PL202763B1

PL202763B1 - Pochodne 8, 8a-dihydro-indeno [1,2-d] tiazolu oraz pochodne 8, 8a-dihydro-indeno [1,2-d] tiazolu do zastosowania jako lek

Info

Publication number: PL202763B1
Application number: PL357195A
Authority: PL
Inventors: Gerhard Jaehne; Hans-Jochen Lang; Matthias Gossel; Martin Bickel
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2000-02-26
Filing date: 2001-02-13
Publication date: 2009-07-31
Also published as: HUP0300304A3; CA2400704C; HK1052515B; EP1261593A1; ZA200206580B; CN1406234A; HUP0300304A2; HRP20020687B1; DE50100558D1; US6444669B1; BR0108631A; US6352987B2; SK285571B6; RU2002125673A; WO2001062747A1; IL151460A; CZ20022861A3; NO20023977D0; JP4950405B2; NO323400B1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy pochodnych 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]tiazolu, oraz pochodnych 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]tiazolu do zastosowania jako lek do profilaktyki lub leczenia otyłości. Pochodne o wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mają działanie anorektyczne.

W stanie techniki opisano już pochodne tiazolidyny o dział aniu anorektycznym (austriacki patent nr 365181).

Zadaniem wynalazku było opracowanie dalszych związków wykazujących terapeutycznie cenne działanie anorektyczne.

Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze I,

w którym

R1 oznacza atom wodoru albo atom chloru;

R1' oznacza atom wodoru;

R2 oznacza atom wodoru;

R3 oznacza atom wodoru;

R4 oznacza grupę fenylową podstawioną grupami wybranymi spośród NH-SO2-(C1-C4)-alkilu, NH-SO2-fenylu, przy czym pierścień fenylowy jest podstawiony chlorem, dalej R4 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -SO2-NH2 albo grupą -SO2-N[=CH-N(CH3)2], które to grupy ewentualnie są dodatkowo podstawione chlorem oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Korzystnymi pochodnymi są związki o wzorze I w którym R4 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą NH-SO2-metylową.

Grupa alkilowa w podstawniku R4 może mieć łańcuch prosty, jak też rozgałęziony.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole, ze względu na swą większą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu ze związkami wyjściowymi względnie bazowymi, szczególnie nadają się do zastosowań medycznych. Sole te muszą posiadać farmaceutycznie dopuszczalny anion albo kation. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi związków według wynalazku z kwasami są sole nieorganicznych kwasów, takich jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, sulfonowy i kwas siarkowy, oraz organicznych kwasów, takich jak na przykład kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glikolowy, izetionowy, mlekowy, laktobionowy, maleinowy, jabłkowy, metanosulfonowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy i kwas trifluorooctowy.

Do celów medycznych szczególnie korzystna jest sól chlorkowa. Odpowiednimi, farmaceutycznie dopuszczalnymi solami zasadowymi są sole amonowe, sole metali alkalicznych, jak sole sodowe i potasowe, oraz sole metali ziem alkalicznych, jak sole magnezowe i wapniowe.

Sole z niedopuszczalnym farmaceutycznie anionem również należą do wynalazku jako korzystne półprodukty do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/albo do zastosowań nieterapeutycznych, na przykład in vitro.

Związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach polimorficznych, na przykład jako bezpostaciowe i krystaliczne polimorficzne postacie.

Poniżej wszystkie odsyłacze do „związku (związków) o wzorze I” odnoszą się do związku (związków) o wzorze I, jakie opisano poprzednio, oraz do ich soli jakie tu opisano.

Przedmiotem wynalazku są również pochodne o wzorze I do zastosowania jako lek do profilaktyki albo leczenia otyłości.

Ilość związku o wzorze I, konieczna do osiągnięcia wymaganego efektu biologicznego, jest zależna od szeregu czynników, na przykład od wybranego właściwego związku, od zamierzonego stosowania, sposobu stosowania oraz od klinicznego stanu pacjenta.

PL 202 763 B1

Dzienna dawka wynosi na ogół 0,3 do 100 mg (zazwyczaj 3 mg i 50 mg), na dzień na kilogram ciężaru ciała, na przykład 3 do 10 mg/kg/dzień.

Dożylna dawka może wynosić, przykładowo 0,3 do 1,0 mg/kg, a najbardziej odpowiednia dawka w postaci wlewu moż e być podawana w iloś ci wynoszą cej 10 do 100 ng na kilogram na minutę .

Odpowiednie roztwory do wlewu w tym celu mogą zawierać, przykładowo 0,1 ng do 10 mg, zazwyczaj 1 ng do 10 mg na mililitr.

Dawki pojedyncze mogą zawierać na przykład 1 mg do 10 g substancji czynnej. Zatem substancję czynną mogą zawierać ampułki do wstrzykiwania w ilości wynoszącej, przykładowo 1 do 100 mg, a odpowiednie do podawania doustnego preparaty dawek pojedynczych, jak na przykład tabletki albo kapsułki, w ilości na przykład 1,0 do 1000 mg, zazwyczaj 10 do 600 mg.

W przypadku farmaceutycznie dopuszczalnych soli te powyż ej wymienione dane wagowe odnoszą się do ciężaru jonu dihydrotiazoliowego pochodzącego od soli.

Do profilaktyki albo leczenia wyżej wymienionych stanów, związki o wzorze I można stosować same jako związek, korzystnie jednak występują one z dopuszczalnym nośnikiem w postaci farmaceutycznego preparatu. Oczywiście nośnik musi być dopuszczalny w tym sensie, że jest on kompatybilny z innymi skł adnikami preparatu oraz jest nieszkodliwy dla zdrowia pacjentów.

Jako nośnik można stosować substancję stałą lub ciekłą, albo obydwie i korzystnie preparuje się go ze związkiem jako dawkę pojedynczą, na przykład jako tabletkę, która może zawierać 0,05 do 95% wagowych substancji czynnej.

Leki zawierające związki według wynalazku o wzorze I można wytwarzać według jednej ze znanych metod farmaceutycznych, które polegają zasadniczo na tym, że składniki miesza się z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami i/albo substancjami pomocniczymi.

Leki te stanowią preparaty odpowiednie do stosowania ustnego, odbytniczego, miejscowego, doustnego (na przykład podjęzykowego) i pozajelitowego (na przykład podskórnego, śródmięśniowego, śródskórnego albo dożylnego), chociaż najbardziej odpowiedni sposób stosowania w każdym pojedynczym przypadku zależy od rodzaju i powagi leczonego stanu oraz od rodzaju każdorazowo zastosowanego związku o wzorze I. Leki te mogą stanowić powlekane preparaty i powlekane preparaty o przedłużonym działaniu.

Korzystne są preparaty odporne na kwas i sok żołądkowy. Odpowiednimi powłoczkami odpornymi na sok żołądkowy są octanoftalan celulozy, octanoftalan poliwinylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy oraz anionowe polimery kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu.

Związki farmaceutyczne, odpowiednie do stosowania ustnego, mogą występować w oddzielnych jednostkach, jak na przykład jako kapsułki, kapsułki opłatkowe, tabletki do ssania albo tabletki, zawierające każdorazowo określoną ilość związku o wzorze I; jako proszki albo granulaty; jako roztwór albo zawiesina w wodnej albo niewodnej cieczy; albo jako emulsja oleju w wodzie lub wody w oleju. Preparaty te można przygotowywać, jak już wspomniano, według każdej odpowiedniej metody farmaceutycznej, która obejmuje etap kontaktowania substancji czynnej z nośnikiem (który może stanowić jeden albo więcej dodatkowych składników). Preparaty wytwarza się na ogół przez równomierne i jednorodne wymieszanie substancji czynnej z ciekłym i/albo bardzo rozdrobnionym stałym nośnikiem, po czym produkt, jeżeli potrzeba, poddaje się formowaniu. Na przykład, tabletki można wytwarzać w ten sposób, że proszek albo granulat związku poddaje się prasowaniu albo formowaniu, ewentualnie z jednym albo więcej dodatkowymi składnikami. Prasowane tabletki można wytwarzać przez tabletkowanie w odpowiednim urządzeniu związku w wolno płynącej postaci, jak na przykład proszku albo granulatu, ewentualnie zmieszanego ze spoiwem, środkiem antyadhezyjnym, obojętnym rozcieńczalnikiem i/albo jednym lub więcej środkami powierzchniowo czynnymi/dyspergującymi. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu sproszkowanego związku, zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.

Preparaty farmaceutyczne, odpowiednie do stosowania doustnego (podjęzykowego), obejmują tabletki do ssania, które zawierają związek o wzorze I z substancją smakową, zazwyczaj sacharozą i gumą arabską albo tragakantem, oraz pastylki, zawierające zwią zek w obojętnej podstawie, takiej jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska.

Preparaty farmaceutyczne, odpowiednie do stosowania pozajelitowego, obejmują korzystnie sterylne wodne preparaty związku o wzorze I, które korzystnie są izotoniczne z krwią przewidzianego biorcy. Preparaty te stosuje się przeważnie dożylnie, lecz można je podawać także przez wstrzyknięcie podskórne, śródmięśniowe albo śródskórne. Preparaty te można wytwarzać korzystnie tak, że związek miesza się z wodą, otrzymany roztwór sterylizuje się i doprowadza do stanu izotonicznego z krwią. Odpo4

PL 202 763 B1 wiednie do wstrzykiwania zgodne z wynalazkiem preparaty zawierają na ogół 0,1 do 5% wagowych czynnego związku.

Preparaty farmaceutyczne, odpowiednie do stosowania odbytniczego, występują korzystnie w dawkach jednostkowych w postaci czopków. Czopki można wytwarzać tak, że związek o wzorze I miesza się z jednym albo więcej konwencjonalnymi stałymi nośnikami, na przykład z masłem kakaowym, i otrzymaną mieszaninę poddaje się formowaniu.

Preparaty farmaceutyczne, odpowiednie do stosowania miejscowego na skórę, występują korzystnie w postaci maści, kremu, płynu do przemywania, pasty, spray'u, aerozolu lub olejku. Jako nośniki można tu stosować wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, alkohole i kompozycje złożone z dwu lub więcej tych substancji. Substancja czynna występuje na ogół w stężeniu wynoszącym 0,1 do 15% wagowych preparatu, na przykład 0,5 do 2%.

Preparaty farmaceutyczne można stosować również przez skórę. Preparaty odpowiednie do stosowania przez skórę, mogą występować jako pojedyncze plastry, nadające się do długotrwałego ścisłego kontaktu z naskórkiem pacjenta. Takie plastry zawierają odpowiednią substancję czynną, w ewentualnie zbuforowanym roztworze wodnym, rozpuszczoną i/albo zdyspergowaną w środku przyczepnym, albo zdyspergowaną w polimerze. Odpowiednie stężenie substancji czynnej wynosi około 1 do 35%, korzystnie około 3 do 15%. Szczególna możliwość uwalniania substancji czynnej przez elektroprzenoszenie albo jonoforezę opisana jest przykładowo w Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986).

Związki o wzorze I otrzymuje się postępując według poniższego schematu reakcji:

w tym celu zwią zki o wzorze ogólnym II

w którym R1 i R1' mają znaczenia opisane dla wzoru I, poddaje si ę reakcji z bromem do związku o wzorze III, w którym R3 może mieć znaczenia opisane dla wzoru I.

Następnie związki o wzorze III poddaje się reakcji z tioamidami o wzorze IV,

Η wzór IV w którym R4 ma znaczenie podane dla wzoru I, tak otrzymuje się zwią zki o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru.

PL 202 763 B1

Związki o wzorze I mogą występować także jako sole z kwasami. Jako nieorganiczne kwasy w rachubę wchodzą, na przykład kwasy chlorowcowodorowe, jak kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, oraz kwas siarkowy, fosforowy i amidosulfonowy.

Jako organiczne kwasy można stosować, na przykład kwas mrówkowy, octowy, benzoesowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, L-askorbinowy, salicylowy, izetionowy, metanosulfonowy, trifluorometanosulfonowy, 1,2-benzoizotiazol-3(2H)-on, 2,2-ditlenek 6-metylo-1,2,3-oksatiazyn-4(3H)-onu.

Opisany powyżej sposób postępowania korzystnie przeprowadza się tak, że związki o wzorze III poddaje się reakcji z tioamidami o wzorze IV w stosunku molowym wynoszącym 1:1 do 1:1,5. Reakcję przeprowadza się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład w polarnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitryl, nitrometan albo eter dimetylowy glikolu dietylenowego. Ale szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami okazały się octan metylu i octan etylu, alkohole o krótkim łańcuchu, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, oraz niskie ketony dialkilowe, jak na przykład aceton, butan-2-on albo heksan-2-on. Można stosować również mieszaniny przytoczonych środowisk reakcji, jak również mieszaniny przytoczonych rozpuszczalników z rozpuszczalnikami, które jako same są mniej odpowiednie do stosowania, jak na przykład mieszaniny metanolu z benzenem, etanolu z toluenem, metanolu z eterem dietylowym albo z eterem tert-butylowo-metylowym, etanolu z tetrachlorometanem, acetonu z chloroformem, dichlorometanem albo 1,2-dichloroetanem, przy czym ka ż dorazowo bardziej polarny rozpuszczalnik powinien być stosowany odpowiednio w nadmiarze. Składniki reakcji mogą występować w danym środowisku reakcji w postaci zawiesiny albo roztworu. Zasadniczo składniki reakcji można poddać reakcji również bez rozpuszczalnika, zwłaszcza wtedy, gdy dany tioamid ma możliwie niską temperaturę topnienia. Reakcja przebiega tylko nieco egzotermicznie i można ją przeprowadzać w temperaturze wynoszącej 10 do 150°C, korzystnie 30 do 100°C. Z reguły jako szczególnie korzystny okazuje się zakres temperatur 50 do 90°C.

Czas trwania reakcji w znacznym stopniu zależy od temperatury reakcji i wynosi od 2 minut do 3 dni w wyższych wzglę dnie niż szych temperaturach. W korzystnym zakresie temperatur reakcja trwa na ogół 5 minut do 48 godzin.

Podczas przebiegu reakcji często związki o wzorze I wydzielają się w postaci trudno rozpuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, i wtedy celowo dodaje się jeszcze dodatkowo odpowiedni środek strącający. Jako środek strącający stosuje się, na przykład węglowodory, jak benzen, toluen, cykloheksan albo heptan, albo tetrachlorometan. Szczególnie odpowiednimi środkami strącającymi okazały się estry alkilowe kwasu octowego, jak octan etylu lub octan n-butylu, albo etery dialkilowe, jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter di-n-butylowy albo eter tert-butylowo-metylowy.

W przypadku, gdy po zakończeniu reakcji mieszanina reakcyjna pozostaje w roztworze, sole związków o wzorze I, ewentualnie po zatężeniu roztworu reakcyjnego, można wytrącić jednym z wymienionych środków strącających.

Poza tym roztwór mieszaniny reakcyjnej można także korzystnie dodać, filtrując, podczas mieszania do roztworu jednego z wymienionych środków strącających.

Przerób mieszaniny reakcyjnej można przeprowadzić również tak, że alkalizuje się ją przez dodanie organicznej zasady, jak na przykład trietyloaminy albo diizobutyloaminy, albo amoniaku, albo morfoliny, albo piperydyny, albo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, i surowy produkt reakcji, po zatężeniu, oczyszcza się chromatograficznie, na przykład na kolumnie żelu krzemionkowego. Odpowiednimi eluentami do tego okazały się, na przykład mieszaniny, takie jak octanu etylu z metanolem, dichlorometanu z metanolem, toluenu z metanolem lub octanem etylu albo mieszaniny octanu etylu z węglowodorami, jak z heptanem. Jeżeli oczyszczanie surowego produktu przeprowadza się opisanym na końcu sposobem, z tak otrzymanej czystej zasady o wzorze I można uzyskać produkt addycyjny z kwasem o wzorze I tak, że zasadę rozpuszcza się albo przeprowadza w stan zawiesiny w organicznym rozpuszczalniku protonowym, jak w metanolu, etanolu, propanolu lub izopropanolu, albo w organicznym rozpuszczalniku aprotonowym, jak w octanie etylu, eterze dietylowym, eterze diizopropylowym, eterze tert-butylowo-metylowym, dioksanie, tetrahydrofuranie, acetonie albo w butan-2-onie, po czym tę mieszaninę zadaje się przynajmniej równomolową ilością nieorganicznego kwasu, jak na przykład kwasu chlorowodorowego, rozpuszczonego w obojętnym rozpuszczalniku, jak na przykład w eterze dietylowym lub etanolu, albo innego, z dalej powyżej wymienionych kwasów nieorganicznych lub organicznych.

Związki o wzorze I można przekrystalizować z obojętnego, odpowiedniego rozpuszczalnika, jak na przykład z acetonu, butan-2-onu, acetonitrylu, nitrometanu. Jednak szczególnie korzystne jest wie6

PL 202 763 B1 lokrotne wytrącanie z rozpuszczalnika, takiego jak na przykład dimetyloformamid, dimetyloacetamid, nitrometan, acetonitryl, korzystnie metanol albo etanol.

Reakcję związków o wzorze III z tioamidami o wzorze IV można przeprowadzić również w ten sposób, że do mieszaniny reakcyjnej dodaje się przynajmniej równomolową ilość zasady, jak na przykład trietyloaminy, i tak otrzymane związki o wzorze I następnie ewentualnie przeprowadza się w produkty addycyjne z kwasem.

Produkty addycyjne z kwasem o wzorze I można poddać reakcji z zasadami, otrzymując związki o wzorze ogólnym I (wolne zasady). Jako zasady można stosować , przykładowo roztwory nieorganicznych wodorotlenków, jak wodorotlenku litu, sodu, potasu, wapnia albo baru, węglanów albo wodorowęglanów, jak węglanu sodu albo potasu, wodorowęglanu sodu albo potasu, amoniak oraz aminy, takie jak trietyloamina, diizopropyloamina, dicykloheksyloamina, piperydyna, morfolina, metylodicykloheksyloamina.

Tioamidy o wzorze ogólnym IV albo są dostępne w handlu, albo można je otrzymać, na przykład przez reakcję odpowiedniego amidu kwasu karboksylowego z pentasiarczkiem fosforu w pirydynie [R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45 1961)] albo z odczynnikiem Lawesson'a w toluenie, pirydynie, heksametylotriamidzie kwasu fosforowego [Scheibye, Pederson i Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)], korzystnie w mieszaninie tetrahydrofuranu z 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonem lub 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonem. Przy tym funkcje hydroksylowe, aminowe albo dodatkowe funkcje karbonylowe odpowiednio zabezpiecza się odszczepialną funkcją zabezpieczającą, jak na przykład grupą benzylową, tert-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, względnie przez przeprowadzenie w ewentualnie cykliczny acetal. Odpowiednie metody opisano, na przykład w Th. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, drugie wydanie, 1991, John Wiley & Sons, Nowy Jork.

Tioamidy o wzorze IV są również dostępne tak, że nitryle o wzorze ogólnym VII

N = C - R4 wzór VII poddaje się reakcji z siarkowodorem (Houben-Weyl IX, 762) albo z tioacetamidem [E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)], albo z kwasem O,O-dietyloditiofosforowym. Reakcję z siarkowodorem przeprowadza się korzystnie w organicznym rozpuszczalniku, jak w metanolu albo etanolu, a reakcję z tioacetamidem w rozpuszczalniku, jak w dimetyloformamidzie, z dodatkiem kwasu solnego, zaś reakcję z kwasem O,O-dietylo-ditiofosforowym w rozpuszczalniku, jak w octanie etylu, w kwaśnym środowisku, np. HCl, w temperaturze pokojowej albo przy ogrzewaniu.

Przytoczone poniżej przykłady objaśniają wynalazek. Zmierzone temperatury topnienia względnie temperatury rozkładu nie były korygowane i ogólnie zależne są one od prędkości ogrzewania.

T a b e l a 1 Przykłady

R4

wzór I

Przykład	R1; R1'	R2	R3	R4	Sól	Temperatura topnienia [°C]
1	2	3	4	5	6	7
1	6-Cl; H	H	H	-(C6H4)-4-NH-SO2-(CeH4)-4-Cl	-	116
2	6-Cl; H	H	H	-(CeH4)-4-(NH-SO2-CH3)	-	166
3	6-Cl; H	H	H	-(CgH3)-3-(SO2-N=CH-N (CH3)₂)-4-Cl		180
4	6-Cl; H	H	H	-(CeH3)-3-(SO2-NH2) -4-Cl	-	148

PL 202 763 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7
5	6-Cl; H	H	H	- (C6H4)-4-(SO2-NH2)	-	160
6	H; H	H	H	(C6H4)-4-(SO2-NH2)	HBr	250

Związki o wzorze I odznaczają się korzystnymi działaniami na przemianę tłuszczową i nadają się zwłaszcza jako anorektyki. Związki można stosować same albo w kompozycji z dalszymi substancjami czynnymi o działaniu anorektycznym. Takie dalsze substancje czynne o działaniu anorektycznym wymienione są, na przykład w Roten Liste, rozdział 01 pod środkami odchudzającymi/hamującymi łaknienie. Związki przydatne są do profilaktyki oraz zwłaszcza do leczenia otyłości. Poza tym odpowiednie są one do profilaktyki i zwłaszcza do leczenia cukrzycy typu II.

Skuteczność związków badano w niżej podany sposób:

Biologiczny model badania:

Badanie działania anorektycznego prowadzono na samcach albo samicach myszy NKRI. Po upływie 24 godzin od odstawienia zwierzętom pokarmu zaaplikowano im badany preparat, poprzez zgłębnik przełykowy. Następnie zwierzęta trzymano oddzielnie i przy wolnym dostępie do wody pitnej. Po 30 minutach od zaaplikowania preparatu podano zwierzętom skondensowane mleko. Spożycie skondensowanego mleka oznaczano co pół godziny przez 3 godziny i obserwowano ogólny stan zwierząt. Zmierzone spożycie mleka porównano ze spożyciem przez niepotraktowane zwierzęta kontrolne.

T a b e l a 2

Anorektyczne działanie, zmierzone jako zredukowanie skumulowanej konsumpcji mleka przez zwierzęta potraktowane w porównaniu ze zwierzętami niepotraktowanymi

Związek/przykład R4 w-(	Dawka doustna [mg/kg]	Liczba zwierząt/ skumulowana konsumpcja mleka przez potraktowane zwierzęta N/[ml]	Liczba zwierząt/ skumulowana konsumpcja mleka przez niepotraktowane zwierzęta kontrolne N/[ml]	Zredukowanie skumulowanej konsumpcji mleka w % kontroli
R2-O_x —0: RI’	p S _/ ^R3 wzór I
Przykład 4	50	samice zwierząt 5/0,82	samice zwierząt 5/2,66	69
Przykład 5	50	samce zwierząt 5/0,08	samce zwierząt 5/1,54	95
Przykład 6	50	samce zwierząt 5/1,26	samce zwierząt 5/5,10	76

Z powyższej tabeli wynika, że związki o wzorze I wykazują bardzo dobre działanie anorektyczne.

Poniżej opisano szczegółowo wytwarzanie związków niektórych przykładów. Pozostałe związki o wzorze I otrzymano w analogiczny sposób.

P r z y k ł a d 1 (związek 1)

4-chloro-N-[4-(6-chloro-3a-hydroksy-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-2-ilo)-fenylo]-benzenosulfonamid

a) 2-bromo-5-chloro-indan-1-on g (0,06 mola) 5-chloro-indan-1-onu rozpuszcza się w 120 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze pokojowej. Potem wkrapla się 0,05 ml 48%-owego roztworu HBr w wodzie i nastę pnie 3,074 ml (0,06 mola) bromu, rozpuszczonego w 25 ml lodowatego kwasu octowego. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej reakcja jest zakończona (kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej). Roztwór surowego produktu wkrapla się powoli podczas mieszania do 300 ml lodowatej wody. Wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa dokładnie wodą. Wilgotną pozostałość odłącza się od sączka octanem etylu i rozdziela fazy przesączu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się na gorąco w 120 ml n-heptanu, gorący roztwór sączy przez fałdowany sączek

PL 202 763 B1 i następnie roztwór pozostawia w temperaturze 0°C w celu krystalizacji. Krystaliczny produkt odsą cza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy również pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia: 94 - 96°C.

b) 4-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-tiobenzamid

0,26 g 4-chloro-4'-cyjanobenzenosulfonamidu przeprowadza się w stan zawiesiny w 10 ml absolutnego etanolu, dodaje 0,15 ml ditiofosforanu dietylu i miesza się przez 8 godzin przy orosieniu. Potem dodaje się dalszą porcję 0,15 ml ditiofosforanu dietylu i miesza przez dalsze 12 godzin w temperaturze orosienia. Oziębioną mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza z dichlorometanem, odsącza stałą pozostałość pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa ją dichlorometanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany 4-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-tiobenzamid, bez dalszego oczyszczania, stosuje się do następnego etapu.

c) 4-chloro-N-[4-(6-chloro-3a-hydroksy-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-2-ilo)-fenylo]-benzenosulfonamid

0,15 g związku z przykładu 1b i 0,11 g związku z przykładu 1a rozpuszcza się w 5 ml suchego acetonu w temperaturze pokojowej i całość miesza przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 65 μΐ trietyloaminy i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się dalsze 20 μl trietyloaminy i całość miesza w temperaturze pokojowej przez dalszą noc. Następnie zatęża się mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując układ toluen/aceton 3/1. Otrzymuje się 4-chloro-N-[4-(6-chloro-3a-hydroksy-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-2-ilo)-fenylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 116°C.

P r z y k ł a d 2 (związek 6)

4-(6-chloro-3a-hydroksy-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-2-ilo)-fenylo]-benzenosulfonamid wytwarza się w analogiczny sposób, przez reakcję 2-bromo-5-chloro-indan-1-onu z 4-sulfoamoilo-tiobenzamidem. Temperatura topnienia związku wynosi 160°C.

Claims

1. Pochodne 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]tiazolu o wzorze I, w którym

R1 oznacza atom wodoru albo atom chloru;

R1' oznacza atom wodoru

R2 oznacza atom wodoru;

R3 oznacza atom wodoru;

R4 oznacza grupę fenylową podstawioną grupami wybranymi spośród NH-SO2-(C1-C4)-alkilu, NH-SO2-fenylu, przy czym pierścień fenylowy jest podstawiony chlorem, dalej R4 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -SO2-NH2 albo grupą -SO2-N[=CH-N(CH3)2], które to grupy ewentualnie są dodatkowo podstawione chlorem oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

2. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, gdzie we wzorze I R4 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą NH-SO2-metylową.

3. Pochodne o wzorze I określone w zastrz. 1 - 2 do zastosowania jako lek do profilaktyki lub leczenia otyłości.