SU654173A3

SU654173A3 - Способ получени 2,5-дигидро-1,2-тиазино (5,6-в) индол-3-карбоксамид-1,1-диоксидов или их солей

Info

Publication number: SU654173A3
Application number: SU782571747A
Authority: SU
Inventors: Труммлитц Гюнтер; Энгель Вольфхард; Зеегер Эрнст; Хаарманн Вальтер; Энгельхард Гюнтер
Original assignee: Др. Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date: 1977-02-03
Filing date: 1978-01-30
Publication date: 1979-03-25
Also published as: ES469112A1; LU78974A1; SE436749B; FI62097B; IE46185B1; FR2379542B1; JPS6111235B2; AT355585B; DD134767A5; ES469113A1; BG36499A3; PT67607B; DE2704485A1; PL109705B1; ZA78630B; ATA11178A; NO780370L; PH13882A; FI62097C; NL7801183A

Description

-диоксид сложного эфира 2,5-дигидро-4-окси-1 ,2-тиазино ,6-Ь индоп-3-карбоновой кислоты обшей формулы . у N-RI где - апкипьна группа с 1-8 атомами углерода, аралкильна группа с 7-1О С -атомами или фениловый радикал. R, и Y имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с арома тическими аминами общей формулы 1П , где Ау имеет указанное значение, в индифферентных органических раст- , воритеп х или в избытке амина общей фор мулы Ut. Целевые продукты выдеп вот в свободном виде или в виде соли. Взаимодействие спожного эфира карбоновЪй кислоты общей формулы Л с арома тическими аминами общей формулы провод т в пригодных индифферентных органи ческих растворител х, предпочтительно в ароматических углеводородах, таких как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, -дих орбензоп или тетрагищэонафта/шн, в ди метипформамиде, диметипацетамиде или диметипсупьфоксиде, в простых эфирах, таких как диметоксиэтан, диэтипенгликоль диметиловый эфир или дифениловый эфир, или непосредственно в избыточном амине. Процесс можно проводить при 60-200 С. Предпочтительно процесс провод т в топуопе или ксилоле при точке кипени и обра зевавшийс при реакции спирт удап ют с помощью азеотропной дистилл ции ипи путем нагревани с обратным холодипьником , например, с применением снабженного молекул рным ситом экстрактора Сокслета. Продукт непосредственно выкристаллизовываетс из реакционной смеси ипи его получают путем выпаривани растворител ипи с применением смешивае мого с водой растворител осаждают его путем добавлени воды. Если во врем реакци в качестве аминокомпонента используют 2 -аминотиазол, то во избежание разложени амина реакцию провод т предпочтительно в присутствии каталитических количеств триалкилого эфира борной кислоты , такой как три-н-бутиповь й эфир борной кислоты, каталитических копичеств трифенилфосфина ипи в смес х катапити73-1 ческнх копичоств грнапкипового эфира борной кислоты и трифенипфосфппа и/нпн в атмосфере азота. Соединени общей формупы Т известными метоцами могут быть переведены в их физиопогически переносимые соли с неорганическими или органическигли основани ми . В качестве оснований пригодны, например, алкогол тьг щелочного металла, гидроокиси щелочного металла, гидро- окиси шелочноземельного металла, гидроокиси триалкиламмрни , апкиламины. Служащие в качестве исходных соединений сложные эфиры общей формулы 11 получают , например, из алкилового эфира льфамоил-ин до л-2-карбон ОБОЙ кислоты общей формулы IV где V имеют указанные значени и R.- алкиловый радикал, такой как метил или этил. Сложные эфиры обшей формулы IV подвергают взаимодействию со спиртовым раствором щелочного алкогол та и получают 2Н-изотиазоло 4,5-Ь1индоп-3-(4Н)-он-1 ,1-диоксиды общей формулы Y где R, и У имеют указанные значени , в виде их солей со щелочным металлом . Их вместе со сложными эфирами галогенуксусной кислоты при 100-150 С превращают в эфир -1,1-диоксиды-3,4- -дигидро-3-окси-2Н-изотаазоло 4,5- Ь -Индол-2-уксусной кислоты, которые путем обработки с 2-3 эквивалентами апкогоп та щелочного металла и последующего нагрева подвергают реакции перегруппировки в присутствии основного катализатора . После подкислени получают эфир-1,1-диоксиды-2 ,5-.дигидро-4-окси-1,2-тиазино 5 ,6-Ь индол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1, где R-- атом водорода . Соединени общей формулы 11 , где R метилова ипи этилова группа, получают путем апкипировани метип- или этипгап генидами в спиртовом или водно-спиртовом растворителе, использу эквивалент гидроокиси щепочного метаппа, ипи в апр тонном растворителе, таком как триамид гексаметипфосфорной кислоты, использу эквивалент гидрида щелочного металла. Соединени общей формулы IV , где R и R.J- метилова группа и у - атом водо рода, получают известными методами. Аналогично получают и другие соединени общей формулы IV, исход из известных метиловых или этиловых эфиров индол-2-карбоновой кислоты общей форму лы Vl. со-ои,. где R- и Y имеют указанные значени , путем N -алкипировани метил- или этилгалогенидами в пол рном апротонном растворителе, таком как триамид гексаметилфосфорнрй кислоты, использу эквивалент гидрида щелочного металла, после дунлцего взаимодействи с тионилхпоридом и аминолиза в смеси из простого эфира и жидкого аммиака и поспедукщего оксилени перманганатом капи в водном ацетоне. При этом окислении в качестве побочных продуктов получают 2Н-ивотиа 30 ло 4,5-Ь} н дол-3- {4Н )-он-1,1-диокси ды общей формулы V которые аналогично (как и сложные эфиры карбоновой кислоты общей формулы Vr можно переводить в эфир-, 1-диоксиды-3,4--иигийро-3-оксо-2Н-изотиазоло 4,5-Ь1 индол--2-уксусной кислоты путем обработки со спиртовым раствором щелочного апкогол та и поспе- дующего нагрева со сложными эфирами галогенуксусной кислоты. Пример. 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-К- (2-тиазолил)-1,2-тиази но 5,6-Ь1 ни дол-3-карбоксами д-1,1-диоксид3 ,2 г (10 ммолей) 1,1-диоксида мет лового эфира 2,5-дигидро-2,5-.диметил-4 -окси-1,2-тиазино 5,6-b индoл-3-кapбoнoвoй кислоты и 1,2 г (12 ммолей) 2-. -аминотиазола в ISO мл ксилола в течение 5 ч нагревают с обратным холодил ником в атмосфере азота. Полученный пр этом метанол удал ют посредством наход щегос в аппарате Сокслета молекул р ного сита 4 А. После охлаждени и отстаивани в течение ночи образовавщиес кристалщ 1г отфильтровывают и промьгеают простым эфиром . Получают 3,6 г (92% от теоретического 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-tC- (2-тиазопил)-1,2-тиазино 5,б-Ь|индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксида; т. пл. 26О- 261°С (разл)Ин-ЯМР (Р, )-ДМСО (диметилсульфоксид): 8-8,0-7,1 (мультиплет б,6-Н до 9-Н, 4- Н, 5--Н);4Д7 (синглет, 3,5-CH5)f 2,94 (сингпет 3,2СНа ). Найдено,%: С 49,20; Н 3,61; К14,35; S16,65 Cj Н5дЫд02 8(мол. вес 390,44)° Вь1числено,%: С 49,22; Н 3,55; N 14,42; S 16,43 Исходные соединени получают посредством следующих промежуточных стадий: А. 1,1-Диоксид метилового эфира 3,4-диидро-4-метить-3-оксо-2Н-изотиазола ,5-Ь индол-2-уксусной кислоты. К раствору из 4,6 г (0,2 г атома) натри в 25О мл абсолютного метанола добавл ют 53,66 г (0,2 мол ) метилового эфира 1-метил-3-супьфамонл-индол-2- -карбоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником и после охлаждени осадок отсасьгоают , фильтрат сгущают и остаток также отсасывают. Твердый материал -4- -мети л-2Н-изотиазоло 4,5-ЬЗ индол-3-(4Н)- -рн-1,1-диоксиднатриевую соль несколько раз промывают простым эфиром и высу шивают (51 г). Этот промежуточный продукт поглощают в 1ОО мл сухого диметилсульфоксида , добавл$аот 27 г I . (О,24 мол ) метилового эфира хпоруксусной кислоты, размещивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч нагревают в масл ной ванне до 13О С. После охлаждени в реакционную смесь добавл5пот 5О г ацетата натри в 5ОС мл воды. Осадок отфильтровьгоают, промывают лед ной водой, неботтьшим котгачеством холодного метанола и простым эфиром и высушивают. Получают 56 г (91% от теоретического) 1,1-диоксида метилового эфира 3,4-дигидpo-4-мeтил-3-oкco-2H-изoтиaзoлo 4 ,5-b индoп-;2-yкcycнoй кислоты; т. пл. 220-221 С (из бензола) Найдено,%: С 5О,50; Н 3,87;W9,31; S 10,47 Ss (мол. вес. 308,32) Вычислено,%: С 5О,64; Н 3,92; N 9,О95 S 1О,4О. Б. 1,1.-Диоксид метилового эфира 2,5 -пиги дро-4-окси-5-мети11-1,2-тиааино ,6-Ь индоп-3-карбоновой кислоты. В тшатетшно перемешанную суспензию из ЗО,8 г (0,10 мол ) 1,1- диоксида метилового эфира 3,4-дигидро-4-метип-3-оксо-2Н-изотиазойо 4,5-bj индоп-2-. -уксусной кислоты и 16,2 г (0,ЗО мол ) метипата натри в 35О мл сухого толуола добавл ют 40 мп сухого трет бут&« нола, при этом температура реакции повышаетс до 35-4О С и реакционна смесь окрашиваетс в оранжевый цвет. После перемешивани в течение ЗО мин реакционную смесь в течение 2 ч нагревают в на ; Гретой до 6О®С масл ной ванне. Затем в охлажденную реакционную смесь добавл ют 1ОО мл лед ной воды. Отделенную водную фазу подкисл ют сол ной кислотой до значени рН 3-4 и осадок отфипьт ровывают, промывают лед$гаой водой, холодным метёнолом и Простым э$йром н высушивают в вакууме. Получают 23,4 г (76% от теоретического 1,1-дноксида ме тилового, эфира 2,5-дигидро-4-окси-5-метил-1 ,2-тиазино 15,6-Ь| индол-3-карбо новой. кис лоты; т. пл. 213-215 С (из уксусного эфира). Найдено.%: С 50,40; Н 4,OO;N 9,ОО S 1О,66 C HjjNjOgS (мол. вес. ЗО8,32) Вычислено,%: С 50,64; Н 3,92; к 9,09; .5 10,40 1,1-Диоксид метилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметип-4-;сжси-1,2-тиазино 5 ,6-Ь5индол-3-карбоновой кислоты. К 40,0 г (0,13 мол ) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-д гидро-4-окси-5-метил-1 ,2-тиазино 5,6-Ь} нндол-3-карбо новой кислоты и 56,8 г (0,40 мол ) метилнодида, суспендированных в 4ОО мп метанола, добавл ют 13О мл 1 н. раство ра едкого натра и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После охлаждени до отфильтровываю осадок, промывают лед ной водой и холо ным метанолом и высушивают в вауууме. Получают 24,8 г целевого продукта. Маточный раствор сгущают в вакууме до 20О мл, с помощью сол ной кислоты устанавливают значение рН до 5 и добавл ют 1ОО мл воды. После отфильтровьгеа- ни , промывани и сушки осадка получают . ешв 9,5 г целевого продукта. Обе фракции перекристаллизовывают из метанола/ Этипенхлорида и получают 31,Ол (74% от теоретического)1,1-диоксида метилового эфира 2.5-д- гидро-2,5-диметип-4окси-1 ,2-тиазино 5,6-Ъ индол- -кар оновой кислоты; т. пп. 189-190 С; Н-ЯМР ( D )-ДМСО: fi al2,5 (с, 1,ОН), 8,0 (м, 1.) и 7,6-7,3 (м, 3; аром. Н); ,13 Тс. З, 5-СН,); 3,97 (с, 3,OCHj); ,03 (с, 3,2-GHj). Найаено,%: С 52,2О; Н 4,31;К 8,64; 59,86 C..H,.N5 Ч 322,35) Вычиспено,%: С 52,16; Н 4,38; N 8,69; S 9,95 Пример 2. 2,5-Дигйдpp-2,5-диметил-4-оксн- $4 -(4-метил-2-тиазолил) -1 ,2-тиазино t5,6- b нндол-3-карбоксамио- , 1-диоксид. Получают аналогично примеру 1 из 1,1-диоксиаа метилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино 5, индоп-3-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метил-тиазола с выходом 88% от теоретического; т. пл. 270 С (разл.) Найдено,%: С 50,5О; Н 3,99; К 14,ОО; S 16,05 ,е (мол. вес. 404,47} Вычислено %: С 5О 48; Н 3,99; N 13,85; S 15,86 П р и м е р 3. 2,5-Дигидро-2,5-Д1Чле1ГИП-4-окси- И -(5-метил-2-тиазолил)-1,2-тиазино 5,6-bl индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид. Получают аналогично примеру 1 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-димети Л-4-ОКСИ-1,2-тиазино 5,6 -И индол-3 карбоновой кислоты и 2-амино-5метиптиазола с выходом 9О% от теоретического; т. пп. 250С (разл.) Найдено,%: С 50,4О; Н 3,91; N 13,71 515,08. .O.Sp ( вес. 404,47) Вычислено,%: С 50,48; Н 3,99; N 13,85; S 16,86 П р и м ер 4. 2,5-Дигидро-2,5-димети№- N -(4,5-диметил-2-тиазолил)-4-окси-1 ,2-тиааино 1.5,6-Ь ин дол- 3-карбоксамид-1 ,1-диоксид. Получают аналогично примеру 1 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино (5,6-bJ индол-3-карбоновой кислоты и 2--амино-4 ,5-диметилтиааола с выходом 87% от теоретического, т. пл. (разл.). Найдено,%: С 51,5О; Н 4,42; N 13,72; 815,17 .US. (моп. вес. 418,51) Вычиспено,%: С 51,66; Н 4,34; N13,39; S 15,32 П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 из 1,1-диокснда метилового эфира 2,5-дигиаро-2 ,5-пиметил-4-окси-1,2-тиазино б.б-Ь индоп-3-карбоновой кислоты, 2-амино-4-этиптиазопа, 2-амино-5-этиптиазопа , 2-амино-4-эгип-5-метиптиазола , 2-амино-5-этил-4-метилтиазола, 2-амино-5 ,6-дигидро-4Н-циклопентагиазопа , или 2-.амино-4,5,6,7-теграгидробензотиазола получают следующие соединени ; М -(4-этил-2-тиазолил)-2,5-цигидро -2,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино 5,6-Ь индол-З-карбоксамид-1,1-диоксип; выход 83% от теоретического. К -(5-этил-2-тиазолил)-2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино 5,6-Ь «ндоп-З-карбоксамид-, 1-диоксид} выход 95% от теоретического},т. пл. 238С (раз л.); N -{4- этил-5-метил-2-тиазолил)-2 ,5-днгидро-2,5-димети1Ь4г-окси-1,2-тиазино 5 ,6 Ь инпол-3-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 88% от теоретического т. пл. 236-237 € (разл.); J4 -(5-этил-4-метил-2-тиазолип)-2,5-диги дро-2,5-диметил-4-окси-1,2-тиази . -.. ,6-bJ индрл-3-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 91% от теоретического; 2,5-дигидро-N -(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил )-2,5-диметил-4-окси;-1 ,2-гиазино 5,6-Ь индол-3-карбоксамид -1,1-диоксид; выход 87% от теоретическогорт , пл. (разл); 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- hf - (4,5,6,7-тетрагидро-2-бензотиазолил)-1 ,2-тиазино 5,6-Ь индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид; в качестве растворител служит диметилацетамид; выход 94% от теоретического т. пл. 254 С (разл). Примере. 2,5-Дигидро-2,5-диметил-4-окси-N -(2-пиридил)-1,2 тиазино| 5 ,6-Ь1 индол-З-карбоксамид-1,1-диоксид . 3,2 г (10 ммолей} 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5.-диметип-4-окси-1 ,2 тиазино 5,6 -Ь индол З-карбоновой киспоты и 1,1 г (12ммолей) 2-аминопиридина в 200 мп кскпола в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником . Образовавшийс при этом метанол удал ют с помощью 4 А молекул рного сита. После охлаждени и отстаивани в течение ночи образовавшиес кристаллы отфильтровывают и промывают простым эфиром. Получают 3,4 г (89% от теоретического ) 2,5-дигидро-2,5-димети11-4-окси- N - и-пиридил -1,2-тиазино t5,6-fo индо ь-3-карбоксамид-1,1-диоксида; т. пл. 232-233°С/разл). 6 7310 Найдено,%: С 55,90; Н 4,28; Н14,46: S 8,29 С,.Н,,Д5(мол. вес 384,42) ВычиспеноД: С 56,24; Н 4,19; N 14,58; S8,34 Пример. 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- К -(4-метил-2-пиридил) 1,2-тиазино С5,6- bl индол-3-карбокоамид-1 ,1-диоксид. Получают аналогично примеру -6 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-.1,2-тиазино 5,6-Ь индоп-3 карбоновой киспоты и 2-гмино-4-метилпиридина с выходом 91% от теоретического , т. пп. 250-251 С ( разл.). П р и м е р 8. 2,5-Дигн фо-2,5-диметил-4-окси- М -(6-метил-2-пиридип)-1 ,2-тиазино 5,6-Ь индол-3-карбоксами ц 1Д дцоксид . Получают аналогично примеру 6 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино ,6-ЪЗиндоп-З-карбоновой кислоты и 2 ...амино-6-метиппиридина с выходом 89% Q теоретического т. пл. (разл). П р и м е р 9. 2,5-Дигидро-2,5-диметил-4 .-оксн- Н -фенип-1,2-тиазино 5,6кндоп-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид. 2.7 г (8,1 ммол ) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-ОКСИ-1 ,2-тиазино 15,6- Ь индол-3 карбоновой кислоты и 0,9 г (9,6 ммол ) анилину в 14О мл ксилола в течение 4ч нагревают с обратным холодильником. Образовавшийс метанол удал )Т с помощью молекул рного сита 4 А размешен ного в аппарате Сокслета. После охлаждени и отстаивани в течение ночи отфильтровьгаают образовав шиес кристаллы и промывают простым эфиром. Получают 2,8 г (90% оттеоре тического)2,5-дигидро-2,5-диметип-4- -окси-Н -фенип-1,2-тиазино 5,6-Ь индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксида; 269-270 0 /разл)/разл.). Найдено,%: С 59,6О; Н 4,62; N 1О,98; §8,40. С. (мол. вес 383,43) Вычиспено,%: С 59,52; Н 4,47; Н 10,9 6;S 8,36 Пример 1О. Аналогично примеру 9 из 1,-1-диоксида метилового эфира 2,5дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1,2- иа9Ино 5 ,6- ЬЗ индол-3- :арбоновой кислоты и 4- -фторанилина, 3-хлоранилика, 4-бромани- лнна, м-толуидина, ft - олуичина, 3-этил11 .6 анилина, 3-трифторметиланилина, или о-анизидина получают следующие соединени 2,5--дигидро-2,5-диметил-Я -(4-фторфенил )-4-.окси-1,2-тиазино 5,6-Ь1 индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид; в качестве растворител служит хлорбензол; выход 72% от теоретического; т. шт. 271272 С (pa3ji); 14 -(З-xлopфeнил)-2,5-дигидpo-2,5-ди teтил-4-oкcи-l ,2-тиазино (5,6 Ь1 индол-3-карбоксамид-1,1-диоксид5 выход 87% от теоретического; т. пл. (разлО; ЬГ ( 4-бромфенил )-2,5-дигидро-2,5-диметий-4-окси-1 ,2- иазино 5,6 Ъ1 индол-3-карбокСамид-1 ,1-диоксид; выход 93% от теоретического; т. пл. 272 С (разл); 2,5-дипздро-2,5-диметил-4-окси-М( )-1,2-тиазино 5,6- Ь индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид; выход 97% от теоретического т. пл. 250°С (разл); 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-N - (4-толил)-1,2- иазино 5,6- Ь индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид; в качестве растворител служит о-дихлорбензол; выход 73% от теоретического; т.пл. 267С (разл); - К-(3-этилфенил)-2,5-ДИГИДРО-2,5 -диметил-4-окси-1,2-тиазино 5,6- Ь индол-З-карбоксамид-1 ,1-диоксид; выход 81% от теоретического; 2,5-д игид ро-2,5-диметил-4-окси- ЬГ -(3-трифторметилфенил)-1,2-тиазиноГ5 ,6-Ъ Зиндоп-3-карбоксид-1,1-тиоксид, при этом в качестве растворител служит диэтиленгликольдиметиловь1й эфир; выход 70% от теоретического I т, пл, 233 С ( разл) 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-К - (2-метоксифешш)-1,2- 1&азино 5, дол-3-карбоксамид-1,1-йиоксид; выход 98% от теоретического; т. пл. 230 С ( разл).. ПримерЦ. Н«(2-бензотиазолил) -2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино 5 ,6- Ь индол-З-карбоксами -1 ,1-диокси д. 1,О г (3,1 ммол ) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип4-ОКСИ-1 ,2-тиазино .5,6-Ь индол-3-кар- боновой кислоты и 0,47 г (3,1 ммол ) 2-аминобензотиазопа в 50 мл ксилола в течение 5 ч нагревают с обратным холо .дильником. Из гор чей реакционной смеси выкристаллизовываетс 1,1 г (81% от теоретического) М -(2-бензотиазрлил)-2 ,5-дигндро-2,5-диметил-4-окси-1,27312 -тиазино 5, индоп-З-карбоксамид-1,1-диоксида; т. пп. 258С (разложение. Пример 12, 2,5-дигидро-4-окси-5-метил Я -(2-тиазопип)-1,2-гиазино 5,6-ЬЗиндоп-З-карбоксамид-1,1-диоксип. 3,0 г (9,7 ммоп ) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидpo-4 oкcи-5-мeтип- ,2-тиaзинo 5,6- Ь} индоп-3-карбоновой кислоты, 1,0 г (10 ммоп ) 2-аминотиазопа и 150 мл кислопа в течение 3 ч 30 мин нагревшот в снабженном молекул рным ситом 4 А аппарата СоксПёта с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и получают 2,2 г ( 63% от теоретического кристаллического 2,5-дигидро-4-окси-5-метил-Н -(2-тиазопил )-1,2-тиазино| 5,6-Ь индол-З-карбоксамид - 1,1-диоксида; т. пл. 260С (разл.). Пример 13, 2,5-дигидро-4-окси-5-метил -N - фенига-1,2-тиазино 5,6-Ь индоп-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Получают аналогично примеру 12 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-диги1фо-4-окси-5-мети л-1,2-тиазино 5,6-Ь1индол-3-карбоновой кислоты и анипина с выходом 86% от теоретичес- . пш (разл.). Пример 14. 2-Этил-2,5-дигидро-4-окси-5-метил- N -(2-тиазолил)-1 ,2-тиазино,5,6 -ЬЗиндоп-З-карбоксамв;ь-1 ,1-диоксид. 1,7 г (5 ммоп ) 1,1-диоксвда ме- типового эфира 2-этип-2,5-дигидро-4 окси-5-мети -1 ,2 тиазино 5,6-Ь индол-3-карбоновой киспотыиО,5г (б ммоп ) 2 -аминотиазопа в ЮОмп ксилола нагревают в течение 6 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии. Изфильтрд а во врем охлаждени кристалга):зуютс 1,2 г (59% от теоретического) 2-эти Ь2 ,5-дигидро-4-окси-5-метил-К - (2-тиaзoлил)-l,2-тйaзинot5,6-b индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксида; т. пп. 224- 225С (разп.). Исходное соединение получают следующим образом, 1,1-Диоксид метилового эфира 2-этил-2 ,5-дигидро-4-окси-5-метил-1,2-тиа- зино J5,6- Ь индол-3-карбоновой кислоты. К охлажденной суспензии из 6,2 г (20 ммолей) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-4-окси-5-метил-1,2-тиазино 5 ,6-Ь иидол-3-карбоновой кислоты в 75 мл триамида гексаметипфосфорной кислоты порци ми добавл ют О,87г 55%-ной дисперсии гидрида натри в маепе (2О ммопей). После перемешивани в течение 1 ч 30 мин при охлаждении (при комнатной температуре ) в реакцион ную смесь прикапывают 10 мп (0,124 моп ) этилйодида. После перемешивани еще в течение 18 ч при комнатной температуре добавггают 200 мл лед ной воды . Несколько раз экстрагируют простым эфиром путем встр хивани и соединенные эфирнью фазы промьгеают, .несколько раз водой, сушат и сгущают. I Твердый остаток смешивают с небольшим количеством холодного метанола, отфильтровывают и промьгеают летанолом. После пер кристаллизации из метанола/этиленхлорида получают 1,9 г (28% от теоретическо го 1,1-диоксида метилового эфира 2- -ЭТИП-2,5-диги дро-4-окси-5-мети л-1,2-тиазино 5,6- Ь индоп-3-карбоновой кнспоты; т. пп. . -, П р и м е р 15. 5-Этип-2,5-ангидро -4-окси-2-метил-К -(2-тиазолил)-1,2- -тиазино 5,6- Ь индол-З-карбоксамид- 1, диоксидГ 1,5 г (45 ммопей) 1,1-диоксида метипового эфира5-этил-2,5-дигидро-4-окси-2-метип-1 ,2-тназино 5,6- Ь индол-3-карбоновой-кис лоты, 0,5 г (5 ммопей) 2-аминошазола и ОД мг три-н-бутилового эфира борной кислоты в 120 мл кснлола в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии, из фильт рата кристаллизуютс О,9 г сырого продукта . Из маточного раствора после cry- щени получают еще 0,5 г сьфого продукта . После перекристалпизадии из этилен хлорида получают 1,3 г (71% от теорет ческого) 5-этил-2,5-дигидро-4-окси-2-метип- N -(2-тиазолил)-1,2-тиазино J5,6-Ь индол-3-карбокса :т1д-1,1-диоксида; т. пп. 23О С (разп). Найдено,%: С 5О,2О; Н 4,13j К13,5О; S15,9O С„ вес.4О4,48) Вычислено,%: С 50,48; Н 3,99; N 13,85; S15,86 V Исходные соединени получают посредством следующих промежуточных ступеней: А. Этиловый эфир 1-этил-индол-2- -карбоновой кислоты. К раствору из 25 г (0,13 мол ) этилового эфира индоп-2-карбоновой кислоты в 1ОО МП триамида гексаметипфосфорной кислоты в течение. 2 ч при О С, тщатепь но перемешива , ) добавл1пот 6,2 г (0,14 мол ) 55%-ной дисперсии гидрида натри в маспе. Затем размешивают еще В течение 3 ч при комнатной температуре. В охлажденную до СРС реакционную смесь капл ми добавл ют 2О,6 г (0,13 моп ) этилйоднда, чтобы температура реакции не превышала . После размешивани в течение 1О ч в реакционную смесь, охлажда и интенсивно перемешива , добавл ют 5ОО мл лед ноЬ воды и п ть раз экстрагируют простым эфиром путем встр хивани . Соединенные эфирные экстракты промывают водой, обраба- тьгаают активным углем, сушат над суйьфатом магни и сгущают. Полученный сырой продукт (26 г) отгон ют в среднем вакууме (0,015 мм). При перегонке при 77-78°С получают .в виде маспа этиловый эфир 1-ЭТИЛИНДОЛ-2- карбоновой кислоты; выход 25,5 г (9О% от теоретического ). Б. Этиловый эфир 1-этил-3-aминocyпьфинилиндoп-2-кapбoнoвoй кислоты. в круглодонной колбе емкостью 500мп с газоотводной трубой к25г(О,115 мол ) этилового эфира 1-этнп-индо1 -2- -карбоновой кислоты, интенсивно перемешива , добавл5пот 6О мл тионипхлорида. По окончании сильного газообразовани реакционную смесь сгущают в вакууме при . Остаток взмучивают небольшим количеством сухого простого эфира, отса- сьтают и немедленно порци ми подают в охлаждеталй до -6 О С раствор из 2 00 мл конденсированного аммиака вбООмл сухого, простого эфира. При этом температура повышаетс до -40°С. Затем в течение 6 ч реакционную смесь довод т до комнатной температуры и размешивают еще в течение 12ч. Затем добавтшют воду и простой эфир. Эфирную фазу промывают водой, сушат и сгущают в вакууме . Полученный сырой продукт перекриотйлпизовьтают из петролейного эфира (6О8О С ). Получают 28,6 г (89% от теоретического ) этилового эфира 1-этил-3- -аминосупьфиннпиндол-2-карбоновой киспоты . т. пл. 78-8О С. В . Этиловый эфир 1-этип-3-сульфамоилиндол-2-карбоновой кислоты и 4-этил-2Н-изотиазопо 4,5-Ь индол-3- -(4Н)-ов-1,1-диоксид. К раствору из 28 г.(О,1О моп ) этилового эфира 1-этил-З-аминосульфинипиндол-2 карбоновой кислоты в 1 п ацетона; при внешнем охлаждении капл ми добавл ют раствор из 15,8 г (О,Ю моп ) перманганата кали в 400 мл воды до установлени температ -ры реакции 2О23 С. Затем размешивают в течение 20ч

1565417316

при комнатной температуре. Образовавший-19,3 г (60 ммол ) 1,1-диоксиаа мес перошозит отфигаьтровьгаают и промы-типового эфира 4-этип-3,4-дигипро-3вают водой и ацетоном и соединенные-оксо-2Н-изотиаэопо1|4,5-Ь индол 2-укфипьтраты при сгущают в вакуумесусной кислоты и 9,7 г (180 ммопей) до примерно 250 мп. Осадок отфильтро- 5метилата натри , суспендированных в вывают, тщательно промьгеают водой и150 мл толуола, тщательно перемешива , сушат в вакууме. Получают 20,7 г {70 осмешивают с 30 мл сухого трет-бутаноот теоретического) этилового эфира 1-ла и перемешивают в течение 30 мин -этид-З-сульфамоилиндол-2-карбоновойпри комнатной температуре и в течение кислоты с т. пл. 148-149®С. От фипьт- 1090 мин при . Затем реакционную рата после подкислени 5 н. сол ной кис-смесь охлаждают в лед ной ванне и долотой отдел ют осадок, пpoмьmaютs,и вы-бавл ют 120 мл лед ной воды. Органи- сушивают. Получают 6,0 г (24% от тес- -Ч ьскую фазу экстрагируют водой и водную ретического) 4-этил-2Н-изо тиазоло 4,5-Ь фазу экстрагируют простым эфиром путем ивдоп-3-(4Н)-он-1,1-оиоксида. 15встр хивани . Соединенные водные фазы

Г. 1,1-Диоксид метилового эфира 4-подкисл ют-сол ной кислотой до рН 3.

-этил-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-изотиазолоОсадок промывают водой, метанолом и

t4,5-b индoл-2-yкcycнoй кислоты из эти-простым эфиром и после перекристаллизалового эфира 1-этил-З-сульфамоилиндоп-ции из этипенхлорида получают 8,3 г

-2-карб6новой кислоты.20(43% от теоретического) 1,1-диоксида

К метаноповому раствору метипатаметилового эфира 5-этил-2,5-дигидро-4натри (2,3 г натри ; 0,1 ) в-окси-1,2-тиазино 5,6-Ь1 индол-3-карбо150 мл метанола добавл5шэт 29,6 гновой кислоты; т. пл. 216 С (разл). (0,1 мол ) этилового эфира 1-зтил-З-Е. 1,1-Диоксид метилового эфира 5-сульфамоилиндои-2-карбоновой кислоты. -этил-.2,5-дигидро-4-окси-2-метил-1,2-

Затем в течение 1 ч нагревают с обрат--тиазино 5,6-Ъ индол-3-карбоновой кисным холодильником, сгущают досуха, взму-лоты.

чивают в 250 мл простого эфира, осадок8,1 г (25 ммолей) 1,1-диоксида отсасьгоают, сушат, суспендируют в4Омл -метилового эфира 5-этип-2,5-дигидродиметипсульфоксида и добавл ют 10,5мл -4-oкcи-l,2-тиaзинo 5,6-Ь индoл-3-кap (0,12 мол ) метилового эфира хлоруксус-боновой кислоты и 1О,7 г (75 ммолей) ной кислоты. Реакционную смесь в тече-метилиодидй суспендируют в 15О мл мение 1 ч нагревают до 130°С и после ох-танола и добавл ют раствор из 1 г лаждени дс авл ют раствор из 10 г аце-(25 ммолей) гидроокиси натри в ЗОмл тата натри В 15О мл воды. Остаток воды. После перемешивани в течение отфильтровывают и перекристаллизовьтают24 ч при комнатной температуре отфильт из тетрахлорметана/этиленхлорида. Полу-ровьгвают образовавшийс осадок, промычают 19,5 г (6О,5% от теоретического)вают и сушат. Получают 4,9 г (58% от 1,1-ДИОКСИД а метилового эфира 4-втип-3,4-теоретического) 1,1-диоксида метилового -дигидро-3-оксо-2Н-йзотиазопо 4,5-Ь1 эфира 5-этип-2,5-дигидро-4-окси-2-ме .индоп-2-уксусной кислоты; т. пл. 176 С.тип-1,2-тиазино 5,6-Ь икдoл-3-кapбoнo ,-Диoкcид метилового эфира 4-этигьвой кислоты с т. пл. . -3,4-дигидро-3-.оксо-2Н-изотиазоло 4,5-| Пример 16. 5-Этил-2,5-дигидроиндол-2-уксусной кислоты из 4-этип-- 4-окси-2-метил- NT -(2-пиридил)-1,2-2Н-изотназоло 4 ,5-Ь1 индол-3 -(4Н)-он--тиазино ,6-ЬД индол-З-карбоксами -1 ,1-диоксида.-1,1-ДИОКСИД.

Аналогично 5,О г (2О ммолей) 4-этил-Получают аналогично примеру 15 из -2Н-изотиазолоГ4,5-Ь индол-3-(4Н)-1,1-диоксида метилового эфира 5-этил-он-1 ,1-диоксида подвергают взаимодейст -2,5-дигидр -4-окси-2-метил-1 2-тиазивию с метилатом натрий и метило-.но|, индол-3-карбоновой киcлoтыи2вым эфиром хдоруксусной кислоты и попу--аминопиридина с выходом 72% от теоречают 4,0 г (62% от теоретического).тического} т. пл.232°С (разл.;из ксилола);) 1,1-Ч1Иоксида метилового ефира 4-ФТШ1-3,4-Пример 17. 5-этил-2,5-дигидро-аигидро-3-оксо-2Н-взотЕазоло 4,5-Ь1 .-4-окси-2-метил- Н -фенил-1,2-тйазиноиндол-2-уксусной кислоты; т. пл. 176°С.{,5,6-ЬЗиндоп-3-карбоксамид-1,1-диоксид.

Д. 1,1-ДИОКСИД метилового эфира 5-Получают аналогично примеру 15 из

-этил-2,5-дигидро-4-окси-1,2-тиазино1,1-диоксида метилового эфира 5-этил ,5,6-Ь индоп-3-карбоновой кислоты.-2,5-дигидро-4-окси-2-метил-1,2-тиази17 , ,б-ЬЗиндоп-3-карбоновой кислоты и анипина с выходом 56%, т, пп. 268 С (с разп.; из ксипрпа). Пример 18. 8-Хпор-2,5-дигиаро-2 ,5-диметиг1-4 окси- N -(2-1 иазопип) -1,2-тиаз ино 5,6-Ь ин доп-3-карбоксами д -1,1-диоксид. 3,0 г (8,4 ммоп ) 1,1-диоксида мет пового эфира 8-.хпор-2,5-дигицро-2,5 -диметип-4-окси-1,2-тиазино 5,6- Ь индоп-3-карбоновой кислоты, 0,9 г (Эммопей 2 аминотиазопа и 50 мг три-н-бутилового эфира борной киспоты в ЗОО мп сухого ксипопа в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Полученный метанол удал ют с помощью наход щегос в аппарате Сокелета молекул рного сита 4 А. Из охлажденной реакционной смеси отдел ют посредством фильтрации 3,1 г 1 ристаллов, затем вываривают со смесью из 10О мл ацетонитрила и 1 мл лед ной уксусной кислоты. После фильтрации и сушки получают 2,45 г (68% от теоретического ) 8-хлор-2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-Ы -(2-тиазолип()-1,2-тиазино 5,6-Ь11 ндол З-карбоксамиц-1,1-диоксида с т. пп. 282 С (разл.). Найдено,%: С 45,30; Н 3,03; СС 8,44 N 12,97j S 14,93 ,Cf N O.S, (мол. вес. 424,89) Вычислено,%: С 45,23; Н 3,О8; се 8,35; Ы 13,19; S 15,О9 Исходное соединение получают посредством следукицих промежуточных ступеней А. Этиловый эфир 5-хпор-1-метилиндол-2-карбоновой киспоты. К раствору из 4О,0 г (0,18 мол ) этилового эфира 5-хпор-индоп-2-карбоновой кислоты в 150 мл триамида гексаме тилфосфорной кислоты прп О С и под ат мосферой азота добавл ют 8,7 г (О,2 мол ) 55%-ной масл ной дисперсии гидрида нат ри в течение 15 мин. После перемешивани в течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре и охлаждении в реакцион ную смесь капл ми добавл ют 35,5 г (0,25 моп ) метилводида, затем после размешивани в течение ночи при внешнем охлаждении в лед ной ванне смешивают с 12ОО мл лед ной воды, п ть раз (каждый раз с 15О мл простого эфира) экстрагируют . Эфирные экстракты п ть раз промьгоают водой, сушат над сульфатом натри и сгущают в вакууме. Сырой продукт перекристалгшзовывают из петролейного эфира и получают 35,8 г (85% от теоретического) этилового эфира 5-хлор-. 73 - 1-метип-инаол-2-.карбоновой кислоты; т, пл. 81,. Б. Этиловый эфир 3-аминосульфинип 5-хлор- 1-метилиндог 2-карбоновой кис- лоты. 35,7 г (О,15 мол ) этилового эфира 5-хлор- 1-метипиндол 2-карбоновой кислоты , интенсивно перемешива , смешивают с 75 мл тионилхлорида. После перемешивани в течение ЗО мин при .комнатной температуре добавл ют 60 мл простого эфира. Осадок (этиловый эфир 5-хлор-З-хлорсу льфини - 1-метилиндоп-2-каобоновой кислоты) отфильтровывают, промывают простым эфиром и порпи ми добавл$пот его к охлажденному до -6О С раствору из 2ОО мп конденсированного аммиака в 5ОО мл простого эфира. Пос е перемешивани реакционной смеси в течение 1 ч при температуру постепенно повышают до Ь2О С и размешивают в течение ночи. После добавлени 15Омп воды осадок отфипьтровьгеают, промывают водой и простым эфиром и BbicynnraaiOT. Получают 39 г (86% от теоретического) этилового эфира З-аминосульфинип-5-хлор- 1-метит1ндои-2-карбоновой киспоты; т.-пл. 144с (разп.). В. Этиловый эфир 5-Х11ор-1-метвп-3 .ульфамоипиндол-2-карбоновой кислоты и 7-хлор-4-метил 2Н-изотиазогео |4,5-Ь индоп-3-(4Н)-он-1,1-диоксид. К раствору из 37,6 г (0,125 мол ) этилового эфира 3-аминосульфинип-5- -хлор-1-.метилиндол-2-карбоновой кисиоты в 2500 мл ацетона при вкапывают раствор из 15,8 г (0,1 мол ) перманганата кали в ЗОО мл воды в течение 2 ч 30 мин. После перемешивани в течение ночи при комнатной температуре осадок отфншзтровьгеают и промывают теплой водой и ацетоном. Фильтрат при 25-ЗО С сгущают в вакууме до примерно 350 мл. Выкристаллизованный, продукт - этиловый эфир 5-хлор-1-метип-З-супьфамоил-индол-2- . карбоновой кислоты отфильтровывают, промьтают водой и высушивают. Получают 30,5 г (77% от теоретического) т. пл. 207-2О8 С. Из фильтрата после подк слени до рН 3 -отфильтровывают второй продукт - 7 -хлор-4-метип-2Н изотиазопо 4,5- ЬЗиндо№-3- (4Н)он-1,1-диоксид, промывают водой и высзтиивают. Получают 3,9 г (12% от теоретического) т. пл. 288 С (разл.). Г. 1Д-ДЙОКСИД метилового эфира 7-хлор-3 ,4-дигидро-4-метил-3-OKCCV-2H- 65 -иаотиазопо 4,5-b инцоп-2-уксусной киспоть. К раствору из 2,3 г (0,1 г«атома) натри в 200 мл безводного этанола добавл ют 30,5 г (0,096 мол ) этилового эфира 5-хлор-1-метил-3-сульфамоил индо| -2-карбоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником и затем охлаждают в лед ной ванне. Осадок - натриевую соль 7-хлор-4-метил-2Н-изотиазоло 4,5-ЬЗиндол-3-(4Н)-он-1,1-диоксида от фильтровывают, промывают этанолом и простым эфиром, высушивают и затем раствор ют в 60 мл сухого диметипсульфоксида и смешивают с 13 г (0,12 мол ) метилового эфира хпоруксусной кислоты. Раствор в течение 1 ч нагревают в масл ной ванне до , затем охлаждают в лед ной ванне и смешивают с раствором из 50 г ацетата натри в 250 мл воды. Осадок.отфицьтровьгоают, промываю лед ной водой, холодным метанолом и простым эфиром и высушивают. Получают 26,1 г (79% от теоретического) 1,1-дйоксида метилового эфира 7-хлор-3,4-дигищэо-4-метнл-З-оксо-2Н-изотиазоло ,5-ЬЗ индол-2-уксусной кислоты; т. плГ271-272 а Д, 1,1-Дирксид метилового эфира 8-X лор-2,5-диги дро-4-окси- 5-мети л-1,2-тиазнно15 ,6-Ь индол-3-j карбоновой кис лоты. К тщательно размешанной суспензии из 26 г (76 мол ) 1,1-диоксида метило вого эфира 7-хпор-3,4-дигидро-4-метил-3-оксо- 2Н-изотиазопо| 4 ,5-Ь1 индол-2-карбоновой кислоты и 12, г (228ммолей ) метилата натри в 200 мл безводного толуола добавл ют 25 мл безводного трет-бутанопа. При этом температура повышаетс примерно на , и реакционна смесь окрашиваетс в оранжевый цвет. После перемешивани в течение 45 мин при комнатной температуре нагр ют в масл ной ванне в течение 1 ч 30 мин до . Затем в охлажденную реакционную смесь прибавл ют 1ОО мл лед5шой воды. Отделенную водную фазу подкисл ют осп ной кислотой до рН 3-4. Осадок отфильтровывают, промывают лед ной водой, холодным метанолом н прос тым эфиром. Получают 14,1 г (54% от теоретического) 1,1-диоксида метиловог эфира 8-хпор-2,5-дигидро-4-.окси-.5-ме-. тип-1,2-тиазнно 5,6-Ъ1 нндол-З-кадбонЪвой кислоты т. пл. (разл.) 320 Е. 1,1-Диоксид метилового эфира 8хлор-2 ,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси1 ,2- тиазино 5,6- Ь индоп-3-карбоно й ислоты. к суспензии из 13,8 г (40 ммолей) 1,1-диоксида метилового эфира 8-хлор-2 ,5-диги дро-4-окси-5-метил-1,2-тиазино 5 ,6-Ь индол-3-карбоновой кислоты и 17 г (0,12 мол ) метилиодида в 150мл метанола вкапьгеают раствор из 1,7 г (42 ммопей) гидроокиси натри в 5О мл воды. После перемешивани в течение 24ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают. Осадок отфильтровьтают, промывают водой, очень холодным метанолом и- простым эфиром. Получают 10,2 г (71,5% от теоретического) 1,1-диоксида метилового эфира 8-хлор-2,5дигидро-2,5-димети л-4-окси- 1,2-тиазино ,6-Ь1 ин дол-3-карбоновой кислоты; т. пл. 184С (разл.) Пример 19. 8-хлор-2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси- N -(4-метил-2-тиазопил )-,2-тиазино 5,6-Ь} индол-3-карбоксамид-i , 1-диоксид. Получают аналогично примеру 18 из 1,1-диоксида метилового эфира 8-хлор-2 ,5-диги дро-2,5-диметил-4-окси-1,2i-тиазино IB,6-fa) индоп-3-карбоновой кислоты и 2-аминр-4-метилтиазола с выходом 81% от теоретического. Найдено,%:С 46,40; Н 3,58; СЕ8,01, N 12,90; $14,55 C,H|s, Cf .Sj (мол. вес 438,92) Вычислено,%: С 46,52; Н 3,44; С| 8,08; N 12,77; S 14,61 П-р и м е р 2О. 8-хпор-2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси- К -(2-пиридил)-1 ,2-тиазино 5,6- Ь индоп-3-карбоксами д-1 ,1-диоксид. Получают аналогично примеру 18 из 1,1-диоксида метилового эфира 8-хлор-2 ,5-дигидpo-2,5-ДJ мeтип-4-oкcи-,2-тиaзинot5 ,6-bl индоп-3-карбоновой кислоты и 2-аминопиридина с выходом 72% от теоретического)т. пл. 245 С (разл.) П р и м е р 21. 8-Хлор-2,5-дигигфо-2 ,5-Диметил-4-окси- N -фенил-1,2-тиа-зино{5 ,6- Ь индЬл-З.карбоксамид-1,1-диоксид . Получают аналогично примеру 18 на 1,1-диоксида метилового эфира 8-хлор-2 ,5-диги дро-2,5-димети л-4-окси-1,2-тиазино 5 ,6-Ь индоп-3-карбоновой киспоты и анилина с выходом 77% от теоретического; т пл. (разл.) Пример 22. Аналогично примеру 18 из 1,1-диоксида метилового эфира

2,5-диги дро-2,5-диметип-8-фтор-4-окси-1 , тиазино 3,6- Ь индоп-3-карбоновой киспоты, 1,1-диоксида метилового эфира 8-бром-2,5 дигидро-2,5-диметип-4 -окси-1,2-тиазино 5,6-Ь индоп-3-кар g боковой кислоты, 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидpo-2,5-димeтип-6r тop-4-окси-1 ,2-тиaзинo 5,6-b7индoп-3-кapбoнoвoй кислоты, 1,1-диоксида метилового эфира 7-хпор-2,5-дигидро-2,5-ди- 10 метип -4-окси-1,2-тиазино 15.6- Ъ индоть-3-карбоновой кислоты или 1,1-диоксида метипового эфира 9-хпор-2,5-дигидро-2,5диметип-4-окси-1 ,2-тиазиноt 5,6-bj индоп-3-карбоновой киспоты и 2-аминотиазо-15 ла получают следующие соединени :

2,5-дигидро-2,5-димети л-8-фтор-4окси- N -(2-тиазолш1)-1,2-тиазиноЕ5, ндол-3-карбоксамид-1 Д-диоксид; вы од 81% от теоретического;20

, 8-бром-2,5-дигидро-2,5-диметил--4окси- ff (2-тиазопил)-1,2-тиазино 5,6-. ндоп-3-карбоксак1ид-1,1-диоксид; выход 76% от теоретического;

2,5-дигищ о-2|5-диметнл-6-фтор-4- 25 -OKCH-N -(2-тиазопип)-1,2-тиазино fef6-b индол-3-карбоксамид 1,1-диоксид| выход 87% от теоретического;

7-ХПОР-2-, 5-днги дро- 2,5- димети л-4-окси-N -(2-тназолил)-,2-тиазино30

, 6-Ь ин доп-3 карбоЕсами д-1,1-диоксид; выход 68% от теоретического;

S-xnop-2,5-дигидро-2,ё-диметип-4- -окси- К -(2-тиазопнл)-1,2-тиазино 5,6-Ь1 индол-З-карбоксамий-1,1-диоксид; выход 83% от теоретического.

Соответствующие исходные соединени получают из метилового эфира 5-фтор-ин доп-2-.карбоновой киспоты, соответствующего этилового эфира 5-бром-индо№-2- -варбоновой киспоты, соответствующего этипового эфира 7-фтор-индоп-2-карбоновой киспоты, соответствующего этилового эфира 6-хлор-индоп-2-карбоновой киспоты , соответствующего этилового эфира 4-хпор-индол-2-карбоновой кислоты посредством последующих взаимодействий с метилиодидом аналогично примеру 18 А, с тионилхпоридом и аммиаком аналогично примеру 18 Б, с перманганатом кали аналогично примеру 18 В, с метилатом натри и метиловым эфиром хлоруксусной кислоты аналогично примеру 18 Г и путем обработки метипатом натри аналогично примеру 18 Д и метилиодийом аналогично примеру 18 Е.

Пример23. 2,5-Дигидро-2,5-диметил-4-окси-8-метокси- N -(2-тиа-

золил)-,2-тиазино 5,6-Ь индол-2-карбоксамид-1 ,1-аиоксид.

5,3 г (0,015 моп ) метилового эфира 2,5-ДИРИ1ФО-2,5-диметип-4-оксв-8-метокси-1 ,2-тиазино 5,6- Ь индол-3-карбоновой кислоты, 1,6 г (0,016 мол ) 2- -аминотиазола и 50 мг три-н-бутиловрго эфира борной кислоты в 500 мл сухого ксилола в течение 5 ч 30 мин нагревают с обратным холодильником. Образовавшийс метанол удал ют с помощью наход щего на аппарате Сокслета молекул рного сита 4 А. Путем фильтрации из гор чей реакционной смеси .получают 2,4 г целевого продукта и из фипьтрата1псутем охлаждени , отстаивани в течение ночи и отфипьтровьгвани получают еще 2,2 г 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4.окси-8-метокси-М - (2-тиазолил)-1,2-тиазино 5,6- Ь1, индо -3-карбоксамид-1 ,1-ДИОксйда с общим выходом 73% от TeopeTH4ecKorof; т, пл. (разл.)

Исходные соединени получают посредством следующих промежуточных стадий:

А. Метиловый эфир 5-.метокси-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты.

5О г (0,24 мол ) .метилового эфира 5-.метоксииндоп-2-карбоновой кислоты подвергаютвзаимодействиюс 11 г( 0,25 мол ) 55%г-ной масл ной дисперсии гидрида на-фи и 42,6 г (0,3 моп ) мётилиодида аналогично примеру 18 А п перекрксталпиаовьгоают из метанола, при этом получают 47/7 г (90% от теоретического ) метилового эфира 5-метокси-1- -метипиндол-2.каобоновой кислоты/ т. пп. 129,5-130®С.

Б. Метиловый эфир 3 амнносупьфинип-5-метокси-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Claims

К 30 г (0,137 мол ) метилового эфира 5-метокси 1-метнлиндол-2-карбоновой кислоты в колбе емкостью 5ООмп с газоотводом, размещива , добавл ют 70 мл -гаони хлорида. Начинаетс немед- ленное бурное газообразование. После перемешивани в течение 5 мин при комнатной .темп атуре добавл ют 50 мл дростого эфира,по .истечении ЗО мин отфильтровывают осадок и промывают простым эфиром. Получают 36 г метилового эфира 3-хлорсульфинип-5-метокси-1 ,-метилиндоп-2-карбоновой кислоты (точка плавлени при разложении 9О С). 11зфнльграта путем сгущени досуха, взм -чивани в небольшом количестве простого эфира и фильтровани получают 4,8 г цепквого продукта. Полученное хлорсульфиниловое соединение немедпенно подают в раствор из 1ОО МП конденсированного аммиака в 400 МП сухого простого эфира при -6О®С. Дальнейшее взаимодействие и переработку осуществл ют анапогично при- меру 18 Б. Получают 30,5 г (79% от теоретического) метилового эфира 3-ами- носупьфинил-5-метокси-1-метил-индоп-2-карбрновой киспоты; т. пп. 149-150 С. В. Метиловый эфир 5-метокси-l-cMeтип-З-супьфамоипиндоп-2-карбоновой киспоты и 7-метокси-4-метип-2Н-изотиазрл Vl,5- Ь индол-3-(4Н)-ои-1,1-диоксид. Суспензию из 4О,8 г (0,145 мол ) метилового эфира З-аминосупьфинип-5- -метокси-1-метиЛИНдол-2- карбоновой киспоты в 3 п ацетона аналог 1чно примеру 18. В подвергают взаимодействию с 17,4 г (6,11 моп ) перманганата капи в35Омл воды и подвергают переработке. Получают 33,7 г (78% от теоретического) метипового эфира 5-метокси-1-метип-З-супьфа- моипиндоп-2-карбоновой киспоты с д. пп. и 7,4 г (19% от теоретического ) 7-метокси-4 -метил-2Н-изотиа ,5-Ь индол-3-(4Н)-он-1,1-диок- . сида с т, ,пп. свыше 290С (разл.) Г. 1,1-Диоксид метипового эфира 3,4-дигидро-7-метокси-4-метип-3-оксо-2Н-изотиазоло14 ,5-ЬЗ инаол-2-уксусной киспоты . 33,4 г (0,112 моп ) метипового эфира 5 метокси-1-метил-3-сульфамоипиндол 2- .карбоновой кислоты анапогично примеру 18 Г с этилатом натри в этаноле превращают в натриевую соль 7-метокси -4-мётил-2Н-изотиазоло 4,5-Ь1 индоп-3- (4Н)-он-1,1-диоксида и затем в 1,1-диоксид метипового эфира 3,4-дигидро-7-метокси-4-метип-3-оксо-2Н-изотиазоло 4 ,5-Ь индоп-2-уксусной кислотыг выход 34,5 г 1У1% от теоретического) т. пп. 205°С. Д. 1,1-Диоксид метилового эфира 2,5-дигипро-4-окси-8-метокси-5-метип-1 ,2- -тиаэино 5,6-В J индоп-З-карбоновой киспоты . 35,1 г (0,104 моп ) 1,1-диоксида м тилового эфира 3,4-дигидро-7-метокси- -4-метип-З-ОКСО-2Н-изотиазопо {4,5 - Ь индоп-2-уксусной киспоты анапогично при меру 18 Д подвергают взаимодействию с метипатом натри в толуоле (трет-бута нопе и при этом получают 20,6 г (59% от теоретического) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигиаро-4-окси-8-метокси -5-метип-1,2-тиазино 5,6-Ы индрп-3-карбоновой киспоты; т. пл. 225-226°С. 65 324 Е. 1Д-Диоксиа метилового эфира 2,5-пигиаро-2 ,5-диметип-4-окси-8-метокси- -1,2-тиазино 5,6-Ь индоп-З-карбоновой киспоты. 20,4 г (6О, ммопей) 1,1-аиоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4-окси-8-метокси-5-метип-1 ,2-тиазино 5,6- Ь индоп-З-карбоновой кислоты анапогично при- . меру 18 Е с помощью раствора едкого натра и метипиодида превращают в метаноп и получают 17,9 г (85% от теоретического ) 1,1-диоксида метилового эфира й ,5-аигиаро-2,5-диметип-4-окси-8-метокси- 1,2-тиазино 5,6- Ь индоп-3-карбоновой киспоты; т, пп. 200-201 0. Пример 24. 2,5-Дигидро-2,5-диметип-4-окси-8-метокси-N -(2-пириип )-1,2-тиазино 5,6- Ь индоп-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид. 2,1 г (6 ммолей) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4- -окси-8-метокси- 1,2-тиазино 5,6-Ь ин- доп-3-карбоновой киспоты и 0,66 г (7 ммопей) 2-гминопиридина в 250 мп ксипопавтеченйеб чЗО мин нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охпаждают и отфильтровывают от кристалпизата. Получают 1, 9 г (77% от теоретического) 2,5-дигидро-2,5-диме- тип-4-окси-8-метокси-N -(2-шфидип)-1 ,2-тиазино 5,6-Ы индоп-3-карбоксамид-1 ,1-йиоксида; т. пп. (разл.) Пример 25. 2,5-Дигидро-2,5-диметип-4-окси-8-метокси- N -фенил-1,2- -тиазино 5,6-Ь индоп-3-карбоксамид-1,1-диоксид . Получают аналогично примеру 23 из 1,1 диоксида металового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-8-метокси-1,2- -и aзинoL5,6- Ь1индол-3-карбоновой кисла тыи анилина с выходом 78% оттеоретаческого ,т. пл. 246-247° 2 (разп.) Приме р 26. 2,5-Дигидро-4-окси-К- (2-тиазопип)-2,5,8-триметил-1,2 -тиазино 5,6- Ь индоп-3-карбоксамид-1,1- диоксид. 1,5 г (4,5 ммоп ) 1Д-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4-окси-.2,5,8 -триметил-1,2-тиазино 5,6-Ь индол-3 -карбоновой кислоты 0,5 г (5 ммопей) 2-аминотиазопа и 0,1 г три-н-бутипового эфира борной кислоты в ISO мл ксипопа в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником . После охлаждени отфипьтровьгеают образовавшиес кристаллы и перекристаппизовывают из этипенхпорида/ анола. Получают 0,7 г (38% от теоретического 2,5-.дигидро-4--окси-М -(225 .6 -тиазопип)-2,5,8-триметил-1,2-тиазино 5,6-b индоп-З-карбоксамип-1,1-пиоксида; т. пп. 265 С (разл.) Найдено,%: С 50,30; Н 3,96; N 13,84;S 15,75.. ®° 404,48) Вычиспено,%: С 50,48; Н 3,99; Н 13,85; 515,86 Исходные соединени получают с помощью следующих промежуточных ступе ней: А. Этиловый эфир 1,5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты . 6,6 г (33 ммоп ) этилового эфира 5-метилиндол-2-карбоновой кислоты ана логично примеру 18 А с 1,6 г 55%-ной масл ной дисперсии гидрида натри (36 ммолей) и 4,7 г {33 ммопей) метилиодида превращают в триамид гексаметилфосфорной кислоты и после перекрис таллизации из этанола получают 4,0 г (56% от теоретического) этилового эфира 1,5-диметил-индол-2-карбоновой кислоты т. пл. 5О-52 С. Б. Этиловый эфир 3-аминосульфинил- 1,5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты 1О,0 г (51 ммолей) этилового эфира 1,5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты диалогично примеру 18 Б подвергают вза имодействию с 2.8 мл тионилхлорида и полученный желтый кристаллизат (этиловый эфир 3-хлорсульфинил-1,5-диметилиндоп-2-карбоновой кислоты) с раствором аммиака в простом эфире при превращают в 8,8 г (61% от теоретического ) этилового эфира 3-аминосульфинил- .-1,5-диметилиндол-2-карбоновой kиcлoты т. пл. , В.Этиловый эфир 1,5-диметил-3-суль фамоилиндол-2-карбоновой кислоты и 4,7-диметил-2Н-изотиаз6ло 4,5- Ь индол-3- (4Н)-он-1,1-диоксид. 8,0 г (29 ммол ) этилового эфира 3- -аминосульфинил-1,5-диметил индол-2-карбоновой кислоты аналогично примеру 18 В подвергают взаимодействию с 3,Ог (19 ммолей) перманганата кали и получают 5,9 г (7О% от теоретического) эти лового эфира 1,5-диметил-З-сульфамоил индол-2-карбоновой кислоты с т. пл. и 2,0 г (28% от теоретического ) 4,7-димегал-2Н-изотиазоло t4,5-fe3 индол-3-(2Н)-он-1,1-диоксида с т. пл. 295 С (разл,) Путем нагревани экви валентом этилата натри в этаноле и последующего подкислени этиловый эфир 1,5-днмeтил-3-cyльфaмoипиндoл-2- -кapбoнoвoй кислоты может быть пере7326 веден в 4,7-диметил-2Н-нзотиаэоло 4,5-SJ индол-3-(2Н)-он 1Д-диоксид. Г. 1,1-Диоксид метилового эфира 3,4- диги дро-4,7-диме ги л-3-оксо-2Н-изртиазоло .4,5-Ь индол-2-уксусной кислоты у К раствору из 1,35 г (25 ммопей) метилата натри и 6,9 г (23 ммопей) 4,7-диметил-2Н Изотиазоло 4,5-i индоп-3- (2Н)-он-1,1-аиоксида в 15 мл безводного диметилсу ьфоксида добавпшот 3 г (27,5 ммол ) метилового эфира хиоруксусной кислоты. Реакциорнуго смесь в те- чение 1 ч нагревают до 130С и послеохпаждеми приливают в раствор из 2,5 г адетата натри в 40 мл воды. Полученный осадок Тфомывают лед нойводой, сушат и пере- кристаллизовьгвают, получают 3,6 г (48% от теоретического) 1,1-диойсида метилового эфира 3,4 дигидро-4,7-днмети; -3-. -оксо-2Н-изотиазоло 4,54)} индоп-2-уксусной кислоты; т. пп., 248 С. Д, 1,1-Диоксид метилового эфира 2,5- -дигидро-5,8-димети л-4-окси-1,2-тиаэи- ,6-fa индол-3-карбоновой кдспоты. 4,О г 1,1-диокснда метилового эфира 3,4-диги дро-4,7-димети л-3-ОКСО-2Н- -изотиазоло 4,5-fa индоп-2-уксусной кислоты аналогично примеру 18 Д. подвергают взаимодействию с 2,О г метипата натри в толуоле/трет-бутанопе и после переработки и перекристаллизации на этиленхлорида/метанопа получают 2 г (5О% от теоретического) 1,1-диоксида мети- ловогй эфира 2,5-дигидро-5,8-диметиге-4-окси-1 ,2-тиазино 5,6-Ь инаоп-3-ка{ боновой кислоты; т.. пл. 26О С (рази.) Е. 1,1-Диоксид метилового эфира 2,5- -диги дро-4-окси-2,5,8-трнметил-1,2- -тиазиноС5,6-Ь1 вндол-3-карбоновой кислоты . 1,7 г 1,1-диоксида метилового эфвгра 2,5-дигидро-5,8-днметнл-4-окси-1,2-тиазино15 ,6-Ь индол-3-карбоновой кислоты аналогично примеру 18 Е подвергают взаимодействию с 5,3 мл 1 н. рартвораешсого натра и 2,6 г метипйодида в 2О мл метанола и получают 1,5 г (84% от теоретического) 1,1-диоксида метниового эфира 2,5-дигиЩЭО-4-ОКСИ-2,5,8-триметил-1 ,2-тиазино 5,6-Ь ин дол-3-карбоновой кислоты; t. пл. 144-14S C. Исходное соединение - 1,1-диоксид н-бутилового эфира 2,5-дигидро-2,5-днметил-4-окси-1 ,2-тиазино Ls, Ь} индоп-3-карбоновой кислоты с т. пл. 143145®С (аз ксилола) получают из 1,1-диоксида метилового эфира 2, 5 -дигидро-2 ,5-диметип-4-оксн-1,2-т1 аз но ,6-Ь) индоп-3 карбоновой кислоты и н-бутанопа в Kcunonej выход 73% от теоретического . Найдено,%: С 55,9О;Н 5,53; N 7,69; S 9,00 CivHjo AS (МОП. вес 364,43) Вычисаено,%: С 56,02; Н 5,53; N 7,69;S8,80 Пример 27. 2,5-Дигиаро-2,5-диметип-4-окси-К -фенип-1,2-тиазино 5,6-Ь индоп-3-карбоксамип-1,1-диокси Получают анапогично примеру 9 из 1, -диоксида метилового эфира 2,5-дигидро -2,5-диметип-4-окси-1,2-тиазино 5,6- индоп-3-карбоновой кислоты и анилина в толуоле; т, пл. 269t-27O°C (разп) выход 71% от теоретического. Найаено,%: С 59,50; Н 44,56; . N10,71; 58,37 С. Н NP S (мол. вес 383,43) Вычислено,%: С 59,52; Н 44,47; N 10,96; 88,36 Пример 28. 2,5-Дигидро-2,5-диметил- N -(4-фторфенил)-4-окси-1,2 -тиазино 5,6-Ь1индоп-3-карбоксамид-1,1 -диоксид. Получают аналогично примеру 9 из 1,1-диоксида н-бутилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1| 2-тиази ,6-Ь индол-3-карбоновой кислоты и 4-фторанилина в ксилоле; т. пл. 271- (разп.); выход 68% от теоретического . Найдено,%: С 56,90; Н 3,97; N10,78; S 8,31 . (мол. вес 401,42) Вычислено,%: С 56,86; Н 4,О2; N 10,47; $7,99 Пример 29. 2,5-Дигидро-4-окси -N-(4-метил-2-тиазопил)-2,5,8-триметил-1 ,2-тиазино |5,6-Ъ индол-3-карбо амид-1,1-диоксид. Из прореагировавших 1,1-диоксида ме тилового эфира 2,5-д;игидро-4-окси-2,5, 8-триметил-1,2-тиазино 5,6-ЬТиндол-3-карбоновой киспоты и 2-а ми но-4-метил тиазоло аналогично примеру 26 получаю 2,5-дигидро-4-окси- N -(4-метип-2-тиа золип)-2,5,8-тримети л-1,2-тиазино 5,6- -ЬЗиндол-З-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 52% от теоретического. Пример ЗО. Аналогично примеру 26 из 1,1-диоксида метилового эфира 8 -этил-2,5-аигидро-2,5-диметил-4-окси-1 ,2-тиазино 5,6-Ь индол-.3-карбоновой кислоты, 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-7-три- фторметил-1,2-тиазино 5,6- Ь индол-3- -карбоновой кислоты, соответствующего 1,1-диоксиаа метилового эфира 2,5-диГидро-4-окси-2 ,5,7-триметип-1,2-тиазино 5 ,6-Ь} индоп-3-карбоновой киспоты и 2-аминотиазола получают следующие соединени : 8-ЭТИЛ-2,5-дигидр 0-2,5-ди мети л-4-окси-К -(2-тиазолил)-1,2-тиазино 5,6-Ъ индол-3-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 61% от теоретического; 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-К - -(2-тиазолил)-7-трифторметил-1,2-тиазино 5 ,6-Ь индоп-3-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 47% от теоретического. 2,5-дигидро-4-окси- N -(2-тиазрпип)-2 ,5,7-тримегип-1,2-тиазиноГ5, ий- ; дол-3 карбокеамид-1,1-диоксид; выход 58% от теоретического. Соответствующие исходные соединени получают из этилового эфира 5-этилиндоп- -2-карбоновой киспоты, соответствующего этилового эфира 6-три-фторметипиндол- -2-карбоновой кислоты, соответствующего этилового эфира 6-метипиндол-2-карбоновой кислоты посредством последовательного взаимодействи с метипиодидом аналогично примеру 26 А, с тионилхпоридом и аммиаком аналогично примеру 26 Б, с перманганатом кали аналогично примеру 26 В, с метипатом натри и метиловым 3( хпоруксусной киспоты аналогично примеру 26 Г и путем обработки метилатом натри анапогично примеру 26 Д и метилиодидом анапогично примеру 26 Е. П р и мер 31. 2,5-Дигидро-2,5-циметип-4-окси- N -(4-метип-2-тиазопип)-1 ,2-тиазиноБ5,6-Ь1индог -3-карбоксамид-1 ,1-диоксид. Получают анапогично примеру 2 из 1,1- -диоксида бензинового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино 5,6- индол-3-карбоновой кислоты и 2-амино -4-метиптиазопа в ксилоле; т. пп. 27ot (раап.); выход 67% от теоретического. Найдено,%: С 5О,5О; Н 3,81; К 13,88; S.15,61 . (моп. вес 404,47) ВычнспеноД: С 5О,48; П 3,99; N 13,85; S 15/86 Исходное соединение - 1,1-диоксид бензилового эфира 2,5-дигидро-2,5-димети л-4-окси-1,2-тиазино 5, б-Ь индо лкарбоновой киспоты с т. пл. 208-20 С получают из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1,2тиазино 5,6-Ь индол-3-карбоновой киспоты и бензипового спирта в ксилоле; выод 84% от теоретического. Иайдено,%: С 60ДО; И 4,58; N 6,93 S7,94 .. (МОП. вес 398,45) Вычиспено,%: С 60,2G; И 4,55j N7,03; S 8,05 Пример 32. 2,5-Дигнар{ -2,5-цн К -(2-тиазопип)-1,2-тназино 5,6-Ь|инаоп-3-карбоксамиа-1,1-диоксид . 0,32 г {1,0 моп ) 1,1-диоксиаа фенипового эфира 2,5-дигиаро-2,5-пиметип 4-окси-.1,2-тиазино 5, индоп-3-карбоновой кислоты и 0,12 г {1,2ммол 2-аминотиазопа в ЗО мп ксипопа в теме Аие 1 ч нагревают с обратным хоподильНИКОМ . После охлаждени и отстаивани в течение ночи образовавшиес кристаллы отфильтровывают на нутче и промьгаают простым эфиром. Получают 0,35 г целевого продукта (90% от теоретического) с т. пл. 26O-26lC (разл.) Найдено,%: С 49.30; Н 3,51; М 14,57; S 16,31 SB ® 39О,44) Вычислено,%: С 49,22; Н 3,55; N 14,42; S 16,43 Исходное соединение - 1,1-диоксид .фенилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1 ,2-тиазино 5,6-Ь индоп-3- карбоновой кислоты с т. пл. 262264 С (разп.) получают из 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5- -диметип-4-окси 1,2-тиазино 5,6- Ь инд -3-карбоновой кислоты и избыточного фенола в ксилоле; выход 51% от теорети ческого. Найдено,%: С 59,ЗО; Н 4,15| N 7,23 8,45 (мол. вес 384,42) Вычислено,%: С 59,36; Н 4,20; N 7.29; S 8.34 Пример 33, Натриева соль 2,5 -дигидро-2,5-диметил-4-окси- N -(2-ти зошп)-1.2-тиазино|5,6-Ь индоп-3-кар боксами ЕЙ-1,1-диоксида. К суспензии из 0,39 г (l ммоп ) 2, -дигидро-2,5--диметил-4-окси- N -(2-ти зрпил)-1,2-тиазиноt5,6-bl индоп-З-кар 6оксамид-1,1-диоксида в 50 мл метанопа добавл ют 0,064 мг (l ммол ) мети пата натри . Реакционную смесь в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре и затем в значительной сте пени сгущают и обрабатьгаают изопропан пом {простым эфиром. Кристаллы отфиль ровьтают и получают 0,31 г (75% от теоретического) натриевой соли; т.. {разл.}. Пример 34. Соль цнклогексиламина 2,5-дигидро-2,5-днметил-4-окси-N - 4-метнл-2-тиазолип)-1,2-тпазино .5,6-ЬЗнндол-З-карбоксамид-1 ,1-диоксида, К суспензии из 0,4 г (l ммол ) 2,5-дигидро-2 ,5-диметил -4-окси-N-{4-мeтшт-2-тиaзDлил )-l,2-тнaзииD 5,6-Ь1 дол-3 карбоксамид-1,1-диоксида в 5Омл метанола добавл ют 0,1 г {1 ммол ) циклогексиламина. Раствор размешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем сгущают в значительной степени в вакууме. Остаток обрабатьтают ацетоном/простым эфиром, отсасывают и промывают простым эфиром; получают, 0,36 г (72% от теоретического) соли циклогексиламина; т. пл. 178 С (разл.) Найдено,%: С 54,6О; Н 6,О2; N 13,82; 812,91 , HgghigO Sj {мол. вес 503,66) Вычислено,%: С 54,85; Н 5,8О; N13,91; S 12,73 Пример 35. 2,5-Дигидро-2,5-диметип--4-окси-N {3-изoтиaзoпил)-l,2- тиaзинo 5,6-Ь индол-3-карбоксампд 1 ,1-диокспд. 1,О г {3,1 ммол ) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окск 1 ,2-тиазино (.5,6- Ь индол-З-карбоновой кислоты и 0,33 г (3,3 ммол ) 3-амйноизотиазола в 100 МП ксилола в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником . Реакционную смесь сгущают примерно до 10 мл и полученные кристаллы отфильтровывают, Пол чают 0,9 г {74% от теоретического) 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- N -{3-изотиазолил)-1,2-. тиазпно 5,6- Ь индол-3-карбоксамид .-1,1-диоксида. Найдено,%: С 49,30; Н 3,71; N 14, ЗО; S 16,18 Чь зЛ-А г ( 39О,44) Вычислено,%: С 49,22; Н 3,55; К 14,42; S 16,43 Пример 36, 2,5-Дигндро-2,5диметил 4-окси- Н -{5-мeтил-3 изoтиa- зoлил)-l 82 тиазино 5,6- Ь индол-З-карбоксамид-1 , i-диоксид. Получают аналогично примеру 35 из 1,1 диоксица метилового эфира 2,5-дигидро-2 ,5-диметип 4-окси-« 1,2-тиазино 5,6-Ь индол-3 карбон6вой кислоты и 2-амино-5-метилкзотиазола с выходом 82% от теоретического. . П р Н м е р 37. 2,5-Дигидро-2,5-ци метил-4-окс - К -{3-окси--2 пирипил)-1 ,2-тиазино 5,6- Ь индол-З-карбоксамид--1 ,1 шюксид. 1,0 г (3,1 ммол ) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-г. -диметил-4-окси-1,2- тиаэино 5, нндол-3-карбоновой кислоты и 0,36 г (3,3 ммол ) 2-амино-З-оксипиридина в 150 мп ксипопа в течение б ч 30 мин нагревают с обратным холо дильником. Гор чую реакционную смесь фильтруют и кристаллиаат промывают и высущивают. Получают 1,2 г (97% от теоретйческого)2,5-дигидро-2,5-диметип -4-окси К -( З-окси-2-пириаип)-1,2-тиа ,6- Ь1 индол-З-карбоксамид-1,1-диоксида; т, пл. 255 С (разл.). Найдено,%: С 53,86;Н 4,92;N 13,86 S 7.90 QjgHjgK OgS (мол. вес 400,42) Вычислено,%: С 53,99} Н 4,03; W 13,99; .:S 8,01 Пример 38. 2,5-Дигидро-2,5-ди метил-4-окси- К -(4-пиримидинил)-1,2-тиазино 6,6- Ь1 индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксвд. О,7 г {2,1 ммол ) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил «-4--окси-1,2-тиазино 5,6- Ь индол-3 .«арбоновой кислоты и О,24 г (2,5 ммол 4-аминопиримидина подвергают взаимодействию аналогично примеру 37. Получают 0,7 г (8,6% от теоретического) 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-М - (4-4и1римидинил)-1,2- иазино 5,6-Ы нндол-3-кврбоксамид-1,1-диоксида; т. пл. (разл,) Пример 39. Аналогично примеру 37 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-1,2- иазино 1)5,6- Ь индол-3-карбоновой кис поты и 3 аминопиридина, 4-аминопиридина , соответствующего аминопиразина попукают спеду цне соединени : 2,5-дигидро-2,5-.димети№-4-окси-N -3-пиридш1 )-1,2-тиазино 5,6- з индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксиа; выход 76% от теоретического; 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-N - (4-пиридил)-1,2-тиазино |5,6- Ь индоп-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид; выход 83% от теоретического; 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-.окси-М -лирааиш1л-1,2- иазино 5,6-Ь индол-3«-карбоксами ,1-.диоксид; выход 91% от теоретического; т. пп. 252°С (разп.) Пример 4О. 2,5-Дигидро-2,5-ди метил-4-окси- N -(4-метип-2-9ксазош1п -1,2-тиазино(5,6-ЬЗ индол-3-карбоксамид-1 ,1-диоксид. 6 332 3,О г (9,1 ммоп ) 1,1-диокс11да метйпового эфира 2,5-дигипро-2,5-аиметип-4- -окси-1,2-тиазино (5,6-Ь инаоп-3-карбоновой кислоты и 0,98 г (10 ммолей) 2-амино-4-метипоксазопа в 250 мп кси- пола в течение 4 ч нагревают с обратным хоподипьником. При охпаждении выкристаппизовьгааетс сырой продукт и путем перекристаппизации из этанола подучают 0,7 г (20% от теоретического) 2,5-дигипро-2,5-диметип-4-окси- Ы -(4-метип-2-оксазопип )-1,2-тиазино 5,6-Ь инаоп-3-карбоксамид-1 ,1-пиоксида; т. пп. 128 С. Найдено,%: С 52,8О; Ы 4,20; Ы 14,2О; 8,45 388,42) (моп. вес Сп Н 4,15; Вычислено,%: С 52,57; 14,43; & 8,26 П р и м 9 р 41. Аналогично примеру 4О из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигйдро-2,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино 5 ,6-ЬЗ индол-3-карбоновой кис-, лоты и 2-аминооксазола, 2-амино-5-метил- оксазола, соответствующего 2-аминобенз .оксазола получают следующие соединени : 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- М Ч 2-оксазолил) -1,2-тиазино1.5,6- Ь индол-З-карбоксамид-1 , 1-диоксид; выход 26% от теоретического; 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-Н - (5-метил-2-оксазолил)-1,2 гиазино 5,6-Ь ИНДол-З-карбоксаМИД-1,1-диоксид; выход 36% от теоретического; М -(2-бензизоксазолил)-2,5-дигидро-2 ,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино 5,6- Ь1 индол-3-карбоксамид-1,.1-диоксид; выход 56% от теоретического; т. пл. (разп). Формула изобретени 1. Способ попучени 2,5-дигидро-1,2-тиaзинot5 ,6-ti индoп-3-кapбoкcaмид-l,l-диоксидов общей формулы I СО-Ш-Аг где 1 - атом водорода или метилова , йпи этипова группа; Rg- метипова ипи этипова группа; Y-атом водорода, фтора, хлора, или брома, метокси-, метипова , этилова или три(торметипова группы; АР- тиаэопипова группа, незамещенна или замещенна одной ипи двум мети ловыми ипи этиловыми группами: 5,6-дигиаро-4Н-циклопентатиааол-2-ил , 4,5, 6,7-тетрагидро-2-бензотиазопип-, ипи 2-бензотиазолипова группа, 3-изотиазопи лева группа, незамещенна ипи замещенна метиловой группой, 2-пиридилова группа, незамещенна ипи замещенна метиповой или оксигруппой, 3-пиридилова , 2-пиридилова , 4-пиридилова , 4-пирим11динилова или пиразинилова группа, 2-бензимидазолилова или 2-оксазолило- ва группа, незамещенна или замещенна метиловой группой 2-бензоксазолилова группа или фенилова группа, незамещенна или замещенна атомом фт ора, хлора или бро ма или метиловой, этиловой, трифторметиловой ипи метоксигруппой или их солей, .отличающийс тем, что 1,1-диоксид сложного эфира 2,5-.дигидро-4-окси-1 ,2- тиазино| 5,6-Ь индоп-3-кар боновой кислоты общей формулы 11 СО-ОИз где R,- алкильна группа с 1-8 атомами углерода, аралкильна группа с 7-10 ато мами углерода или фениловый радикал; , п Ал„п .С имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с ароматическими аминами общей формулы III. HHj-Ar, где АГ имеет указанное значение, в индифферентных органических растворител х или в избытке амина общей формулы И с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с тем, что в качестве индифферентного органического растворител используют ароматические углеводороды, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсупьфоксид , алифатические или ароматические эфиры и образовавшийс при применении ароматических углеводородов или простых эфкров спирт посто нно удал ют.
3.Способ по п. 1; о т л и ч а вэ- щ и и с тем, что, в случае, когда используют ароматический амин формулы Ш где AT - группа тиазопила, процесс провод т в присутствии триалкилового эфира борной кислоты или трифенилфосфина или в смеси этих веществ и/или в атмосфере азота. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Хими ,, 1968, с. 454.