.5 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(6-metyl-2-pyridyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid ; Utbyte: 28 % av det teoretiska, smältpunkt: 229°C (sönderdeln.).

Exemgel 41 Natriumsalt av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid~l,l-dioxid Till en suspension av 0,39 g (l mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1- dioxid i 50 ml metanol tillsattes 0,064 mg (l mmol) natriummetylat.

Reaktionsblandningen omrördes 24 timmar vid rumstemperatur och in- dunstades därefter i hög grad och behandlades med isopropanol/eter.

Man avfiltrerade kristallerna och erhöll 0,31 g (75 % av det teore- tiska) av natriumsaltet ; smältpunkt: 265°C (sönderdeln.). gšímtel 42_ Cykloaminsalt av 2,5-dihydro~2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-metyl- 2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Till en suspension av 0,4 g (l mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4- hydroxi-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid- l,l-dioxid i 50 ml metanol tillsattes 0,l g (l mmol) cyklohexylamin.

Lösningen omrördes 24 timmar vid rumstemperatur och indunstades där- efter långtgående i vakuum. Återstoden behandlades med aceton/eter, avsögs och tvättades med eter ; 0,36 g (72 % av det teoretiska) cyklohexylaminsalt ; smältpunkt: l78°C (sönderdeln.). cænzgusolisz (5o3,66> Beräknafn c 514,85 H 5,80 N 13,91 s 12,73 Funnet: 54,60 6,02 15,82 12,91 Exemgel 43 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(3-isotiazolyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l~dioxid 1,0 q (3,1 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino- 7714833-6 42 [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 0,33 g (3,3 mmol) 3-aminoisotiazol upphettades i l00 ml xylen 6 timmar under åter- flöde. Reaktionsblandningen indunstades till ca 10 ml och det erhållna kristallisatet avfiltrerades : 0,9 g (74% av det teoretiska) 2,5-di- hydro~2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(3-isotiazolyl)-l,2~tiazino[5,6-b]- indol-3-karboxamid-l,l-dioxid. E Cl6Hl4N4O4S2 (390,44) A A 7 S 16 4 J Beräknat: c H N 1 9 2 9 5 Funnet: Agﬂšo 5'71 14'3O 16'18 Exemgel 44 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(5-metyl-3-isotiazolyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l~dioxid Framställd analogt med exempel 43 ur 2,5-dihydro-2,5-dimetyl- 4-hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 2-amino-5-metyl-ixotiazol i ett utbyte av 82 % av det teoretiska.

Rf-värde 0,49.

Exemgel 45 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(3-hydroxi-2-pyridyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid 1,0 g (3,1 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 0,36 g (3,3 mmol) 2-amino-3-hydroxi-pyridin upphettades i 150 ml xylen 6,5 timmar vid återflöde. Den heta reaktionsblandningen filtrerades och kristalli- satet tvättades och torkades: l,2 g (97% av det teoretiska). 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(3-hydroxi-2-pyridyl)-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; smältpunkt: 255°C (sönderdeln.).

Cl8Hl6N405S (400,42) Beräknae c 55,99 n 1503 N 13,99 S 8-01 Funnet: 55,86 0,92 13,56 7190 Exempel 46 _ 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-pyrimidinyl)-l,2- tiazino{5,6-b]indol-3-karhoxamid-1,l-dioxid 0,7 g (2,1 mmol) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid och 0,24 g (2,5 mmol) 4-aminopyrimidin omsattes analogt med exempel 45. Man erhöll 0,7 g (86% av det teoretiska) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(4-pyri- midinyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; smält- punkt: 255°C (sönderdeln.). 43 ¶7714azs-s Exempel 47 Analogt med exempel 45 framställdes ur 2,5-dihydro~2,5-dimetyl- 4-hydroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid och 3-aminopyridin, 4~minopyridin resp. aminopyrazin följande före- ningar : 2,5~dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-(3-pyridyl)~l,2-tiazino- [5,6-b]indol-3~karboxamid-1,l-dioxid : Utbyte: 76 % av det teoretiska. Rf-värde 0,48. 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-(4-pyridyl)-1,2-tiazino- [5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l~dioxid ; Utbyte: 83 % av det teoretiska. Rf-värde 0,48. 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-pyraziny1~l,2-tiazino[5,6-b]- indol-3-karboxamid-1,1-dioxid ; Utbyte: 91 % av det teoretiska, smä1tpunkt= 252°c (sönaerae1n.).

Exemßel 48 N"(2-bensimidazolyl-2,5-dihydro-2,5~dimety1-4~hydroxi-l,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid 1 1,0 g (3,1 mmol) 2,5~dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino- [5,6~b]indol-3-karboxamid-1,1-dioxid och 0,41 g (3,1 mmol) 2-amino- bensimidazol och 180 ml xylen upphettades 6 timmar vid återflöde.

De i den heta lösningen utkristalliserade kristallerna avfiltrerades, tvättades och torkades : 1,1 g (84 % av det teoretiska) N-(2-bensimi- dazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dihydro~2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tiazino [inaol-3-karboxamia-1,1-aioxia ; smä1tpunkt::>3os°c.

Exemgel 42 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-(4-metyl-2~oxazolyl)-1,2- tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1-dioxid 3,0 g (9,1 mmol) 2,5-dihydro~2,5-dimetyl-4-hydrcxi-1,2-tiazino~ [5,6-b]indol~3-karbonsyrametylester-1,l-dioxid och 0,98 g (10 mmol) 2-amino-4-metyloxazol upphettades i 250 ml xylen 4 timmar vid åter- flöde . Vid avkylning utkristalliserades råprodukten och omkristalli- sationen ur etanol gav 0,7 g (20%) 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi- N-(4-metyl-2-oxazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l- dioxid ; smä1tpunkt= 128°c cl7Hl6N4o5s (3ss,42) B@räknﬁf= c 52,57 H 4,15 N 14,43 s 8,26 Fﬂn“et= 52,80 4,20 14,20 s,45 7714833-6 44 Exempel_§Q Analogt med exempel 49 framställdes ur 2,5~dihydro-2,5-dimetyl-4- hydroxi-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsyrametylester-l,l-dioxid och 2-aminooxazol, 2-amino-5-metyl-oxazol resp. 2-amino-bensoxazol följande föreningar : 2 , s-aihyaro-z, s-aimetyl-:x-hyarøxi-N- (z-oxazolyl) -1 , z-tiaz ino- | [5,6-b]indol-3-karboxamíd-l,l-dioxid ; ~ Utbyte: 26 % av det teoretiska. Rf'Värde 0152- 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-(5-metyl-2-oxazolyl)-l,2~ tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid ; Utbyte: 36 % av det teoretiska. Rf-värde 0,53.

N-(2-bensoxazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-1,2-tia- zino[5,6-bfindol-3-karboxamid-l,l-dioxid ; Utbyte: 56 % av det teoretiska, smältpunkt: 246oC (sönderdeln.).

De nya föreningarna med den allmänna formeln I kan bearbetas till farmaceutiska beredningsformer för farmaceutisk användning, eventuellt i kombination med andra aktiva substanser med den allmänna formeln I.

Enkeldosen uppgår till 10 ~ 250 mg, företrädesvis» 25 - 100 mg, dags- dosen till 25 -500 mg, företrädesvis 50 - 250 mg. 45 '7714833-6 De nya föreningarna med den allmänna formeln I kan bearbetas till farmaceutiska beredningsformer för farmaceutisk användning, eventuellt i kombination med andra aktiva substanser med den allmänna formeln I.

Enkeldosen uppgår till 10 - 250 mg, företrädesvis 25 - 100 mg, dags- dosen till 25 -500 mg, företrädesvis 50 - 250 mg. ~ Nedanstående exempel beskriver framställningen av några farma- ceutiska beredningsformer : _ Exempel I Tabletter med 25 mg 2,5-dihydro-2,5-dimety1-4-hydroxi-N-(2- tiazolyl)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid Samransättningzf' l tablett innehaller 25,0 mg aktiv substans _ ._ 97»0 ms majsstarkelse _ _ 175,0 mg polyvinylpyrrolidon 3 O mp magnesiumstearat "“¿““"¿“ 300,0 mg Framställningsförfarande: Blandningen av aktiv substans och majsstärkelse granulerades med en 14 %-ig lösning av polyvinylpyrrolidonen i vatten genom en sikt med maskvidden 1,5 mm, torkades vid 45°C och revs ännu en gång genom den ovan angivna sikten. De så erhållna granulatet blandades med magnesiumstearat och pressades till tabletter.

Tablettvikt : 300 mg Stans : 10 mm, flat ExemoelII Drageer med 25 mg 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi~N-(2-tiazolyl)~ l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,l-dioxid Sammansättning: l drageekärna innehåller: aktiv substans 25'O mg majsstärkelse 205'O mg gelatin 8'o mg talk 18*O mg magnesiumstearat -B5¿9~E5- 300,0 mg Framställningsförfarande: Blandningen av aktiv substans och majsstärkelse granulerades med en 10%-ig vattenhaltig gelatinlösning genom en sikt med maskvidden l,5 mm, torkades vid 45°C och revs ännu en gång genom den ovan an- 7714833-6 46 givna sikten. Det så erhållna granulatet blandades med talk och magnesiumstearat och pressades till drageekärnor.

Kärnvikt: 300,0 mg stans : 10 mm, välvd Dragéekärnorna överdrogs på känt sätt med ett hölje, som huvud- sakligen bestod av socker och talk. De färdiga drageerna polerades med hjälp av bivax. Dragéevikt: 580 mg. =; Exemgel III Gelatinkapslar med 25 mg 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N- (2-tiazolyl)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Sammansättning: l gelatinkapsel innehåller: 25,0 mg aktiv substans 565,0 mg majsstarkelse 6,0 mg aerosil magnesiumstearat H O mg HO0,0 mg Framställningsförfarande: Substanserna blandades intensivt och fylldes i gelatinkapslar av storlek l. I Kapselinnehåll: 400 mg Exemyel IV Suppositoﬁa med 25 mg 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N- (2-tiazolyl)-1,2~tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Sammansättning: l suppositorium innehåller: aktiv substans 25'0 mg . . . 1725,0 mv, suppositoriemassa (t.ex. Witepsol W 45) 1750,0 mg Framställningsförfarande: Den finpulvriserade aktiva substansen inrördes med hjälp av en dopphomogenisator i den smälta och till 40°C avkylda suppositorie- massan. Hassan hälldes vid 38°C i lätt för-kylda formar.

Suppositorievikt: 1,75 g Exemoel V Suspension med 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N~(2-tiazolyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 47 7714833-6 Sammansättning: 0,5 E aktiv substans 0 02 g à dioktylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0 1 E 9 bensoesyra O 2 E 0 natriumcyklamat 1 O 5 3 aerosil 0,1 g polyvinylpyrrolidon 25 O S _ I glycerin 0 1 g 3 f k grape ru tarom 100,0 ml dest. vatten ad - ml suspension innehåller 25 mg aktiv substans.

Framställningsfërfarande: I det till 70°C uppvärmda vattnet löstes i tur och ordning DONSS, bensoesyra, natriumcyklamat och polyvinylpyrrolidon. Man till- satte glycerin och aerosil, avkylde till rumstemperatur och suspen- derade med hjälp av en dopphomogenisator den finpulvriserade aktiva substansen. Därefter aromatiserade man och fyllde med vatten till angiven volym.

Exemgel VI Drageer med 50 mg 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)- 1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid Samransättning: 50|0 NE aktiv substans 55»° m8 mjolksocker _ H2,0 mg majsstärkese 2 0 m polyvinylpyrrolidon 1,0 mg magnesiumstearat “¿'““E' 150,0 mg Framställningsförfarande: Blandningen av aktiv substans och mjölksocker och majsstärkelse granulerades med en 8%-ig vattenhaltig lösning av polyvinylpyrrolidon genom en sikt med maskvidden l,5 mm, torkades vid 45°C och filtrera- des ännu en gång genom en sikt med maskvidden 1,0 mm. Det så erhållna granulatet tvättades med magnesiumstearat och pressades till dragee- kärnor. Kärnvikt : 150 mg, stans : 8 mm, välvd.

De så erhållna drageekärnorna överdrogs på känt sätt med ett hölje, som huvudsakligen bestod av socker och talk, de färdiga drageerna polerades med hjälp av bivax.

Drageevikt: 240 mg

Claims

7714833-6 48 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av nya 2,5-dihydro-1,2-tiazino- ÅÉ,6-bfindol-3-karboxamid-l,

1. l-dioxider med den allmänna formeln I u» Y | - (I) N «“/ co - Na - Ar 2 OH vari _ Rl betecknar väte, metyl eller etyl, R2 betecknar metyl eller etyl, Y betecknar väte, fluor, klor, brom, metoxi, metyl, etyl eller tri- K fluormetyl och Ar beteéknar en 2-tiazolylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med en eller två metyl- eller etylgrupper, en 5,6-dihydro~4H-cyklo- pentatiazol-2-yl-, en 4,5,6,7-tetrahydro-2-bensotiazolyl- eller

2. -bensotiazolylgrupp, en 3-isotiazolylgrupp, som kan vara substi- tuerad med en metylgrupp, en 2-pyridylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med en metyl- eller hydroxigrupp, en

3. -pyridyl-,

4. -pyridyl-, 4-pyrimidinyl- eller pyrazinylgrupp, en 2-bensimid- azolyl- eller 2~oxazolylgrupp, som kan vara substituerad med en metylgrupp, en bensoxazolylgrupp eller en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med en fluor-, klor- eller bromatom eller en metyl-, etyl-, trifluormetyl- eller metoxigrupp, och deras fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska eller organiska baser, k ä n n e t e c k n_a t därav, att a) 2,5-aihyaro-4-hydroxi-1,2-tiazino¿š,s-@7ïnao1-3-karboxy1syra- ester-l,l-dioxider med den allmänna formeln II

5. (Il) 771lr833-6 49 vari

6. R3 betecknar en alkylgrupp med l - 8 kolatomer, en aralkylgrupp med

7. - 10 kolatomer eller en fenylgrupp, och vari Rl, R2 och Y har ovan angiven betydelse, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III ung - Ar (III) vari Ar har ovan angiven betydelse, i indifferenta organiska lösningsmedel eller i ett överskott av aminen med den allmänna formeln III vid temperaturer mellan 60°och 200°C, eller b) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar en metyl- eller etylgrupp, bringas 2,5-dihydro-4- hydroxi~l,2-tiazino¿É,6-hfindol-3-karboxamidel,l-dioxider med den allmänna formeln IV (IV) CO - NH - Ar vari R2, Y och Ar har ovan angiven betydelse, till reaktion med alkylhalo- genider med den allmänna formeln V R ' - Hal (V) vari Hal betecknar en halogenatom och Rl' en metyl- eller etylgrupp, i närvaro av baser vid temperaturer mellan 00 och 80°C, eller c) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar en metyl- eller etylgrupp och Ar en fenylgrupp, som eventuellt kan vara substituerad med en fluor-, klor- eller bromatom eller en metyl-, etyl-, trifluormetyl- eller metoxigrupp, en 2-bensimidazolyl- eller 2-bensoxazolylgrupp eller en eventuellt metylsubstituerad 2-oxazolylgrupp, omsättes 2,5-dihydro-l,2-tiazino- ÅÉ,6-Qfindol-4(3H)-on~l,l-dioxider med den allmänna formeln VI massa-el i 50 so2\ /Rf Y | (vr) =-2 vari R2 och Y har ovan angiven betydelse och Rl' betecknar en metyl- eller etylgrupp, med isocyanater med den allmänna formeln VII Ar' - N = C = 0 (VII) vari Ar' betecknar en eventuellt med en fluor-, klor~ eller bromatom eller en metyl-, etyl-, trifluormetyl- eller metoxigrupp substituerad fenylgrupp, i närvaro av en bas eller i närvaro av ett Grignard~reagens i ett organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur eller vid temperatu- rer upp till lösningsmedlets kokpunkt, eller d) 2,S-dihydro-4-hydroxi-l,2-tiazinojš,6-bjindol-3-karboxamíd~l,l- dioxider med den allmänna formeln VIII (VIII) vari RA betecknar en väteatom, en alkylgrupp med l - 8 kolatomer, en cyklo- alkylgrupp med 3 - 10 kolatomer, en aralkylgrupp med 7 - 10 kolatomer eller en fenylgrupp, och vari Rl, R2 och Y har ovan angiven betydelse, omsättes med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH2 - Ar (III) 7714833-6 51 vari Ar har ovan angiven betydelse, i indifferenta organiska lösnings- medel resp. i ett överskott av aminen med den allmänna formeln III vid temperaturer mellan Oo och 200°C, eller e) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar en metyl- eller etylgrupp, omsättes enaminkarboxyl- syraklorider med den allmänna formeln IX y I 8% /RV (m N / cø - nal f. Å F? 36 vari R2 och Y har ovan angiven betydelse, Hal betecknar en halogenatom, Rl' en metyl- eller etylgrupp, R5 och R6 alkylgrupper med l - 3 kol- atomer eller tillsammans med mellanliggande kväveatom en piperidino-, pyrrolidino-, morfolino- eller N-metyl-piperazinogrupp, med aromatiska aminer med den allmänna formeln III NH - Ar (III) vari Ar har ovan angiven betydelse, i inerta organiska lösningsmedel vid temperaturer mellan -40° och +80°C till enaminkarboxamider med den allmänna formeln IXa ' I SO2\ //R1 ¥- I (IXa) N / co-Nn-Ar 7714833-6 52 varefter dessa enaminkarboxamider hydrolyseras med syror till före- ningarna med den allmänna formeln I och att, om så önskas, de så erhållnaföreningarna med den allmänna formeln I därefter överföres i sina salter med oorganiska eller organiska baser. 7 2. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino¿š,6-bfe indol~3-karboxamid-l,l-dioxid och dess fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska eller organiska baser. 3. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 2,S-dihydro-2,5-dimetyl-4~hydroxi-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-l,2-tiazino~ Åš,6-bfindol-3-karboxamid-l,l-dioxid och dess fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska eller organiska baser. 4. * Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-N-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-4-hydroxi-l,2- tiazinoÅÉ,6-bfindol-3-karboxamid-l,l-dioxid och dess fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska eller organiska baser. 5. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(6-metyl-2-pyridyl)-l,2-tiazino- Åš,6-bfindol-3-karboxamid-l,l-dioxid och dess fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska eller organiska baser. 6. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av

8. -klor-2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-tiazolyl)-l,2-tiazino- Åš,6~b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid och dess fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska eller organiska baser. 7. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 2,5-dihydro-2,5-dimetyl-4-hydroxi-N-(2-pyridyl)-l,2-tiazinoÄÉ,6-b7- indol-3-karboxamid-l,l-dioxid och dess fysiologiskt fördragbara salter -med oorganiska eller organiska baser.