CH639389A5 - 2,5-dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 2,5-Dihydro-l,2-thiazino [5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxide der Formel I,

CO-NH-Ar

(I),

in der Ri' die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R2 und Y die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben und Ar' eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-,

Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Trifluorme-thyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxide der Formel VI

(VI)

in der R2 und Y wie oben definiert sind und Ri' die Methyloder Äthylgruppe bedeutet, mit Isocyanaten der Formel VII

Ar'-N = C = O

(VII),

in der Ar' eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl- oder ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese 40 Stoffe enthaltende Arzneimittel.

In der obigen Formel I bedeuten:

Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe,

R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe,

45 Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe und Ar einen 2-Thiazolylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Äthylgruppen substituiert ist, einen 5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazoI-2-yI-, 4,5,6,7-Tetrahydro-50 2-benzothiazolyl- oder 2-Benzothiazolylrest, einen 3-Isothiazo-lylrest, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, einen 2-Pyridylrest, der gegebenenfalls mit einer Methyloder einer Hydroxygruppe substituiert ist, einen 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidinyl- oder den Pyrazinylrest, einen 2-Benzi-55 midazolylrest, einen 2-Oxazolylrest, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, einen 2-Benzoxazolylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe substituiert ist. 60 Die 2,5-Dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxide der Formel I besitzen antiphlogistische Eigenschaften und/oder üben eine stark hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Aggregation aus.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach folgenden 65 Verfahren erhalten:

1. Sämtliche Verbindungen der Formel I lassen sich durch Umsetzung von 2,5-Dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b] -indol-3-carbonsäureester-l,l-dioxiden der Formel II,

5

639 389

Y

CO- 0 R

OH

in der R.3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylrest bedeutet und in der Ri, R2 und Y wie oben definiert sind, mit einem aromatischen Amin der Formel III,

NHi-Ar (III)

in der Ar die oben angegebene Bedeutung aufweist, erhalten.

Die Reaktion der Carbonsäureester der Formel II mit den aromatischen Aminen der Formel III erfolgt in geeigneten indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise inaromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin, in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulf-oxid, in Äthern wie Dimethoxyäthan,

Diäthylenglykoldimethyläther oder Diphenyläther oder auch direkt im überschüssigen Amin. Man arbeitet bei einer Temperatur von 60 bis 200°C. Vorzugsweise setzt man in Toluol oder Xylol bei Siedetemperatur um und entfernt den bei der Reaktion entstehenden Alkohol durch azeotrope Destillation oder durch Erhitzen unter Rückfluss, beispielsweise unter Verwendung eines mit Molekularsieb beschickten Soxhlet-Extraktors. Das Produkt kristallisiert direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten oder es wird z.B. bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Wird bei der Reaktion 2-Aminothiazol als Aminkomponente eingesetzt, wird zur Vermeidung der Zersetzung dieses Amins die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Borsäuretrialkylesters, wie Borsäure-tri-n-butylester, von katalytischen Mengen Triphenylphosphin oder eines Gemisches katalytischer Mengen eines Borsäuretrialkylesters und Triphenylphosphin durchgeführt und/oder in einer Stickstoffatmosphäre.

2. Verbindungen der Formel I, in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und in der R2, Y und Ar die eingangs definierten Bedeutungen haben, lassen sich auch durch Umsetzung eines 2,5-Dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxids der Formel IV,

SO

CO-NH-AR

(IV)

in der R2, Y und Ar wie oben definiert sind, mit einem Alkyl-halogenid der Formel V,

Ri'-Hal (V)

in der Hai ein Halogenatom und Ri' eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, in Gegenwart von Basen erhalten.

Als Basen können z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid oder

Alkali- oder Erdalkalicarbonate, wie Natrium- oder Kalium-carbonat, sowie Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate, beispielsweise Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat oder tertiäre Amine, beispielsweise Tri-äthylamin eingesetzt werden, sofern man in wässrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in Methanol, Äthanol, n-Propanol, iso-Propanol oder in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet.

Das Alkylhalogenid, vorzugsweise ein Alkylbromid oder -jodid, wird zweckmässig in alkoholischer Lösung direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids vorzugsweise in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Als weitere Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphor-säuretriamid.

Sofern man Alkali- oder Erdalkalicarbonate als Base verwendet, kommen als Lösungsmittel auch aliphatische Ketone, wie Aceton, in Betracht.

Wird die Reaktion dagegen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, in Tetrahydrofuran oder einem anderen offenkettigen oder cyclischen Äther durchgeführt, so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Alkylhalogenids jedoch erst, wenn sich das Alkalimetallhydrid bzw. Erdalkalimetallhydrid vollständig mit der Ausgangsverbindung der Formel IV umgesetzt hat.

Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 80 °C.

3. Verbindungen der Formel I, in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe, Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Tifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeuten, und in der R2 und Y wie oben definiert sind, werden auch dadurch erhalten, dass man ein 2,5-Dihydro-l,2-thiazino-[5, 6-b]indol-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel VI,

/S0Ov /Rl'

"CcD ""

i »

R- 0

in der R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und Ri' die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit einem Isocya-nat der Formel VII,

Ar'-N = C = O (VII)

in der Ar' eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äth>I-, Tri-fluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet, in Gegenwart einer Base oder eines Grignard-Reagens umsetzt.

Als Basen eignen sich z.B. tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin oder l,5-Diazabicyclo[4,3-0]non-5-en. Bevorzugt werden jedoch als Basen Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, wobei man in der Regel äquimolare Mengen einsetzt. Besonders bewährt hat sich Natriumhydrid.

Als Lösungsmittel können im allgemeinen aprotische organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, l,4-Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol benutzt werden, wobei sowohl die tert. Base als auch das Isocyanat der Formel VII bevorzugt im Über-

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

b5

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6

schuss eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich ausgeführt, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel liegt.

Vorteilhaft führt man diese Reaktion so aus, dass man eine Verbindung der Formel VI in einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel löst und dann eine äquivalente Menge Alkalimetallhydrid oder Erdalkalimetallhydrid und ein Isocyanat der Formel VII zusetzt.

Werden Grignardreagenzien, wie z.B. Alkylmagnesiumha-logenide eingesetzt, so arbeitet man ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in Äthern.

Besonders geeignet sind Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Anisol oder ihre Gemische.

Die Keaktionstemperatur beträgt hierbei in der Regel — 20 bis + 150°C, vorzugsweise 0 bis 30°C.

4. Sämtliche Verbindungen der Formel I lassen sich durch Umsetzung von 2,5-Dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]-indol-3-carboxamid-l,l-dioxiden der Formel VIII,

CO-NH - R

OH

(VIII)

in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet und in der Ri, R2 und Y wie eingangs definiert sind, mit einem aromatischen Amin der Formel III,

NHi-Ar (III)

in der Ar die oben angegebene Bedeutung aufweist, erhalten.

Die Reaktion der Carboxamide der Formel VIII mit den aromatischen Aminen der Formel III erfolgt in geeigneten indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol oder o-Dichlorbenzol, in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder in Hexamethylphosphorsäuretri-amid, in Äthern, wie Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldime-thyläther oder Diphenyläther, oder auch direkt im überschüssigen Amin. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 80 und 200 °C. Vorzugsweise setzt man in Xylol bei Siedetemperatur um, fügt katalytische Mengen von p-ToluoIsulfonsäure zu und setzt das aromatische Amin im Überschuss ein. Das Produkt kristallisiert entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder es wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten. Es kann aber auch bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durch Zugabe von Wasser ausgefällt werden.

5. Verbindungen der Formel I, in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und in der R2, Y und Ar die eingangs definierten Bedeutungen haben, werden auch dadurch erhalten, dass man Enamincarbonsäurechloride der Formel IX,

CO

in der R2 und Y die oben definierte Bedeutung haben und Ri' die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und in der Hai ein Halogenatom und R5 und R& Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-oder N-Methylpiperazino-Gruppe bedeuten, mit einem aromatischen Amin der Formel III,

NH2-Ar (III)

in der Ar wie eingangs definiert ist, umsetzt und anschliessend das entstandene Enamincarboxamid der Formel IXa,

CO-NH-Ar

(IXa)

durch saure Hydrolyse in das gewünschte Endprodukt überführt.

Die Umsetzung der Enaminsäurechloride der Formel IX mit den Aminen der Formel III erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern, bei Temperaturen zwischen — 40 °C und +80°C und kann in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. von Triäthylamin, durchgeführt werden.

Zur anschliessenden Hydrolyse erwärmt man ein Enamincarboxamid der Formel IXa in der Regel mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen von starken oder mittelstarken Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Trifluoressigsäure, oder mit Lösungen von starken oder mittelstarken Säuren. Bevorzugt werden Halogenwasserstoffsäuren, Eisessig oder Essigsäure-Wasser-Gemische.

Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise in Frage: Alkalialkoholate, Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Trialkylammoniumhydroxide, Alkylamine.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ester der Formel II erhält man zum Beispiel ausgehend von den 3-Sulfa-moyl-indol-2-carbonsäurealkylestern der Formel X,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

639 389

(x)

in der R2 und Y die oben definierte Bedeutung haben und in der R- einen Alkylrest, wie Methyl oder Äthyl, bedeutet.

Man setzt die Ester der Formel X z.B. mit alkoholischer Alkalialkoholat-Lösung um und erhält 2H-Isothiazolo-[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1 -dioxide, der Formel Xa,

(Xa)

dioxide der Formel Xa, die sich in analoger Weise wie die Carbonsäureester der Formel X in die 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-2-essigsäureester-1,1 -dioxide durch Behandeln mit alkoholischer Alkalialkoholat-Lösung und 5 nachfolgendem Erwärmen mit Halogenessigsäureestern überführen lassen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV stellt man z.B. aus 2,5-Dihydro-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbon-säureester-1,1-dioxiden durch Umsetzung mit Aminen der io Formel III gemäss dem eingangs beschriebenen Verfahren 1 her.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI erhält man zum Beispiel aus den Alkalisalzen der 2H-Isothiazolo[4,5-b]-indol-3(4H)-on-l,l-dioxide der Formel Xa durch Umsetzung mit ei-15 nem Halogenaceton, wie z.B. Chloraceton, in Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur von 100 bis 150 ° C zu 2-Aceto-nyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1 -dioxiden. Diese unterwirft man anschliessend einer basenkatalysierten Umla-gerungsreaktion in Gegenwart von 2 bis 3 Äquivalenten Alka-2o lialkoholat. Man erhält so die 3-Acetyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-1,1-dioxide der Formel XII,

in der R2 und Y die eingangs definierten Bedeutungen haben, in Form ihrer Alkalisalze. Diese lässt man mit einem Halogenessigsäureester bei einer Temperatur von 100-150°C zu den 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-2-essigsäure-ester-1,1-dioxiden reagieren, die man durch Behandeln mit 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat und nachfolgendem Erwärmen einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion unterwirft. Nach Ansäuern erhält man die 2,5-Dihydro-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäureester-1,1-dioxide der Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der Formel II, in der Ri eine Methyloder eine Äthylgruppe bedeutet, werden daraus z.B. durch Alkylierung mit Methyl- bzw. Äthylhalogeniden in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäu-retriamid unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydrid erhalten.

Die Verbindungen der Formel X, in der R2 und Rt eine Methylgruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeuten, können z.B. nach J. Szmuszkovicz [J. Org. Chem. 29, 178 (1964)] hergestellt werden. In analoger Weise erhält man die übrigen Verbindungen der Formel X, ausgehend von den literaturbekannten Indol-2-carbonsäuremethylestern oder-äthylestern der Formel XI,

0 - CH

3

(XII)

in der R2 und Y die eingangs definierten Bedeutungen haben. Die Acetylderivate der Formel XII werden in Gegenwart 35 von Säuren und unter wasserfreien Bedingungen mit Äthylen-glykol behandelt und liefern die Ketale der Formel Xlla,

40 Y

(Xlla)

(XI)

CO - OR.

H

in der R- und Y die oben definierte Bedeutung haben, z.B. durch N-Alkylierung mit einem Methyl- bzw. Äthylhalogenid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Hexamethyl-phosphorsäuretriamid unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydrid, anschliessende Umsetzung mit Thionylchlo-rid und Aminolyse in einem Gemisch aus Äther und flüssigem Ammoniak und nachfolgender Oxidation mit Kaliumpermanganat in wässrigem Aceton. Als Nebenprodukt entstehen bei dieser Oxidation 2H-IsothiazoIo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-

45

in der R2 und Y die eingangs definierte Bedeutung haben. 50 Man kocht beispielsweise 3-Acetyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyI-l,2-thiazi.no-[5,6-b]indol-1,1-dioxid mit Äthylengly-kol- in Benzol als Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator 5 Tage unter Rückfluss und erhält so das Äthylenketal des 2,5-Dihydro-5-methyl-l,2-thia-55 zino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxids.

Die Ketale der Formel Xlla werden dann mit Methyljo-did, für den Fall, dass die Verbindungen der Formel IV, in der Ri' eine Methylgruppe bedeutet, und mit Äthyljodid für den Fall, dass Verbindungen der Formel VI, in der Ri' eine Äthyl-Mi gruppe bedeutet, erhalten werden sollen, in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid alkvliert und anschliessend durch Behandlung mit einer Säure, z.B. mit wässrig-alkoholischer Salzsäure in 2,5-Dihydro-1,2-thiazino-65 [5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxide der Formel VI übergeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII lassen sich zum Beispiel durch Umsetzung eines 2,5-Dihydro-1,2-thiazi-no[5,6-b]-indoI-4(3H)-on-l,l-dioxids der Formel VI mit einem

639 389

8

Alkjlisocyanat, C>cloalk}lis>oc}anat, Ar:ilk>lisoc>anat oder einem Phenylisocyanat gemäss dem Verfahren 3 für den Fall, dass R.4 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Phenyl-Rest bedeutet, erhalten. Für den Fall, dass eine Ausgangsverbindung der Formel VIII, in der Rj ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden soll, setzt man ein 2,5-Dihydro-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäureester-1,1 -dioxid der Formel II mit Ammoniak um.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IX lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, dass man ein 2,5-Dihydro-l,2-thiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxid der Formel VI mit einem sekundären aliphatischen Amin der Formel XIII,

/ 5

H-Nn ; (xiii)

ti *

in der Rs und Re wie oben definiert sind, in einem organischen, inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure umsetzt und die dabei entstehenden Verbindungen der Formel XIV,

SO

Y

in der Ri', R?, Rs, Rs und Y wie oben definiert sind, anschliessend mit Phosgen vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen —50 und +50DC behandelt. Das dabei entstehende Enamincarbonsäurechlorid der Formel IX, wird vorzugsweise direkt, ohne Isolierung, weiterverwendet.

Wie eingangs erwähnt, besitzen 2,5-Dihydro-1,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carboxamid-1,1-dioxide der Formel I und ihre nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken antiphlogistisch und/oder hemmend auf die Blutplättchen-Aggregation. Die Verbindungen sind daher für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen und als Antithrombotika geeignet.

Die pharmakologischen Eigenschaften der Substanzen der Formel I wurden mit Hilfe von pharmakologischen Standardtests bestimmt.

Es wurden beispielsweise die Substanzen

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- =A 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2- = B thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,

1-dioxid

2,5-Dihydro-2,5-dimethy I-N-(4,5dimethyl-2- = C

thiazolyl)-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbo-xamid-1,1-dioxid

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(6-methyl- = D 2-py ridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,

1-dioxid

8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thia- = E zolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-N- = F (2-pyridyl)-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid im Vergleich zu Acetylsalicylsäure =G

auf ihre Hemmwirkung gegenüber der durch Collagen induzierten Blutplättchen-Aggregation untersucht, des weiteren wurden einige dieser Verbindungen auf ihre akute Toxizität geprüft.

a) Born-Test, Collagen-induzierte Aggregation

Die Thrombozytenaggregation wurde nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 [1964] an plättchen-reichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der «optical density». Die Collagen-Menge wird so gewählt, dass sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.

Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die «optical density» und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Sub-stanzeinfluss im Vergleich zur Kontrolle.

Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie, München.

Die folgende Tabelle (1) enthält die nach diesem Versuch ermittelten Ergebnisse:

Tabelle 1

Substanz Konzentration Born-Test

(Mol/1) (% Abschwächung der

Aggregation)

A

2 x IO-5

96%

2x IO-6

81%

B

2x IO-5

100%

2x IO"6

97%

2x IO"7

42%

C

2x IO-5

89%

2xl0-6

82%

D

5x IO-5

86%

5x IO-6

60%

E

lxlO-4

100%

1 x 10-5

86%

lxlO-6

27%

F

1 x 10-4

85%

1 x IO"5

43%

G

3x 10-5

45%

(Vergleichs-

lxlO-5

13%

substanz)

b) Bestimmung der akuten Toxizität:

Die akute Toxizität wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen Mäusen bestimmt. Die Substanzen wurden als Suspension in Tylose verabreicht.

In der nachfolgenden Tabelle (2) sind die nach den angegebenen Dosen innerhalb von 1, 7 und 14 Tagen gestorbenen Tiere angegeben:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

t>0

65

9

639 389

Tabelle 2

Substanz Dosis Tierzahl Gestorbene Tiere in der

(mg/kg) Beobachtungszeit

1 Tag 7 Tage 14 Tage

A

1000

10

0

0

0

B

1000

10

0

0

0

D

1000

10

0

0

0

E

1000

10

0

0

0

Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde in einem Ölbad von 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 50 g Natriumacetat in 500 ml Wasser in das Reaktionsgemisch eingerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser,

s wenig eiskaltem Methanol und Äther gewaschen und getrocknet: 56 g (91% der Theorie) 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 220-221 °C (aus Benzol).

io C13H12N2O5S (308,32)

ber.: C 50,64 H 3,92 N9,09 S 10,40 gef.: C 50,50 H 3,87 N9,31 S 10,47

Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, dass die Vergleichssubstanz G (Acetylsalicylsäure) eine 50%ige Abschwächung der Aggregation erst bei einer Konzentration von ca. 4 x 10~5 Mol/1 erreicht, die Substanzen A, B, C, D und E bewirken die 50°oige Abschwächung dagegen bei einer um mindestens 1 Zehnerpotenz niedrigeren oder 2 Zehnerpotenzen niedrigeren Konzentration. Die Substanz B z.B. bewirkt eine 50%ige Abschwächung der Aggregation bei einer Konzentration von ca. 3 x 10~7 Mol/1.

Hinzu kommt, wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, dass die Substanzen A, B, D und E selbst bei hohen Dosierungen nicht zum Tod der Tiere führten. Die Substanzen besitzen somit eine sehr günstige therapeutische Breite.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thia-zino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

3,2 g (10 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l, 2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 1,2 g (12 mMol) 2-Aminothiazol wurden in 150 ml Xylol 5 Stunden am Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das dabei entstehende Methanol wurde mit 4-A-Molekular-sieb, das sich in einem Soxhlet-Aufsatz befand, entfernt. Nach Abkühlen und Stehen über Nacht wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen: 3,6 g (92% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl) 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid; Schmelzpunkt: 260-261 °C (Zersetzung); 'H-NMR ([Do]-DMSO): 5 = 8,0-7,1 (m, 6, 6-H bis 9-H, 4'-H, 5'-H); 4,17 (s, 3, 5-CHj); 2,94 (s, 3, 2-CH3).

C i fi H14N4O4S2 (390,44)

ber.: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43

gef.: C 49,20 H 3,61 N 14,35 S 16,65

Die Ausgangsverbindungen erhält man über die folgenden Zwischenstufen:

a) 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid •

Zu einer Lösung von 4,6 g (0,2 g-atom) Natrium in 250 ml abs. Methanol wurden 53,66 g (0,2 mol) l-Methyl-3-suIfamoyl-indol-2-carbonsäuremethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand ebenfalls abgesaugt. Das Festmaterial (4-Methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H )-on-1,1 -di-oxid-natriumsalz) wurde mehrmals mit Äther gewaschen und getrocknet (51 g). Dieses Zwischenprodukt wurde danach in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgenommen, mit 26 g (0,24 mol) Chloressigsäuremethylester versetzt, 1 Stunde bei b) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indoI-15 3-carbonsäuremethyIester-1,1 -dioxid

Zu einer gut gerührten Suspension von 30,8 g (0,10 mol) 3,

4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-isothiazoIo[4,5-b]indol-2-essig-säuremethylester-1,1-dioxid und 16,2 g (0,30 mol) Natriumme-thylat in 350 ml trockenem Toluol wurden 40 ml trockenes

20 tert. Butanol gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 35 bis 40°C anstieg und sich das Reaktionsgemisch orange färbte. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch in einem Ölbad von 60°C zwei Stunden erwärmt. Anschliessend wurden in das abgekühlte Reaktionsgemisch 100 ml Eis-25 wasser eingerührt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde auf pH 3-4 mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser, eiskaltem Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet: 23,4 g (76% der Theorie) 2,

5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l,2-thiazino[5,6-b]-indol-3-30 carbonsäuremethylester-1,1-dioxid; Schmelzpunkt:

213-215°C (aus Essigester).

c) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

40,0 g (0,13 Mol) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l,2-40 thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 56,8 g (0,40 mol) Methyljodid in 400 ml Methanol suspendiert, wurden mit 130 ml 1 N Natronlauge versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Nach Abkühlen auf0°C wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Eiswasser und eiskaltem 45 Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet: 24,8 g. Die Mutterlauge wurde im Vakuum auf 200 ml eingeengt, mit Salzsäure auf pH 5 gebracht und mit 100 ml Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen des Niederschlags wurden weitere 9,5 g erhalten. Beide Fraktionen wurden aus 50 Methanol/Äthylenchlorid umkristallisiert und ergaben 31,0 g (74% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 189-190°C; 'H-NMR ([D6]-DMSO): 5 = 12,5 (s, 1, OH), 8,0 (m, 1) und 7,6-7,3 (m, 3; arom. H); 4,13 (s, 3, 55 5-CH3); 3,97 (s, 3, OCH3); 3,03 (s, 3, 2-CRi).

C.4H14N2O5S (322,35)

ber.: C 52,16 H 4,38 N 8,69 S 9,95

gef.: C 52,20 H 4,31 N 8,64 S 9,86

bO

Beispiel 2

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl) 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,5-Dihydro-2,5-dime-b5 thyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-methyl-thiazoI in einer Ausbeute von 88"0 der Theorie; Schmelzpunkt: 270°C (Zers.).

C13H12N2O5S (308,32)

ber.: C 50,64 H 3,92 N 9,09 S 10,40 35 gef.: C 50,40 H 4,00 N 9,00 S 10,66

639 389

IO

C.-H16N4O4S2 (404,47)

ber.: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

gef.: C 50,50 H 3,99 N 14,00 S 16,05

Beispiel 3

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl) -1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,5-Dihydro-2,5-dime-thyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1 -dioxid und 2-Amino-5-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 90% der Theorie; Schmelzpunkt: 250°C (Zers.).

C1TH16N4O4S2 (404,47)

ber.: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

gef.: C 50,40 H 3,91 N 13,71 S 16,08

Beispiel 4

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,5-Dihydro-2,5-dime-thyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-4,5-dimethyl-thiazoI in einer Ausbeute von 87% der Theorie; Schmelzpunkt: 265 °C (Zers.).

CisH 18N4O4S2 (418,51)

ber.: C 51,66 H 4,34 N 13,39 S 15,32

gef.: C 51,50 H 4,42 N 13,72 S 15,17

Beispiel 5

Analog dem Beispiel 1 wurden aus 2,5-Dihydro-2,5-dime-thyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-äthyl-thiazol, 2-Amino-5äthyI-thiazol, 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol, 2-Amino-5-äthyI-4-methyl-thiazol, 2-Amino-5,6-dihydro-4H-cyclopentathiazol bzw. 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol die folgenden Verbindungen hergestellt:

5.1 N-(4-Äthyl-2-thiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 83% der Theorie;

5.2 N-(5-Äthyl-2-thiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 95% der Theorie; Schmelzpunkt: 238 °C (Zers.);

5.3 N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Ausbeute: 88% der Theorie; Schmelzpunkt: 236-237°C (Zers.):

5.4 N-(5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 91 % der Theorie.

5.5 2,5-Dihydro-N-(5,6-dihydro-4H-caclopentathiazoI-2-y-l)-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indo!-3-carbox-amid-1,1-dioxid; Ausbeute: 87% der Theorie; Schmelzpunkt: 2655C (Zers.);

5.6 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-N-(4,5,6,7-tetrah-ydro-2-benzothiazoIyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbox-amid-1,1-dioxid; hierbei diente Dimethylacetamid als Lösungsmittel. Ausbeute: 94% der Theorie; Schmelzpunkt: 254 °C (Zers.).

Beispiel 6

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-1,2-thiazi-no-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

3,2 g (10 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l, 2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyIester-1,1 -dioxid und 1,1 g (12 mMol) 2-Aminopyridin wurden in 200 ml Xylol 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das dabei entstehende Methanol wurde mit 4-À-Molekularsieb, das sich in einem Soxhlet-Aufsatz befand, entfernt. Nach Abkühlen und Stehen

über Nacht wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen: 3,4 g (89% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 232-233°C (Zers.).

5

C18H16N4O4S (384,42)

ber.: C 56,24 H 4,19 N 14,58 S 8,34

gef.: C 55,90 H 4,28 N 14,46 S 8,29

10 Beispiel 7

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-pyridyI) 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2,5-Dihydro-2,5-dime-thyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indoI-3-carbonsäuremethyl-|5 ester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-methyl-pyridin in einer Ausbeute von 91% der Theorie; Schmelzpunkt: 250-251 °C (Zers.).

Beispiel 8

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(6-methyl-2-pyridyl) 20 1,2-thiazino[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2,5-Dihydro-2,5-dime-thyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyI-ester-1,1-dioxid und 2-Amino-6-methyl-pyridin in einer Ausbeute von 89% der Theorie; Schmelzpunkt: 229°C (Zers.).

25

Beispiel 9

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

2,7 g (8,1 mMol) 2,5-Dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-30 1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 0,9 g (9,6 mMol) Anilin wurden in 140 ml Xylol 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das entstehende Methanol wurde mit 4-Ä-Molekularsieb, das sich in einem Soxhlet-Aufsatz befand, entfernt. Nach Abkühlen und Stehen über Nacht wurden die 35 entstandenen Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen: 2,8 g (90% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 269-270°C (Zers.).

« C19H17N3O4S (383,43)

ber.: C 59,52 H 4,47 N 10,96 S 8,36 gef.: C 59,60 H 4,62 N 10,98 S 8,40

Beispiel 10

45 Analog dem Beispiel 9 wurden aus 2,5-Dihydro-2,5-dime-thyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyI-ester-1,1-dioxid und 4-Fluoranilin, 3-Chloranilin, 4-Bromani-lin, m-Toluidin, p-Toluidin, 3-Äthylanilin, 3-Trifluormethyla-nilin bzw. o-Anisidin die folgenden Verbindungen hergestellt: 50 10.1 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-N-(4-fluorphenyl)-4-hydro-xy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, hierbei diente Chlorbenzol als Lösungsmittel; Ausbeute: 72% der Theorie; Schmelzpunkt: 271-272°C (Zers.);

10.2 N-(3-Chlorphenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydro-55 xy-l,2-thiazino[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid; Ausbeute: 87% der Theorie; Schmelzpunkt: 275°C (Zers.);

10.3 N-(4-Bromphenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydro-xy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid; Ausbeute: 93% der Theorie; Schmelzpunkt: 272°C (Zers.);

bo 10.4 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(3-tolyl)-l, 2-thiazino-[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid; Ausbeute: 97% der Theorie; Schmelzpunkt: 250°C (Zers.);

10.5 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-N-(4-tolyl)-1, 2-thiazino-[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; hierbei b5diente o-Dichlorbenzol als Lösungsmittel; Ausbeute: 73° der Theorie; Schmelzpunkt: 267°C (Zers.);

10.6 N-(63-Äthylphenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 81 % der Theorie ;

11

639 389

10.7 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(3-trifluor-methylphenyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid, hierbei diente Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel; Ausbeute: 70% der Theorie; Schmelzpunkt: 233°C (Zers.);

10.8 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-methoxy-phenyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 98% der Theorie; Schmelzpunkt: 230°C (Zers.).

Beispiel 11

N-(2-Benzothiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1,0 g (3,1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 0,46 g (3,1 mMol) 2-Aminobenzothiazol wurden in 50 ml Xylol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Aus dem heissen Reaktionsgemisch kristallisierten 1,1 g (81% der Theorie) N-(2-Benzothiazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1, 2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid aus; Schmelzpunkt: 258 °C (Zers.).

Beispiel 12

2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

3,0 g (9,7 mMol) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid, 1,0 g ( 10 mMol) 2-Aminothiazol und 150 ml Xylol wurden 3,5 Stunden in einer mit 4-À-Molekularsieb gefüllten Soxhletap-paratur am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und ergab 2,2 g (63% der Theorie) kristallines 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-(2-thiazolyl)-l,2-thiazino[5, 6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 260°C (Zers.).

Beispiel 13

2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-phenyl-1,2-thiazino[5, 6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 12 aus 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6~b]indol-3-carbonsäureme-thylester-1,1 -dioxid und Anilin in 86% Ausbeute; Schmelzpunkt: 252 "C (Zers.).

Beispiel 14

2-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-(2-thiazolyl)-l,

2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1,7 g (5 mMol) 2-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 0,5 g (5 mMol) 2-Aminothiazol wurden in 100 ml Xylol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch heiss filtriert. Aus dem Filtrat kristallisierten beim Abkühlen 1,2 g (59% der Theorie) 2-Äthyl-2,5-Dihydro-

4-hydroxy-5-methyI-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-

3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 224-225°C (Zers.). Die Ausgangsverbindung erhält man durch die folgende

Umsetzung:

a) 2-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5, 6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

Zu einer gekühlten Suspension von 6,2 g (20 mMol) 2,

5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid in 75 ml Hexamethylphos-phorsäuretriamid wurden portionsweise 0,87 g einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Öl (20 mMol) eingetragen. Nachdem 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 10 ml (0,124 Mol) Äthyljodid unter Kühlung in das Reaktionsgemisch eingetropft. Nach weiteren 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde mit 200 ml Eiswasser versetzt. Es wurde mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und die vereinten Ätherphasen wurden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit wenig kaltem Methanol versetzt, abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylenchlorid wurden 1,9 g (28% der Theorie) 2-Äthyl-2,5-dihy-dro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäu-remethylester-1,1-dioxid erhalten; Schmelzpunkt: 184°C.

Beispiel 15

5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-l, 2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1,5 g (45 mMol) 5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid, 0,5 g (5 mMol) 2-Aminothiazol und 0,1 mg Bosäure-tri-n-butylester wurden in 120 ml Xylol 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiss filtriert, und aus dem Filtrat kristallisierten 0,9 g Rohprodukt. Aus der Mutterlauge wurden nach Einengen weitere 0,5 g Rohprodukt gewonnen. Nach Umkristallisation aus Äthylenchlorid wurden 1,3 g (71 % der Theorie)

5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-1,2-t-hiazino[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Schmelzpunkt: 230 °C (Zers.), erhalten.

C17H10N4O4S2 (404,48)

ber.: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

gef.: C 50,20 H 4,13 N 13,50 S 15,90

Die Ausgangsverbindungen erhält man über die folgenden Zwischenstufen:

a) 1 -Äthyl-indol-2-carbonsäureäthylester

In einer Lösung von 25,0 g (0,13 Mo!) Indol-2-carbonsäu-reäthylester in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden im Verlauf von 2 Stunden bei einer Temperatur von 0°C 6,2 g einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Öl (0,14 Mol) unter gutem Rühren eingetragen. Anschliessend wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. In das erneut auf 0°C gekühlte Reaktionsgemisch werden dann 20,6 g (0,13 Mol) Äthyljodid so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur 25 °C nicht überschreitet. Nach 10 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlung und kräftigem Rühren mit 500 ml Eiswasser versetzt und fünfmal mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (26 g) wurde im Feinvakuum (0,015 mm) destilliert. Das bei 77-78 °C überdestillierende Öl ist l-ÄthyI-indol-2-carbonsäureäthylester; Ausbeute: 25,5 g (90% der Theorie).

b) 1 -Äthyl-3-aminosulfinyl-indol-2-carbonsäureäthyIester

In einem 500-ml-Rundkolben mit Gasableitungsrohr wurden 25 g (0,115 Mol) l-Äthyl-indol-2-carbonsäureäthylester unter gutem Rühren in einem Guss mit 60 ml Thionylchlorid versetzt. Nachdem die starke Gasentwicklung beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei 30 °C im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig trockenem Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und sofort portionsweise in eine auf — 60°C gekühlte Lösung von 200 ml kondensiertem Ammoniak in 500 ml trockenem Äther eingetragen. Dabei stieg die Tempertaur auf —40°C an. Das Reaktionsgemisch wurde dann innerhalb von 6 Stunden auf Raumtemperatur gebracht und noch 12 Stunden gerührt. Danach wurde mit Wasser und mit weiterem Äther versetzt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Petroläther (60-80 °C) umkristallisiert: 28,6 g (89% der Theorie) l-Äthyl-3-aminosul-finyl-indoI-2-carbonsäureäthylester: Schmelzpunkt: 7X-X0 C .

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 389

12

c) l-Äthyl-3-sulfumoyl-indol-2-earbonsüureäthylester und 4-Äthyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 28,0 g (0,10 Mol) l-Äthyl-3-aminosul-finylindol-2-carbonsäureäthylester in 1 1 Aceton wurde unter Aussenkiihlung eine Lösung von 15,8 g (0,10 Mol) Kaliumper- 5 manganat in 400 ml Wasser so zugetropft, dass sich eine Reaktionstemperatur von 20-23 C einstellte. Anschliessend wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Braunstein wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen, und die vereinten Filtrate wurden bei 30°C im '<> Vakuum auf ca. 250 ml eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vaküum getrocknet. Man erhielt 20,7 g (70% der Theorie) l-Äthyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt:

148-149 °C. 's

Aus dem Filtrat wurde nach Ansäuern mit 5 n Salzsäure ein weiterer Niederschlag abgetrennt, gewaschen und getrocknet: 6,0 g (24% der Theorie) 4-ÄthyI-2H-isothiazolo[4,5-b] indol-3(4H)-on-1,1 -dioxid.

20

d) 4-Äthyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-

2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid a) aus l-Äthyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthylester

Zu einer methanolischen Natriummethylatlösung (2,3 g Natrium [0,1 g-atom] in 150 ml Methanol) wurden 29,6 g (0,1 25 Mol) l-Äthyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthylester gegeben. Anschliessend wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt,

danach zur Trockne eingeengt, in 250 ml Äther aufgeschlämmt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet, in 40 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und mit 10,5 ml (0„12 mol) 3o Chloressigsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 130 C erwärmt und nach dem Abkühlen mit einer Lösung von 10 g Natriumacetat in 150 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Tetrachlorkohlenstoff/Äthylenchlorid umkristallisiert: 19,5 g ^ (60,5% der Theorie) 4-Äthyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isothiazo-lo[4,5-b]indol-2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 176 :C.

ß) aus 4-Äthyl-2H-isothiazolo[4,5b]indol-3(4H)-on-1,1 -dioxid 40

5.0 g (20 mMol) 4-Äthyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H) on-1,1-dioxid wurden analog dem Beispiel 15d mit Natrium-methylat und Chloressigsäuremethylester umgesetzt und ergaben 4,0 g (62% de Theorie) 4-ÄthyI-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid ; 45 Schmelzpunkt: 176°C.

e) 5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-1,2-thiaziono[5,6-b]indol-

3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

19,3 g (60 mMol) 4-Äthyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-isothiazo- 50 Io-[4,5-b]indoI-2-essigsäuremethylester-1,1-dioxid und 9,7 g (180 mMol) Natriummethylat in 150 ml Toluol suspendiert wurden unter gutem Rühren mit 30 ml trockenem tert.-Butanol versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur und 90 Minuten bei 60~'C gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch 55 in einem Eisbad abgekühlt und mit 120 ml Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser und die wässrige Phase mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinten wässrigen Phasen wurden dann mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der Niederschlag wurde mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen 60 und ergab nach Umkristallisation aus Äthylenchlorid 8,3 g (43% der Theorie) 5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 216" C (Zers.).

65

f) 5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-1,2-thiazino[5, 6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

8.1 g (25 mMol) 5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazi-

no-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 10,7 g (75 mMol) Methyljodid wurden in 150 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 1 g (25 mMol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser versetzt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet: 4,9 g (58% der Theorie) 5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 154°C.

Beispiel 16

5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-l,2-thiazino-[5,6-bJindol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 15 aus 5-Äthyl-2,5-dihy-dro-4-hydroxy-2-methyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäu-remethylester-1,1-dioxid und 2-Aminopyridin in 72% Ausbeute; Schmelzpunkt: 232°C (Zers.) aus Xylol.

Beispiel 17

5-Äthyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-N-phenyl-1,2-thiazi-no-[5,6-b]indol-3-carboxamid-l, 1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 15 aus 5-ÄthyI-2,5-dihy-dro-4-hydroxy-2-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäu-remethylester-1,1 -dioxid und Anilin in 56% Ausbeute; Schmelzpunkt: 268°C (Zers.) aus Xylol.

Beispiel 18

8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl) 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

3,0 g (8,4 mMol) 8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid, 0,9 g (9 mMol) 2-Aminothiazol und 50 mg Borsäu-re-tri-n-butylester wurden in 300 ml trockenem Xylol 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das entstehende Methanol wurde mit 4-A-Molekularsieb, das sich ineinem Soxhlet-Aufsatz befand, entfernt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch wurden 3,1 g Kristalle durch Filtration abgetrennt, und anschliessend mit einem Gemisch aus 100 ml Acetonitril und 1 ml Eisessig ausgekocht. Nach Filtration und Trocknen wurden 2,45 g (68% der Theorie)

8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1, 2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid erhalten ; Schmelzpunkt: 282°C (Zers.).

C.6HI3C1N404S2 (424,89)

ber.: C 45,23 H 3,08 Cl 8,35 N 13,19 S 15,09 gef.: C 45,30 H 3,03 Cl 8,44 N 12,97 S 14,93

Die Ausgangsverbindung erhält man über die folgenden Zwischenstufen:

a) 5-Chlor-1 -methyl-indol-2-carbonsäureäthylester

Zu einer Lösung von 40,0 g (0,18 Mol) 5-Chlor-indol-2-carbonsäureäthylester in 150 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid wurden bei einer Temperatur von 0°C und unter Stickstoffatmosphäre 8,7 g einer 55%igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion (0,2 Mol) innerhalb von 15 Minuten eingetragen. Nach zweieinhalbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden in das Reaktionsgemisch 35,5 g (0,25 Mol) Methyljodid unter erneuter Kühlung eingetropft. Nach Rühren über Nacht wurde unter äusserer Kühlung im Eisbad mit 1200 ml Eiswasser versetzt und fünfmal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Petroläther umkristallisiert, und man erhielt 35,8 g (85% der Theorie) 5-Chlor-l-methyl-indol-2-carbonsäureäthylester; Schmelzpunkt: 81,5-82°C.

13

639 389

b) 3-AminosulfinyI-5-chlor-l-methyl-indoI-2-carbonsäure-äthylester

35,7 g (0,15 Mol) 5-ChIor-l-methyl-indol-2-carbonsäure-äthylester wurden unter kräftigem Rühren mit 75 ml Thionyl-chlorid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 60 ml Äther hinzugefügt. Der Niederschlag (5-Chlor-3-chlorsulfinyI-1 -methyl-indoI-2-carbonsäureäthylester) wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in eine auf — 60 °C gekühlte Lösung von 200 ml kondensiertem Ammoniak in 500 ml Äther portionsweise eingetragen. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -60°C gerührt wurde, liess man seine Temperatur langsam auf +20°C ansteigen und rührte anschliessend über Nacht. Nach Zusatz von 150 ml Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und mit Äther gewaschen und getrocknet: 39 g (86% der Theorie) 3-Amino-sulfinyl-5-chIor-l-methyl-indol-2-carbonsäureäthyIester; Schmelzpunkt: 144°C (Zers.).

c) 5-ChIor-l-methyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthyl-ester und 7-ChIor-4-methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H) -on-1,1-dioxid

Zu einer Lösung von 37,6 g (0,125 mol) 3-Aminosulfinyl-

5-chIor-l-methyl-indol-2-carbonsäureäthylester in 2500 ml Aceton wurde bei 20°C eine Lösung von 15,8 g (0,1 mol) Kaliumpermanganat in 300 ml Wasser innerhalb von zweieinhalb Stunden zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Labortem-pertur wurde der Niederschlag abfiltriert und mit warmem Wasser und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum bei 25-30 °C auf ca. 350 ml eingeengt. Das auskristallisierte Produkt, der 5-Chlor-l-methyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthylester, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 30,5 g (77% der Theorie), Schmelzpunkt: 207-208 °C.

Aus dem Filtrat wurde nach Ansäuern auf pH 3 ein zweites Produkt, 7-Chlor-4-methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H) -on-1,1-dioxid, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet-3,9 g (12% der Theorie); Schmelzpunkt: 288 °C (Zers.).

d) 7-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b] indol-2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid

In eine Lösung von 2,3 g (0,1 g-Atom) Natrium in 200 ml wasserfreiem Äthanol wurden 30,5 g (0,096 Mol) 5-Chlor-1 -methyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthylester eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde am Rückfluss erhitzt und danach im Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag, das Natriumsalz des 7-Chlor-4-methyl-2H-isothiazolo[4,5-b] indoI-3(4H)-on-l,l-dioxides, wurde abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen, getrocknet und anschliessend in 60 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und mit 13 g (0,12 Mol) Chloressigsäuremethylester versetzt. Die Lösung wurde eine Stunde in einem Ölbad von 125°C erwärmt, danach im Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 50 g Natriumacetat in 250 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser, eiskaltem Methanol und Äther gewaschen und getrocknet: 26,1 g (79% der Theorie)

7-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]ind-

01-2-essigsäuremethylester-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 271-272 ;C.

e) 8-Chlor-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,

6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

Zu einer gut gerührten Suspension von 26 g (76 mMol) 7-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-

2-carbonsäure-methylester-1,1-dioxid und 12,3 g (228 mMol) Natriummethylat in 200 ml wasserfreiem Toluol wurden 25 ml wasserfreies tert. Butanol gegeben, wobei die Temperatur um etwa 15°C ansteigt und sich das Reaktionsgemisch orange färbt. Nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde eineinhalb Stunden in einem Ölbad von 60°C erwärmt. Anschliessend wurden in das abgekühlte Reaktionsgemisch 100 ml Eiswasser eingerührt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde auf pH 3-4 mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag s wurde abfiltriert, mit Eiswasser, eiskaltem Methanol und Äther gewaschen: 14,1 g (54% der Theorie) 8-Chlor-2,5-dihy-dro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäu-remethylester-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 258°C (Zers.).

]0 f) 8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino-[5,6-b]-indoI-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

Zu einer Suspension von 13,8 g (40 mMol) 8-Chlor-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-car-bonsäuremethylester-1,1-dioxid und 17 g (0,12 Mol) Methyljo-|5 did in 150 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,7 g (42 mMol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser getropft. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, eiskaltem Methanol und Äther gewaschen: 10,2 g 20 (71,5% der Theorie) 8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 184°C (Zers.).

Beispiel 19

25 8-ChIor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog dem Beispiel 18 aus 8-Chlor-2,5-dihy-dro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbon-säuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-methyl-thiazol in 81 % Ausbeute.

30

C1-H.5CIN4O4S: (438,92) ber.: C 46,52 H 3,44 Cl 8,08 gef.: C 46,40 H 3,58 Cl 8,01

N 12,77 S 14,61 N 12,90 S 14,55

35 Beispiel 20

8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl) 1,2-thiazino[5,6~b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 18 aus 8-Chlor-2,5-dihy-dro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbon-40 säuremethylester-1,1-dioxid und 2-Aminopyridin in 72% Ausbeute; Schmelzpunkt: 245°C (Zers.).

Beispiel 21

8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-45 thiazino-[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 18 aus 8-Chlor-2,5-dihy-dro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbon-säuremethylester-1,1-dioxid und Anilin in 77% Ausbeute; Schmelzpunkt: 285 °C (Zers.).

50

Beispiel 22

Analog dem Beispiel 18 wurden aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-8-fluor-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbon-säure-methylester-1,1 -dioxid, 8-Brom-2,5-dihydro-2,5-dime-55 thyl-4-hydroxy-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethyl-ester-1,1 -dioxid, 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-6-fluor-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indoI-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid, 7-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5, 6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid bzw. 9-Chlor-M> 2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Aminothiazol die folgenden Verbindungen hergestellt:

22.1 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-8-fluor-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ;

65 Ausbeute: 81% der Theorie;

22.2 8-Brom-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 76"n der Theorie;

639 389

14

22.3 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-6-fluor-4-hydroxy-N-(2- c) 5-Methoxy-1-methyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureme-thiazolyl)-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid; thylester und 7-Methoxy-4-methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-Ausbeute: 87% der Theorie; 3(4H)-on-l, 1-dioxid

22.4 7-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2- Eine Suspension von 40,8 g 60,145 Mol) 3-Aminosulfinyl-thiazolyl)-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,1-dioxid: 5 5-methoxy-l-methyl-indol-2-carbonsäuremethylester in 3 1 Ausbeute: 68% der Theorie; Aceton wurde analog dem Beispiel 18c mit 17,4 g (0,11 Mol)

22.5 9-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2- Kaliumpermanganat in 350 ml Wasser umgesetzt und aufgear-thiazolyl)-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,1-dioxid; beitet. Es wurden 33,7 g (78% derTheorie) 5-Methoxy-l-Ausbeute: 83% der Theorie. methyI-3-suIfamoyl-indol-2-carbonsäuremethylester; Schmelz-

Die jeweiligen Ausgangsverbindungen erhält man aus 5- io punkt: 190°C und 7,4 g (19% derTheorie) 7-Methoxy-4-Fluor-indol-2-carbonsäuremethylester, bzw. 5-Brom-indol- methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indoI-3(4H)-on-1,1 -dioxid; 2-carbonsäureäthylester, bzw. 7-Fluor-indol-2-carbonsäure- Schmelzpunkt: über 290°C (Zers.), erhalten.

äthylester, bzw. 6-Chlor-indol-2-carbonsäureäthylester bzw. 4-

Chlor-indol-2-carbonsäureäthylester durch die aufeinander- d) 3,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyI-3-oxo-2H-isothiazoIo[4, folgenden Umsetzungen mit Methyljodid analog dem Beispiel is 5-b]-indol-2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid 18a, mit Thionylchlorid und Ammoniak analog dem Beispiel 33,4 g (0, ! 12 Mol) 5-Methoxy-1 -methyI-3-sulfamoyl-indoI-

18b, mit Kaliumpermanganat analog dem Beispiel 18c, mit 2-carbonsäuremethylester wurden analog dem Beispiel 18d Natriummethylat und Chloressigsäuremethylester analog dem mit Natriumäthylat in Äthanol zum Natriumsalz des 7-Metho-Beispiel 18d und schliesslich durch Behandeln mit Natrium- xy-4-methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1 -dioxid methylat analog dem Beispiel 18e und mit Methyljodid analog 20 und anschliessend zu 3,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyl-3-dem Beispiel I8f. oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]-indol-2-essigsäuremethylester-

1,1-dioxid umgesetzt. Ausbeute: 34,5 g (91% derTheorie); Beispiel 23 Schmelzpunkt: 205°C.

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-N-(2-thiazo-

lyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid 25 e) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-1,2-thiazino-

5,3 g (0,015 mol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy- [5,6-b]-indol-3-carbonsäuremethyIester-1,1 -dioxid

8-methoxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester, 35,1 g (0,104 Mol) 3,4-Dihydro-7-methoxy-4-methyl-3-

1,6 g (0,016 Mol) 2-Aminothiazol und 50 mg Borsäure-tri- oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-2-essigsäuremethylester-l,

n-butylester wurden in 500 ml trockenem Xylol 5,5 Stunden 1-dioxid wurden analog dem Beispiel 18e mit Natriummethy-am Rückfluss erhitzt. Das entstehende Methanol wurde mit 4- 30 lat in Toluol/tert. Butanol umgesetzt und ergaben 20,6 g (59% Ä-Molekularsieb, das sich in einem Soxhlet-Aufsatz befand, der Theorie) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-5-methyl-entfernt. Durch Filtration wurden aus dem heissen Reaktions- l,2-thiazino[5,6-b]-indol-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid; gemisch 2,4 g, und aus dem Filtrat durch Abkühlen, Stehen Schmelzpunkt: 225-226°C.

über Nacht und Abfiltrieren weitere 2,2 g 2,5-Dihydro-2,

5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-N-(2-thiazolyl)-l,2-thiazino- 35 f) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-l,2-thiazi-[5,6-b]-indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid (Gesamtausbeute) 73% no-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid der Theorie) erhalten ; Schmelzpunkt : 2490 C (Zers.). 20,4 g (60 mMol) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-

Die Ausgangsverbindung erhält man über die folgenden 5-methyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-Zwischenstufen: 1,1-dioxid wurden analog dem Beispiel 18f mit Natronlauge

4o und Methyljodid in Methanol umgesetzt und ergaben 17,9 g a) 5-Methoxy-l-methyl-indol-2-carbonsäuremethylester (85% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-8-

50 g (0,24 Mol) 5-Methoxy-indol-2-carbonsäuremethylester methoxy-l,2-thiazino[5,6-b]-indol-3-carbonsäuremethylester-mit 11 g (0,25 Mol) einer 55%igen Natriumhydrid-Öl-Disper- 1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 200-201 °C.

sion und 42,6 g (0,3 Mol) Methyljodid analog dem Beispiel 18a umgesetzt und aus Methanol umkristallisiert, ergaben 47,7 45 Beispiel 24

g (90% der Theorie) 5-Methoxy-l-methyl-indol-2-carbonsäure- 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-N-(2-pyridyl) methylester; Schmelzpunkt: 129,5-130°C. l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid

2,1 g (6 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-8-b ) 3-Aminosulfinyl-5-methoxy-1 -methyl-indol-2-carbonsäure- methoxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-methylester 50 1,1-dioxid und 0,66 g (7 mMol) 2-Aminopyridin wurden in250

30 g (0,137 Mol) 5-Methoxy-l-methyl-indol-2-carbonsäure- ml Xylol 5,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man liess das methylester in einem 500-ml-Kolben mit Gasableitung wurden Reaktionsgemisch erkalten und filtrierte vom Kristallisat: 1,9 g unter Rühren mit 70 ml Thionylchlorid übergössen. Es setzte (77% der Theorie)

sofort eine heftige Gasentwicklung ein. Nach 5 Minuten Rüh- 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-N-(2-pyridyl)-ren bei Raumtemperatur wurden 50 ml Äther zugegeben. 55 l,2-thiazino[5,6-b]-indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid; Schmelz-Nach weiteren 30 Minuten wurde der Niederschlag abfiltriert punkt: 252°C (Zers.).

und mit Äther gewaschen: 36 g 3-Chlorsulfinyl-5-methoxy-

1-methyl-indol-2-carbonsäuremethylester (Schmelzpunkt: Beispiel 25

unter Zersetzung bei 90°C). Aus dem Filtrat wurden durch 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-N-phenyl-Einengen zur Trockene, Aufschlämmen in wenig Äther und eo l,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid Filtrieren weitere 4,8 g isoliert. Die erhaltene Chlorsulfinyl- Hergestellt analog dem Beispiel 23 aus 2,5-Dihydro-2,

Verbindung wurde anschliessend sofort in eine Lösung von 5-dimethyl-4-hydroxy-8-methoxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-100 ml kondensiertem Ammoniak in 400 ml trockenem Äther 3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und Anilin in 78% iger bei — 60°C eingetragen. Die weitere Umsetzung und Aufar- Ausbeute; Schmelzpunkt: 246-247°C (Zers.).

beitung erfolgte analog dem Beispiel 18b. Es wurden 30,5 g b5 (79% der Theorie) 3-Aminosulfinyl-5-methoxy-1 -methyl-indol- Beispiel 26

2-carbonsäure-methylester erhalten; Schmelzpunkt: 2,5-Dihydro-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2,5,8-trimethyl-l,2-149-150 "C. thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

15

639 389

1.5 g (4,5 mMol) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-2,5,8-trimethyl-

1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid, 0,5 g (5 mMol) 2-Aminothiazol und 0,1 g Borsäuretri-n-butyl-ester wurden in 180 ml Xylol 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Äthylenchlorid/Äthanol umkristallisiert: 0,7 g (38% derTheorie) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2, 5,8-trimethyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 265°C (Zers.).

C p H H* N4O4S2 (404,48)

ber.: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

gef.: C 50,30 H 3,96 N 13,84 S 15,75

Die Ausgangsverbindung stellt man über die folgenden Zwischenstufen dar:

a) 1,5-Dimethyl-indoI-2-carbonsäureäthylester

6.6 g (33 mMol) 5-Methyl-indol-2-carbonsäureäthylester wurden analog dem Beispiel 18a mit 1,6 g einer 55%igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion (636 mMol) und 4,7 g (33 mMol) Methyljodid in Hexamethylphosphorsäuretriamid umgesetzt und ergaben nach Umkristallisation aus Äthanol 4,0 g (56% derTheorie) l,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäureäthyle-ster: Schmelzpunkt: 50-52°C.

b) 3-Aminosulfinyl-1,5-dimethyl-indol-2-carbonsäureäthyl-ester

10,0 g (51 mMol) I,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäureäthyl-ester wurden analog dem Beispiel 18b mit 28 ml Thionylchlorid umgesetzt und das entstandene gelbe Kristallisat (3-Chlor-sulfinyl-1,5-dimethyl-indol-2-carbonsäureäthylester) wurde mit einer Lösung von Ammoniak in Äther bei -70°C zu 8,8 g (61% der Theorie) 3-Aminosulfinyl-l,5-dimethyl-indol-2-carbonsäureäthylester umgesetzt; Schmelzpunkt: 118CC.

c) 1,5-Dimethyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthylester und 4,7-Dimethyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,

1-dioxid

8,0 g (29 mMol) 3-Aminosulfinyl-l,5-dimethyl-indol-2-carbonsäureäthylester wurden analog dem Beispiel 18c mit 3,0 g ( 19 mMol) Kaliumpermanganat umgesetzt und ergaben 5,9 g (70% der Theorie) l,5-Dimethyl-3-suIfamoyl-indol-2-carbon-säureäthylester; Schmelzpunkt: 148°C und 2,0 g (28% der Theorie) 4,7-Dimethyl-2H-isothiazolo[4,5-b]-indoI-3(2H ) -on-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 295°C (Zers.).

Durch Erhitzen mit einem Äquivalent Natriumäthylat in Äthanol und anschliessendes Ansäuern kann der I,5-Dime-thyl-3-sulfamoyl-indol-2-carbonsäureäthylester in das 4, 7-DimethyI-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(2H)-on-1,1 -dioxid übergeführt werden.

d) 3,4-Dihydro-4,7-dimethyl-3-oxo-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-

2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 1,35 g (25 mMol) Natriummethylat und 6,9 g (23 mMol) 4,7-Dimethyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(2H)-on-1,1-dioxid in 15 1 wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 3,0 g (27,5 mMol) Chloressigsäuremethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf I30°C erwärmt und nach dem Abkühlen in eine Lösung von 2.5 g Natriumacetat in 40 ml Wasser eingerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Eiswasser gewaschen, getrocknet, umkristallisiert und ergab 3,6 g (48% der Theorie) 3,4-Dihydro-3, 7-dimethyl-3-oxo-2H-isothiazolo-[4,5-b]indol-2-essigsäureme-thylester-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 248°C.

e) 2,5-Dihydro-5,8-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

4,0 g 3,4-Dihydro-4,7-dimethyl-3-oxo-2H-isothiazolo[4,

5-b]-indol-2-essigsäuremethylester-1,1 -dioxid wurden mit 2,0 g Natriummethylat in Toluol/tert.-ButanoI analog dem Beispiel 18e umgesetzt und ergaben nach der Aufarbeitung und Umkristallisation aus Äthylenchlorid/Methanol 2,0 g (50% der Theorie) 2,5-Dihydro-5,8-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,

6-b]indol-3-carbonsäuremethyIester-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 260 °C (Zers.).

f) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-2,5,8-trimethyl-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid

1,7 g 2,5-Dihydro-5,8-dimethyI-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,

6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid wurden analog dem Beispiel 18f mit 5,3 ml 1 N Natronlauge und 2,6 g Methyljodid in 20 ml Methanol umgesetzt und ergaben 1,5 g (84% der Theorie) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-2,5,8-trimethyl-

1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 144-145°C.

Beispiel 27

2,5-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2,5,8-trimethyl- 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

2,5-Dihydro-4-hydroxy-2,5,8-trimethyl-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carbonsäuremethylester-l,1-dioxid und 2-Amino-

4-methyl-thiazol analog dem Beispiel 26 umgesetzt, ergaben 2,

5-Dihydro-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2,5,8-trimethyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 52% der Theorie.

Beispiel 28

Analog dem Beispiel 26 wurden aus 8-Äthyl-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäu-remethylester-1,1 -dioxid, 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydro-xy-7-tifluormethyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäureme-thylester-1,1-dioxid bzw. 2,5-Dihydro-4-hydroxy-2,5,7-trime-thyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1, 1-dioxid und 2-Aminothiazol die folgenden Verbindungen hergestellt:

28.1 8-Äthyl-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 61% derTheorie;

28.2 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)

7-trifiuormethyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1, 1-dioxid; Ausbeute: 47% der Theorie;

28.3 2,5-Dihydro-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2,5,7-trime-thyl-1,2-thiazino[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 58% der Theorie.

Die jeweiligen Ausgangsverbindungen erhält man aus 5-Äthyl-indol-2-carbonsäureäthylester, bzw. 6-Trifluormethyl-indol-2-carbonsäure-äthylester bzw. 6-Methyl-indol-2-carbon-säureäthylester durch die aufeinanderfolgenden Umsetzungen mit Methyljodid analog dem Beispiel 26a, mit Thionylchlorid und Ammoniak analog dem Beispiel 26b, mit Kaliumpermanganat analog dem Beispiel 26c, mit Natriummethylat und Chloressigsäuremethylester analog dem Beispiel 26d und schliesslich durch Behandeln mit Natriummethylat analog dem Beispiel 26e und mit Methyljodid analog dem Beispiel 26f.

Beispiel 29

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carboxamid-1.1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 9 aus 2,5-Dihydro-2, 5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäure-methylester-1,1-dioxid und Anilin in Toluol; Schmelzpunkt: 269-270 C (Zers.): Ausheule: 7 I' - derTheorie.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

00

65

639 389

16

C,.H. Ni.-.O-iS (383,43)

ber.: C 59,52 H 44,47 N 10,96 S 8,36

gef.: C 59,50 H 44,56 N 10,71 S 8,37

Beispiel 30

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-N-(4-fluorphenyl )-4-hydroxy-1, 2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 9 aus 2,5-Dihydro-2, 5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6 -b]indol-3-carbonsäure-n-butylester-1,1-dioxid und 4-Fluoranilin in Xylol; Schmelzpunkt : 271-272°C (Zers.); Ausbeute: 68% derTheorie.

Ci^HI-.FNIOJS (401,42)

ber.: C 56,86 H 4,02 N 10,47 S 7,99

gef.: C 56,90 H 3,97 N 10,78 S 8,31

Die Ausgangsverbindung 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäure-n-butylester-

1.1-dioxid; Schmelzpunkt: 143-145°C aus Xylol.

CVH20N2O5S (364,43)

ber.: C 56,02 H 5,53 N 7,69 S 8,80

gef.: C 55,90 H 5,53 N 7,69 S 9,00

wurde aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und n-Butanol in Xylol hergestellt; Ausbeute: 73% der Theorie.

Beispiel 31

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)

1.2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid Hergestellt analog dem Beispiel 2 aus 2,5-Dihydro-2,

5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäure-benzylester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-methyl-thiazol in Xylol; Schmelzpunkt: 270°C (Zers.); Ausbeute: 67% der Theorie.

Ci-Ht„N4C>4S2 (404,47)

ber.: C 50,48 H 3,99 N 13,85 S 15,86

gef.: C 50,50 H 3,81 N 13,88 S 15,61

Die Ausgangsverbindung 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäurebenzylester-

1.1-dioxid; Schmelzpunkt: 208-209°C.

CmH.SN^OSS (398,45)

ber.: C 60,29 H 4.55 N 7,03 S 8,05

gef.: C 60,10 H 4,58 N 6,93 S 7,94

wurde aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carbonsäure-methylester-1,1-dioxid und Benzylakohol in Xylol hergestellt; Ausbeute: 84% der Theorie.

Beispiel 32

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-l,2-thia-zino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

0,32 g ( 1,0 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-

1.2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäurephenylester-1,1 -dioxid und 0,12 g (1,2 mMol) 2-Aminothiazol wurden in 30 ml Xylol eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht wurden die entstandenen Kristalle abge-nutscht und mit Äther gewaschen: 0,35 g (90% der Theorie); Schmelzpunkt: 260-261 3C (Zers.).

CH.H14N4O4S2 (390,44)

ber.: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43

sef.: C 49,30 H 3,51 N 14,57 S 16,31

Die Ausgangsverbindung 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäurephenylester-

1.1-dioxid, Schmelzpunkt: 262-264°C (Zers.);

C.9H.6N2O5S (384,42)

ber.: C 59,36 H 4,20 N 7,29 S 8,34

gef.: C 59,30 H 4,15 N 7,23 S 8,45

wurde aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-l,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und überschüssigem Phenol in Xylol hergestellt; Ausbeute: 51% der Theorie.

Beispiel 33

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 1,0 g (2,7 mMol) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-phenyl-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carboxamid-1,1-dioxid in 30 ml Methanol und 2,7 ml einer 1 N Natronlauge wurden 1,3 g (9 mMol) Methyljodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Xylol umkristallisiert: 750 mg (73% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-di-methyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 269-270°C (Zers.).

C.9H17N3O4S (383,43)

ber.: C 59,52 H 4,47 N 10,96 S 8,36

gef.: C 59,50 H 4,58 N 10,81 S 8,44

Beispiel 34

Analog dem Beispiel 33 wurden aus

2.5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[-

5.6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, 2,5-Dihydro-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-(2-pyridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid bzw. 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid und Methyljodid die folgenden Verbindungen hergestellt:

34.1 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)

1.2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 18% derTheorie, Schmelzpunkt: 260-261 °C (Zers.);

34.2 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxidi, Ausbeute: 27% derTheorie, Schmelzpunkt: 270°C (Zers.);

34.3 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-N-(4,5-dimethyl-2-thiazo-lyl)-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid, Ausbeute: 22% der Theorie, Schmelzpunkt: 265 °C (Zers.);

34.4 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)

1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Ausbeute : 31% derTheorie, Schmelzpunkt: 232-233°C (Zers.);

34.5 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Ausbeute: 25% derTheorie, Schmelzpunkt: 229°C (Zers.).

Dieselben Ergebnisse, mit denselben Ausbeuten, wurden erzielt, wenn man anstelle von Methyljodid Methylbromid zur Reaktion brachte.

Beispiel 35

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-l,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carboxamid-1,1-dioxid

Eine Lösung von 1,0 g (3,7 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dime-thyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,1-dioxid und 0,44 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

b5

17

639 389

(4,0 mMol) Phenylisocyanat in 20 ml Dimethylformamid wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von 230 mg einer 55%igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion (5,0 mMol) in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten im Eisbad, anschliessend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in 100 ml einer 3 N Salzsäure eingerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Xylol umkristallisiert und ergab 340 mg (27% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 269-270°C (Zers.).

C19H1-N3O4S (383,43)

ber.: C 59,52 H 4,47 N 10,96 S 8,36

gef.: C 59,40 H 4,57 N 10,99 S 8,31

Die Ausgangsverbindung wurde über die folgenden Zwischenstufen hergestellt:

a) 2-Acetonyl-4-methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H)on-1,1-dioxid

Unter Kühlung wurden zu einem Gemisch von 10 g (42 mMol) 4-Methyl-2H-isothiazolo[4,5-~b]indol-3(4H )-on-1,1-dioxid und 2,4 g (45 mMol) Natriummethylat 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurden 4,6 g (50 mMol) Chloraceton hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zweieinhalb Stunden in einem Ölbad von 125°C erwärmt und nach dem Abkühlen mit einer Lösung von 15 g Natriumacetat in 400 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, eiskaltem Methanol und Äther gewaschen und getrocknet: 8,3 g (68% der Theorie) 2-Acetonyl-4-methyl-2H-isothiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1, 1-dioxid: Schmelzpunkt: 188-189°C (aus Äthylenchlorid).

b) 3-Acetyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyI-l,2-thiazino[5, 6-b]-indol-1,1-dioxid

Zu einer methanolischen Natriummethylat-Lösung [1,6 g Natrium (0,07 g-atom) in 60 ml wasserfreiem Methanol] wurden 10 g (34 mMol) l-Acetonyl-4-methyl-2H-isothiazolo[4, 5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioxid gegeben. Nach einer halben Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde 45 Minuten in einem Ölbad von 60 °C erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt und mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 3-4 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen, getocknet und aus Äthylenchlorid umkristallisiert: 6,4 g (64% der Theorie) 3-AcetyI-2, 5-dihydro-4-hydroxy-5-methyI-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-1, 1-dioxid; Schmelzpunkt: 210-211 °C.

C1 3H12N2O4S (292,32)

ber.: C 53,42 H 4,14 N 9,58 S 10,97

gef.: C 53,60 H 4,07 N 9,58 S 10,63

c) 2,5-Dihydro-5-methyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-4(4H)-on-1,1 -dioxid-äthylenketal

6,2 g (21,2 mMol) 3-Acetyl-2,5-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-1,1-dioxid, 12,4 g (0,2 Mol) frisch destilliertes Glykol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 300 ml Benzol 120 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 300 ml Benzol wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat-lösung neutral gewaschen und mit Aktivkohle behandelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ca. 30 ml eingeengt. Es kristallisierten 2,9 g (47% der Theorie) 2, 5-Dihydro-5-methyI-1,2-thiazino[5,6-b]indol-4(3 H )-on-1,1-dioxid-äthylenketal aus; Schmelzpunkt: 205-206CC (aus Benzol).

d) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-l,2-thiazino[5,6-b]indol-4(3H) -on-1,1 -dioxid-äthylenketal

2,7 g (9,2 mMol) 2,5-Dihydro-5-methyl-l,2-thiazino[5, 6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxid-äthylenketal, 1,92 g ( 13,5 mMol) Methyljodid in 30 ml Isopropanol und 10 ml Wasser suspendiert, wurden mit 9,7 ml einer 1 N Natronlauge (9,7 mMol) versetzt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und eiskaltem Isopropanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert: 2,4 g (88% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-1,2-thiazino[5,6-b]indoI-4(3 H)-on-1,2-dioxid-äthy-lenketal; Schmelzpunkt: 184°C.

e) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-1,2-thiazino[5,6-b]indoI-4(3H) -on-1,1-dioxid

2,2 g (7,4 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-l,2-thiazino-[5,6-b]-indol-4(3H)-on-1,1 -dioxid-äthylenketal wurden in einer Mischung aus 60 ml 9%iger Salzsäure und 60 ml Methanol eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Danach wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach dem Aufnehmen in Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Trocknen und Einengen wurde ein Rohprodukt erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert 1,6 g (82% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-l,2-thiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1-dioxid ergab; Schmelzpunkt: 180°C; 'H-NMR (CDCh): 8 = 8,0 (m, 1) und 7,4 (m, 3; arom. H); 4,15 (s, 2, CH2); 4,06 (s, 3, 5-CH3); 3,00 (s, 3,

2-CH3).

C.2H12N2O3S (264,31)

ber.: C 54,53 H 4,57 N 10,60 S 12,13

gef.: C 54,30 H 4,57 N 10,65 S 11,85

Beispiel 36

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazoivl)-1,2-thia-zino-[5,6-b]indoI-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1 g (2,6 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid wurden mit 800 mg (8 mMol) 2-Aminothiazol, 0,1 g Borsäure -tri-n-butylester und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Xylol 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Niederschlag wurde für die anschliessende säulenchromatographische Trennung direkt verwendet, und das Filtrat wurde mit 3 N wässriger Salzsäure ausgeschüttelt, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die verenigten Festanteile wurden säulenchromatogra-phisch (Merck-Kieselgel 60, Korngrösse: 0,2-0,5 mm; Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol, 9:1) gereinigt und ergaben 0,35 g (34% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 260-261 °C (Zers.).

C.6HMN4O4S2 (390,44)

ber.: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43

gef.: C 49,00 H 3,61 N 14,30 S 16,41

Beispiel 37

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thia-zino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 36 aus 2,5-Dihydro-2, 5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid und 2-Aminothiazol in 46% Ausbeute; Schmelzpunkt: 260-261 °C (Zers.).

Die Ausgangsverbindung wurde auf dem folgenden Wege hergestellt:

a) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-

3-carboxamid-1,1 -dioxid

3 g (10,2 mMol) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l,2-

5

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25

30

35

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55

60

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639 389

18

thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid wurden mit 150 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und mehrmals aus Eisessig umkristallisiert: 20 g (70% der Theorie) 2,5-Dihydro-

4-hydroxy-5-methyi-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid.

C12H1.N3O4S (293,31)

ber.: C 49,14 H 3,78 N 14,33 S 10,93

gef.: C 49,30 H 3,63 N 14,17 S 10,81

b) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1,5 g (5,1 mMol) 2,5-Dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid und 0,7 g (5 mMol) Methyljodid wurden mit einer Lösung von 0,27 g (5 mMol) Natriummethylat in 20 ml Dimethylformamid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und der entstandene Niederschlag abgesaugt und aus Äthylenchlorid/Äthanol umkristallisiert: 1,05 g (67% derTheorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-

1.1-dioxid.

C.3H13N3O4S (307,34)

ber.: C 50,81 H 4,26 N 13,67 S 10,43

ger.: C 50,80 H 4,25 N 13,63 S 10,37

Beispiel 38

2.5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thia-zino-[5,6-b]indoi-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 36 aus N-(n-Butyl)-2,

5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-

3-carboxamid-1,1-dioxid und 2-Aminothiazol in 37% Ausbeute; Schmelzpunkt: 260-261 °C (Zers.).

Die Ausgangsverbindung N-(n-Butyl)-2,5-dihydro-2, 5-dimethyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid wurde analog dem Beispiel 35 aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-

1.2-thiazino[5,6~b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxid und-Butylisocya-nat in 42% Ausbeute hergestellt.

In analoger Weise wurden aus N-(n-Butyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[-

5.6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid noch die folgenden Verbindungen hergestellt:

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazo-lyl )-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Ausbeute: 33% (der Theorie); Schmelzpunkt: 270°C (Zers.).; 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)

4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Ausbeute: 37% (derTheorie); Schmelzpunkt: 265°C (Zers.);

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid, Ausbeute: 30% (derTheorie); Schmelzpunkt: 232-233°C (Zers.);

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(6-methyl-2-pyri-dyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Ausbeute: 28% (derTheorie); Schmelzpunkt: 229°C (Zers.).

Beispiel 39

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-phenyl-1,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von 2,5-Dihyro-2,5-dimethyl-4-(l-pyrroli-dinyl-7-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxid in Tetrahydrofuran, die man durch Umsetzung von 0,32 g (1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinyl)-l, 2-thiazino[5,6-b]indol-1,1 -dioxid mit 0,125 g (1,25 mMol)

Phosgen und 0,125 g (1,25 mMol) Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhält, wurde bei — 40 °C eine Lösung von 0.19 g (2 mMol) Anilin in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran getropft. Man liess das Reaktionsgemisch innerhalb 5 von 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und rührte anschliessend 24 Stunden. Danach wurde mit Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde sodann zweimal mit Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der 10 Rückstand, das rohe 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-N-phenyl-4-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1, 1-dioxid wurde in 6 ml Eisessig gelöst und mit 2 ml einer 2 N Salzsäure versetzt. Man erwärmte 15 Minuten auf 100°C und fügte nach dem Erkalten 50 ml Eiswasser hinzu. Man filtrierte 's vom Produkt ab, trocknete und kristallisierte aus Xylol um: 185 mg (48% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydro-xy-N-phenyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 269-270°C (Zers.)

20 C.9H17N3O4S (383,43)

ber.: C 59,92 H 4,47 N 10,96 S 8,36 gef.: C 59,80 H 4,52 N 10.90 S 8,49

Die Synthese der Ausgangsverbindung erfolgt auf die fol-25 gende Weise:

a) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2-thiazino-[5,6-b]-indol-1,1 -dioxid

2,64 g (10 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-1,2-thiazino-30 [5,6-b]-indol-4(3H)-on-1,1-dioxid wurden mit 1,0 g (14 mMol) frisch destilliertem Pyrrolidin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol 96 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach jeweils 24 Stunden wurden die gleichen Mengen Pyrrolidin und p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das abgekühlte Reaktions-35 gemisch wurde mit Äther versetzt und neutral gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt: 1,4 g (44% der Theorie) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-1,1-dioxid; 'H-NMR (CDCb): 5 = 8,00 (m, 1) 40 und 7,4 (m, 3; arom. H); 6,05 (s, 1, 3-H); 4,10 (s, 3, 5-CH3); 3,27 (s, 3, 2-CH3); 2,93 (m, 4, N-(CH2)2); 1,95 (m, 4,

-(CH2>-).

C10H19N3O2S (317,42)

45 ber.: C 60,54 H 6,03 N 13,24 S 10,10 gef.: C 60,50 H 6,18 N 13,31 S 10,17

b) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-(l-pyrrolidinyl)-1,2-thiazino-[5,6-b]-indol-3-carbonsäurechlorid-1,1 -dioxid

50 Zu einer auf — 400 C gekühlten Lösung von 0,125 g ( 1,25 mMol) Phosgen (verwendet wurden 0,65 ml einer 20%igen Lösung in Toluol) in2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde . eine ebenfalls auf — 40°C gekühlte Lösung von 0,32 g (1

mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2-thiazi-55 no[5,6-b]indol-1,1-dioxid und 0,125 g (1,25 mMol) Triäthylamin in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Man liess das Reaktionsgemisch innerhalb von einer Stunde Raumtemperatur erreichen und liess es anschliessend noch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das so in Form einer Tetra-60 hydrofuran-Lösung erhaltene Enaminsäurechlorid wurde direkt für die weiteren Umsetzungen benutzt.

Beispiel 40

65 Analog dem Beispiel 39 wurden aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indoI-3-carbon-säurechlorid-1,1-dioxid und 2-Amino-thiazol, 2-Amino-4-methyl-thiazol, 2-Amino-4,5-dimethyI-thiazol, 2-Amino-

19

639 389

Pyridin bzw. 2-Amino-6-methylpyridin die folgenden Verbindungen hergestellt:

40.1 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)

-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 40% derTheorie; Schmelzpunkt: 260-261 °C (Zers.);

40.2 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazoIyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 36% derTheorie; Schmelzpunkt: 270°C (Zers);

40.3 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-N-(4,5-dimethyl-2-thiazo-lyl )-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Ausbeute: 33% derTheorie; Schmelzpunkt: 265°C (Zers.);

40.4 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)

1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 38% derTheorie; Schmelzpunkt: 232-233°C (Zers.);

40.5 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 28% derTheorie; Schmelzpunkt: 229°C (Zers.).

Beispiel 41

Natriumsalz des 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid Zu einer Suspension von 0,39 g (1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carboxamid-1,1-dioxid in 50 ml Methanol wurden 0,064 mg (1 mMol) Natriummethylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach weitgehend eingeengt und mit Isopropanol/Äther behandelt. Man filtrierte die Kristalle ab und erhielt 0,31 g (75% derTheorie) des Natriumsalzes; Schmelzpunkt: 265°C (Zers.).

Beispiel 42

Cyclohexylamin-Salz des

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyi-2-thiazoIyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Zu einer Suspension von 0,4 g (1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid in 50 ml Methanol wurden 0,1 g (1 mMol) Cyclohexylamin gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton/Äther behandelt, abgesaugt und mit Äther gewaschen: 0,36 g (72% der Theorie) Cyclohexylamin-Salz; Schmelzpunkt: 178°C (Zers.).

C:3H:*Ns04S2 (503,66)

ber.: C 54,85 H 5,80 N 13,91 S 12,73

gef.: C 54,60 H 6,02 N 13,82 S 12,91

Beispiel 43

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(3-isothiazolyl)-1, 2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1,0 g (3,1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 0,33 g (3,3 mMol) 3-AminoisothiazoI wurden in 100 ml Xylol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. 10 ml eingeengt und das erhaltene Kri-stallisat abfiltriert: 0,9 g (74% der Theorie) 2,5-Dihyro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-N-(3-isothiazo!yl)-1,2-thiazino[5,6-b] indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid.

C10H.4N4O4S2 (390,44)

ber.: C 49,22 H 3,55 N 14,42 S 16,43

gef.: C 49,30 H 3,71 N 14,30 S 16,18

Beispiel 44

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-3-isothiazo-

lyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Hergestellt analog dem Beispiel 43 aus 2,5-Dihydro-2, 5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäure-methylester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-methyl-isothiazol mit einer Ausbeute von 82% der Theorie.

Beispiel 45

2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-N-(3-hydroxy-2-pyridyl) 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1,0 g (3,1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 0,36 g (3,3 mMol) 2-Amino-3-hydroxy-pyridin wurden in 150 ml Xylol 6,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Kristallisat wurde gewaschen und getrocknet: 1,2 g (97% der Theorie)

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 255°C (Zers.).

C18H10N4O5S (400,42)

ber.: C 53,99 H 4,03 N 13,99 S 8.01

gef.: C 53,86 H 4,92 N 13,86 S 7.90

Beispiel 46

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-pyrimidinyl)-1,

2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

0,7 g (2,1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 0,24 g (2,5 mMol) 4-Aminopyrimidin wurden analog dem Beispiel 45 umgesetzt. Es wurden 0,7 g (86% der Theorie) 2, 5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-pyrimidinyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid erhalten ; Schmelzpunkt: 255°C (Zers.).

Beispiel 47

Analog dem Beispiel 45 wurden aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäure-methylester-1,1-dioxid und 3-Aminopyridin, 4-Aminopyridin bzw. Aminopyrazin die folgenden Verbindungen hergestellt:

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(3-pyridyl)-l,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid; Ausbeute: 76% der Theorie;

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-pyridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid: Ausbeute: 83% derTheorie;

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-pyrazinyl-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid; Ausbeute: 91% derTheorie; Schmelzpunkt: 252°C (Zers.).

Beispiel 48

N-(2-Benzimidazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

1,0 g (3,1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid und 0,41 g (3,1 mMol) 2-Aminobenzimidazol und 180 ml Xylol wurden 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die in der heissen Lösung auskristallisierten Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet: 1,1 g (84% der Theorie) N-(2-Benzimidazolyl)-2, 5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxv-!.2-thiazino[5.6-b]indol-

3-carboxamid-l,1-dioxid; Schmelzpunkt: >305 C.

Beispiel 49

2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-oxazolyl) 1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

3,0 g (9,1 mMol) 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäuremethylester-1,1 -dioxid und 0,98 g (10 mMol) 2-Amino-4-methyloxazol wurden in 250 ml Xylol 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kri-

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stallisierte das Rohprodukt aus, und die Umkristallisation aus Äthanol lieferte 0,7 g (20%)

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-oxazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Schmelzpunkt: 128°C.

CrHioN-iCbS (388,42) ber.: C 52,57 H 4,15 gef.: C 52,80 H 4,20

N 14,43 N 14,20

■S 8,26 S 8,45

Beispiel 50

Analog dem Beispiel 49 wurden aus 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carbonsäure-methylester-1,1 -dioxid und 2-Aminooxazol, 2-Amino-5-me-thyl-oxazol bzw. 2-Aminobenzoxazol die folgenden Verbindungen hergestellt:

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy- N-(2-oxazolyl)-1, 2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 26"o derTheorie;

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methy[-2-oxazo-lyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute: 36% der Theorie;

N-(2-Benzisoxazolyl)-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid ; Ausbeute : 56''o der Theorie; Schmelzpunkt: 246°C (Zers.).

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 bis 250 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, die Tagesdosis 25 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg.

Die nachfolgenden Beispi- ie beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zufc xeitungsformen:

Beispiel I

Tabletten mit 25 mg 2,5-Dihydro-2,5-dimethyI-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid

Zusammensetzung :

1 Tablette enthält Wirksubstanz Maisstärke Polyvinylpyrrolidon M agnesi umstearat

25,0 mg 97,0 mg 175,0 mg 3,0 mg 300,0 mg

Herstellungsverfahren :

Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 °C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten ver-presst.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach

Beispiel II

Dragées mit 25 mg 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Herstel 1 ungs verfahren :

Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 °C getrocknet und nochmals durch obiges 5 Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemsicht und zu Dragéekemen verpresst. Kerngewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, gewölbt

Die Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit 10 einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragéegewicht: 580 mg.

i5 Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 25 mg

2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiaz-ino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

20 Zusammensetzung:

1 Gelatine-Kapsel enthält Wirksubstanz 25,0 mg

Maisstärke 365,0 mg

Aerosil 6,0 mg

25 Magnesiumstearat 4,0 mg

400,0 mg

Herstellungsverfahren :

Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-3o Kapseln Grösse 1 abgefüllt.

Kapselinhalt: 400 mg

Beispiel IV

Suppositorien mit ";5 mg 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-35 N-(2-thiazolyl)-1,2-lhiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid

Zusammensetzung :

1 Zäpfchen enthält 40 Wirksubstanz 25,0 mg

Suppositorienmasse 1725,0 mg

(z.B. Witepsol W 45) 1750,0 mg

Zusammensetzung:

1 Dragéekern enthält

Wirksubstanz

Maisstärke

Gelatine

Talk

Magnesiumstearat

25,0 mg 205,0 mg 8,0 mg 18,0 mg 44,0 mg 300,0 mg

Herstellungsverfahren :

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40 °C abekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38 °C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. Zäpfchengewicht: 1,75 g

Beispiel V

Suspension mit 2,5-Dihyro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

55

Zusammensetzung :

Wirksubstanz

Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS)

w Benzoesäure Natriumcyclamat Aerosil

Polyvinylpyrrolidon Glycerin 65 Grapefruit-Aroma Dest. Wasser

5 ml Suspension enthalten 25 mg Wirksubstanz.

0,5

g

0,02

g

0,1

g

0,2

g

1,0

g

0,1

g

25,0

g

0,1

g ad 100,0

ml

21

639 389

Herstellungsverfahren:

In dem auf 70°C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauch-homogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschliessend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.

Beispiel VI

Dragées mit 50 mg 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid

Zusammensetzung :

Wirksubstanz 50,0 mg

Milchzucker 55,0 mg

Maisstärke 42,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

150,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wässrigen Lösung des Poly-vinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei45°C 5 getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpresst.

Kerngewicht: 150 mg Stempel : 8 mm, gewölbt o Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Dragéegewicht: 240 mg.

Claims (21)

1. 639 389

   2

   1,1

   PATENTANSPRÜCHE 1.2,5-Dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid--dioxide der Formel I

   physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Verbindungen nach Anspruch 1.
2. 9. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydro-l,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxiden der Formel I

   CO-NH-Ar

   10

   (I),

   in der

   Ri ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe;

   Rs die Methyl- oder Äthylgruppe;

   Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Methyl-, Äthyl- oderTrifluormethylgruppe; und

   Ar einen 2-Thiazolylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Äthylgruppen substituiert ist, einen 5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl, einen 4,5,6,7-Tetra-hydro-2-benzothiazolyl- oder 2-Benzothiazolylrest, einen 3-Isothiazolylrest, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, einen 2-Pyridylrest, der gegebenenfalls mit einer Methyl- oder einer Hydroxygruppe substituiert ist, einen

   3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 4-Pyrimidinyl- oder den Pyrazinylrest, einen 2-Benzimidazolyl- oder 2-Oxazolylrest, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, einen 2-Benzox-azolylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Tri-fluormethyl- oder eine Methoxygruppe substituiert ist, bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

   2.2,5-Dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-

   1.1-dioxide nach Anspruch 1 der Formel I, in der Ri, Ri und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Ar einen 2-Thiazolylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Me-thyl- oder Äthylgruppen substituiert sein kann, einen 5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl-, einen 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiazolyl- oder 2-Benzothiazolylrest, einen 2-PyridyI-rest, der gegebenenfalls noch mit einer Methylgruppe substituiert sein kann oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
3. 3. 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-

   1.2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Verbindungen nach Anspruch 1.
4. 4. 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Verbindungen nach Anspruch 1.
5. 5. 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-

   4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. 6. 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Verbindungen nach Anspruch 1.
7. 7. 8-Chlor-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-thia-zolyl)-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1 -dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Verbindungen nach Anspruch 1.
8. 8. 2,5-Dihydro-2,5-dimethyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-l,2-thiazino-[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxid und seine in der Ri, R2, Y und Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-20 3-carbonsäureester-1,1-dioxide der Formel II

   —rsc%/Ri

   CO- 0 R

   3

   (II),

   in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

   eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet und in der Ri, R2 und Y wie oben defi-35 niert sind, mit aromatischen Aminen der Formel III

   NH2-Ar

   (HI),

   in der Ar wie oben definiert ist, in indifferenten organischen io Lösungsmitteln oder in einem Überschuss des Amins der Formel III bei Temperaturen zwischen 60 und 200°C umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mittels anorganischer oder organischer Basen überführt. 45 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferente organische Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dimethylacet-amid, Dimethylsulfoxid, aliphatische oder aromatische Äther verwendet und bei Verwendung von aromatischen Kohlenwas-50 serstoffen oder Äthern den bei der Reaktion entstehenden Alkohol laufend entfernt.
9. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung mit 2-AminothiazoI die Reaktion in Gegenwart eines Borsäuretrialkylesters oder von Triphenyl-

   55 phosphin oder von Gemischen dieser Stoffe und/oder in einer Stickstoffatmosphäre durchführt.
10. 12. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydro-l,2-thiazi-no-[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxiden der Formel I

    ^S02NJ/RV

    3

    639 389

    in der R'i die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R2, Y und Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 5-Dihydro-4-hydroxy-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-1,1-dioxide der Formel IV

    in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet und in der Ri, R: 5 und Y wie oben angegeben definiert sind, mit aromatischen Aminen der Formel III

    NH2-Ar

    (HI),

    in der R2, Y und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Alkylhalogeniden der Formel V

    R'i-Hal

    (V),

    in der Hai ein Halogenatom und R'i eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mittels anorganischer oder organischer Basen überführt.
11. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate, Alkali oder Erdalkalimetallalkoholate oder tertiäre Amine verwendet und als Lösungsmittel Wasser, Alkohole oder Mischungen dieser zur Anwendung kommen.
12. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man aliphatische Ketone als Lösungsmittel und Alkalioder Erdalkalicarbonate als Basen verwend-.-t.
13. 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder in einem offenketti-gen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel zuerst mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt und hernach das Alkylha-logenid der Formel V zugibt.

    in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in indifferenten organischen Lösungsmitteln bzw. in einem Über-schuss des Amins der Formel III bei Temperaturen zwischen 80 und 200 °C umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mittels anorganischer oder organischer Basen überführt.
14. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, aliphatische oder aromatische Äther verwendet und das Amin der Formel III in Über-schuss zur Anwendung bringt.
15. 18. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydro-l,2-thiazi-no-[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxiden der Formel I

    25

    30

    in der Ri' eine Methyl- oder igruppe bedeutet und R2, Y und Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 40 Enamin-carbonsäurechloride der Formel IX

    t

    - Hai in der Ri, R2, Y und Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Dihydro-4-hydroxy-l,2-thiazino[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxide der Formel VIII

    S02Vn^R1

    (IX),

    in der R2 und Y wie oben angegeben definiert sind und Ri' die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, Hai ein Halogenatom, Rs ■ und Rg Alkylreste mit l bis 3 Kohlenstoffatomen oderzusam-bo men mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperi-dino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazino-^•gruppe bedeuten, mit aromatischen Aminen der FormU III

    NH2-Ar

    (III),

    CO-NH -R4 (VIII)

    in der Ar wie oben angegeben definiert ist, in inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen —40 und + 80°C zu Enamincarboxamiden der Formel IXa

    639 389

    4

    CO-NH-Ar i _

    « • • •

    (IXa)

    umsetzt und anschliessend diese Enamincarboxamide mittels is Säuren zu den Verbindungen der Formel I hydrolysiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mittels anorganischer oder organischer Basen überführt.
16. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, 20 dass die Umsetzung zu Enamincarboxamiden der Formel IXa in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern, gegebenenfalls auch in Gegenwart von tertiären organischen Basen erfolgt.
17. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, 25 dass die Hydrolyse der Enamincarboxamide der Formel IXa durch die Einwirkung wässriger oder wässerig-alkoholischer Lösungen von starken organischen oder anorganischen Säuren erfolgt.
18. 21. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydro-1,2-thiazi- 30 no-[5,6-b]indol-3-carboxamid-l,l-dioxiden der Formel I

    Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base oder in Gegenwart eines Grignard-Reagens in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mittels anorganischer oder organischer Basen überführt.
19. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen tertiäre Amine, Alkali- oder Erdalkalimetallhydride, als Lösungsmittel aprotische organische Lösungsmittel oder aromatische Kohlenwasserstoffe einsetzt.
20. 23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Grignard-Reagens ein Alkylmagnesiumhalogenid verwendet und die Reaktion in einem Äther bei Temperaturen zwischen 0 und 30 °C durchführt.
21. 24. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und Täger- und/oder Hilfsstoffen.