BG99359A

BG99359A - Тетрациклинени съединения,метод и междинни съединения за тяхното получаване и прилагането им като антитуморни агенти

Info

Publication number: BG99359A
Application number: BG99359A
Authority: BG
Inventors: Karl Franzmann; Jeremy Stables; Patrick Shannon; Nagaraja Rao; Laddawan Chunchatprasert
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited; University College Cardiff Consultants Limited
Priority date: 1992-07-20
Filing date: 1995-01-18
Publication date: 1995-11-30
Also published as: HRP931066A2; SK7595A3; NO950202D0; YU50293A; CZ14995A3; EP0651750A1; PL307169A1; MX9304355A; NZ254207A; CA2140662A1; AU4579593A; CN1088209A; JPH08502037A; KR950702563A; IL106385A0; ZA935213B; NO950202L; FI950229A; GB9215361D0; HUT76787A

Abstract

Изобретението се отнася до хетероциклени съединения, които имат антитуморна активност, по-специалнодо пироло[3,2-b]карбазоли, 1Н-бензофуро[3,2-f]индоли и 1Н-[1]бензотиено[2,3-f]индоли с формула, до методи и междинни съединения за тяхното получаване, до съдържащи ги фармацевтични състави и до използването им като антитуморни средства.

Description

ТЕТРАЦИКЛЕНИ СЪЕДИНЕНИЯ, МЕТОД И МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ПРИЛАГАНЕТО ИМ КАТО АНТИТУМОРНИ АГЕНТИ

Настоящето изобретение се отнася до

С хетероциклени съединения, за които е установено, че притежават антитуморна активност. По-специално, изобретението се отнася до пироло[3,2-Ь]карбазоли, 1Нбензофуро[3,2-£]индоли и 1Н-[1]бензотиено[2,3-£|индоли, до методи за тяхното получаване, до съдържащи ги фармацевтични състави и до използването им като антитуморни агенти.

Изследванията в областта на раковата хемотерапия доведоха до производстото на редица антитуморни съединения, които притежават различна степен на ефективност. Използваните стандартни клинични съединения включват адриамицин, актиномицин D, метотрексат, 5 флуороурацил, цис-платинум, винкристин и винбластин. За тези налични по настоящем антитуморни вещества е известно, обаче, че притежават редица недостатъци, като токсичност по отношение на здравите клетки и резистентност към някои туморни видове.

Поради това продължава да съществува непрестанна необходимост от разработване на нови и подобрени антитуморни вещества.

Khoshtariya et al, Khim. Geterotsikl. Soedin. (1980), (2)

203-8, публикуват синтезата на някои индолобензо[Ь] тиофени.

Khoshtariya et al, Khim. Geterotsikl. Soedin. (1984), (10) 1366-70, публикуват синтезата на някои индолобензо[Ь] фурани.

Kakhabrishvili et al, Khim. Geterotsikl. Soedin. (1985), (3) 355-8, публикуват синтезата на някои производни на индоло [5,6-d] и (5,4-d] бензо[Ь] фурани.

Патентната спесификация ЕР 447, 703 разкрива синтезата на някои бензо (5,6-Ь)бензофуран-2-карбоксилати.

Сега се разкриват нови съединения, които показват С активност към туморните клетки и по-ниска токсичност към здравите клетъчни линии.

A

И така, от една страна настоящето изобретение предлага съединение с обща формула (I) ί

и негови соли и физиологично активни производни, където А е

R¹

R²

R¹

ВЛИ

R²

R¹ ’

SO, SO₂, CH₂, арил, алкенил,

R¹

CO или NR⁷, където R⁷ е Н, ацил, алкинил, сулфонил или r2 .

X е O, S, алкил, аралкил, заместен сулфонил;

Ye О, S, Sp, SO₂, CH₂, CO или NR⁷; /

R1 e COR⁸, COOR⁸, CHO, CH2OH, CH2OR⁹, CONH2, CONHNR10RH, CONHR10, CONRIORH, COO(CH₂)_nNR10RH, където R⁸ е H, алкил, арил, заместен арил или аралкил, R⁹ е ацил или заместен ацил, R¹⁰ и R¹¹ са независимо един от друг водород, алкил или арил и п е от 1 до 4 въглеродни атоми;

R² е водород, COOR⁸, алкил, арил, заместен арил или CH₂CH₂CO₂R12, където R12 е алкил или арил;

R³ и R⁴ са независимо един от друг водород, хидрокси, алкил, халоалкил, алкокси, хало, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, заместен алкил, карбоксил или CO₂R12;

R⁵ е водород, алкил, заместен алкил, аралкил, нитро, амино, хало, циано, CHO, COOR⁸;

R⁶ е водород, алкил, аралкил, нитро, халоген, СНО, COR¹³, където R¹³ е алкил или арил, при условие, че | i :

(i) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е

където Y е NH, a X е О или S, тогава R¹ не е СО2Н или CO₂Et; и (ii) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е

където Y е NH, a X е О или S, тогава R¹ не е СНО; и (iii) Y не е О, когато X е О.

Един предоставянето където А е следващ аспект · на изобретението е на съединение с горната ооща формула (I),

R¹

ИЛИ

R²

R¹

CO или NR⁷, където R⁷ е Н, алкил, аралкил, арил, алкенил, ацил, алкинил или сулфонил;

Y е О, S, SO, SO₂, СН₂, CO или NR⁷;

R1 е COOR⁸, СНО, СН2ОН, CH2OR⁹, CONH2, CONHR10, CONR¹⁰Rⁿ, където R⁸ е H, алкил, арил, заместен арил или аралкил, R⁹ е ацил или заместен ацил, R¹⁰ и R¹¹ са независимо един от друг алкил или арил;

R² е водород, COOR⁸, алкил, арил, заместен арил или CH₂CH₂CO₂R¹², където R¹² е алкил или арил;

X е О, S,

R¹ *

SO, so₂, сн₂,

R³ u R⁴ са независимо един om друг водород, хидрокси, алкил, халоалкил, алкокси, хало, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, заместен алкил, карбоксил или CO2R¹²;

R⁵ е водород, алкил, заместен алкил, аралкил, нитро, хало, циано, СНО;

R⁶ е водород, алкил, аралкил, нитро, хало, СНО, COR¹³, където R¹³ е алкил или арил, при описаните по-горе условия.

Присъстващите в общата формула (I) алкилни групи ф могат да бъдат с права или с разклонена верига и могат да съдържат от 1 до 10 въглеродни атоми, като подходящо е да съдържат от 1 до 6 въглеродни атоми. Примерите за такива алкилни групи включват метилна, етилна, t-бутилна и други подобни на тях групи.

Ацилните групи могат да бъдат прави и разклонени и могат да съдържат от 1 до 10 въглеродни атоми, като подходящо е да съдържат от 1 до 6 въглеродни атоми. Примерите за такива ацилни групи включват етаноилна и пропаноилна групи.

с Алкокси групите могат да бъдат прави и разклонени и могат да съдържат от 1 до 10 въглеродни атоми, като подходящо е да съдържат от 1 до 6 въглеродни атоми. Примерите за такива алкокси групи включват метокси, етокси и други подобни на тях групи.

Арилните групи включват и карбоциклени арилни глупи и хетероциклени арилни групи, обикновено съдържащи максимално 10 пръстенни атоми. Карбоциклените арилни групи включват, например, фенилна и нафтилна и съдържат поне един ароматен пръстен. Хетероциклените арилни групи включват, например, тиенилен, фурилен, пиридилен, индолов и хинолинов пръстени.

ΐ

6.

I

Една аралкилна група може да съдържа om 1 до 4 атоми 8 алкидната си част, а арилната част може да бъде карбоциклена или хетероциклена арилна група.

Заместителите, които могат да присъстват в алкидната, арилната или ацилната групи, включват алкил, алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две алкидни групи), халоалкил (например трифлуорометил), сулфинил, сулфонил и циано.

Заместителите, които могат да присъстват в сулфонидната група, включват алкил, арил и аралкил.

Халогенът е флуор, хлор, бром или йод.

В съединенията с формула (I)

X е за предпочитане О, S или NR⁷, където R⁷ е Н, алкил, сулфонил или толуенсулфонил;

Y за предпочитане е NR⁷;

R1 за предпочитане е СО^⁸, COOR⁸, CH2OR⁹, CONH2, CNHNR10RH, CONHR10, CONR10RH, COO(CH₂)_nNR10RH, където R⁸ е Н, алкил, арил, заместен арил или аралкил, R⁹ е ацил или заместен ацил, a R¹⁰ и R¹¹ са независимо един от друг водород, алкил или арил и п е от 1 до 4 въглеродни атоми;

R² за предпочитане е COOR⁸, алкил или CH₂CH₂CO₂R¹², където R¹² е алкил или арил;

R³ и R⁴ са независимо един от друг водород, хидрокси, алкил, алкокси, халоген, циано, заместен алкил или карбоксил;

R⁵ за предпочитане е водород или алкил;

R⁶ за предпочитане е Н, алкил или арил, както и техни соли и физиологично активни производни.

X е за предпочитане представлява S или NH и А за предпочитане е

R¹

[ където Y предпочитано представлява ΝΉ.

R¹ за предпочитане е COOR⁸, където R⁸ за предпочитане е алкил или аралкил.

R² за предпочитане е Водород или алкил.

R³ за предпочитане е Водород, алкокси или халоген.

R⁴ за предпочитане е водород, алкокси или халоген.

R⁵ за предпочитане е алкил и

R⁶ за предпочитане е Н, както и техни соли и физиологично активни производни.

Особено предпочитаните съединения съгласно настоящето изобретение ВключВат: 3-Пиридил-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат; [(3-Диметиламино)фенил]-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

Бензилов, 1,3,4-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат; фенилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

3,4-Диметил-2-(1-имидазолилкарбонил)пироло[3,2-Ь]карбазол;

Етилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

Етилов, 3,4-диметилбензотиено[4,5-£]индол-2-карбоксилат;

Бензилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

Бензилов, 8-флуоро-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

Етилов, 8-флуоро-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

Бензилов, 3,4,6-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

Етилов, 3,4,6-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

8- флуоро- 3,4- диметилпироло[3,2-Ь]карбазол- 2-карбоксилна киселина;

3,4-Диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина; Етилов, 8-метокси-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

3,4,6-Триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина и Бензилов, 8-метокси-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат, както и техни физиологично функционални производни.

Съединения с формула (I) бяха изследвани по отношение на две специално развити клетъчни линии, които са клонове на клетъчната линия на човешката фибросаркома, НТ1080. Единият клон, HT1080scc2, задържа трансформираният фенотип на паренталната линия, докато другият, НТ10801с е морфологично равен, нетуморогенен, ревертантен.

Така действието на потенциалните антитуморни съединения може да бъде оценено въз основа на; тяхната способност да въздействат на обратното трансформиране в HT1080scc2 клетките.

Установено бе, че в тези изследвани системи съединенията от настоящето изобретение са особено ефективни. ,

Освен това беше установено, че съединенията от настоящето изобретение са ефективни по отношение на MCF7 чонешките ракови клетки на млечната жлеза, А431 епидермоидните карциномни клетки и А285 меланомните клетки.

Съединенията показват също така и ниска токсичност спрямо нормалните клетки.

От друга страна настоящето изобретение предоставя метод за получаване на съединения с формула (I), който метод се състои в каталитично затваряне на пръстена на съединението с формула (IV) в присъствие на силна киселина.

(IV)

ύ......

Настоящето изобретение осигурява също и метод за получаване на съединения с формула (IV), който метод се състои в един от следните варианти: |

а) Взаимодействие на съединение с формула (П) със съединение с формула (III) до получаването на съединение с формула (IV), където X, Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ са според дадените дефиниции:

и следващо каталитично затваряне на пръстена.

За да се получи съединението от изобретението за предпочитане е, реакцията да се извършва при стайна температура в присъствието на силна киселина, например р-толуенсулфонова киселина или като катализатор да се използва монтморилонитна глина К10;

Ь) Взаимодействие на съединението с формула (V) със съединение с формула (III) до получаването на съединение с формула (IV) и следващо, както при (а), каталитично затваряне на пръстена.

(V)

където L е отцепваща се група. Примерите за отцепващи се групи включват -ОСОСН3, ОЕТ, -N+Мез и хало;

(с) Провеждане на реакцията в една степен, като Q съединение с формула (II) реагира със съединение с формула (III) в присъствието на катализатор до получаването в една единствена степен на съединение от изобретението. Предпочитан катализатор е монтморилонитовата глина К10;

Въвежане на заместител R¹ в пръстенната система, например:

I (d) Карбоксилиране на полихетероцикленото съединение при използване на (i) карбонилхалид (й) въглероден диоксид

С съгласно известните методи (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed, McGraw Hill, New York, 1977, p 497-498).

(е) По друг начин съединението с формула (I), при което R2 е СНО, може да бъде получено по известните в тази област методи, например:

(i) Подходящ ароматен полихетероцикъл може да бъде приведен във взаимодействие с формилиращо съединение, например получено при реакция между SnCXj. и CI2CHOCH3 или аналогични реагенти.

Така например, съгласно метода на A Reiche et al., Chem. Ber. 93, 88 (1960), или no известните в областта методи като се използват други стандартни формилиращи съединения например като се приложи реакцията на Gatterman-Koch (СО\НС1\А1С1₃\СиС1), реакцията на Gatterman (HCN\HCl\ZnC12) и реакцията на Vilsmeier (POCL3\PhN-(Me)CHO или! POa₃\Me₂NCHO) (J. March, Vide Supra, p 494-497); или (ii) От подходящ ароматен полихетероцикъл, притежаващ съответните функционални групи, които групи се превръщат в алехидни по известните в тази област методи. Подходящите функционални групи включват СНВгг, СН₃, COR¹⁴, където R¹⁴ е пърична или вторична Cj.g алкилна група, СООН или нейно производно, като естер, амид, киселинен хлорид или CN; или (f) Съединение с формула (I), където Rl е CONHR¹⁰, може да бъде получено и чрез взаимодействие на съединение, при което R1 е СООН, или на подходящо нейно реактивно киселинно производно съгласно изложеното от J. March, Vide Supra. Например киселинен халид може да бъде подложен на/ взаимодействие със съединение NHR1° в среда на инертен разтворител.

(g) Превръщане на дадено съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I).

Съединения от изобретението, при които R¹ е COOR⁸ и R⁸ е, например аралкил, могат да бъдат превърнати в свободни киселини, при които R⁸ е Н, чрез редукция в присъствието на Н₂ и паладиев катализатор; или ако R⁸ е, например, алкил - чрез хидролиза в присъствието на подходяща основа, например цезиев карбонат.

Чрез превръщане на получените свободни киселини по известните методи, експертите в тази област могат понататък да синтезират естерни и амидни съединения, r

съгласно обекта на изобретението (Виж J. March, Vide Supra, р 363-365).

Съединени^ от изобретението, получени по описания

I тук начин, могат да бъат превърнати в други съединения от изобретението чрез електрофилно заместване на позиции R5 и/или R⁶ за въвеждане, например, на NO2, халоген, COR¹³, където R¹³ е съгласно дадената тук дефиниция.

Горните поцеси са описани за съединения, при които

За експерта е ясно, че те са еднакво приложими и когато А е:

ИЛИ

От друга страна настоящето изобретение се отнася до нови междинни съединения с формули (П), (Ш), (IV) или (V).

Съединенията от настоящето изобретение са приложими за лечение на тумори. Те могат да бъдат използвани при лечението на различни форми на рак при бозайници, включително при саркоми, например на стомаха, на панкреаса, на гърдата, на матката и на дебелото черво; при аденокарциноми, например на белия дроб и дебелото черво, саркоми, например фибросаркома; при левкимии, например лимфоцитна левкимия и при лимфоми, например миелоидна лимфома.

Освен това изобретението предоставя метод за лечение на тумори при животни, в това число при бозайници и по-специално при човека, които се състои в подаване на клинично ефективно количество от съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива сол или физиологично ефективно производно, във фармацевтично приложима форма, веднаж или няколко пъти дневно или при друго подходящо предписание, орално, ректално, парантерално или чрез повърхностно нанасяне.

Освен това, в един допълнителен или алтернативен аспект, изобретението предоставя съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или физиологично ефективно производно за прилагане в терапията, например като антитуморно съединение.

Количеството на съединението с формула (I), необходимо за постигане на ефект спрямо гореописаните тумори, варира, разбира се, и е основно въпрос на преценка на практикуващия хуманен или ветеринарен лекар. Факторите, които трябва да се имат при това предвид, включват вида на лекуваното заболяване, начина на прилагане и вида на състава, теглото на бозайника, повърхностната площ, възрастта и общото състояние и точно определеното съединение, което ще се прилага. Подходящите ефективни антитуморни дози са в границите от около 0.01 до около 100 mg/kg телесно тегло, например от 0.1 до около 100 mg/kg телесно тегло и за предпочитане 1-30 mg/kg телесно тегло. Общата дневна доза може да бъде подавана като единична доза или като многократни дози, например два до шест пъти дневно, или чрез интравенозно вливане с определена продължителност. Например за бозайник с тегло 75 kg дозировката би била около go 900 mg на ден, като характерната доза е 50 mg на ден. Ако е указано използването на малки многократни дози, лечението f F обикновено ще бъде 15 mg от съединение с формула (I), приемани до 4 пъти на ден.

Въпреки че е възможно активното съединение да бъде прилагано самостоятелно, за предпочитане е то да участва във фармацевтичен състав. Съставите от изобретението, предназначени за терапевтично приложение, съдържат съединение с формула (I) или негова сол заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и други терапевтични съставки по избор. Носителят (носителите) трябва да бъде фармацевтично приемлив, в смисъл да бъде съвместим с другите съставки на композицията и да не бъде вреден за приемащия го.

Предоставен е също така и метод за получаване на фармацевтични състави, състоящ се в смесване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или физиологично ефективно производно с фармацевтично приемлив по отношение на него носител.

Съставите съгласно настоящето изобретение включват такива, които са подходящи за орално, повърхностно, ректално и парентерално (включително субкутантно, интрамускулно и интравенозно) прилагане.

Съставите могат удобно да се предлагат в единична дозирана форма и могат да бъдат получени по всеки от добре познатите в областа на фармацията методи. Всичките методи включват етап на въвеждане на активното съединение в контакт с носителя, който съдържа една или повече добавки. Най-общо, съставите се получават чрез равномерно смесване на активното съединение с течен или с фино раздробен твърд носител или с двата носителя и след това, при необходимост, оформяне на получената смес в желаната форма на състава.

i j ΐ Удобните за орално прилагане състави съгласно ¹ I настоящето изобретение могат да бъдат под формата на отделни единични форми, например капсули, облатки, пастили, всяка от които съдържа предварително определено количество от активното съединение; под формата на прах или гранули; или под формата на разтвори и суспензии във водни или неводни течности, например сироп или елексир, емулсия или течност.

Таблетките могат да бъдат приготвени чрез уплътняване или пресоване във форми, по избор с една или повече допълнителни съставки. Уплътнените таблетки могат да бъдат получени чрез уплътняване на подходяща машина на активното съединение в неопределена форма, например прах или гранули, по избор смесено със свързващо вещество, смазващо вещество, инертен разредител, повърхностно активно или диспергиращо вещество. Пресованите във форма таблетки могат да бъдат получени чрез пресоване на подходяща машина на смес на прахообразното активно съединение с всякакъв подходящ носител.

Сироп може да бъде приготвен чрез прибавяне на активното съединение към концентриран воден разтвор на захар, например захароза, към който могат да бъдат добавени също и допълнителни съставки. Тези допълнителни съставки включват ароматизатори, вещество, забавящо кристализацията на захарта или увеличаващо разтворимостта на останалите съставки, като поливалентен алкохол, например глицерол или сорбитол.

Съставите за ректално прилагане могат да бъдат под формата на свещички, приготвени с традиционните f носители, например какаово масло.

Подходящите за парентерално прилагане състави

включват стерилен воден разтвор на активното съединение, който за предпочитане е изотоничен, и кръв на реципиента. Подходящо е такива разтвори да съдържат разтвор на фармацевтично или фармакологично приемлива киселинна присъединителна сол на съединение с формула (I), който е изотоничен, с кръв на реципиента.

Приложимите състави съдържат също така и концентрирани разтвори или твърди вещества, съдържащи съединението с формула (I), които при разреждане с подходящ разтворител дават, както по-горе_; разтвор за парентерално приложение.

Освен споменатите по-горе съставки съставите от

настоящето изобретение могат да включват също една или повече допълнителни съставки, избрани измежду разредители, буфери, ароматизатори, свързващи вещества, повърхностно активни вещества, сгъстители, смазващи вещества, консерванти (в това число антиоксиданти) и други подобни.

В друг аспект настоящето изобретение обезпечава използването на съединение с формула (I), или на негова фармацевтично приемлива сол, или на физиологично функционално производно за производството на лекарствени средства за лечение на тумори.

Изобретението ще бъде илюстрирано от следващите по-долу неограничаващи го примери:

Всичките температури са дадени в градуси no Celcius (°C).

Инфрачервените спектри са регистрирани на дифракционен спектрофотометър Perkin-Elmer 257 или на I ΐ спектрофотометър Bruker FS 66.

Ултравиолетовите спектри са регистрирани в среда на етанол на спектрофотометър Unicam SP 800.

1Н ЯМР спектри са получени на ЯМР-спектрофотометър Bruker WM 360 при 360 MHz или на спектрофотометър Bruker WM 200 при 200 MHz. Стойността на J е дадена в MHz.

Мас-спектрите са получени на апаратите Varian CH5D (EI) или Kratos Ms50 (FAB).

Пример 1

Получаванелзал1еждт^^ Получаване на пироли

Етилов 4-ацетил-3,5-диметилпирол-2-карбоксилат, бензилов 4-ацетил-3,5-диметилпирол-2-карбоксилат и етилов

4-ацетил-3-етил-5-метилпирол-2-карбоксилат са получени по метода на A W. Johnson et al, J. Chem. Soc., 4254 (1958).

N-метилиране на пироли - Общ метод

Смес от пирол (20 mmol), метилйодид (50 mmol) и калиев карбонат (50 mmol) се нагрява 8 часа на обратен хладник в метилетилкетон (50 ml). Ако тънкослойната хроматография (толуен/етилацетат 3:1) покаже, че реакцията не е завършила, допълнително се добавят равни количества метилйодид (50 mmol) и калиев карбонат (50 mmol) и сместа се загрява допълнително още 6 часа на обратен хладник. След изпаряване до сухо във вакуум остатъкът се разтваря в топла вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Смесени, екстрактите се изсушават над магнезиев сулфат и се изпаряват във вакуум, при което се получава жълто маслообразно или твърдо вещество, което се прекристализира из воден разтвор на етанол.

Етилов 4-ацетил-1_гЗ_г5-триметилпирол-2-карбоксилат получен от етилов 4-ацетил-3,5-диметилпирол-2-карбоксилат под формата на бели кристали (2 g; 41%), температура на топене 61-62°С; (Получено: С, 64.17; Н, 7.82; N 6.16. C₁₂Hi₇NO₃изисква: С, 64.55; Н, 7.68; N 6.27%) 8h([2H₆]-DMSO) 4.25 (2Н, q, СН₂СН₃), 3.70 (ЗН, s, 1-СНз), 2.43 и 2.42. (2 х ЗН, 2 х s, З-СН3 и СОСН3), 2.38 (ЗН, s, 5-СНз) и 1.29 (ЗН, t, СН₂СН₃); m/z (%) 224(МН+, 100), 208(40), 194(20), 178(40) и 133(20)(FAB); v_max(KBr таблетка)/ст^_12984,1691 и 1651.

Бензилов 4=ацетил-1,3,5-триметилпирол-2-карбоксилат получен от бензилов 4-ацетил-3,5-диметилпирол-2-карбоксилат под формата на бели кристали, температура на топене 78-79° С; (Получено: С, 71.30; Н, 6.74; N, 4.79. C17H19NO3 изисква С, 71.56; Н, 6.71; 4.91%) бд ([2H₆]-DMSO) 7.52-7.27 ($Н, т АгН),

5.30 (2Н, s, CH₂Ph), 3.73 (ЗН, s, 1-СН₃), 2.42 (6Н, s, З-СН3 и СОСН3) и 2.38 (ЗН, s 5-СНз); m/z (%) 285(76, М+), 270(87), 194(53), 178(23), 151 (36), 136 (26) и 91(100); v_max (KBr таблетка)/ст^-12974,1693,1641.

Получаване на 5-Ацетоксиметил-4-ацетилпироли - Общ метод

Към охладена (0°С) и разбърквана суспензия на 4ацетил-5-метилпирол (0.02 mol) в сух диетилетер (20 cm³) на капки, в продължение на 15 минути се добавя прясно дестилиран сулфурилхлорид (2.2 cm³, 1.25 еквив.). Реакционната смес продължава да се разбърква, при което бавно започва да изкристализира хлорометилното произодно. След филтруване се получава 5-хлорометилното производно под формата на безцветни кристали. Чистотата на хлорометилпирола се проверява чрез Ш ЯМР спектроскопия (90 MHz). Съединението се използва направо без допълнителна прекристализация.

t ____________ !

f Полученият хлорометилпирол (0.01 mol) се прибавя към разтвор на натриев ацетат (3 g) в оцетна киселина (50 cm³). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа и се излива във вода-лед (200 cm³). Преди изсушаване получената твърда фаза се измива добре с вода до пълно отделяне на киселината. Етилов 5-ацетоксил1.етил-4-ацетил-32Л1е.тилпирол.-2карбоксилат прекристализиран из бензен под формата на безцветни игли (1.87 g, 70%), температура на топене 135.5-138°С (Получено: С, 58.6; Н, 6.45; N, 5.15. Ci₃Hi₇NO₅ изисква С, 58.4; Н, 6.41; N 5.24%) 5h(CDC1₃) 9.57 (1Н, br s, NH), 5.40 (2 Н, s, CH₂OAc), 4.35 (2 H, q, OCH₂CH₃), 2.6 (3H, s, 3-CH₃) 2.5 (3 H, s, COCH₃), 2.17(3H, s, OCOCH₃) u 1.4 (3H, t, OCH₂CH₃); m/z (%) 267(83, MH+), 224(46), 207(27),/178(100) u 162(42). /

Бензилов 5-ацетоксиметил-4-ацетил-3-метилпирол-2карбоксилат прекристализиран из метанол под формата на безцветни игли (2.34 g, 71%), температура на топене 138-141°С (Получено: С, 65.8; Н, 5.95; N, 4.3. C₁₈Hi₉NO₅ изисква С, 65.64; Н, 5.81; N 4.25%) 8h(CDC1₃) 9.44 (1Н, br s, NH), 7.49-7.32 (5 Н, m, ArH), 5.40 (2 Н, s, CH₂OAc), 5.35 (2 H, s, CH₂Ph), 2.62 (3H, s, 3-CH₃) 2.49 (3 H, s, CH₃CO) u 2.14 (3H, s, OCOCH₃); m/z (%) 329(9,M+), 286(13), 269(4), 178(19) u 91(100).

В случая c бензилов 5-ацетоксиметил-4-ацетил-3-(2метоксикарбонилетил)-пирол-2-карбоксилат, когато разтворът се излее в смес лед-вода не настъпва утаяване. След екстрахиране с хлороформ (3 х 100 cm³), изсушаване и отстраняване на разтворителя при понижено налягане се получава маслообразен остатък, който се прекристализира из бензен-лек бензин до получаването на безцветни игли (2.69 g,

I i

67%), температура на топене 97-Ю0°С (Получено: С, 62.9; Н, 5.9; N, 3.45. Ο^Η^ΝΟγ изисква С, 62.8; Н, 5.78; N 3.49%) бн (CDd₃) 9.15 (1Н, br s, NH), 7.50-7.30 (5 Н, т, АгН), 5.35 (4 Н, s, CH₂Ph и СН₂ОАс), 3.63 (ЗН, s, ОСН₃) 3.37 (2 Н, t, СНгСН₂СО) 2.58 (2 Н, t, СН₂СО), 2.51 (3 Н, s, СОСН3) и 2.15 (ЗН, s, ОСОСН3); m/z (%) 401(4, М+), 341(8), 268(6), 250(60) и 91(100). Етилов 5-ацетоксиметил-4-аиетил-1.3-аижетилпирол-2карбоксилат прекристализиран из етилацетат/циклохексан (61%), температура на топене 100-101°С (Получено: С, 59.38; Н, 6.73; N, 4.95. Ci4H_WNO₅ изисква С, 59.78; Н, 6.81; N 4.98%) бн ([²Н₆]DMSO) 5.30 (2 Н, s, СНгОАс), 4.29 (2 Н, q, СНгСНз), 3.77 (ЗН, s, N-CH₃)2.43 и 2.42 (2 х ЗН, 2 х s З-СН3 и СН3СО) и 2.02 (ЗН, s, ОСОСН3) и 1.31 (ЗН, t, СН₂СН₃); m/z (%) 281(34, М+), 238(100), 222(48), 192(52); v_mlI (KBr таблетка)/ст-11712 и 1697.

Бензилов 5-ацетоксиметил-4-ацетил-1,3-диметилпирол-2карбоксилат прекристализиран из етилацетат/циклохексан бц (pH^J-DMSO) 7.51-7.32 (5Н, т АгН), 5.34 и 5.32 (2 х 2Н, 2 х s, CH₂Ph и СН₂ОАс), 3.78 (ЗН, s, N-СНз), 2.46 и 2.45 (2 х ЗН, 2 х s, З-СН3 и СН₃СО) и 2.04 (ЗН, s, ОСОСН3); m/z (%) 343(5, М+), 284(100) и 91(95). Етилов 5-аиетоксиметил-4-ацетил-3-етилпирол-2карбоксилат прекристализиран из етер/бензин под формата на бежови игли (61%), температура на топене 97-98°С (Получено: С, 59.44; Н, 6.78; N, 4.80. Ci₄H₁₉NO₅ изисква С, 59.76; Н, 6.81; N 4.98%) бн (CDCI3) 9.40 (1Н, br s, 1-NH), 5.38 (2Н, s, СН₂ОАс), 4.38 (2 Н, q, J 7, СО₂СН₂), 3.10 (2Н, q, J 7.5, 3-СН₂) 2.54 (ЗН, s, СОСН3), 2.18 (ЗН, s, ОСОСНз), 1.40 (ЗН, t, J 7.5, COCH2CH3), 1.23 (3H, t, J 7.5, З-СН2СН3); m/z (%) 281(42, M+), 238(61), 221(89), 206(58), 192(92), 175(95), 160(81), 147(59), 43(100); (KBr таблеткаУспг¹ 3277,1738,1674, 1657.

Синтезиране на 3-(Пиролилметил)индол, 2(Пиролилметил)бензофуран и 3-(Пиролилметил)бензотиофен Общ метод

Разтвор на 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол (1.0 mmol) и индол (1.0 mmol) в 1,2-дихлороетан (10 cm³) се загрява при леко кипене на обратен хладник и при разбъркване с монтморилонитна глина (1 g) в продължение на 1.5-2 часа. След отделяне от глината чрез филтруване и добро измиване с 1,2дихлороетан смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане до получаването на маслообразен остатък. Този остатък се подлага на бърза хроматография върху силикагел при елуиране с етилацетат в лек бензин, при което се получава 3-(3’-ацетил-5’-етоксикарбонил-4’-метилпирол-2’-илметил)индол, който изкристализира из етилацетат-лек бензин под формата на безцветни кристали (0.1465 g, 45%). Температура на топене 180-182°С (Получено: С, 70.5; Н, 6.25; N, 8.65. C19H20N2O3 изисква С, 70.4; Н, 6.21; N 8.64%) бн (CDC1₃) 8.78 (1Н, s, pyr-NH), 8.27 (1Н, s, ind-NH), 7.45 (1Н, d, J 7, 4-Н), 7.42 (1Н, d, J 7, 7-H), 7.25 (1H, t, J 7, 6-H), 7.14 (1H, t, J 7, 5-H), 7.10 (1H, s, 2-H), 4.45 (2H, s, 3-CH₂), 4.22 (2H, q, OCH2CH3), 2.63 (3H, s, 4’-CH₃), 2.53 (3H, s, CH3CO), 1.25 (3H, t, OCH₂CH₃); m/z (%) 324(100, M+), 309(48), 277(25), 263(54), 250(38), 235(30), 207(48), 139(24), 130(30), 117(67) u 90(16); v_max (СНС1з)/ст-1 3490, 3430, 1680 u1650.

Когато вместо индол е използван бензофуран (1.0 mmol), след хроматографиране се получава 2-(3’-ацетил-5’22 епюксикарбонил-4’-метилпирол-2’-илмешил)бензофуран (0.106 g, 32.6%), температура на топене 124-127°С (Получено: С, 70.1; Н, 6.1; N, 4.15. СюН^ЪГОд изисква С, 70.14; Н, 5.89; N,4.31%); бн (CDd₃) 9.25 (1Н, s, NH), 7.50 (1Н, d, J 7, 4-Н), 7.44 (1Н, d, J 73,

7-Н), 7.28-7.18 (2Н, т, 6-Н и 5-Н), 6.57 (1Н, s, 3-Н), 4.50 (2Н, s, 2СН₂), 4.31 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 2.62 (ЗН, s, 4'-СН₃), 2.50 (ЗН, s, СН₃СО), 1.35 (ЗН, t, ОСН₂СН₃); насищане на синглета 3-Н при δ 651, усилване на сигналите, дължащи се на 4Н при δ 750 (2.7%) и 2-СН₂ при δ 450 (0.8%); m/z (%) 325(100, М+), 310 (4), 279(29), 264(17),251(59), 236(27), 208(19), 193(9), 131(7) и 118(7); и 2,З-бис (3'-ацетил-5'-етоксикарбонил-4'-метилпирол-2'-илметил) бензофуран (0.0238 g, 8.94%), температура на топене 255-257°С; бц (CDd₃) 10.09 (1Н, s, NH), 9.95 (1Н, s, NH), 7.32 (1Н, d, J 7,4-Н),

7.27 (1Н, d, J 7.7, 7-Н), 7.17 (1Н, t, J 7.7, 6-Н), 7.08 (1Н, t, J 7.7, 5Н), 4.45 (2Н, а, 2-СН₂), 4.40 (2Н, s, 3-СН₂), 4.36 (2Н, q, ОСН₂СН₃),

4.27 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 2.64 (ЗН, s, 4’-СН₃), 2.63 (ЗН, s, 4’-СН₃), 258 (ЗН, s, СН₃СО), 254 (ЗН, s, СН₃СО), 1.39 (ЗН, t, ОСНгСН₃) и 131 (ЗН, t, ОСНгСН₃); m/z (%) 532(11, М+), 490(24), 444(9), 397(6), 324(100), 282(18), 278(27), 236(20), 209(28) и 162(28) (Получено : М⁺, 532.2210. C₃(jH₃₂N₂O7, изисква М, 532.2209).

Когато по същия начин както индола е използван бензотиофен (l.Ommol), при хроматографиране с използване на етилацетат в дихлорометан като елуент се получават безцветни кристали от 3-(3'-ацетил-5'-етоксикарбонил-4'метилпирол-2'-илметил)бензотиофен (0.0963 g, 28.2%), температура на топене 125-128°С; (Получено: С, 66.75; Н, 5.8; N, 4.1. C₁₉H_wNO₃S изисква С, 66.84; Н, 5.61; N,4.10%); бн (CDd₃) 8.72 (1Н, br, s, NH), 7.88 (1Н, т, 4-Н), 7.63 (1Н, т, 7-Н), 737 (2Н, т, 6-Н и 5-Н), 7.20 (1Н, s, 2-Н), 4.54 (2Н, з, 3-СН₂), 4.23 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 2.62 (ЗН, s, 4'-СН₃), 2.53 (ЗН, s, СН₃СО) и 1.28 (ЗН, t, i

I

OCH2CH3); насищане на З-СН2 протоните при 8 4.54, усилване на сигналите, дължащо се на NH при δ 8.72 (3.3%), 4-Н при δ 7.88 (7.7%) и 2-Н при δ 7.20 (6%) и СН₃СО при δ 2.53 (jl.3%); m/z (%) 341(100, М+), 326(9), 298(6), 295(20), 230(39), 267(46),

252(32),224(27, 194(26) и 148(22); и 2,З-бис (3’-ацетил-5’етоксикарбонил-4’-метилпирол-2’-илметил)бензотиофен под формата на бледожълто твърдо вещество (0.0264 g, 9.6%), температура на топене 206-209°С; (Получено: С, 66.6; Н, 5.8; N,

5.1. C₃oH32N₂0₆S изисква С, 65.67; Н, 5.88; N,5.11%); 8н (CDCI3) 9.77 (1Н, br, s, NH), 9.43 (1Н, br, s, NH), 7.70 (1Н, т, 4-Н), 7.49 (1Н, т, 7-Н), 7.26 (2Н, т, 6-Н и 5-Н), 4.55 (2Н, s, СН₂), 4.53 (2Н, s, СН₂), 4.32 (2Н, q, ОСН2СН3), 4.24 (2Н, q, ОСН2СЙ3), 2.61 (ЗН, s, 4’-СН₃), 2.60 (ЗН, s, 4’-СНз), 2.57 (ЗН, s, СН3СО), 2,49 (ЗН, s, СН3СО), 1.35 (ЗН, t, ОСН₂СНз) и 1.28 (ЗН Н, t, ОСН₂СН₃); m/z (%) 548(5, М+), 530(11), 340(100), 294(27) и 162(10).

Пример 2 j I

Синтезиране на 3-(Ппиролилметил)бензотиофени и 3(Пиро/шлметил)ицдоли

a) ^-(^-Акетил-У-бензилоксикарбонил^-метилпирол-^илметил)бензотиофен

Разтвор на 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол (0.33 g; 1.0 mmol) и бензотиофен (0.14 g; 1.05 mmol) в дихлороетан (10 cm³) се загряват на обратен хладник и при разбъркване с монтморилонитна глина К 10 (1 g) в продължение на 2.5 часа. След охлаждане и разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с 1,2-дихлороетан, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане жълт маслообразен остатък. Бързата хроматография върху силикагел и елуиране с диетилетер/лек бензин (1:2) дава титулното съединение под формата на безцветно твърдо

A . 24 .

вещество, 8н (CDd₃) 8.72 (1H, s, NH), 7.92-754 (1H, m, 4-H),

7.69-758 (1H, m, 7-H), 7.43-7.16 (8H, m, 2H, 5-H, 6-H, ArH), 5.23 (2H, s, CH₂Ph), 450 (2H, s, 3-CH₂), 2.61 (3H; s, 4'-CH₃) u 2.50 (3H, s, CH3CO); m/z (%) 403 (M+, 100); v_max (KBr таблеп1ка)/спг1

3290,1690 u1659.

b) 3-(3'-Ацетил-^-етоксикарбонил-4'-метилт1рол-2-илмепшл)

-5-цианоиндол

Разтвор на 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол (0.7 g; 2.6 mmol) и 5-цианоиндол (0.41 g; 2.9 mmol) в 1,2-дихлороетан (50 cm³) се загряват на обратен хладник и при разбъркване с монтморилонитна глина К 10 (1 g) в продължение на 6 часа. След охлаждане и разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с 1,2-дихлороетан, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане оранжев твърд остатък. При прекристализация из дихлорометан/етилацетат се получава малко количество от аналитично чисто титулно съединение под формата на кремави кристали. Изпарените матерни течности са подложени на бърза хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан/етилацетат (9:1), при което се получава следното съединение (0.65 g, 71%); температура на топене 213-214°С; (Получено: С, 68.60; Н, 5.46; N, 11.99. C20H19N3O3 изисква С, 68.75; Н, 5.48; N,12.03%); бц (PH₆]-DMSO) 12.05 (1Н, s, Γ-ΝΉ), 11.38 (1Н, s, 1-NH), 8.20 (1Н, т, 4-Н), 7.50 (1Н, dd, J 0.7 и 8.5, 7-Н), 7.39 (1Н, dd, J 1.7 и 8.5, 6-Н), 7.18 (1Н, s, 2Н), 4.32 (2Н, s, 3-СН₂), 4.27 (2Н, q, СН2СН3), 2.33 (ЗН, s, 4’-СН₃), 2.51 (ЗН, s, СН₃СО) и 1.30 (ЗН, t, СН₂СН₃); m/z (%) 350 (М+, 70) 302(16), 279(18), 237(35), 208(100) и 181(20); v_max (KBr таблетка)/ст^_1 3309, 2218 и 1665.

с) 3-(3'-Ацетил-5^,-етоксикарбонил-4'-метил1шрол-2^,-илметил)-

2.8 mmol) u индол-5-карбоксилна киселина (0.5 g; 3 mmol) 8 толуен (50 cm³) се разбъркват при стайна температура с монтморилонитна глина К 10 (1 g) в продължение на 10 дни. След охлаждане и разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с толуен, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане оранжев твърд остатък. При прекристализация из етилацетат/циклохексан се получава титулното съединение под формата на сив прах (0.15 g, 15%); температура на топене

227-228°С; (Получено: С, 64.96; Н, 5.58; N, 7.34. C20H20N2O3 изисква С, 65.21; Н, 5.47; N,7.60%); бц (PH₆]-DMSO) 12.35 (1Н, br, СО₂Н), 12.04 (1Н, s, Γ-ΝΗ), 11.17 (1Н, s, 1-NH), 8.31 (1Н, d, J 1.6, / 4-Н), 7.70 (1Н, dd, J 1.6 и 8.7, 6-Н),/7.37 (1Н, d, J 8.7, 7-Н), 6.98 (1Н, s, 2-Н), 4.36 (2Н, s, 3-СН₂), 4.26 (2Н, q, СН2СН3), 2.51 и 2.31 (2 х ЗН, 2 х s, 4’-СН₃ и СН₃СО) и 1.29 (ЗН, t, СН₂СН₃); m/z (%) С 369(22(М+1)+), 351(37), 323(18), 305(19), 232(19), 208(60) и 181(20), 162(100); (КВг таблетка)/ст-1 3359 и 1676.

d) 3-(3'-Ацетил-57-етоксикарбонил-4'-метилпирол-2'-илметил)-

5-бромоиндол

Разтвор на 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол (1.3 g;

4.9 mmol) и 5-бромоиндол (1.09 g; 5.6 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 cm³) се разбъркват при стайна температура с монтморилонитна глина К 10 (1 g) в продължение на 10 дни. След охлаждане и разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с 1,2-дихлороетан, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане жълт твърд остатък. При прекристализация из дихлорометан/лек бензин/ _; 26 i

ацетон се получава титулното съединение под формата на кремави кристали (0.33 g, 17%); температура на топене 181183°С; (Получено: С, 56.24; Н, 4.70; N, 6.86. С^Н^Вг^Оз изисква С, 56.59; Н, 4.75; N,6.95%); бд (PH₆]-DMSO) 12.00 (1Н, s, l’-NH), 11.00 (1Н, s, 1-NH), 7.82 (1H, d, J 1.9, 4-H), 7.31 (1H, d, J 8.6,7-H), 7.16 (1H, dd, J 1.9 u 8.6 6-H), 7.02 (1H, s, 2-H), 4.30 (2H, s, 3-CH₂), 4.28 (2H, q, CH2CH3), 2.51 u 2.33 (2 x 3H, 2 x s, 4'-CH₃ u CH3CO) u 1.31 (3H, t, CH2CH3); m/z (%) 404 u 402(100 M+), 389 u 387(24), 357(24), 330 u 328(32), 206(36) u 178(26); v_raax (KBr таблетка)/ст^-1 3373 u 1672.

Пример 3

а) Етилов. 3,4-диметилгтроло[3.2-Ь]карбазол-2-карбоксилат

Разтвор на 3-(пиролилметил)индол (1.108 g; 0.33 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 cm³) се разбъркват при слабо кипен с монтморилонитна глина К 10 (1 g) в продължение на 2 I часа. Последвалата тънкослойна хроматография показа, че се е / образувало едно единствено съединение и че реакцията е завършила. След разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с 1,2-дихлорометан, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане жълт твърд остатък, от който при прекристализация из етилацетат се получава пироло[3,2-Ь]-карбазол под формата на жълти кристали (0.076 g, 75%); температура на топене 209.5-211°С; (Получено: С, 74.6; Н, 6.14; N, 9.03. C19H18N2O2 изисква С, 74.5; Н, 5.92; N,9.14%); бд (pH₆]-DMSO) 11.22 (1Н, s, 1-NH), 10.70 (1Н, s, 5-NH), 8.06 (1Н, d, J 7,9-Н), 7.85 (1Н, s, 10-Н), 7,40 (1Н, d, J 7, 6Н), 7.35 (1Н, t, J 7, 7-Н), 7.08 (1Н, t, J 7, 8-Н), 4.35 (2Н, q, ОСН2СН3), 2.91 и 2.90 (2 х ЗН, 2 х s, З-СН3 и 4-СН₃ и 1.35 (ЗН, t, ОСН2СН3); Насищане на 10-Н при δ 7.85 усилване на синглетите, дължащи се на 1-ΝΗ при δ 11.22 (3%) и 9-Н при δ

8.06 (4%); m/z (%) 306(56, M+), 260(100), 323(39), 205(15), 140(18) u 130(26); (СНС1з)/спг1 3480 u 1700; Xmax (EtOH)/nm 226, 268,310 c изместване, 340,390 u 410 c изместване. !

b) Етилов 3_t4-guMemuA-lH-6eH^ypo[3_t2-f]uHgoA-2карбоксилат

Към разтвор на 2-(пиролилметил)бензофуран (0.100 g 0.31 mmol) в толуен (10 cm³) се добавя толуен-р-сулфонова киселина (50 mg) и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. При охлаждане изкристализира кристална фаза и след филтруване и измиване с етанол се получава титулното съединение под формата на бледо жълти кристали (0.084 g, 88.8%), температура на топене 262-265°С; (Получено: С, 74.25; Н, 5.55; N, 4.6. C19H17NO3 изисква С, 74.25; Н, 5.56; N,4.56%); (pH₆]-DMSO) 11.52 (1Н, s, 1-NH),

8.18 (1Н, d, J7.5, 5-NH), 7.62 (1Н, d, J7.5, 8-Н), 7.46 (1Н, t, J7.5, 7Н), 7.38 (1Н, s, 10-Н), 437 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 3.14 (ЗН, s, 4-СН₃),

2.91 (ЗН, s, З-СН3) и 1.39 (ЗН, t, ОСН₂СН₃); Насищане на 4-СН₃при δ 3.14 усилване на сигналите, дължащи се на 5-Н при δ 8.18 (4.5%) и 3-СНз при δ 2.91 (2.6%); m/z (%) 307(53, М+), 261(100), 333(31), 205(9); (HyuoAj/cnr¹ 3350 и 1686; Хщах (EtOH)/nm 240,269,293,330 и 344.

c) Етилов 3' 4-диметил-1Н-бензотиено[З_г2-ф]индол-2карбоксилат

Към разтвор на 3-(пиролилметил)бензотиофен (0.100 g 0.29 mmol) в толуен (10 cm³) се добавя толуен-р-сулфонова киселина (45 mg) и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. При изпарение и измиване на получената твърда фаза с етанол се получава титулното съединение под формата на бледо жълто твърдо вещество (0.0758 g, 80%), температура на топене 191-193°С; (Получено:

......4^

C, 70.3; Η, 5.5; N, 4.2. C₁₉H₁₇NO₂S изисква C, 70.6; H, 5.30; N,4.33%); Sfc (pHgJ-DMSO) 11.64 (1H, s, NH), 8.25 (1H, τη, 9-H), 8.12 (1H, s, 10-H), 7.95 (1H, m, 6-H), 7.48 (2H, m, 7-H|u 8-H), 4.38 (2H, q, OCH2CH3), 2.87 u 2.85 (2 x 3H, 2 x s, З-СН3) u 137 (3H, t, OCH2CH3); m/z (%) 323(53, M+), 277(100), 249(33), 221(15), 139(7) u 111(11); v_max (нуйол)/ст^-1 3350 u 1686; Xmax (EtOH)/nm 240,269, 293, 330 u 344.

d) Бензилов 3_t 4~диметил-1Н-бензотиено[3,2-}]индол-2карбоксилат

Към разтвор на 3-(пиролилметил)бензотиофен (0.100 g 0.25 mmol) в толуен (12 cm³) се добавя толуен-р-сулфонова киселина (40 mg) и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 6 часа. При изпарение и измиване на получената твърда фаза с етанол се получава титулното съединение под формата на бледо жълто твърдо вещество (0.02 g, 20%), температура на топене 203-204°С; (Получено: С, 74.7; Н, 4.9; N, 3.6. C24H19NO2S изисква С, 74.8; Н, 5.0; N,3.6%); δ h([²H₆]-DMSO) 11.64 (1Н, s, NH), 8.27-8.15 (1H, m, 9-H), 8.10 (1H, s, 10-H), 7.90-7.89 (1H, m, 6-H), 7.60-7.30 (7H, m, 7-H, 8-H u ArH), 5.40 (2H, s, CH₂), 2.87 (6H, s, 2 x CH3); m/z (%) 385(100, M+), 277(89), 248(25), 221(15) u 91(28); v_max (KBr таблетка)/ст-1 3331 u 1672.

e)

Етилов 8-циано-З,4-диметилпироло[3_s2-b]k<

карбоксилат

Смес на 3-(пиролилметил)индол (0.6 g, 1.7 mmol) и монтморилонитна глина К10 (2 g) в толуен се разбърква и нагрява на обратен хладник в продължение на 24 часа. След охлаждане и разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с толуен, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане кафяв твърд остатък,

който се подлага на бърза хроматография върху силикагел при елуиране с циклохексан/етилацетат (3:1), при което се f * получава жълто твърдо вещество. При прекристализиране из циклохексан/етилацетат се получава титулното съединение под формата на жълт прах (0.030 g, 5%), температура на топене >240°С; (Получено: С, 71.54; Н, 5.18; N, 12.78. C20H17N3O2.O.2H2O изисква С, 71.71; Н, 5.24; N, 12.54%); δκ (pHgJ-DMSO) 11.39 (1Н, s, 1-NH), 11.29 (1H, s, 5-NH), 8.65 (1H, d, J 1.7, 9-H), 8.01 (1H, s, 10-H), 7.71 (1H, dd, J 1.7 u 8.6, 7-H), 7.50 (1H, d, J 8.6,6-H), 4.36 (2H, s, CH₂CH₃), 2.91 u 2.89 (2 x 3H, 2 x s, 4CH₃ и З-СН3) u 1.38 (3H, t, CH2CH3); m/z (%) 331(52, M+), 285(100), 256(32), 229(12), 167(14) u 149(40); v_max (KBr таблетка)/ст1 3414,3550,2212 u 1664.

f) З_г4-Диметил-2~етоксикарбонилпироло[3.2-Ь]карбазол-8- карбок силна киселина

I Смес от 3-(пиролилметил)индол (0.1 g, 0.3 mmol) и монтморилонитна глина К10 (0.34 g) в толуен (15 cm³) се разбърква и нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане и разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с толуен, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане оранжев твърд остатък. При прекристализиране из метанол/ дихлорометан се получава титулното съединение под формата на жълт прах (0.027 g, 28%), температура на топене >260°С; (Получено: С, 68.12; Н, 5.19; N, 7.91. C2oH₁₈N₂0₄.0.05H20 изисква С, 68.39; Н, 5.19; N, 7.98%); 8д (PH₆]-DMSO) 12.42 (1Н, br, СООН), 11.30 (1Н, s, 1-NH), 11.09 (1Н, s, 5-NH), 8.68 (1Н, s, 10Н), 8.07-7.93 (2Н, т, 7-Н и 9-Н), 7.45 (1Н, d, J 9, 6-Н), 4.38 (2Н, q, СН2СН3), 2.94 и 2.90 (2 х ЗН, 2 х s, 4-СН₃ и 3-СН₃) и 1.39 (ЗН, t,

CH₂CH₃); m/z (%) 350(100, M+), 304(100, 278(40), 232(35) u 181(38); v_m„ (KBr таблетка)/ст^_1 3459,1697 u 1674.

g) Етилов 8-бромо-З_г4-диметилпироло[З_г2-Ь]к

карбоксилат

Cmsc от 3-(пиролилметил)индол (0.3 g, 0.74 mmol) u монтморилонитна глина K10 (1 g) в толуен се разбърква и нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане и разделяне чрез филтруване от глината, която се промива добре с толуен, смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, докато остане кафяв твърд остатък, който се подлага на бърза хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан/лек бензин (7:3), при което се получава жълто твърдо вещество. При прекристализиране из циклохексан/етилацетат се получава титулното съединение под формата на жълт прах (0.070 g, 24%), температура на /топене >204-205°С(с разлагане); (Получено: С, 59.17; Н, 4.43; N,

7.30 C₁₉Hi₇BrN₂O2, изисква С, 59.23; Н, 4.45; N, 7.27%); (рН_б]DMSO) 11.26 (1Н, s, 1-NH), 10.79 (1Н, s, 5-NH), 8.30 (1Н, d, J 2.2,

9-Н), 7.92 (1Н, s, 10-Н), 7.47 (1Н, dd, J 2.2 и 8.8 7-Н), 7.35 (1Н, d, J

8.8,6-Н), 4.36 (2Н, q, СН₂СН₃), 2.89 и 2.88 (2 х ЗН, 2 х s, 4-СН₃ и 3СН₃) и 1.38 (ЗН, t, СН₂СНз); m/z (%) 386 и 384(100, М+), 340 и 338(70), 232(60) и 181(50); v_max (KBr таблетка)/cm-1 3350, 1705 и 1663.

Пример 4

Синтезиране на Пиролокарбазоли само в една степен^

Разтвор на индол (1.0 mmol) и 5-ацетоксиметил-4ацетилпирол (1.0 mmol) в 1,2-дихлороетан (10 cm³) се разбъркват при слабо кипенс с монтморилонитна глина К 10 (1 g) в продължение на 3-4 часа. Цветът на глината се променя до бледо кафяв и завършването на реакцията се установява чрез тънкослойна хроматография. След разделяне чрез филтруване на глината, която се промива добре с 1,2-дихлороетан, смесените филтрати се изпаряват. При прекристализация из дихлорометан или етилацетат се получават пироло[3,2-Щкарбазоли под формата на жълти кристали.

а) Етилов 3,4-диметилгшроло[3₁2-Ь]карбазол-2-карбоксилат (0.199 g, 65%) е получен при взаимодействието на индол и 5ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той е идентичен във всяко

отношение с пироло[3,2-Ь]карбазола от пример 1.

Ь) Бензилов 3,4-диме.тилпироло[3_!2-Ь]карбазол-2-карбоксилат (0.179 g, 48.8%) е получен при взаимодействието на индол и 5ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 229-232°С (Получено: С, 78.2; Н, 5.65; N, 7.8. C24H20N2O2, изисква С, 78.23; Н, 5.47; N, 7.60%); бд (PH₆]-DMSO) 11.29 (1Н, s,

1-NH), 10.65 (1Н, s, 5-NH), 8.08 (1Н, d, J 8, 9-Н), 7.89 (1Н, s, 10-Н)^ 7.56-7.34 (7Н, т, АгН, 6-Н и 7-Н), 7.08 (1Н, t, J 7, 8-Н), 5.42 (2Н, s, CH₂Ph), 2.92 (6Н, s, 3-СН₃ и 4-СН₃); m/z (%) 368(74, М+), 354(10), 260(100), 264(13), 231(20) и 91(31).

Пироло[3,2-Щкарбазол (0.166 g, 45%) е получен също и при взаимодействието на индол и 4-ацетил-5-(етоксиметил)пирол.

^с)

Етилов 8-метокси-З,4-диметилпироло[3,2-Ь]к

ЗОЛ-2-.

карбоксилат е получен при взаимодействието на 5-метоксииндол и 5 ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 119-122°С (Получено: С, 71.6; Н, 6.0; N, 8.05. C20H20N2O3 изисква С, 71.4; Н, 5.99 ; N, 8.33%); бд (PH₆]-DMSO) 11.20 (1Н, s,

1-NH), 10.38 (1Н, s, 5-NH), 7.85 (1Н, s, 10-Н), 7.62 (1Н, d, J 2.5, 9Н), 7.31 (1Н, d, J 9, 6-Н), 7.01 (1Н, dd, J 9 и 2.5, 7-Н), 4.38 (2Н, q,

ОСНгСНз), 3.88 (ЗН, s, ОСН3), 2.87 (2 х ЗН, 2 х s, З-СН3 и 4-СН₃) и 1.39 (ЗН, t, ОСН₂СНз) ; m/z (%) 336(60, М+), 290(100), 275(5), 262(4), 247(23), 219(8) и 145(9). '

d) Бензилов8-метокси-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат (0.139 g, 35%) е подучен при Взаимодействието на 5метоксииндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 212-215°С (Подучено: С, 75.4; Н, 5.55; N, 6.95. C25H22N2O3 изисква С, 75.4; Н, 5.57; N, 7.03%); 5н ([2Н₆]-

DMSO) 11.29 (1Н, s, 1-NH), 10.38 (1Н, s, 5-NH), 7.88 (1Н, s, 10-Н), 7.65 (1Н, d, J 2.5, 9-Н), 7.58-7.36 (5Н, т, АгН), 7.32 (1Н, d, J 9, 6Н), 7.02 (1Н, dd, J 9 и 2.5, 7-Н), 5.43 (2Н, s, СЩРЬ), 3.88 (ЗН, s, ОСН3), 2.92 (ЗН, s, 4-СНз) и 2.89 (ЗН, s, З-СН3); m/z (%) 398(73, М+), 290(100), 262(10), 247(15), 219(7) и 91(17).

е) Етилов 8-флуоро-З,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат / / (0.131 g, 40.5%) е получен при взаимодействието на 5-

флуороиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 231-234°С (Получено: С, 70.5; Н, 5.3; N,

8.4. C₁₉Hi₇FN₂O2 изисква С, 70.4; Н, 5.28 ; N, 8.64%); 5н (рН₆]-

DMSO) 11.27 (1Н, s, 1-ΝΉ), 10.64 (1Н, s, 5-NH), 7.93 (1Н, dd, J 9 и

2.5, 9-Н), 7.88 (1Н, s, 10-Н), 7.36 (1Н, dd, J 9 и 6, 6-Н), 7.19 (1Н, dt, J 9 и 2.5, 7-Н), 4.36 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 2.88 (6Н, s, 3-СН₃ и 4-СН₃) и 1.37 (ЗН, t, ОСН₂СН₃) ; m/z (%) 324(50, М+), 278(100), 250(31), 220(10), 139(8), 125(7) и 111(8).

f) Бензилов 8-флуоро-З_f 4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2- карбоксилат (0.155 g, 40%) е получен при взаимодействието на 5флуороиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 217-219°С (Получено: С, 74.6; Н, 4.95; N,

73. C24H_uFN2O₂ изисква C, 74.6; Η, 4.96; N, 7.25%); бн ([²H₆]DMSO) 11.36 (1Н, s, 1-NH), 10.86 (1H, s, 5-NH), 7.94 (1H, dd, J 9 u 25,9-H), 7.89 (Ш, s, 10-H), 7.56-7.38 (5H, m, ArH), 739 (1H, dd, J 9 u 4,6-H), 7.21 (1H, dt, J 9 u 2.5, 7-H), 5.42 (2H, s, CH₂Ph), 2.91 u 2.90 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH₃ u 4-CH₃); m/z (%) 386(68, M+), 278(100), 249(22) u 91(43).

g) Етилов 3,4,б-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат (0.206 g, 64.4%) е получен при взаимодействието на 7метилиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 230°С (с разлагане). (Получено: С, 74.9; Н, 6.25; N, 8.65. С₂оНго^0₂ изисква С, 75.0; Н, 6.29; N, 8.74%); бн (PH₆]-DMSO) 11.20 (1Н, s, 1-NH), 10.11 (1Н, s, 5-NH), 7.89 (1Н, d, J 75, 9-Н), 7.84 (1Н, s, 10-Н), 7.18 (1Н, d, J 75, 7-Н), 7.01 (1Н, t, J 75,8-Н), 4.37 (2Н, q, ОСН2СН3), 2.98 (ЗН, s, 4-СН₃), 2.91 (ЗН, s, 3СН3), 258 (ЗН, s, 6-СН3) и 134 (ЗН, t, ОСН₂СН₃); m/z (%) 320(54, М+), 274(100), 246(30), 230(5), 137(9), 123(7) и 109(6).

h) Бензилов 3,4,6-триметилпироло[3.2-Ь]карбазол-2- карбоксилат

(0.167 g, 43.7%) е получен при взаимодействието на 7 метилиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 222°С (с разлагане). (Получено; С, 785; Н, 5.9; N, 7.25. С^Н^Ог изисква С, 785; Н, 5.80; N, 7.33%); бн (РВД-DMSO) 11.27 (1Н, s, 1-NH), 10.11 (1Н, s, 5-NH), 7.89 (1H, d, J 7,9-H), 7.85 (1H, s, 10-H), 756-7.35 (5H, m, ArH), 7.18 (1H, d, J 7, 7-H), 7.08 (1H, t, J, 8-H), 5.43 (2H, s, CH₂Ph), 2.99 (3H, s, 4-CH₃),

2.93 (3H, s, З-СН3) u 259 (3H, s, 6-CH₃); m/z (%) 382(71, M+), 274(100), 246(19) u 91(22).

i) Бензилов 3-(2-л{етоксикарбонилетил)-4-метилпироло[3.2-Ь] карбазол-2-карбоксилат (0.230 g, 52.3%) е получен при взаимодействието на индол и 5ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене! 211-213°С (Получено: С, 73.7; Н, 5.6; N, 6.2. C27H24N2O4 изисква С, 73.6; Н, 5.49; N, 6.36%); бн (pH₆]-DMSO) 11.51 (1Н, s,

1-NH), 10.71 (1Н, s, 5-ΝΉ), 8.75 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.92 (1Н, s, 10Н), 7.57-7.44 (7Н, т, ArH, 6-Н и 7-Н), 7.18 (1Н, t, J 7.5, 8-Н), 5.43 (2Н, s, СНгРЬ), 3.63 (ЗН, s, ОСН3), 3.59 (2Н, частично засенчен, t, СН₂СН₂СО), 2.88 (ЗН, s, 4-СН3) и 2.65 (2Н, t, СН₂СО); m/z (%) 440(100, М+), 332(20), 290(47) и 91(57).

j) Етилов 3_r4_t 5-триметилпироло[3'2-Ь]карбазол-2карбоксилат (0.140 g, 16%) е получен при взаимодействието (2.65 изчислени) между N-метилиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 208°С (с разлагане). (Получено: С, 75.12; Н, 6.40; N, 8.69. C20H20N2O2 изисква С, 74.98; Н, 6.29; N, 8.74%);/5h(PH₆]-DMSO) 11.28 (1Н, s, ί-ΝΗ); 8.08 (1Н, d, J 7.9, 9Н), 7.88 (1Н, s, 10-H), 7.44 (2H, m, 6-H, 7-H), 7.07-7.17 (1H, m, 8H), 4.36 (2H, q, CH2CH3), 4.01 (3H, s, 5-CH₃), 3.13 (3H, s, 4-CH₃), 2.90 (3H, s, З-СН3) u 1.38 (3H, t, CH₂CH₃) ; m/z (%) 320(72, M+), 274(100), 245(16), 149(28) u 137(12); (KBr таблетка)/ст-1 3329 u1670.

k) Бензилов 3_t 4,5-тримепшлпироло13^Ь]карбазол-2карбоксилат (0.220 g, 57%) е получен при реакция между N-метилиндол и 5ацетоксиметил-4-ацетилпирол в толуен, при 55°С, катализирана от толуен-4-сулфонова киселина. Той има температура на топене 228-229°С. (Получено: С, 77.17; Н, 5.73; N, 7.09. C25H22N2O2.O.33H2O изисква С, 77.31; Н, 5.88; N, 7.21%); бд (pH₆]-DMSO) 11.28 (1Н, s, 1-NH), 8.03 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.88 (1Н, s, 10-Н), 7.56-7.34 (7Н, т, ArH, 6-H, 7-Н), 7.15-7.07 (1Н, т, 835

Η), 5.40 (2Η, s, CH₂Ph), 4.02 (ЗН, s, 5-CH₃), 3.14 (3H, s, 4-CH₃) u

2.91 (3H, s, 3-CH₃); m/z (%) 382(72, M+), 291(4), 274(100) u 91(34); Vmax (KBr таблетка)/ст^-1 3337 u 1674.

1) Етилов 1,3_r 4-триметилпироло[3_t 2-Ъ]карбазол-2- карбоксилат

(0.060 g, 7%) е получен при взаимодействието (2.5 mmol изчислени) между индол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 188-189°С. (Получено: С, 74.86; Н, 6.32; N, 8.65. C₂oH₂oN₂02 изисква С, 75.98; Н, 6.29; N, 8.74%);

5н (PH₆]-DMSO) 10.66 (1Н, s, 5-NH), 8.14 (1Н, d, J 7.7, 9-Н), 8.03 (1Н, s, 10-Н), 7.45-7.31 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.06-7.15 (1Н, т, 8-Н), 4.38 (2Н, q, СН₂СН₃), 3.98 (ЗН, s, 1-СН₃), 2.91 (ЗН, s, 4-СН₃), 2.83 (ЗН, s, 3-СН₃) и 1.38 (ЗН, t, СН₂СНз) ; m/z (%) 320( М+,100), 306(10), 292(30), 247(8) и 231(10); v_max (КВг таблетка)/ст-1 3385 и 1657.

т) l_f3_f4-mpu3iemuAnupo4o[3_f2-b]kap6a3Q4-2-

карбоксилат (0.240 g, 28%) е получен при реакция (2.7 mmol изчислени) между индол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 186-187°С. (Получено: С, 78.63; Н, 5.83; N, 7.32. C25H22N2O2. изисква С, 78.51; Н, 5.80; N, 7.32%); 8н (рН₆]DMSO) 10.66 (1Н, s, 5-NH), 8.14 (1Н, d, J 7.4, 9-Н), 8.02 (1Н, s, 10Н), 7.56-7.31 (7Н, т, АгН, 6-Н, 7-Н), 7.06-7.15 (1Н, т, 8-Н), 5.41 (2Н, s, CH₂Ph), 3.98 (ЗН, s, 1-СН₃), 2.90 (ЗН, s, 4-СН₃) и 2.83 (ЗН, s, 3-СН₃); m/z (%) 382( М+, 100), 338(10), 291(44), 247(18) и 231(10); v_max (КВг таблетка)/ст^-1 3443 и 1697.

п) Етилов 1,3,4, 5_f -тетраметилпироло[3.2-Ь]карбазол-2карбоксилат (0.220 g, 30%) е получен при реакция (2.2 изчислени) между Nметилиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има ³⁶ ί температура на топене 165.5-167°С (с разлагане). (Получено: С, 75.50; Н, 6.65; Ν, 8.30. C/jiH^N^ изисква С, 75.47; Н, 6.63; N, 8.38%); бн (pHgJ-DMSO) 8.15 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 8.07 (1Н, s, 10H), 7.50-7.38 (2H, т, 6-Н, 7-Н), 7.09-7.19 (1Н, т, 8-Н), 4.38 (2Н, q, СН2СН3), 4.03 (ЗН, s, 5-СНз), 3.96 (ЗН, s, I-CH3), 3.14 (ЗН, s, 4СН3), 2.84 (ЗН, s, 3-СНз) и 1.39 (ЗН, t, СН₂СНз) ; m/z (%) 334(100, М+), 306(18) и 245(6); у_т„ (КВг таблеткаУспг¹ 1690 и 1528.

o) Бензилов 1,3,4,5-тепц>аметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат (0.070 g, 13%) е получен при реакция (1.4 mmol изчислени) между N-метилиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацепшлпирол. Той има температура на топене 196-198°С. (Получено: С, 78.45; Н, 6.16; N, 6.94. С2бН^₂О₂ изисква С, 78.76; Н, 6.10; N, 7.07%); бн([²Н₆]DMSO) 8.15 (1Н, d, J 7.8,9-Н), 8.07 (1Н, s, 10-Н), 7.59-7.29 (7Н, т, АгН, 6-Н, 7-Н), 7.10-7.20 (1Н, т, 8-Н), 5.42 (2Н, s, CH₂Ph), 4.03 /(ЗН, s, 5-СНз), 3.97 (ЗН, s, I-CH3), 3.13 (ЗН, s, 4-СН₃) и 2.83 (ЗН, s, З-СН3); m/z (%) 396(100, М+), 305(38), 245(16) и 235(10);

(КВг таблетка)/спг¹ 1696 и 1529.

p) Бензилов 3,4~диметил-5-(4-толуенсулфонил) пироло[3,2-bJ карбазол-2-карбоксилат (0.012 g, 4%) е получен при реакция (0.6 mmol изчислени) между №-(4-толуенсулфонил)индол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 270°С. (Получено: С, 70.83; Н, 5.01; N, 5.23. C^H^C^S изисква С, 71.24; Н, 5.01; N, 5.36%);

(pHg]-DMSO) 11.58 (1Н, s, N-H), 8.28-8.08 (ЗН, т, 6-Н, 9-Н, 10Н), 7.66-7.21 (11Н, т, АгН, TsH, 7-Н, 8-Н), 5.40 (2Н, s, CH₂Ph), 3.04 (ЗН, s, 4-СНз) и 2.88 (ЗН, s, З-СН3) и 2.20 (ЗН, s, Ts-CH₃); m/z (%) 523(30, M(+l)), 446(20), 367(30), 348(56), 33(100), 295(30) и 274(90); v_max (КВг таблетка)/ст^-1 3558 и 1666.

4м

q) Етилов 7-ацетокси-3_{4-диметил-6-метоксипироло[3_!2-Ь] карбазол-2-карбоксилат (7%) е получен при реакция между 6-ацетокси-7-метоксииндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на

топене 241-244°С. бн (CDCI3) 8.59 (1Н, s, br, NH), 7.78 (1Н, s, br, NH), 7.76 (1H, s, 10-H), 7.74 (1H, d, J 8,9-H), 6.88 (1H, d, J 8, 8-H), 4.44 (2H, q, CH₂CH₃), 4.04 (ЗН, s, 6-OCH3) 2.96 u 2.92 (2 x 3H, 2 x s, 4-CH3 и З-СН3), 2.42 (3H, s, 7-CH3COO) u 1.46 (3H, t, CH₂CH₃); m/z (%) 394(100, M+), 352(47), 348(33), 306(87), 263(21) u 87(73); v _max (нуйол)/ст^-1 3413,3341,1739 u 1675; v_max (MeOH)/nm 405, 386,

339, 325, 305, 269, 240 u 226. (Получено: M+l, 394, 1529.

C₂₂H₂₂N₂O5 изисква 394.1529.)

r) Етилов 9-м,етокси-3.4_г5-триметилпироло[3_!2-Ь]карбазол-

2-карбоксилат е получен при реакция между 4-метокси-1-метилиндол и 5ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 263-266°С. (Получено: С, 71.84; Н, 6.34; N, 7.91. C₂₁H₂₂N₂O₃ изисква С, 71.98; Н, 6.33; N, 7.99%); 5н (CDCI3) 8.60 (1Н, s, br, NH), 8.15 (1Н, s, 10-Н), 7.40 (1Н, t, J 8, 7-Н), 6.95 (1Н, d, J 8,6-Н), 6.66 (1Н, d, J 8,8-Н), 4.43 (2Н, q, СН₂СН₃), 4.10 и 4.04 (2 х ЗН, 2 х s, N-CH3 и ОСЩ), 3.19 (ЗН, s, 4-СН₃), 2.98 (ЗН, s, З-СН3) и 1.46 (ЗН, t, ОСН₂СНз); m/z (%) 350(74, М+), 304(100), 276(17), 223(10) и 152(19).

s) Бензилов 8-хлоро-З, 4-диметилпироло[3.2-Ь]карбазол-2карбоксилат (0.069 g, 17%) е получен при взаимодействието на 5-хлороиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 215-220°С (с разлагане) (Получено: С, 71.42; Н, 4.96; N, 7.11. СгдН^СЖгОг изисква С, 71.55; Н, 4.75; N, 6.95%); 5н (рН₆]DMSO) 11.39 (1Н, s, 1-NH), 10.84 (1Н, s, 5-NH), 8.17 (1Н, s, 9-Н), j38

7.93 (1H, s, 10-H), 7.54 (1H, d, J 7, 7-H), 7.48-7.34 (6H, m, ArH u 6H), 5.42 (2H, s, CH₂Ph), 2.88 (6H, s, 3-CH₃ u 4-CH₃); m/z (%) 402(30, M+), 358(5), 294(65), 267(25) u 91(100). Кристализационните течности са подложени на бърза хроматография върху силикагел. При елуиране с етилацетат/лек бензин се получава титулното съединение, което се прекристализира из етилацетат (0.030 g, 7%) и 3-(3^,-ацетил-5^,-бензилоксикарбонил4^,-метилпирол-2^Т-идметил)-5-хлороиндол под формата на бежово оцветени кристали (0.152 g, 36%), температура на топене 141-143°С (Получено: С, 68.20; Н, 5.18; N, 6.60. C24H21CIN2O2 изисква С, 68.49; Н, 5.03; N, 6.65%); 5н (CDCI3) 8.72 (1Н, s, Γ-ΝΗ), 8.26 (1Н, s, 1-NH), 7.38 (1Н, d, J 2,4-Н), 7.35 (6Н, т, ArH и 6-Н), 7.18 (1Н, dd, J 8 и 2, 2-Н), 7.09 (1Н, d, J 2, 2-Н), 5.23 (2Н, s, CH₂Ph), 4.39 (2Н, s, З-СН3), 2.64 (ЗН, s, 4’-СН₃) и 2.52 (ЗН, s, СН3СО); m/z (%) 420(20, М+), 405(10), 311(20, 151(15) и 91(100). I

t) Епшлаб.2^-ди^етил-в-хидрок£ипироло[3,2-Ь/карбазол-2карбоксилат е получен при реакция между 5-хидроксииндол и 5ацетоксиметил-4-ацетилпирол. Той има температура на топене 250°С (с разлагане). 8ц (pHgJ-DMSO) 11.11 (1Н, s, b, 1NH), 10.21 (1Н, s, 5-NH), 8.83 (1Н, s, OH), 7.73 (1Н, s, 10-H), 7.37 (1Н, d, J 2.5, 9-H), 7.21 (1H, d, J 8, 6-H), 6.87 (1H, dd, J 8 u 2.5, 9H), 7.21 (2H, q, OCH2CH3), 2.87 (3H, s, 4-CH₃) u 2.84 (2H, s, 3CH₃) u 1.38 (3H, t, OCH2CH3); m/z (%) 322(69, M+), 276(100), 248(24) 220(3) u 138(15); (Получено: M+, 322. 1322 C₁₉Hi₈N₂O3 изисква M, 322,1317). От реакционната смес е изолиран също Зг (3'-ацетид-5^,-етоксикарбонил-4’-мстиАпирол-2^Т-илмстил)-5хидроксииндол, който има температура на топене 99-102°С (Получено: С, 66.89; Н, 6.17; N, 8.03. C19H20N2O4 изисква С, 67.04;

H, 5.9¾ Ν, 8.23%); 8н (CDd₃) 8.84 (1Η, s, Γ-ΝΗ), 8.14 (1H, s, 1NH), 7.20 (1H, d, J 8, 7-H), 7.10 (1H, d, J 2.5, 2-H), 6.81, d, J 1.5, 4H), 6.79 (1H, dd, J 1.5 ΰ 8,6-H), 5.60 (1H, s, br, 5-OH), 4.31 (2H, s, CH₂), 4.21 (2H, q, OCH₂CH₃), 2.58 (3H, s, 4'-CH₃), 2.48 (3H, s, 3'COCH₃) u 1.27 (3H, t, OCH₂CH₃); m/z (%) 340(100, M+)> 325 (44), 293(21), 279(35), 266(35), 251(31) 223(25), 196(5), 147(20) u 133(36).

u) Бензилов 3,4-диметил-7-флуоропироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат и Бензилов 3.4-диметил-8-флуоропироло[23-Ь/ карбазол-2-карбоксилат са получени като смес от изомери при взаимодействието на 6флуороиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. При хроматографското разделяне се получаВа [3,2-Ь]изомер (0.139 g, 36%), температура на топене 205°С (с разлагане) 5н (pHjJ-DMSO) 11.32 (1Н, s, 1-NH), 10.85 (1Н, s, 5-NH), 8.08 (1Н, dd, J 9 и 6,9-Н), 7.86 (1Н, s, 10-Н), 7.57-7.35 (5Н, т, АгН), 7.12 (1Н, dd, J 10 и 2, 6Н), 6.90 (1Н, dt, J 9 и 2, 8-Н), 5.43 (2Н, s, CH₂Ph), 2.91 (ЗН, s, 3СН₃) и 2.90 ( ЗН, s, 4-СН₃); m/z (%) 386 (55, М+), 342 (5), 295(4), 278(100), 249(45), 236(20), 222(25) и 91(95); (Получено: МН+, 387. 1509. C₂₄H₂₀FN₂O₂ изисква 387.1509); и [2_Г3-Ь]изомер, температура на топене 190-193°С; 5h(CDC1₃) 8.54 (1Н, s br, 1-NH), 8.10 (1Н, dd, J 9 и 6, 5-H), 7.87 (1Н, s, br, 9-NH), 7.51-7.34 (5H, m, Ar), 7.34 (1H, s, 10-H), 7.22 (1H, dd, засенчени от 10-Н, 8-Н), 6.93 (1Н, dt, J 2 и 9, δ-Η), 5.41 (2H, s, CH₂Ph). 3.20 (ЗН, s, 4-CH₃), и 3.00 (ЗН, s, 3-СН₃); m/z (%) 386 (100, М+), 295(12) 278(96), 250(27), 236(7), 222(8) и 91(59). (Получено: М+, 386.1433. C₂₄H₁9FN₂O₂изисква 386.1431.)

ν) Етилов 3,4-диметил-7-флуоропироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат и Етилов 3,4-диметил-8-флуоропироло[23-Ь] карбазол-2-карбоксилат са подучени като смес от изомери при Взаимодействието на 6флуороиндол и 5-ацетоксиметил-4-ацеп1илпирол. При хроматографскопю разделяне се получава [3,2-Ь]изомерр който е прекристализиран из дихлорометан, температура на топене 231-234°С (Получено: С, 70.45; Н, 5.53; N, 8.66. C₁₉H₁₇FN₂O2 изисква С, 70.36; Н, 5.28; N, 8.634%); 5н (РВД-DMSO) 11.27 (1Н, s, br, 1-NH), 10.82 (1Н, s, br, 5-NH), 8.90 (1Н, dd, J 9 u 6, 9-H), 7.85 (1H, s, 10-H), 7.12 (1H, dd, J 10 u 2,6-H), 6.89 (1H, dt, J 2 u 9, 8-H),

4.37 (2H, q, OCH2CH3), 2.89 (6H, s, 4-CH₃) u 1.39 ( 3H, t, © OCH₂CH₃);m/z (%) 324 (60, M+), 278(100), 250(34), 222(10), u

139(7); (Получено: M+, 324.1267. Ci₉H₁₇FN₂O₂ изисква 324.1274); и [2,3-Ь]изомер. температура на топене 262-265°О; бц (рНв]DMSO) 11.14 (1Н, s, br, 1-NH), 11.06 (1Н, s, br, 9-NH), 8.12 (1Н, dd, J 6 и 9,5-H), 7.19 (1H, s, 10-H), 7.15 (1H, dd, J 10 u 2, 8-H), 6.92 (1H, dt, J 2 u 9, 6-H), 4.36 (2H, q, OCH₂CH₃), 3.13 (3H, s, 4-CH₃),

2.93 (3H, s, 3-CH₃) u 1.39 (3H, t, OCH₂CH₃); m/z (%) 324 (72, M+), 278(100), 250(39), 222(9), 139(6) u 125(7). (Получено: M+, 324. 1280. Ci9H₁₇FN₂O2 изисква 324.1274.)

w) Етилов 3,4-диметил-9-хидрокси пироло[3,2-Ь]карбазол-2© карбоксилат и Етилов 3,4-диметил-5-хидроксипироло[2.3-Ь]карбазол-2-карбоксилат са получени като смес от изомери при взаимодействието между 4-хидроксииндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. При хроматографското разделяне се получава [3,2-Ь]изомер. който е прекристализиран из етилацетат/лек бензин, температура на топене 260-262°С (с разлагане); бн (pHeJ-DMSO) 11.13 (1Н, s, 1NH), 10.56 (1Н, s, 5-NH), 10.00 (1Н, s, OH), 8.02 (1Н, s, 10-H), 7.12 (1H, t, J 7.5 7-H), 6.83 (1H, d, J 7.5, 6-H), 6.48 (1H, d, J 7.5, 8-H), 4.39 (2H, q, OCH₂CH₃), 2.87 (3H, s, 4-CH₃), 2.85 (3H, s, 3-CH₃) u

1.38 ( 3H, t, OCH₂CH₃); m/z (%) 322 (61, M+), 276(100), 248(20),

219(5), u 138(11); (Получено: M+, 322.1305. CwHigNjCb изисква 322.1317); и [2.3-Ь]изомер, който е прекристализиран из етилацетат, температура на топене 251-254°С (с разлагане); бц (PH₆]-DMSO) 10.95 (1Н, s, 1-NH), 10.85 (1Н, s, 9-H), 9.89 (1H, s, OH), 7.08 (1H, t, J 7.5, 7-H), 7.07 (1H, s, 10-H), 6.77 (1H, d J 7.5, 8H), 6.52 (1H, d, J 7.5, 7-H), 4.32 (2H, q, OCH₂CH₃), 3.44 (3H, s, 4CH₃), 2.92 (3H, s, 3-CH₃) u 1.37 (3H, t, OCH₂CH₃); m/z (%) 322 (65, M+), 276(100), 248(88), 219(15), 205(10), 191(10), 178(5), 165(5), 138(10) u 115(10). (Получено: M+, 322. 1317. CijHigNjOj изисква 322.1317.)

x) Етилов 6_г9-диметокси-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол2-карбоксилат и Етилов 5,8-guMemokdu-3,4диметилпироло-[2,3-Ь]кар6азол-2-карбоксилат са получени като смес от изомери при взаимодействието между 4,7-диметоксииндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. При хроматографското разделяне се получава [3,2-Ь]изомер (13.7%), температура на топене 256-258°С; (Получено: С, 68.98; Н, 6.23; N, 7.89. C₂₁H₂₂N₂O₄ изисква С, 68.84; Н, 6.05; N, 7.65%); δ h(CDQ₃) 8.58 (1Н, s, br, 1-NH), 8.08 (1H, s, 10-H), 7.84 (1H, s, br, NH), 6.82 (1H, d, J 8, 7-H), 6.50 (1H, d, J 8, 8-H), 4.43 (2H, q, OCH₂CH₃), 4.05 (3H, s, 9-OCH₃), 3.98 (3H, s, 6- OCH₃), 2.96 (3H, s,

4-CH₃), 2.92 (3H, s, 3-CH₃), u 1.44 (3H, t, OCH₂CH₃); m/z (%) 366 (73, M+), 326(100), 305(11), 290(11), 277(23), 262(15), 183(10), 160(17), 152(19) u 131(7); v_mal (нуйол)/ст-1 3474, 3323 u 1674;

(MeOH)/nm 415, 387, 344, 330 (c изместване), 305 (c изместване), 266, 246 u 220; и [?..3-Ь]пзомер (9.3%), температура на топене 193-195°С; (Получено: С, 69.03; Н, 6.29; N, 7.42. C₂iH₂₂N₂O₄изисква С, 68.84; Н, 6.05; N, 7.65%); (CDQ₃) 8.44 (1Н, s, br, NH), 8.10 (Ш, s, br, NH), 7.06 (Ш, s, 10-H), 6.82 (1H, d, J 8, 7-H),

6.56 (1H, d, J 8,6-H), 4.40 (2H, q, OCH₂CH₃), 3.98 (3H, s, 9-OCH₃),

3.97 (ЗН, s, 6-ОСН3), 3.42 (ЗН, s, 4-СН₃), 3.00 (ЗН, s, 3-СН₃), и 1.43 (ЗН, t, ОСН₂СН₃); m/z (%) 366 (100, М+), 320(82), 292(20), 277(24), 262(10), 183(14), 160(28), и 131(3); (нуйол)/ст-1 3457, 3345 и 1660; (МеОН)/пт 381, 365' 293,247 и 219.

у) Етилов 7-метокси-ЗА-диметилпироло[3_:2-Ь] карбазол-2кирбоксилат и Етилов 7-метокси-3,4-диметилпироло[2'3-Ь]карбазол-2-карбоксилат са получени като смес от изомери при взаимодействието между 6-метоксииндол и 5-ацетоксиметил-4-ацетилпирол. При бързата хроматография върху силикагел и елуиране с етилацетат/циклохексан (1:1) се получава [3.2-Ь]изомер. който е прекристализиран из етилацетат/циклохексан, температура на топене 239-241°С(с разлагане); бн ([²H₆]-DMSO) 11.09 (1Н, s, 1-NH), 10.49 (1Н, s, 5-NH), 7.91 (1Н, d, J 8.7, 9-Н), 7.73 (1Н, s, 10Н), 6.88 (1Н, d, J 2.3, 6-Н), 6.68 (1Н, dd, J 8.7 и 2.3, 8-Н), 4.35 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 3.84 (ЗН, s, 7-ОСН₃), 2.07 (ЗН, s, 3-СН₃), 2.86 (ЗН, s, 4-СН₃) и 1.37 ( ЗН, t, ОСН₂СНз); m/z (%) 336 (84, М+), 290(100), 262(32), 247(16) и 219 (16); v_max (KBr таблетка)/ст-1 3342, 1674 и 1628; и [2,3-Ь]изомер, който е прекристализиран из етилацетат/ циклохексан, температура на топене 260°С (с разлагане); бн ([2H₆]-DMSO) 10.98 (1Н, s, 1-NH), 10.74 (1Н, s, 9-NH), 8.00 (1Н, d, J 8.7, 5-Н), 7.13 (1Н, s, 10-Н), 6.87 (1Н, d, J 2.7, 8-Н), 6.70 (1Н, dd, J 8.7 и 2.7, 6-Н), 4.34 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 3.83 (ЗН, s, 7-ОСН₃), 3.10 (ЗН, s, 4-СН₃), 2.91 (ЗН, s, 3-СН₃) и 1.37 ( ЗН, t, ОСН₂СН₃); m/z (%) 336 (56, М+), 290(70), 262(26), 145(16) и 129 (14); v_max (KBr таблетка)/ст^-13379, 3339 и 1663.

ζ) Етилов 3-етил-4-метилпироло[З_г2-Ь] карбазол-2-карбоксилат (0.956 g, 27%) е получен при взаимодействието (11 mmol изчислени) между индол и етилов 5-ацетоксиметил-4-ацетил-3етилпирол-2-карбоксилат. След прекристализация из толуен той има температура на топене 248-249°С (с разлагане) (Получено: С, 74.93; Н, 6.35; N, 8.60. C20H20N2O2 изисква С, 74.98;

Н, $.29; N, 8.74%); бд (pH₆]-DMSO) 11.27) (1Н, s, 1-NH), 10.63 (1Н, s, 5-NH), 8.09 (Ш, d, J 8, 9-H), 7.93 (1H, s, 10-H), 7.47-7.31 (2H, m, 6-H, 7-H), 7.09 (1H, ddd, J 8, 5.5, 2, 8-H), 4.40 (2H, q, J 7, CO₂CH₃), 3.37 (2H, q, J, 3-CH₂), 2.91 (3H, s, 4-CH₃), 1.41 (3H, t, J 7, CO₂CH₂CH₃) u 1.30 (3H, t, J 7.5, 3-CH₂CH₃) ; m/z (%) 320( M+,100), 274 (96); v_max (КВг таблетка)/ст-1 3344, 3327, 1680, 1664,1238.

Пример 5

Пироло[3,2-Ь] карбазол-2-карбоксилни киселини. Общ метод за получаване

Към разтвор на бензилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат в сух тетрахидрофуран (THF) (10 cm³) се прибавя катализатор 10% Pd върху С (50 mg). Реакционната смес се хидрогенира при стайна температура и при налягане една атмосфера. След като престане да се отделя Нг, катализаторът се отстранява чрез филтруване през целиш и се измива добре с тетрахидрофуран. Смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане. При прекристализирането на получения сух остатък из ацетон, метилетилкетон или воден метанол се получават пироло[3,2-Ь] карбазол-2карбоксилни киселини под формата на жълти кристали.

а) 3.4-Диметилпироло[3.2-Ь]карбазол-2-кар6оксилна киселина (0.234 g, 84.3%); температура на топене 237°С (с разлагане), бд ([²H₆]-DMSO) 12.74 (1Н, br, s, СО₂Н), 11.13 (1Н, s, 1-NH), 10.60 (1Н, s, 5-NH), 8.05 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.87 (1Н, s, 10-Н), 7.42 (1Н, d, J 7.5, 6-Н), 7.36 (1Н, t, J 7.5, 7-Н), 7.08 (1Н, t, J 7.5, 8-Н), 2.92 и

2.91 (2 х ЗН, 2 х s, 3-СН₃ и 4-СН₃); m/z (%) 278(30, М+), 260 (39), *

234(100), 218(19), 204(8), 167(8), 149(16), 130(10) u 117(25).

(Получено: M+, 278.1060. C47H14N2O2 изисква Μ, 278.1055.)

Ь) 8-флуоро-3.4-диметилпироло[3.2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.0845 g, 85.6%); температура на топене 236-239°С. бд (рНв]DMSO) 12.80 (1Н, br, s, СО₂Н), 11.19 (1Н, s, 1-NH), 10.60 (1Н, s, 5NH), 7.91 (1Н, dd, J 9 и 2.5, 9-Н), 7.86 (1Н, s, 10-Н), 7.37 (1Н, dd, J 9 и 4,6-Н), 7.20 (1Н, dt, J 9 и 2.5, 7-Н) и 2.89 и 2.91 (6Н, s, 2 х 3СН3); m/z (%) 296(51, М+), 278 (71), 252(100), 250(37), 236(19), 222(13), 139(22), 125(36) и 111(28) (Получено: М+, 296.0960. C47H13FN2O2 изисква М, 296.0961.)

c) 3,4,6-Триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.065 g, 85%); температура на топене 230°С (с разлагане). (Получено: С, 74.2; Н, 5.55; N, 9.4. C18H16N2O2 изисква С, 74.0; Н, 5.52; N, 9.58%); бд (PH₆]-DMSO) 12.80 (1Н, br, s, СО₂Н), 11.01 (1Н, s, 1-NH), 10.08 (1Н, s, 5-NH), /.90 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.82 (1Н, s, 10-Н), 7.16 (1Н, d, J 7.5, 7-Н), 7.01 (1Н, t, J 7.5, 8-Н), 2.97 (ЗН, s, 4-СН3), 2.92 (ЗН, s, 3-СНз) и 2.58 (ЗН, s, 6-СН3); m/z (%) 292 (72, М+), 274(100), 246(50), 230(11), 137(25), 122(24) и 109(30).

d) 3-(2-Метоксикар6онилетил)-4-метилпироло[3,2-Ь] карбазол-2-карбоксилна киселина (0.0673 g, 84.6%); температура на топене 255°С (с разлагане). (Получено: С, 68.4; Н, 5.3; N, 7.75. C20H18N2O4 изисква С, 68.6; Н, 5.18; N, 8.00%); 5н (PH₆]-DMSO) 12.88 (1Н, br, s, СО₂Н), 11.34 (1Н, s, 1-NH), 10.65 (1Н, s, 5-NH), 8.06 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.88 (1Н, s, 10-Н), 7.42 (1Н, d, J 7.5, 6-Н), 7.36 (1Н, d, J 7.5,7-Н), 7.07 (1Н, t, J 7.5, 8-Н), 3.66 (3, Н, s, ОСН₃), 3.66 (2, Н, частично засенчен t СН2СН2СО), 2.89 (ЗН, s, 4-СНз), 2.66 (2Н, t, СН₂СО); m/z (%) 350 (100, М+), 332(17), 306(30),290(63), 272(22), 259(32) и 233(47).

е) 1,3.4, -Триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.060 g, 44%); температура на топене 215-216°С (с разлагане). (Получено: С, 73.69; Н, 5.51; N, 9.41. C18H16N2O2 изисква С, 73.95; Н, 5.52; N, 9.58%); 5н (pH₆]-DMSO) 12.94 (1Н, br, s, СООН), 10.63 (1Н, s, 5-NH), 8.13 (1Н, d, J 7.9, 9-Н), 8.00 (1Н, s, 10-Н), 7.45-7.30 (1Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.14-7.04 (1Н, т, 8-Н), 3.99 (ЗН, s, I-CH3), 2.91 (ЗН, s, 4-СНз) и 2.85 (ЗН, s, З-СН3); m/z (%) 292 (95, М+), 275(10), 247(40), 232(30), 180(100) и 135(100); v_max (KBr таблетка)/ст^_1 3375, 2930 и 1709.

3,4,5-Триметилпироло[3.2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.015 g, 18%); температура на топене 239-240°С (с разлагане). (Получено: С, 74.11; Н, 5.38; N, 9.39. C18H16N2O2 изисква С, 73.95; Й, 5.52; N, 9.58%); 5н (pH₆]-DMSO) 11:15 (1Н, s, 1-NH), 8.04 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.88 (1Н, s, 10-Н), 7.48-7.41 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.177.06 (1Н, т, 8-Н), 4.03 (ЗН, s, 5-СН₃), 3.16 (ЗН, s, 4-СН₃) и 2.93 (ЗН, S, 3-СНз); m/z (%) 292 (90, М+), 274(75), 232(70), 197(35), 181(60), 149(30) и 130(100); v_max (KBr таблетка)/ст^_1 3454, 2926 и 1670.

g) 1, 3,4,5-Тетрал1етилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна. киселина (0.030 g, 32%); температура на топене 215-217°С (с разлагане). (Получено: С, 74.44; Н, 6.00; N, 9.14. C49H18N2O2 изисква С, 74.49; Н, 5.92; N, 9.14%); (PH₆]-DMSO) 12.98 (1Н, br, s, СООН), 8.14 (1Н, d, J 7.6, 9-Н), 8.04 (1Н, s, 10-Н), 7.48-7.38 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.18-7.08 (1Н, т, 8-Н), 4.01 (ЗН, s, 5-СН₃), 3.97 (ЗН, s, 1-СН₃), 3.12 (ЗН, s, 4-СНз) и 2.84 (ЗН, s, З-СН3); m/z (%) 306 (100, М+), 279(25), 232(38), 197(34), 181(80) и 149(25); v_max (KBr таблетка)/ст^_1 1935 и 1659.

h) 3,4-Дил1етилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина

Етилестер (500 mg, 1.6 mmol) във вода (15 cm³) и метанол (35 cm³) се нагряват на обратен хладник и се добавя

достатъчно количество метанол, така че да се постигне разтваряне. Прибавя се цезиев карбонат (5.32 g, 16 mmol) и сместа се нагрява в продължение на 16 часа на обратен хладник в азотна атмосфера. След охлаждане разтворителят се изпарява във вакуум, така че да останат около 20 cm³ от разтвора, които чрез прибавяне на 0.1М хидрохлорна киселина се довеждат до pH 3. Утаява се титулното съединение. Следващото му филтруване, измиване с вода и изсушаване водят до получаването на аналитично чистото съединение (437 mg, 96%), което в спектроскопско отношение е идентично на съединението , получено в Пример 5а.

Пример 6

Пироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилен киселинен естер. Общ метод за получаване

Пироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (1.0 mmol) и Ν,Ν-карбонилдиимидазол (1.1 mmol) се разтварят в азотна атмосфера в прясно дестилиран тетрахидрофуран. Получената суспензия се разбърква при стайна температура поне един час и чрез тънкослойна хроматография се констатира пълното превръщане на киселината в имидазолидно междинно съединение. Наведнъж се прибавя алкохол или фенол (1.5-2.0 mmol, т.е. излишък) и получената смес се нагрява на обратен хладник, докато тънкослойната хроматография покаже пълно изконсумиране на имидазолидното междинно съединение. Крайното съединение се получава чрез колонна хроматография върху силикагел, последвана от прекристализация.

а) Фенилов 3, 4-диметилпироло[З_г 2-Ь]карбазол-2-карбоксилат е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с фенол. След хроматография (елуиране с 10% «ί ацетон/90% бензин), последвана от прекристализация из ацетон-бензин, се получават оранжеви кристали (0.230 g, 65%), температура на топене >230°С (с разлагане). (Получено: С, 78.17; Н, 5.09; N, 7.77. С2зН₁₈^О₂ изисква С, 77.95; Н, 5.12; N, 7.90%); §н (pH₆]-DMSO) 11.55 (1Н, s, 1-NH), 10.64 (1Н, s, 5-NH),

8.10 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.94 (1Н, s, 10-Н), 7.30-7.58 (7Н, т, PhH, 6Н, 7-Н), 7.09 (1Н, ddd, J 7.5, 5.5, 2, 8-Н), и 2.97 и 2.95 (2 х ЗН, 2 х s, З-СН3 и 4-СН3); m/z (%) 355 (40, М+); v_max (КВг таблетка)/спг1 3396,1701 и 1180.

b) [ (2-Дижетиламино)етил ]-3.4-диметилпироло[3.2-Ь] карбазол-2-карбоксилат е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с (2-диметиламино)етанол. След хроматография (елуиране с 10% метанол/90% дихлорометан) се получава жълто твърдо вещество (0.350 g, 99%). Прекристализирането на част от него из дихлорометан дава жълти кристали с температура на топене 174-175.7°С (с разлагане). (Получено: С, 70.46; Н, 6.48; N, 11.76. C21H23N3O2.O.I5CH2CI2 изисква С, 70.29; Н, 6.45; N, 11.55%); 5н ([²H₆]-DMSO) 11.18 (1Н, s, 1-NH), 10.60 (1Н, s, 5-NH), 8.07 (1Н, d, J 8, 9-Н), 7.89 (1Н, s, 10-Н), 7.30-7.43 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.09 (1Н, ddd, J 8, 6, 2.5, 8-Н), 4.41 (2Н, t, J 6, ОСН₂), 2.91 (6Н, s, З-СН3 и 4-СНз), 2.69 (2Н, t, J 6.0, NCH₂) и 2.27 (6Н, s, N(CH₃)₂); m/z (%) 350 (46, (М+1)+), 261(68) и 133(100); ν шах (КВг таблетка)/ст'1 3377, 1661 и 1238.

c) [ (3-Диметиламино)фенил]-3₍ 4-диметилпироло[3.2-Ъ] карбазол-2-карбоксилат е получен при изчислена по отношение на 0.95 mmol реакция на имидазолидното междинно съединение с (2-диметиламино) фенол. След хроматография (елуиране с 10% етилацетат/90% толуен), последвана от прекристализация из етилацетат, се

получават жълти кристали (0.272 g, 72%) с температура на топене 240-242°С (с разлагане). (Получено: С, 75.37; Н, 5.71; N, 10.36. C25H23N3O2 изисква С, 75.55; Н, 5.83; N, 10.57%); бн ([²Нб]DMSO) 11.49 (1Н, s, 1-NH), 10.64 (1Н, s, 5-NH), 8.08 (1Н, d, J 8,9Н), 7.91 (1Н, s, 10-Н), 7.34-7.48 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.27 (1Н, t, J 8, 5'-Н), 7.10 (1Н, ddd, J 8, 6, 2, 8-Н), 6.56-6.70 (ЗН, т, 2'-Н, 4’-Н, 6'Н), 2.96 (ЗН, s) и 2.94 (9Н, s) (3-СН₃, 4-СН₃, N(CH₃)₂); m/z (%) 398 (38, (М+1)+), 261(25), 232(21) и 217(100); v_max (КВг таблетка^спг¹ 3350,1674,1610 и 1232.

d) (З-Пиридил)-3.4-диметилпироло[3.2-Ь] карбазол-2 карбоксилат е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с 3-хидроксипиридин. След хроматография (елуиране с 50% етилацетат/50% бензин), последвана от прекристализация из ацетон, се получават жълти кристали (0.230 g, 65%) с температура на топене >270°С (с разлагане). (Получено: /С, 73.88; Н, 4.76; N, 11.50. С22Н₁₇^О₂.0.2Н₂О изисква С, 73.61; Н, 4.89; N, 11.71%); 5h([2H₆]-DMSO) 11.59 (1Н, s, 1-NH), 10.65 (1Н, s, 5-NH), 8.63 (1Н, d, J 2, 2’-Н), 8.55 (1Н, dd, J 4, 1, 6’-Н), 8.10 (1Н, d, J 8, 9-Н), 7.90 (1Н, s, 10-Н), 7.86 (1Н, ddd, J 8, 3, 1, 5’-Н), 7.58 (1Н, dd, J 8, 5, 4’-Н), 7.32-7.45 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.09 (1Н, ddd, J 8, 6, 2, 8-Н), 2.97 и 2.94 (2 х ЗН, 2 х s, 3-СН₃ и 4-СН₃); m/z (%) 356 (15, (M+l)+); v_max (КВг таблетка)/ст-1 3377, 1715 и 1173.

e) (4-Карбамоилфзнил)-3₍4-диметил1шроло[3,2-Ь] карбазол-2 карбоксилат е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с 3-хидроксибензамид. Прекристализацията из етанол дава жълт прах и онечистен остатък. Последният се пречиства по-нататък посредством колонна хроматография (елуиране с 5% метанол/95% дихлорометан и след това с 10% метанол/90% дихлорометан), последвана от прекристализация из етанол. Получават се (0.262 g, 66%), температура на топене >250°С (с разлагане). (Получено: С, 71.72; Н, 4.81; N, 10.26. C24H₁₉N₃O₃.0.2H₂O изисква С, 71.88; Н, 4.88; N, 10.48%);

(PH₆]-DMSO) 11.56 (1Н, s, 1-NH), 10.63 (1Н, s, 5-NH), 7.90-8.12 (5Н, т, 9-Н, 10-Н, 3’-Н, 5’-Н, амид N-H), 7.33-7.49 (5Н, т, 6-Н, 7Н, 2’-Н, 6'-Н, амид N-H), 7.09 (1Н, ddd, J 8.5, 6, 1.5, 8-Н) и 2.95 и

2.93 (2 х ЗН, 2 х s, 3-СН₃ и 4-СН₃); m/z (%) 398 (10, (М+1)+), 279(100); v_max (KBr таблетка)/спг1 3423, 1717,1695 и 1171.

f) (Пиридил-4-метил)-З_г4-дил1етилпироло[З_г2-Ь] карбазол-2 карбоксилат е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с 4-пиридилкарбинол. След хроматография (елуиране с етилацетат/бензин при градиент 60%, 80%, 100% етилацетат, след което метанол/етилацетат при градиент 10%, 20%), последвана от прекристализация из тетрахидрофуран, се получават оранжеви кристали (0.168 g, 46%) с температура на топене >240°С (с разлагане). (Получено: С, 72.16; Н, 5.12; N, 10.73. С^Н^^Ог.ОДЩО изисква С, 72.31; Н, 5.38; N, 11.00%); 5н ([²H₆]-DMSO) 11.31 (1Н, s, 1-NH), 10.62 (1Н, s, 5-NH), 8.62 (2H, dd, J 4.5, 0.5, 2’-H, 6’-H), 8.08 (1H, d, J 7.5, 9-H), 7.89 (1H, s, 10-H), 7.53 (2H, d, J 5, 5, 3’-H, 5’-H), 7.327.43 (2H, m, 6-H, 7-H), 7.07 (1H, ddd, J 8, 5, 1, 8-H), 5.45 (2H, s, ArCH₂) u 2.94 u 2.92 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH₃ u 4-CH₃); m/z (%) 369 (27, (M+1)+), 327(70) u 295(100); v_max (KBr таблетка)/ст-1 3400, 1709 u 1232.

g) (LЗ-Дибензилокси пропи л~2)Д4-диметилпироло[3_f2-bJ. карбазол-2-карбоксилат е получен при изчислена по отношение на 1.5 mmol реакция на имидазолидното междинно съединение с (1,3-дибензокси-250 пропанол). След хромашография (елуиране с 20% етилацетат/ 80% толуен, а след това с 40% етилацетат/60% толуен), последвана от прекристализация из етилацетат-етер-бензин, се получават жълти кристали (0.776 g, 97%), температура на топене > 124.8-126°С (с разлагане). (Получено: С, 76.35; Н, 6.07; N, 5.12. C34H32N2O4 изисква С, 76.67; Н, 6.06; N, 5.26%); бд (РН₆]DMSO), 11.18 (1Н, s, 1-NH), 10.60 (1Н, s, 5-NH), 8.06 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.88 (1Н, s, 10-Н), 7.2-7.42 (12Н, т, 2 х PhH₅, 6-Н, 7-Н), 7.07 (1Н, ddd, J 8, 6.5, 1.5, 8-Н), 5.44 (1Н, квинтет, J 5, Г-Н), 4.60 и 4.53 (2 х 2Н, 2 х dd, J 12, 2 х PhCH₂O), 3.77 (4Н, d, J 5.5, ОСН(СН₂)2) и 2.91 и 2.89 (2 х ЗН, 2 х s, 3-СН₃ и 4-СН₃); m/z (%) 532 (50, М+), 260(65) и 91(100); v_max (КВг таблетка)/ст^-1 3358, 1681 и 11234.

h) (4-Метилсулфи нил)фенил]-3,4~димегпилпироло[3,2-Ь] карбазол-2-карбоксилат е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с 4-метилсулфинилфенол. След хромашография (елуиране с етилацетат/бензин при градиент 90%, 95%, 98%, 100% ешилацетат, а след това с 10% метанол/етилацетат), последвана от прекристализация из тетрахидрофуран, се получава жълт прах (0.261 g, 63%) с температура на топене >230°С (с разлагане). (Получено: С, 68.40; Н, 4.81; N, 6.44. C24H₂oN₂0₃S.0.3H20 изисква С, 68.32; Н, 4.92; N, 6.64%); бд (PH₆]-DMSO) 11.59 (1Н, s, 1-NH), 10.68 (1Н, s, 5-NH), 8.10 (1Н, d, J 8, 9-Н), 7.93 (1H, s, 10-Н), 7.82 (2Н, d, J 9.5, 3’-Н, 5’-Н), 7.59 (2Н, d, J 9.5, 2’-Н, 6’-Н), 7.33-7.45 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.09 (1Н, ddd, J 8, 6,

2.5, 8-Н), 2.99 и 2.95 (2 х ЗН, 2 х s, 3-СН₃ и 4-СН₃) и 2.82 (ЗН, s, CH₃SO); m/z (%) 417 (2, (М+1)+), 261(100) и 233(75); v_max (КВг таблетка^ст¹ 3427,3288,1717 и 1200.

i) Метилов 3,4-guMe-muAnupoAo[3_f2-b]kap6a3OA-2-kap6okcuAam е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с метанол. След хроматография (елуиране с 30% етилацетат/70% бензин), последвана от прекристализацця из етилацетат, се получаважълт прах (0.188 g, 64%), температура на топене >211-213°С (с разлагане). (Получено: С, 74.06; Н, 5.49; N, 9.42. C₁₈Hi₆N₂O2 изисква С, 73.95; Н, 5.52; N, 9.58%); 6h([2H₆]-DMSO) 11.25 (1Н, s, 1-NH), 10.62 (1Н, s, 5-NH), 8.08 (1Н, d, J 8, 9-H), 7.89 (1H, s, 10-H), 7.33-7.58 (2H, m, 6-H, 7-H), 7.09 (1H, ddd, J 8, 6, 1, 8-H), 3.92 (3H, s, OCH₃) u 2.92 u 2.91 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH₃ u 4-CH₃); m/z (%) 292 (68, M+), 260(100), 232(39); v_max (KBr таблетка)/ст^_1 3342, 1684 u 1236.

j) [ (4-Метилсулфонил)етил ]-3_f 4-диметилпироло[З_г2-Ь] карбазол-2-карбоксилат е получен при взаимодействието на имидазолидното междинно съединение с (2-метилсулфонил)етанол. След хроматография (елуиране с етилацетат/бензин при градиент 30% - 100%), последвана от прекристализация из ацетон, се получават жълти кристали (0.222 g, 58%) с температура на топене 255257°С (с разлагане). (Получено: С, 62.23; Н, 5.25; N, 7.08. C^H^N^S изисква С, 62.48; Н, 5.24; N, 7.29%); δπ ([²Н₆]DMSO) 11.19 (1Н, s, 1-ΝΗ), 10.60 (1Н, s, 5-NH), 8.09 (1Н, d, J 7.5, 9-H), 7.89 (1H, s, 10-H), 7.32-7.45 (2H, m, 6-H, 7-H), 7.09 (1H, ddd, J 7.5, 5.5, 3, 8-H), 4.69 (2H, t, J 5.5, OCH₂), 3.69 (2H, t, J 5.5, SO₂CH₂), 3.12 (3H, s, SO₂CH₂) u 2.93 (6H, s, З-СН3 u 4-CH₃); m/z (%) 384 (17, M+), 260(13) u 59(100); v_max (KBr таблетка)/ст-1 3387,1661u1234.

k) Трет-бутилов 34рижетилпироло[3.2-Ь]карбазол-2карбоксилат

Пироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.86 mmol) и трифенилфосфин (0.91 mmol, 1.05 еквив.) се разтварят

α.

ί азотна атмосфера в прясно дестилиран тетрахидрофуран. Със спринцовка се прибавя третичен бутанол (2.12 mmol, 2.5 еквив.) и накрай на капки, 6 продължение на 10 минути се добавя диетилазодикарбоксилат (0.95 mmol, 1.1 еквив.). Получената суспензия се разбърква 2 часа при стайна температура, за което време тънкослойната хроматография показва пълно изразходване на изходната киселина. От суровата реакционна смес титулното съединение се изолира на няколко етапа: колонна хроматография върху силикагел при елуиране с 20% етер/80% бензин и след това с 50% етер/50% бензин; колонна хроматография върху силикагел при елуиране с 25% етер/75% бензин и след това с 40% етер/60% бензин; и накрая, след прекристализация из дихлорометан, се получава жълто прахообразно вещество (0.030 g, 10%), температура на топене 187-189°С (с разлагане). (Получено: С, 73.24; Н, 6.53; N, 7.93. C2iH22N₂O2.0.1^CH₂a2 изисква С, 73.Ϊ8; Н, 6.47; N/ 8.07%); бд (PH₆]-DMSO) 10.95 (1Н, s, 1-ΝΉ), 10.57 (1Н, s, 5-NH), 8.05 (1Н, d, J 8, 9-Н), 7.88 (1Н, s, 10-Н), 7.29-7.43 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.05 (1Н, ddd, J 8,6,1,8-Н), 2.89 и 2.87 (2 х ЗН, 2 х s, 3-СН₃ и 4-СН₃) и 1.59 (9Н, s, С(СН₃)₃); m/z (%) 355 (62, М+1+), 278(90), 233(38), 126(32), 91(78) и 57(100); v_max (KBr таблетка)/cm^-1 3337, 1664 и 1240.

Пример 7

Пироло[3,2-Ь]карбазод-2-карбоксилни киселинни амиди

а) ЗД-Диметил-2-(1-имидазолилкарбонил)пироло[3.2-Ь] карбазол

3,4-Диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.280 g, 1.0 mmol) и N, N-карбонилдиимидазол (0.164 g, 1.0 mmol) се разтварят в азотна атмосфера в прясно дестилиран тетрахидрофуран (5 cm³). Получената суспензия се разбърква 2 часа при стайна температура, като чрез тънкослойната хроматография се установява пълното [ | превръщане на изходната киселина в имидазолид. Отстранява се тетрахидрофуранът и остатъкът се прекристализира из етилацетат, при което се получава жълто твърдо вещество (0.125 g, 38%), температура на топене 252°С (с разлагане). (Получено: С, 73.17; Н, 4.87; N, 16.80. C20H16N4O изисква С, 73.15;

H, 4.91; N, 17.06%); бн (PH₆]-DMSO) 11.53 (1Н, s, 1-NH), 10.20 (1Н, s, 5-NH), 8.30 (1Н, s, 2^f-H), 8.12 (1Н, d, J 8, 9-Н), 7.94 (1Н, s,

10-Н), 7.79 (1Н, s, 5'-Н), 7.33-7.47 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.19 (1Н, s, 3’Н), 7.09 (1Н, ddd, J 8, 6, 2, 8-Н), 2.95 (ЗН, s, З-СН3), 2.73 (ЗН, s, 4СН3); m/z (%) 261(40); v_max (KBr таблетка)/ст^-1 3427, 1699 и 1242.

b) Етилов 3,4-диметилпироло[3₁2-Ь]карбазол-2- карбоксамид

3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.278 g, 1.0 mmol) се разтваря в диметоксиетан (10 cm³) до получаването на жълт разтвор. Към него се прибавят диизопропилетиламин (0.260 g, 2.0 mmol), етиламин хидрохлорид (0.245 g, 3.0 mmol) и тетрафлуороборатна сол на Обензотриазолил-М^Д^^Г-тетраметилурониум (TBTU) (0.482 g,

I. 5 mmol), при което се получава бяло суспендирано в жълта течност вещество. Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура, след което време тънкослойната хроматография не показва наличие на остатъчна киселина. Разтворителят се отделя под вакуум, при което се получава жълто-кафяв твърд остатък. Той се подлага на колонна хроматография върху силикагел при елуиране с 10% етилацетат/90% дихлорометаи. Получава се етиламидното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.240 g, 79%). За отстраняване на следите от онечиствания, част от веществото се прекристализира из дихдороетан/бензин, при което се получава аналитично чистото съединение под формата на жълт прах с температура на топене 235°С (с разлагане). (Получено: С,

73.21; Н, 6.10; N, 13.33. C₁₉H₁₉N₃O.0.1C₂H2C12 изисква С, 73.15; Н, 6.20 ; N, 13.32%); (PH₆]-DMSO) 10.72 (1Н, s, 1-NH), 10.57 (1Н, s, 5-NH), 8.09 (1Н, d, J 8, 9-Н), 7.93 (1Н, t, J 5, амид N-H), 7.83 (1Н, s, 10-H), 7.27-7.41 (2H, m, 6-H, 7-H), 7.06 (1H, d, J 8, 8-H), 3.35 (2H, q, J 7.5 CH₂CH₃), 2.89 u 2.71 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH₃ и 4-CH₃) u

1.18 (3H, t, J 7.5, CH2CH3) ; m/z (%) 305(65, M+), 260(100); v_max(KBr таблетка)/ст“1 3314,1603 u 1545.

c) 3_f 4-Диметилпироло[3_f 2-Ь]карбазол-2-карбоксамид

3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.556 g, 2.0 mmol) се разтваря в диметоксиетан (20 ml) до получаването на жълт разтвор. Към него се прибавя диизопропилетиламин (0.520 g, 4.0 mmol), амониев хидрохлорид (0.321 g, 6.0 mmol) и тетрафлуороборатна сол на Обензотриазолил-М^^Г^Г-тетраметилурониум (TBTU) (0.963 g, 3.0 mmol), при което се получава бяло суспендирано в жълта течност вещество. Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура, за което време тънкослойната хроматография не показва наличие на остатъчна киселина. Разтворителят се отделя под вакуум, при което се получава жълто-кафяв твърд остатък. Той се подлага на колонна хроматография върху силикагел при елуиране с етилацетат/дихлорометан при градиент 10%-30%.

Получава се амидното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.350 g, 63%). За отстраняване на следите от онечиствания, част от веществото се прекристализира из етилацетат/бензин и след това се пречиства чрез препарапшвна високоефективна течна хроматография (размер на колоната 25 cm х 2.12 cm вътрешен диаметър, напълнена с ί i

Cg Zorbax, градиент на елуиране: 5% ацетонитрил/95% вода до 95% ацетонитрил/вода; отчитане при 340 пт), при което се получава жълто прахообразно вещество с температура на топене 240°С (с разлагане). Ьн (PH₆]-DMSO) 10.82 (1Н, s, 1-NH), 10.54 (1Н, s, 5-ΝΉ), 8.08 (1Н, d, J 7.5, 9-Н), 7.84 (1Н, s, 10-Н), 7.297.43 (4Н, т, 6-Н, 7-Н, NH₂), 7.07 (1Н, ddd, J 8, 5.5, 8-Н), 2.89 и 2.85 (2 х ЗН, 2 х s, 3-СН₃ и 4-СН₃); m/z (%) 277(62, М+), 260(100), 232(44); v_max (КВг таблетка)/ст'¹ 3317, 1628 и 1595. (Получено: М+, 277.1205. C₁₇Hi₅N₃O изисква 277.1215.)

d) Ф.&нил.-3> 4-Диметилгшроло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксал1ид

3,4-Диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина (0.278 g, 1.0 mmol) се разтваря в диметоксиетан (10 ml) до получаването на жълт разтвор. Към него се прибавят диизопропилетиламин (0.130 g, 1.0 mmol), анилин (0.190 jg, 2.0 mmol) и тетрафлуороборатна сол на О-бензотриазолилΝ,Ν,Ν,Ν-тетраметилурониум (TBTU) (0.482 g, 1.5 mmol), при което се получава бяло суспендирано в жълта течност вещество. Реакционната смес се разбърква в продължение на 42 часа при стайна температура, след което време тънкослойната хроматография не показва наличие на остатъчна киселина. Разтворителят се отделя под вакуум, при което се получава жълт твърд остатък, който се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива с вода. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, концентрира се и се подлага на колонна хроматография върху силикагел при елуиране с етилацетат/бензин при градиент 5%100% и следваща прекристализация из ацетон, при което се получава фениламидното съединение под формата на жълто прахообразно вещество (0.10 g, 30%) с температура на топене 260°С (с разлагане) (Получено: С, 77.79; Н, 5.26; N, 11.64. C23H19N3O изисква С, 78.16; Н, 5.42 ; N, 11.89%); 8н (РН₆]DMSO) 11.10 (1Н, s, 1-NH), 10.59 (1Н, s, 5-NH), 9.96 (1Н, s, амид N-H), 8.10 (1H, d, J 7.5, 9-H), 7.89 (1H, s, 10-H), 7.79 (2H, d, J 9, 2'H, 6'-H), 7.29-7.45 (4H, m, 6-H, 7-H, 3’-H, 5’-H), 7.00-7.14 (2H, tn, 8H, 4’-H), 2.93 u 2.88 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH₃); m/z (%) 353(46, M+), 260(100); v_max (KBr таблетка)/ст^-1 3310, 1614, 1595 u 1317.

е) З_г4-Диметил-2-(хидразинокарбонил)пироло[З_е2-Ь]-карбазол2-карбоксамид

Етилов 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол- 2-карбоксилат (500 mg) и 95% хидразин (5ст³) се разбъркват и нагряват при 120°С в продължение на 6 час в съд на Readi. Сместа се оставя да престои една нощ, охлажда се в лед и се филтрува. Полученото жълто твърдо вещество се измива внимателно с вода и се изсушава. Получава се титулното съединение (350 mg, 73%), което няма ясно изразена температура на топене, но се разлага при 285°С. (Получено: С, 69.19; Н, 5.27; N, 19.38. C17H16N4O.O.IH2O изисква С, 69.42; Н, 5.55 ; N, 19.05%); 5н (pHfiJ-DMSO) 10.80 (1Н, s, променлив, NH), 10.55 (1Н, s, променлив, NH), 9.20 (1Н, s, променлив, NH), 8.06 (1Н, d, J 7.5, 9Н), 7.81 (1Н, s, 10-Н), 7.28-7.42 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.12-7.01 (1Н, т,

8-Н), 4.5 (2Н, br, s, променлив, NH₂) 2.4 и 2.3 (2 х s, 4-СН₃ и 3СН₃); m/z (%) 293( M+l)+, FAB).

Пример 8

2-Ацетил-3,4-диметилпироло[3,2,Ь]карбазол

Степен 1

2,4-Диацетил-3,5-диметилпирол е получен от ацетилацетон и хидроксиламин-О-сулфонова киселина по метода на Y. Tamura, S. Kato и М. Ikeda (Chem & Ind., 1971, 767).

Степен 2

2-Ацетоксиметид-3_>5-диацеп1иА-4-.мстидпирод

I f

Към разбърквана смес на 2,4-диацетил-3,5-диметилt пирол (1.0 g), дихлорометан (З5ст³) и калиев карбонат (7.73 g) при 0-5°С се прибавя разтвор на сулфурилхлорид (0.79 g) в дихлорометан (15ст³). Чрез външно охлаждане по време на прибавянето температурата се поддържа 0.5°С и сместа се разбърква при тази температура, докато чрез тънкослойна хроматография се прецени, че реакцията е завършила (около 2 часа). След това сместа се филтрува и изпарява, при което се получава суров 2-хлорометил-3,5-диацетил-4-метилпирол. Последният се разтваря в оцетна киселина (10 cm³), добавя се натриев ацетат (1.83 g) и след него още оцетна киселина (10 cm³). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, изпарява се във вакуум и остатъкът се разбърква със смес ледстудена вода в продължение на 2 часа. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, а филтратът се промива двукратно с етилацетат. Екстрактите се изсушават (MgSO4), изпаряват С се и остатъкът се прибавя към полученото при филтруването твърдо вещество. Така се получава суровото съединение. След хроматографиране върху силикагел и елуиране с етилацетатхексан (1:1) се получава чистото съединение под формата на белезникаво твърдо вещество с температура на топене 112.5114.5°С; m/z 238( M+l)+, FAB); 8н(СОС1з) 2.16 (ЗН, s, ОСОСН₃), 2.50 (ЗН, s, СН₃), 2.53 (ЗН, s, СН₃), 2.62 (ЗН, s, СН₃), 5.38 (2Н, s, ОСН₂).

СтепенЗ

Към разтвор на 2-ацетоксиметил-3,5-диацетил-4метилпирол (0.200 g) и индол (0.098 g) в дихлорометан (90 cm³) се прибавя монтморилонитна глина К 10 (0.30 g). Сместа се разбърква и загрява на обратен хладник в продължение на 80 часа. След охлаждане глината се отделя чрез филтруване и филтратите се концентрират във вакуум до обем 20 cm³. Суровият продукт се изолира чрез филтруване и се хроматографира върху силикагел. При елуиране с хлороформметанол (60:1) се получават 0.08 g от титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество с температура на топене 258-260°С; m/z (EI) 276 ( М+); (pH₆]-DMSO) 2.58 (ЗН, s, ОСОСН₃), 2.88 (ЗН, s, СН₃), 2.92 (ЗН, s, СН₃), 7.05 (1Н, т, 8-Н),

7.38 (2Н, т, 6-Н, 7-Н), 7.85 (1Н, s, 10-Н), 8.08 (1Н, J 8 Hz, 9-Н), 10.6 (1Н, s, NH), 11.17 (1Н, s, NH). (Получено: С, 77.0; Н, 5.74; N, 9.76. Ci₈Hi₆N₂O.0.14EtAc изисква С, 77.2; Н, 5.98 ; N, 9.70%.) Пример 9

Етилов 1,5-дихидроиндено[2_>1-1]1шдол=2-карбоксилат Степен 1

Етил-2-азидо-3-флуорен-2-илакрилат /

Натрий (1.7 еквив.) се прибавя към абсолютен алкохол, разбъркван в азотна атмосфера при стайна температура. Когато разтварянето завърши, реакционната смес се охлажда до -10°С и на капки се прибавят флуорен-2карбоксалдехид (1 екв.) и етилазидоацетат (3 екв.), разтворени заедно в минимално количество тетрахидрофуран. Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при -10°С, след което реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода и дихлорометан. Смесените органични екстракти се изсушават (MgSC^) и се изпаряват във вакуум. След бързата хроматография се получава чистото съединение (37%), v_max (СНС1₃)/ст-1 2120 и 1765. Степен 2

Етил-2-азидо-3-флуорен-2-илакрилат, суспендиран в сух толуен се нагрява 1 час на обратен хладник и полученият j разтвор се изпарява във вакуум. Получената смес от етил-1,5дихидроиндино[2,1-£]индол-2-карбоксилат и етил-1,10-дихидроиндино[2,1-ц]индол-2-карбоксилат се прекристализира из етанол, при което се отделя (1.2 g) изомер, а титулното съединение (онечистено с около 30% [1,2-ц]изомер) остава в матерните течности, които се изпаряват до сухо. 8ц (CDCI3)

9.11 (1Н, s, Ьг, 1-ΝΉ), 7.82-7.76 (ЗН, т), 7.56-7.52 (1Н, т), 7.37 (Н, dd, J 1 и 7), 7.34-7.28 (1Н, т), 7.25 (1Н, dd, J 1 и 2), 4.45 (2Н, q, ОСН₂СН₃), 3.97 (2Н, S, СН₂) и 1.46 (ЗН, t, СН₂СН₃).

Пример 10

Оценяване на действието на съединенията от изобретението при анализа на обратно трансформиране (изравняване”), в който са използвани клетъчни линии HT1080scc2 и НТ 10801c.

Клетъчни линии и условия на култивиране

Трансформирани и ревертантни (възстановени) клетъчни линии НТ1080 суб-линии, HT1080scc2 и НТ 10801c са получени от Институт по изследване на рака, Chester Beatty Laboratories, Fulham Road, London. Те са съхранявани no рутинен начин в Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM) c добавен към нея 10% кравешки ембрионален серум (FCS) и 1% пеницилин/ стрептомицинов, разтвор съдържащ 10,000 единици на ml. Всичките реагенти са получени от Gibco Ltd. Клетките са инкубирани в пластмасови съдчета за култивиране на тъкани при 37°С във въздух с 5% съдържание на СО₂.

Анализ на активността

Анализите за пролиферация/цитотоксичност са проведени в микротитрувални плочки с гнезда за култивиране на тъкан, марка 96 (Costar). Разрастващите се клетки са поставени в плочките при концентрация 1 х Ю³ клетки на

гнездо в ден Ou в ден ί са добавени разредени на серии съединения. След това, през следващите 4 дни, плочките са инкубирани при 37°С във въздух с 5% съдържание на СО2- |

За количествено оценяване на нарастването на клетките е използван методът на оцветяване на биомасата с метиленово синьо, като отчитането е направено на отчитащо устройство Multiscan plate reader при дължина на вълната 620 пт. Морфологията на клетките е проверявана по микроскопски път при създаване на контраст между фазите непосредствено преди фиксирането им и оцветяването с метиленовото синьо, а след това и с обикновен светлинен микроскоп. Стойностите за IC50 на активните съединения са получени, като е използвана компютърна програма. Получени са и кривите за GS1 и съответстващите дози.

Когато съединенията са изпитвани за тяхната активност чрез анализа на образуване на колонии,/ използваните методи са идентични на описаните по-горе с тази разлика, че в началото на опита към поставен под наклон агар е прибавено последователно разредено съединение и на седмия ден концентрацията е възстановена до началната и стойност. Опитните резултати са отчетени на 14-ия ден. Резултати

Сравнение на нарастването и морфологията на HT1080scc2 и НТ10801С

Скоростта на нарастване по отношение на броя на клетките е еднакъв и в двете линии до четвъртия ден, след което клетките HT1080scc2 продължават да се делят Достигат плътност на насищане приблизително 2 до 3 пъти по-голяма от тази на НТ10801с на петия ден.

фенотипните рзлики между двете линии са очевидни.

Клетките НТ10801c показват много по-гладка морфология в сравнение с трансформираните клетки и могат да се видят само няколко митотични клетки в сливащите се участъци на културите. Клетките HT1080scc2, обаче, продължават да се делят с множество митотични клетки, видими след сливането.

Нарастнали в мек агар, в условия, независещи от мястото на поставянето им, клетките HT1080scc2 произвеждат няколко дълги колонии, докато клетките НТ10801с не произвеждат колонии по-големи от 0.1 тт в диаметър. Ефективност на някои определени съединения

Редица съединения от изобретението са оценени по отношение на клетъчните линии.

SCC2 Изравняване (цМ)

0.04

0.8

Съединенията от изобретението показват ниска токсичност с IC50 стойности в интервала 50-100 μΜ.

I По-надолу са показани резултатите от анализа за изравняване” за съединенията от изобретението.

Съединение

Пример 3

Пример 4(a)

Пример 4(b)

Пример 4(f)

Пример 4(e)

Пример 4(h)

Пример 4(g)

Съединенията са ефективни при постигане на изравняване”, т.е. обратна трансформация, при концентрация, значително по-ниска от тяхната токсична концентрация.

Същите съединения са изпитани също, като са използвани при анализа на човешки гръдни канцерогенни клетки

MCF7, епидермоидни карциномни клетки А431 и меланомни клетки А285. Във всичките случаи съединенията са ефективни в интервала 1-5 цМ.

Claims

ПА ТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ 1. Съединение с формула (I) ί

ί (I) и негови соли и физиологично активни производни, където А е

R¹

R²

R¹

ЖЛЖ

R²

R² γ R² ’

X e O, S, алкил, аралкил, заместен сулфонил;

Y е О, S, SO, SO₂, СН₂, CO или NR⁷; j

R1 e COR⁸, COOR⁸, CHO, CH2OH, CH2OR⁹, CONH2, CONHNRIORH, CONHR10, CONR10RH, COO(CH₂)_nNR10RH, Ф където R⁸ е H, алкил, арил, заместен арил или аралкил, R⁹ е ацил или заместен ацил, R¹⁰ и R¹¹ са независимо един от друг водород, алкил или арил и п е от 1 до 4;

R² е водород, COOR⁸, алкил, арил, заместен арил или CH₂CH₂CO₂R¹², където R¹² е алкил или арил;

R³ и R⁴ са независимо един от друг водород, хидрокси, алкил, халоалкил, алкокси, хало, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, заместен алкил, карбоксил или CO₂R¹²;

R⁵ е водород, алкил, заместен алкил, аралкил, нитро, амино, хало, циано, CHO, COOR⁸;

R¹ *

SO, SO₂, CH₂, арил, алкенил,

R¹

CO или NR⁷, където R⁷ е H, ацил, алкинил, сулфонил или

R⁶ е водород, алкил, аралкил, нитро, халоген, СНО, COR¹³, където R¹³ е алкил или арил, при условие, че | (i) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е

R‘ където Y е ΝΉ, a X е О или S, тогава R¹ не е СО₂Н или CO₂Et; и (ii) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е където Y е NH, a X е О или S, тогава R¹ не е СНО; и (iii) Y не е О, когато X е О.
2. Съединение съгласно претенция 1, при което

X е О, S или NR⁷, където R⁷ е Н, алкил, сулфонил или толуенсулфонил;

Ye NR⁷;

R1 е COR⁸, COOR⁸, CH₂OR9, CONH^ CONHNR10RH, © CONHR10, CONR10RH, 000((¾^ NR10R11, където R8 е H, алкил, арил, заместен арил или аралкил, R⁹ е ацил или заместен ацил, R¹⁰ и RH са независимо един от друг водород, алкил или арил, а п е от 1 до 4 въглеродни атоми;

R² е COOR⁸, алкил или CH₂CH₂CO₂R¹², където R¹² е алкил или арил;

R³ и R⁴ са независимо един от друг водород, хидрокси, алкил, алкокси, хало, циано, заместен алкил, или карбоксил;

R⁵ е водород или алкил;

R⁶ е водород, алкил или арил; заедно с техните соли и физиологично приемливи производни.
3. Съединение съгласно претенции 1 и 2, при което
4--

X e S или NH; YeNH;

А е I

R¹ e COOR⁸, където R⁸ е алкил или аралкил.

R² е H или алкил.

R³ е Н алкокси или халоген.

R⁴ е Н, алкокси или халоген.

R⁵ е алкил и

R⁶eH;

както и техни соли и физиологично активни производни.

4. Съединение, избрано измежду

3-Пиридил-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

[(3-Диметиламино)фенил]-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

Бензилов, 1,3,4-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат; фенилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

3,4-Диметил-2-(1-имидазолилкарбонил)пироло[3,2-Ь]карбазол;

Етилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Щкарбазол-2-карбоксилат;

Етилов, 3,4-диметилбензотиено[4,5-Циндол-2-карбоксилат;

Бензилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

Бензилов, 8-флуоро-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

Етилов, 8-флуоро-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

Бензилов, 3,4,6-триметилпироло[3,2-Щкарбазол-2-карбоксилат;

Етилов, 3,4,6-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

8-Флуоро-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина;

3,4-Диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина; Етилов, 8-метокси-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

3,4,6-Триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина и Бензилов, 8-метокси-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

както и техни физиологично функционални производни.
5. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои от съединение с формула (I), съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемливи за него носители.
6. Съединение с формула (I) съгласно претенции от 1 до 4 за използване в медицината.
7. Използване на съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива сол или физиологично функционално производно за производство на средства за лечение на тумори.
8. Метод за лечение на тумори характеризиращ се с това, че се състои в ефективно количество от съединение с формула (I) или на негова сол или физиологично функционално производно.
9. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно описаното в претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в:

(а) в каталитично затваряне на пръстена на съединение с формула (IV) в присъствие на силна киселина.

лекарствени у животни, подаване на (1¼ където X, Y, Rl, R², R³, R⁴ u R⁵ са според дадените дефиниции; или (b) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I).
10. Нови междинни съединения с формула (II), (III), (IV) или (V).

4Г

РЕГ.1Р 99359

Към писмо: от 2 август 1994 г.

Преработени страници съгласно чл. 34 ЕРС

И така, от една страна настоящето изобретение f - 4Z A предлага съединение c обща формула (I) (I) и негови соли и физиологично активни производни, където А е

R¹

R¹

ИЛИ

R²

R?

R¹

X е О, S, SO, SO₂, СН₂, CO или NR⁷, където R⁷ е Н, С1_1о алкил, аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми, алкенил, Cj.jo ацил, алкинил или сулфонил, заместен по избор с Cj.jq алкил, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част;

Y е О, S, SO, SO₂, СН₂, CO или NR⁷;

R¹ е COR⁸, COORS, СНО, СН2ОН, CH2OR9, CONH2, CONHNR10RH, CONHR¹⁰, CONR10RH, COO(CH2)_nNRi0RH, където R⁸ е H, Cj.jo алкил, арил, съдържащ go 10 въглеродни атоми и заместен по избор с Cj-jq алкил, Cj.jq алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Cj.jq алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, R⁹ е С1_ю ацил, заместен по избор с С1_ю алкил, С ι-ίο алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две С1_ю алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, Rl° и RH са независимо един от друг водород, С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми и п е от 1 до 4 въглеродни атоми;

R² е Н, COOR⁸, Ci.io алкил, арил, съдържащ go 10 въглеродни атоми и заместен по избор с Cj.io алкил, Cj.jo алкокси , хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Сц.ю алкидни групи), халоалкил, сулфонил или циано или CH₂CH₂CO2R¹², като R¹² е С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми;

R³ и R4 са независимо един от друг Н, хидрокси, Cj.jo алкил, халоалкил, Cj-jq алкокси, хало, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, заместен с Сцо алкил, Cj.jo алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две Cj.io алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, карбоксил или CO₂R¹²;

R⁵ е Н, Смо алкил, заместен по избор с Cj.jo алкил, Cj.jq алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две Ci_iq алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, нитро, амино, хало, циано, СНО, COOR⁸;

R⁶ е Н, Cj.io алкил, аралкил, съдържащ до 10 въглеродни атоми или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, нитпо, халоген, СНО, COR¹³, къаето Rl³ е Ci.in алкил или (i) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е където Y е NH, a X е О или S, тогава R1 не е СО₂Н или CO₂Et; и (и) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е където Y е ΝΉ, a X е О или S, тогава R1 не е СНО; и (iii) Y не е О, когато X е О.

От друга страна изобретението предоставя съединение с горната обща формула (I), където А е

R

X е O, S, SO, SO₂, CH₂, CO или NR⁷, където R⁷ е H, Cj4Q алкил, аралкил, съдържащ от 1 go 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми, алкенил, С140 ацил, алкинил или сулфонил;

Y е О, S, SO, SO₂, СН₂, CO или NR⁷;

R1 е COOR8, СНО, СН₂ОН, CH₂OR⁹, CONH₂, CONHR10, ид_иCONR10RH, където R⁸ e H, Ci_io алкил, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми и заместен по избор с Cj.iq алкил, Cj.jo алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две С1-Ю алкидни групи), халоалкил, сулфонил или циано, или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, R⁹ е Сцо ацил, заместен по избор с Cj-iq алкил, Cj.iq алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Cj_io алкидни групи), халоалкил, сулфинил или циано, R¹⁰ и R¹¹ са независимо един от друг водород, С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми;

R² е Н, COOR⁸, C14Q алкил, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми и заместен по избор с Cj.jo алкил, Сцд алкокси , хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Cj_io алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано или CH₂CH₂CO₂R¹², като R¹² е С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми;

R³ и R4 са независимо един от друг Н, хидрокси, С1_ю алкил, халоалкил, Cj.iq алкокси, хало, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, заместен с С1_ю алкил, алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две С1_ю алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, карбоксил или CO₂R¹²;

R⁵ е Н, Cj-io алкил, заместен по избор с Cj.jo алкил, С1_ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две Cj-jo алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, нитро, амино, хало, циано, СНО;

R⁶ е Н, С1_ю алкил, аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, нитро, хало, СНО, CORⁱ³, където R¹³ е С^.ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми, при описаните по-горе условия.

Присъстващите в общата формула (I) алкидни групи могат да бъдат с права или с разклонена верига, като подходящо е, те да съдържат от 1 до 6 въглеродни атоми. Примерите за такива алкидни групи включват метилна, етилна, t-бутилна и други подобни на тях групи.

Ацилните групи могат да бъдат прави и разклонени, като подходящо е, те да съдържат от 1 до 6 въглеродни атоми. Примерите за такива ацилни групи включват етаноилна и пропаноилна групи.

Алкокси групите могат да бъдат прави и разклонени, като подходящо е, те да съдържат от 1 до 6 въглеродни атоми. Примерите за такива алкокси групи включват метокси, етокси и други подобни на тях групи.

Арилните групи включват и карбоциклени арилни глупи и хетероциклени арилни групи. Карбоциклените арилни групи включват, например, фенилна и нафтилна и съдържат поне един ароматен пръстен. Хетероциклените арилни групи включват, например, тиенилен, фурилен, пиридилен, индолов и хинолинов пръстени.

Една аралкилна група може да съдържа от 1 до 4 атоми в алкидната си част, а арилната част може да бъде карбоциклена или хетероциклена арилна група.

Халогенът е флуор, хлор, бром или йод.

В съединенията с формула (I)

X е за предпочитане О, S или NR⁷, където R⁷ е Н, Cj.io алкил, сулфонил или толуенсулфонил;

Y за предпочитане е NR⁷;

R1 за предпочитане е COR⁸, COOR⁸, CH2OR⁹, CONH2, CNHNRIORH, CONHR10, CONR10RH, COO(CH₂)_nNR10RH, където R⁸ е H, Cj.jq алкил, арил, съдържащ go 10 въглеродни атоми и заместен по избор с Cj.iq алкил, Cj.jq алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Cj.iq алкидни групи), халоалкил, сулфонил или циано, или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, R⁹ е Cj.jo ацил, заместен по избор с С1_ю алкил, С1-Ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Cj.io алкидни групи), халоалкил, сулфонил или циано, R¹⁰ и R¹¹ са независимо един от друг водород, Cj.iq алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми;

R² за предпочитане е COOR⁸, Сцо алкил или

CH₂CH2CO₂R¹², където R¹² е Cj.jo алкил или арил, съдържащ до

10 въглеродни атоми;

R³ и R⁴ са независимо един от друг водород, хидрокси, С1_ю алкил, Сью алкокси, халоген, циано, заместен с Cj.jo алкил, Сд.ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две Cj.io алкидни групи), халоалкил, сулфонил или циано или карбоксил;

R⁵ за предпочитане е Н или С1_ю алкил;

R⁶ за предпочитане е Н, Сд.ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми, както и техни соли и физиологично активни производни.

X е за предпочитане представлява S или ΝΉ и А за предпочитане е където Y предпочитано представлява NH.

R1 за предпочитане е COOR⁸, където R⁸ за предпочитане е С1_1о алкил или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната/си част и до 10 въглеродни ато в арилната си част.

R² за предпочитане е водород или С1_ю алкил.

R³ за предпочитане е водород, С1_ю алкокси или халоген. R⁴ за предпочитане е водород, Ci-ю алкокси или халоген. R⁵ за предпочитане е Сд.ю алкил и

R⁶ за предпочитане е Н, както и техни соли и физиологично активни производни.

I

ПА ТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула (I) (I) и негови соли и физиологично активни производни, където А е

X е О, S, SO, SO₂, СН₂, CO или NR⁷, където R⁷ е Н, С1_ю алкил, аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми, алкенил, Cj.io ацил, алкинил или сулфонил, заместен по избор с Cj.io алкил, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част;

Y е О, S, SO, SO2, СН₂, CO или NR⁷;

R1 е COR8, COOR8, СНО, СН₂ОН, CH₂OR9, CONH2, CONHNR10RH, CONHR10, CONR10RH, COO(CH₂)_nNR10RH, където R⁸ е Н, Cj.jo алкил, арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми и заместен по избор с Cj.jo алкил, Сцо алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две С^.ю алкидни групи), халоалкил, сулфонил или циано, или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкилната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, R⁹ е С1_ю ацил, заместен по избор с С1_ю алкил, С 1_ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Сцо алкидни групи), халоалкил, сулфонил или циано, КДО и RH са независимо един от друг водород, С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми и η е от 1 до 4 въглеродни атоми;

R² е Н, COOR⁸, Ci.jo алкил; арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми и заместен по избор с С1_ю алкил, С1_ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две С1_ю алкилни групи), халоалкил, сулфинил или циано или CH2CH2CO2R¹², като R¹² е С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми;

R³ и R⁴ са независимо един от друг Н, хидрокси, Cj.iq алкил, халоалкил, Cj.jo алкокси, хало, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, заместен с С1_ю алкил, Сцд алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две С1_ю алкилни групи), халоалкил сулфонил или циано, карбоксил или

CO₂R12;

R⁵ е Н, Ci-io алкил, заместен по избор с Ci-ю алкил, С1_ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две С1_ю алкилни групи), или циано, аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, нитро, амино, хало, циано, СНО или COOR⁸;

R⁶ е Н, Ci-ю алкил, аралкил, съдържащ до 10 въглеродни атоми или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, нитро, халоген, СНО, COR¹³, където R¹³ е Сцо алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми; при условие, че (i) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е където Y е NH, a X е О или S, тогава R¹ не е СО₂Н или CO₂Et; и (и) когато всичките радикали R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ са Н и А е \ 2 където Y е NH, a X е О или S, тогава R¹ не е СНО; и (iii) Y не е О, когато X е О.

2. Съединение съгласно претенция 1, при което

X е О, S или NR⁷, където R⁷ е Н, Cj.io алкил, сулфонил или толуенсулфонил;

Ye NR⁷;

Rl е COR⁸, COOR8, СНО, СН2ОН, CH2OR9, CONH2, CONHNR10RH, CONHR10, CONR¹⁰Rⁿ, COO(CH2)_nNR10RU, където R⁸ е H, Cj-jq алкил, арил, съдържащ go 10 въглеродни атоми и заместен по избор с Cj-ю алкил, С1_ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Cj-ю алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част, R⁹ е С^ю ацил, заместен по избор с С^ю алкил, С i-ю алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с една или две Cj.jq алкилни групи), халоалкил, сулфонил или циано, R¹⁰ и R¹¹ са независимо един от друг водород, С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми и п е от 1 до 4 въглеродни атоми;

R2 е COOR⁸, С1_₁₀ алкил или CH₂CH₂CO₂R4 където R12 е С1_ю алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми;

R³ и R⁴ са независимо един от друг Н, хидрокси, Cj.jo алкил, Cj.jq алкокси, хало, циано, алкил, заместен с Cj.jq алкил, Cj.jo алкокси, хало, сулфинил, амино (заместен по избор с две Cj_io алкилни групи), халоалкил, сулфонил, циано или карбоксил.

R⁵ е Н или С1_ю алкил;

R⁶ е Н, Cj-io алкил или арил, съдържащ до 10 въглеродни атоми;

заедно с техните соли и физиологично приемливи производни.

3. Съединение съгласно претенции 1 и 2, при което

X е S или NH; YeNH;

Ае

R1 е COORS, където R⁸ е Cj.jo алкил или аралкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми в алкидната си част и до 10 въглеродни атоми в арилната си част,.

I !

R² е Н или Cj.io алкил.

R³ е Н С1_ю алкокси или халоген.

R4 е Н, Ci_io алкокси или халоген.

R⁵ е Cj.io алкил и

R6eH; I както и техни соли и физиологично активни производни.

4. Съединение, избрано измежду

3-Пиридил-3,4-диметилпироло[3,2Ь]карбазол-2-карбоксилат; [(3-Диметиламино)фенил]-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилапц

Бензилов, 1,3,4-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат; фенилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Щкарбазол-2-карбоксилат;

3,4-Диметил-2-(1-имидазолилкарбонил)пироло[3,2-Ь]карбазол;

Етилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

Етилов, 3,4-диметилбензотиено[4,5-Г|индол-2-карбоксилат;

Бензилов, 3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

Бензилов, 8-флуоро-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

Етилов, 8-флуоро-3,4-диметидпироло[3,2-Н]карбазол-2карбоксилат;

Бензилов, 3,4,6-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

Етилов, 3,4,6-триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилат;

8-флуоро-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина;

3,4- Диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина;

Етилов, 8-метокси-3,4-диметидпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилапц

3,4,6-Триметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2-карбоксилна киселина и Бензилов, 8-метокси-3,4-диметилпироло[3,2-Ь]карбазол-2карбоксилат;

* i както и техни физиологично функционални производни.

5. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои от съединение с формула (I), съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемливи за него носители.

6. Съединение с формула (I) съгласно претенции от 1 до 4, използващо се в медицината.

7. Използване на съединение с формула (I) или на |R негова фармацевтично приемлива сол или физиологично функционално производно за производство на лекарствени средства за лечение на тумори.

8. Метод за лечение на тумори у животни, характеризиращ се с това, че се състои в подаване на ефективно количество от съединение с формула (I) или на негова сол или физиологично функционално производно.

9. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно описаното в претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в:

(а) в каталитично затваряне на пръстена на съединение с формула (IV) в присъствие на силна киселина.

(IV) където X, Υ, R¹, R², R³, R⁴ u R⁵ са според дадените дефиниции; или (b) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I).

10. Нови междинни съединения с формула (IV) (IV) където X, Y, Rl, R², R³, R⁴ и R⁵ са-съгласно дефиницията в претенция 1.