CH628039A5

CH628039A5 - Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides

Info

Publication number: CH628039A5
Application number: CH198780A
Authority: CH
Inventors: Guenter Trummlitz; Helmut Teufel; Wolfhard Engel; Ernst Seeger; Walter Haarmann; Guenther Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-09-03
Filing date: 1980-03-13
Publication date: 1982-02-15
Also published as: DE2539112C2; JPS5951544B2; DE2539112A1; ES451866A1; JPS5233681A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxyde wie in Patentanspruch 1 definiert.

Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften aus und/oder üben eine äusserst starke hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation aus. Hinsichtlich ihrer absoluten antithrombotischen Wirkung und ihrer grossen therapeutischen Breite sind sie dem bekannten 4-Hy-droxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2'H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-l,2-dioxyd [vgl. J. W. Constantine und J. M. Purcell, J. Pharmacol. Exp. Ther. 187 (1973) 653] signifikant überlegen.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man allgemein so vor, dass man das 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin-2-essigsäure-arylamid-l,l-dioxyd der Formel II mit einer Base in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, tert.-Butanol, Dime-thylformamid oder Dimethylsulfoxyd, erwärmt. Als Basen eignen sich insbesondere Alkali- und Erdalkalialkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Ka-lium-tert.-butylat. Man verwendet dabei im allgemeinen mindestens 2, vorzugsweise 3, Äquivalente der betreffenden Base. Die Umlagerimg wird bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 120°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann die Verbindung der Formel I durch Einrühren in Eiswasser und Ansäuern isoliert werden.

Zu den Verbindungen der Formel I', d.h. Verbindungen der Formel I, bei denen das Ringstickstoffatom durch Methyl oder Äthyl substituiert ist, gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Base mit einem Methyl- bzw. Äthylhalogenid umsetzt.

Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder -carbonate, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxyd oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie Alkalioder Erdalkalimetallalkoholate, beispielsweise Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert-butylat, oder tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, eingesetzt werden, sofern man in wässrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in Methanol, Äthanol, n-Propanol, iso-Propanol oder

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in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet. Als weitere Lösungsmittel kommen in Frage: Dimethylform-amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.

Sofern man Alkali- oder Erdalkalicarbonate als Base verwendet, kommen als weitere Lösungsmittel aliphatische Ketone, wie Aceton, in Frage.

Das Methyl- bzw. Äthylhalogenid, vorzugsweise das Bro-mid oder Jodid, wird zweckmässigerweise in alkoholischer Lösung direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Wird die Reaktion dagegen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, in Tetrahydrofuran oder einem anderen offen-kettigen oder cyclischen Äther durchgeführt, so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Methyl- bzw. Äthyljodids zwickmässigerweise erst, wenn sich das Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallhydrid vollständig mit der Verbindung der Formel I umgesetzt hat. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 80°C.

Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise Al-kalialkoholate, Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Tri-alkylammoniumhydroxyde und Alkylamine in Betracht.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Alkalisalz des 3-Oxo-naphth-[2,l-d]-isothiazolin-l,l-dioxyd [H. P. Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber. 55(B) (1922) 1499] in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, mit einer Verbindung der Formel III

CICH2CONH-Ar (III)

unter Erwärmen umsetzt.

Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie wirken antiphlogistisch und/oder stark hemmend auf die Blut-plättchen-Adhäsion und -Aggregation und darüber hinaus günstig auf rheumatische Erkrankungen aller Art, z.B. auf Arthritiserkrankungen.

Es wurden beispielsweise die Substanzen N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphto-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = A

und

4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = B

im Vergleich zu Acetylsalicylsäure = C

auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation (Born-Test, Collagen-Aggregation) untersucht.

Es wurde die Thrombozytenaggregation nach der Methode von Born und Cross [J. Physiol. 170 (1964) 397] an plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.

Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der «optical density». Die Collagen-Menge wird so gewählt, dass sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.

Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die «optical density» und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Sub-stanzeinfluss im Vergleich zur Kontrolle.

5 Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie, München.

Die folgende Tabelle enthält die ermittelten Ergebnisse:

10 Substanz

Konzentration [Mol/Liter]

Born-Test prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit

A

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io-4 io-5 io-6

96% 81% 35%

B

io-4 io-5 io-6

97% 78% 65%

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Vergleichs-

substanz

C

3.10-5

io-5

45% 13%

Während die Vergleichssubstanz C (Acetylsalicylsäure) eine 50% ige Abschwächung der Aggregation erst bei einer Konzentration von 4.10~5 Mol/Liter erreicht, bewirken die Substanzen A und B eine solche Abschwächung bereits bei 30 einer um den Faktor 20 verringerten Konzentration.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

35 4-Hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3--carboxamid-1,1 -dioxyd

Man vermischt 1,6 g (0,03 Mol) Natriummethylat mit 3,66 g (0,01 Mol) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essig-40 säureanilid-l,l-dioxyd (F. 238 bis 240°C), gibt 50 ml wasserfreies tert.-Butanol zu, leitet Stickstoff ein und erhitzt unter Rühren 15 Minuten lang in einem auf 100°C vorgeheizten Ölbad. Man kühlt schnell ab, rührt dann in 200 ml Eiswasser ein, saugt vom Niederschlag ab, den man mit etwas 45 Wasser nachwäscht. Das kalte Filtrat wird zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherauszüge verwirft man. Die wässrige Phase bringt man mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 und nimmt das abgeschiedene Produkt in 15 ml Essigester/Äther (1:1) auf. Diese organische Phase 50 wird mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Äthylenchlorid um.

Man erhält 0,2 g Kristalle der oben genannten Verbin-55 dung vom Schmelzpunkt 262 bis 263°C.

a) 3-Oxo-tiaphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäureanilid-l,1-

-dioxyd

Zu 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd fügt man 22,0 g (0,094 Mol) 60 3-Oxo-naphth-[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd, tropft dann eine Lösung von 18,7 g (0,11 Mol) Chloressigsäureanilid in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd zu und rührt 2 Stunden bei 120 bis 130°C. Dann giesst man in 150 ml Wasser ein, das ] 1 g Natriumacetat enthält und saugt ab. Den Nutschen-65 rückstand wäscht man mit Wasser und kristallisiert ihn aus Essigester um. Man erhält 19 g (55,3 % der Theorie) 3-Oxo-naphth [2,1-d] isothiazoIin-2-essigsäureanilid-l, 1 -dioxyd vom Schmelzpunkt 238 bis 240°C.

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Beispiel 2

N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zincarboxamid-1,1-dioxyd

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8,0 g (0,02 Mol) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-chloranilid)-l,l--dioxyd (F. 214°C) und 3,2 g (0,06 Mol) Natriummethylat in 75 ml tert.-Butanol. Man erhält 0,5 g Kristalle (aus Äthylenchlorid) vom Schmelzpunkt 263°C.

Das 3-Oxo-naphth[2, l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3--chloranilid)-1,1-dioxyd wird analog Beispiel la aus Chlores-sigsäure-(3-chloranilid) hergestellt.

Ausbeute: 66% der Theorie

Schmelzpunkt: 214°C (aus Essigester).

Beispiel 3

4-Hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naptho[2 ,l-e]-l ,2-thiazin--carboxamid-lyl-dioxyd

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 7,60 g (0,02 Mol) 3-Oxo--naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-toluidid)-l,l-di-oxyd (F. 175°C) und 3,2 g Natriummethylat.

Man erhält 0,52 g Kristalle vom Schmelzpunkt 245°C (Zersetzung) (aus Äthylenchlorid).

In analoger Weise werden hergestellt:

a) N-(2-FluorphenyI)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-1,1-dioxyd aus 3-Oxo-naphth[2, l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(2-fluor-anilid)-1,1-dioxyd;

b) N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naptho[2,1-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd aus 3-Oxo-naphth [2,1-d] isothiazolin-2-essigsäure-(3-fluor-anilid)-1,1 -dioxyd;

c) N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naptho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd aus 3-Oxo-napth [2,1 -d] isothiazolin-2-essigsäure-(4-f luor-anilid)-l,l-dioxyd;

d) N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd aus 3-Oxo-naphth [ 2,1-d] isothiazolin-2-essigsäure-(3-brom-anilid)-l,l-dioxyd;

e) 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd aus 3-Oxo-naphth[2, l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(2-meth-oxyanilid)-1,1-dioxyd und f) 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2H-naptho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 3-Oxo-naphth [2,1-d] isothiazolin-2-essigsäure-(3-meth-oxyanilid)-1,1 -dioxyd.

Die Ausgangsverbindungen werden analog dem Beispiel la hergestellt:

g) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigs'äure-(3-toluidid)--1,1-dioxyd aus 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd und

Chloressigsäure-(3-toluidid);

Schmelzpunkt: 175°C;

h) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(2-fluorani-lid)-l ,1-dioxyd aus 3-Oxo naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxydund Chlor-essigsäure-(2-fluoranilid);

Schmelzpunkt: 217°C;

i) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-fluorani-lid)-l ,1-dioxyd aus 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd und

Chloressigsäure-(3-fluoranilid);

Schmelzpunkt: 222 bis 224°C;

j) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(4-flu.orani-lid)-l,l-dioxyd aus 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd und Chloressigsäure-(4-fluoranilid);

Schmelzpunkt: 222°C; k) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-bromani-lid)-l,l-dioxyd aus 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd und Chloressigsäure-(3-bromanilid);

Schmelzpunkt: 218 bis 220°C; 1) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(2-methoxy-anilid)-l,l-dioxyd aus 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd und Chloressigsäure-(2-methoxyanilid);

Schmelzpunkt: 214 bis 216°C; m) 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-2-essigsäure-(3-methoxy-anilid)-l,l-dioxyd aus 3-Oxo-napth[2,1-d]isothiazolin-1,1-dioxyd und Chlor-

essigsäure-(3-methoxyanilid);

Schmelzpunkt: 153 bis 155°C.

Beispiel 4

N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-eJ--1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd

Zu einer Suspension aus 1,2 g (3 mMol) N-(3-Chlorphe-nyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid--1,1-dioxyd, 100 ml Methanol und 1,7 g (12 mMol) Methyl-jodid tropft man 3,15 ml In Natronlauge (3,15 mMol). Das Reaktionsgemisch lässt man 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt danach im Vakuum zur Trockne ein, wäscht mit wenig Wasser aus, kristallisiert den zurückbleibenden festen Anteil aus Äthylenchlorid um und erhält 0,8 g (64% der Theorie) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl--2H-naphtho [2,1 -e] -1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1 -dioxyd. Schmelzpunkt: 248 bis 249°C (Zers.).

Analog wurden hergestellt:

a) 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-naphtho[2,1-e]-l ,2--thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 4-Hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 273 bis 274°C (Zers.);

b) N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd aus N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho [2, l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 268 bis 269°C (Zers.);

c) N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 240 bis 243°C (Zers.);

d) N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-metkyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazm-3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 278 bis 279°C (Zers.);

e) N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 284 bis 285°C (Zers.);

f) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,1 -e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 4-Hydroxy-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 240 bis 242°C (Zers.);

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g) 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naph tho-[ 2,1-e]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd aus 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2H-naphtho [2,1-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 198 bis 200°C;

h) 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)~2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2H-naphtho[2,l-e]--l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd und Methyljodid; Schmelzpunkt: 242 bis 244°C (Zers.).

Beispiel 5

2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-l, 1 -dioxyd

Hergestellt analog dem Beispiel 4 aus 4-Hydroxy-N-phe-

nyl-2H-naphtho [2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd und Äthyljodid in einer Ausbeute von 52% der Theorie.

Schmelzpunkt: 245 bis 247°C.

5 Beispiel 6

Cyclohexylaminsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H--naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyds

0,5 g 4-Hydro-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-lo -l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd werden in 10 ml Methanol suspendiert und mit 0,14 g Cyclohexylamin versetzt. Die entstandene Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton 15 und mit Äther gewaschen;

Ausbeute: 0,54 g;

Schmelzpunkt > 200°C (Zersetzung).

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Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkali- oder Erdalkalialko-holat verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H--naphtho [2,1 -e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde der Formel I

,CO-NH-Ar

-H

worin

Ar eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluor-phenyl-, 3-FIuorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Oxo-napth[2,l-d]isothiazolin--2-essigsäurearylamid-l,l-dioxyd der Formel II

-CH„-CO-NH-Ar in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 120°C einer basen-kata-lysierten Umlagerung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'

OH

CO-NH-Ar

N-R

'SO.

worin

Ar die angegebene Bedeutung hat; und Rj Methyl oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit Hilfe eines Methyl- oder Äthyl-

halogenids in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 0 bis 80°C in die entsprechende Verbindung, worin Rx Methyl oder Äthyl bedeutet, überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkali- oder Erdalkalihy-droxyd, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallaikoholat oder ein tertiäres Amin verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel arbeitet und als Lösungsmittel Wasser oder einen Alkohol oder ein Gemisch der beiden verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat verwendet.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel arbeitet und als Lösungsmittel ein aliphatisches Keton verwendet.
8. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid verwendet und dieses in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel zuerst mit der Verbindung der Formel I und anschliessend mit dem Methyl- bzw. Äthylhaloge-nid umsetzt.