JPH08502037A

JPH08502037A - ４環性化合物、これらを調整するための方法及び中間体並びに抗腫瘍剤としてのこれらの使用

Info

Publication number: JPH08502037A
Application number: JP6504272A
Authority: JP
Inventors: フランズマン、カール・ウィットールド; ステイブルス、ジェレミー・ニゲル; シャノン、パトリック・ビビアン・リチャード; ラオ、ナガラジャ・コダンダ・ランガナサ; チュンチャットプラセルト、ラドダーワン
Original assignee: ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド; ユニバーシティー・カレッジ・カーディフ・コンサルタンツ・リミテッド
Priority date: 1992-07-20
Filing date: 1993-07-19
Publication date: 1996-03-05
Also published as: HRP931066A2; SK7595A3; NO950202D0; YU50293A; CZ14995A3; EP0651750A1; PL307169A1; MX9304355A; NZ254207A; CA2140662A1; AU4579593A; CN1088209A; KR950702563A; IL106385A0; ZA935213B; NO950202L; BG99359A; FI950229A; GB9215361D0; HUT76787A

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗腫瘍活性が見出されている式（Ｉ）のヘテロ環化合物に関する。より特別には、本発明は、ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｆ］インドール及び１Ｈ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール、これらの調製方法、中間体、これらを含有する薬学的製剤及び抗腫瘍薬としてのこれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】４環性化合物、これらを調製するための方法及び中間体並びに抗腫瘍剤としてのこれらの使用本発明は、抗腫瘍活性を有することが見出されているヘテロ環化合物に関する。特に、本発明は、ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール、１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｆ］インドール及び１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール、これらの調製方法、これらを含有する薬学的製剤、及びこれらの抗腫瘍薬としての使用に関する。癌の化学療法の分野における研究は、種々の薬効の異なる抗腫瘍薬を生産してきた。標準的な臨床で使用される薬剤にはアドリアミシン、アクチノマイシンＤ、メトトレキザート、５−フルオロウラシル、シス−プラチナム、ビンクリスチン、ビンブラスチンが含まれる。しかし、これらの現在利用されている抗腫瘍剤には、健康な細胞に対する毒性及び幾つかの癌のタイプに対する耐性のような種々の不利益があることが解っている。従って、新規な及び改善された抗腫瘍薬を開発するという永続的な必要性が存在している。 Khoshtariya et al，Khim．Geterotsikl．Soedin（1980），（２）203-8には、幾つかのインドールベンゾ［ｂ］チオフェンの合成が開示されている。 Khoshtariya et al，Khim．Geterotsikl．Soedin （1984），（10）1366-70には、幾つかのインドールベンゾ［ｂ］フランの合成が開示されている。 Khoshtariya et al，Khim．Geterotsikl．Soedin（1985），（3）355-8には、インドール［５，６−ｄ］及びインドール［５，４−ｄ］ベンゾ［ｂ］フランの誘導体の合成が開示されている。特許明細書ＥＰ４４７，７０３には、幾つかのベンゾ（５、６−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成が開示されている。正常な細胞系に対して低い毒性である抗腫瘍細胞活性を示す新規な化合物が今回開示される。従って、本発明の第一の側面は一般式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの塩及び生理学的に機能的な誘導体を提供する。但し、Ａは、である。ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷（但し、Ｒ⁷はＨ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニル、スルホニル又は置換スルホニルである。）である。Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷である。Ｒ¹は、ＣＯＲ⁸、ＣＯＯＲ⁸、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸はＨ、アルキル、アリール、置換アリール若しくはアラルキルであり、Ｒ⁹はアシル若しくは置換アシルであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、水素、アルキル又はアリールであり、ｎは１から４の炭素原子である。）である。Ｒ²は、Ｈ、ＣＯＯＲ⁸、アルキル、アリール、置換アリール又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²（但しＲ¹²はアルキル又はアリールである。）である。Ｒ³及びＲ⁴は、独立にＨ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキル、カルボキシル又はＣＯ₂Ｒ¹²である。Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ⁸である。Ｒ⁶はＨ、アリール、アルキル、アラルキル、ニトロ、ハロゲン、ＣＨＯ、又はＣＯＲ¹³（但し、Ｒ¹³はアルキル若しくはアリールである。）である。但し、（ｉ）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が全てＨであり、Ａが（ここでＹはＮＨである。）であり、ＸがＯ若しくはＳである場合は、Ｒ¹はＣＯ₂Ｈ若しくはＣＯ₂Ｅｔでない。及び（ii）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が全てＨであり、Ａが（ここでＹはＮＨである。）であり、ＸがＯである場合は、Ｒ¹はＣＨＯではない。及び（iii）ＸがＯである場合はＹはＯでない。という条件が付く。本発明の更なる側面では、上記一般式（Ｉ）の化合物を提供する。但し、Ａはであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷（但し、Ｒ⁷は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニル又はスルホニルである。）である。Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷である。Ｒ¹はＣＯＯＲ⁸、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ¹⁰ 、又はＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸はＨ、アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルであり、Ｒ⁹はアシル又は置換アシルであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立にアルキル又はアリールである。）である。Ｒ²はＨ、ＣＯＯＲ⁸、アルキル、アリール、置換アリール、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²（ここでＲ¹²はアルキル又はアリールである。）である。Ｒ³及びＲ⁴は独立にＨ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキル、カルボキシル又はＣＯ₂Ｒ¹²である。Ｒ⁵はＨ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、ＣＨＯである。Ｒ⁶はＨ、アルキル、アラルキル、ニトロ、ハロ、ＣＨＯ又はＣＯＲ¹³（ここでＲ¹³はアルキル又はアリールである）である。しかし、先に説明された条件が付く。一般式（Ｉ）に存在するアルキル基は直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり得、１〜１０の炭素原子、適切には１〜６の炭素原子を含有しうる。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、ｔ−ブチル等が含まれる。アシル基は、直鎖でも又は枝分かれしていてもよく１〜１０の炭素原子、適切には１〜６の炭素原子を含有しうる。適切なアシル基の例には、エタノイル及びプロパノイル基が含まれる。アルコキシは、直鎖でも又は枝分かれしていてもよく、１〜１０の炭素原子、適切には１〜６の炭素原子を含有しうる。適切なアルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ等が含まれる。アリールは、炭素環アリール基及びヘテロ環アリール基の両方を含み、通常最大１０の環原子を含有する。炭素環アリール基には、例えばフェニル及びナフチル、並びに、少なくとも１つの芳香族環を含有するものが含まれる。ヘテロ環アリール基には、例えばチエニル、フリル、ピリジル、インドール及びキノリン環が含まれる。アラルキル基には、アルキル部分に１から４の炭素原子が含まれ得、アリール部分は炭素環若しくはヘテロ環アリール基でありうる。アルキル、アリール又はアシル基に存在しうる置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、スルフィニル、アミノ（任意に１又は２のアルキル基で置換されている。）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、スルフィニル、スルホニル及びシアノが含まれる。スルホニルに存在しうる置換基には、アルキル、アリール及びアラルキルが含まれる。ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。式（Ｉ）の化合物、及びこれらの生理学的に機能的な誘導体では、Ｘは好ましくは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ⁷（但し、Ｒ⁷はＨ、アルキル、スルホニル又はトルエンスルホニルである。）であり；Ｙは好ましくはＮＲ⁷であり；Ｒ¹は、好ましくはＣＯＲ⁸、ＣＯＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＯ（ＣＨ₂）_n ¹⁰ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ （但し、Ｒ⁸はＨ、アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルであり、Ｒ⁹はアシル又は置換アシルであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に水素、アルキル又はアリールであり、ｎは１から４の炭素原子である。）であり；Ｒ²は好ましくは、ＣＯＯＲ⁸、アルキル又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²（ここでＲ¹²はアルキル又はアリールである。）であり；Ｒ³及びＲ⁴は独立にＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル又はカルボキシルであり；Ｒ⁵は好ましくはＨ又はアルキルであり；Ｒ６は好ましくはＨ、アルキル又はアリールである。であり、Ｙは好ましくはＮＨを表す。Ｒ¹は好ましくはＣＯＯＲ⁸（Ｒ⁸は好ましくはアルキル若しくはアラルキルである。）である。Ｒ²は好ましくはＨ又はアルキルである。Ｒ³は好ましくはＨ、アルコキシ又はハロである。Ｒ⁴は好ましくはＨ、アルコキシ又はハロである。Ｒ⁵は好ましくはアルキルであり、Ｒ⁶は好ましくはＨであり、これらの塩及び生理学的に機能的な誘導体である。本発明に従った特に好ましい化合物には、３−ピリジル３，４−ジメチルピロロ「３，２−ｂ］カルバーゾール−２− カルボキシレート［（３−ジメチルアミノ）フェニル］３，４−ジメチルピロロ「３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートベンジル１，３，４−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートフェニル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート３，４−ジメチル−２−（１−イミダゾリルカルボニル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾールエチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートエチル３，４−ジメチルベンゾチエノ［４，５−ｆ］インドール−２−カルボキレートベンジル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートベンジル８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートエチル８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキシレートベンジル３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２− カルボキシレートエチル３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸エチル８−メトキシ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキシレート３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸、及びベンジル８−メトキシ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート並びにこれらの生理学的に機能的な誘導体が含まれる。一般式（Ｉ）の化合物は、２種類の特に開発された細胞系（これはヒト線維肉腫細胞系ＨＴ１０８０のクローンである。）に対して試験された。１つのクローン、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２は、親系の形質転換されたフェノタイプを保持しており、一方他のクローン、ＨＴ１０８０ｌｃは、形態学的に均一で非催腫瘍的な復帰突然変異体である。従って、可能な抗腫瘍化合物の効果は、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２細胞のデトランスフォーメーション（detransformation）を起こさせるこれらの能力を基にして評価されうる。本発明の化合物は、このアッセイ系において特に効果的であることが見出されている。加えて、本発明の化合物は、ＭＣＦ７ヒト乳ガン細胞、Ａ４３１類表皮癌細胞及びＡ２８５メラノーマ細胞に対しても効果的であることが見出された。該化合物はまた、正常細胞に対して低毒性であることが示された。更なる側面に従えば、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。この方法は、式（IV）の化合物を強酸の存在下で触媒的に閉環させることを具備する。本発明はまた、式（IV）の化合物の調製方法を提供する。この方法は、以下の何れかを具備する。（ａ）式（II）の化合物と式（III）の化合物を反応させ、式（IV）の化合物を製造し、引き続いて、触媒的に閉環すること（但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ は先に定義したとおりである。）。この反応を、好ましくは触媒として強酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはモンモリロナイトＫ１０土の存在下、室温で行い、本発明の化合物を製造する。（ｂ）式（Ｖ）の化合物を式（III）の化合物と反応し、式（IV）の化合物を製造し、続いて（ａ）と同様に触媒的閉環をする。但し、Ｌは脱離基である。適切な脱離基の例には−ＯＣＯＣＨ₃、ＯＥＴ、−Ｎ⁺Ｍｅ₃及びハロが含まれる。（ｃ）１段階の反応手順では、式（II）の化合物を、触媒の存在下に式（III）の化合物と反応し、一段階で本発明の化合物を製造する。好ましい触媒は、モンモリロナイトＫ１０土である。環系上の置換基Ｒ¹の挿入は、例えば（ｄ）（ｉ）ハロゲン化カルボニル若しくは（ii）二酸化炭素を用いてポリヘテロ環化合物をカルボニル化することであり、公知の手順に従う（J．March，Advanced Organic Chemistry，2nd ed，McGraw Hill，New Yor k，1977，p497-498）。（ｅ）他の方法として、Ｒ²がＣＨＯである式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法で製造されうる。例えば、（ｉ）適切な芳香族ヘテロ環を、ＳｎＣｌ₄及びＣｌ₂ ＣＨＯＣＨ₃との間の反応又は等価な試薬によって生成されるホルミル化剤のようなホルミル化試薬と反応させうる。例えば、A．Reiche et al，Chem．Ber．93，88（1960）の方法に従って、又は当分野で公知の他の標準的なホルミル化剤／手段、例えばGatterman-koch反応（ CO/HCI/AlCl₃/CuCl）、Gatterman反応（HCN/HCI/ZnCl₂）、及びVilsmeier反応（ POCl₃/PhN-（Me）CHO又はPOCl₃/Me₂NCHO）（J．March，上記書 p494-497）を用いて行われる。又は（ii）適切な芳香族ヘテロ環には、適切な官能基が導入される。前記基は、当業者に公知の方法によってアルデヒド基に変換される。適切な官能基には、ＣＨＢｒ₂、ＣＨ₃、ＣＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は第一若しくは第二Ｃ_1-6アルキル基である。）、ＣＯＯＨ若しくは、エステル、アミド、酸クロリド又はＣＮのようなこれの誘導体が含まれる。又は（ｆ）Ｒ¹がＣＯＮＨＲ¹⁰である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＣＯＯＨである化合物又はこれらの適切な反応性の酸誘導体の反応によって、J. Marchの上記書に概説されているように製造することもできる。例えば、酸ハロゲン化物は、化合物ＮＨ₂Ｒ¹⁰と不活性溶媒中で反応されうる。（ｇ）式（Ｉ）の１つの化合物を、式（Ｉ）の他の化合物ヘ変換する。Ｒ¹がＣＯＯＲ⁸であり、Ｒ⁸が例えばアラルキルである本発明の化合物は、Ｈ₂ 及びＰｄ触媒の存在下で還元することによって、又はＲ⁸が例えばアルキルである場合は、適切な塩基、例えば炭酸セシウム（caesiumcarbonate）の存在下で加水分解することによって、Ｒ⁸がＨである遊離の酸に変換されうる。この後、当業者は、得られた遊離の酸を変換することによって本発明の範囲内にあるエステル及びアミド化合物を合成することが可能である（J．March，上記書p363-365参照）。ここで開示されたように製造される本発明の化合物は、Ｒ⁵及び／又はＲ⁶での求電子的置換によって、例えばＮＯ₂、ハロゲン及びＣＯＲ¹³（ここでＲ¹³は先に定義したとおりである。）を導入し、本発明の他の化合物に変換しうる。上記方法は、Ａが下式である化合物に対して開示されている。当業者であれば、Ａが下式である場合も、これらの方法が等しく適用可能であることを理解しうるであろう。他の側面では、本発明は式（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）の新規な中間体に関する。本発明の化合物は、腫瘍の治療に有効である。該化合物は、カルチノーマ、例えば胃、膵臓、乳房、子宮及び結腸のもの；アデノカルチノーマ、例えば肺及び結腸のもの；肉腫、例えば線維肉腫；白血病、例えばリンパ性白血病；並びにリンパ腫、例えば骨髄性リンパ腫を含有する種々の形態の哺乳類の癌を治療するのに使用しうる。従って、本発明は更に、哺乳類、特にヒトを含んだ動物の腫瘍を治療するための方法であって、臨床的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる塩又は生理学的に機能的な誘導体を、薬学的に有効な形態において、１日に１回若しくは数回、又は任意の他の適切なスケジュールで、経口的、直腸的、非経口的、若しくは局所的な塗布によって投与することを具備した方法を提供する。加えて、本発明の更なる側面、又は他の側面として、治療に、例えば抗腫瘍薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。上記の腫瘍に対して効果のある式（Ｉ）の化合物の量は、もちろん変化し、結局のところ医者又は獣医の判断によるであろう。考慮されうる因子には、治療される症状、投与の経路、並びに製剤の性質、哺乳類の体重、表面積、年齢及び一般的な症状、及び特に投与される化合物が含まれる。適切で効果的な抗腫瘍投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００mg、例えば体重１ｋｇ当たり０．１から約１００mg 、好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜３０mgの範囲にある。全日用量は、一回投与量（single dose）、多数回投与量（multiple dose）（例えば１日当たり２から６回）として、又は選択された持続時間静脈内的に注入することによって与えられ得る。例えば、７５kgの哺乳類に対しては、投与量範囲は、１日当たり約８から９００mgであり、典型的な投与量は１日当たり約５０mgでありうる。別個の多数回投与量が必要である場合は、典型的には、治療は１５mgの式（Ｉ）の化合物を１日当たり４回まで与えることによって行われる。活性化合物は単独で投与することができるが、薬学的製剤中に該活性化合物を存在させることが好ましい。医療に使用するための本発明の製剤は、式（Ｉ）の化合物若しくはこれらの塩を、１以上の薬学的に許容しうる担体、及び任意に他の治療成分と共に含有する。該担体は、製剤の他の成分と適合しうること、及びこれらが患者に有害でないという意味において薬学的に許容されうるべきである。従って、本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは生理学的に機能的な誘導体を、これらの薬学的に許容しうる担体と共に含有する薬学的製剤を提供する。また、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは生理学的に機能的な誘導体、及びこれらの薬学的に許容しうる担体を混合することを具備した薬学的製剤の調製方法を提供する。本発明に従った製剤には、経口、局所、直腸又は非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した製剤が含まれる。好ましい製剤は、経口又は非経口投与に適した製剤である。製剤は単位投与量形態で都合よく提供され得、薬学の分野で周知の何れの方法でも調製しうる。全ての方法は、活性化合物を、１以上のアクセサリー成分からなる担体と混合するステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体担体若しくは細かく砕いた固体担体又はこの両方と均一で密に混合し、次いで必要であれば、所望の製剤に製品を形成することによって調製される。経口投与に適切な本発明の製剤は、予め決められた量の活性化合物が含まれたカプセル、カシェー、錠剤又はトローチ剤（lozenges）のような個別の単位として；パウダー若しくは顆粒として；又はシロップ、エリキシール、エマルジョン若しくは頓服水剤のような水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液として提供され得る。錠剤は、任意に１以上のアクセサリー成分と共に圧縮又はモールドすることによって製造されうる。圧縮された錠剤は、パウダー若しくは顆粒のような自由に流れる形態で活性化合物を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することによって調製されうる。モールドされた錠剤は、パウダー状の活性化合物と任意の適切な担体との混合物を適切な機械でモールドすることによって作成されうる。シロップは、活性化合物を、糖、例えば蔗糖の濃縮された水溶液（これには任意のアクセサリー成分を加えてもよい。）に加えることによって作成されうる。このようなアクセサリー成分には、香味剤、糖の結晶化を阻止するための試薬又は任意の他の成分の溶解性を増加させる試薬、例えばグリセロール若しくはソルビトールのような多価アルコールを含有しうる。直腸投与のための製剤は、ココアバターのような従来の担体を用いた坐薬として提供されうる。非経口投与に適切な製剤は、活性化合物の無菌水製剤であって、好ましくは患者の血液と等張であるものを都合よく含有しうる。このような製剤は、適切には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に及び薬理学的に許容しうる酸付加塩の溶液であって、患者の血液と等張であるものが含まれる。有用な製剤には、式（Ｉ）の化合物を含有する濃縮された溶液又は固体であって、適切な溶媒で希釈された場合に、上記の非経口投与のための溶液を与えるものも含まれる。上記の成分に加えて、本発明の製剤は、更に、希釈剤、バッファー、香味剤、結合剤、表面活性剤、濃化剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等から選択される１以上のアクセサリー成分を含有する。更なる側面では、本発明は、腫瘍の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。本発明は、以下の制限を意味しない例によって例示されるであろう。全ての温度は摂氏（℃）である。ＩＲスペクトルは、Perkin-Elmer 257 グレーティングスペクトロフォトメーター、又はBruker FS66スペクトロフォトメーターで測定した。Ｕ．Ｖ．スペクトルは、Unicam SP800スペクトロフォトメーターで、エタノール中で測定した。 ¹ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker WM 360-NMRスペクトロフォトメーターにおいて360ＭＨｚで、又はBrukerAC200スペクトロフォトメーターにおいて２００ＭＨｚで得られた。Ｊ値はＨｚで与えられている。質量スペクトルは、Varian CH5D （EI）、KratosConcept（EI）又はKratos Ms50（FAB）インスツルメンツで得られた。例１中間体の調製ピロールの調製エチル４−アセチル−３，５−ジメチルピロール−２−カルボキシレート、ベンジル４−アセチル−３，５−ジメチルピロール−２−カルボキシレート及びエチル４−アセチル−３−エチル−５−メチルピロール−２−カルボキシレートは、A．W．John son et al，J． Chem． Soc．，4254（1958）の方法に従って調製した。ピロールのＮ−メチル化−一般的手法ピロール（２０mmol）、ヨウ化メチル（50mmol）及び炭酸カリウム（５０mmol ）の混合物をメチルエチルケトン（５０ml）中で８時間還流下に加熱した。ＴＬＣ（トルエン／酢酸エチル３：１）で反応が未完結であったら、更にヨウ化メチル（５０mmol）及び炭酸カリウム（５０mmol）のアリコートを加え、該混合物を更に６時間還流下に加熱した。減圧下に乾固するまでエバポレートした後、残渣を温水に取り、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。抽出物を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして、黄色のオイル又は固体を得た。このものは水性エタノールから結晶化した。エチル４−アセチル−１，３，５−トリメチルピロール−２−カルボキシレートエチル４−アセチル−３，５−ジメチルピロール−２−カルボキシレートから白色結晶として得られた（２ｇ；４１％）。m．p．61-62℃（実測値： C，64 .17；H，7.82；Ｎ 6.16 C₁₂H₁₇NO₃訃算値C，64.55；H，7.68；N，6.27%）6H（［² H₆］-DMSO）4.25（2H，q，CH₂CH₃），3.70（3H，s，1-CH₃），2.43及び2.42（2 x 3H，2x s，3-CH₃及びCOCH₃），2.38（3H，s，5-CH₃）及び1.29（3H，t，CH₂C H₃）；m/z（%）224（MH⁺， 100），208（40），194（20），178（40）及び133（20）（FAB）；νmax（KBer Disc）/CM^-1 2984，1691及び1651．ベンジル４−アセチル−１，３，５−トリメチルピロール−２−カルボキシレートベンジル４−アセチル−３，５−ジメチル−２−カルボキシレートから白色結晶として得られた。m.p．78-79℃（実測値：C，71.30；H，6.74；N，4.79；C₁ ₇ H₁₉NO₃ 計算値 C，71.56；H，6.71；N，4.91%）；δH（[²H₆]-DMSO）7.52-7.27 （5H，m，ArH），5.30（2H，s，CH ₂Ph），3.73（3H，s，1-CH₃），2.42（6H，s ，3-CH₃及びCOCH₃）及び2.38（3H，s，5-CH₃）；m/z（%）285（76，M⁺），270（ 87），194（53），178（23），151（36），136（26）及び91（100）；νmax（KB r Disc）/cm^-1 2974，1693及び1641．５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールの調製−一般的手段４−アセチル−５−メチルピロール（０．０２mol）の冷却され（０℃）撹拌された乾燥ジエチルエーテル（２０cm³）懸濁液に、新たに蒸留された塩化チオニル（２．２cm³、１．２５等量）を１５分以上かけて加えた。この反応混合物を更に撹拌し、クロロメチル誘導体をゆっくり結晶化させ、濾過して、５−クロロメチル誘導体を無色の結晶として得た。このクロロメチルピロールの純度は、¹ ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）でチェックし、これを再結晶することなく直接に使用した。上記のクロロメチルピロール（０．０１mol）を酢酸ナトリウム（３ｇ）の酢酸（５０ml）溶液へ加え、混合物を２時間撹拌し、氷水（２００cm³）にあけた。得られた固体を、乾燥する前に、酸が無くなるまで水でよく洗浄した。エチル５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチルピロール−２−カルボキシレートベンゼンから無色の針状晶として結晶化した（１．８７ｇ；７０％）。m.p．1 35.5-138℃（実測値：C，58.6；H，6.45；N，5.15.C₁₃H₁₇NO₅計算値 C，58.4； H，6.41；N，5.24%）；δH（CDCl₃）9.57（1H，br s，NH），5.40（2H，s，CH₂O Ac），4.35（2H，q，OCH₂CH₃），2.6（3H，s，3-CH₃）2.5（3H，s，COCH₃），2. 17（3H，s，OCOCH₃）及び1.4（3H，t，OCH₂CH₃）；m/s（%）267（83,M⁺），224 （46），207（27），178（100）及び162（42）．ベンジル５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチルピロール−２− カルボキシレートメタノールから無色の針状晶として結晶化した（２．３４ｇ；７１％）。m.p ．138-141℃（実測値：C，65.8；H，5.95；N，4.3 C₁₈H₁₉NO₅ 計算値 C，65.64 ；H，5.81；N，4.25%）；δH（CDCl₃）9.44（1H，br s NH），7.49-7.32（5H， m，ArH），5.40（2H，s，CH₂OAc），5.35（2H，s，CH ₂Ph），2.62（3H，s，3-CH₃ ），2.49 （3H，s，CH3CO）及び2.14（3H，s，OCOCH₃）；m/z（%）329（9,M⁺），286（13 ），269（4），178（19）及び91（100）．ベンジル５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−（２−メトキシカルボニルエチル）−ピロール−２−カルボキシレートの場合は、溶液を氷水にあけても結晶が生じなかった。クロロホルム（３×１００cm³）で抽出し、乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、オイルを得た。このものはベンゼン−軽油（light petrol eum）から結晶化し、無色の針状晶を得た（２．６９ｇ；６７％）。m.p．97-100 ℃（実測値 C，62.9；H 5.9；N 3.45．C₂₁H₂₃NO₇計算値 C，62.8；H，5.78；N ，3.49%）；δ_H（CDCl₃）9.15（1H，br s，NH），7.50-7.30（5H，m，ArH），5. 35（4H，s，CH₂Ph及びCH₂OAc），3.63（3H，s，OCH₃），3.37（2H，t，CH₂CH₂CO ），2.58（2H，t，CH₂CO），2.51（3H，s，COCH₃）及び2.15（3H，s，OCOCH₃）；m/z（%）401（4,M⁺），341（8），268（6），250（60）及び91（100）．エチル５−アセトキシメチル−４−アセチル−１，３−ジメチルピロール− ２−カルボキシレート酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化した（６１％）。m.p．100-101℃．（実測値：C，59.38；H，6.73；N，4.95．C₁₄H₁₉NO₅ 計算値 C，59.78；H，6.81； N，4-98%）；δ_H（[²H₆]-DMSO）5.30（2H，s，CH₂OAc），4.29（2H，q，CH₂CH₃ ），3.77（3H，s，N-CH₃）， 2.43及び2.42（2 x 3H，2 x s，3-CH₃及びCH₃CO），2.02（3H，s，OCOCH₃）及び 1.31（3H，t，CH₂CH₃）；m/z（%）281（34,M⁺），238（100），222（48）及び19 2（52）；νmax（KBr Disc）/cm^-1 1712及び1697．ベンジル５−アセトキシメチル−４−アセチル−１，３−ジメトキシピロール−２−カルボキレート酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化した。δ_H（²[H]₆-DMSO）7.51-7.32（ 5H，m，ArH），5.34及び5.32（2 x 2H，2 x s，CH₂Ph及びCH₂OAc），3.78（3H， s，N-CH₃），2.46及び2.45（2 x 3H，2 x s，3-CH₃及びCH₃CO）及び2.04（3H，s ，OCOCH₃）；m/z（%）343（5，M⁺），284（100）及び91（95）．エチル５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−エチルピロール−２−カルボキレートエーテル／石油（petrol）から淡黄褐色の針状晶として結晶化した（６１％）。m.p．97-98℃（実測値：c，59.44；H，6.78；N，4.80．C₁₄H₁₉NO5 計算値：C ，59.76；H，6.81；N，4.98%）；δ_H（CDCl₃）9.40（1H，br s，1-NH），5.38（ 2H，s，CH₂OAc），4.38（2H，q，J 7，CO₂CH₂），3.10（2H，q，J 7.5，3-CH₂），2.54（3H，s，COCH₃），2.18（3H，s，OCOCH₃），1.40（3H，t；J 7.5，CO₂CH₂ CH₃），1.23（3H，t，J 7.5，3-CH₂CH₃）；m/z （%） 281 （42，M⁺），238（6 1），221（89），206（58），192（92）， 175（95），160（81），147（59），43（100）；νmax （KBrdisc）/cm^-1 3277 ，1738，1674，1657．３−（ピロリルメチル）インドール、２−（ピロリルメチル）ベンゾフラン及び３−（ピロリルメチル）ベンゾチオフェンの合成−一般的手法５−アセトキシメチル−４−アセチルピロール（１．０mmol）及びインドール（１．０mmol）の１，２−ジクロロエタン（１０cm³）溶液を、穏やかな還流下で加熱し、モンモリロナイト土（１ｇ）と１．５〜２時間撹拌した。土を濾過した後、１，２−ジクロロエタンでよく洗浄し、併せた濾液を減圧下にエバポレートし、オイルを得た。このオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルの軽油溶液で溶出し、３−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）インドールを得た。これは、酢酸エチル−軽油から無色結晶を与えた（０．１４６５ｇ；４５％）。 m.p. 180-182℃ （Pound：C，70.5；H，6.25；N，8.65．C₁₉H₂₀N₂O₃ 計算値 C ，70.4；H，6.21；N，8.64%）； δ_H（CDCl₃） 8.78 （1H，s，pyr-NH），8.27 （1 H，s，ind-NH），7.45 （1H，d，J7，4-H） 7.42（1H，d，J7，7-H），7.25 （1H，t，J7，6-H），7.14（1H，t，J7，5-H），7.10 （1H，s，2-H），4.45 （2H，s，3-CH₂），4.22 （2H，q，OCH₂CH₃），2.63 （3H，s，4'-CH₃） 2.53 （3H，s，CH₃CO）及び 1.25 （3H，t， OCH₂CH ₃）； m/z （%） 324 （100，M⁺） 309（48），277（25），263（54），250（38），235（30），207（48），139（24），130（30），117（67）及び90 （16）；νmax（CHCl₃）/cm^-1 3490，3430，1680 及び 1650．インドールの代わりにベンゾフラン（１．０mmol）を使用した場合、クロマトグラフィーの後、２−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）ベンゾフラン（０．１０６ｇ；３２．６％）を得た。 m.p. 124-127℃ （実測値：C，70.1；H， 6.1；N，4.15 C₁₉H₁₉NO₄ 計算値 C， 70.14；H，5.89；N，4.31%）； δ_H（CDCl₃） 9.25 （1 H，s，NH）， 7.50（1H ，d，J7.3，4-H） 7.44 （1H，d，J7.3，7-H） 7.28-7.18 （2 H，m，6-H 及び 5-H），6.57 （1 H，s，3-H），4.50 （2 H，s，2-CH₂₎，4.31 （2 H，q，OCH ₂C H₃） 2.62 （3 H，s，4'-CH₃） 2.50 （3 H，s，CH₃CO）及び 1.35 （3 H，t，O CH₂CH ₃）；δ 6.51 のシングレット3-Hの飽和がδ7.50（2.7%）の4H及びδ4.50 （0.8%）の2-CH₂によるシグナルを増強した；m/z （%）325（100，M⁺），310（4 ），279（29），264（17），251（59），236（27），208（19），193（9），131 （7）及び 118（7）：及び２，３−ビス（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）ベンゾフラン（0.0238 ｇ，8.94%） m.p. 255-257℃； δ_H （CDCl₃） 10.09 （1 H，s，NH） 9.95 （1H，s，NH），7.32 （1H，d，J7.7，4 -H），7.27 （1 H，d，J7.7，7-H），7.17 （1 H，t，J7.7，6-H），7.08 （1 H ，t，J7.7，5-H） 4.45 （2 H，s，2-CH₂），4.40 （2 H，s，3-CH₂），4.36 （ 2H，q，OCH ₂CH₃），4.27 （2H，q，OCH ₂CH₃），2.64（3 H，s，4'-CH₃），2.63 （3H，s，4'-CH₃），2.58 （3H，s，CH₃CO），2.54 （3 H，s，CH₃CO），1.39 （3H，t，OCH₂CH₃）及び 1.31 （3 H，t，OCH₂CH₃）；m/z （%） 532（11,M⁺），490（24），444（9），397（6），324（100），282（18），278（27），236（ 20），209（28）及び 162（28）（実測値：M⁺，532．2210． C₃₀H₃₂N₂O₇ 計算値 M，532．2209）．インドールと同様の方法でベンゾチオフェン（１．０mmol）を使用した場合、溶出液として酢酸エチルのジクロロメタン溶液を用いたクロマトグラフィーで、３−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２ ’−イルメチル）ベンゾチオフェンの無色結晶を得た（０．０９６３ｇ；２８．２％）。 m.p.125-128℃ （実測値：C，6675；H，5.8；N，4.1C₁₉H₁₉NO₃S 計算値 C，66.8 4；H，5.61；N，4.10%）；δ_H（CDCl₃） 8.72 （1 H，br，s，NH），7.88 （1 H ，m，4-H），7.63 （1 H，m，7-H），7.37 （2 H，m，6-H 及び 5-H），7.20 （ 1 H，s，2-H），4.54 （2 H，s，3-CH₂），4.23 （2 H，q，OCH ₂CH₃），2.62 （ 3 H，s，4'-CH₃），2.53 （3 H，s，CH₃CO）及び 1.28 （3 H， t，OCH₂CH₃）；δ 4.54の3-CH₂プロトンの飽和がδ8.72（3.3%）のNH、δ 7.88 （7.7%）の4-H、δ7.20（6%）の2-H及びδ2.53（1.3%）のCH₃COによるシグナルを増強した；m/z （%） 341 （100,M⁺），326（9），298（6），295（20），230 （39），267（46），252（32），224（27），194（26）及び 148（22）；及び２，３−ビス（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）ベンゾチオフェン（淡い黄色として）（0.0264 ｇ，9 .6%），m.p. 206-209℃ （実測値：C，65.6；H，5.8；N 5.1 C₃₀H₃₂N₂O₆S 計算値 C，65.67；H，5.88；N，5.11%），δ_H（CDCl₃） 9.77（1H，br，s，NH），9. 43 （1H，br，s，NH），7.70 （1H，m，4-H），7.49（1 H，m，7-H），7.26 （2 H，m，6-H 及び 5-H），4.55 （2 H，s，CH₂），4.53（2 H，s，CH₂） 4.32 （ 2 H，q，OCH ₂CH₃），4.24 （2 H，q，OCH ₂CH₃），2.60 （3 H，s，4'-CH₃），2. 57 （3H，s，CH₃CO） 2.49 （3 H，s，CH₃CO），1.35（3H，t，OCH₂CH ₃．）及び 1.28 （3HH，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%） 548（5,M⁺），530（11），340（100），294（27）及び 162（10）．例２３−（ピロリルメチル）ベンゾチオフェン及び３−（ピロリルメチル）インドールの合成ａ）３−（３’−アセチル−５’−ベンジルオキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）ベンゾチオフェン５−アセトキシメチル−４−アセチルピロール（０．３３ｇ；１．０mmol）及びベンゾチオフェン（０．１４ｇ；１．０５mmol）の１，２−ジクロロエタン（１０cm³）溶液を還流下に加熱し、モンモリロナイトＫ１０土（１ｇ）と２．５時間撹拌した。冷却し、土を濾過した後、濾過物を１，２−ジクロロエタンでよく洗浄し、濾液を併せ、減圧下にエバポレートし、黄色のオイルを得た。ジエチルエーテル／軽油（１：２）を溶出液に用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで無色の固体として、表題化合物を得た。 δ_H（CDCl₃） 8.72 (1H，s，NH），7.92-7.84 （1H，m，4-H），7.69-7.58 （1H ，m，7-H），7.43-7.16 （8H，m，2-H，5-H，6-H，ArH），5.23 （2H，s，CH₂Ph ），4.50 （2H，s，3-CH₂），2.61 （3H，s，4'-CH₃）及び2.50 （3H，s，CH₃C O）；m/z （%） 403 （M^＋，100）；νmax （KBr Disc）/cm^-1 3290，1690 及び 1659．ｂ）３−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）−５−シアノインドール５−アセトキシメチル−４−アセチルピロール（０．７ｇ、２．６mmol）及び５−シアノインドール（０．４１ｇ、２．９mmol）の１，２−ジクロロエタン（５０cm³）溶液を還流下に加熱し、モンモリロナイトＫ１０土（２．１ｇ）と６時間撹拌した。冷却し、土を濾過した後、濾過物を１，２− ジクロロエタンでよく洗浄し、濾液を併せ、減圧下にエバポレートし、オレンジ色の固体を得た。ジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化し、少量の分析的に純粋な表題化合物をクリーム色の結晶として得た。濃縮された母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）で溶出して、更に生成物を得た（０．５６ｇ、７１％）。 m.p. 213-214℃ （実測値：C，68.60；H，5.46；N，11.99．C₂₀H₁₉N₃O₃ 計算値 C，68.75；H，5.48；N，12.03%） δ_H（［²H₆］-DMSO） 12.05 （1H，s，1'-NH ），11.38 （1H，s，1-NH），8.20 （1H，m，4-H），7.50（1H，dd，J0.7 及び 8.5，7-H），7.39 （1H，dd，J1.7 及び 8.5，6-H），7.18 （1H，s，2-H），4. 32（2H，s，3-CH₂） 4.27 （2H，q，CH ₂CH₃），2.33 （3H，s，4'-CH₃），2.51 （3H，s，CH₃CO）及び 1.30 （3H，t，CH₂CH ₃）；m/z （%） 350（M⁺，70），3 02（16），279（18），237（35），208（100）及び 181（20）；νmax（KBr Di sc）/cm^-1 3309，2218 及び 1665．ｃ）３−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）インドール−５−カルボン酸５−アセトキシ−４−アセチルピロール（０．７４ｇ、２．８mmol）及びインドール−５−カルボン酸（０．５ｇ、３mmol）のトルエン（５０cm³）溶液を室温でモンモリロナイトＫ１０土（１ｇ）と１０日間撹拌した。冷却し、土を濾過した後、濾過物をトルエンでよく洗浄し、濾液を併せ減圧下にエバポレートし、オレンジ色の固体を得た。酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化し、灰色の粉末として表題化合物を得た（０．１５ｇ、１５％）。 m.p. 227-228℃ （実測値：C，64.96；H，5.58；N，7.34．C₂₀H₂₀N₂O₅ 計算値 C ，65.21；H，5.47；N，7.60%）；δ_H（［²H₆］-DMSO） 12.35 （1H，br，CO₂H） 12.04 （1H，s，1'-NH），11.17 （1H，s，1-NH），8.31 （１Ｈ，d，J1.6，4-H ），7.70 （1H，dd，J1.6 及び 8.7，6-H），7.37 （1H，d，J8.7，7-H），6.98 （1H，s，2-H），4.36 （2H，s，3-CH₂），4.26 （2H，q，CH ₂CH₃），2.51 及び 2.31 （2 x 3H，2 x s，4'-CH₃ 及び CH₃CO）及び 1.29 （3H，t，CH₂CH ₃）； m/z （%） 369（22（M+1）⁺），351（37），323（18），305（19），232（19），208（60）及び 181（20），162（100）；νmax（KBr Disc）/cm^-1 3359 及び 1676．ｄ）３−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）−５−ブロモインドール５−アセトキシ−４−アセチルピロール（１．３ｇ、４．９mmol）及び５− ブロモインドール（１．０９ｇ、５．９mmol）の１，２−ジクロロエタン（１００cm³）溶液を還流下に加熱し、モンモリロナイトＫ１０土（３ｇ）と５時間撹拌した。冷却し、土を濾過した後、濾過物を１，２−ジクロロエタンでよく洗浄し、濾液を併せ減圧下にエバポレートし、黄色の固体を得た。ジクロロメタン／軽油／アセトンから結晶化し、クリーム色の結晶として表題化合物を得た（０．３３ｇ、１７％）。 m.p. 181-183℃ （実測値：C，56.24；H，4.70；N，6.86．C₁₉H₁₉BrN₂O₃ 計算値 C，56.59；H，4.75；N，6.95%）；δ_H（［²H₆］-DHSO） 12.00 （1H，s，1'- NH），11.00 （1H，s，1-NH），7.82 （1H，d，J1.9，4-H），7.31 （1H，d，J8 .6，7-H），7.16 （1H，dd，J1.9 及び 8.6，6-H），7.02 （1H，s，2-H），4.3 0 （2H，s，3-CH₂），4.28 （2H，q，CH₂CH₃），2.51 及び 2.33 （2 x 3H，2 x S，4'-CH₃ 及び CH₃CO） 1.31 （3H，t，CH₂CH₃） m/z （%） 404 及び 402（1 00 M⁺），389 及び 387（24），357（24），330 及び 328（32），206（36）及び 178（26）；νmax（KBr Disc）/cm^-1 3373 及び 1672．例３ａ）エチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート３−（ピロリルメチル）インドール（０．１０８ｇ、０．３３mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１０cm³）中において穏やかな還流下で加熱し、モンモリロナイトＫ１０土（１ｇ）と２時間撹拌した。ＴＬＣが単一化合物の生成を示したら、その反応は完結している。土を濾過し、１，２−ジクロロエタンでよく洗浄した後、併せた濾液を減圧下にエバポレートし、黄色の固体を得た。このものを、酢酸エチルから結晶化し、ピロロ［３，２−ｂ］−カルバゾールを黄色の結晶として得た（０．０７６ｇ，７５％）。 m.p. 209.5-211℃ （実測値：C，74.6；H，6.14；N，9.03．C₁₉H₁₈N₂O₂ 計算値 C．74.5；H，5.92；N，9.14%）；δ_H［²H₆］-DMSO） 11.22 （1H，ｓ，1-NH）， 10.70 （1 H，s，5-NH），8.06 （1H，d，J7，9-H），7.85 （1H，ｓ，10-H）， 7.40 （1H，d，J7，6-H），7.35 （1H，t，J7，7-H），7.08 （1H，t，J7，8-H ），4.35 （2H，q，OCH ₂CH₃） 2.91 及び 2.90 （2 x 3H，2 x S，3-CH₃ 及び 4 -CH₃ 及び 1.35 （3 H，t，OCH₂CH ₃）．δ7.85の10-Hの飽和は、δ11.22 （3%）及びδ8.06 （4%）の9-Hによるシングレットを増強した； m/z（%） 306（56,M⁺），260（100），323（39），205（15），140（18）及び 130（26）；νmax （CHCl₃）/cm^-1 3480 及び 1700：λmax （EtOH）/nm 226，2 68，310sh，327sh，340，390 及び 410sh．ｂ）エチル３，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３２−ｆ］インドール− ２−カルボキシレート卜ルエン−ｐ−スルホン酸（５０mg）を２−（ピロリルメチル）ベンゾフラン（０．１００ｇ、０．３１mmol）のトルエン（１０cm³）溶液に加え、反応混合物を３時間還流下に加熱した。冷却し、生成物を結晶化させ、濾過した後、エタノールで洗浄し、淡い黄色の結晶として表題化合物を得た。（0.084 ｇ， 88.8%），m.p. 262-265℃ （実測値：C， 74.25；H，5.55；N，4.6 C₁₉H₁₇NO₃ 計算値 C．74.25；H，5.56；N，4.56%）， δ_H（［²H₆］-DMSO）11.52 （1 H，s，1-NH），8.18 （1 H，d，J7.5，5-H），7 .62 （1 H，d，J7.5，8-H），7.46 （1 H，t，J7.5，7-H），7.38 （1H，t，J7. 5，6-H） 7.38 （1 H，s，10-H），4.37 （2 H，q，OCH ₂CH₃），3.14 （3 H，s ，4-CH₃），2.91 （3 H，s，3-CH₃）及び 1.39 （3H，t，OCH₂CH₃）；δ3.14の 4-CH₃の飽和は、δ8.18（4.5%）のH-5及びδ2.91 （2.6%）の3-CH₃によるシグナルを増強した；m/z （%） 307 （53,M⁺），261（100），233（31）及び 205 （9）；νmax （NuJol）/cm^-1 3350 及び 1686； λmax（EtOH）/nm 240， 269 ， 293， 330 及び 344．ｃ）エチル３，４−ジメチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｆ］インドール−２−カルボキシレートトルエン−ｐ−スルホン酸（４５mg）を３−（ピロリルメチル）ベンゾチオフェン（０．１００ｇ、０．２９mmol）のトルエン（１０cm³）溶液に加え、反応混合物を３時間還流下に加熱した。溶媒をエバポレートし、生じた固体をエタノールで洗浄し、淡い黄色の結晶として表題化合物を得た。（0.0758 ｇ，80%），m.p. 191-193℃ （実測値：C，70.3：H 5.5；N，4.2．C₁₉ H₁₇NO₂S 計算値 C，70.6；H，5.30；N，4.33%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.64 （1 H，s，NH），8.25（1 H，m，9-H），8.12（1 H，s，10-H） 7.95 （1 H，m ，6-H），7.48 （2 H， m，7-H 及び 8-H），4.38 （2 H，q，OCH ₂CH₃），2.87 及び 2.85 （2 x 3H，2 x S，3-CH₃）及び 1.37 （3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z （%） 323（53,M⁺），277（ 100），249（33），221（15），139（7）及び 111（11）；νmax（Nujol）/cm^- ¹ 3350 及び 1686；λmax （EtOH）/nm 240，269，293，330 及び 344．ｄ）ベンジル３，４−ジメチル−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２３−ｆ］インドール−２−カルボキシレートトルエン−ｐ−スルホン酸（４０mg）を３−（ピロリルメチル）ベンゾチオフェン（０．１００ｇ、０．２５mmol）のトルエン（１２cm³）溶液に加え、反応混合物を６時間還流下に加熱した。溶媒をエバポレートし、生じた固体をエタノールで洗浄し、淡い黄色の結晶として表題化合物を得た（0.02 ｇ，20%）。 m.p. 203-204℃ （実測値：C，74.7：H，4.9；N，3.6；C₂₄H₁₉NO₂S 計算値 C， 74.8：H，5.0 N，3.6%）； δ_H（［²H₆］-DMSO） 11.64 （1H，s，NH）8.27-8.1 5 （1H，m，9-H），8.10 （1H，s，10-H），7.90-7.89 （1H，m，6-H）．7.60- 7.30 （7H，m，7-H，8-H，ArH），5.40 （2H，s，CH₂）及び 2.87 （6H，s，2 x CH₃）；m/z （%） 385（100，M⁺），277（89），248（25），221（15）及び 91（28）；νmax（KBr Disc/cm^-1 3331 及び 1672．ｅ）エチル８−シアノ−３．４−ジメチルピロロ「３２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキシレート３−（ピロリルメチル）インドール（０．６ｇ、１．７mmol）及びモンモリロナイトＫ１０土（２ｇ）のトルエン混合物を撹拌し、還流下に２４時間加熱した。冷却し、土を濾過し、濾過物をトルエンでよく洗浄し、併せた濾液を減圧下にエバポレートし、茶色の固体を得た。このものをシリカのフラッシュクロマトグラフィーににかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出し、黄色の固体を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、黄色の粉末として表題化合物を得た（0.030 ｇ，5%）。 m.p. >240℃ （実測値：C,71.54；H，5.18；N，12.78，C₂₀H₁₇N₃O₂.O.2H₂O 計算値 C，71.71；H，5.24；N，12.54%） δ_H（［²H₆］-DMSO） 11.39 （1H，s，1 -NH），11.29 （1H，s，5-NH），8.65 （1H，d，J1.7，9-H），8.01 （1H，s，1 0-H），7.71 （1H，dd，J1.7 及び 8.6，7-H），7.50 （1H，d，J8.6，6-H），4 .36 （2 H，q，CH₂CH₃），2.91 及び 2.89 （2 x 3H，2 xs，4-CH₃ 及び 3-CH₃ ）及び 1.38 （3H，t，CH₂CH3）；m/z （%） 331 （52,M⁺） 285（100），256 （32），229（12），167（14）及び 149（40）；νmax （KBr Disc）/cm^-1 341 4，3550，2212 及び 1664．ｆ）３，４−ジメチル−２−エトキシカルボニルピロロ［３２−ｂ］カルバゾール−８−カルボン酸３−（ピロリルメチル）インドール（０．１ｇ、０．３mmol）及びモンモリロナイトＫ１０土（０．３４ｇ）のトルエン（１５cm³）混合物を撹拌し、還流下に６時間加熱した。冷却し、土を濾過し、濾過物をトルエンでよく洗浄し、併せた濾液を減圧下にエバポレートし、オレンジ色の固体を得た。メタノール／ジクロロメタンから結晶化し、黄色の粉末として表題化合物を得た（0.027 ｇ，28%）。 m.p. >260℃ （実測値：C，68.12；H，5.19；N，7.91 C₂₀H₁₈N₂O₄.O.O5H₂O 計算値 C，68.39；H，5.19；N，7.98%）；δ_H（²［H］₆-DMSO） 12.42 （1H，br， COOH）， 11.30 （1H，ｓ，1-NH）， 11.09 （1H，s，5-NH），8.68 （1H，s，1 0-H），8.07-7.93 （2H，m，7-H 及び 9-H），7.45 （1H，d，J9，6-H），4.38 （2H，q，CH ₂CH₃），2.94 及び 2.90 （2 x 3H，2 x s，4-CH₃ 及び 3-CH₃）及び 1.39 （3H，t，CH₂CH ₃）；m/z （%） 350（100，M⁺），304（100），278（40 ），232（35）及び 181（38）；νmax （KBr Disc）/cm^-13459，1697 及び 167 4．ｇ）エチル８−ブロモ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート３−（ピロリルメチル）インドール（０．３ｇ、０．７４mmol）及びモンモリロナイトＫ１０土（１ｇ）のトルエン混合物を撹拌し、還流下に６時間加熱した。冷却し、土を濾過し、濾過物をトルエンでよく洗浄し、併せた濾液を減圧下にエバポレートし、茶色の固体を得た。このものをシリカのフラッシュクロマトグラフィーににかけ、ジクロロメタン／軽油（７：３）で溶出し、黄色の固体を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、黄色の粉末として表題化合物を得た（0.070 ｇ，24%）。 m.p. 204-205℃ （分解）（実測値：C，59.17；H，4.43；N，7.30．C₁₉H₁₇BrN₂ O₂ 計算値 C，59.23；H，4.45；N，7.27%）；δ_H（［²H₆］-DMSO） 11.26 （1H ，s，1-NH），10.79 （1H，s，5-NH），8.30 （1H，d，J2.2，9-H），7.92 （1H ，s，10-H），7.47 （1H，ｄｄ，J2.2 及び 8.8，7-H），7.35 （1H，d，J8.8， 6-H），4.36 （2H，q，CH ₂CH₃），2.89 及び 2.88 （2 x 3H，2 x s，4-CH₃ 及び 3-CH₃）及び 1.38 （3H，t，CH₂CH ₃）；m/z （%） 386 及び 384（100，M⁺ ），340 及び 338（70），232（60）及び 181（50）；λmax （KBr Disc）/cm^- ¹ 3350，1705 及び 1663．例４ピロロカルバゾールのワンポット合成−一般的手法インドール（１．０mmol）及び５−アセトキシメチル−４−アセチルピロール（１．０mmol）の１，２−ジクロロエタン（１０cm³）溶液を穏やかな還流下に加熱し、モンモリロナイトＫ１０土（１ｇ）と３〜４時間撹拌した。土の色が明るい茶色になり、反応をＴＬＣで完了するまで続けた。土を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄した後、併せた濾液をエバポレートし、ピロロ［３，２−１］カルバゾールを得た。これらをジクロロメタン又は酢酸エチルから結晶化して黄色の結晶として得た。ａ）エチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの反応から得られた（０．１９９ｇ、６５％）。これは、例１で得られたピロロ［３，２−ｂ］カルバゾールと全てにおいて同一であった。ｂ）ベンジル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から得られた（０．１７９ｇ、４８．８％）。これは以下のデータを有する。m.p. 2 29-232℃ （実測値：C，78.2；H，5.65；N，7.8．C₂₄H₂₀N₂O₂ 計算値 C，78.23 ；H，5.47；N，7.60%）；δ_H［²H₆］-DMSO-d₆）11.29 （1 H，s，1-NH），10.65 （1 H，s，5-NH），8.08 （1 H，d，J8，9-H），7.89 （1 H，s，10-H），7.5
6 -7.34 （7 H，m，ArH，6-H 及び 7-H），7.08 （1H，t，J7，8-H），5.42 （2 H ，s，CH ₂Ph）及び 2.92（6H，s，3-CH₃ 及び 4-CH₃）；m/z （%） 368（74,M⁺ ），354（10），260（100），246（13），231（20）及び91（31）．ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール（０．１６６ｇ、４５％）もインドールと４−アセチル−５−（エトキシメチル）−ピロールとの反応から得られる。ｃ）エチル８−メトキシ−３，４−ジメチルピロロ［３２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート５−メトキシインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールから得られた。これは以下のデータを有する。 m.p. 119-122℃ （実測値：C，71.6；H，6.0；N，8.05．C₂₀H₂₀N₂O₃ 計算値 C ，71.4；H，5.99；N，8.33%）； δ_H（［²H₆-DMSO） 11.20 （1 H，s，1-NH）， 10.38 （1 H，s，5-NH），7.85（1 H，ｓ，10-H），7.62（1 H，d，J 2.5，9-H ），7.31 （1 H，d，J9，6-H），7.01 （1 H，dd，J9 及び 2.5，7-H），4.38 （2 H，q，OCH ₂CH₃），3.88 （3 H，s，OCH₃），2.89 及び 2.87（2 x 3H，2 x S，3-CH₃ 及び 4-CH₃）及び 1.39 （3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z （%） 336（60,M⁺ ），290（100），275（5），262（4），247（23），219（8）及び 145（9）．ｄ）ベンジル８−メトキシ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート５−メトキシインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールから得られた（０．１３９ｇ、３５％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 212-215℃ （実測値：C，75.4：H，5.55：N，6.95．C₂₅H₂₂N₂O₃ C，75.4； H，5.57；N，7.03%）；δ_H（［²H₆］-DMSO） 11.29 （1 H，s，1-NH），10.38（ 1H，s，5-NH），7.88 （1 H，s，10-H），7.65 （1 H，d，J2.5，9-H），7.58-7 .36 （5H，m，ArH），7.32 （1H，d，J9，6-H），7.02 （1 H，dd，J9 及び 2.5 ，7-H），5.43 （2 H，s，CH ₂Ph），3.88 （3 H，s，OCH₃），2.92 （3 H，s，4 -CH₃）及び 2.89 （3H，s，3-CH₃）；m/z （%） 398（73,M⁺），290（100），2 62（10）， 247（15），219（7）及び 91（17）．ｅ）エチル８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート５−フルオロインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールから得られた（０．１３１ｇ、４０．５％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 231-234℃ （実測値：C，70.5；H，5.3；N，8.4．C₁₉H₁₇FN₂O₂ 計算値 C ，70.4；H，5.28：N，8.64%）； δ_H［²H₆］-DMSO） 11.27 （1 H，s，1-NH）， 10.64 （1H，s，5-NH），7.93 （1 H，dd，J9 及び 2.5，9-H），7.88 （1 H，s ，10-H），7.36（1 H，dd，J9 及び 6，6-H），7.19 （1 H，dt，J9 及び 2.5， 7-H），4.36 （2 H，q，OCH ₂CH₃），2.88 （6 H，s，3ーCH₃ 及び4-CH₃）及び 1 .37 （3 H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%） 324（50,M⁺） 278（100），250（31），22 0（10），139（8），125（7）及び 111（8）。ｆ）ベンジル８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート５−フルオロインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールから得られた（０．１５５ｇ、４０％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 217-219℃ （実測値：C，74.6；H，4.95；N，7.3．C₂₄H₁₉FN₂O₂ 計算値 C ，74.6；H，4.96；N，7.25）： δ_H［²H₆］-DMSO） 11.36 （1 H，s，1-NH），1 0.86 （1 H，s，5-NH），7.94 （1 H，dd，J9 及び 2.5，9-H），7.89 （1 H，s，10-H），7.56-7.38 （5H，m，ArH），7.39 （1 H ，dd，J9 及び 4，6-H），7.21（1 H，dt，J9 及び 2.5，7-H），5.42 （2 H，s ，CH ₂Ph），2.91 及び 2.90 （2 x 3H，2 x S，3-CH₃ 及び 4-CH₃）；m/z （%） 386（68,M⁺），278（100），249（22）及び 91（43）．ｇ）エチル３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２ −カルボキシレート７−メチルインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールから得られた（０．２０６ｇ、６４．４％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 230℃（分解）（実測値：C，74.9；H，6.25；N，8.65．C₂₀H₂₀N₂O₂ 計算値 C，75.0；H，6.29：N，8.74%）； δ_H（［²H₆］-DMSO） 11.20 （1 H，s，1- NH），10.11 （1 H，s，5-NH），7.89 （1 H，d，J7.5，9ーH），7.84 （1 H，s ，10-H），7.18 （1 H，d，J7.5，7-H），7.01 （1 H，t，J7.5，8-H），4.37 （2 H，q，OCH ₂CH₃），2.98 （3 H，s，4-CH₃），2.91 （3 H，s，3-CH₃），2.5 8 （3 H，s，6-CH₃）及び 1.34 （3 H，t，OCH₂CH ₃）；m/z （%） 320（54,M⁺ ），274（100），246（30），230（5），137（9），123（7）及び 109（6）ｈ）ベンジル３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール− ２−カルボキシレート７−メチルインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールから得られた（０．１６７ｇ、４３．７％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 222℃ （分解）（実測値：C，78.5；H，5.9；N．7.25．C₂₅H₂₂N₂O₂ 計算値 C，78.5；H，5.80；N，7.33%）； δ_H（［²H₆）-DMSO） 11.27 （1 H，s，1- NH），10.11 （1 H，s，5-NH），7.89 （1 H，d，J7，9-H），7.85 （1 H，s，1 0-H），7.56-7.35 （5 H，m，ArH），7.18 （1H，d，J7，7-H），7.08 （1H，t ，J，8-H），5.43 （2H，s，CH ₂Ph），2.99 （3H，s，4-CH₃），2.93（3 H，s， 3-CH₃）及び 2.59 （3 H，s，6-CH₃）；m/z （%） 382（71,M⁺） 274（100）， 246(19) 及び 91（22）．ｉ）ベンジル３−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−メチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロ−ルから得られた（０．２３０ｇ、５２．３％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 211-213℃ 実測値：C，73.7；H，5.6；N，6.2．C₂₇H₂₄N₂O₄ 計算値 C，73 .6；H，5.49；N，6.36%）； δ_H（［²H₆］-DMSO） 11.51 （1 H，s，1-NH），10 .71 （1 H，s，5-NH），8.75 （1H，d，J7.5，9-H）．7.92 （1 H，s，10-H）， 7.57-7.44 （7 H，m，ArH，6-H 及び 7-H），7.18 （1 H，t，J7.5，8-H），5.4 3 （2 H，s，CH ₂Ph），3.63 （3 H，s，OCH₃），3.59（2 H，部分的におおい隠された，t，CH₂CH₂CO）；2.88（3 H，s，4-CH₃）及び 2.65 （2 H，t，CH₂CO）； m/z （%） 440（100,M⁺），332（20），290（47），及び91（57）．ｊ）エチル３，４，５−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２ −カルボキシレートＮ−メチルインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応（２．６５mmolスケール）から得られた（０．１４０ｇ、１６％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 208℃ （分解）（実測値：C，75.12：H，6.40；N，8.69，C₂₀H₂₀N₂O₂ 計算値 C，74.98：H，6.29；N，8.74%）； δ_H（［²H₆］-DMSO） 11.28 （1H，s， 1-NH），8.08 （1H d，J7.9，9-H），7.88 （1H，s，10-H），7.44 （2 H，m，6 -H，7-H），7.07-7.17 （1 H，m，8-H），4.36 （2 H，q，CH₂CH₃），4.01 （3H ，s，5-CH₃），3.13 （3H，s，4-CH₃），2.90 （3H，s，3ーCH₃），及び 1.38 （ 3H，t，CH₂CH₃）；m/z （%） 320（72,M⁺），274（100），245（16），149（28 ）及び 137（12）； νmax （KBr Disc）/cm^-1 3329 及び 1670．ｋ）ベンジル３，４，５−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール− ２−カルボキシレートトルエン−４−スルホン酸によって触媒される、Ｎ−メチルインドールと５− アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間のトルエン中、５５℃での反応から得られた（０．２２０ｇ、５７％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 228-229℃ （実測値：C，77.17；H，5.73；N, 7.09．C₂₅H₂₂N₂O₂.O.33 H₂O 計算値 C，77.31；H，5.88；N，7.21%）； δ_H（［² H₆］-DMSO） 11.28 （1H，s，1-NH），8.03 （1H，d，J7.5，9-H），7.88 （1H ，s，10-H），7.56-7.34 （7H，m，ArH，6-H，7-H），7.15-7.07 （1H，m，8-H ），5.40 （2H，s，CH ₂Ph），4.02（3H，s，5-CH₃），3.14 （3H，s，4-CH₃）及び 2.91（3H，s，3-CH₃）；m/z （%） 382（72,M⁺），291（4），274（100）及び 91（34）： νmax （KBr Disc）/cm^-1 3337 及び 1674．ｌ）エチル１，３，４−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２ −カルボキシレートインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応（２．５mmolスケール）から得られた（０．０６０ｇ、７％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 188-189℃ （実測値：C，74.86；H，6.32；N，8.65），C₂₀H₂₀N₂O₂ 計算値 C，75.98；H，6.29；N，8.74%）； δ_H（［²H₆］-DMSO） 10.66 （1H，s，5- NH），8.14 （1 H，d，J7.7，9-H），8.03 （1H，s，10-H），7.45-7.31 （2H， m，6-H，7-H），7.06-7.15 （1 H，m，8-H），4.38 （2 H，q，CH ₂CH₃），3.98 （3H，s，1-CH₃），2.91 （3H，s，4-CH₃），2.83 （3H，s，3-CH₃）及び 1.38 （3H，t，CH₂CH ₃）；m/z （%） 320（M⁺,100），306（10），292（30），247
（ 8）及び 231（10）； νmax （KBr Disc）/cm^-1 3385 及び 1657．ｍ）ベンジル１，３，４−トリメチルピロロ［３，２− ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応（２．７mmolスケール）から得られた（０．２４０ｇ、２８％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 186-１８７℃ （実測値：C，78.63；H，5.83；N，7.32，C₂₅H₂₂N₂O₂ 計算値 C，78.51；H，5.80；N，7.32%）； δ_H（［²H₆］-DMSO） 10.66 （1H，s，5- NH），8.14 （1 H，d，J7.4，9-H），8.02 （1 H，s，10-H），7.56-7.31 （7H ，m，ArH，6-H，7-H），7.06-7.15 （1H，m，8-H），5.41 （2H，s，CH ₂Ph），3 .98 （3H，a，1-CH₃），2.90 （3H，s，4-CH₃）及び 2.83 （3H，s，3-CH₃）； m/z （%） 382（M⁺,100），338（10），291（44），247（18）及び 231（10）； νmax （KBr Disc）/cm^-1 3443 及び 1697．ｎ）エチル１，３，４，５−テトラメチルピロロ［３２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキシレートＮ−メチルインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応（２．２mmolスケール）から得られた（０．２２０ｇ、３０％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 165.5-167℃ （分解）実測値：C，75.50：H，6.65：N，8.30，C₂₁H₂₂N₂O₂ 計算値 C，75.47；H，6.63；N，8.38%）； δ_H（［²H₆］-DMSO 8.15 （1 H，d ，J7.5，9-H），8.07 （1H，s，10-H），7.50-7.38 （2H，m，6-H，7-H），7.09 -7.19 （1 H，m，8-H），4.38 （2H，q， CH ₂CH₃），4.03 （3H，s，5-CH₃），3.96 （3H，s，1-CH₃），3.14 （3H，s，4- CH₃）；2.84 （3H，s，3-CH₃）及び 1.39 （3H，t，CH₂CH ₃）；m/z （%） 334 （100,M⁺），306（18）及び 245（6）； νmax （KBr Disc）/cm^-1 1690 及び 1528．ｏ）ベンジル１，３，４，５−テトラメチルピロロ［３２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートＮ−メチルインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応（１．４mmolスケール）から得られた（０．０７０ｇ、１３％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 196-198℃ （実測値：C，78.45；H，6.16；N，6.94，C₂₆H₂₄N₂O₂ 計算値 C，78.76；H，6.10；N，7.07%）； δ_H（［²H₆］-DMSO） 8.15 （1 H d，J7.8， 9-H），8.07 （1 H，s，10-H），7.59-7.29 （7H，m，ArH，6-H，7-H），7.10-7 .20 （1 H，m，8-H），5.42（2H，s，CH ₂Ph），4.03 （3H，s，5-CH₃），3.97 （3H，s，1-CH₃），3.13 （3H，s，4-CH₃）及び 2.83 （3H，s，3-CH₃）；m/z （%） 396（100,M⁺），305（38），245（16）及び 235（10）； νmax （KBr D isc）/cm^-1 1696 及び 1529．ｐ）ベンジル３，４−ジメチル−５−（４−トルエンスルホニル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートＮ−（４−トルエンスルホニル）インドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応（０．６mmolスケール）から得られた（０．１２０ｇ、４％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 270℃（実測値：C，70.83；H，5.01；N，5.23，C₃₁H₂₆N₂O₄S計算値C，7 1.24；H，5.01；N，5.36%）；δ_H（[²H₆]-DMSO）11.58（1H，s，N-H），8.28-8. 08（3H，m，6-H，9-H，10-H），7.66-7.21（11H，m，ArH，TsH，7-H，8-H），5. 40（2H，s，CH₂Ph），3.04（3H，s，4-CH₃），2.88（3H，s，3-CH₃）及び2.20（ 3H，s，Ts-CH₃）；m/z（%）523（30，（M+1），446（20），367（30），348（56 ），33（100），295（30）及び274（90）；νmax（KBr Dlsc）/cm^-1 3558及び1 666．ｑ）エチル７−アセトキシ−３，４−ジメチル−６−メトキシピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート６−アセトキシ−７−メトキシインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から得られた（７％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 241-244℃．δ_H（CDCl₃）8.59（1H，s，br，NH），7.78（1H，s，br，N H），7.76（1H，s，10-H），7.74（1H，d，J8，9-H），6.88（1H，d，J8，8-H），4.44（2H，q，CH ₂CH₃），4.04（3H，s，6-OCH₃），2.96及び2.92（2 x 3H， 2 x s，4-CH₃及び3-CH₃），2.42（3H，s，7-CH₃COO）及び1.46（3H，t， CH₂CH ₃）；m/z（%）394（100，M⁺），352（47），348（33），306（87），263（ 21）及び87（73）；νmax（NuJol）/cm^-1 3413，3341，1739及び1675；νmax（ MeOH）/nm 405，386，339，325，305，269，240及び226．（実測値：M⁺，394，1 529．C₂₂H₂₂N₂O₅計算値394．1529）．ｒ）エチル９−メトキシ−３，４，５−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート４−メトキシ−１−メチルインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から得られた。これは以下のデータを有する。 m.p. 263-266℃（実測値：C，71.84；H，6.34；N，7.91．C₂₁H₂₂N₂O₃計算値C ，71.98：H，6.33；N，7.99%；δH（CDCl₃）8.60（1H，s，br，NH），8.15（1H ，s，10-H），7.40（1H，t，J8，7-H），6.95（1H，d，J8，6-H），6.66（1H，d ，J8，8-H），4.43（2H，q，OCH ₂CH₃），4.10及び4.04（2 x 3H，2 xs，N-CH₃及びOCH₃），3.19（3H，s，4-CH₃），2.98（3H，s，3-CH₃）及び1.46（3H，t，OCH₂ CH ₃）；m/z（%）350（74，M⁺），304（100），276（17），223（10）及び152（ 19）．ｓ）ベンジル８−クロロ−３，４−ジメチルピロロ［３２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート５−クロロインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から得られた（０．０６９ｇ、１７％）。これは以下のデータを有する。 m.p. 215-220℃．（分解）．（実測値：C,71.42; H,4.96；N，7.11，C₂₄H₁₉C lN₂O₂計算値C，71.55；H，4.75；N，6.95%）；δH （²[H]₆-DMSO）11.39（1H，s ，1-NH），10.84 （1H，s，5-NH），8.17 （1H，s，9H），7.93（1H，s，10-H），7.54（1H，d，J7，7-H），7.48-7.34 （6H，m，ArH及び6-H），5.42（2H，s， CH ₂Ph）及び2.88 （6H，s，3-CH₃及び4-CH₃）；m/z （%）402（30，m⁺），358（ 5），294（65），267（25）及び91 （100）．結晶化母液をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／軽油で溶出し、更に表題化合物を得た。このものを酢酸エチルから結晶化した（０．０３０ｇ、７％）。また、３−（３’−アセチル−５’−ベンジルオキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）−５−クロロインドールをクリーム色に着色した結晶として得た。（0.152g；36%）m.p. 141-143℃（実測値：C，68.20；H，5.18；N，6.60；C₂₄ H₂₁ClN₂O₃計算値C，68.49；H，5.03；N，6.65）；δH（CDCl₃）8.72（1H，s，1 ’-NH），8.26（1H，s，1-NH），7.38（1H，d，J2，4-H），7.35（6H，m，ArH 及び 6-H），7.18（1H，dd，J8及び2，2-H），7.09（1H，d，J2，2-H），5.23（ 2H，s，CH ₂Ph），4.39（2H，s，3-CH₂），2.64（3H，s，4’-CH₃）及び2.52（3H ，s，CH₃CO）；m/z（%）420（20，M⁺），405 （10），311 （20），151 （15）及び91 （100）．ｔ）エチル３，４−ジメチル−８−ヒドロキシピロロ［３２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート５−ヒドロキシインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から得られ、メタノールから結晶化した。これは以下のデータを有する。 m.p. 250℃（分解）δH[²H₆]-DMSO） 11.11（1H，s，1-NH），10.21（1H，s， 5-NH），8.83（1H，s，OH），7.73 （1H，s，10-H），7.37（1H，d，J2.5，9-H ），7.21（1H，d，J8，6-H），6.87 （1H，dd，J8及び2.5，9-H），7.21 （2H， q，OCH ₂CH₃），2.87（3H，s，4-CH₃），2.84 （3H，s，3-CH₃）及び1.38（3H，t ，OCH₂CH ₃）；m/z（%）322（69，M⁺），276（100），248（24），220（3）及び1 38（15）；（実測値：M⁺，322．1322 C₁₉H₁₈N₂O₃ 計算値 M，322．1317）．更に、３−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）−５−ヒドロキシインドールを反応物から単離した。これは以下のデータを有する。 m.p．99-102℃（実測値： C，66.89：H，6.17；N，8.03．C₁₉H_2ON₂O₄計算値C ，67.04；H，5.92；N，8.23%）δH（CDCl₃）8.84（1H，s，1’-NH），8.14（1H ，s，1-NH），7.20（1H，d，J8，7-H），7.10（1H，d，J2.5，2-H），6.81（1H ，d，J1.5，4-H），6.79（1H，dd，J1.5及び8，6-H），5.60（1H，s， br，5-OH），4.31 （2H，s，CH₂），4.21（2H，q，OCH ₂CH₃），2.58 （3H，s，4 ’-CH₃）2.48（3H，s，3’-COCH₃）及び1.27（3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%）340 （100，M⁺），325（44），293（21），279（35），266（35），251（31），223 （25），196（5），147（20）及び133（36）．ｕ）ベンジル３，４−ジメチル−７−フルオロピロロ［３２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート及びベンジル３，４−ジメチル−８−フルオロピロロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート６−フルオロインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から異性体の混合物として得られた。クロマトグラフィーによる分離で、［３，２−ｂ］異性体（０．１３９ｇ、３６％）と［２，３−ｂ］異性体を得た。［３，２−ｂ］異性体： m.p. 205℃（分解）δH（[²H₆]-DMSO）11.32（1H， s，1-NH），10.85（1H，s，5-NH），8.08（1H，dd，J9及び6，9-H），7.86（1H ，s，10-H），7.57-7.35（5H，m，ArH），7.12（1H，dd，J10及び2，6-H），6.9 0（1H，dt，J9及び2，8-H），5.43（2H，s，CH ₂Ph），2.91（3H，s，3-CH₃）及び2.90（3H，s，4-CH₃）；m/z（%）386（55，M⁺），342（5），295（4），278（ 100），249（45），236（20），222（25）及び91（95）；（実測値：MH⁺，387． 1509．C₂₄H₂₀FN₂O₂計算値387.1509）；［２，３−ｂ］異性体： m.p. 190-193℃ δH（CDCl₃）8.54 （1H，s，br，1 -NH），8.10（1H，dd，J9及び6，5-H），7.87（1H，s，br，9-NH），7.51-7.34 （5H，m，ArH），7.34（1H，s，10-H），7.22（1H，dd，10-Hによって覆い隠された，8-H），6.93 （1H，dt，J2及び9，6-H），5.41（2H，s，CH ₂Ph），3.20 （3H，s，4-CH₃）及び3.00 （3H，s，3-CH₃）；m/z（%）386（100，M⁺），295（ 12），278（96），250（27），236（7），222(8）及び91 （59）；（実測値：M⁺ ，386．1433．C₂₄H₁₉FN₂O₂計算値386．1431）．ｖ）エチル３，４−ジメチル−７−フルオロピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート及びエチル３，４−ジメチル−８−フルオロピロール［２，３−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート６−フルオロインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から異性体の混合物として得られた。クロマトグラフィーによる分離で、［３，２−ｂ］異性体（ジクロロメタンから結晶化された。）と［２，３−ｂ］異性体を得た。［３，２−ｂ］異性体： m.p.231-234℃（実測値：C，70.45；H，5.53；N，8 .66．C₁₉H₁₇FN₂O₂計算値 C，70.36，H，5.28；Nt8.64%）；δ_H[²H₆]-DMSO）11. 27（1H，s，br，1-NH），10.82（1H，s，br，5-NH），8.90（1H，dd，J9及び6， 9-H），7.85（1H，s，10-H），7.12（1H，dd，J10及び2，6-H）6.89 （1H，dt，J2及び9，8-H），4.37（2H，q，OCH ₂CＨ₃）2.89（6H，s，4-CH₃），1 .39（3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%）324（60，M⁺），278（100），250（34），222 （10）及び139（7）；（実測値；M⁺，324．1267．C₁₉H₁₇FN₂O₂計算値 324．127 4）；［２３−ｂ］異性体：m.p. 262-265℃； δ_H（[²H₆]-DMSO）11.14（1H，s， br，1-NH），11.06（1H，s，br，9-NH），8.12（1H，dd J6及び9，5-H），7.19 （1H，s，10-H），7.15（1H，dd J10及び2，8-H），6.92（1H，dt，J2及び9，6- H），4.36（2H，q，OCH ₂CH₃），3.13（3H，s，4-CH₃），2.93（3H，s，3-CH₃）及び1.39（3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%）324（72，M⁺），278（100），250（39），222（9），139（6）及び125（7）；（実測値：M⁺，324．1280．C₁₉H₁₇FN₂O₂計算値 324．1274）．ｗ）エチル３，４−ジメチル−９−ヒドロキシピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート及びエチル３，４−ジメチル−５−ヒドロキシピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレ−ト４−ヒドロキシインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から異性体の混合物として得られた。クロマトグラフィーによる分離で、［３，２−ｂ］異性体（酢酸エチル／軽油から結晶化された。）と［２，３ −ｂ］異性体（酢酸エチルから結晶化された。）を得た。［３，２−ｂ］異性体： m.p. 260-262℃（分解）δ_H （[²H₆]-DMSO）11.13（1H，s，1-NH），10.56（1H，s，5-NH），10.00（1H，s， OH），8.02（1H，s，10-H），7.12（1H，t，J7.5，7-H），6.83（1H，d，J7.5， 6-H），6.48（1H，d，J7.5，8-H），4.39（2H，q，OCH ₂CH₃），2.87（3H，s，4- CH₃），2.85（3H，s，3-CH₃）及び1.38（3H，t，OCH ₂CH ₃）；m/z（%）322（61， M⁺），276（100），248（20），219（5）及び138（11）；（実測値：M⁺，322．1 305．C₁₉H₁₈N₂O₃計算値 322．1317）；［２，３−ｂ］異性体： m.p. 251-254℃（分解）δ_H（[²H₆]-DMSO）10.95（ 1H，s，1-NH），10.85（1H，s，9-H），9.89（1H，s，OH），7.08（1H，t，J7.5 ，7-H），7.07（1H，s，10-H），6.77（1H，d，J7.5，8-H），6.52（1H，d，J7. 5，7-H），4.32（2H，q，OCH ₂CH₃），3.44（3H，s，4-CH₃），2.92（3H，s，3-C H₃）及び1.37（3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%）322（65，M⁺），276（100），248（ 88），219（15），205（10），191（10），178（5），165（5），138（10）及び 115（10）；（実測値：M⁺，322．1317．C₁₉H₁₈N₂O₃計算値 322．1317）．ｘ）エチル６，９−ジメトキシ−３，４−ジメチルピロール［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート及びエチル５，８−ジメトキシ−３，４ −ジメチルピロロ［２３−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート４，７−ジメトキシインドールと５−アセトキシメチル− ４−アセチルピロールとの間の反応から異性体の混合物として得られた。クロマトグラフィーによる分離で、［３，２−ｂ］異性体（１３．７％）と［２，３−ｂ］異性体（９．３％）を得た。［３，２−ｂ］異性体： m.p.256-258℃．（実測値：C，68．98；H，6.23；Ｎ，7.89．C₂₁H₂₂N₂O₄計算値C，68.84；H，6.05；N，7.65%）．δ_H（CDCl₃）8.5 8（1H，s，br，NH），8.08（1H，s，10-H），7.84（1H，s，br，NH），6.82（1H ，d，J8，7-H），6.50（1H，d，J8，8-H），4.43（2H，q，OCH ₂CH₃），4.05（3H ，s，9-OCH₃），3.98（3H，s，6-OCH₃），2.96（3H，s，4-CH₃），2.92（3H，s ，3-CH₃）及び1.44（3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%）366（73，M⁺），326（100）， 305（11），290（11），277（23），262（15），183（10），160（17），152（1 9）及び131（7）；νmax（Nujol）/cm^-13474，3323及び1674：λmax（MeOH）/nm 415，387，344，330（sh），305（sh），266，246及び220；［２，３−ｂ］異性体： m.p. 193-195℃．（実測値：C，69.03；H，6.29；N ，7.42．C₂₁H₂₂N₂O₄計算値C，68.84，H，6.05；N，7.65%）；δ_H（CDCl₃）8.44 （1H，s，br，NH），8.10（1H，s，br，NH），7.06（1H，s，10-H），6.82（1H ，d，J8，7-H），6.56（1H，d，J8，6-H），4.40（2H，q，OCH ₂CH₃），3.98（3H ，s，OCH₃），3.97（3H，s，OCH₃），3.42（3H， 8，4-CH₃），3.00（3H，s，3-CH₃）及び1.43（3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%）366 （100，M⁺），320（82），292（20），277（24），262（10），183（14），160 （28），131（3）；νmax（Nujol）/cm^-1 3457，3345及び1660；λmax（MeOH）/ nm 381，365，293，247及び219．ｙ）エチル７−メトキシ−３，４−ジメチルピロール［３２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート及びエチル７−メトキシ−３，４−ジメチルピロール［２，３−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート６−メトキシインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチルピロールとの間の反応から異性体の混合物として得られた。酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、［３，２ −ｂ］異性体（酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化される。）と［２，３−ｂ］異性体（酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化される。）を得た。［３，２−ｂ］異性体： m.p.239-241℃（分解）δ_H（[²H₆]-DMSO）11.09（1 H，s，1-NH），10.49（1H，s，5-NH），7.91（1H，d，J8.7，9-H），7.73（1H， s，10-H），6.88（1H，d，J2.3，6-H），6.68（1H，dd，J8.7及び2.3，8-H），4 .35（2H，q，OCH ₂CH₃），3.84（3H，s，7-OCH₃），2.87（3H，s，3-CH₃），2.86 （3H，s，4-CH₃）及び1.37（3H，t，OCH₂CH ₃）；m/z（%）336（84，M⁺），290（ 100），262 （32），247（16）及び219（16）；νmax（KBrDisc）/cm^-1 3342，1674及び1628 ；［２，３−ｂ］異性体： m.p. 260℃（分解）δ_H（[²H₆]-DMSO）10.98（1H， s，1-NH），10.74（1H，s，9-NH），8.00（1H，d，J8.7，5-H），7.13（1H，s， 10-H），6.87（1H，d，J2.7，8-H），6.70（1H，dd，J8.7及び2.7，6-H），4.34 （2H，q，OCH ₂CH₃），3.83（3H，s，7-OCH₃），3.10（3H，s，4-CH₃），2.91（3 H，s，3-CH₃）及び1.37（3H，t，OCH₂CH₃）；m/z（%）336（56，M⁺），290（70 ），262（26），145（16），129（14）；νmax（KBr Disc）/cm^-1 3379，3339及び1663．ｚ）エチル３−エチル−４−メチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２ −カルボキシレートインドールと５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−エチルピロール−２ −カルボキシレートとの間の反応（１１mmolスケール）から得られる（０．９５６ｇ、２７％）。トルエンから再結晶した後、このものは以下のデータを有していた。 m.p. 248-249℃（分解）（実測値：C，74.93；H，6.35；N，8.60．C₂₀H₂₀N₂O₂ 計算値：C，74.98；H，6.29；N，8.74%）；δ_H（[²H₆]-DMSO）11.27（1H，s， 1-NH），10.63（1H，s，5-NH），8.09（1H，d，J8，9-H），7.93（1H，s，10-H ），7.31-7.47（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，5.5，2，8-H）， 4.40（2H，q，J7，CO₂CH₂），3.37（2H，q，J7，3-CH₂），2.91（3H，ｓ，4-CH₃ ），1.41（3H，t，J7，CO₂CH₂CH ₃），1.30（3H，t，J7.5，3-CH₂CH ₃）：m/z（% ）320（100，M⁺），274（96）；νmax（KBrdisc）/cm^-1 3344，3327，1680，166 4，1238．例５ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸一般的手法ベンジルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０cm³）溶液に１０％Ｐｄ−炭素（５０mg）を加えた。この反応混合物を１気圧、室温で水素添加した。Ｈ₂が消費されなくなったら触媒をセライトを通して濾過によって除き、ＴＨＦでよく洗浄し、併せた濾液を減圧下にエバポレートした。生じた固体をアセトン、メチルエチルケトン又は水性メタノールから結晶化し、ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２− カルボン酸を黄色の結晶として得た。ａ）３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（0.234g，84.3%）m.p.237℃（分解）； δ_H（[²H₆]-DMSO）12.74（1H，br，s ，C0₂H），11.13（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），8.05（1H，d，J7.5 ，9-H），7.87（1 H，s，10-H），7.42（1H，d，J7.5，6-H），7.36（1H，t，J7 .5，7-H）， 7.08（1H，t，J7.5，8-H），2.92及び2.91（2x3H，2xS，3-CH₃及び4-CH₃）；m/z （%）278（30，M⁺）260（39），234（100），218（19），204（8），167（8）14 9（16），130（10）及び117（25）（実測値：M⁺，278．1060．C₁₇H₁₄N₂O₂計算値 M，278．1055）．ｂ）８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２ −カルボン酸（0.0845g，85.6%）m.p.236-239℃，δ_H（[²H₆]-DMSO）12.80（1H，br，s，CO₂ H），11.19（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），7.91（1H，dd，J9及び2. 5，9-H），7.86（1H，s，10-H），7.37（1H，dd，J9及び4，6-H），7.20（1H，d t，J9及び2.5，7-H）及び2.89（6H，s，2xCH₃）；m/z（%）296（51，M⁺），278 （71），252（100），250（37），236（19），222（13），139（22），125（36 ）及び111（28）（実測値： M⁺，296．0960．C₁₇H₁₃FN₂O₂計算値M，296．0961 ）。ｃ）３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（0.065g，85%）m.p.230℃（分解）（実測値：C，74.2；H，5.55：N，9.4 C₁ ₈ H₁₆N₂O₂計算値C，74.0；H，5.52；N，9.58%）；δ_H（[²H₆]-DMSO）12.80（1H， br，s，CO₂H），11.01（1H，s，1-NH），10.08（1H，s，5-NH），7.90（1H，d， J7.5，9-H），7.82（1H，s，10-H），7.16（1H，d，J7.5， 7-H），7.01（1H，t，J7.5，8-H），2.97（3H，s，4-CH₃），2.92（3H，s，3-CH₃ ）及び2.58（3H，s，6-CH₃）；m/z（%）292（72，M⁺），274（100），246（50 ），230（11），137（25），122（24）及び109（30）。ｄ）３−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−メチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（0.0673 g，84.6%） m.p. 255℃（分解）（実測値：C，68.4；H,5.3；N,7.7 5.C₂₀H₁₈N₂O₄ 計算値 C，68.6；H,5.18；N，8.00%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）12.8 8（1H，br，s，CO₂H），11.34（1H，s，1-NH），10.65（1H，s，5-NH），8.06（ 1H，d，J7.5，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.42（1H，d，J7.5，6-H），7.36 （1H，t，J7.5，7-H）7.07（1H，t，J7.5，8-H），3.66（3H，s，OCH₃），3.63 （2H，部分的に観測されたt，CH ₂CH₂CO），2.89（3H，s，4-CH₃），2.66（2H，t ，CH₂CO）；m/z（%）350（100，M⁺），322（17），306（30），290（63），272 （22），259（32）及び233（47）．ｅ）１，３，４−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（0.060g，44%）m.p.215-216℃（分解）（実測値：C，73.69；H，5.51；N，9. 41；C₁₈H₁₆N₂O₂計算値C，73.95；H，5.52；N，9.58）；δ_H（［²H₆］-DMSO）12. 94（1H，br，s，COOH），10.63（1H，s，5-NH），8.13（1H，d，J7.9，9-H），8 .00（1H，s，10-H）， 7.45-7.30（2H，m，6-H，7-H），7.14-7.04（1H，m，8-H），3.99（3H，s，1-CH₃ ），2.91（3H，s，4-CH₃）及び2.85（3H，s，3-CH₃）；m/z（%）292（95，M⁺），275（10），247（40），232（30），180（100）及び135（100）；νmax（KBr Disc）/cm^-1 3375，2930及び1709．ｆ）３，４，５−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（0.015 g，18%）m.p.239-240℃（分解）（実測値：C，74.11；H，5.38，N，9 .39；C₁₈H₁₆N₂O₂計算値C，73.95；H，5.52；N，9.58；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.1 5（1h，s，1-NH），8.04（1H，d，J7.5，9-H）7.88（1H，s，10-H），7.48-7.41 （2H，m，6-H，7-H），7.17-7.06（1H，m，8-H），4.03（3H，s，5-CH₃），3.16 （3H，s，4-CH₃）及び2.93（3H，s，3-CH₃）；m/z（%）292（90，M⁺），274（75 ），232（70），7（35），181（60），149（30）及び130（100）；νmax（KBr D isc）/cm^-13454，2926及び1670．ｇ）１，３，４，５−テトラメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２− カルボン酸（0.030 g， 328）m.p. 215-217℃（分解）（実測値：C，74.44；H，6.00；N ，9.14；C₁₉H₁₈N₂O₂計算値C，74.49；H，5.92；N，9.14）；δ_H（［2H₆）-DMSO ）12.98（1H，br，s，COOH），8.14（1H，d，J7.6，9-1），8.04（1H，s，10-H ），7.48-7.38（2H，m，6-H， 7-H），7.18-7.08（1H，m，8-H），4.01（3H，s，5-CH₃），3.97（3H，s，1-CH₃ ），3.12（3H，s，4-CH₃）及び2.84（3H，s，3-CH₃）；m/z（%）306（100，M⁺），279（25），232（38），197（34），181（80）及び149（25）；νmax（KBr Di sc）/cm^-11935及び1659．ｈ）３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸エチルエステル（５００mg、１．６mmol）の水溶液と、メタノール（３５cm³ ）を還流下で加熱し、溶解するまで十分なメタノールを加えた。炭酸セシウム（５．３２ｇ、１６mmol）を加え、反応混合物を窒素下で１８時間還流下に加熱した。冷却後、溶媒を約２０cm³の溶液が残るまで減圧下に除去し、これに０．１Ｍ塩酸を加えることによってｐＨを３にし、この後表題化合物を結晶化させた。濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥して、分析的に純粋な生成物を得た（４３７ mg、９６％）。このものは、例５ａで得られたものとスペクトル的に同一であった。例６ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸エステル−一般的手順ピロロ「３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（１．０mmol）及びＮ，Ｎ ’−カルボニルジイミダゾール（１．１mmol）を、新たに蒸留したテトラヒドロフランに窒素雰囲気下で溶解した。生じた懸濁液を室温で少なくとも１時間撹拌し、酸のイミダゾリド中間体への完全な変換をＴＬＣで確認した。アルコール又はフェノール（１．５〜２．０mmol、即ち過剰量）を一度で加え、生じた混合物を、イミダゾリド中間体が完全に消費されたことがＴＬＣによって示されるまで還流下に加熱した。生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーにかけ、次いで再結晶することによって得た。ａ）フェニル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体とフェノールを反応することによって得た。クロマトグラフィー（１０％アセトン／９０％石油で溶出）にかけ、次いでアセトン−石油で再結晶し、オレンジ色の結晶を得た（０．２３０ｇ、６５％）。 m.p. 〉230℃（分解）（実測値：C，78.17；H，5.09；N，7.77．C₂₃H₁₈N₂O₂ 計算値C，77.95；H，5.12；N，7.90%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.55（1H，s，1- NH），10.64（1H，s，5-NH），8.10（1H，d，J7.5，9-H），7.94（1H，s，10-H ），7.30-7.58（7H，m，PhH，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J7.5，5.5，2，8-H ）並びに2.97及び2.95 （2 x 3H，2 x s，3-CH₃及び4-CH₃）；m/z（%）355（40 ；M⁺）；νmax（KBrDisc）／cm^-13396，1701及び1180．ｂ）［（２−ジメチルアミノ）エチル］３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と（２−ジメチルアミノ）エタノールを反応することによって得た。クロマトグラフィー（１０％メタノール／９０％ＤＣＭで溶出）にかけ、黄色の固体を得た（０．３５０ｇ、９９％）。ＤＣＭから一部を再結晶化し、黄色の結晶を得た。 m.p. 174.0-175.7℃（分解）（実測値：C，70.46；H，6.48；N，11.76．C₂₁H₂ ₃ N₃O₂.O.15CH₂Cl₂計算値C，70.29；H，6.45；N，11.55%）；δ_H（［²H₆］-DMSO ）11.18（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），8.07（1H，d，J8，9-H），7. 89（1H，s，10-H），7.30-7.43（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，6，2 .5，8-H），4.41（2H，t，J6，OCH₂），2.91（6H，s，3-CH₃及び4-CH₃），2.69 （2H，t，J6.0，NCH₂）及び2.27（6H，s，N（CH₃）₂），m/z（%）350（46，（M+ 1）⁺），261（68）及び133（100）；νmax（KBr Disc）/cm^-13377，1661及び123 8．ｃ）［（３−ジメチルアミノ）フェニル］３，４−ジメチルピロロ［３，２ −ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と（３−ジメチルアミノ）フェノールとを０．９５mmolスケールで反応することによって得た。クロマトグラフイー（１０％酢酸エチル／９０％トルエンで溶出）にかけ、次いで酢酸エチルで再結晶し、黄色の結晶を得た（０．２７２ｇ、７２％）。 m.p. 240-242℃（分解）（実測値：C，75.37；H，5.71；N，10.36．C₂₅H₂₃N₃O₂ 計算値C，75.55；H， 5.83；N，10.57%；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.49（1H，s，1-NH），１0.64（1H，s ，5-NH），8.08（1H，d，J8，9-H），7.91（1H，s，10-H），7.34-7.48（2H，m ，6-H，7-H），7.27（1H，t，J8，5’-H），7.10（1H，ddd，J8，6，2，8-H）， 6.56-6.70（3H，m，2’-H，4’-H，6’-H），2.96（3H，s）及び2.94（9H，s）（3-CH₃，4-CH₃，N（CH₃）₂）；m/z（%）398（38，M+1）⁺，261（25），232（21 ）及び217（100）：νmax（KBrDisc）/cm^-13350，1674，1610及び1232．ｄ）（３−ピリジル）３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と３−ヒドロキシピリジンとの反応によって得た。クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／５０％石油で溶出）にかけ、次いでアセトンで再結晶し、黄色の結晶を得た（０．２３０ｇ、６５％）。 m.p. 〉270℃（分解）（実測値：C，73.88；H，4.76；N，11.50．C₂₂H₁₇N₃O₂. O.2H₂O 計算値：C，73.61；H，4.89；N，11.71%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.59 （1H，s，1-NH），10.65（1H，s，5-NＨ），8.63（1H，d，J2，2’-H），8.55（ 1H，dd，J4，1，6’-H），8.10（1H，d，J8，9-H），7.90（1H，s，10-H），7.8 6（1H，ddd，J8，3，1，5’-H），7.58（1H，ddｄ，J8，5，4’-H），7.32-7.45 （2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，6，2，8-H）及び2.97及び2.94（2 x 3H，2 x s，3-CH₃及び4-CH₃）；m/z（%） 356（15，（M+1）⁺）．νmax（KBr Disc）/cm^-13377，1715及び1173．ｅ）（４−カルバモイルフェニル）３，４−ジメチルピロロ［３，２− ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と３−ヒドロキシベンズアミドとの反応によって得た。エタノールから再結晶し、黄色の粉末と不純物の残渣を得た。後者の物質を更にシリカカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／９５％ＤＣＭ、次いで１０％メタノール／９０％ＤＣＭで溶出）にかけ、次いでエタノールから再結晶した（ 0.262 g， 66%）。 m.p. 〉250℃（分解）（実測値：C，71.72；H，4.81；N，10.26．C₂₄H₁₉N₃O₃. O.2H₂O計算値 C，71.88；H，4.88；N，10.48%）；δ_H（［²H₆］-DHSO 11.56 （1 H，s，1-NH），10.63（1H，s，5-NH），7.90-8.12（5H，m，9-H，10-H，3’-H， 5’-H，アミドN-H），7.33-7.49（5H，m，6-H，7-H，2’-H，6’-H，アミドN-H ），7.09（1H，ddd，J8．5，6，1.5，8-H）及び2.95及び2.93（2 x 3H，2 x s， 3-CH₃及び4-CH₃）；m/z（%）398（10，（M+1）⁺），279（100）；νmax（KBr Di sc）/cm^-13423，1717，1695及び1171．ｆ）（ピリジル−４−メチル）３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と４−ピリジルカルビノールとの反応によって得た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油、グラジェント６０％、８０％、１００％酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル、グラジェント１０％、２０％で溶出）にかけ、次いでテトラヒドロフランから再結晶し、オレンジ色の結晶を得た（０．１６８ｇ、４６％）。 m.p. 〉240℃（分解）（実測値：C，72.16；H，5.12；N，10.73．C₂₃H₁₉N₃O₂. O.7H₂O 計算値 C，72.31；H，5.38；N，11.00%）；δ_H（［²H₆］-DMSO 11.31（ 1H，s，1-NH），10.62（1H，s，5-NH），8.62（2H，dd，J4.5，0.5，2’-H，6’ -H），8.08（1H，d，J7.5，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.53（2H，d，J5.5， 3’-H，5’-H），7.32-7.43（2H，m，6-H，7-H)，7.07（1H，ddd，J8，5，1，8- H），5.45（2H，s，ArCH₂）及び2.94及び2.92 （2 x 3H，2 x 3-CH₃及び4-CH₃）；m/z（%）369（27，（M+1）⁺），327（70）及び295（100）；νmax（KBr Disc ）/cm^-13400，1709及び1232．ｇ）（１，３−ジベンジルオキシプロピル−２）３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール）との１．５mmolスケールの反応によって得た。クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／８０％トルエン、次いで４０％酢酸エチル／６０％トルエンで溶出）にかけ、次いで酢酸エチル−エーテル−石油から再結晶し、黄色の結晶を得た（０．７７６ｇ、９７％）。 m.p. 124.8-126℃（分解）（実測値：C，76.35；H， 6.07；N，5.12．C₃₄H₃₂N₂O₄ 計算値 C，76.67；H，6.06；N，5.26％；δ_H（［²H₆ ］-DMSO）11.18（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），8.06（1H，d，J7.5 ，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.22-7.42（12H，m，2 x PhH₅，6-H，7-H），7 .07（1H，ddd，J 8，6.5，1.5，8-H），5.44（1H，５重線，J 5，1’-H），4.60 及び4.53（2 x 2H， 2 x dd，J 12，2 xPhCH ₂O），3.77（4H，d，J 5.5，OCH（CH ₂ ）₂）及び2.91及び2.89（2 x 3H，2 x s，3-CH₃及び4-CH₃）；m/z（%）532（5 0，M⁺），260（65）及び91（100）；νmax（KBr Disc）/cm^-13358，1681及び123 4．ｈ）（４−メチルスルフィニルフェニル）３，４−ジメチルピロロ［３，２ −ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と４−メチルスルフィニルフェノールとの反応によって得た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油、グラジェント９０％、９５％、９８％、１００％酢酸エチル、次いで１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけ、次いでテトラヒドロフランから再結晶し、黄色の粉末を得た（０．２６１ｇ、６３％）。 m.p. 〉230℃ （分解）（実測値：C，68.40；H，4.81；N，6.44．C₂₄H₂₀N₂O₃ S.O.3H₂O計算値 C，68.32；H，4.92；N，6.64%；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.59（1H ，s，1-NH），10.68（1H，s，5-NH），8.10（1H，d， J 8，9-H），7.93（1H，s ，10-H），7.82（2H，d，J 9.5， 3’-H，5’-H），7.59（2H，d，J 9.5，2’-H，6’-H），7.33-7.45（2H，m，6- H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，6，2.5，8-H），2.99及び2.95 （2 x 3H，2 x s ，3-CH₃及び4-CH₃）及び2.82（3H，s，CH₃SO）；m/z（%）417（2，M+1⁺），261 （100）及び233（75）；νmax（KBr Disc/cm-1 3427，3288，1717及び1200．ｉ）メチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体とメタノールとの反応によって得た。クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油で溶出）にかけ、次いで酢酸エチルから再結晶し、黄色の粉末を得た（０．１８８ｇ、６４％）。 m.p. 211-213℃（分解）（実測値： C，74.06，H，5.49，N，9.42，C₁₈H₁₆N₂O₂ 計算値： C，73.95；H，5.52；N，9.58%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.25 （1H， s，1-NH），10.62（1H，s，5-NH），8.08（1H，d，J 8，9-H），7.89（1H，s，1 0-H），7.33-7.58（2H，m6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J 8，6，1，8-H），3.92 （3H，s，OCH₃），2.92及び2.91（2 x 3H，2 x s，3-CH₃及び4-CH₃）；m/z（%） 292（68，M⁺），260（100），232（39）；νmax（KBr disc）/cm^-13342，1684及び1236．ｊ）［（２−メチルスルホニル）エチル］３，４−ジメチルピロロ［３，２ −ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレートイミダゾリド中間体と（２−メチルスルホニル）エタノールとの反応によって得た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油のグラジェント３０％〜１００％で溶出）にかけ、次いでアセトンから再結晶し、細かい黄色の結晶を得た（０．２２２ｇ、５８％）。 m.p. 255-257℃（分解）（実測値： C，62.23；H，5.25；N，7.08．C₂₀H₂₀N₂O₄ S計算値 C，62.48；H，5.24；N，7.29%）；δ_H［²H₆］-DMSO 11.19 （1H，s，1 -NH），10.60（1H，s，5-NR），8.09（1H，d，J7.5，9-H），7.89（1H，s，10-H ），7.32-7.45（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J 7.5，5.5，3，8-H），4 .69（2H，t，J 5.5，OCH₂），3.69（2H，t，J5.5，SO₂CH₂），3.12（3H，s，SO₂ CH₂），2.93 （6H，s，3-CH₃及び4-CH₃）；m/z（%）384（17，M⁺），260（13），59（100）；νmax（KBr disc）/cm^-13387，1661，1234．ｋ）Tert−ブチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール− ２−カルボキシレートピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０．８６mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．９１mmol、１．０５等量）を新たに蒸留したテトラヒドロフランに窒素雰囲気下で溶解した。Tertiary−ブタノール（２．１２mmol 、２．５等量）をシリンジで加え、最後にジエチルアゾジカルボキシレート（０．９５mmol、１．１等量）を１０分以上かけて滴下した。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。このときに、ＴＬＣは出発の酸が完全に消費されたことを示した。表題化合物を粗反応混合物から以下の数段階を経て得た。２０％エーテル／８０％石油、次いで５０％エーテル／５０％石油で溶出するシリカのカラムカラムクロマトグラフィー；シリカのカラムクロマトグラフィー（２５％エーテル／７５％石油、次いで４０％エーテル／６０％石油で溶出）；及び最後にＤＣＭからの再結晶で黄色の粉末を得た（０．０３０ｇ、１０％）。 m.p. 187-189℃（分解）（実測値： C，73.24；H，6.53；N，7.93．C₂₁H₂₂N₂O₂ .O.15CH₂Cl₂ 計算値 C，73.18；H 6.47；N，8.07%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）10. 95 （1H，s，1-NH），10.57 （1H，s，5-NH），8.05（1H，d，J 8，9-H），7.88 （1H，s，10-H），7.29-7.43 （2H，m，6-H，7-H），7.05（1H，ddd，J 8，
6， 1，8-H），2.89及び2.87（2 x 3H，2 x s，3-CH₃及び4-CH₃）及び1.59 （9H，s ，C（CH₃）₃）；m/z（%）355（62，M+1⁺），278（90），233（38），126（32），91（78）及び57（100）；νmax（KBr Disc）/cm^-13377，1664及び1240．例７ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸アミドａ）３，４−ジメチル−２−（１−イミダゾリルカルボニル）ピロロ［３，２ −ｂ］カルバゾール３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０．２８０ｇ、１．０mmol）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１６４ｇ、１．０mmol）を新たに蒸留したテトラヒドロフラン（５cm³）に窒素雰囲気下で溶解した。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌し、酸がイミダゾリドに完全に変換されたことをＴＬＣで確認した。ＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、生成物を黄色の固体として得た（０．１２５ｇ、３８％）。 m.p. 252℃（分解）（実測値： C，73.17；H，4.87；N，16.80，C₂₀H₁₆N_4O 計算値： C，73.15；H，4.91；N，17.06%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）11.53 （1H，s ，1-NH），10.20 （1H，s，5-NH），8.30 （1H，s，2’-H），8.12 （1H，d，J8 ，9-H），7.94 （1H，s，10-H），7.79 （1H，s，5’-H），7.33-7.47 （2H，m ，6-H，7-H），7.19 （1H，s，3’-H），7.09 （1H，ddd，J8，6，2，8-H），2. 95 （3H，s，3-CH₃），2.73 （3H，s，4-CH₃）；m/z（%）261（40）；νmax（KB r Disc）/cm^-13427，1699及び1242．ｂ）エチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキサミド３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０．２７８ｇ、１．０mmol）をジメトキシエタン（１０cm³）に溶解し、黄色の溶液を得た。これにジイソプロピルエチルアミン（０．２６０ｇ）２．０mmol）、エチルアミン塩酸塩（０，２４５ｇ、３．０mmol）及びｏ −ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのテトラフルオロボレート塩（ＴＢＴＵ）（０．４８２ｇ、１．５mmol）を加え、白色懸濁物の黄色溶液を得た。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。このとき、酸が全く残っていないことがＴＬＣで示された。溶媒を減圧下に除去し、黄−茶色の固体を得た。これを、まずＤＣＭ、次いで１０％ＡｃＯＥｔ／９０％ＤＣＭで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにかけ、エチルアミド生成物を黄色の固体として得た（０．２４０ｇ、７９％）。痕跡量の不純物を除去するために、一部をジクロロエタン／石油から再結晶し、分析的に純粋な化合物を黄色の粉末として得た。 m.p. 235℃（分解）（実測値： C，73.21；H，6.10；N，13.33．C₁₉H₁₉N₃O.O. 1C₂H₄Cl₂ 計算値： C，73.15；H，6.20：N，13.32%）；δ_H（［²H₆］-DMSO）10. 72 （1H，s，1-NH），10.57 （1H，s，5-NH），8.09（1H，d，J8，9-H），7.93 （1H，t，J5，アミドN-H），7.83 （1H，s，10-H），7.27-7.41 （2H，m，6-H， 7-H），7.06 （1H，d，J8，8-H），3.35 （2H，q，J 7.5，CH ₂CH₃），2.89及び2 .71 （2 x 3H，2 x s，3-CH₃及び4-CH₃），1.18 （3H，t，J 7.5，CH₂CH ₃）；m/ z（%）305（65，M⁺），260（100）；νmax（KBrDisc）/cm^-13314，1603及び1545 ．ｃ）３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキサミド３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２ −カルボン酸（０．５５６ｇ、２．０mmol）をジメトキシエタン（２０ml）に溶解し、黄色の溶液を得た。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２０ｇ）４．０mmol）、アンモニウムハイドロクロリド（０．３２１ｇ、６．０mmol）及びｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのテトラフルオロボレート塩（ＴＢＴＵ）（０．９６３ｇ、３．０mmol）を加え、白色懸濁物の黄色溶液を得た。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。このとき、酸が全く残っていないことがＴＬＣで示された。溶媒を減圧下に除去し、黄−茶色の固体を得た。これを、シリカのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ、グラジェント１０％〜３０％で溶出）にかけ、アミド生成物を黄色の固体として得た（０．３５０ｇ、６３％）。痕跡量の不純物を除去するために、一部を酢酸エチル／石油から再結晶し、次いで分取用ＨＰＬＣ（カラムサイズ２５ｃｍ×２．１２cmの内径（i.d.）、Ｃ₈Zorbaxを詰めたもの、グラジェントで溶出：５％アセトニトリル／９５％水から９５％アセトニトリル／水；３４０ nmで検出）で精製し、黄色の粉末を得た。 m.p. 240℃（分解）δ_H（［²Ｈ₆］-DMSO）10.82（1H，s，1-NH），10.54（1H ，s，5-NH），8.08（1H，d，J7.5，9-H），7.84（1H, s, 10-H），7.29-7.43 (4 H,m，6-H,7-H,NH₂），7.07(1H，ddd，J 8，5.5，2，8-H)，2.89及び2.85 (2 x 3 H，2 x s，3-CH₃及び4-CH₃); m/z (%) 277 (62，M⁺)， 260 (100)，232 (44); νmax(KBr disc)/cm^-13317，1628，1595; （実測値：M⁺，277.1205，C₁₇H₁₅N₃O計算値277.1215）．ｄ）フェニル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキサミド３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸（０．２７８ｇ、１．０mmol）をジメトキシエタン（１０ml）に溶解し、黄色の溶液を得た。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｇ、１．０mmol）、アニリン（０．１９０ｇ、２．０mmol）及びｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのテトラフルオロボレート塩（ＴＢＴＵ）（０．４８２ｇ、１．５mmol）を加え、白色懸濁物の黄色溶液を得た。この反応混合物を室温で４２時間撹拌した。このとき、酸が全く残っていないことがＴＬＣで示された。溶媒を減圧下に除去し、黄色の固体を得た。これを、酢酸エチルに溶解し、生じた溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、シリカのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油、グラジェント５％〜１００％で溶出）にかけ、次いでアセトンから再結晶してフェニルアミド生成物を黄色の粉末として得た（０．１０ｇ）３０％）。 m.p. 260℃（分解）（実測値：C，77.79; H，5.26 ;N，11.64.C₂₃H₁₉N₃O 計算値： C，78.16; H，5.42;N，11.89%）；δ_H([²H₆]-DMSO) 11.10 (1H，s，1-NH) ，10.59 （1H，s，5-NH），9.96 （1H，B，アミドN- H)，8.10 (1H，d，J 7.5，9-H)，7.89 (1H，s，10-H)，7.79 (2H，d，J 9，2'-H ，6'-H)，7.29-7.45(4H，m,6-H，7-H, 3'-H，5'-H)，7.00-7.14 (2H，m，8-H，4 '-H)，2.93及び2.88 (2 x 3H，2 x s，3-CH₃); m/z (%) 353 (46，M⁺)，260 (10 0);νmax(KBr disc)/cm^-1 3310，1614，1595及び 1317. ｅ）３，４−ジメチル−２−（ヒドラジノカルボニル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾールエチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート（５００mg）及び９５％ヒドラジン（５cm³）を、Readi-Vial中で撹拌し、１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を一夜放置し、氷で冷却し、濾過した。得られた黄色の固体を注意深く水で洗浄し、乾燥した。表題化合物を３５０ mg（７３％）得た。シャープな融点はなかったが２８５℃で分解した。（実測値： C，69.19: H， 5.57; N，19.38．計算値C₁₇H_l6N₄O. 0.1H₂O計算値 C，69.42; H，5.55; N，19.0 5%); δ_H［²H₆］-DMSO) 10.80 (1H，s，交換可能なNH)，10.55 (1H，s，交換可能なNH)，9.20 (1H，s,交換可能なNH)，8.06 (1H，d, J7.5 9-H)，7.81 (1H，s ，10-H)，7.42-7.28 (2H，m，6-H 及び 7-H) 7.12-7.01 (1H，m，8-H)，4.5 (2H ，br，s，交換可能なNH₂)，及び2.4及び2.3 (2 x s，4-CH₃及び3-CH₃)，m/z 293 (M+1)⁺，FAB)］．例８２−アセチル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾールステップ１ Y．Tamura，S． Kato and M．Ikeda (Chem & Ind.,1971，767）に従って、２，４−ジアセチル３，５−ジメチルピロールを、アセチルアセトン及びヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸から調製した。ステップ２２−アセトキシメチル−３，５−ジアセチル−４−メトキシピロール２，４−ジアセチル−３，５−ジメチルピロール（１．０ｇ）、ジクロロメタン（３５cm³）及び炭酸カリウム（７．７３ｇ）の、０〜５℃で撹拌した混合物に、塩化スルフリル（０．７９ｇ）のジクロロメタン（１５cm³）溶液を加えた。混合物の温度を、外部冷却によって添加の間０．５℃に維持した。次いで混合物をｔ．ｌ．ｃ．によって反応の完結が示されるまで（約２時間）、この温度で撹拌した。次に、混合物を濾過し、エバポレートして、粗製の２−クロロメチル −３，５−ジアセチル−４−メチルピロールを得た。この物質を酢酸（１０cm³ ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１．８３ｇ）を加え、次いで更に酢酸（１０cm³ ）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌し、減圧下にエバポレートし、残渣を氷冷した水で２時間撹拌した。固体を濾過によって集め、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、エバポレート、残渣を上記の固体と併せ、粗生成物を得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶出液に用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで０．０７５ｇの純粋な生成物を灰色がかった白色の固体として得た。 m.p． 112.5-114.5℃; m/z 238 (M⁺+1，FAB)，δ_H(CDCl₃)2.16（3H，s，OCOCH₃ ），2.50（3H，s，CH₃），2.53（3H，s，CH₃），2.62（3H，s，CH₃），5.38（2 H，s，OCH₂）．ステップ３２−アセトキシメチル−３，５−ジアセチル−４−メチルピロール（０．２００ｇ）及びインドール（０．０９８ｇ）のジクロロエタン（９０cm³）溶液へ、モンモリロナイトＫ１０土（０．３０ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、８０時間還流下に加熱した。冷却し、土を濾過によって除去した後、濾液を約２０cm³まで減圧下に濃縮した。粗生成物を濾過によって除き、次いでシリカのクロマトグラフィーにかけた。クロロホルム−メタノール（６０：１）で溶出し、０．０８ｇの表題化合物を黄色の固体として得た。 m.p．258-260℃，m/z（EI）276（M⁺）δ_H([²H₆]-DMSO)2.58（3H，s，COCH₃），2.88（3H，s，CH₃），2.92（3H，s，CH₃），7.05（1H，m，8-H），7.38（2H， m，6-H，7-H），7.85（1H，s，10-H），8.08（1H，J，8 Hz，9-H），10.6（1H， s，NH），11.17（1H，s，NH）．（実測値： C，77.0；H，5.74；N，9.76；C₁₈H₁ ₆ N₂O．0.14 EtOAc計算値C，77.2； H，5.98；N，9.70%．）例９エチル１，５−ジヒドロインデノ［２，１−ｆ］インドール−２−カルボキシレートステップ１エチル２−アジド−３−フルオレン−２−イルアクリレートナトリウム（１．７等量）を、室温窒素下で撹拌された無水エタノールに加えた。完全に溶解したら、反応物を−１０℃に冷却し、フルオレン−２−カルボキサルデヒド（１等量）及びエチルアジドアセテート（３等量）を一緒に最小量のテトラヒドロフランに溶解したものを滴下した。混合物を−１０℃で２０時間撹拌し、次いで水とジクロロメタンを加えてクエンチした。併せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下にエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーで純粋な生成物（３７％）を得た。 νmax（CHCl₃）/cm^-12120及び1765．ステップ２乾燥トルエンに懸濁させたエチル２−アジド−３−フルオレン−２−イルアクリレートを還流下に１時間加熱し、次に得られた溶液を、乾固するまで減圧下にエバポレートした。得られたエチル１，５−ジヒドロインジノ［２，１−ｆ］インドール−２−カルボキシレート及びエチル１，１０− ジヒドロインジノ［１，２−ｇ］−インドール−２−カルボキシレートの混合物をエタノールから結晶化し、これによって、［１，２−ｇ］異性体のほとんどを除去し、母液中に表題化合物（約３０％の［１，２−ｇ］異性体が混入している。）を残した。このものを乾燥するまでエバポレートした。 δ_H（CDCl₃）9.11（1H，s，br，1-NH），7.82-7.76（3H，m），7.56-7.52（1H ，m），7.37（H，dd，J 1及び7），7.34-7.28（1H，m），7.25（1H，dd，J 1及び2），4.45（2H，q，OCH ₂CH₃），3.97（2H，s，CH₂）及び1.46（3H，t，OCH₂CH ₃ ）．例１０デトランスホーメーションに関する本発明の化合物の効果（「平板化（"flatt ening"）」）はＨＴ１０８０ｓｃｃ２及びＨＴ１０８０１ｃ細胞系を用いてアッセイした。細胞系及び培養条件形質転換された及び復帰突然変異体のＨＴ１０８０サブライン（sub-line）、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２及びＨＴ１０８０１ｃをInstitute of Cancer Research， ChesterBeatty Laboratories，Fulham Road，Londonから得た。これらは、１ml 当たり１０，０００単位を含有する、１０％仔牛血清（ＦＣＳ）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液を補ったダルベッコの修飾されたイーグル培地（ＤＭＥＭ）で、決まりきった方法で維持されている。全ての試薬は、ＧｉｂｃｏＬｔｄ．から得られる。細胞を、組織培養グレードのプラスチック容器中において、３７℃で、５パーセントのＣＯ₂を含む空気中でインキュベートした。活性化合物のアッセイ細胞増殖／細胞毒性のためのアッセイは、細胞培養グレードの９６ウェルのマイクロタイタープレート（Costar）で行った。対数増殖期の細胞を、０日に１ウエル当たり１×１０³細胞の濃度でプレートに加え、次に連続的に希釈された化合物を１日目に加えた。次にプレートを５％ＣＯ₂を含む空気中で３７℃で更に４日間インキュベートした。細胞増殖の定量に対して、メチレンブルーバイオマス染色法を使用し、試験を６２０ｎｍの波長でマルチスキャンプレートリーダーで読み取ることによって行った。細胞の形態学を、固定及びメチレンブルーで染色する前に迅速にフェーズコントラスト下で顕微鏡的にチェックし、その後通常の光の顕微鏡でチェックした。活性化合物のＩＣ₅₀値はコンピュータプログラム、ＧＳ１を用いて得られ、投与量応答のスロープもプロットした。化合物がコロニー形成アッセイの活性に対して試験された場合、使用された方法は、試験を始めるときに、連続的に希釈された化合物を水っぽい寒天（sloppy agar）に加え、７日間同じ濃度に補給した以外、先に開示された方法と全く同じである。試験結果を１４日後に読み取った。結果ＨＴ１０８０ｓｃｃ２及びＨＴ１０８０１ｃの比較成長及び形態学細胞数による成長の割合は、４日まで両系とも同じであったが、その後、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２細胞は、分裂を続け、５日までにはＨＴ１０８０１ｃよりも約２から３倍高い飽和密度に達した。２種類の系の間の表現型の差は非常に明かである。ＨＴ１０８０１ｃ細胞は、トランスフォームされた細胞よりも平坦な形態学で表示され、ほんの僅かな有糸分裂細胞が、培養物の集合領域（confluent areas）に見られるのみである。しかし、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２細胞は、集合化（conflue-nce）した後でも視認しうる多数の有糸分裂細胞を伴って、分裂し続けた。軟寒天で足場に依存しない条件下において成長させると、ＨＴ１０８０ｓｃｃ２は、幾つかの大きなコロニーを形成したが、ＨＴ１０８０１ｃ細胞は、直径で０．１mmよりも大きい何れのコロニーも生成しなかった。選択された化合物の効果本発明の多数の化合物を該細胞系に対して評価した。本発明の化合物は、５０〜１００μＭの範囲にＩＣ₅₀値を持った低い毒性を示した。以下に、本発明の化合物に対する「平板化」アッセイの結果を示す。化合物ｓｃｃ２平板化（μＭ）例３０．０４例４（ａ）０．０４例４（ｂ）０．０４例４（ｆ）０．８例４（ｅ）０．８例４（ｈ）２５例４（ｇ）２５本発明の化合物は、これらの毒性のレベルよりも有為に低いレベルで「平板化」、即ちデトランスホーメーションを達成するのに効果がある。同じ化合物を、ＭＣＦ７ヒト乳ガン細胞、Ａ４３１類表皮癌細胞及びＡ２８５メラノーマ細胞を用いたアッセイにおいても試験した。全てのケースで、本発明の化合物は１〜５μＭの範囲で効果的であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フランズマン、カール・ウィットールドイギリス国、ビーアール３・３ビーエス、ケント、ベッケンハム、ラングレイ・コート、ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド内 (72)発明者ステイブルス、ジェレミー・ニゲルイギリス国、ビーアール３・３ビーエス、ケント、ベッケンハム、ラングレイ・コート、ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド内 (72)発明者シャノン、パトリック・ビビアン・リチャードイギリス国、シーエフ・64・１エーティー、ウエールズ、サウス・グラモーガン、ペナース、クライブ・ストリート 11、マルバーンス (72)発明者ラオ、ナガラジャ・コダンダ・ランガナサイギリス国、シーエフ４・４キューエヌ、ウエールズ、カーディフ、バーチグローブ、ドライバラ・アベニュー 17 (72)発明者チュンチャットプラセルト、ラドダーワンタイ国、40000 クホン・カエン、ミトラパルプ・ロード、ユーイエン・ビレッジ 244／６

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの塩及び生理学的に機能的な誘導体。但し、Ａは、であり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷（但し、Ｒ⁷はＨ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニル、スルホニル又は置換スルホニルである。）であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり；Ｒ¹は、ＣＯＲ⁸、ＣＯＯＲ⁸、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸はＨ、アルキル、アリール、置換アリール若しくはアラルキルであり、Ｒ⁹はアシル若しくは置換アシルであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に、水素、アルキル又はアリールであり、ｎは１から４である。）であり；Ｒ²は、Ｈ、ＣＯＯＲ⁸、アルキル、アリール、置換アリール又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²（但しＲ¹²はアルキル又はアリールである。）であり；Ｒ³及びＲ⁴は、独立にＨ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換アルキル、カルボキシル又はＣＯ₂Ｒ¹²であり；Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、ＣＨＯ又はＣＯＯＲ⁸であり；Ｒ⁶はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、ニトロ、ハロゲン、ＣＨＯ、又はＣＯＲ¹³（但し、Ｒ¹³はアルキル若しくはアリールである。）であり；但し、（ｉ）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が全てＨであり、Ａが（ここでＹはＮＨである。）であり、ＸがＯ若しくはＳである場合は、Ｒ¹はＣＯ₂Ｈ若しくはＣＯ２Ｅｔでなく；及び（ii）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が全てＨであり、Ａが（ここでＹはＮＨである。）であり、ＸがＯである場合は、Ｒ¹はＣＨＯではなく；及び（iii）ＸがＯである場合はＹはＯでない。という条件が付く。２．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ⁷（但し、Ｒ⁷はＨ、アルキル、スルホニル又はトルエンスルホニルである）であり；ＹはＮＲ⁷であり；Ｒ¹は、ＣＯＲ⁸、ＣＯＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ⁸はＨ、アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルであり、Ｒ⁹はアシル又は置換アシルであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立に水素、アルキル又はアリールであり、ｎは１から４の炭素原子である。）であり；Ｒ²は、ＣＯＯＲ⁸、アルキル又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹² （ここでＲ¹²はアルキル又はアリールである。）であり；Ｒ³及びＲ⁴は独立にＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、置換アルキル又はカルボキシルであり；Ｒ⁵はＨ又はアルキルであり；Ｒ⁶はＨ、アルキル又はアリールであるもの、並びにこれらの塩及び生理学的に機能的な誘導体。３．請求の範囲第１項又は２項に記載の化合物であって、ＸはＳ又はＮＨであり；ＹはＮＨであり；Ａはであり；Ｒ¹はＣＯＯＲ⁸（Ｒ⁸はアルキル若しくはアラルキルである。）であり；Ｒ²はＨ又はアルキルであり；Ｒ³はＨ、アルコキシ又はハロであり；Ｒ⁴はＨ、アルコキシ又はハロであり；Ｒ⁵はアルキルであり；Ｒ⁶は水素であるもの、並びにこれらの塩及び生理学的に機能的な誘導体。４．３−ピリジル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバーゾール −２−カルボキシレート；［（３−ジメチルアミノ）フェニル］３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート；ベンジル１，３，４−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２− カルボキシレート；フェニル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート；３，４−ジメチル−２−（１−イミダゾリルカルボニル）ピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール；エチル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート；エチル３，４−ジメチルベンゾチエノ［４，５−ｆ］インドール−２−カルボキレート；ベンジル３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート；ベンジル８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート；エチル８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキシレート；ベンジル３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２− カルボキシレート；エチル３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート；８−フルオロ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸；３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸；エチル８−メトキシ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール −２−カルボキシレート；３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボン酸；及びベンジル８−メトキシ−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｂ］カルバゾール−２−カルボキシレート；並びにこれらの塩及び生理学的に機能的な誘導体から選択される化合物。５．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、これらの薬学的に許容しうる担体と共に含有する薬学的製剤。６．医薬に使用するための請求の範囲第１項から第４項に記載の式（Ｉ）の化合物。７．腫瘍の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。８．動物の腫瘍の治療の方法であって、効果的な量の式（Ｉ）化合物又はこれらの塩若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを具備した方法。９．請求の範囲第１項で定義した一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、この方法が、（ａ）強酸の存在下における式（IV）の化合物の触媒された閉環但し、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、先に定義したとおりである；又は（ｂ）１つの式（Ｉ）の化合物の、他の式（Ｉ）の化合物への変換を具備する方法。１０．式（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）の新規な中間体。