DE2539112A1

DE2539112A1 - Neue 4-hydroxy-2h-naphtho eckige klammer auf 2,1-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2539112A1
Application number: DE19752539112
Authority: DE
Inventors: Wolfhard Dipl Chem Dr Engel; Guenther Dr Engelhardt; Walter Dr Haarmann; Ernst Dipl Chem Dr Seeger; Helmut Dipl Chem Dr Teufel; Guenter Dipl Chem Dr Trummlitz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1975-09-03
Filing date: 1975-09-03
Publication date: 1977-03-17
Also published as: JPS5951544B2; ES451866A1; DE2539112C2; JPS5233681A; CH628039A5

Description

Neue 4-llydroxy-2H-naphthog2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet: wenn R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, Ar eine 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridazinyl-, 6-Chlor-2-pyrazinyl, 6-Chlor-4-pyrimidinyl-, 4-Äthyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiazolyl-, 5,6-Dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]-thiazol-2-yl-, 3-Methyl-5-isothiazolyl-, 1> 3,4-Thiadiazolyl-oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-gruppe und wenn R1 eine Äthylgruppe darstellt, Ar neben den oben definierten Bedeutungen zusätzlich auch eine Phenyl, 2-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe.
4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch antiphlogistische Eigenschaften aus und fiben eine stark hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Aggregation aus.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren darstellen.
1. Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I lasser sich durch Umsetzung von 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureester-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel II mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III NH2 - Ar (III) erhalten.
In den allgemeinen Formeln II und III haben die Symbole R1 und Ar die eingangs angegebene Bedeutung und R3 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Die Reaktion der Carbonsäureester der allgemeinen Formel II mit den aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt in geeigneten indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin, in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder in Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Äthern, wie Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Diphenyläther, oder auch direkt im überschüssigen aromatischen Amin. Man arbeitet bei einer Temperatur von 60 bis 200°C. Vorzugsweise setzt man in Toluol oder Xylol bei Siedetemperatur um, entfernt den bei der Reaktion entstehenden Alkohol durch azeotrope Destillation oder durch Erhitzen unter Rückfluß unter Verwendung eines mit Molekularsieb beschickten Soxhlet-Extraktors. Das Produkt kristallisiert direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten oder durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methyl-oder Äthylgruppe bedeutet, lassen sich auch durch Umsetzung eines 4-Hydroxy-2H-naphthog2,1-e-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxids der allgemeinen Formel IV, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel V R1 - Hal (V) in Gegenwart von Basen erhalten.
In den allgemeinen Formeln IV und V bedeuten R1' die Methyl-oder Athylgruppe, Hal ein Halogenatom und Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-> 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridazinyl-, Pyrazinyl-, 6-Chlor-2-pyrazinyl-, 6-Chlor-4-pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-2-thiazolyl-> 5-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl-, 2-benzothiazolyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiazolyl-, 5,6-Dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]thiazolyl-2-yl-, 3-Methyl-5-isothiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 5-Methyl-1s3,4-thiadiazol-2-yl- oder 5-Methyl-3-isoxazolyl-gruppe.
Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat sowie Alkali-oder Erdalkalimetallalkoholate, beispielsweise Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.butanolat oder tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, eingesetzt werden, sofern man in wäßrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in Methanol, Äthanol, n-Propanol, iso-Propanol oder in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet.
Als weitere Läsungsmittel kommen in Frage: Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Sofern man Alkali- oder Erdalkalicarbonate als Basen verwendet, kommen als weitere Lösungsmittel aliphatische Ketone wie Aceton in Frage. Das Alkylhalogenid, vorzugsweise ein Alkylbromid oder Alkyljodid in alkoholischer Lösung, wird direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Wird die Reaktion dagegen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, in Tetrahydrofuran oder einem anderen offenkettigen oder cyclischen Äther durchgeführt, so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Alkylhalogenids jedoch erst, wenn sich das Alkalimetallhydrid bzw. Erdalkalimetallhydrid vollständig mit der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt hat.
Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 800C.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeuten, lassen sich durch basenkatalysierte Umlagerung eines 3-Oxo-naphth-Y2,1-q7isothiazolin-2-essigsäure-arylamid-1,1-dioxids der allgemeinen Formel VI, in der Ar' eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenyl-gruppe ist, erhalten.
Die Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird durch Erwärmen mit einer Base in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Äthanol, tert.Butanol, Dimethylformamid, imethylsulfoxid, durchgeführt. Als Basen eignen sich besonders Alkali- und Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat, NatriumSthylat, Kaliummethylat, Kaliumtert.butylat. Man verwendet dabei mindestens 2, bevorzugt 3 Äquivalente der Base, arbeitet bei Temperaturen zwischen 30 und 120 C und isoliert nach Ansäuern die Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
lt. Verbindupgen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl-oder 3-Methoxyphenyl-gruppe bedeuten, werden auch erhalten, wenn man ein 2H-Naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3Hr-on-l,l-dioxid der allgemeinen Formel VII, in der R11 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII, Ar' - N = C - O (VIII) in der Ar' eine Phenyl- 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-> 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenyl-gruppe darstellt, in Gegenwart eine Base umsetzt.
Als Basen eignen sich tertiäre Amine wie z.B. Triäthylamin oder 1,5-Diazabicyclofi .3. non-5-en. Als Lösungsmittel können aprotische organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol benutzt werden, wobei sowohl die tert. Base als auch das Isocyanat der allgemeinen Formel VIII bevorzugt im Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich ausgeführt, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel liegt.
Bevorzugt werden jedoch als Basen Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, wobei man äquimolare Mengen einsetzt. Vorteilhaft führt man diese Reaktion so aus, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel löst, dann eine äquivalente Menge Alkalimetallhydrid oder Erdalkalimetallhydrid zugibt und nach vollständigem Umsatz des Hydrids (Beendigung der Wasserstoffentwicklung) ein Isocyanat der allgemeinen Formel VIII zusetzt.
Die Reaktionstemperatur beträgt -20 bis +150°C, vorzugsweise 0 bis 3O0C.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeuten, werden auch dann verhalten, wenn man in einem 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboamid-1,1-dioxid der allgemeinen Formel IX, in der Ar' eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-> 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe darstellt, den Benzylrest hydrogenolytisch abspaltet.
Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe werden Edelmetallkatalysatoren, z.B. Palladiumkatalysatoren verwendet. Man arbeitet in indifferenten organischen Lösungsmitteln, in-denen die Verbindungen der allgemeinen Formel IX zumindest teilweise löslich sind, z.B. in Alkoholen, aliphatischen Carbonsäuren oder Halogenkohlenwasserstoffen.
Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Palladium/Tierkohle-Ratalysatoren und ein Wasserstoffdruck von 1 bis 5 at.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Mebhyl-oder Äthylgruppe und Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-> 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, o-Chlor-3-pyridazinyl-, Pyiazinyl-, 6-Chlor- 2-pyraziny 1- , 6-Chlor-4-pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-2-thiazolyl.
5-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiazolyl-, 5,6-Dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]thiazol-2-yl-, 3-Methyl-5-isothiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe bedeuten, werden auch dadurch erhalten, daß man Enamilisäurechloride der allgemeinen Formel X, in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, Hal ein Halogenatom und R4 und R5 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazino-gruppe hedeuten, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III, NH2 - Ar (III) in der Ar wie oben definiert ist, umsetzt und anschließend das entstandene Enamincarboxamid der allgemeinen Formal Xa durch saure Hydrolyse in das gewünschte Endprodukt überführt.
Die Umsetzung der Enaminsäurechloride der allgemeinen Formel X mit den Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern, bei Temperaturen zwischen -40 und +80 C und kann in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. von Triäthylamin durchgeführt werden.
Zur anschließenden Hydrolyse erwärmt man ein Enamincarboxamid der allgemeinen Formel Xa mit wäßrigen oder wRßrig-alkoholischen Lösungen von starken oder mittelstarken Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, oder mit Lösungen von starken oder mittelstarken Säuren, wobei Halogenwasserstoffsäuren bevorzugt werden, in Eisessig oder Eisessig-Wasser-Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise in Frage Alkalialkoholate, Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Trialkylammoniumhydroxide, Alkylamine.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ester der allgemeinen Formel II erhalt man ausgehend von 3-Oxo-naphthg2,1-d7-isothiazolin-1,1-dioxid (H.P. Kaufmann und H. Zobel, Chem.
ber. 55 (B), 1499 t19227). Man setzt mit alkoholischer Alkalialkoholat-Lösung um, entfernt den Alkohol und läßt das entstandene Alkalisalz des 3-Oxo-naphth[2,1-d]isothiazolin-1,1-dioxids anschließend in Dimethylsulfoxid mit einem Halogenessigsäureester bei einer Temperatur von 120 bis 1500C zu 5-Oxo-naphthn2,1-iJisothiazolin-2-essigsSurealkylester-1,1-dioxid reagieren. Diesen Ester unterwirft man durch Behandeln mit 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat und nachfolgendes Erhitzen einer basenkatalysierten Umlagerunsreaktion. Nach Ansäuern erhält man die 4-Hydroxy-2H-naphthoC2,i-e;i-1,2-thiazin 3-carbonsäurealkylester-1,1-dioxide der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Methyl- oder ethylgruppe bedeutet, werden daraus durch Alkylierung mit Methyljodid oder Äthyljodid in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid erhalten.
Die aromatischen Amine der allgemeiner Formel III sind mit Ausnahme der unten aufgeführten allgemein bekannt.
2-Amino-5-methyl-thiazol und 2-Amino-5-äthyl-thiazoi wurden nach den Angaben von H. Erlenmeyer, L. Herzfeld und B. Prijs (delv. Chim. Acta 38, 1291 195i7) hergestellt.
2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol wurde nach der von L.C. King und R.J. Hlavacek (J. Amer. Chem. Soc. 72, 3722 [1950]) veröffentlichten Vorschrift und 2-Amino-lt-äthylthiazol, 2-Mnino-4-äthyl-5-methyl-thiazol, 2-Amino-5-ithyl-4-methyl-thiazol und 2-Amino-5,6-dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]-thiazol wurden in Analogie dazu hergestellt (siehe nach Beispiel 17).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach dem eingangs beschriebenen Verfahren 1 aus 4-lIydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureester-1,1-dioxiden hergesteilt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI erhalt man beispielsweise dadurch, daß man ein Alkalisalz des 3-Oxo-naphthg2,1-17isothiazolin-1,1-dioxids (.P, Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber.
55 (B), 1949 F19227) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI ClCH2CONH-Ar' (XI) unter Erwärmen umsetzt, wobei Ar' eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphellyl- oder 3-Methoxyphenyl-2ruppe bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man aus Alkalisalzen des 3-Oxo-naphth[2,14-d]isothiazolin-1,1-dioxids (H.P. Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber. 55 (B), 1499 g19227) durch Umsetzung mit einem Halogenaceton, wie z.B. Chloraceton, in Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur von 120 bis 1500C zu 2-Acetonyl-3-oxo-naphth[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid. Wird dieses dioxid, das anschließend einer basenkatalytischen Umlagerungsreaktion in Gegenwart von 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat unterworfen wird. Nach dem Ansäuern isoliert man 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-d]-1,2-thiazin-1,1-dioxid. Wird dieses Produkt in Gegenwart von Säuren und unter wasserfreien Bedingung mit Äthylenglykol behandelt, so entsteht unter gleichzeitilger Abspaltung der Acetylgruppe das Ketal der Formel XII Han kocht beispielsweise 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid in Benzol als Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator 5 Tage unter Rückfluß. Das Ketal der Formel XII wird dann mit Methyljodid oder Athyljodid in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid methyliert oder äthyliert und anschließend mittels wäßrig-alkoholischer Salzsäure in das 2-Methyl- oder Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]}-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel VII übergeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung mit Benzylbromid und Natronlauge in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII entsteht» die man anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, NH2 - Ar (III) in der Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl- 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 5-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenyl-gruppe darstellt, in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Xylol, bei Temperaturen zwischen 60 und 200°C zur Reaktion bringt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man das 2-Methyl- oder Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel VII mit einem sekundären aliphatischen Amin der allgemeinen Formel XIV, in der R4 und R5 wie oben definiert sind, in einem organischen, inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der Ri die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und Rund und wie eingangs definiert sind, anschließend mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -20 und +50°C behandelt. Das dabei entstehende Enaminsäurechlorid der Formel X wird vorzugsweise direkt, ohne Isolierung,' weiterverwendet.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken antiphlogistisch und/oder stark hemmend auf die Blutplättchen-Aggregation.
Es wurden bespielsweise die Substanzen N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho/2,1-e?-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid = A 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphthog2,1-e?-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid = B 4-EIydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carnboxamid-1,1-dioxid-natriumsalz = C N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methy1-2H-naphtho-62,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid = D 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho-2,1-e-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid = E und N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthot2,1-e-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid = F im Vergleich zu Acetylsalicylsäure = G auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Aggregation untersucht.
Born-Test, Collagen-ggregation Die Thrombozytenaggregation wurde nach der Methode von BORN und CROSS (J. Physiol. 170, 397, L1964g) an plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert.
Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der optimal density". Die Collagen-Menge wird so gewählt, daß sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.
Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die optimal density" und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Substanzeinfluß im Vergleich zur Kontrolle.
Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie München.

Die folgende Tabelle enthält die nach diesem Versuch ermittelten Ergebnisse;

Substanz Konzentration Prozentuale Änderung
[Mol/l] der Lichtdurchlässig-
keit - BORN-TEST
A 10-4 96 %
10-5 81 %
10-6 35 %
B 10-4 97 %
10-5 78 %
10-6 65 %
C 10-4 95 %
10-5 91 %
10-6 82 %
10-7 1 %
D 10-5 91 %
10-6 91 %
10-7 22 %
E 10-4 89 %
10-5 97 %
10-6 66 %
F 10-4 94 %
10-5 91 %
10-6 79 %
10-7 24 %
G 3.10-5 45 %
(Vergleichssubstanz) 10-5 13 %

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-(3-Chlorpheny17-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthos2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 5,1 g (0,04 Mol) 3-Chlor-anilin werden in 400 ml wasserfreiem Xylol 24 Stunden unter Rückfluß in einer mit 4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Nach Abkühlen und Stehen über Nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Die anschließende Umkristallisation aus Äthylenchlorid liefert 9,1 g (73 % der Th.) N-(3-Chlorpheny1)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthon2,1-es-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 248-2490C (Zers.).

Beispiel 2 N-(3-Brompheny1)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthoB2,1-eS-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyi-2naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 3-Bromanilin in Toluol in einer Ausbeute von 77 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 268-2690C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 3 N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho/2,1-t7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho/2,1-e7-t,2-thiazin-3-carbonsSuremethylester-1,1-dioxid und 2-Fluoranilin in einer Ausbeute von 56 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 240-243°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 4 N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthon2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 3-Fluoranilin in einer Ausbeute von 89 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 278-2790C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 5 N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthor2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 4-Fluoranilin in einer Ausbeute von 89 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 284-2850C (Zers.) aus Xylol. .1 Beispiel 6 4-aydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho/2,1-ev-1,2-thaizin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthoZ2,1-eJ-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und m-Toluidin in einer Ausbeute von 65 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 240-2420C (Zers.) aus Xylol.
beispiel 7 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthot2,1-t7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Methoxyanilin in einer Ausbeute von 31 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 198-2000C aus Äthylenchlorid/Petroläther.
Beispiel 8 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphthoS2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthoC2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1 dioxid und 3-Methoxyanilin in einer Ausbeute von 82 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 242-2440C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 9 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphthoB2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 5,0 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremetxhylester-1,1-dioxid mit 2,2 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-methyl-pyridin in 220 ml Xylol analog dem Beispiel 1 umgesetzt, ergeben nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester 3,5 g (58 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 2210C (Zers.).
Beispiel 10 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-naphthot2,1-e7-1,2-thiazin-5-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthoZ2 -1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-6-methyl-pyridin in einer Ausbeute von 51 % der Theorie. Schmelzpunkt: 221-223°C (Zers.) aus Essigsäureäthylester.
Beispiel 11 4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-3-hydroxy-pyridin in einer Ausbeute von 40 % der Theorie. Schmelzpunkt: 255°C (Zers.).
Beispiel 12 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-pyridyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2 thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-EIydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuemethylester-1,1-dioxid und 3-Aminopyridin in einer Ausbeute von 59 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 2540C (Zers.) aus Athanol/Essigsäureäthylester.
Beispiel 13 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-pyridyl)-2H-naphthoJ2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsSuremethylester-1,1-dioxid und 4-Aminopyridin in einer Ausbeute von 55 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 2570C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 14 N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2, 1-47-1 ,2-thiazin-3-carboxamid-I, 1-dioxid 3,2 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 1,7 g (0,013 Mol) 3-Amino-6-chlor-pyridazin werden in 200 ml wasserfreiem Xylol 60 Stunden unter Rückfluß in einer mit 4-R-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Nach Abkühlen und Einengen zu einem Sirup wird über eine Kieselgelsäule (Merck-Kieselgel für die Säulenchromatographie 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (95;5) als Elutionsmittel gereinigt; 1,4 g (34 % der Theorie) N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Schmelzpunkt: 235-237°C (Zers.).
Beispiel 15 N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthot2, I-Q7 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-liydroxy-2-methyl-2H-naphthor2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-6-chlor-pyrazin in einer Ausbeute von 46 % der Theorie. Schmelzpunkt: 209-2100C (aus Äthanol).
Beispiel 16 N-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,52-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthon2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsSuremethylester-1,1-dioxid und 4-Amino-6-chlor-pyrimidin in einer Ausbeute von 47 Z der Theorie. Schmelzpunkt: 2630C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 17 N-(4-Athyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 8 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1, 1-dioxid und 3,8 g (0,03 Mol) 2-Amino-4-äthyl-thiazol werden in 500 ml trockenem Xylol 24 Stunden unter Rückfluß in einer mit 4-R-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und nach dem Abkühlen und Stehen über nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird durch Einengen eine zweite Menge an Kristallen gewonnen. Die Umkristallisation aus Xylol/Äther liefert 6,6 g (64 % der Theorie) N-(4-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 dioxid. Schmelzpunkt: 194-195°C.
Das verwendete 2-Amino-4-äthyl-thiazol wird nach der folgenden allgemeinen Vorschrift erhalten: Substituierte 2-Aminothiazole 0,5 Mol eines Alkylketons, 0,5 Mol Jod und 1 Mol Thioharnstoff werden zusammen verrührt und 15 Stunden auf 1000C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in heißes Wasser eingerührt und es wird von dem ungelösten Anteil abfiltriert. Beim Erkalten der wäßrigen Lösung kristallisiert das Hydrojodid des substituierten 2-Aminothiazols aus. Mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak wird aus dem Salz das Amin freigesetzt.
So erhält man aus Diäthylketon als Ketonkomponente das 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol (Schmelzpunkt: 720C; Ausbeute: 70 %); aus Tetrahydrothiopyran-4-on das 2-Amino-5,6-dihydro-7H-thiopyrano5,3-47-thiazol (Schmelzpunkt: 170-172°C; Ausbeute: 64 %); aus Athyl-methylketon ein Gemisch aus 2-Amino-4,5-dimethylthiazol und 2-Amino-4-äthyl-thiazol, woraus man das 2-Amino--äthyl-thiazol (Schmelzpunkt: 360C; Ausbeute: 20 %) durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol, 95:5; das Isomere mit dem größeren Rf-Wert ist die gewünschte Verbindung) isoliert, und aus Methyl-propylketon ein Gemisch aus 2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol und 2-Amino-4-propyl-thiazol, woraus man das 2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol (Sirup; Schmelzpunkt des Hydrochloride: 179-180°C; Ausbeute: 58 %) ebenfalls durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol, 95:5; das Isomere mit dem kleineren Rf-Wert ist die gewünschte Verbindung) isoliert. Die Isomerentrennungen können auch durch fraktionierte Kristallisation der Hydrojodide oder Hydrochloride erreicht werden.
Beispiel 18 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2II-naphthog2,1-ev-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-methyl-thiazol in Dimethylformamid in einer Ausbeute von 67 % der Theorie. Schmelzpunkt: 249-250°C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 19 N-(5-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho 2,1-47-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthoL2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-äthyl-thiazol in einer Ausbeute von 54 % der Theorie. Schmelzpunkt: 2300C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 20 4-(4-Athyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 45 % der Theorie. Schmelzpunkt: 233-234 C (Zers.) aus Xylol. Beispiel 21 N- ( 5-Äthy 1-4-methyl- 2-thiazolyl ) -4-hydroxy-2-methy l-2I{-naphthog2,1-R7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1.1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthog2,1-ß7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 64 % der Theorie. Schmelzpunkt: 253-2550C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 22 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho a,1-ev-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol in einer Ausbeute von 38 % der Theorie. Schmelzpunkt: 255-2570C (Zers.) aus Äthy lenchlorid.
Beispiel 23 N-(5,6-Dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]thiazol-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthoZ2,1-i7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1.1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthor2,1-eS-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-5,6-dihydro-7H-thiopyranoL),3-i7-thiazol in einer Ausbeute von 67 % der Theorie. Schmelzpunkt: 2550C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 24 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt analog Beispiel 17 aus 4-Hydroxy- 2-methy l-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 5-Amino-3-methyl-isothiazol in einer Ausbeute von 44 % der Theorie. Schmelzpunkt: 2680C (Zers.) aus Athylenchlorid.
Beispiel 25 4-Hydroxy-2-methyl-N-(1,3,4-thiadiazolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthor2,1-e1-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-1,3,4-thiadiazol in einer Ausbeute von 41 % der Theorie. Schmelzpunkt: 217-2190C (Zers.) aus Äthylenchlorid/ Essigsäureäthylester.
Beispiel 26 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2H-naphthoZ2,1-el-1,2-thiazin-3-carboxamid-lsl-dioxid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphthor2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsSuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazol in einer Ausbeute von 21 % der Theorie. Schmelzpunkt: 252-2550C (Zers.) aus Äthanol.
Beispiel 27 N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphthoA2,1-e? -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 1 g (3,3 mMol) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 0,5 g (4 mMol) 3-Chlora...Llin werden in 200 ml wasserfreiem Xylol 25 Stunden in einer mit 4-Å-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus: 0,9 g(68 % der Theorie). Schmelzpunkt: 2620C (Zers.).
Beispiel 28 N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 27 aus 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol in einer Ausbeute von 55 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 268-2700C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 29 2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamii, 1-dioxid 1,65 g (5 mMol) 2-Äthyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 0,56 g (6 mMol) Anilin werden in 150 till wasserfreiem Xylol 24 Stunden in einer mit 4-Å-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur unter Rückfluß erhitzt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch kristallisieren 1,8 g (90 % der Theorie) 2-Athyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt:- 245-2470C- (Xylol).
Die Ausgangsverbindung erhält man aus der folgenden Umsetzung: 2-Athyl-4-hydroxy-2lI-naphthoz2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsSurenethylester-1.1-dioxid Zu : iner Suspension von 10,1 g (0,033 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylöester-1,1-dioxid und 20 g (0,12 Mol) Äthyljodid in 400 ml 75%igem wäßrigen Äthanol tropft man innerhalb von 25 Minuten 33 ml einer 1 n Natronlauge, wobei sich das Ausgangsmaterial komplett löst.
Das Reaktionsgemisch wird danach 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das auskristallisierte Produkt wird durch Abfiltrieren und Waschen mit wenig Äthanol abgetrennt: 8,7 g (79 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 1790C (Äthanol).
Beispiel 30 2-Äthyl-4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 29 aus 2-Athyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Aminopyridin in einer Ausbeute von 86 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 230-231°C (aus Xylol).
Beispiel 31 2-Äthyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 3,3 g (0,01 Mol) 2-Äthyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 1,5 g (0,015 Mol) 2-Aminothiazol werden Umkristal Xylol analog Beispiel 1 umgesetzt und ergeben nach Umkristallisation aus Essigester 1,0 g (25 % der Theorie) 2-Äthyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 261-262°C (Zers.).
Beispiel 32 N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthoE2 1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zu einer Suspension aus 1,2 g (3 mMol) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 100 ml Methanol und 1,7 g ( 12 mMol) Methyljodid tropft man 3,15 ml 1 n Natronlauge (3,15 mMol). Das Reaktionsgemisch läßt man 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt kristallisiert d zur Trockne ein, wäscht mit wenig Wasser aus, kristallisiert den zurückgebliebenen festen Anteil aus Äthylenchlorid um und erhält 0,8 g (64 % der Theorie) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamidw ioxid. Schmelzpunkt: 248-249°C (Zers.).
Beispiel 33 N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthi[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ilergestellt analog Beispiel 32 aus N-(4-Ä.thyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphthof 7-1, -thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Methyljodid in einer Ausbeute von 48 % der Theorie. Schmelzpunkt: 231-2330C' (Zers.) aus Essigsäuremethylester/Petroläther.
Beispiel 34 2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphto[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 32 aus 4-Itydroxy-N-phenyl-2H-naphthof2,1-eJ-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Äthyljodid in einer Ausbeute von 52 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 245-2470C.
Beispiel 35 4-Hydroxy-N-phenyl-2h-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1 1-dioxid Man vermischt 1,6 g (0,03 Mol) Natriummethylat mit 3,66 g (0,01 Mol) 3-Oxo-naphth[2,1-d]isothiazolin-2-essigsäureanilid-1,1-dioxid (F. 238-2400C), gibt 50 ml wasserfreies tert.-Butanol zu, leitet Stickstoff ein und erhitzt unter Rühren 15 Minuten lang in einem auf 1000C vorgeheizten ölbad. Man kühlt schnell ab, rührt dann in 200 ml Eiswasser ein, saugt vom Niederschlag ab, den man mit etwas Wasser nachwäscht. Das kalte Filtrat wird zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherauszüge verwirft man. Die wässerige Phase bringt man mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 und nimmt das abgeschiedene Produkt in 150 ml Essigester/Äther (1:1) auf. Diese organische Phase wird mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Äthylenchlorid um.
Man erhält 0,2 g Kristalle der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 262-2630C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-naphth[2,1-d]-isothiazolin- 2-essigsäureanilid-l, dioxid wird wie folgt hergestellt: Zu 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid fügt man 22,0 g (0,094 Mol) 3-Oxo-naphth-2,1-dSisothiazolin-1,1-dioxid, tropft dann eine Lösung von 18,7 g (0,11 Mol) Chloressigsäureanilid in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zu und rührt 2 Stunden bei 120-1300C. Dann gießt man in 150 ml Wasser ein, das 11 g Natriumacetat enthält, und saugt ab. Den Nutschenrückstand wäscht man mit Wasser und kristallisiert ihn aus Essigester um.
Man erhält 19 g (55 % der Theorie) 3-Oxo-naphth[2,1-d]-isothiazolin-2-essigsäureanilid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 238-2400C.
Beispiel 36 N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ~ ijergestellt analog Beispiel 35 aus 8,0 g (0,02 Mol) 3-Oxonaphth/2,1-dvisothiazolin-2-essigsäure-(3-chloranilid)-1,1-dioxid und 3,2 g (0,06 Mol) Natriummethylat in 75 ml tert.-Butanol.
Man erhält 0,5 g Kristalle (aus Äthylenchlorid) vom Schmelzpunkt 2630C.
Das 3-Oxo-naphth[2,1-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-chloranilid)-1,1-dioxid wird analog Beispiel 35 aus Chioressigsäure-(3-chloranilid) hergestellt. Ausbeute: 66 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 2140C (aus Essigsäureäthylester).
Beispiel 37 4-Hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 35 aus 7,60 g (0,02 Mol) 3-Oxonaphth[2,1-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-toluidid)-1,1-dioxid und 3,2 g Natriummethylat.
Man erhält 0,52 g Kristalle vom Schmelzpunkt 2450C (Zers.) (aus Äthylenchlorid).
Das 3-Oxo-naphth[2,1-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-toluidid)-1,1-dioxid wird analog Beispiel 35 aus Chloressigsäure-(3-toluidid) hergestellt. Ausbeute: 60 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 175°C (aus Äthanol).
Beispiel 38 2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zu einer Lösung von 2,75 g (0,01 Mol) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 250 mg (0,011 Mol) Natriumhydrid zu, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Nach 30 Minuten werden 2,3 g (0,02 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Man rührt eine Stunde bei 0°C und 20 Stunden bei Raustemperatur, dampft dann im Vakuum ab, gibt den Rückstand auf 100 ml Eiswasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid und engt nach dem Waschen mit Wasser zu einem Sirup ein, der über eine Kieselgelsäule (Merck-Kieselgel für die Säulenchromatographie, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Äthanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt wird. Ausbeute: 1,1 g (28 % der Theorie) 2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 245-2470C (Zers.).
Die Ausgangs verbindung 2-Äthyl-2H-naphthoC2,l-e7-1,2-thiazin-4(311)-on-1,1-dioxid stellt man über die folgenden Zwischenstufen her: a) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxidäthy lenketal Zu einer Lösung von 10,0 g (0>034 Mol) 2H-Naphtho/2,1-e7-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal in einer Mischung aus 150 ml Isopropanol, 36 ml 1 n Natronlauge und 36 ml Wasser werden 15,6 g (0,1 Mol) Äthyljodid in mehreren Portionen tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Nach insgesamt 84 Stunden Rühren wird im Vakuum eingeengt, in Methylerrchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 10,9 g (99 % der Theorie) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-athylenketal, das direkt in die anschließende Umsetzung eingesetzt wird.
b) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid Eine Suspension von 10,9 g (0,34 Mol) 2-Äthyl-2H-naphtho-Z2,1-eS-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal in 200 ml Methanol und 200 ml 10%iger Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen und erneut zur Trockne eingeengt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 7,9 g (84 % der Theorie) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 146-1470C.
Beispiel 39 N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1> 1-dioxid ine Lösung von 490 mg (1 mMol) 2-Benzyl-N-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in 100 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und ethanol (2:1) wird in Gegenwart von 500 mg Palladium/ Tierkohle-Katalysator (10%ig) 10 Stunden bei 3 at Wasserstoffdruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird danach filtriert und der Katalysator gut mit heißem Chloroform gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Merck-Kieselgel; 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20:1) als Elutionsmittel vereinigt. Aus dem Eluat erhält man 230 mg (57 % der Theorie) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Schmelzpunkt: 2620C (Zers.).
Die Ausgan ,sverbindung erhält man auf folgendem Wege: 2-Benzyl-N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid 500 rng (1,3 mMol) 2-Benzy 1- 4-hydroxy- 2H-naphtho, , 1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid werden in 200 ml trockenem Xylol mit 243 mg (1,9 mMol) frisch destilliertem 3-Chloranilin in einer mit 4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die noch heiße Lösung auf 30 ml eingeengt. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das gewünschte Produkt aus, das abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird: 540 mg (8y % der Theorie) 2-Benzyl-N-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Schmelzpunkt: 217-2190C (Zers.).
Beispiel 40 -(-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H- 1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zu einer Lösung von 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxid in Tetrah rdrofuran, die man durch Umsetzung von 0,63 g (2 mMol) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1 dioxid mit 0,25 g (2,5 mMol) Phosgen und 0,25 g (2,5 mMol) Triäthylamin in 16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhält, wird bei -40°C eine Lösung von 0,51 g (4 mMol) 3-Chloranilin in 8,ml trockenem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb- von 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und rührt anschließend 24 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wird mit Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird sodann zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man versetzt den Rückstand mit Petroläther und erhält so das rohe kristalline N-(3-Chlorphenyl)-2-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphthog2,1-Q7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Schmelzpunkt: 163-1670C unter Zersetzung), das sogleich in 6 ml Eisessig gelöst und mit 2 ml einer 2 n Salzsäure versetzt wird. Man erwärmt 30 Minuten auf 1000C und fügt nach dem Erkalten 50 ml Eiswasser hinzu. Man filtriert vom Produkt ab, trocknet und kristallisiert aus Äthnylenchlorid/Petroläther um: 410 mg (49 % der Theorie N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxaqmid-1,1-dioxid. Schmelzpunkt: 247-248°C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxid stellt man auf die folgende Weise dar: Zu einer auf -400C gekühlten Lösung von 0,25 g (2,5 mMol) Phosgen (verwendet wurden 1,3 ml einer 20%igen Lösung in Toluol) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine ebenfalls auf.-400C gekühlte Lö-sung von 0,63 g ('2 mMol) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid und 0,25 g (2,5 mMol) Triäthylamin 12 ml wasserfreieem Tetrahydrofüran gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb von einer Stunde Raumtemperatur erreichen und läßt anschließend noch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das so in Form eine Tetrahydrofuran-Lösung erhaltene Enaminsäurechlorid wird direkt für die weiteren Umsetzungen benutzt.
Beispiel 41.
2-Athyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphthoL),1-e-1,2-thiazin-3-carboxamid-1, dioxid llergestellt analog Beispiel 40 aus 2-Äthyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxid und Anilin in einer Ausbeute von 46 X der Theorie.
SchmeEzpunkt: 245-247°C aus Äthylenchlorid/Petroläther.
Die Ausgangsverbindung 2-Ätyhl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid stellt man wie folgt dar: 2 g (7,3 mMol) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid, 1,04 g (14,6 mMol) Pyrrolidin und 200 mg p-Toluolsulfonsäure werden In. 100 mi Benol 24 Stunden am Wasserabschelder unter Rückfluß erhitzt. Danach werden weitere 1,.04 g (14,6 mMol> Pyrrolidin und weitere 2'00 mg p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt und das Reaktionsgemisch nochmals 24 Stunden in aber gleichen Weise erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemis.ch eingeengt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet- und eingeengt'. Die Umkristallisation aus Methanol liefert 1,2 g (50 % der Theorie) des gewünschten Enamins. Schmelzpunkt: 115-117°C.
Beispiel 42 -Natriumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 1,9 g (4,8 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphth o[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1, dioxid werden mit einer Lösung von 0,192 g (4,8 mMol) Natriumhydroxid in 75 ml Methanol vers.etat.. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 300C gerührt, eingeengt und mit Äther versetzt.. Man filtriert die. Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum: 2,0 g (99,7 % der Theorie). Schmelzpunkt: Zersetzung bei 218-2200C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 bis 250 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, die Tagesdosis 25 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 50 mg N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthol2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1s1-dioxid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 175,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 325,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer eigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm geranuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 325 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragees mit 50 mg N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke 245,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 325,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Mais stärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben.
Das so erhaltene aranulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu DragEekernen verpreßt.
Kerngewicht: 325 mg Stempel; 10 mm, gewölbt Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 605 tgw Beispiel III Gelatine-iapseln mit 50 mg 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphthot2,1-t7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-natriumsalz Zusammensetzung: 1 Gelatine-Kapsel enthält Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke 365,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 425,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 425 mg Beispiel IV-Suppositorien mit 50 mg 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphthog2,1-t7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-natriumsalz Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1725,0 mg 1775,0 mg Herstellungsverfahren; Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zapfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,775 g

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1, Neue 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide der allegemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, Ar eine 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorpheny 1-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorpheny 1-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridazinyl-, 6-Chlor-2-pyrazinyl-, 6-Chlor-4-pyrimidinyl-, 4-Äthyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl-, 4, 5,6,7-Tetrahydro-2-benmzothiazolyl-, 5,6-Dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]-thiazol-2-yl-, 3-Methyl-5-isothiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-gruppe bedeutet, R1 aber auch die Athylgruppe darstellt, wobei dann Ar neben den oben angeführten Bedeutungen noch zusätzlich eine Phenyl-, 2-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe bedeuten kann, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2.) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphthor2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
3.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2II-naphthog2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1»1-dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
4.) 4-llydroxy-2-methyl-N- (4-methyl-2-pyridyl )-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
5.) N-(6-Chlor-?-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-,/2,1-e,2-i ,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
6.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischell oder organischen Basen.
7.) N-(4-Athyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
8.) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-2H-naphtho-L2,1-e-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, Ar eine 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-P ridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridazinyl-, 6-Chlor-2-pyrazinyl-, 6-Chlor-4-pyrimidinyl-, 4-Athyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiazolyl-, 5,6-Dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]-thiazol-2-yl-, 3-Methyl-5-isothiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-gruppe beeutet, R1 aber auch die Äthylgruppe darstellt, wobei dann Ar neben den oben angegebenen Bedeutungen noch zusätzlich eine Phenyl-, 2-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe bedeuten kann, und von ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureester-1,1-dioxide der allgemeinen Formel II, in der R1 wie oben definiert ist und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III, NH2 - Ar (III) in der Ar wie oben definiert ist, in indifferenten organischen Lösungsmitteln oder in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 60 und 200°C umgesetzt werden oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel. 1, in der R1 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxide der allgemeinen Formel IV, in der Ar wie oben definiert ist, mit Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel V, R1 - Hal (V) in der R1 die Methyl- oder Äthylgruppe und ISal ein Halogenatom bedeuten, in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C zur Reaktion gebracht werden oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeuten5 3-Oxonaphth[2,1-d]isopthiazolin-2-essigsäurearylamid-1,1-dioxide der allgemeinen Formel VI, in der Ar' eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe ist, einer basenkatalysierten Umlagerung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 30 und 120°C unterworfen werden, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Methyl- oder Athylgruppe und Ar die Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorpheny 1-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Toly 1-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeuten, 2H-Naphthoz2,1-e7-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxide der allgemeinEn Formel VII, in der R1 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel VIII, Ar' - N - C = O (VIII) in der Ar' die Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen -20 und +150°C umgesetzt werden oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und Ar die Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Toly 1- , 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeuten, von 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid -1,1-dioxiden der allgemeinen Formel IX, in der Ar' die Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeutet, die Benzylgruppen hydrogenolytisch mittels Edelmetallkatalysatoren unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels abgespalten werden oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nethyl- oder Athylgruppe bedeutet und Ar wie eingangs definiert ist, Enaminsäurechloride der allgemeinen Formel X, in der R1' die Methyl- oder Äthylgruppe, Hal ein Halogenatom und R4 und R5 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe bedeuten, mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III, NH2 - Ar (III) in der Ar wie eingangs erwähnt definiert ist, in inerten, organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -40 und +80°C zu Enamincarboxamiden der allgemeinen Formel Xa umgesetzt und anschließend letztere mittels Säuren zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden und, falls gewünscht, die so erhaltenen Verbindungen der alLgemeinen Formel I anschließend in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen Üb erge fhr t werden.
9.) Verfahren gemäß Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferente organische Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Äther oder überschüssiges Amin der allgemeinen Formel III verwendet werden und der bei der Reaktion entstehende Alkohol laufend entfernt wird.
10.) Verfahren gemäß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate, Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate oder tertiäre Amine verwendet werden und als Lösungsmittel Wasser, Alkohole oder Mischungen dieser zur Anwendung kommen.
11.) Verfahren gemäß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß aliphatische Ketone als Lösungsmittel und Alkali- oder Erdalkalicarbonate als Basen verwendet werden.
12.) Verfahren gemäß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder in einem offenkettigen oder cyclischen äther als Lösungsmittel zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt und hernach das Alkylhalogenid der allgemeinen Formel V zugegeben wird.
13.) Verfahren gemäß Anspruch 8c, dadurch gekennzeichnet, daß Alkali- und Erdalkalialkoholate als Basen verwendet werden.
14.) Verfahren gemäß Anspruch 8d, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen tertiäre Amine verwendet werden.
15.) Verfahren gemäß Anspruch 8d und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem aprotischen organischen Lösungsmittel und/oder in einem Überschuß des Isocyanats der allgemeinen Formel VIII und/oder in einem Überschuß der tertiären organischen Base durchgeführt wird.
16.) Verfahren gemäß Anspruch 8d, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride verwendet werden und die Isocyanate erst nach der Umsetzung mit den Alkali- oder Erdalkalimetallhydriden zugegeben werden.
17.) Verfahren gemäß Anspruch 8e, dadurch gekennzeichent, daß die Abspaltung des Benzylrestes mit Hilfe von Palladium auf Tierkohle unter Anwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 5 at bewirkt wird.
18.) Verfahren gemäß Anspruch 8f, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zu Enamincarboxamiden der allgemeinen Formel Xa in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern in Gegenwart von tertiären organischen Basen erfolgt.
19.) Verfahren gemäß Anspruch 8f, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Enamincarboxamide mittels wäßriger oder wäßrig-akoholischer Lösungen von starken organischen oder anorganischen Säuren erfolgt.
20.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I neben den Üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.