KR20070007041A - 위산 분비 억제제로서 이용하기 위한 트리시클릭이미다조피리딘 - Google Patents

위산 분비 억제제로서 이용하기 위한 트리시클릭이미다조피리딘 Download PDF

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KR20070007041A
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볼프강-알렉산더 시몬
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 위산의 분비를 억제한다.
Figure 112006049478091-PCT00034
상기 식 중, 치환기 및 기호는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

위산 분비 억제제로서 이용하기 위한 트리시클릭 이미다조피리딘{TRICYCLIC IMIDAZOPYRIDINES FOR USE AS GASTRIC SECRETION INHIBITORS}
본 발명은 트리시클릭 이미다조피리딘의 거울상이성체, 이러한 거울상이성체의 제조 방법 및 약제를 제조하기 위한 활성 화합물로서 약학적 산업에서의 그 용도에 관한 것이다.
미국 특허 4,468,400에는 이미다조피리딘 골격구조에 융합된 다른 고리 시스템을 갖는 트리시글릭 이미다조[1,2-a]피리딘이 기재되어 있으며, 이 화합물은 펩티드 궤양 장애를 치료하는 데 적합한 것으로 언급되어 있다. 국제 특허 출원 WO 95/27714, WO 98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72755, WO 01/72757, WO 02/34749, WO 03/014120, WO 03/016310, WO 03/014123, WO 03/068774 및 WO 03/091253에는 매우 특정한 치환 패턴을 갖는 트리시글릭 이미다조피리딘 유도체가 개시되어 있으며, 이 화합물은 마찬가지로 위장 장애를 치료하는 데 적합한 것으로 언급되어 있다.
본 발명자들에 의해, 라세미 혼합물로서, 예를 들면 WO 03/014123에 기재된 화합물은 그 거울상이성체로 분리할 수 있거나 그 거울상이성체는 입체선택적 방식으로 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들에 의해 또한 예상외로, 하기 화학식(1)의 거울상이성체는 그 광학 거울상체(optical antipode) 또는 하기 화학식(2)의 화합물과 비교하여 위산 분비를 억제하는 데 있어서 현저한 활성을 갖는 것으로 추가 밝혀졌다.
Figure 112006049478091-PCT00001
Figure 112006049478091-PCT00002
거울상이성체적으로 순수한 트리시글릭 이미다조 [1,2-a] 피리딘 유도체가, 예를 들면 국제 특허 출원 WO 95/27714로부터 알려져 있지만, 상기 화학식(2)의 화합물과 비교하여 상기 화학식(1)의 화합물의 보다 높은 활성은 예기치 않은 것이다. 지금까지, 상기 화학식(2)으로 표시되는 상기 화학식(1)의 광학 거울상체와 비교하여 위산 분비를 억제하는 데 있어서 더욱 현저한 활성에 기인한 상기 화학식(1)의 거울상이성체에 대한 선호는 아직 치환기 R1, R2, R3 및 Arom의 임의의 조합에 대해 기술되지 않았다.
그러므로, 본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물 및 이것의 염을 제공한다:
Figure 112006049478091-PCT00003
상기 식 중,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 히드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시카르보닐이며,
R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4-C-알콕시카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 구성된 군으로부터 선택된, R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 모노- 또는 바이시클릭 방향족 라디칼이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이며,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
아릴은 페닐이거나, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터의 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 다른 치환기를 보유한 치환된 페닐이다.
1-4C-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, tert-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내며, 이들 중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에도, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 부톡시 라디칼, 이소부톡시 라디칼, sec-부톡시 라디칼, tert-부톡시 라디칼, 프로폭시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼 및 바람직하게는 에톡시 라디칼 및 메톡시 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 그 예로는 메톡시메틸 라디칼, 메톡시에틸 라디칼 및 부톡시에틸 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시카르보닐(-CO-1-4C-알콕시)는 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나에 결합되는 카르보닐기를 나타낸다. 그 예로는 메톡시카르보닐(CH30-C(O)-) 라디칼 및 에톡시카르보닐(CH3CH20-C(O)-) 라디칼을 들 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 할로겐은 브롬, 염소 및 불소이다.
2-4C-알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 2-부테닐 라디칼, 3-부테닐 라디칼, 1-프로페닐 라디칼 및 2-프로페닐(알릴) 라디칼을 들 수 있다.
2-4C-알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 2-부티닐 라디칼, 3-부티닐 라디칼, 2-프로피닐(프로파르길) 라디칼, 바람직하게는 1-에티닐 라디칼, 1-프로피닐 라디칼 및 1-부티닐 라디칼을 들 수 있다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록실기에 의해 치환된 상기 1-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 히드록시메틸 라디칼, 2-히드록시에틸 라디칼 및 3-히드록시프로필 라디칼을 들 수 있다.
1-2C-알킬은 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타낸다.
히드록시-1-2C-알킬은 히드록실기에 의해 치환된 상기 1-2C-알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 히드록시메틸 라디칼 및 2-히드록시에틸 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-2C-알킬은 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된 상기 1-2C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 그 예로는 메톡시메틸 라디칼, 메톡시에틸 라디칼 및 부톡시에틸 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 추가 1-4C-알콕시 라디칼에 의해 치환된 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 그 예로는 라디칼 2-(메톡시)에톡시(CH3-O-CH2-CH2-O-) 및 2-(에톡시)에톡시(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)을 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬은 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된 상기 1-4C-알콕시-1-2C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 그 예로는 라디칼 2-(메톡시)에톡시메틸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)을 들 수 있다.
1-7C-알킬은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 헵틸 라디칼, 이소헵틸-(5-메틸헥실) 라디칼, 헥실 라디칼, 이소헥실-(4-메틸펜틸) 라디칼, 네오헥실-(3,3-디메틸부틸) 라디칼, 펜틸 라디칼, 이소펜틸-(3-메틸부틸) 라디칼, 네오펜틸-(2,2-디메틸프로필) 라디칼, 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, tert-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.
카르복시-1-4C-알킬은, 예를 들면 카르복시메틸(-CH2COOH) 라디칼 또는 카르복시에틸(-CH2CH2COOH) 라디칼을 나타낸다.
1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬은 상기 1-4C-알콕시카르보닐 라디칼 중 하나에 의해 치환된 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 그 예로는 에톡시카르보닐메틸(CH3CH20C(O)CH2-) 라디칼을 들 수 있다.
아릴-1-4C-알킬은 아릴-치환된 1-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 벤질 라디칼을 들 수 있다.
아릴-1-4C-알콕시는 아릴-치환된 1-4C-알콕시 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 벤질옥시 라디칼을 들 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에도, 1개 또는 2개의 상기 1-4C-알킬 라디칼을 함유한다. 디-1-4C-알킬아미노, 특히 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필아미노가 바람직하다.
1-4C-알킬카르보닐아미노는 1-4C-알킬카르보닐 라디칼이 결합되어 있는 아미노기를 나타낸다. 그 예로는 프로피오닐아미노(C3H7C(O)NH-) 라디칼 및 아세틸아미노(아세트아미도 라디칼, CH3C(O)NH-) 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기 1-4C-알콕시카르보닐 라디칼 중 하나에 의해 치환된 아미노 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에톡시카르보닐아미노 라디칼 및 메톡시카르보닐아미노 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐은 상기 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 라디칼 중 하나가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 그 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐(CH3-O-CH2CH2-O-CO-) 라디칼 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-) 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐 라디칼 중 하나에 의해 치환된 아미노 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼을 들 수 있다.
예로 들 수 있는 라디칼 Arom은, 다음의 치환기: 4-아세톡시페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-벤질옥시페닐, 4-벤질옥시페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-부톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디히드록시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시-5-히드록시페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-에톡시-4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시-5-니트로페닐, 3-메톡시-2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리히드록시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-히드록시-1-나프틸, 2-메톡시-l-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 1-메틸-2-피롤릴, 2-피롤릴, 3-메틸-2-피롤릴, 3,4-디메틸-2-피롤릴, 4-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-메틸-2-피롤릴, 5-에톡시카르보닐-2,4-디메틸-3-피롤릴, 3,4-디브로모-5-메틸-2-피롤릴, 2,5-디메틸-1-페닐-3-피롤릴, 5-카르복시-3-에틸-4-메틸-2-피롤릴, 3,5-디메틸-2-피롤릴, 2,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤릴, 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-피롤릴, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤릴, 1-(2-플루오로페닐)-2-피롤릴, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-피롤릴, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤릴, 1-(4-에톡시카르보닐)-2,5-디메틸-3-피롤릴, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸릴, 5-클로로-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 1-(4-클로로벤질)-5-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-(4-클로르페녹시)-4-피라졸릴, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-4-피라졸릴, 4-메톡시카르보닐-1-(2,6-디클로로페닐)-5-피라졸릴, 5-알릴-옥시-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 5-클로로-1-페닐-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 3,5-디-메틸-1-페닐-4-이미다졸릴, 4-브로모-1-메틸-5-이미다졸릴, 2-부틸이미다졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 7-인돌릴, 5-메톡시-3-인돌릴, 5-벤질옥시-3-인돌릴, 1-벤질-3-인돌릴, 2-(4-클로로페닐)-3-인돌릴, 7-벤질옥시-3-인돌릴, 6-벤질옥시-3-인돌릴, 2-메틸-5-니트로-3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라플루오로-3-인돌릴, 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-인돌릴, 1-메틸-2-(4-트리플루오로페녹시)-3-인돌릴, 1-메틸-2-벤즈이미다졸릴, 5-니트로-2-푸릴, 5-히드록시메틸-2-푸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 5-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-푸릴, 4-에톡시카르보닐-5-메틸-2-푸릴, 5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-푸릴, 5-(4-메톡시-2-니트로페닐)-2-푸릴, 4-브로모-2-푸릴, 5-디메틸아미노-2-푸릴, 5-브로모-2-푸릴, 5-설포-2-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-니트로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-(4-메톡시페닐)-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 3-페녹시-2-티에닐, 5-카르복시-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 3-메톡시-2-티에닐, 2-벤조티에닐, 3-메틸-2-벤조티에닐, 2-브로모-5-클로로-3-벤조티에닐, 2-티아졸릴, 2-아미노-4-클로로-5-티아졸릴, 2,4-디클로로-5-티아졸릴, 2-디에틸아미노-5-티아졸릴, 3-메틸-4-니트로-5-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-히드록시-5-히드록시메틸-2-메틸-4-피리딜, 2,6-디클로로-4-피리딜, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 4-(4-클로로페닐)-3-피리딜, 2-클로로-5-메톡시카르보닐-6-메틸-4-페닐-3-피리딜, 2-클로로-3-피리딜, 6-(3-트리플루오로메틸페녹시)-3-피리딜, 2-(4-클로로페녹시)-3-피리딜, 2,4-디메톡시-5-피리미딘, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 2-클로로-3-퀴놀리닐, 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀리닐, 8-히드록시-2-퀴놀리닐 및 4-이소퀴놀리닐이다.
화학식(1)의 화합물의 적합한 염은, 치환에 따라, 특히 모든 산 부가 염이다. 약제학에서 통상적으로 이용되는 무기산 및 유기산의 약리학적으로 허용가능한 염이 특히 언급될 수 있다. 이들은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨룰엔술폰산, 메탄술폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산에 의한 수용성 및 수불용성 산 부가 염인 것이 적합하며, 여기서 산은 산이 일염기성 또는 다염기성 산인지 또는 어떤 염이 요구되는지에 따라, 등몰량 비율 또는 이것과 상이한 비율로 염 제조에 사용된다.
초기에 얻을 수 있는, 예를 들면 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물의 제조에서의 공정 생성물로서 얻을 수 있는 약리학적으로 허용불가한 염은 당업자에게 알려진 공정에 의해 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 이들이 결정 형태로 단리되는 경우, 다양한 양의 용매를 포함하는 것으로 당업자에게 알려져 있다. 그러므로, 또한 본 발명은 화학식(1)의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물 및 화학식(1)의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 포함한다.
특히, 본 발명은 화학식(2)의 화합물 및/또는 이것의 염이 실질적으로 없는 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물 및/또는 이것의 염에 관한 것이다.
본 발명의 내용에서 실질적으로 없다는 것은 화학식(1)의 화합물 및/또는 이것의 염이 화학식(2)의 화합물 및/또는 이것의 염 10 중량% 미만을 함유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, "실질적으로 없는"이란 화학식(1)의 화합물 및/또는 이것의 염이 화학식(2)의 화합물 및 이것의 염 5 중량% 미만을 함유한다는 것을 의미한다. 가장 바람직한 실시양태에 있어서, "실질적으로 없는"이란 화학식(1)의 화합물 및/또는 이것의 염이 화학식(2)의 화합물 및 이것의 염 2 중량% 미만을 함유한다는 것을 의미한다.
언급하고자 하는 화합물은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐 또는 3-7C-시클로알킬이며,
R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4-C-알콕시카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 구성된 군으로부터 선택된, R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 모노- 또는 바이시클릭 방향족 라디칼이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이며,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
아릴은 페닐이거나, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 다른 치환기를 보유한 치환된 페닐이다.
또한, 언급하고자 하는 화합물은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,
R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R3은 라디칼 -CO-NR31R32이며, 여기서
R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 구성된 군으로부터 선택된, R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 모노- 또는 바이시클릭 방향족 라디칼이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이며,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
아릴은 페닐이거나, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 다른 치환기를 가지는 치환된 페닐이다.
특히 언급하고자 하는 것은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이며,
R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소, 1-7C-알킬이며,
R32는 수소, 1-7C-알킬이거나, 여기서
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐), 피롤릴 또는 피리디닐이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이다.
또한 특히 언급하고자 하는 것은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이며,
R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 R4- 및 R5- 치환된 페닐, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐) 또는 피리디닐이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이다.
강조하고자 하는 것은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이며,
R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 R4- 및 R5- 치환된 페닐, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐), 피롤릴 또는 피리디닐이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
R5는 수소,1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이다.
또한, 강조하고자 하는 것은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬이며,
R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 R4- 및 R5- 치환된 페닐, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐) 또는 피리디닐이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이다.
또한, 강조하고자 하는 것은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이며,
R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
Arom은 R4- 및 R5- 치환된 페닐, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐) 또는 피리디닐이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이다.
특히 강조하고자 하는 것은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 히드록시-1-4C-알킬이며,
R3은 1-4C-알콕시-1-2C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하는 피롤리디노 라디칼을 형성하고,
Arom은 R4 치환된 페닐 또는 티오페닐(티에닐)이며, 여기서
R4는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이다.
또한, 특히 강조하고자 하는 것은 화학식(1)의 화합물 및 이 화합물의 염이며, 상기 식 중
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬이며,
R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
Arom은 페닐이다.
특히 바람직한 예로서, 하기 화학식(1)의 예시적 화합물은 하기에 보다 상세히 약술된 일반적 절차에 따라서 합성할 수 있다:
Figure 112006049478091-PCT00004
마찬가지로, 예로서 언급되지 않은 화학식(1)의 추가 화합물은 당업자에게 알려진 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 당업자에게 알려진 기법으로 화학식(1)의 소정의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리함으로써 상응하는 라세미 혼합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 분리는, 예를 들면 적합하고, 광학적으로 순수한 산과 화학식(1) 및 화학식(2)의 산 유리 화합물과의 라세미 혼합물의 반응 후에 부분입체이성체 염을 결정화시킴으로써 또는 키랄성 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 처리함으로써 달성할 수 있다.
이런 목적으로 화학식(1) 및 화학식(2)의 화합물, 바람직하게는, R2가 1-4C-알킬인 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들면 WO 03/014123에 기술된 바와 같이 또는 유사한 반응 단계(반응식 1)에 의해 얻을 수 있다. 화학식(4)의 1-아릴-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-프로판-1-온은 예를 들면 에첸모저의 염(Eschenmoser's salt)에 의한 화학식(3)의 8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘의 아미노메틸화, 및 적합한 엔아민, 예를 들면 1-(1-아릴-비닐)-피롤리딘에 의한 후속 반응에 의해 제조할 수 있다. 화학식(1) 및 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물로의 화학식(4)의 케톤의 변환은 WO 03/014123(예를 들면 수소화붕소 나트륨에 의한 카르보닐 작용기의 환원 및, 예를 들면 인산과 같은 산의 존재 하에서 얻어진 화학식(5)의 디올의 후속 고리화)에 기술된 것에 유사한 절차를 적용하여 달성할 수 있다. 예를 들면 6-아미도-치환기를 보유한 화학식(1) 및 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물은 화학식(6)의 7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 에스테르를 출발 물질로 하여 용이한 방식으로 제조할 수 있다: 예를 들면 수산화나트륨을 사용하는 비누화(saponification)에 의한 에스테르 작용기의 분해는 화학식(7)의 상응하는 카르복실산을 공급하고, 이어서 이 카르복실산은 적합한 커플링 시약, 예를 들면 TBTU로 처리하고, 이어서 커플링 파트너(coupling partner), 예를 들면 아민을 첨가한다.
Figure 112006049478091-PCT00005
대안으로, 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물, 바람직하게는 R2가 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 히드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐인 것은, 예를 들면 하기의 반응식(2, 3 및 4)에 약술된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006049478091-PCT00006
화학식(8)의 화합물은, 예를 들면 친전자성 방향족 치환에 의해 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물로 직접 변환시킬 수 있다.
대안으로, 화학식(8)의 화합물은, 예를 들면 빌스미어(Vilsmeier) 포르밀화에 의해 화학식(9)의 화합물로 우선 변환시킬 수 있고, 이어서 당업자에게 알려져 있는 유도체화 반응(예를 들면, 할데히드기의 환원, 필요한 경우 에테르화 또는 알데히드기의 산화, 이어서 에스테르화)에 의해 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물로 변환시킬 수 있다.
화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물으로의 또다른 가능한 접근법은, 예를 들면 C-C 결합 형성 반응, 예컨대 헥(Heck)-, 스즈 키(Suzuki)- 또는 소노가시라(Sonogashira)- 커플링 반응에 의한, R2=할로겐인 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물의 변환에 의해 제공된다. 필요한 경우, 이러한 커플링 반응의 생성물은, 예를 들면 CC 다중 결합의 환원에 의해 추가 변형시킬 수 있다. R2=할로겐인 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들면 할로겐화 반응, 예를 들면 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드를 사용하는 브롬화 반응에 의해 화학식(8)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식(8)의 화합물(R2=H) - 또는 일반적으로 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물-은, 예를 들면 반응식(3)에 약술된 반응 순서에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112006049478091-PCT00007
화학식(12)의 화합물은, 예를 들면 화학식(11)의 알킬화, 이어서 화학식(11)의 O-알킬화 생성물의 열적으로 유도된 클라이젠 재배열 반응(Claisen- rearrangement reaction)에 의해 화학식(3)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 표준 조건을 이용하여 적합한 보호기 Prot, 예컨대 피발로일기 또는 디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시기에 의한 화학식(12)의 화합물 내 알콜 작용기의 보호는 화학식(13)의 화합물을 유도하며, 이것은 Arom 잔기의 도입에 적합한, 예를 들면 적당한 그럽스(Grubbs) 촉매를 이용하는, 예를 들면 교차 복치환 반응(cross metathesis reaction)으로 다음 반응 단계에서 처리할 수 있다. 화학식(14)의 반응 생성물은 탈보호 처리할 수 있고, 폐환은 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 산성 조건 하에 수행할 수 있는데, 이는 화학식(8)의 소정 화합물 또는 화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물의 라세미 혼합물을 유도한다.
화학식(10)의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 4에서 예시적 방식으로 약술된 바와 같이, WO 03/014123에서 기술된 절차와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112006049478091-PCT00008
화학식(15)의 화합물로부터 화학식(16)의 화합물의 제조는 당업자 자체에 알려진 방식, 예컨대 국제 특허 출원 WO 03/014123에서 예시적 방식으로 기술된 반응과 유사하게 수행할 수 있다. 화학식(10)의 화합물로의 화학식(16)의 화합물의 수소화는 표준 반응 조건, 예컨대 수소/Pd(0)를 이용하여, 당업자 자체에 알려진 방식으로 수행한다.
대안으로, 화학식(1)의 화합물은 반응식(5)에 일반적으로 약술된 바와 같은 반응 단계를 수행하는 입체선택적 방식으로 제조할 수 있다. 화학식(17)의 화합물은 화학식(4)의 화합물의 비대칭성 환원에 의해 제조할 수 있다. 프로키랄성 케톤의 비대칭성 환원을 실시하기 위한 다수의 방법은 공지되어 있으며(예를 들면 E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, Y. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol.I-III, Springer, Berlin, 1999 참조), 이는 그 중에서도 촉매 수소화, 촉매 전이 수소화, 키랄성 환원제(예를 들면 키랄성 보란), 키랄성 보조제 또는 키랄성 촉매의 존재 하에서 비키랄성 환원제, 히드로실릴화(키랄성 촉매의 조합으로 비키랄성 실란) 및 효소 환원을 포함한다. 노요리 타입(Noyori type)의 키랄성 수소화 촉매(RuCl2[PP][NN])를 이용하는 비대칭성 촉매 수소화는 화학식(17)의 순수 거울상(enantiopure) 디올의 합성을 위한 바람직한 방법이다. 화학식 RuC12[PP][NN]에 있어서, PP는 키랄성 디포스핀 리간드의 일반적 약어로서 사용되고, NN은 키랄성 디아민 리간드의 약어로서 사용된다. 수소화 촉매의 방법 및 특정한 예의 상세한 설명은, 예를 들면 문헌(Angew. Chem. 2001, 113, 40-75) 및 이에 인용된 문헌에서 찾을 수 있다. 화학식(17)의 유도체의 화학식(1)의 순수 거울상 7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘으로의 변환은 SN2 조건 하에서 진행하는 방법에 의해 이룰 수 있다. 이러한 목적으로, Arom 라디칼로의 알파-위치에 존재하는 히드록실기는 예를 들면, 산 할라이드 또는 설포닐 클로라이드에 의한 에스테르화에 의해 적합한 이탈기 LG로 변환할 수 있다. 화학식(18a)의 화합물의 제조에 있어서, 페놀성 히드록시기는 임시로 보호할 수 있다. 적합한 보호기는 예를 들면, 문헌(T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in OrganicSynthesis" 3rd edition, J. Wiley & Sons, New York, 1999)에 기술되어 있다. 대안으로, 화학식(17)의 화합물에서 페놀성 히드록실기는, 예를 들면 화학식(18b)의 화합물을 유도하는 상기 시약을 이용하여 적합한 이탈기 LG로 변환시킬 수 있다. 관련 절차는 국제 특허 출원 WO 95/27714에 개시되어 있다. 화학식(1)의 순수 거울상 화합물은, 예를 들면 이중극성의 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO에서 이러한 중간물(18a 또는 18b)의 용액을 가열함으로써 얻을 수 있다. 화학식(18b)의 화합물의 고리화는, 예를 들면 염, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 수행할 수 있다. 더욱 용이하게는, 화학식(17)의 디올의 고리화는, 예를 들면 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 이용하여, 미츠우노부(Mitsunobu) 조건 하에서 수행할 수 있다.
Figure 112006049478091-PCT00009
화학식(4)의 화합물은, 예를 들면 WO 03/014123으로부터 알려지거나, 알려진 화합물에 유사하게 알려진 방식으로 제조할 수 있다(예를 들면 반응식(1) 참조). 화학식(4)의 화합물의 순도는 반응 조건 및 화학식(17)의 화합물로의 비대칭성 촉매 수소화의 결과에 주된 영향을 미친다. WO 03/014123과 비교하여, 추가 정제 단계, 예들 들면 실시예에서 예시적 방식으로 기술되어진 바와 같이 적합한 유기산의 존재 하에서 결정화 단계가 요구된다. 화학식(4)의 화합물을 다른 치환기 R3를 보유한 화학식(4)의 다른 화합물로 변환시키는 용이한 방법은 반응식(6)에 도시되며 다음의 예에 의해 예시될 수 있다: R33가, 예를 들어 1-4C-알킬 라디칼인 화학식(19)의 7-(3-아릴-3-옥소-프로필)-8-히드록시-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 에스테르는, 예를 들면 산의 존재 하에 2,2-디메톡시프로판에 의한 반응으로 화학식(20)의 아세탈로 변환할 수 있다. 예를 들면 수산화나트륨을 사용하는 비누화에 의한 에스테르 작용기의 분해는 화학식(21)의 상응하는 카르복실산을 공 급하고, 이어서 그 카르복실산은 적합한 커플링 시약, 예컨대 TBTU로 처리하고, 커플링 파트너, 예컨대 아민을 첨가하여 화학식(22)의 유도체를 산출한다. 대안으로, 화학식(20)의 에스테르는, 예를 들면 수소화알루미늄리튬을 이용하여 상응하는 1차 알콜로 환원할 수 있으며, 그 히드록실기는, 예를 들면 염화티오닐 또는 염화메탄설포닐을 사용하여, 예를 들면 할라이드 또는 설포네이트로 전환시킴로써 활성화시킬 수 있다. 이어서, 치환기 R3의 상호전환은, 예를 들면 알콕사이드와 같은 친핵체를 사용하는 친핵성 치환 반응에 의해 달성할 수 있다. 최종적으로 화학식(4)의 케톤은, 예를 들면 염산과 같은 산의 존재 하에 화학식(22)의 아세탈의 분해에 의해 얻는다.
Figure 112006049478091-PCT00010
화학식(1)의 화합물의 비대칭성 합성에 적합한 또 다른 방법은 반응식(7)에 도시되어 있다. 화학식(14)의 화합물(반응식(3) 참조)는 이중 결합의 수소화붕소 첨가에 의해 화학식(17)의 키랄성 디올로 변환시킬 수 있다. 이러한 변환에 적합한 키랄성 시약은, 예를 들면 문헌(Aldrichimica Acta 1987, 20(1), 9-24)에 논의되어 있다. 언급될 수 있는 예로는 이소피노캄페일보레인이 있다. 대안으로, 비키랄성 수소화붕소 첨가 시약은 키랄성 촉매와 함께 이용할 수 있다. 화학식(1)의 화합물로의 화학식(17)의 키랄성 디올의 변환은 상기 기술되어 있다.
Figure 112006049478091-PCT00011
마찬가지로, 화학식(2)의 광학 거울상체는 상기 기술되고 반응식(5 및 7)에 예시되어 있는 방법을 이용하여 입체선택적 방식으로 제조할 수 있다. 이러한 목적으로, 변환은 개별적으로 키랄성 촉매/키랄성 시약의 상응하는 거울상이성체를 이용하여 수행하여야 한다.
임의의 경우, 상기 반응식(1) 내지 반응식(7)에 따라 얻어진 화합물의 유도체화(예를 들면 R3기를 또 다른 R3기로 전환 또는 R2기를 또 다른 R2기로의 전환)는 마찬가지로 당업자에게 알려진 방식으로 실행한다. 예를 들면 R2 및/또는 R3=-CO-1-4C-알콕시, 또는 R3=-CO-NR31R32인 화합물이 필요한 경우, 적절한 유도체화 는, 예를 들면 화학식(1)의 화합물의 화학식(1)의 또다른 화합물로 전환시 예를 들면 화학식(4, 5, 6, 8 또는 19)의 화합물의 단계 또는 더욱 용이하게는, 보다 높은 후기 시점에서 당업자에게 알려진 방식(예를 들면 상응하는 할로 화합물의 금속 촉매된 카르보닐화 또는 아미드로의 에스테르의 전환)으로 수행할 수 있다. 특정한 예가 반응식(1)(화학식(1) 및 화학식(2)의 라세미 혼합물로의 화학식(6)의 화합물의 변환) 및 반응식(6)(화학식(4)의 케톤으로의 화학식(19)의 케톤의 변환)에 제시되어 있다.
추가로 본 발명은 화학식(1)의 화합물의 합성 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식(8)의 화합물을 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 혼합물과의 라세미 혼합물로 전환시키는 단계,
Figure 112006049478091-PCT00012
Figure 112006049478091-PCT00013
Figure 112006049478091-PCT00014
[상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 개시 부분에서 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다]
화학식(1)의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리하는 단계, 및
필요한 경우, 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물과의 라세미 혼합물 형성 단계에서 또는 화학식(1)의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리하는 단계 후에 화학식(1)의 화합물을 추가 유도체화하는 단계
를 포함한다.
추가로 본 발명은 화학식(1)의 화합물의 합성 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식(13)의 화합물을 화학식(14)의 화합물로 전환시키는 단계,
Figure 112006049478091-PCT00015
(13) (14)
[상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 개시 부분에서 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다]
화학식(14)의 화합물을 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물과의 라세미 혼합물로 추가 전환시키는 단계,
Figure 112006049478091-PCT00016
Figure 112006049478091-PCT00017
화학식(1)의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리하는 단계, 및
필요한 경우, 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물과의 라세미 혼합물 형성 단계에서 또는 화학식(1)의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리하는 단계 후에 화학식(1)의 화합물을 추가 유도체화하는 단계
를 포함한다.
추가로 본 발명은 화학식(1)의 화합물의 합성 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
화학식(17)의 화합물로의 화학식(4)의 화합물의 비대칭성 환원 단계, 및
Figure 112006049478091-PCT00018
[상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 개시 부분에서 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다]
화학식(17)의 화합물을 화학식(1)의 화합물 또는 이것의 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다.
추가로 본 발명은 화학식(1)의 화합물의 합성 방법에 관한 것으로, 이는
화학식(14)의 화합물을 화학식(17)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
Figure 112006049478091-PCT00019
[상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 개시 부분에서 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다]
화학식(17)의 화합물을 화학식(1)의 화합물 또는 이것의 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하는 일 없이 보다 상세히 본 발명을 예시하도록 제공한 것이다. 제법이 명시적으로 기술되지 않은 화학식(1)의 추가 화합물은 마찬가지로 당업자 자체에 알려진 방식으로 또는 유사한 방식으로 통상의 공정 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 약어 ee는 거울상이성체 초과량(enantiomeric excess), RT는 보유 시간, S/C는 촉매에 대한 물질 비율, v는 부피를 나타낸다. NMR 신호의 지정에 있어서, 다음의 약어: s(단일 피크), d(이중 피크), t(삼중 피크), q(사중 피크), mc(다중 중심 피크), b(넓은 피크)를 이용한다. 다음의 단위: ml(밀리리터), l(리터), nm(나노미터), mm(밀리미터), mg(밀리그램), g(그램), mmol(밀리몰), N(노르말), M(몰), min(분), MHz(메가헤르츠)를 사용한다.
추가로 하기 약어는 지명된 화학 물질에 사용한다:
(S)-BINAP (S)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
(R)-BINAP (R)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
(S)-DAIPEN (2S)-(+)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민
(R)-DAIPEN (2R)-(-)-1,1-비스 (4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민
(S,S)-DPEN (1 S, 2S)-(-)-1,2-디페닐에틸렌 디아민
(S)-(+)-MTPACl 염화 (S)-(+)-a-메톡시-a-(트리플루오르메틸)페닐아세틸 클로라이드
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMSO 디메틸설폭사이드
THF 테트라히드로푸란
DMF 디메틸포름아미드
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
화학식(1, 2 및 17)의 화합물의 광학 순도는 모세관 전기영동(capillary electrophoresis) 및/또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정한다. HPLC에 의한 거울상이성체의 분리를 위한 실험 조건은 실험 부문의 각 실시예에 제시되어 있다. CE에 의한 분리는 하기의 실험 구성 중 하나를 이용하여 실행한다:
장치 : 아질런트(Agilent) CE-3D
모세관 : 방법 A: 64.5 cm x 50 μm, 기포-전지 (아질런트)
방법 B: 64.5 cm x 75 μm, 기포-전지 (아질런트)
완충액: 양 방법: 50 mM 인산나트륨, pH 2.5(아질런트)
키랄성 선택액: 양 방법: 40 mM 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-β-시클로덱스트린(시클로랩)
전압 : 양 방법: 30 kV
온도 : 양 방법: 10℃
상응하는 분석을 위해 이용된 방법의 수는 실험 부문에서 괄호에 제시되어 있다.
또한, 비대칭성 촉매 수소화 반응의 경우 물질로서 작용하는 화학식(4)의 프 로키랄성 케톤의 순도는 HPLC로 평가한다. 하기의 실험 절차를 이용한다:
칼럼 : 150 x 4.6 mm 엑스테라(XTerra) RP 185 m ;
이동상 : 0.01 M KH2PO4(pH 2.0)/ 아세토니트릴/물 90:10:0(v/v/v)[0 min] 내지 15:80:5(v/v/v)[30 min]; 유속 : 1.0 ml/min ; 30℃. 표제 화합물(237-245 nm에서 검출)의 보유 시간은 각 실시예에서 실험 부문에 제시되어 있다.
정제 및 분석 목적으로 이용되는 하기의 모든 HPLC 칼럼은 상업적으로 이용가능하다:
· 키랄팩(PAK)(등록상표) AD, 키랄팩(등록상표) AD-H, 키랄팩(등록상표) AS-V, 키랄팩(등록상표) AS-H, 키랄팩(등록상표) 50801, 키랄셀(CEL)(등록상표) OJ, 키랄셀 OD-H: 다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드(DAICEL Chemical Industries Ltd, 도교 소재) 또는 키랄성 테크놀로지-유럽 SARL(Chiral Technologies-Europe SARL, 프랑스 일키르크(Ilkirch) 소재)
· 리크로차르트(Lichrochart)(등록상표) 240 키라덱스(ChiraDex)(등록상표): 머크 크가아(Merck KgaA, 독일 다름슈타트 소재)
· 엑스테라(XTerra) RP 18: 워터스(Waters Corporate, 미국 매사추세츠주 밀포드 소재).
화합물의 결정화 후에 융점을 측정하는 경우, 정제에 사용된 용매/용매 혼합물은 괄호에 제시한다. NMR(핵 자기 공명) 화학적 이동을 적분 제시되는 경우, 용매, 물 또는 불순물의 신호와 화합물의 상응하는 양성자의 신호의 오버레 이(overlay)가 관찰된다.
I. 화학식(1)의 화합물
7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[l,2-a]피리딘의 라세미 혼합물의 분리에 의해 획득한 화학식(1)의 화합물
1. (9S)-2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드( RR )- 타르트레이트
가열함으로써, 라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(WO 03/014123에 기술된 합성, 840 mg, 2.40 mmol) 및 L-(+)-타르타르산(358 mg, 2.39 mmol)을 이소프로판올(5 ml) 및 물(5 ml)에서 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2 일 동안 결정화시켰다. 형성된 침전물(700 mg)을 단리시켰고 거울상이성체 초과량은 키랄성 HPLC 분석에 의해 측정하였다(하기 참조, 21% ee). 이소프로판올 및 물의 혼합물[1:1(v/v), 14 ml]로부터 고체의 재결정화는 3개의 결정 크롭(crop)(제1 크롭: 30 mg, 73% ee; 제2 크롭: 120 mg, 67% ee; 제3 크롭: 산출량 및 ee는 측정되지 않음)을 산출하였다. 처음 2개의 크롭을 조합하여 이소프로판올/물[1:1(v/v), 3 ml]로부터 재결정화시켰다. 단리된 염(60 mg)에 대해서, ee 측정값 88%를 측정하였다. 이 샘플을 이소프로판올/물[1:1(v/v), 2 ml]로부터 다시 결정화하여 표제 화합물(4 mg, 수율 0.3%, 95% ee)의 순수한 샘플을 산출하였다. 상기 결정화의 제3 크롭을 모액에 첨가하고 표제 화합물(91% ee)의 또 다른 23 mg을 결정화에 의해 단리시켰다. 이소프로판올/물[1:1(v/v), 0.4 ml]로부터 이 샘플의 재결정화는 96% ee(10 mg, 수율 0.8%)의 표 제 화합물을 산출하였다.
거울상이성체 초과량은 하기의 조건을 이용하는 HPLC 분석으로 측정하였다: 칼럼: 키랄셀 OJ; 용리제: 헵탄/에탄올/디에틸아민=90:10:0.2(v/v/v); 유속: 10 ml/min; 온도: 40℃. (9R)-거울상이성체는 보유 시간 15.5 min을 나타내었고, (9S)-거울상이성체(표제 화합물)는 18.4 min 후에 용리하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): d=2.12(mc, 1H), 2.25(s, bs, 4H), 2.34(s, 3H), 2.49(bs), 2.75(mc, 1H), 2.86, 3.00(2s, 6H), 4.24(s, 2H), 5.26(d, 1H), 7.40(mc, 5H), 7.80(s, 1H).
2. (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(WO 03/014123에 기술된 합성, 3.00 g, 8.6 mmol)의 분해는 250 x 110 mm 키랄팩(등록상표) AD 20 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 에탄올, 메탄올 및 디에틸아민[50:50:0.1(v/v/v)]으로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 500 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 300 nm에서 검출하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(1.38 g, 수율 46%, 98.7% ee)로서 확인하였다.
융점 : 254℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD 및 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD-H의 조합; 이동상: 에탄올, 메탄올, 디에틸아민[50:50:0.1(v/v/v)]; 유속: 1 ml/min; 실온. 표제 화합물(240 nm에서 검출)은 9.0 min 후에 용리하였다.
선광도(optical rotation): [a]D 20= -53°(c=0.63, 디클로로메탄).
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ=2.14(mc, 2H), 2.26, 2.35(2s, 6H), 2.42(mc), 2.75(mc, 1H), 2.87, 3.01(2s, 6H), 5.27(dd, 1H), 7.43(mc, 5H), 7.79(s, 1H).
3. (9S)-3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xii), 194 mg, 0.53 mmol)의 분해는 250 x 20 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 n-헵탄 및 에탄올[9:1(v/v)]의 혼합물로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 20 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 330 nm에서 검출하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(90 mg, 수율 46%, 98.5-98.9% ee)로서 확인하였다.
융점: 178-181℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm; 이동상: n-헵탄/에탄올[9:1(v/v)]; 유 속: 2 ml/min ; 30℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 13.70 min 후에 용리하였다(98.9% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 17.6 min / 98.5% ee (A).
선광도: [a]D 20 = -65°(c=56, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.13(mc, 1H), 2.25, 2.30(mc, s, 4H), 2.44(mc), 2.80, 2.88(mc, s, 4H), 3.01(s, 3H), 4.72(bs, 2H), 5.06(bs, 1H), 5.29(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.89(s, 1H).
4. (9S)-3- 브로모 -2- 메틸 -9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
라세미 3-브로모-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조 [1,2-a]-피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xiii), 186 mg, 0.45 mmol)의 분해는 250 x 20 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 에탄올 및 메탄올의 혼합물[1:1(v/v)]로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 20 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 330 nm에서 검출하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(90 mg, 수율 48%, 99.1-99.6% ee)로서 확인하였다.
융점: 161-163℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm; 이동상: 에탄올/메탄올[1:1(v/v)]; 유속: 1 ml/min ; 30℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 6.24 min 후에 용리하였다(99.1% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 17.7 min / 99.6% ee (A).
선광도: [a]D 20 = -54°(c=0.51, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.16(mc, 1H), 2.25, 2.31(mc, s, 4H), 2.50(mc), 2.80, 2.87(mc, s, 4H), 3.02(s, 3H), 5.31(dd, 1H), 7.43(mc, 5H), 7.82(mc, 1H).
원소 분석: C20H20BrN3O2(414.31), 이론치: C 57.98, H 4.87, N 10.14, Br 19.29 ; 실측치: C 57.21, H 4.92, N 9.90, Br 18.49.
5. (9S)-3-에틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1, 2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 3-에틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1, 2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xv), 188 mg, 0.52 mmol)의 분해는 250 x 50 mm 키랄팩(등록상표) 50801 20 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 에탄올로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 120 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 250 nm에서 검출하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(90 mg, 수율 48%, 98.6-99.3% ee)로서 확인하였 다.
융점: 211-213℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) 50801 20 μm; 이동상: 에탄올; 유속: 1 ml/min ; 30℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 9.06 min 후에 용리하였다(99.3% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.0 min / 98.6% ee (A).
선광도: [a]D 20 = -82°(c=0.54, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=1.10(t, 3H), 2.14, 2.26(mc, s, 5H), 2.40(mc), 2.77, 2.87, 2.88(mc, q, s, 6H), 3.01(s, 3H), 5.26(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.88(s, 1H).
원소 분석: C22H25N3O2H2O(363.46 + 18), 이론치: C 69.27, H 7.13, N 11.01; 실측치: C 69.95, H 6.76, N 10.69.
6. (9S)-(2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피롤리딘-1-일 메탄온
라세미 (2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피롤리딘-1-일 메탄온(실시예 (xxv), 198 mg, 0.53 mmol)의 분해는 250 x 50 mm 키랄팩(등록상표) 50801 20 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 에탄올로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 120 ml/min 으로 실시하였다. 생성물을 파장 250 nm에서 검출하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(90 mg, 수율 45%, 98.1-98.8% ee)로서 확인하였다.
융점: 269-271℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) 50801 20 μm; 이동상: 에탄올; 유속: 1 ml/min ; 30℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 11.93 min 후에 용리하였다(98.1% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.8 min / 98.8% ee (A).
선광도: [a]D 20 = -60°(c=0.55, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.85(mc, 4H), 2.14, 2.25, 2.35(mc, 2s, 8H), 2.56(mc), 2.81(mc, 1H), 3.24(mc), 3.48(t, 2H), 5.26(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.84(s, 1H).
원소 분석: C23H25N302H20(375.47 + 18), 이론치: C 70.21, H 6.92, N 10.68; 실측치: C 71.10, H 6.55, N 10.51.
7. (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드
라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드(실시예 (xxvi), 196 mg, 0.58 mmol)의 분해는 250 x 110 mm 키랄팩(등록상표) ASV 20 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 아세토니트릴 및 디메틸아민[100:0.1(v/v)]의 혼합물로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 520 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 300 nm에서 검출하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(85 mg, 수율 43%, 98.7-100% ee)로서 확인하였다.
융점: 253℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) ASH; 이동상: 아세토니트릴/디메틸아민[100:0.1(v/v)]; 유속: 0.7 ml/min; 25℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 5.34 min 후에 용리하였다(98.7% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.5 min / 100.0% ee (A).
선광도: [a]D 20 = -56°(c=0.53, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.09(mc, s), 2.26(mc, s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.78(mc, d, 4H), 3.00(mc, 1H), 5.24(dd, 1H), 7.41(mc, 5H), 7.92(s, 1H), 8.32(q, 1H).
8. (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드
라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르복실산 아미드(실시예 (xxvii), 189 mg, 0.59 mmol)의 분해는 250 x 110 mm 키랄팩(등록상표) AD 20 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 n-헵탄 및 에탄올[1:1(v/v)]의 혼합물로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 520 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 300 nm에서 검출하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(85 mg, 수율 45%, 98.2-98.6% ee)로서 확인하였다.
융점: 349-350℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm; 이동상: n-헵탄/에탄올[7:3(v/v)]; 유속: 1.0 ml/min; 25℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 6.38 min 후에 용리하였다(98.2% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.8 min / 98.6% ee (A).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.09(mc, 1H), 2.26(mc, s, 4H), 2.38(s, 3H), 2.97(mc, 2H), 5.24(dd, 1H), 7.41(bs, mc, 6H), 7.85(bs, 1H), 7.98(s, 1H).
9. (9S)-2,3-디메틸-9-(2-메틸페닐)-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 2,3-디메틸-9-(2-메틸페닐)-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxix), 208 mg, 0.57 mmol)의 분해는 250 x 20 mm 키랄팩(등록상표) AD-H 5 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토 그래피로 달성하였다. 이동상은 n-헵탄 및 에탄올[85:15(v/v)]의 혼합물로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 20 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 300 nm에서 검출하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(포말성 고체 100 mg, 수율 48%, >99.5% ee)로서 확인하였다.
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm; 이동상: n-헵탄/에탄올[85:15(v/v)]; 유속: 1.0 ml/min; 25℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 15.96 min 후에 용리하였다(>99.5% ee).
선광도: [a]D 20 = -49°(c=0.45, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.05(mc, 1H), 2.25(mc, s, 4H), 2.35, 2.39(2s, 6H), 2.56(mc), 2.86, 2.91(mc, s, 4H), 3.02(s, 3H), 5.37(dd, 1H), 7.28(mc, 3H), 7.47(mc, 1H), 7.79(s, 1H).
10. (9S)-9-(2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 9-(2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxi), 247 mg, 0.67 mmol)의 분해는 250 x 20 mm 키랄팩(등록상표) AD-H 5 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 n-헵탄 및 에탄올[85:15(v/v)]의 혼합물로 구성 하였다. 분리는 실온에서 유속 20 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 300 nm에서 검출하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(116 mg, 수율 47%, >99.5% ee)로서 확인하였다.
융점: 210℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm; 이동상: n-헵탄/에탄올[85:15(v/v)]; 유속: 1.5 ml/min; 25℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 11.22 min 후에 용리하였다(>99.5% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 14.5 min / 99.8% ee (B).
선광도: [a]D 20 = -84°(c=0.47, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.24, 2.25(mc, s, 5H), 2.35(s, 3H), 2.54(mc), 2.84, 2.90(mc, s, 4H), 3.02(s, 3H), 5.48(dd, 1H), 7.29(mc, 2H), 7.44(mc, 1H), 7.58(mc, 1H), 7.81(s, 1H).
11. (9S)-9-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 9-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxiii), 210 mg, 0.57 mmol)의 분해는 250 x 20 mm 키랄팩(등록상표) AD-H 5 μm 칼럼을 사용하는 정제 크로마토그래피로 달성하였다. 이동상은 n-헵탄 및 에탄올[85:15(v/v)]의 혼합물로 구성하였다. 분리는 실온에서 유속 20 ml/min으로 실시하였다. 생성물을 파장 300 nm에서 검출하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9S)-거울상이성체)(105 mg, 수율 50%, >99.5% ee)로서 확인하였다.
융점: 255℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD 10 μm; 이동상: n-헵탄/에탄올[85:15(v/v)]; 유속: 1.5 ml/min; 35℃. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 18.79 min 후에 용리하였다(>99.5% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 14.8 min / 99.8% ee (B).
선광도: [a]D 20 = -72°(c=0.47, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.16, 2.25(mc, s, 5H), 2.35(s, 3H), 2.48(mc), 2.79, 2.88(mc, s, 4H), 3.01(s, 3H), 5.27(dd, 1H), 7.26(mc, 2H), 7.54(mc, 2H), 7.79 (s, 1H).
12. (9S)-2,3-디메틸-9-티오펜-2-일-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
표제 화합물은 상기 기술된 실시예와 유사하게 라세미 2,3-디메틸-9-티오펜-2-일-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸 아미드(실시예 xxxv)의 분해에 의해 획득할 수 있었다.
융점: 237-238℃(아세톤/디에틸 에테르)
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(9R)-거울상이성체] = 15.7 min / 8.0 면적%; RT[(9R)-거울상이성체] = 16.1 min / 92.0 면적%; 84.0% ee (A).
선광도: [a]D 20 = -18°(c=0.61, 클로로포름).
lH-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.25, 2.26, 2.34(s, mc, s, 8H), 2.53(mc), 2.73, 2.87(mc, s, 4H), 3.01(s, 3H), 5.56(dd, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.23(bd, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.79(s, 1H).
13. (9S)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘
표제 화합물은 상기 기술된 실시예와 유사하게 라세미 6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘의 분해에 의해 획득할 수 있었다. 상응하는 라세메이트는 하기 기술된 방법 중 하나를 이용하여 수소화붕소 나트륨으로의 3-(8-히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1-페닐-프로판-1-온의 환원(실시예 Ii) 및 7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-올의 연속 고리화에 의해 제조할 수 있었다.
융점: 146-148℃(디에틸 에테르)
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD-H 5 μm; 이동상: 디에틸아민 0.1%와 이소프로판올/n-헥산=1:9(v/v); 유속: 1 ml/min; 35℃, 237 nm에서 검출. (9R)-거울상이성체(0.7 면적%)는 12.9 min 후에 용리하였으며, 표제 화합물은 19.3 min 후에 용리하였다(99.3 면적%). 광학 순도: 98.6% ee.
선광도: [a]D 20 = -98°(c=0.61, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.15, 2.25, 2.35(mc, 2s, 8H), 2.83(mc, 2H), 3.30(s), 4.42(s, 2H), 5.20(dd, 1H), 7.43(mc, 5H), 7.76 (s, 1H).
비대칭성 합성에 의해 얻어지는 화학식(1)의 화합물
14. (9S)-2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, (3R)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (liii), 9.10 g, 24.8 mmol, 85.9% ee)는 무수 THF(330 ml)에 분산시켰다. 트리페닐포스핀(19.50 g, 74.3 mmol)을 첨가하고, DIAD(15.20 g, 75.1 mmol)를 적가 한 후에 암녹색 용액을 얻고, 이것을 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물(녹색 오일 50 g )을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 250 g, 용리제: 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 = 20:1(v/v)]로 정제하였다. 무색 고체(6.5 g)를 획득하여 디에틸 에테르(30 ml)에 분산시켰다. 침전물을 여과로 단리시키고, 디에틸 에테르(20 ml)로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5.0 g(수율 58%, 광학 순도: 85.2-85.4% ee)을 산출하였다.
융점: 258-260℃(디에틸 에테르)
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD-H 5 μm; 이동상: 디에틸아민 0.1%와 에탄올/메탄올=1:1(v/v); 유속: 1 ml/min; 35℃, 243 nm에서 검출. (9R)-거울상이성체(7.3 면적%)는 4.0 min 후에 용리하였으며, 표제 화합물은 4.4 min 후에 용리하였다(92.7 면적%). 광학 순도: 85.4% ee.
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(9S)-거울상이성체] = 19.5 min / 92.6 면적%; RT[(9R)-거울상이성체] = 20.3 min / 7.4 면적%; 85.2% ee (A).
표제 화합물의 광학 순도는 L-(+)-타르타르산: (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(0.88 g, 2.5 mmol, 85% ee)의 존재 하에 결정화에 의해 증가시킬 수 있었고, L-(+)-타르타르산(0.37 g, 2.5 mmol)은 이소프로판올(5 ml) 및 물(5 ml)의 고온 혼합물에서 용해시켰다. 결정성 고체(950 mg)를 형성하는데, 이는 여과에 의해 제거하고, HPLC(91.5% ee)로 분석하였으며, 이소프로판올(8 ml) 및 물(8 ml)의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 이는 광학 순도 96% ee의 L-(+)-타르타르산 보유한 표제 화합물의 염 대략 500 mg을 산출하였으며, 이는 다시 이소프로판올(4 ml) 및 물(4 ml)의 혼합물에서 용해시켰다. L-(+)-타르타르산 보유한 표제 화합물 염의 결정을 형성하고, 이는 여과에 의해 단리시켰다(대략 150 mg, 수율 12%). 광학 순도는 HPLC로 측정하였다(>99% ee).
또 다른 실험에 있어서, 표제 화합물(0.50 g, 1.4 mmol, 85% ee)은 L-(+)-타르타르산(0.21 g, 1.5 mmol)의 존재 하에서 에탄올(4 ml) 및 물(15 ml)의 혼합물로부터 결정화시켰다. 이는 광학 순도 96% ee의 L-(+)-타르타르산 보유한 표제 화합물의 염 대략 200 mg(수율 29%)을 산출하였다.
거울상이성체 초과량은 하기 조건을 이용한 HPLC 분석에 의해 측정하였다: 칼럼: 키랄셀 OJ; 용리제: 헵탄/에탄올/디에틸아민=90:10:0.2(v/v/v); 유속: 1.0 ml/min; 온도: 40℃. (9R)-거울상이성체는 보유 시간 15.5 min을 나타내었으며, (9S)-거울상이성체(표제 화합물)은 18.4 min 후에 용리하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): d=2.12(mc, 1H), 2.25(s, bs, 4H), 2.34(s, 3H), 2.49(bs), 2.75(mc, 1H), 2.86, 3.00(2s, 6H), 4.24(s, 2H), 5.26(d, 1H), 7.40(mc, 5H), 7.80(s, 1H).
15. (9S)-(2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)- 피롤리딘 -1-일 메탄온
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, (3R)-[8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피롤리딘-1-일 메탄온(실시예 (liv), 750 mg, 1.90 mmol, 87.4% ee)는 무수 THF(20 ml)에 용해시킨다. 트리페닐포스핀(1.50 g, 5.7 mmol)는 첨가하였고 현탁액은 실온에서 10 분 동안 교반하였다. DIAD(1.20 g, 5.9 mmol)의 적가 후에 노란색 용액을 획득하였으며, 이는 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였으며 잔류물(5 g)을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 80 g, 용리제: 에틸 아세테이트]로 정제하였다. 무색 고체(6.5 g)를 획득하여 디에틸 에테르(5 ml)에 분산시켰다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰고, 디에틸 에테르(3 ml)로 세척하였으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물(수율 50%, 광학 순도: 87.1-87.5% ee) 360 mg을 산출하였다.
융점: 268-270℃(디에틸 에테르)
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) OD-H 5 μm; 이동상: n-헥산/이소프로판올=9:1(v/v); 유속: 1 ml/min; 35℃, 220 nm 및 240 nm에서 검출. (9R)-거울상이성체(6.3/6.3 면적%)는 35.5 min 후에 용리하였으며, 표제 화합물은 43.1 min 후에 용리하였다(93.6/93.7 면적%). 광학 순도: 87.4-87.5% ee.
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(9S)-거울상이성체] = 19.7 min / 93.6 면적%; RT[(9R)-거울상이성체] = 20.4 min / 6.4 면적%; 87.2% ee (A).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=1.85(mc, 4H), 2.13(mc, 1H), 2.25(s, mc, 4H), 2.35(s, 3H), 2.50(mc), 2.81(mc, 1H), 3.26(mc, 2H), 3.48(t, 2H), 5.25(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.84(s, 1H).
16. (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2- a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, (3R)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드(실시예 (lv), 900 mg, 2.55 mmol, 92.0% ee)는 무수 THF(55 ml)에 분산시켰다. 트리페닐포스핀(2.00 g, 7.6 mmol)의 첨가 및 DIAD(1.55 g, 7.6 mmol)의 적가 후에 갈색 용액을 획득하였으며, 이는 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였으며 잔류물(6 g)을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 150 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=100:1(v/v)]로 정제하였다. 무색 고체를 획득하여 디에틸 에테르에 분산시켰다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 진공에서 건조하여 표제 화합물 120 mg(수율 14%, 광학 순도: 94.2% ee)을 산출하였다.
융점: 261-263℃(디에틸 에테르)
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD-H 5 μm; 이동상: 디에틸아민 0.1%와 에탄올/메탄올=1:1(v/v); 유속: 0.8 ml/min; 35℃, 245 nm에서 검출. (9R)-거울상이성체(2.9 면적%)는 4.1 min 후에 용리하였으며, 표제 화합물은 4.4 min 후에 용리하였다(97.1 면적%). 광학 순도: 94.2% ee.
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(9S)-거울상이성체] = 18.6 min / 97.1 면적%; RT[(9R)-거울상이성체] = 19.9 min / 2.9 면적%; 94.2% ee (A).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.07(mc, 1H), 2.26(s, mc, 4H), 2.37(s, 3H), 2.74, 2.77(mc, d, 4H), 3.00(mc, 1H), 5.24(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.91(s, 1H), 8.32(bq, 1H).
Ⅱ. 화학식(2)의 화합물
7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[l,2-a]피리딘의 라세미 혼합물의 분리에 의해 얻어지는 화학식(2)의 화합물
A. (9R)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(S,S)-타르트레이트
가열함으로써, 라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(WO 03/014123에 기술된 합성, 840 mg, 2.40 mmol) 및 L-(+)-타르타르산(358 mg, 2.39 mmol)은 이소프로판올(5 ml) 및 물(5 ml)에서 용해시켰다. 혼합물은 실온에서 2 일 동안 결정화시켰다. 침전물 제거 후에, 모액은 농축하였고, 1 N NaOH(40 ml)로 처리하였으며, 에틸 아세테이트/메탄올[95:5(v/v), 3 x 150 ml]의 혼합물로 추출하였다. 조합된 유기상은 염수(75 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 그러므로, (9R)-거울상이성체(250 mg, 31% ee)의 초과량을 함유하는 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노 [2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 샘플은 단리시켰고 이소프로판올(4 ml) 및 물(4 ml)에 용해시켰다. D-(-)-타르타르산(107 mg, 0.71 mmol)은 첨가하였고 혼합물은 결정화하도록 하였다. 침전물은 단리시켰고(75 mg, 79% ee) 이소프로판올/물[1:1(v/v), 2 ml]로부터 재결정화시 켰다. 이는 표제 화합물 14 mg(거울상이성체 초과량 > 90%)을 산출하였다.
거울상이성체 초과량은 하기의 조건을 이용하는 HPLC 분석에 의해 측정하였다: 칼럼: 키랄셀 OJ; 용리제: 헵탄/에탄올/디에틸아민=90:10:0.2(v/v/v); 유속: 10 ml/min; 온도: 40℃. (9R)-거울상이성체(표제 화합물)는 보유 시간 15.5 min을 나타내였으며, (9S)-거울상이성체(실시예 (1))는 19.1 min 후에 용리하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): d=2.12(mc, 1H), 2.25(s, bs, 4H), 2.34(s, 3H), 2.49(bs), 2.75(mc, 1H), 2.86, 3.00(2s, 6H), 4.23(s, 2H), 5.26(d, 1H), 7.41(mc, 5H), 7.80(s, 1H).
B. (9R)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(WO 03/014123에 기술된 합성, 3.00 g, 8.6 mmol)의 분해는 실시예 (2)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(1.40 g, 수율 47%, 98.2% ee)로서 확인하였다.
융점: 254℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법은 실시예 (2)에 기술하였다. 표제 화합물(240 nm에서 검출)은 8.0 min 후에 용리하였다(98.2% ee).
선광도: [a]D 20 = 53°(c=0.61, 디클로로메탄).
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6) : δ=2.14(mc, 2H), 2.26, 2.35(2s, 6H), 2.42(mc), 2.75(mc, 1H), 2.87, 3.01(2s, 6H), 5.27(dd, 1H), 7.43(mc, 5H), 7.79(s, 1H).
C. (9R)-3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xii), 194 mg, 0.53 mmol)의 분해는 실시예 3에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(90 mg, 수율 46%, 99.6-100% ee)로서 확인하였다.
융점: 178-181℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법은 실시예 (3)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 9.50 min 후에 용리하였다(99.6% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.0 min / 100% ee (A).
선광도: [a]D 20 = 62°(c=0.53, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.13(mc, 1H), 2.25, 2.30(mc, s, 4H), 2.44(mc), 2.80, 2.88 (mc, s, 4H), 3.01(s, 3H), 4.72(bs, 2H), 5.06(bs, 1H), 5.29(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.89(s, 1H).
D. (9R)-3-브로모-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 3-브로모-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xiii), 186 mg, 0.45 mmol)의 분해는 실시예 (4)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(90 mg, 수율 48%, 99.7-99.8% ee)로서 확인하였다.
융점: 162-164℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법은 실시예 4에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 4.76 min 후에 용리하였다(99.8% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.0 min / 99.7% ee (A).
선광도: [a]D 20 = 64°(c=0.45, 클로로포름, 샘플은 선광도 측정에 앞서 실리카 겔의 패드(pad) 상에서 여과하였다)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.16(mc, 1H), 2.25, 2.31(mc, s, 4H), 2.50(mc), 2.80, 2.87(mc, s, 4H), 3.02(s, 3H), 5.31(dd, 1H), 7.43(mc, 5H), 7.82(mc, 1H).
원소 분석: C20H20BrN302(414.31), 이론치 : C 57.98, H 4.87, N 10.14, Br 19.29 ; 실측치: C 57.09, H 4.91, N 9.85, Br 18.78.
E. (9R)-3-에틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 3-에틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xv), 188 mg, 0.52 mmol)의 분해는 실시예 (5)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(90 mg, 수율 48%, 99.4-100% ee)로서 확인하였다.
융점: 212-214℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법은 실시예 (5)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 13.99 min 후에 용리하였다(99.4% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.7 min / 100.0% ee (A).
선광도: [a]D 20 = 58°(c=0.52, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=1.10(t, 3H), 2.14, 2.26(mc, s, 5H), 2.40(mc), 2.77, 2.87, 2.88(mc, q, s, 6H), 3.01(s, 3H), 5.26(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.88(s, 1H).
원소 분석: C22H25N302H2O(363.46 + 18), 계산치: C 69.27, H 7.13, N 11.01 ; 실측치: C 69.52, H 6.74, N 10.45.
F. (9F)-(2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2- a]피리딘 -6-일)- 피롤리딘 -1-일 메탄온
라세미 (2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피롤리딘-1-일 메탄온(실시예 (xxv), 198 mg, 0.53 mmol)의 분해는 실시예 (6)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(90 mg, 수율 45%, 98.6-98.9% ee)로서 확인하였다.
융점: 246℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법은 실시예 (6)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 18.26 min 후에 용리하였다(98.9% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.8 min / 98.6% ee (A).
선광도: [a]D 20 = 45°(c=0.55, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.85(mc, 4H), 2.14, 2.25, 2.35(mc, 2s, 8H), 2.56(mc), 2.81(mc, 1H), 3.24(mc), 3.48(t, 2H), 5.26(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.84(s, 1H).
원소 분석: C23H25N302H2O(375.47 + 18), 계산치: C 70.21, H 6.92, N 10.68 ; 실측치: C 70.77, H 6.58, N 10.31.
G. (9R)-2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸아미드
라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르복실산 메틸아미드(실시예 (xxvi), 196 mg, 0.58 mmol)의 분해는 실시예 (7)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제2-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(85 mg, 수율 43%, 96.5-97.0% ee)로서 확인하였다.
융점: 250-253℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법은 실시예 (7)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 6.11 min 후에 용리하였다(96.5% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 19.4 min / 97.0% ee (A).
선광도: [a]D 20 = 56°(c=0.53, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.09(mc, s), 2.26(mc, s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.78(mc, d, 4H), 3.00(mc, 1H), 5.24(dd, 1H), 7.41(mc, 5H), 7.92(s, 1H), 8.32(q, 1H).
H. (9R)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드
라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드(실시예 (xxvii), 189 mg, 0.59 mmol)의 분해는 실시예 (8)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(85 mg, 수율 45%, 98.5-100.0% ee)로서 확인하였다.
융점: 349-350℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법은 실시예 (8)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 4.90 min 후에 용리하였다(98.5% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 18.8 min / 100.0% ee (A).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.09(mc, 1H), 2.26(mc, s, 4H), 2.38(s, 3H), 2.97(mc, 2H), 5.24(dd, 1H), 7.41(bs, mc, 6H), 7.85(bs, 1H), 7.98(s, 1H).
I. (9R)-2,3-디메틸-9-(2-메틸페닐)-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[ 1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
라세미 2,3-디메틸-9-(2-메틸페닐)-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxix), 208 mg, 0.57 mmol)의 분해는 실시예 (9)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(포말성 고체 100 mg, 수율 48%, >99.5% ee)로서 확인하였다.
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 실시예 (9)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 10.84 min 후에 용리하였다(>99.5% ee).
선광도: [a]D 20 = 39°(c=0.42, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.05(mc, 1H), 2.25(mc, s, 4H), 2.35, 2.39(2s, 6H), 2.56(mc), 2.86, 2.91(mc, s, 4H), 3.02(s, 3H), 5.37(dd, 1H), 7.28(mc, 3H), 7.47(mc, 1H), 7.79(s, 1H).
J. (9R)-9-(2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 9-(2-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxi), 247 mg, 0.67 mmol)의 분해는 실시예 (10)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(117 mg, 수율 47%, >99.5% ee)로서 확인하였다.
융점: 210℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 실시예 (10)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 8.41 min 후에 용리하였다(>99.5% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 15.1 min / 99.8% ee (B).
선광도: [a]D 20 = 75°(c=0.47, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.24, 2.25(mc, s, 5H), 2.35(s, 3H), 2.54(mc), 2.84, 2.90(mc, s, 4H), 3.02(s, 3H), 5.48(dd, 1H), 7.29(mc, 2H), 7.44 (mc, 1H), 7.58(mc, 1H), 7.81(s, 1H).
K. (9R)-9-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
라세미 9-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미 다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxiii), 210 mg, 0.57 mmol)의 분해는 실시예 (11)에 기술된 바와 같이 실시하였다. 제1-용리 거울상이성체는 표제 화합물((9R)-거울상이성체)(105 mg, 수율 50%, >99.5% ee)로서 확인하였다.
융점: 255℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 실시예 (11)에 기술하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 10.59 min 후에 용리하였다(>99.5% ee).
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 15.1 min / 98.2% ee (B).
선광도: [a]D 20 = 60°(c=0.39, 클로로포름).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.16, 2.25(mc, s, 5H), 2.35(s, 3H), 2.48(mc), 2.79, 2.88(mc, s, 4H), 3.01(s, 3H), 5.27(dd, 1H), 7.26(mc, 2H), 7.54(mc, 2H), 7.79(s, 1H).
비대칭성 합성에 의해 얻어지는 화학식(2)의 화합물
L. (9R)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, (3S)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (Iii), 4.00 g, 10.9 mmol, 95.4% ee)는 무수 디클로로메탄(80 ml)에 용해시 키며, 트리페닐포스핀(4.30 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. DIAD(3.40 g, 16.8 mmol)를 3 분 동안 첨가하였는데, 이 시점에서 황녹색의 용액을 획득하였다. 첨가 후 즉시, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였으며 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 100 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=100:1, 이어서, 20:1(v/v)]로 정제하였다. 고체(4 g)를 획득하여 아세톤(20 ml)에 분산시켰다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰고, 아세톤(5 ml) 및 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하였으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물 1.6 g(수율 42%, 광학 순도: 95.6-95.8% ee)을 산출하였다.
융점: 257-259℃
광학 순도의 HPLC 측정에 대한 분석 방법의 구성은 하기와 같았다: 칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩(등록상표) AD-H 5 μm; 이동상: 디에틸아민 0.1%와 에탄올/메탄올=1:1(v/v); 유속: 1 ml/min; 35℃, 243 nm에서 검출. 표제 화합물(97.8 면적%)는 3.9 min 후에 용리하였으며, (9S)-거울상이성체는 4.4 min 후에 용리하였다(2.2 면적%). 광학 순도: 95.6% ee.
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(9S)-거울상이성체] = 18.3 min / 2.1 면적%; RT[(9R)-거울상이성체] = 18.6 min / 97.9 면적%; 95.8% ee (A).
lH-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.14(mc, 1H), 2.26(s, mc, 4H), 2.35(s, 3H), 2.47(mc), 2.78, 2.87(mc, s, 4H), 3.01(s, 3H), 5.26(dd, 1H), 7.42(mc, 5H), 7.79(s, 1H).
Ⅲ. 출발 물질 및 중간물
교차 복치환을 통한 라세미 7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
i. 2-아미노-3-벤질옥시-5-브로모-피리딘
2-아미노-3-벤질옥시피리딘(85.0 g, 0.42 mol)는 10% 황산 수용액(1000 ml)에 용해시켰다. 황색 용액은 0℃ 내지 4℃에서 냉각하였고 아세트산(276 g, 4.6 mol) 중의 브롬 용액(80.5 g, 0.50 mol)을 2 시간 동안 적가하였다. 적색 현탁액을 획득하여 2.5 시간 동안 0℃에서 교반하였고, 이어서 얼음물(500 ml) 및 디클로로메탄(1000 ml)의 혼합물에 부었다. 25% 수성 암모니아 용액(약 600 ml)을 잘 교반된 2상(biphasic) 혼합물에 첨가함으로써 pH-값 8을 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(3 x 500 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(400 ml)으로 세척하였고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 1 kg, 용리제: 페트롤 에테르/에틸 아세테이트=7:3(v/v)]로 정제하였다. 그러므로, 표제 화합물 96.0 g은 갈색 고체(수율 81%) 형태로 단리시켰다.
융점: 109-110℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=4.73(bs, 2H), 5.04(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.40(mc, 5H), 7.73(d, 1H).
ii. 8-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
무수 THF(300 ml) 중의 2-아미노-3-벤질옥시-5-브로모-피리딘(96.0 g, 0.34 mol) 및 클로로아세톤(50 ml, 58.0 g, 0.63 mol)의 잘 교반된 용액은 60℃에서 가열하였다. 3.5 일 후에, 반응 과정에서 형성된 침전물은 여과에 의해 제거하였으며, THF(30 ml)로 세척하였으며, 진공에서 건조하였다. 모액은 추가 클로로아세톤(50 ml, 58.0 g, 0.63 mol)으로 처리하였고 반응 혼합물은 추가 8 일 동안 60℃에서 교반하였다. 추가 침전물이 형성여 여과에 의해 다시 단리시켰으며, THF(30 ml)로 세척하고 진공에서 건조하였다. 2개의 크롭(55 g + 48 g)은 조합하였고 고온 이소프로판올(800 ml)로부터 결정하였다. 획득한 무색 촉매(55 g)는 물 및 디클로로메탄의 2상 혼합물에서 용해시켰다. 혼합물은 6 N 수산화나트륨 수성 용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 획득한 고체는 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 1.7 kg, 용리제: 페트롤 에테르/에틸 아세테이트=8:2(v/v)]로 정제하였다. 결정화 단계의 모액은 농축하였고 잔류물(48 g)은 상기 기술한 바와 같이 정제하였다. 점착성 황색 고체 63.7 g(수율 59%)의 총량은 단리시켰으며, 1H-NMR 분석에 의해 나타난 바와 같이 순수한 표제 화합물이였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.43(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.52(d, 1H), 7.37(mc, 6H), 7.79(d, 1H).
iii. 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
무수 THF (3 l) 중의 8-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-a] 피리딘 (146.0 g, 0.46 mol)의 용액은 오토클레이브로 이송하였다. THF(1.2 l, 2.4 mol) 중의 팔라듐 아세테이트(11.5 g, 0.05 mol), 트리페닐-포스핀(71.0 g, 0.27 mol), 트리에틸아민(132 ml, 0.94 mol) 및 2 M 디메틸아민의 용액의 첨가 후에, 일산화탄소로 가압(6 bar)하였고, 120℃로 가열하였다. 반응 시간 18 시간 후에, 반응 혼합물은 냉각하였고, 여과하고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄(700 ml) 및 물(300 ml)에서 용해시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 점착성 갈색 잔류물(219 g)은 남아서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 4.4 kg, 용리제: 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=9:1)로 정제하였다. 표제 화합물은 베이지색 고체(110 g, 수율 77%)로 단리시켰으며, 1H-NMR 분광기에 의해 나타난 바와 같이 순수하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.47(s, 3H), 2.95(bs, 6H), 5.35(s, 2H), 6.43(d, 1H), 7.40(mc, 6H), 7.88(d, 1H).
iv. 8-히드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
메탄올(500 ml) 중의 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(58.0 g, 0.19 mol)의 용액은 수소화 촉매(활성탄 상의 10% 팔라듐, 7 g)로 처리하였고 수소 압력 1 bar를 적용하였다. 현탁액은 18 시간동안 실온 에서 교반하였으며, 촉매는 여과에 의해 제거하고 여과물은 진공에서 농축하였다. 표제 화합물(40.1 g, 수율 98%)은 베이지색 고체로 단리시켰다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.44(s, 3H), 3.10(bs, 6H), 6.74(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.96(bs, 1H).
v. 8-알릴옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
알콜 8-히드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(4.74 g, 21.6 mmol)는 무수 DMF(50 ml)에서 용해시켰다. 탄산칼륨(2.98 g, 21.6 mmol) 및 알릴 브로마이드(3.14 g, 25.9 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물은 실온에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고 잔류물은 포화 염화암모늄 용액(100 ml) 및 클로로포름(150 ml)에서 용해시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 클로로포름(2 x 150 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 획득한 암갈색 액체(8.5 g)는 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 250 g, 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=4:1(v/v)]로 정제하였다. 표제 화합물은 황색 오일의 형태로 수율 70%(5.05 g)에서 단리시켰다. 미량의 불순물(약 5 mol%)은 1H-NMR 스펙트럼에서 볼 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ=2.46(s, 3H), 3.09(s, 6H), 4.79(dt, 2H), 5.33(dd, 1H), 5.45(dd, 1H), 6.15(ddt, 1H), 6.48(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.87(d, 1H).
vi . 7-알릴-8-히드록시-2- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
순수 8-알릴옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(3.93 g, 15.2 mmol)를 함유한 플라스크는 160℃로 예비 가열해 놓은 유조에 배치하였다. 160℃에서 50 분 후에, 반응 혼합물은 암갈색 고체를 형성하며 고체화하였다. 미정제 생성물은 실온에서 냉각하였고 아세톤 및 디에틸 에테르[1:1(v/v), 20 ml]의 혼합물로 처리하였다. 무색 고체가 침전하였으며, 이는 여과에 의해 제거하였고 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하였으며, 진공에서 건조하였다. 그러므로, 순수한 표제 화합물 2.10 g은 단리시켰다. 모액은 감압 하에 농축하였고 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 70 g, 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=9:1, 이어서 4:1(v/v)]로 정제하여 추가 표제 화합물 0.48 g(2.58 g, 전체 수율 66%)을 산출하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.43(s, 3H), 2.88(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.55(bd, 2H), 5.00, 5.07(2dd, 2H), 5.98(mc, 1H), 7.22(s, 1H), 7.53(s, 1H), 9.57(bs, 1H).
vii. 피발로산(7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에스테르
아세톤(30 ml) 중의 알콜 7-알릴-8-히드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(1.00 g, 3.9 mmol)의 현탁액에, 탄산칼륨(0.53 g, 3.9 mmol) 및 염화 피발로일(0.93 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 황색 현탁액은 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(20 ml) 및 물(10 ml)의 추가 후에, 반응 혼합물은 디클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물(무색 고체 1.46 g)은 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 30 g, 용리제: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물을 수율 72%으로 획득하였다(무색 고체 0.96 g).
융점: 178-180℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=1.48(s, 9H), 2.41(s, 3H), 2.89(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.35(d, 2H), 5.04(mc, 2H), 5.78(mc, 1H), 7.28(s, 1H), 7.82(s, 1H).
viii. (E)-피발로산[6-디메틸카르바모일-2-메틸-7-(3-페닐-알릴)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에스테르
올레핀 피발로산(7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에스테르(9.30 g, 27.1 mmol)은 아르곤으로 탈기된 디클로로메탄(140 ml)에서 용해시켰다. 트랜스-스틸벤(19.53 g, 108.4 mmol) 및 제2 세대 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 920 mg, 1.08 mmol, 4 mol%)의 첨가 후에, 적색 용액을 획득하였다. 반응 혼합물은 40℃에서 가열하였고 18 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 녹색 용액의 농축으로 획득한 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 1.2 kg, 용리제: 페트롤에테르(과잉 트랜스-스틸벤을 제거하기 위함), 이어서 에틸 아 세테이트]로 정제하였다. 담녹색 고체(6.6 g)는 단리시켰으며 표제 화합물(90 mol%, 수율 53%) 및 미변환된 피발로산(7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에스테르(10 mol%, 1H-NMR 분석에 의해 측정된 비율)로 구성하였다.
표제 화합물의 1H-NMR 데이타는 미변환된 출발 물질의 9:1 혼합물로부터 유도하였다.(CDCl3, 200 MHz): δ=1.49(s, 9H), 2.42(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.53(d, 2H), 6.12(dt, 1H), 6.43(d, 1H), 7.24(mc, 6H), 7.81(s, 1H). 출발 물질의 NMR 신호는 상기에 기록하였다.
ix. 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
(E)-피발로산[6-디메틸카르바모일-2-메틸-7-(3-페닐-알릴)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에스테르(6.05 g, 14.4 mmol) 및 피발로산(7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에스테르(0.55 g, 1.6 mmol)를 함유하는 교차-복치환 반응의 생성물(6.6 g)은 오르토인산(85%) 200 ml로 처리하였다. 발생하는 녹색 용액은 50 분 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 실온에서 냉각하였으며, 디클로로메탄(200 ml)으로 희석하였으며, 6 N 수산화나트륨 용액으로 0℃에서 중화시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 210 g, 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=9:1(v/v)]로 정제하였다. 무색 고체(4.4 g, 수율 91%)을 획득하였고, 이는 1H-NMR 분석에 의해 나타난 바와 같이 순수한 표제 화합물이였다.
융점: 189℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.26(mc, 2H), 2.41(s, 3H), 2.58, 2.77(2mc, 2H), 2.94(s, 3H), 3.12(s, 3H), 5.31(dd, 1H), 7.40(mc, 6H), 7.67(s, 1H).
x. 원-포트(one-pot) 합성에 의해 제조된 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
또한, 표제 화합물은 원-포트 과정의 적용으로 획득할 수 있다: 아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 피발로산(7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)에스테르(4.80 g, 14.0 mmol)는 아르곤으로 탈기체 처리된 디클로로메탄(100 ml)에서 용해시켰다. 트랜스-스틸벤(10.10 g, 56.0 mmol) 및 제2-세대 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 475 mg, 0.56 mmol, 4 mol%)의 첨가 후에, 그 용액은 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 18 시간 동안 이 온도에서 교반하였고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 녹색 고체를 획득하여 오르토인산(85%) 100 ml으로 처리하였다. 현탁액은 80℃에서 가열하였다. 1 시간 후에, 맑은 용액을 획득하여 실온에서 냉각하였고 얼음물(50 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)의 혼합물에 부었다. 6 N 수산화나트륨을 첨가함으로써 pH-값 8은 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물, 녹색 고체 16 g을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 320 g, 용리제: 페트롤 에테르(과잉 트랜스-스틸벤을 제거하기 위함), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=100:2(v/v)]로 정제하였다. 표제 화합물(3.0 g, 수율 64%)은 녹색 포말성 고체로 단리시켰으며, 1H-NMR 분광기에 의해 나타난 바와 같이 순수하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.26(mc, 2H), 2.41(s, 3H), 2.58, 2.77(2mc, 2H), 2.94(s, 3H), 3.12(s, 3H), 5.31(dd, 1H), 7.40(mc, 6H), 7.67(s, 1H).
xi. 3-포르밀-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
무수 DMF(10 ml)를 함유한 플라스크는 0℃에서 냉각하였고 옥시염화인(1.14 g, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 적색 용액은 무수 DMF(10 ml) 중의 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(1.00 g, 3.0 mmol)의 용액으로 처리하였고 60℃에서 가열하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 얼음물(50 ml)에 부었으며, 2 N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰으며, 이어서 디클로로메탄(3 x 40 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 진공에서 농축하였다. 표제 화합물(1.0 g, 수율 92%)은 갈색 고체로 획득하였으며, 1H-NMR 분광기로 나타난 바와 같이 대부분 순수하였다.
lH-NMR(CDCl3, 200MHz): δ=2.31(mc, 2H), 2.72(s, mc, 4H), 2.89, 2.95(mc, s, 4H), 3.15(s, 3H), 5.34(dd, 1H), 7.39(mc, 5H), 9.09(s, 1H), 9.99(s, 1H).
xii. 3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
무수 에탄올(30 ml) 중의 3-포르밀-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(1.00 g, 2.8 mmol)의 현탁액은 수소화붕소나트륨(52 mg, 1.37 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 맑은 용액을 획득하여 물(20 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)에 부었다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 황색 포말성 고체는 남아서 아세톤(5 ml)으로부터 결정화시켰다. 무색 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 진공에서 건조하여 순수 화합물 420 mg(수율 42%)을 산출하였다. 모액을 농축하였고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=10:1(v/v)]로 정제하였다. 이는 추가 표제 화합물 160 mg(수율 16%, 1H-NMR 분광기로 나타난 순수한 황색 고체)을 공급하였다.
융점: 186℃(아세톤)
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.30, 2.37(mc, s, 5H), 2.68(mc, 2H), 2.90, 3.10(2s, 6H), 4.85(s, 2H), 5.30(dd, 1H), 7.38(mc, 5H), 7.81(s, 1H).
xiii. 3-브로모-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아민(실시예 (ix/x), 2.00 g, 6.0 mmol)은 클로로포름(10 ml) 및 디클로로메탄(10 ml)의 혼합물에서 용해시켰다. 용액은 -78℃에서 냉각하였고 N-브로모숙신이미드(1.06 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 45 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 냉각 배스를 제거하였고 포화 탄산수소나트륨 용액(15 ml)을 첨가하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 담녹색 포말성 고체(2.7 g)를 단리시켰으며, 이는 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 80 g, 용리제: 에틸 아세테이트/페트롤에테르=6:4(v/v)]로 정제하였다. 표제 화합물은 베이지색 고체(1.75 g, 수율 71%)로 단리시켰으며, 1H-NMR 분광기에 의해 나타난 바와 같이 순수하였다. 더욱이, 표제 화합물(96 중량%) 및 숙신이미드(4 중량%)의 혼합물 0.5 g은 단리시켰다(수율 19%).
융점: 167-168℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.28(mc, 2H), 2.45(s, 3H), 2.69(mc, 2H), 2.93, 3.14(2s, 6H), 5.32(dd, 1H), 7.38(mc, 5H), 7.65(s, 1H).
xiv. 2-메틸-9-페닐-3-비닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 3-브로모-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(1.60 g, 3.9 mmol)는 무수 1,4-디옥산(50 ml)에서 용해시켰다. 용액은 트리부틸(비닐)알킬주석(1.48 g, 4.7 mmol) 및 염화 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(270 mg, 0.38 mmol)으로 처리하였고 온도 100℃에서 교반하였다(예비-가열된 유조). 2 시간 후에, 트리부틸(비닐)알킬주석(0.70 g, 2.2 mmol) 및 염화 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(140 mg, 0.20 mmol)의 또 다른 일부를 첨가하였다. 반응은 1 시간 동안 100℃에서 계속하였다. 반응 혼합물은 실온에서 냉각하였고 실리카 겔(3 g)의 존재 하에 농축하였다. 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 120 g, 용리제: 페트롤 에테르, 이어서 페트롤 에테르/에틸 아세테이트=1:1(v/v), 이어서 페트롤 에테르/에틸 아세테이트=2:8(v/v)]로 정제하였다. 추가 정제를 달성하기 위해서, 표제 화합물은 크로마토그래피(1.3 g)를 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(15 ml)에 용해시킨 후에 획득하였다. pH-값 1.5는 2 N 염산의 첨가에 의해 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 에틸 아세테이트(10 ml)로 추출하였다. 유기상은 폐기하였고 디클로로메탄(20 ml)은 수성 상에 첨가하였다. pH-값 8은 2 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성상은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물, 황색 고체 1.0 g은 진공에서 건조하였고 순수한 표제 화합물(수율 72%)로 획득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.30(mc, 2H), 2.54, 2.63(s, mc, 4H), 2.79(mc, 1H), 2.92, 3.13(2s, 6H), 5.34(dd, 1H), 5.42(d, 1H), 5.56(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 7.38(mc, 5H), 7.75(s, 1H).
xv. 3-에틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
2-메틸-9-페닐-3-비닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(0.280 g, 0.77 mmol)는 무수 메탄올(20 ml)에서 용해시켰다. 린들라(Lindlar) 촉매(Pd/CaCO3/Pb, 알드리치(Aldrich) 20, 573-7, 56 mg, 20 중량%)의 첨가 후에, 수소 압력 1 bar를 적용하였다. 반응 혼합물은 2 시간동안 실온에서 교반하였고 추가 촉매 28 mg(10 중량%)을 첨가하였다. 수소화는 2 시간 동안 계속하였다. 촉매는 여과에 의해 제거하였으며, 여과물은 농축하였고, 잔여 황색 고체는 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 수율 89%(250 mg)으로 단리시켰다.
융점 : 230℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=1.20(t, 3H), 2.26(mc, 2H), 2.41(s, 3H), 2.57(mc, 1H), 2.73, 2.84, 2.92(mc, q, s, 6H), 3.13(s, 3H), 5.32(dd, 1H), 7.38(mc, 6H).
원소 분석: C2H25N302(363.46), 이론치: C 72.70, H 6.93, N 11.56; 실측치; C 71.71, H 6.86, N 11.21.
xvi . 2,3-디메틸-9-(2- 메틸페닐 )-7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조 [1,2-a]피리딘-6- 카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 7-알릴-2,3-디메틸-8-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxi), 1.50 g, 3.6 mmol)은 아르곤으로 탈기된 디클로로메탄(50 ml)에 용해시켰다. o-메틸-스티렌 (2.13 g, 18.0 mmol) 및 제2-세대 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 122 mg, 0.14 mmol, 4 mol%)의 첨가 후에, 용액은 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 4 일 동안 이 온도에서 교반하였고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 오르토인산(85%) 80 ml 중의 잔류물의 현탁액은 80℃(예비-가열된 유조)에서 교반하였다. 1.5 시간 후에, 맑은 용액을 획득하여 얼음물(100 ml)에 부었다. pH-값 8은 6 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 조절하였다. 수성상은 디클로로메탄(3 x 80 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 고체 잔류물(3.7 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 120 g , 용리제: 페트롤 에테르(2,2'-디메틸스틸벤을 제거하기 위함), 이어서 에틸 아세테이트/트리에틸아민=100:1(v/v)]로 정제하였다. 용매 제거 후에, 2개의 샘플: (a) 순수한 표제 화합물(포말성 고체 280 mg, 수율 21%); (b) 2,3,8-트리메틸-7,8-디히드로-푸로[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(비보호된 출발 물질의 고리화로 형성됨, 포말성 고체 240 mg)와 표제 화합물의 혼합물을 획득하였다. 혼합물은 정제 HPLC로 추가 정제하였고 순수한 추가 표제 화합물 111 mg을 산출하였다(전체 수율: 29%).
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.18(mc, 2H), 2.36, 2.37, 2.40(3s, 9H), 2.78, 2.99(mc, s, 5H), 3.15(s, 3H), 5.42(dd, 1H), 7.20(mc, 3H), 7.43(s, 1H), 7.56(mc, 1H).
xvii . 9-(2- 플루오로페닐 )-2,3-디메틸-7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 7-알릴-2,3-디메틸-8-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxi), 2.00 g, 4.8 mmol)는 아르곤으로 탈기된 디클로로메탄(50 ml)에 용해시켰다. 2-플루오로-스티렌(2.94 g, 24.1 mmol) 및 제2-세대 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 162 mg, 0.19 mmol, 4 mol%)의 첨가 후에, 용액은 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 17 시간 동안 이 온도에서 교반하였고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 오르토인산(85%) 25 ml 중의 잔류물의 현탁액은 100℃(예비-가열된 유조)에서 교반하였다. 2 시간 후에, 맑은 용액을 획득하여 얼음물(70 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)에 부었다. pH-값 8은 6 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 조절 하였다. 상은 분리시켰고 수성상은 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 흑색 고체 잔류물(5.6 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 225 g, 용리제: 에틸 아세테이트/트리에틸아민=100:1(v/v)]로 정제하였다. 용매 제거 후에, 순수 표제 화합물(무색 고체 1.0 g, 수율 56%)을 획득하였다.
융점: 202℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.27(mc, 2H), 2.36, 2.41(2s, 6H), 2.61(mc, 1H), 2.82(mc, 1H), 2.95, 3.14(2s, 6H), 5.60(dd, 1H), 7.09(mc, 2H), 7.27(mc), 7.44(s, 1H), 7.60(dt, 1H).
xviii . 9-(4- 플루오로페닐 )-2,3-디메틸-7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 7-알릴-2,3-디메틸-8-[디메틸- (1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxi), 1.50 g, 3.6 mmol)는 아르곤으로 탈기된 디클로로메탄(50 ml)에 용해시켰다. p-플루오로-스티렌(2.20 g, 18.0 mmol) 및 제2-세대 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 122 mg, 0.14 mmol, 4 mol%)의 첨가 후에, 용액은 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 5 일 동안 이 온도에서 교반하였고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 오르토인산(85%) 80 ml 중의 잔류물의 현탁액은 80℃(예비-가열된 유조)에서 교반하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물은 얼음물(100 ml)에 부었다. pH-값 8은 6 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 조절하였다. 수성상은 디클로로메탄(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 100 g, 용리제: 페트롤 에테르(4,4'-디플루오로스틸벤을 제거하기 위함), 이어서 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=10:1(v/v)]로 정제하였다. 용매 제거 후에, 순수한 표제 화합물은 담녹색 고체(280 mg, 수율 21%)의 형태로 단리시켰다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.24(mc, 2 H), 2.36, 2.41(2s, 6H), 2.68(mc, 2H), 2.93, 3.13(2s, 6H), 5.27(dd, 1H), 7.04(t, 2H), 7.43(mc, 3H).
교차 복치환을 통한 비대칭성 수소화붕소 첨가를 위한 중간물 합성
xix . 8- 알릴옥시 -2,3-디메틸- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
알콜 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(WO 03/014123에 기술된 합성, 50.0 g, 0.22 mol)는 무수 DMF(1 l)에서 용해시켰다. 탄산칼륨(29.7 g, 0.22 mol) 및 알릴 브로마이드(31.2 g, 0.26 mol)를 첨가하였고 반응 혼합물은 실온에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고 잔류물은 포화 염화암모늄 용액(250 ml) 및 클로로포름(500 ml)에서 용해시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 클로로포름(2 x)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 800 g, 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=9:1(v/v)]로 정제하 였다. 표제 화합물은 황색 고체의 형태로 수율 67%(40.0 g)에서 단리시켰다. 미량의 불순물(약 14 mol%)은 1H-NMR 스펙트럼에서 볼 수 있었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ=2.39, 2.46(2s, 6H), 3.10(s, 6H), 4.80(dt, 2H), 5.33(dd, 1H), 5.47(dd, 1H), 6.14(ddt, 1H), 6.53(d, 1H), 7.69(d, 1H).
xx . 7-알릴-2,3-디메틸-8-히드록시- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아민
순수 8-알릴옥시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(40.0 g, 0.15 mol)를 함유한 플라스크는 160℃로 예비 가열한 유조에 배치하였다. 160℃에서 50 분 후에, 반응 혼합물은 암갈색 고체를 형성하며 고체화하였다. 미정제 생성물은 실온에서 냉각하였고 아세톤 및 디에틸 에테르[1:1(v/v), 200 ml]의 혼합물로 처리하였으며, 이 시점에서 베이지색 고체가 침전하였다. 20 분 후에, 침전물은 여과에 의해 제거하였고 디에틸 에테르로 세척하였으며, 진공에서 건조하였다. 그러므로, 순수한 표제 화합물 28.0 g은 단리시켰다. 모액은 감압 하에 농축하였고 잔류물(갈색 고체 10 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 300 g, 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올=9:1(v/v)]로 정제하여 또 다른 표제 화합물 2.2 g(30.2 g, 전체 수율 76%)을 산출하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.35, 2.44(2s, 6H), 2.87, 3.13(2s, 3H), 3.55(d, 2H), 5.02, 5.07(2dd, 2H), 5.97(mc, 1H), 7.36(s, 1H), 10.76(bs, 1H).
xxi . 7-알릴-2,3-디메틸-8-[디메틸-(1,1,2- 트리메틸 -프로필)- 실라닐옥시 ]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 무수 DMF(50 ml)에서의 7-알릴-2,3-디메틸-8-히드록시-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아민(3.60 g, 13.2 mmol)은 이미다졸(1.52 g, 22.3 mmol) 및 클로로(디메틸)텍실실란(4.40 ml 천천히 첨가, 4.00 g, 22.4 mmol)으로 처리하였다. 갈색 용액을 획득하여 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음(20 g), 포화 염화암모늄 용액(30 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)의 혼합물에 부었다. 2상 혼합물은 다수 몇 분 동안 교반하였고, 상은 분리시켰고, 수성 상은 디클로로메탄(2 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물, 황갈색 오일 7.5 g은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 150 g, 용리제: 페트롤 에테르/에틸 아세테이트=8:2(v/v)]로 정제하였다. 무색 고체(5.10 g)은 단리시켰고, 1H-NMR 분광기에 의해 확인한 바와 같이 순수 표제 화합물이였다(수율 93%).
융점: 93-95℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=0.41(s, 6H), 0.96(d, 6H), 1.02(s, 6H), 1.83(셉텟(septet), 1H), 2.31, 2.36(2s, 6H), 2.84, 3.08(2s, 6H), 3.50(mc, 2H), 4.96(mc, 2 H), 5.84(mc, 1H), 7.36(s, 1H).
xxii . (E)-2,3-디메틸-8-[디메틸-(1,1,2- 트리메틸 -프로필)- 실라닐옥시 ]-7-(3-페닐-알릴)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 7-알릴-2,3-디메틸-8-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(5.00 g, 12.0 mmol)는 아르곤으로 탈기된 무수 디클로로메탄(200 ml)에 용해시켰다. 트랜스-스틸벤(8.70 g, 48.3 mmol) 및 제2-세대 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 40 g, 0.5 mmol, 3.9mol%)를 첨가하고 획득한 적색 용액은 가열하여 19 시간 동안 환류시켰다. 암갈색 반응 혼합물은 부피 80 ml로 농축하였으며, 실리카 겔 200 g으로 충진된 칼럼으로 투여하였다. 표제 화합물은 페트롤 에테르 및 에틸 아세테이트[7:3(v/v)]의 혼합물을 이용하여 단리시켰다. 용매는 제거하였고 유성 잔류물은 진공에서 건조하였다. 옅은 적색 포말(3.70 g)을 획득하고, 이는 표제 화합물(93 중량%, 58% yield) 및 디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실란올(7 중량%)의 혼합물임을 분석하였다. 또한, 출발 물질 400 mg(수율 8%)은 칼럼으로부터 회수하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=0.44(s, 6H), 0.97(d, 6H), 1.03(s, 6H), 1.88(셉텟, 1H), 2.31, 2.37(2s, 6H), 2.75, 3.03(2s, 6H), 3.69(bs, 2H), 6.20(dt, 1H), 6.37(d, J=15. 8Hz, 1H), 7.22(mc, 5H), 7.34(s, 1H), 디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실란올: δ=0.13(s, 6H), 0.87(s, 6H), 0.90(d, 6H), 1.64(mc).
xxiii . (E)-8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3- 페닐 -알릴)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-카 르복실 산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 플라스크에서, (E)-2,3-디메틸-8-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-7-(3-페닐-알릴)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(1.10 g, 2.2 mmol)는 무수 THF(20 ml)에서 용해시켰다. THF(3.30 ml, 3.3 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액을 천천히 첨가한 후에, 갈색 용액을 획득하여, 이를 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음(10 g), 포화 염화암모늄 용액(15 ml) 및 디클로로메탄(30 ml)의 혼합물에 부었다. 2상 혼합물은 다수 몇 분 동안 교반하였고, 상은 분리시켰고, 수성 상은 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 유성 잔류물(1.5 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 15 g, 용리제: 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올=20:1(v/v)]로 정제하였다. 녹색 고체(900 g)을 획득하여, 이를 디에틸 에테르(10 ml)에 분산시키고 여과에 의해 단리시켰고 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 순수 표제 화합물(옅은 회색 고체 630 mg)은 수율 81%로 단리시켰다.
융점: 183-185℃(디에틸 에테르)
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.32, 2.35(2s, 6H), 2.76, 2.96(2s, 6H), 3.48(d, 2H), 5.26(bs), 6.23, 6.34(mc, d, 2H), 7.27(mc, 5H), 7.69(s, 1H),
원소 분석: C21H23N302(349.43), 이론치: C 72.18, H 6.63, N 12.03; 실측치: C 71.54, H 6.53, N 11.77.
에틸 2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산의 비누화를 통한 라세미 7H-8,9- 디히드로 - 피라놀 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘의 합성:
xxiv . 2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산
메탄올(170 ml) 및 물(35 ml) 중의 에틸 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-[피라노2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(WO 03/014123에 기술된 합성, 16.7 g, 48 mmol)의 현탁액은 수산화칼륨(4.5 g, 80 mmol)으로 처리하였고 50℃에서 가열하였다. 2 시간의 반응 시간 후에, 메탄올은 진공에서 제거하였다. 물(400 ml) 및 디클로로메탄(300 ml)을 첨가하였고 pH-값 4.8(표제 화합물의 등전점)은 6 N 염산의 첨가에 의해 조절하였으며, 교반은 30분 동안 계속하였다. 침전물을 형성하여 디클로로메탄(100 ml) 및 메탄올(100 ml)의 첨가 후에 천천히 용해시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 부피 50 ml으로 농축하였다. 디에틸 에테르(100 ml)의 첨가 직후, 무색 침전물을 형성한다. 교반은 0℃에서 30 분 동안 계속하였다. 침전물은 여과에 의해 제거하고 진공에서 건조하여 순수 표제 화합물 9.1 g(수율 58%)을 산출하였다. 수성 상은 염화나트륨으로 포화하였으며 클로로포 름(1 x 400 ml, 2 x 100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물(2.0 g, 수율 13%)는 1H-NMR 분광기에 의해 판별한 바와 같이 순수 표제 화합물이였다.
융점: 318-320℃(디에틸 에테르)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ= 2.09(mc, 1H), 2.28(s, mc, 4H), 2.40(s, 3H), 3.10(mc, 2H), 5.25(dd, 1H), 7.43(mc, 5H), 8.32(s, 1H), 교환성 양성자는 나타나지 않음.
원소 분석: C19H18N2O3(H2O)0.5(322.37 + 9.0), 이론치: C 68.87, H 5.78, N 8.45; 실측치: C 68.95, H 5.49, N 8.40.
xxv . (2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)- 피롤리딘 -1-일 메탄온
디클로로메탄(50 ml) 중의 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(1.00 g, 3.1 mmol)의 현탁액은 TBTU(1.08 g, 3.4 mmol)로 처리하였다. 45 분의 반응 시간 후에, 피롤리딘(219 mg, 253μl, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 맑은 용액을 획득하여, 이를 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 용액(50 ml)에 부었으며, 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물(1.8 g)은 고온 아세톤(10 ml)으로 처리하였다. 현탁액은 실온에서 냉각하도록 하였고 1 시간 동안 교반하였다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰고(730 mg) 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용리제; 에틸 아세테이트/메탄올=90:3(v/v)]로 추가 정제하였다. 상응하는 분류의 증발 후에 획득한 잔류물은 여과에 의해 단리시켰다. 표제 화합물은 수율 45%로 획득하였다(524 mg).
융점: 274℃(디에틸 에테르)
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=1.97(mc, 4H), 2.26, 2.36, 2.41(mc, 2s, 8H), 2.62(mc, 1H), 2.84(mc, 1H), 3.24(mc, 2H), 3.65(t, 2H), 5.31(dd, 1H), 7.38(mc, 6H).
원소 분석: C23H25N3O2(375.47), 이론치: C 73.58, H 6.71, N 11.19; 실측치: C 73.43, H 6.74, N 11.19.
xxvi . 2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸아미드
2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 (xxiv), 1.50 g, 4.6 mmol) 및 TBTU(1.40 g, 4.4 mmol)는 디클로로메탄(50 ml)에 분산시켰다. 실온에서 1 시간의 반응 시간 후에, 메틸아민(에탄올에서 8.0 M 용액, 2 ml, 16 mmol)을 첨가하였다. 30 분 안에 맑은 용액을 획득하였으며, 이는 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(20 ml)에 부었고, 상은 분리시켰으며, 수성 상은 디클로로메탄(10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(10 ml)으로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물(1.1 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=15:1(v/v)]로 정제하였다. 상응하는 분류의 증발 후에 무색 고체를 얻어 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 수율 58%으로 획득하였다(0.90 g).
융점: 234℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.09(mc, s), 2.26(mc, s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.78(mc, d, 4H), 3.00(mc, 1H), 5.24(dd, 1H), 7.41(mc, 5H), 7.92(s, 1H), 8.32(q, 1H).
xxvii . 2,3-디메틸-9- 페닐 -7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 아미드
디클로로메탄 (20 ml) 중의 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 (xxiv), 500 mg, 1.54 mmol)의 현탄액은 TBTU (504 mg, 1.57 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 40℃에서 가열하였고, 이어서 실온에서 냉각하도록 하였다. 암모니아 기체를 30 분 동안 현탁액을 통해 기포 처리하였다. 반응 혼합물은 물(20 ml)에 부었고, 디클로로메탄(30 ml)을 첨가하였으며, pH-값 6은 2 N 염산의 첨가에 의해 조절하였다. 상의 분리를 촉진하기 위해서, 메탄올 일부 10 ml를 첨가하였다. 상은 분리시켰으며, 수성 상은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였으며, 조합된 유기상은 황상나트륨 상에서 건조하였고 진공에서 농축하였다. 표제 화합물(310 mg, 수율 64%)은 무색 고체의 형태로 단리시켰으며, 1H-NMR 분광기로 나타난 바와 같이 순수하였다.
융점: 303-305℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.09(mc, 1H), 2.26(mc, s, 4H), 2.38(s, 3H), 2.97(mc, 2H), 5.24(dd, 1H), 7.41(bs, mc, 6H), 7.85(bs, 1H), 7.98(s, 1H).
케톤 환원 및 산- 촉매된 고리화/미츠우노부( Mitsunobu ) 고리화를 통한 라세미 7H-8,9-디히드로- 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘의 합성:
xxviii . 8-히드록시-7-[3-히드록시-3-(2- 메틸페닐 )-프로필]-2,3-디메틸- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아민
8-히드록시-2,3-디메틸-7-[3-(2-메틸페닐)-3-옥소-프로필]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아민(실시예 (xxxvii), 2.00 g, 5.3 mmol)은 무수 에탄올(20 ml)에 용해시켰고 수소화붕소 나트륨(240 mg, 6.34 mmol)을 소량 일부로 첨가하였다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반하였고 수소화붕소 나트륨(120 mg, 3.17 mmol)의 추가 일부로 처리하였다. 교반은 30 분 동안 계속하였고 반응 혼합물은 얼음(50 g), 포화 염화암모늄 용액(50 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)의 혼합물에 부었다. 2상 혼합물은 20 분 동안 교반하였다. 상은 분리시켰고, 수성 상은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 표제 화합물(3.2 g)은 황색 포말의 형태로 단리시켰고 실시예 (xxix)의 출발 물질로서 직접 이용하였다.
1H-NMR(CDCl3 + 미량의 MeOD, 200 MHz): δ=2.00(bmc, 2H), 2.16(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.91, 3.05, 3.12(s, bmc, s, 8H), 4.81(dd, 1H), 7.07(mc, 4H), 7.51(d, 1H).
xxix . 2,3-디메틸-9-(2- 메틸페닐 )-7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다 조[1,2-a] 피리딘-6- 카르복실산 디메틸아미드
오르토인산(85 중량%, 15 ml)은 80℃에서 가열하였고 8-히드록시-7-[3-히드록시-3-(2-메틸페닐)-프로필]-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(3.2 g, 실시예 (xxviii)의 미정제 생성물)는 일부 첨가하였다. 25 분의 반응 시간 후에, 고온 용액은 얼음물(100 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)에 부었다. 2상 혼합물의 pH-값은 6 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 6.5로 조절하였다. 상은 분리시켰고, 수성 상은 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용리제:에틸 아세테이트/메탄올=9:1(v/v)]로 정제하였고 표제 화합물 888 mg은 단리시켰다(2 단계에 걸친 수율 46%).
융점: 198℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.18(mc, 2H), 2.36, 2.37, 2.40(3s, 9H), 2.78, 2.99(mc, s, 5H), 3.15(s, 3H), 5.42(dd, 1H), 7.20(mc, 3H), 7.43(s, 1H), 7.56(mc, 1H).
xxx . 7-[3-(2- 플루오로페닐 )-3-히드록시-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
7-[3-(2-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxviii), 2.00 g, 5.2 mmol)는 무수 에탄올(70 ml)에서 분산시켰고 수소화붕소 나트륨(200 mg, 5.3 mmol)은 소량 일부로 첨가하였다. 반응 혼합물, 황색 용액은 30 분 동안 실온에서 교반하였고, 이어서 포화 염화암모늄 용액(50 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)의 혼합물에 부었다. 상은 분리시켰고, 수성 상은 디클로로메탄(30 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 표제 화합물은 진공에서 건조하였고(무색 고체 2.1 g) 실시예 (xxxi)의 출발 물질로서 직접 이용하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=1.90(mc, 2H), 2.35, 2.56(2s, 6H), 2.80, 2.95(bs, s, 4H), 3.14(s, 3H), 3.35(mc, 1H), 4.90(dd, 1H), 6.88(mc, 1H), 7.09, 7.14(mc, s, 3H), 7.59(mc, 1H).
xxxi . 9-(2- 플루오로페닐 )-2,3-디메틸-7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
7-[3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(2.1 g, 실시예 (xxx)의 미정제 생성물)는 오르토인산(85 중량%, 20 ml)에 용해시켰다. 현탁액은 80℃에서 가열하였다(예비-가열된 유조). 30 분 후에, 맑은 용액을 획득하였다. 1 시간의 반응 시간 후에, 고온 용액은 얼음물(100 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)에 부었다. 2상 혼합물의 pH-값은 6 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 8로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 40 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 담황색 포말성 고체가 남아서 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 수율 94%로 획득하였다(1.94 g).
융점: 203℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.23, 2.36, 2.41(mc, 2s, 8H), 2.61(mc, 1H), 2.83, 2.95(mc, s, 4H), 3.14(s, 3H), 5.60(dd, 1H), 7.09(mc, 2H), 7.27(mc), 7.44(s, 1H), 7.60(dt, 1H).
xxxii . 7-[3-(4- 플루오로페닐 )-3-히드록시-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[ 1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
7-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxix), 2.24 g, 5.8 mmol)는 무수 에탄올(70 ml)에 용해시켰고 수소화붕소 나트륨(220 mg, 5.8 mmol)을 소량 일부로 첨가하였다. 반응 혼합물은 45 분 동안 실온에서 교반하였고, 이어서 포화 염화암모늄 용액(50 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)의 혼합물에 부었다. 상은 분리시켰고, 수성 상은 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 표제 화합물은 진공에서 건조하였고(무색 고체 2.4 g) 실시예 (xxxiii)의 출발 물질로서 직접 이용하였다.
1H-NMR(CDCl3 + 미량의 MeOD, 200 MHz): δ=1.97(bmc, 2H), 2.35(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.92, 3.14, 3.20(2s, bmc, 8H), 4.55(dd, 1H), 6.92(t, 2H), 7.17(s, 1H), 7.29(mc, 2H).
xxxiii . 9-(4- 플루오로페닐 )-2,3-디메틸-7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
7-[3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(2.4 g, 실시예 (xxxii)의 미정제 생성물)는 오르토인산(85 중량%, 20 ml)에서 용해시켰다. 현탁액은 80℃에서 가열하였다(예비-가열된 유조). 30 분 후에, 맑은 용액을 획득하였다. 1 시간의 반응 시간 후에, 고온 용액은 얼음물(100 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)에 부었다. 2상 혼합물의 pH-값은 6 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 8로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 40 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 무색 고체가 남았고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 수율 85%로 획득하였다(1.94 g).
융점: 260℃
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ=2.24(mc, 2H), 2.36, 2.41(2s, 6H), 2.68(mc, 2H), 2.93, 3.13(2s, 6H), 5.27(dd, 1H), 7.04(t, 2H), 7.43(mc, 3H).
xxxiv . 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-티오펜-2-일-프로필)-2,3-디메틸- 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
8-히드록시-2,3-디메틸-7-[3-옥소-3-티오펜-2-일-프로필]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xl), 2.00 g, 5.4 mmol)은 무수 에탄올(70 ml)에서 분산시켰고 수소화붕소 나트륨(250 mg, 6.6 mmol)을 소량 일부로 첨가하였다. 갈색 용액을 획득하였고 2 시간 동안 실온에서 교반하였으며, 이어서 포화 염화암모늄 용액(50 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)의 혼합물에 부었다. 상은 분리시켰고, 수성 상은 디클로로메탄(30 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 표제 화합물은 진공에서 건조하였고(베이지색 고체 2.0 g) 실시예 (xxxv)의 출발 물질로서 직접 이용하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.09(bs, 2H), 2.31(s, 3H), 2.48(bs, 4H), 2.91, 3.14(2s, 6H), 3.33(bs, 1H), 4.80(t, 1H), 6.70(bs), 6.89(mc, 2H), 7.11(mc, 2H).
xxxv . 2,3-디메틸-9-티오펜-2-일-7H-8,9- 디히드로 - 피라노 [2,3-c]- 이미다 조[ 1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-티오펜-2-일-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(2.0 g, 실시예 (xxxiv)의 미정제 생성물)은 무수 THF(25 ml)에 분산시켰다. 트리페닐포스핀(2.80 g, 10.7 mmol) 첨가 및 DIAD(1.63 g, 8.1 mmol) 적가 후에, 갈색 용액을 획득하였고, 이를 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였으며 잔류물(갈색 오일 8 g)을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 260 g, 용리제: 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=100:1 및 100:2(v/v)]로 정제하였다. 무색 고체를 획득하였다(순수 표제 화합물 661 mg, 수율 35%).
융점: 241℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): d=2.25, 2.26, 2.34(s, mc, s, 8H), 2.53(mc), 2.73, 2.87(mc, s, 4H), 3.01(s, 3H), 5.56(dd, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.23(bd, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.79(s, 1H).
프로키랄성 케톤의 합성:
xxxvi . 8-히드록시-2, 3-디메틸-7-(3-옥소-3- 페닐 -프로필)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
(a) 아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 무수 디클로로메탄(1.2 l) 중의 알콜 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(WO 03/014123에 기술된 합성, 50.0 g, 214 mmol)의 현탁액은 N,N-디메틸메틸렌 이미늄 요오다이드(40.3 g, 218 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 처음에, 맑은 용액을 획득하였고, 10 분 안에 침전물 형성을 관찰하였다. 이어서 용매는 감압 하에 제거하였다.
(b) 회전 증발기는 아르곤으로 충진하고, 무색 고체 (7-디메틸아미노메틸-6-디메틸카르바모일-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 요오다이드)는 진공에서 건조하며, 50℃에서 예비-가열한 무수 DMF(1.1 l)에 용해시켰다. 대부분 맑은 용액을 획득하였고, 이는 탄산칼륨(30.4 g, 220 mmol) 및 1-(1-페닐-비닐)-피롤리딘(CAS3433-56-5, 82.5 g, 순도: 90 중량%, 428 mmol)로 처리하였다. 예비-가열된 유조에서, 갈색 용액은 30 분 동안 50℃에서 교반하였고, 이어서 염화암모늄(130 g), 물(200 ml), 얼음(300 g) 및 디클로로메탄(600 ml)의 교반된 혼합물에 부었다. 교반은 다수 몇 분 동안 계속하였고 pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 pH=8로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(2 x 100 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다(DMF는 온도 60℃에서 제거하였다). 암갈색 유성 잔류물(80 g)을 획득하여 진공에서 건조하였다.
(c) 잔류물(미정제 표제 화합물)은 실리카 겔[500 g, 용리제: 에틸 아세테이트(과량 엔아민의 분해에 의해 형성된 아세토페논의 제거), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=8:2(v/v)] 상의 여과에 의해 정제하였다. 적갈색 고체는 단리시켜(미정제 표제 화합물 60 g, HPLC-순도: 88.08%) 진공에서 건조하였으며, 메탄올(200 ml)에서 용해하고 푸마르산(25.5 g, 220 mmol)으로 처리하였다. 갈색 현탁액은 20 분 동안 40℃에서 교반하였고 이 시점에서 맑은 용액을 획득하였다. 용액은 농후한 현탁액을 형성할 때까지 감압 하에 농축하였다. 아세톤(120 ml)을 첨가하고 혼합물은 농후한 현탁액을 형성할 때까지 다시 농축하였다. 슬러리는 아세톤(150 ml)으로 희석하고 40℃(30 분), 실온(19 시간) 및 0℃(2 시간)에서 교반하였다. 형성된 침전물은 여과에 의해 제거하고, 아세톤(20 ml) 및 디에틸 에테르(50 ml)로 세척하고 진공에서 건조하였다. 무색 고체(51 g, 수율 49%, 융점: 196-198℃)을 획득하여 몰비 1:1의 표제 화합물과 푸마르산의 염으로 1H-NMR 분광기로 확인하였다.
(d) 표제 화합물과 푸마르산의 염(50 g, 104 mmol)을 탄산수소나트륨(42 g, 500 mmol), 물(400 ml) 및 디클로로메탄(400 ml)의 혼합물에 일부 첨가하였다. 2상 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상은 물(2 x 100 ml)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 무색 포말성 고체는 단리시켰고, 이는 표제 화합물(37.7 g, 수율 99%, 전체 수율 49%)로 나타났다. 샘플은 1H-NMR 분광기로 순수하였고 HPLC 순도 99.07%(RT=9.4 min)를 나타내었다. 이는 진공에서 건조하였다(오산화인, 1 일).
융점: 115-117℃
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.32, 2.37(2s, 6H), 2.95(s), 3.05(bs), 3.14(s, ∑ 8H), 3.42(mc, 2H), 7.29(s, 1H), 7.47(mc, 3H), 8.00(mc, 2H).
xxxvii . 8-히드록시-2,3-디메틸-7-[3-(2- 메틸페닐 )-3-옥소-프로필]- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드
(a) 아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 무수 디클로로메탄(500 ml) 중의 알콜 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(15.0 g, 64 mmol)의 현탁액은 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드(11.9 g, 64 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매는 감압 하에 제거하였으며, 황색 고체는 단리시켰다.
(b) (a)에서 제조한 초기 7-디메틸아미노메틸-6-디메틸카르바모일-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 요오다이드는 무수 DMF(300 ml)에서 용해시켰다. 탄산칼륨(8.9 g, 64 mmol) 첨가 후에, 맑은 용액을 획득하였고, 이는 1-[1-(2-메틸페닐)-비닐]-피롤리딘(CAS 156004-72-7, 36.5 g, 195 mmol)로 처리하였다. 예비-가열된 유조에서, 갈색 용액은 4 시간 동안 50℃에서 교반하였고, 이어서 얼음물(400 ml) 및 디클로로메탄(400 ml)의 혼합물에 부었다. pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 pH=7로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다(DMF는 온도 60℃에서 제거하였다). 암갈색 유성 잔류물(45 g)을 획득하였다.
(c) 잔류물(미정제 표제 화합물)은 실리카 겔[600 g, 용리제: 에틸 아세테이트(과량 엔아민의 분해에 의해 형성된 o-메틸-아세토페논의 제거), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=8:2(v/v)] 상의 여과에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 2개 배 취(batch)는 단리시켜(갈색 오일 8.65 g/갈색 포말성 고체 19.81) 개별적으로 정제하였다. 물질은 메탄올(100 ml/200 ml)에서 용해시켰고 50℃에서 맑은 용액을 획득할 때까지(약 10 분) 교반하였다. 메탄올(100 ml/200 ml) 중의 푸마르산(4.76 g, 41.0 mol/10.90 g, 94.0 mmol)의 용액을 첨가하였고 교반은 10 분 동안 계속하였다. 용액은 감압 하에 농축하였고, 아세톤(50 ml/100 ml)은 갈색 결정 잔류물에 첨가하였고 혼합물은 19 시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물은 여과에 의해 제거하였으며, 디에틸 에테르(20 ml/50 ml)로 세척하였고 진공에서 건조하였다. 베이지색 고체(6.10 g/ 19.87 g, 수율 51 + 29%)를 획득하여 몰비 1:2의 표제 화합물과 푸마르산의 염으로 1H-NMR 분광기로 확인하였다.
(d) 표제 화합물과 푸마르산의 염(6.10, 18.8 mol/19.87 g, 32.5 mmol)을 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ml/200 ml) 및 디클로로메탄(100 ml/200 ml)의 혼합물에 일부 첨가하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(50 ml / 100 ml)로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 포말성 고체는 단리시켰고, 이는 디에틸 에테르(50 ml/100 ml)에 분산시켰다. 30 분/15 분 후에, 침전물은 여과에 의해 단리시켰고, 디에틸 에테르(20 m1/50 ml)로 세척하였고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물의 2개 배취는 단리시켰다: 무색 고체 2.63 g[수율 11%, HPLC 순도: 97.3%(RT=10.7 min)] 및 무색 고체 10.4 g[수율 43%, HPLC 순도: 99.6%(RT=10.7 min)].
융점: 179-180℃/182-183℃(디에틸 에테르)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.32, 2.35, 2.41(3s, 9H), 2.79, 2.88(mc, s, 5H), 3.01, 3.08(s, mc, 5H), 5.45(bs), 7.37(mc, 3H), 7.71(mc, 2H).
xxxviii. 7-[3-(2-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
(a) 아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 무수 디클로로메탄(1 l) 중의 알콜 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(25.0 g, 107 mmol)의 현탁액은 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드(19.8 g, 107 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 처음에, 맑은 용액을 획득하였고, 30 분 후에 침전물 형성을 관찰하였다. 이어서 용매는 감압 하에 제거하였다.
(b) 회전 증발기는 아르곤으로 충진하고, 담황색 고체(7-디메틸아미노메틸-6-디메틸카르바모일-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 요오다이드)는 50℃에서 예비-가열한 무수 DMF(600 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(5.9 g, 107 mmol) 첨가 후에 맑은 용액을 획득하였고, 이는 1-[1-(2-플루오로페닐)-비닐]-피롤리딘(CAS 237436-15-6, 53.2 g, 278 mmol, 순도: 80 mol%)로 처리하였다. 예비-가열된 유조에서, 갈색 용액은 2 시간 동안 50℃에서 교반하였고, 이어서 얼음물(600 ml) 및 디클로로메탄(500 ml)의 혼합물에 부었다. pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 pH=7로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 300 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다(DMF 는 온도 60℃에서 제거하였다). 암갈색 유성 잔류물(72 g)을 획득하였다.
(c) 잔류물(미정제 표제 화합물)은 실리카 겔[800 g, 용리제: 에틸 아세테이트(과량 엔아민의 분해에 의해 형성된 o-플루오로-아세토페논의 제거), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=8:2(v/v)] 상의 여과에 의해 정제하였다. 갈색 고체는 단리시켜(미정제 표제 화합물 39 g) 메탄올(800 ml)에 용해시켰고 메탄올(500 ml) 중의 푸마르산(21.3 g, 183 mmol)의 용액으로 처리하였다. 갈색 용액은 10 분 동안 50℃에서 교반하였다. 용매는 증발시켰고 아세톤(120 ml)은 갈색 고체 잔류물에 첨가하였으며, 혼합물은 실온에서 19 시간 동안 및 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물은 여과에 의해 제거하였으며, 디에틸 에테르(50 ml)로 세척하였고 진공에서 건조하였다. 무색 고체(45.9 g, 수율 59%)를 획득하여 몰비 1:3의 표제 화합물과 푸마르산의 염으로 1H-NMR 분광기로 확인하였다.
(d) 표제 화합물과 푸마르산의 염(45.9 g, 63 mmol)을 디클로로메탄(500 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(400 ml)의 교반된 혼합물에 일부 첨가하였다. 2상 혼합물을 고체가 완전히 용해할 때까지(약 15 분) 교반하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(100 ml)로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 옆은 녹색 포말성 고체는 단리시켰고(23 g), 이는 디에틸 에테르(200 ml)에 분산시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 베이지색 고체(21.0 g, 전체 수율 51%)의 형태로 단리시켰다. 샘플은 1H-NMR 분광기로 순수하였 고 HPLC 순도 98.12%(RT=9.4 min)를 나타내었다.
융점: 196℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.32, 2.35(2s, 6H), 2.89(bmc, s, 5H), 2.99(s, 3H), 3.18(bmc, 2H), 5.48(bs), 7.33(mc, 2H), 7.65, 7.69(mc, s, 2H), 7.81(dt, 1H).
xxxix. 7-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
(a) 아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 무수 디클로로메탄(500 ml) 중의 알콜 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(10.0 g, 43 mmol)의 현탁액은 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드(7.9 g, 43 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 처음에, 맑은 용액을 획득하였고, 30 분 후에 침전물 형성을 관찰하였다. 이어서 용매는 감압 하에 제거하였다.
(b) 회전 증발기는 아르곤으로 충진하고, 담황색 고체 (7-디메틸아미노메틸-6-디메틸카르바모일-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 요오다이드)는 50℃에서 예비-가열한 무수 DMF(300 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(5.9 g, 43 mmol) 첨가 후에 맑은 용액을 획득하였고, 이는 1-[1-(4-플루오로페닐)-비닐]-피롤리딘(CAS 237436-54-3, 18.9 g, 99 mmol)로 처리하였다. 예비-가열된 유조에서, 갈색 용액은 2 시간 동안 50℃에서 교반하였고, 이어서 얼음물(300 ml) 및 디클로로 메탄(300 ml)의 혼합물에 부었다. pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 pH=7로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다(DMF는 온도 60℃에서 제거하였다). 암갈색 유성 잔류물(28.8 g)을 획득하였다.
(c) 잔류물(미정제 표제 화합물)은 실리카 겔[600 g, 용리제: 에틸 아세테이트(과량 엔아민의 분해에 의해 형성된 p-플루오로-아세토페논의 제거), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=7:3(v/v)] 상의 여과에 의해 정제하였다. 갈색 고체는 단리시켜(미정제 표제 화합물 15.2 g) 메탄올(400 ml)에 용해시켰고 푸마르산(8.3 g, 72 mmol)으로 처리하였다. 갈색 현탁액은 15 분 동안 50℃에서 교반하였고 추가 메탄올(400 ml)를 첨가하였다. 교반은 30 분 동안 50℃에서 계속하였으며, 이 시점에서 맑은 용액을 획득하였다. 용매는 증발시켰고 아세톤(80 ml)은 갈색 고체 잔류물에 첨가하였으며, 혼합물은 실온에서 19 시간 동안 및 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물은 여과에 의해 제거하였으며, 디에틸 에테르(30 ml)로 세척하였고 진공에서 건조하였다. 무색 고체(16.2, 수율 52%)를 획득하여 몰비 1:3의 표제 화합물과 푸마르산의 염으로 1H-NMR 분광기로 확인하였다.
(d) 표제 화합물과 푸마르산의 염(16.2 g, 22 mmol)을 디클로로메탄(200 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(200 ml)의 혼합물로 처리하였다. 2상 혼합물을 고체가 완전히 용해할 때까지(약 15 분) 교반하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 30 ml)으로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 베이지색 포말성 고체는 단리시켰고(8.4 g), 이는 디에틸 에테르(100 ml)에 분산시켰다. 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 베이지색 고체(7.53 g, 전체 수율 46%)의 형태로 단리시켰다. 샘플은 1H-NMR 분광기로 순수하였고 HPLC 순도 97.83%(RT=9.9 min)를 나타내었다.
융점: 221℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.32, 2.35(2s, 6H), 2.85, 2.88(mc, s, 5H), 3.00(s, 3H), 3.19(t, 2H), 6.42(bs, 1H), 7.34(t, 2H), 7.70(s, 1H), 8.05(q, 2H).
xi. 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
(a) 7-디메틸아미노메틸-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드는 반응 혼합물이 건조로 증발하는 것보다 포화 탄산수소나트륨 용액으로 소멸하는 경우, 상기 기술한 바와 같이 디클로로메탄 중의 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드와 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 반응으로 제조할 수 있었다.
(a) 초기 7-디메틸아미노메틸-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(18.8 g, 65 mmol)은 무수 DMF(400 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(8.9 g, 64 mmol) 첨가 후에 맑은 용액을 획득하였고, 이는 1-[1-티오펜- 2-일-비닐]-피롤리딘(티타늄 테트라클로라이드-매개된 축합에 의한 2-아세틸티오펜 및 피롤리딘으로부터 제조, J.Org.Chem. 1967, 32, 213-214 참조, 27.1 g, 151 mmol)로 처리하였다. 예비-가열된 유조에서, 갈색 용액은 4 시간 동안 50℃에서 교반하였고, 이어서 얼음물(500 ml) 및 디클로로메탄(400 ml)의 혼합물에 부었다. pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 pH=7로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(200 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다(DMF는 온도 60℃에서 제거하였다). 유성 잔류물(30 g)을 획득하였다.
(b) 잔류물(미정제 표제 화합물)은 실리카 겔[600 g, 용리제: 에틸 아세테이트(과량 엔아민의 분해에 의해 형성된 2-아세틸티오펜의 제거), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=8:2(v/v)] 상의 여과에 의해 정제하였다. 옅은 갈색 고체는 단리시켜(미정제 표제 화합물 14.5 g) 고온 메탄올(300 ml)에 용해시켰다. 10 분 후에, 메탄올(200 ml) 중의 푸마르산 용액(8.2 g, 70 mmol)을 첨가하였다. 교반은 10 분 동안 50℃에서 계속하였고 용매는 증발시켰다. 고체 잔류물은 아세톤(100 ml)에서 분산시켰고 혼합물은 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물은 여과에 의해 제거하였으며, 디에틸 에테르(30 ml)로 세척하였고 진공에서 건조하였다. 무색 고체(18.7 g, 수율 53%)를 획득하여 몰비 1:1.5의 표제 화합물과 푸마르산의 염으로 1H-NMR 분광기로 확인하였다.
(c) 표제 화합물과 푸마르산의 염(18.7 g, 34 mmol)을 디클로로메탄(250 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ml)의 혼합물로 일부 첨가하였다. 2상 혼합물을 고체가 완전히 용해할 때까지 교반하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 옅은 갈색 고체는 단리시켰고(11 g), 이는 디에틸 에테르(60 ml)에 분산시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 베이지색 고체(10.7 g, 전체 수율 45%)의 형태로 단리시켰다. 샘플은 1H-NMR 분광기로 순수하였고 HPLC 순도 99.04%(RT=8.3 min)를 나타내었다.
융점: 234℃(디에틸 에테르)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.32, 2.36(2s, 6H), 2.81, 2.89(mc, s, 5H), 3.01(s, 3H), 3.14(t, 2H), 5.85(bs), 7.24(dd, 1H), 7.71(s, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.00(dd, 1H).
xli. 에틸 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
(a) 아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 무수 디클로로메탄(550 ml) 중의 알콜 에틸 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(17.0 g, 73 mmol)의 현탁액은 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드(13.5 g, 73 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 70 분 동안 실온에서 교반하였다. 처음에, 맑은 용액을 획득하였고, 30 분 안에 침전물 형성을 관찰하였다. 이어서 용매는 감압 하에 제거하였다.
(b) 회전 증발기는 아르곤으로 충진하고, 무색 고체(7-디메틸아미노메틸-6-에톡시카르보닐-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 요오다이드)는 50℃에서 예비-가열한 무수 DMF(350 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(10.0 g, 72 mmol) 및 1-(1-페닐-비닐)-피롤리딘(CAS 3433-56-5, 28.0 g, 순도: 90 중량%, 145 mmol) 첨가 후에 점차로 대부분 맑은 용액을 획득하였다. 예비-가열된 유조에서, 반응 혼합물은 90 분 동안 50℃에서 교반하였고, 이어서 얼음물(200 ml) 및 디클로로메탄(350 ml)의 교반된 혼합물에 부었다. pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 pH=7로 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(3 x 40 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(2 x 50 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다(DMF는 온도 70℃에서 제거하였다). 암갈색 유성 잔류물(40 g)을 획득하였다.
(c) 잔류물(미정제 표제 화합물)은 실리카 겔[400 g, 용리제: 에틸 아세테이트(과량 엔아민의 분해에 의해 형성된 아세토페논의 제거), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올=8:2(v/v)] 상의 여과에 의해 정제하였다. 갈색 고체는 단리시켜(미정제 표제 화합물 31 g, HPLC-순도: 74.05%) 진공에서 건조하였으며, 메탄올(300 ml)에 용해시켰고, 푸마르산(16.0 g, 138 mmol)으로 처리하였다. 갈색 현탁액은 40℃에서 교반하였고 점차 맑은 용액을 획득하여 감압 하에 부피 20 ml로 농축하였다. 아세톤(200 ml)을 첨가하였고 혼합물을 다시 부피 20 ml으로 농축하였다. 슬러리는 아세톤(120 ml)으로 희석하였고 실온에서(19 시간) 및 0℃에서(2 시간) 교반하였다. 형성된 침전물은 여과에 의해 제거하였으며, 아세톤(20 ml) 및 디에틸 에테르(25 ml)로 세척하고 진공에서 건조하였다. 무색 고체(20.0 g, 수율 65%, 융점: 192-194℃, HPLC-순도: 93.92%)를 획득하여 몰비 2:1의 표제 화합물과 푸마르산의 염으로 1H-NMR 분광기로 확인하였다.
(d) 표제 화합물과 푸마르산의 염(19.5 g, 46 mmol)을 물(200 ml), 탄산수소나트륨(20.0 g, 238 mmol) 및 디클로로메탄(250 ml)의 혼합물로 일부 첨가하였다. 2상 혼합물을 5 분간 교반하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기상은 물(2 x 30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 무색 고체는 단리시켰고, 이는 표제 화합물(16.5 g, 수율 98%, 전체 수율 64%)로서 나타났다. 샘플(HPLC 순도: 94.26%)은 비변환 출발 물질을 함유하였고 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 400 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=100:2(v/v)]로 추가 정제하였다. 표제 화합물(14.5 g, 수율 55%)은 대부분 무색 고체의 형태로 획득하였고, 이는 HPLC 순도 98.33%(RT= 14.1 min)를 나타내었다.
융점: 172-174℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.29(t, 3H), 2.34, 2.41(2s, 6H), 3.23(s, 4H), 4.29(q, 2H), 6.30(bs, 1H), 7.51(t, 2H), 7.64(t, 1H), 7.98(d, 2H), 8.19(s, 1H).
xiii. 에틸 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이 미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
2,2-디메톡시프로판(8.6 g, 10.1 ml, 83 mmol)은 무수 디클로로메탄(25 ml) 중의 에틸 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(2.00 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메탄술폰산(0.68 g, 0.46 ml, 7.1 mmol)을 천천히 첨가한 후에, 암갈색 용액을 획득하였고, 이는 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 냉각하였고 포화 탄산수소나트륨(25 ml) 및 디클로로메탄(20 ml)의 교반된 혼합물에 부었다. 2상 혼합물은 다수 몇 분 동안 교반하였고 상은 분리시켰다. 수성 상은 디클로로메탄(2 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조하였고, 감압하에서 농축하였다. 갈색 잔류물(3 g)은 디에틸 에테르(15 ml)로 처리하였고 발생한 슬러리는 15 분 동안 교반하였다. 침전물으 여과에 의해 단리시켰으며, 디에틸 에테르(5 ml)로 세척하고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물(무색 고체 1.85 g)은 수율 88%로 단리시켰다.
융점: 184-186℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.35(t, 3H), 1.90(mc, 1H), 2.34, 2.37, 2.43(s, mc, s, 7H), 2.99, 3.12(s, mc, 5H), 4.33(q, 2H), 7.49(mc, 3H), 7.63(mc, 2H), 8.36(s, 1H).
xliii. 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산
메탄올(40 ml) 중의 에틸 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(1.80 g, 4.7 mmol)의 현탁액에, 수산화칼륨(물 5 ml 중, 0.56 g, 10.0 mmol)의 수성 용액을 첨가하였다. 발생한 적색 현탁액은 55℃에서 가열하였다. 30 분 후에, 맑은 용액을 획득하여 55℃에서 90 분 동안 보관하였다. 반응 혼합물은 냉각하였고 감압 하에 농축하였다. 젖은 잔류물은 물(40 ml)에 용해시켰고 2 N 염산은 pH 값 2를 획득할 때까지 교반된 용액에 첨가하였다. 교반은 1 시간 동안 실온에서 계속하였고 형성된 침전물은 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크(cake)는 물(여과물이 중성 pH 값을 나타낼 때까지) 및 아세톤(5 ml)으로 세척하였고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 수율 97%로 단리시켰다(무색 고체 1.6 g).
융점: 240-242℃
1H-NMR(DMSO-ds + 미량의 MeOD, 200 MHz): δ=1.99(mc, 1H), 2.51(mc), 3.06(s, 3H), 3.23(mc, 2H), 7.52(mc, 3H), 7.74(mc, 2H), 8.68(s, 1H).
xliv. (9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피롤리딘-1-일 메탄온
아르곤으로 충진된 플라스크에서, 무수 디클로로메탄(35 ml) 중의 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2.00 g, 5.7 mmol)의 현탁액은 TBTU(2.10 g, 6.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 2 시간동안 환류시켰고, 이어서 실온에서 냉각하도록 하였다. 피롤리 딘(0.43 g, 0.50 ml, 6.0 mmol)의 첨가 후에, 황색 용액을 획득하였고, 이는 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물(황색 오일 4 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 90 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=100:2(v/v)]로 정제하였다. 무색 포말성 고체(1.9 g, 수율 83%)는 단리시켰고, 이는 표제 화합물(67 mol%), 벤조트리아졸-1-올(22 mol%) 및 테트라메틸우레아(11 중량%)의 혼합물이였다[1H-NMR 스펙트럼으로부터 판단된 바와 같음].
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.87, 2.07(2mc, 5H), 2.36, 2.42(2s, 6H), 2.55(mc), 2.69(테트라메틸우레아), 2.86, 3.02(mc, s, 4H), 3.26(mc), 3.50(t, 2H), 7.48(mc, 3H[표제 화합물], 2H[벤조트리아졸-1-올]), 7.64, 7.72(2mc, 2H[표제 화합물], 1H[벤조트리아졸-1-올]), 7.98(d, 1H[벤조트리아졸-1-올]), 8.11(s, 1H).
xlv. [8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피롤리딘-1-일 메탄온
THF(25 ml) 중의 (9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피롤리딘-1-일 메탄온(1.80 g, 실험(xliv)의 미정제 생성물)의 용액은 1 N 염산 (10 ml)으로 처리하였고 50℃에서 5 시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물은 실온에서 냉각하도록 하였고 얼음물(25 ml) 및 디클로로메탄(30 ml)의 혼합물에 부었으며, 2 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 진공에서 농축하였다. 표제 화합물(1.2 g, HPLC 순도: 98.42%)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 50, 용리제 에틸 아세테이트/메탄올=10:1(v/v)]로 추가 정제하였다. 무색 고체는 단리시켰고 진공에서 건조하였으며 순수 표제 화합물(1.03 g, 전체 수율 46%), HPLC 순도: 99.55%(RT=10.9 min)로 확인하였다.
융점: 257-258℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.84(mc, 4H), 2.32, 2.36(2s, 6H), 2.87(mc, 2H), 3.24(mc, 4H), 3.46(mc, 2H), 6.85(bs, 1H), 7.52(t, 2H), 7.64(t, 1H), 7.77(s, 1H), 7.96(d, 2H).
xivi. 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드
아르곤으로 충진된 플라스크에서, 무수 디클로로메탄(35 ml) 중의 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 (xliii), 2.00 g, 5.7 mmol)의 현탁액은 TBTU(2.10 g, 6.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 2 시간동안 환류시켰고, 이어서 실온에서 냉각하도록 하였다. 메틸아민(에탄올 중의 8 M 용액 0.80 ml, 6.4 mmol)의 첨가 후에, 점차 황 색 용액을 획득하였고, 이는 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물(30 ml) 및 디클로로메탄(10 ml)의 혼합물에 부었고 교반된 2상 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 교반은 다수 몇 분 동안 계속하였으며, 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물(고체 5 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 100 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=100:2(v/v)]로 정제하였다. 무색 포말성 고체(2.2 g)는 단리시켰고, 이는 표제 화합물(53 mol%), 벤조트리아졸-1-올(39 mol%) 및 테트라메틸우레아(8 mol%)의 혼합물이였다[1H-NMR 스펙트럼으로부터 판명되는 바와 같음].
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.92(mc, 1H), 2.39, 2.45(2s, mc, 7H), 2.69(테트라메틸우레아), 2.80(d, mc, 4H), 3.03, 3.05(s, mc, 4H), 7.48(mc, 3H[표제 화합물], 2H[벤조트리아졸-1-올]), 7.67, 7.72(2mc, 2H[표제 화합물], 1H[벤조트리아졸-1-올]), 7.99(d, 1H[벤조트리아졸-1-올]), 8.21(s, 1H), 8.47(bq, 1H).
xlvii. 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-al피리딘-6-카르복실산 메틸아미드
THF(25 ml) 중의 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드(2.10 g, 실험(xlvi)의 미정제 생성물)의 용액은 1 N 염산(10 ml)으로 처리하였고 50℃에서 7 시간 동안 가열하였 다. 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 황색 현탁액을 획득하여 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰으며, 물(20 ml)로 세척하였고, 진공에서 건조하였다. 순수 표제 화합물은 전체 수율 73%(황색 고체 1.45 g), HPLC 순도: 99.57%(RT=8.8 min)로 단리시켰다.
융점: 284-286℃(물)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.32, 2.38(2s, 6H), 2.76(d, 3H), 2.98(mc, 2H), 3.25(mc, 2H), 5.95(bs, 1H), 7.52(t, 2H), 7.64(t, 1H), 7.82(s, 1H), 7.98(d, 2H), 8.34(bq, 1H).
xlviii. (9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-메탄올
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 에틸 9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(실시예 (xlii), 3.80 g, 10.0 mmol)는 무수 THF(70 ml)에서 분산시켰다. 실온에서, 수소화알루미늄리튬(1.0 g, 26 mmol)을 소량 일부로 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 교반은 30 분 동안 실온에서 계속하였고 반응 혼합물은 천천히 포화 염화암모늄 용액(30 ml) 및 디클로로메탄(150 ml)에 부었다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(4 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(2 x 20 ml)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물, 황색 고체 2.9 g 은 진공에서 건조하였으며 순수 표제 화합물(수율 86%)로 나타났었다.
융점: 257-258℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.91(mc, 1H), 2.31, 2.35, 2.37(s, mc, s, 7H), 2.70(mc, 1H), 2.86(mc, 1H), 2.98(s, 3H), 4.53(s, 2H), 5.19(bs, 1H), 7.48(mc, 3H), 7.63(mc, 2H), 7.75(s, 1H).
xlix. 6-클로로메틸-9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2, 3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘
무수 디클로로메탄(80 ml) 중의 (9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-메탄올(2.20 g, 6.5 mmol)의 현탁액은 0℃에서 냉각하였고 염화티오닐(0.59 ml, 0.96 g, 8.1 mmol)은 천천히 첨가하였다. 황색 용액을 획득하여 1 시간 동안 0℃에서 교반하였고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 용액(20 ml)에 부었다. 2상 혼합물은 기체 방출이 중단될 때까지 교반하였고 상은 분리시켰다. 수성 상은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 포화 염화암모늄 용액(20 ml) 및 물(30 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고 용매는 감압 하에 증발시켰다. 무색, 포말성 고체는 단리시켜 진공에서 건조하였다. 표제 화합물(2.3 g, 수율 99%)는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.93(mc, 1 H), 2.31, 2.38, 2.41(2s, mc, 7H), 2.82(mc, 1H), 2.99, 3.02(s, mc, 4H), 4.89(dd, 2H), 7.47(mc, 3H), 7.63(mc, 2H), 8.10(s, 1H).
l. 9-메톡시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘
6-클로로메틸-9-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 (xlix)의 미정제 생성물, 2.20 g, 6.2 mmol)은 무수 메탄올(20 ml)에 용해시켰다. 나트륨 메틸레이트(용액: 메탄올 중 30 중량%, 3.0 ml, 17 mmol)의 첨가 후에, 황색 현탁액을 획득하여 50℃에서 가열하였다. 90 분 내에 황색 용액을 형성하였으며, 이는 부피 10 ml로 농축하였고 포화 염화암모늄 용액(15 ml) 및 디클로로메탄(20 ml)의 혼합물에 부었다. pH-값 7은 2 N 염산의 첨가에 의해 조절하였고 상은 분리시켰다. 수성 상은 디클로로메탄(2 x 8 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하였다. 유성 잔류물을 단리시켰고 진공에서 건조하였다. 표제 화합물(포말성 고체 2.1 g, 수율 98%)은 추가 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ=1.92(mc, 1H), 2.30, 2.37, 2.37(2s, mc, 7H), 2.70(mc, 1H), 2.90(mc, 1H), 2.98(s, 3H), 3.33(s), 4.43(s, 2H), 7.46(mc, 3H), 7.62(mc, 2H), 7.82(s, 1H).
li. 3-(8-히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1-페닐-프로판-1-온
THF(40 ml) 중의 9-메톡시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘(실시예 (l)의 미정제 생성물, 2.00 g, 5.7 mmol)의 용액은 2 N 염산(15 ml)으로 처리하였다. 황색 용액은 실온에서 19 시간 동안 교반하였고 50℃에서 2 시간 동안 가열하였으며 물(50 ml) 및 디클로로메탄(100 ml)의 혼합물에 부었다. 중성 pH-값은 2 N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 조절하였고 상은 분리시켰다. 수성 상은 디클로로메탄(2 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(30 ml)으로 세척하였으여, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 증발시켜 건조하였다. 고체 잔류물(1.9 g)은 아세톤(2 ml)에 분산시켰다. 30 분 후에, 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 저온 아세톤(2 ml) 및 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하였으며, 진공에서 건조하였다. 순수 표제 화합물은 수율 63%(담황색 고체 1.20 g), HPLC 순도: 98.20%(RT= 12.1 min)로 단리시켰다.
융점: 167-168℃(아세톤/디에틸 에테르)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=2.30, 2.35(2s, 6H), 2.97(t, 2H), 3.25, 3.28(mc, s, 5H), 4.47(s, 2H), 7.11(bs), 7.58(mc, 3H), 7.71(s, 1H), 7.98(mc, 2H).
프로키랄성 케톤의 비대칭성 환원:
lii. (3S)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다 조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 케톤 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxvi), 5.00 g, 13.7 mmol)는 아르곤으로 탈기된 무수 이소프로판올(400 ml)에 분산시켰다. 칼륨 tert-부틸레이트(1.85 g, 15.1 mmol)의 첨가 후에, 황색 용액을 획득하였고 수소화 촉매 RuCl2[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN](CAS 329735-86-6, 촉매는 Strem Chemicals(Strem Chemicals)로부터 상업적으로 이용가능한 것임)(125 mg, 0.11 mmol, S/C=125:1)로 처리하였다. 적황색 용액은 20 분 동안 실온에서 교반하였고 불활성 조건 하에서 유리 인레이(inlay)가 장치된 1 l 오토클레이브로 이송하였다. 반응 혼합물은 수소(40 bar)로 가압하였고 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 황갈색 용액은 부피 80 ml으로 농축하였다. 얼음물(80 ml) 및 디클로로메탄(130 ml)를 첨가하였고 중성 pH-값은 2 N 염산의 첨가에 의해 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(30 ml)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 잔류물, 녹색 고체(8 g)는 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 80 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=20:1(v/v)]로 정제하였다. 아세톤(30 ml) 중의 정제된 표제 화합물의 현탁액은 다수 몇 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰고,아세톤(5 ml) 및 디에틸 에테르(15 ml)로 세척하였으며 진공에서 건조하였다. 이는 무색 고체(4.40 g, 수율 87%)를 공급하는데, 이는 표제 화합물(광학 순도: 95.5% ee)로서 나타났다.
융점: 185-187℃(아세톤)
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(3S)-거울상이성체] = 18.5 min/97.7 면적%; RT[(3R)-거울상이성체] = 19.0 min/2.3 면적%; 95.5% ee (A).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) : δ=1.81(mc, 2H), 2.30, 2.33(2s, 6H), 2.50(bmc), 2.78, 2.91(2s, 6H), 4.49(t, 1H), 5.43(bs), 7.25(mc, 5H), 7.59(s, 1H).
liii. (3R)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 케톤 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxxvi), 10.00 g, 27.4 mmol)는 아르곤으로 탈기된 무수 이소프로판올(400 ml)에 분산시켰다. 칼륨 tert-부틸레이트(3.70 g, 30.2 mmol)의 첨가 후에, 교반은 황색 용액을 획득할 때가지 계속하였다(약 30 분). 수소화 촉매 RuCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN](CAS 212143-24-3, 촉매는 Strem Chemicals로부터 상업적으로 이용가능한 것임)(240 mg, 0.21 mmol, S/C=130:1)로 처리하였다. 발생한 적황색 용액은 15 분 동안 실온에서 교반하였고 불활성 조건 하에서 유리 인레이가 장치된 1 l 오토클레이브로 이송하였다. 반응 혼합물은 수소(40 bar)로 가압하였고 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 갈색 용액은 부피 50 ml로 농축하였고 포화 염화암모늄 용액(120 ml) 및 디클로로메탄(250 ml)의 저온 혼합물에 부었다. 중성 pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 40 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(30 ml)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 잔류물, 녹색 오일(15 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 150 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=20:1(v/v)]로 정제하였다. 이는 담녹색 고체를 공급하는데, 이는 진공에서 건조하였고 표제 화합물(9.30 g, 수율 92%, 광학 순도: 85.8% ee)로서 나타났다.
융점: 152-154℃
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(3S)-거울상이성체] = 20.2 min/7.1 면적%; RT[(3R)-거울상이성체]=20.5 min/92.9 면적%; 85.8% ee (A).
liv. (3R)-[8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피롤리딘-1-일 메탄온
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 케톤 [8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-피롤리딘-1-일 메탄온(실시예 (xlv), 1.00 g, 2.6 mmol)는 아르곤으로 탈기된 무수 이소프로판올(120 ml)에 분산시켰다. 칼륨 tert-부틸레이트(0.34 g, 2.8 mmol)의 첨가 후에, 황색 용액을 획득하여 수소화 촉매 RuCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN](CAS 212143-24-3, 촉매는 Strem Chemicals로부터 상업적으로 이용가능한 것임)(130 mg, 0.12 mmol, S/C=20:1)로 처리하였다. 발생한 혼합물은 촉매가 완전히 용해할 때까지 다수 몇 분 동안 실온에서 교반하였고 불활성 조건 하에서 유리 인레이가 장치된 1 l 오토클레이브로 이송하였다. 반응 혼합물은 수소(40 bar)로 가압하였고 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 녹색 용액은 부피 30 ml로 농축하였고 얼음물(20 ml) 및 디클로로메탄(40 ml)의 혼합물에 부었다. 중성 pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 물(20 ml)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 녹색 잔류물(1.8 g)는 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 80 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=100:3(v/v)]로 정제하였다. 디에틸 에테르(10 ml) 중의 정제된 표제 화합물의 현탁액은 다수 몇분 동안 실온에서 교반하였다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 디에틸 에테르(5 ml)로 세척하였고, 진공에서 건조하였다. 이는 담녹색 고체를 공급하는데(780 mg, 수율 78%), 이는 표제 화합물(광학 순도: 87.4% ee)로서 나타났다.
융점: 252-254℃(디에틸 에테르)
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(3S)-거울상이성체] = 20.2 min/6.3 면적%; RT[(3R)-거울상이성체] = 20.4 min/93.7 면적%; 87.4% ee (A).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.77(mc, 6H), 2.30, 2.33(2s, 6H), 2.55(mc), 3.13, 3.34(2t, 4H), 4.49(t, 1H), 5.93(bs), 7.25(mc, 5H), 7.65(s, 1H).
Iv. (3R)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크에서, 케톤 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드(실시예 (xlvii), 1.30 g, 3.7 mmol)는 아르곤으로 탈기된 무수 이소프로판올(120 ml)에 분산시켰다. 칼륨 tert-부틸레이트(0.50 g, 4.1 mmol)의 첨가 후에, 얇은 황색 현탁액을 획득하여 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 추가 탈기체 처리된 이소프로판올(30 ml)을 첨가하였고 현탁액을 서서히 가온하였다 수소화 촉매 RuCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN](CAS 212143-24-3, 촉매는 Strem Chemicals로부터 상업적으로 이용가능한 것임)(80 mg, 0.07 mmol, S/C=50:1)로 처리하였다. 발생한 혼합물은 촉매가 완전히 용해할 때까지 20 분 동안 실온에서 교반하였고 불활성 조건 하에서 유리 인레이가 장치된 1 l 오토클레이브로 이송하였다. 반응 혼합물은 수소(40 bar)로 가압하였고 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 녹색 용액은 부피 20 ml로 농축하였고 얼음물(25 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)의 교반된 혼합물에 부었다. 중성 pH-값은 6 N 염산의 첨가에 의해 조절하였다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상(침전된 표제 화합물 함유)은 감압 하에 농축하였다. 물의 흔적을 제거하기 위해서, 녹색 잔류물은 디클로로메탄(3 x)의 존재 하에 함께 증발시켰다. 미정제 표제 화합물(1.3 g)은 메탄올(75 ml)로부터 결정화에 의해 정제하였다. 현탁액은 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물은 여과에 의해 단리시켰고 아세톤(10 ml) 및 디에틸 에테르(20 ml)로 세척하였고, 진공에서 건조하였다. 이는 무색 고체를 공급하는데(1.05 g, 수율 80%), 이는 표제 화합물(광학 순도: 92.0% ee)로서 나타났다.
융점: 250-252℃(메탄올)
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(3S)-거울상이성체] = 19.2 min/4.0 면적%; RT[(3R)-거울상이성체] = 19.6 min/96.0 면적%; 92.0% ee (A).
프로키랄성 올레핀의 비대칭성 수소화붕소 첨가
Ivi. (3R)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드
아르곤으로 충진된 불꽃-건조 플라스크는 (R)-알핀-보라민((R)-Alpine-boramineTM)(CAS 67826-92-0, 1.50 g, 3.6 mmol)으로 채웠다. 무수 THF(8 ml) 첨가 후에, 무색 용액을 획득하였고, 이는 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트(0.92 ml, 1.03 g, 7.3 mmol)로 처리하였다. 용액은 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 무색 침전물을 획득하여 여과에 의해 제거하였으며 저온 THF(6 ml, 아르곤 환경)로 세척하였다. 침전물[(-)-모노이소피노캄페일보레인]을 조합하였다. 무수 THF(15 ml) 중의 (E)-8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-페닐-알릴)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (xxiii), 0.42 g, 1.2 mmol)의 현탁액은 실온에서 천천히 첨가하였으며, 이 시점에서 황색 용액을 획득하였다. 5 시간의 반응 시간 후에, 용액은 수성 수산화칼륨 용액(물 1.6 ml 중 230 mg), 에탄올(4 ml) 및 과산화수소(물 중 30 중량%, 1.6 ml)의 저온 혼합물에 부었다. 30 분 후에, 반응 혼합물은 포화 염화암모늄 용액(20 ml) 및 디클로로메탄(40 ml)에 부었다. 상은 분 리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(1 x 10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상은 물로 세척하였고 황산나트륨 상에서 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물(황색 오일 1.9 g)은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 40 g, 용리제: 디클로로메탄(이소피노캄페올을 제거하기 위함), 이어서 디클로로메탄/메탄올=20:1(v/v)]로 정제하였다. 상응하는 분류를 증발시켜 고체(320 mg)을 공급하며, 이것을 아세톤(1 ml)로 세척하였고, 여과에 의해 단리시켰으며, 진공에서 건조하였다. 표제 화합물은 수율 50%로 단리시켰다(무색 고체 0.22 g, 광학 순도: 27.8% ee)
융점: 178-180℃(아세톤)
CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(3S)-거울상이성체] = 18.3 min/36.1 면적%; RT[(3R)-거울상이성체] = 18.6 min/63.9 면적%; 27.8% ee (A).
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.81(mc, 2H), 2.30, 2.33(2s, 6H), 2.50(bmc), 2.78, 2.91(2s, 6H), 4.49(t, 1H), 5.69(bs), 7.25(mc, 5H), 7.59(s, 1H).
IV. 형태 분석
화학식(1 및 2)의 화합물의 형태 배치는 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 512-519, 저자 J. A. Dale 및 H. S. Mosher)에 기술된 방법에 기초한다. 이하 실시예는 그 방법을 한정하는 일 없이 그 방법을 보다 상세히 예시하도록 제시한 것이다. 화학식(1 및 2)의 추가 화합물의 형태는 마찬가지로 반응식(8)의 일반적 방식으로 나타난 바와 같이 유사한 방식으로 분석할 수 있다.
Figure 112006049478091-PCT00020
미츠우노부 반응은 형태의 반전으로 진행하는 것으로 잘 알려져 있다(참조, 예를 들면 O. Mitsunobu Synthesis 1981,1; D. L. Hughes Org.Prep.Proc.Int. 1996, 28, 127). 특정하게는, 키랄성 2차 알콜이 사용되는 경우, 물질은 형태의 반전으로 SN2 치환을 수행하게 된다(참조, 예를 들면 N. L. Dirlam, B. S. Moore, F. J. Urban J. Org. Chem. 1987, 52, 3587). 이어서, (9S)-거울상이성체(화학식(1)의 화합물, 실시예 (2))는 (3R)-8-히드록시-7-[3-히드록시-3-페닐-프로필]-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드로부터 유도하였다. 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 거울상이성체 디올의 형태 배열에 있어서, 케톤 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드[칼륨 tert-부틸레이트의 1.2 당량, RuCl2[(S)-BINAP][(S,S)-DPEN] 2 mol%, 수소 압력 45 bar, 이소프로판올, 80℃, 18 시간, 수율 82%]의 촉매 수소화에 의해 획득한 거울상-농후한 샘플은 tert-부틸디메틸클로로실란(반응식(8))으로 처리하였다. 촉매 수소화 반응의 거울상선택성은 발생하는 실릴 에테르 (3S)- 및 (3R)-8-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드, 화학식(24)의 화합물(R1, R2 = CH3, R3=(CH3)2N-C(O), Arom=페닐)(거울이성체(3R):(3S) 7:3 비율)의 키랄성 HPLC 분리에 의해 측정하였다. (S)-(+)-MTPACl에 의한 화학식(24)의 반응 생성물의 처리는 화학식(25)(R1, R2 = CH3, R3=(CH3)2N-C(O), Arom=페닐)의 디아크릴화 이미다조피리딘을 공급하였다. 페놀 에스테르기는 분해하였고 화학식(26)(R1, R2 = CH3, R3=(CH3)2N-C(O), Arom=페닐)의 부분입체이성체 모셔(Mosher) 에스테르를 화학식(24)의 거울상이성체 실릴 에테르의 결과에 따라서 7:3 비율에서 획득하였다.
도 1
Figure 112006049478091-PCT00021
Figure 112006049478091-PCT00022
모셔 및 동료들은 도 1에 도시된 구조가 이러한 화학식 부류에 매우 바람직하다는 것을 나타낸다. 화학식(26)의 화합물의 (3R)-부분입체이성체에 있어서, 메톡시 작용은 Arom 라디칼 상에 배치하였다. 방향족 전자 구름의 쉴딩(shielding) 효과는 (3S)-부분입체이성체와 비교하여 메톡시기의 1H-NMR 신호의 업필드-쉬프트(upfield-shift)를 야기하였다. 부분입체이성체 혼합물의 1NMR 스펙트럼에 있어서, 메톡시기의 신호는 개별적으로 3.43 ppm(주)/3.52 ppm(부)에서 관찰하였다. 그러므로, 상기 보고하였던 조건 하에서의 촉매 수소화는 화학식(23)의 (3R)-디올을 주로 공급하였다. 미츠우노부 에테르화 후에, 화학식(1)의 (9S)-거울상이성체의 거울상-농후한 샘플을 단리시켰다.
형태 분석의 실험적 상술
a. 8-히드록시-7-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2,3-디메틸- 이미다조[1,2-a]피 리딘-6- 카르복실산 디메틸아미드; 비대칭성 촉매 수소화에 의한 제조
케톤 8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-옥소-3-페닐-프로필)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(2.00 g, 5.5 mmol), 칼륨 tert-부틸레이트(0.74 g, 6.6 mmol) 및 수소화 촉매 RuCl2[(S)-BINAP][(S,S)-DPEN](CAS 329736-05-2, 촉매는 Strem Chemicals로부터 상업적으로 이용가능하거나 문헌(Angew. Chem. 2001, 113, 40-75, 저자 R. Noyori 및 T. Ohkuma)에 제시된 절차에 따라서 제조할 수 있음, 110 mg, 0.11 mmol, S/C=60:1)는 아르곤으로 탈기된 무수 이소프로판올(150 ml)에 용해시켰다. 동질의 갈색 용액은 300 ml 오토클레이브로 이송하였고 수소(45 bar)로 가압하였으며 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 18 시간 동안 보관하였고, 실온에서 냉각하였으며, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 물(50 ml)에 용해시켰고 용액의 pH-값은 2 N 염산(2.4 ml)의 첨가에 의해 7.5로 조절하였다. 수성 상은 디클로로메탄(3 x 100 ml)으로 추출하였다. pH-값을 재조절하였고 추출은 2 번 이상 반복하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압하에서 농축하였다. 잔류물, 녹갈색 고체는 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 100 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=15:1(v/v)]로 정제하였다. 회색 고체를 단리시켜(1.64 g, 수율 82%) 순수 디올 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드로서 나타났다. 화학적 미량의 불순물은 화합물의 lH-NMR 스펙트럼에 나타나지 않았다. 키랄성 HPLC로 샘플의 광학 순도 및 거울상이성체 초과량의 직접 측정은 넓은 피크-테일링(peak-tailing) 때문에 불가능하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ=1.81(mc, 2H), 2.30, 2.33(2s, 6H), 2.50(bmc), 2.78, 2.91(2s, 6H), 4.49(t, 1H), 7.25(mc, 5H), 7.59(s, 1H).
b. 8-(tert-부틸- 디메틸실라닐옥시 )-7-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2,3-디메틸- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카르복실산 디메틸아미드; 케톤의 비대칭성 환원에 의해 얻어지는 거울상이성체 초과량의 측정
분석을 목적으로, 디올 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(200 mg, 0.54 mmol, 실시예 (a)에 기술된 비대칭성 수소화의 생성물)는 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 디클로로메탄(5 ml) 중의 트리에틸아민(110 mg, 151 μl, 1.09 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(179 mg, 1.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 가열하여 5.25 시간 동안 환류시켰고, 이어서 포화 염화암모늄 용액(10 ml)의 첨가에 의해 중지시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 녹색 오일(296 mg)이 남았으며 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 20 g, 용리제: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물을 수율 73%(190 mg)으로 단리시켰다. 불순물은 무색 오일의 1H-NMR 스펙트럼에 나타나지 않았다. 다음 조건은 키랄성 HPLC로 거울상이성체 초과량의 측정을 위해 이용하였다: 칼럼: 2 키랄팩(등록상표) AD-H 칼럼 250 x 4.6mm, 5 μm ; 용리제: 이소프로판올/헥산=17:83(v/v), 유속: 1 ml/min; 온도: 35℃. 표제 화합물의 (3R)-거울상이성체(68.35 면적%) 및 (3S)-거울상이성체(31.65 면적%)는 개별적으로 보유 시간 9.97 min/10.60 min에서 용리하였다. 그 러므로, 비대칭성 촉매 수소화는 36.7% ee로 진행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=0.33, 0.44(2s, 6H), 1.02(s, 9H), 2.00(mc, 2H), 2.33, 2.37(2s, 6H), 2.65(mc, 2H), 2.88, 3.11(2s, 6H), 4.58(dd, 1H), 7.26(mc, 5H), 7.38(s, 1H).
c. (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산[3-(6-디메틸카르바모일-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-(1R,S)-1-페닐-프로필]에스테르; 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 거울상이성체의 형태 배치
(a) 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (a))의 (3S)- 및 (3R)-거울상이성체의 절대 형태를 측정하기 위해서, (S)-(+)-MTPACI(95 mg, 0.38 mmol)을 피리딘(810 μl) 및 카본 테트라클로라이드(810 μl)에 용해시켰다.
디클로로메탄(500 μl) 중의 실릴 에테르 8-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-7-(3-히드록시-3-페닐프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]-피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 (b), 100 mg, 0.21 mmol, 7:3 비율로 2개의 거울상이성체를 함유함)의 (3R)- 및 (3S)-거울상이성체의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 6 시간 동안 실온에서 교반하였고, 이어서 물(5 ml) 및 클로로포름(10 ml)으로 희석시켰다. 상은 분리시켰고 수성 상은 클로로포름(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기상은 포화 염화 나트륨(5 ml)으로 세척하였고 황산나트륨으로 건조하였으며 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 완전히 건조하였고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 10 g, 용리제: 에틸 아세테이트/페트롤 에테르=7:3)로 정제하였다. 황색 오일(50 mg, 수율 30%)을 단리시켜 화학식(25)(R1, R2 = CH3, R3=(CH3)2N-C(O) 및 Arom=페닐)의 디에스테르의 부분입체이성체 혼합물로서 특성화하였다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ=2.00-2.60(bs), 2.34, 2.37(2s, ∑10H), 2.73(s, 3H), 2.87, 2.97(2s, ∑3H), 3.44, 3.48(2s, ∑3H), 3.79, 3.85(2s, ∑3H), 5.61(bt, 1H), 7.30(mc, 10H), 7.54(mc, 3H), 7.63(s, 1H), 8.06(mc, 2H).
(b) 중수소화된 클로로포름 중의 화학식(25)(R1, R2 = CH3, R3=(CH3)2N-C(O) 및 Arom=페닐)(42 mg, 0.05 mmol)의 디에스테르의 부분입체이성체 혼합물의 용액은 10 일 동안 실온에서 방치하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔 2 x 6 g, 용리제: 디클로로메탄/메탄올=15:1(v/v)]로 정제하였다. 화학식(26)(R1, R2 = CH3, R3=(CH3)2N-C(O) 및 Arom=페닐)(무색 포말 22 mg)의 부분입체이성체 에스테르의 혼합물은 수율 72%로 단리시켰다. 이 화합물의 1H-NMR 스펙트럼에 있어서, 아실 부분의 메톡시기에 대한 2개의 별개 신호가 나타났다. 주/부 거울상이성체에 상응하는 신호의 화학적 이동값이 3.43/3.52 ppm이였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ=2.05(bs, 1H), 2.17(bs, 1H), 2.29, 2.32(2s, 6H), 2.48(bs), 2.71, 2.75(2s, ∑3H), 2.82, 2.84(2s, ∑3H), 3.43, 3.52(2s, ∑3H), 5.98(mc, 1H), 7.41(mc, 10H), 7.61, 7.62(2s, ∑1H)
모셔(Mosher et al.)에 의해 제시된 형태 분석에 대한 방법에 기초하여(상기 참조), 상기 제조한 바와 같이 디올 8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드의 주 거울상이성체는 (3R)-배열을 보유하였다.
상업적 용도
화학식(1)의 화합물 및 이것의 염은 이것을 상업적 이용가능하도록 만드는 약리학적으로 중요한 특성을 갖는다. 특히, 상기 화합물은 온혈 동물, 특히 사람에서의 위산 분비의 현저한 억제와 매우 우수한 위 및 장 보호 작용을 발휘한다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 넓은 치료 범위, 유의적인 부작용의 부재, 특히 우수한 장 활성, 유리한 작용 지속성, 작용의 높은 선택도를 특징으로 한다.
이와 관련하여 '위 및 장 보호'라는 것은 특히 예를 들면, 미생물 (예를 들면 헬라코박터 파이로리), 박테리아 독소, 약제 (예를 들면 특정의 항염증제 및 항류마티스제, 예컨대 NSAID 및 COX-억제제), 화학물질 (예를 들면 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황 등으로 야기될 수 있는 위장 질환, 특히 위장 염증 질환 및 병변 (예컨대 위 궤양, 소화성 궤양 출혈을 포함하는 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 위염, 위산 과잉물 또는 의약적 관련 기능성 소화 불량)의 예방 및 치료를 의미하는 것으로 이해한다. '위 및 장 보호'란 일반적인 지식에 따르면 위 식도 역류 질 환(GERD: gastroescophargeal reflux disease), 즉 가슴앓이 및/또는 산 역류(제한되는 것은 아님)를 포함하는 증상을 포함하는 것으로 이해된다.
이러한 본 발명 화합물의 매우 우수한 특성에서, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 항궤양 유발 및 항분비 특성을 측정하는 각종의 모델에서 종래에 공지된 화합물에 비하여 매우 우수한 것으로 명백히 입증되었다. 이러한 특성들로 인하여, 화학식(1)의 화합물 및 이것의 약리학적 허용가능한 염은 특히 위장 및/또는 장의 질환의 치료 및/또는 예방에 이용하는 경우 사람 및 수의학적 의약에 사용하기에 매우 적절하다.
그러므로, 본 발명의 추가의 양태는 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한 화학식(2)의 화합물이 실질적으로 없는 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물의 용도를 포함한다.
마찬가지로, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 화학식(2)의 화합물이 실질적으로 없는 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식(2)의 화합물이 실질적으로 없는 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 1개 이상의 화학식(1)의 화합물 및/또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식(2)의 화합물이 실질적으로 없는 1개 이상의 화학식(1)의 화합물 및/또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
이러한 약제는 그 자체로서 공지되어 있으며, 당업자에게 통상적인 방법에 의하여 제조된다. 약제로서, 본 발명에 의한 약리학적 활성 화합물(=활성 화합물)은 그 자체로서 사용되거나 또는, 바람직하게는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌제, 패취(예를 들면 TTS), 에멀젼, 현탁액 또는 용액의 형태로 적절한 약학적 보조제 또는 부형제와 함께 조합된 상태로 사용되며, 활성 화합물의 함량은 유리하게는 0.1% 내지 95%이며, 보조제 및 부형제를 적절히 선택함으로써 활성 화합물 및/또는 소정의 발병 및/또는 작용 지속성(예를 들면 서방성 형태 또는 장용성 형태)에 매우 적합한 약학 투여 형태를 얻는 것이 가능하다.
당업자의 전문적 지식을 기초로 한 당업자에게는 소정의 약학 제제에 적절한 보조제 또는 부형제가 알려져 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제 베이스, 정제 보조제 및 기타의 활성 화합물 부형제 이외에, 예를 들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 교정제, 보존제, 가용화제, 착색제 또는 특히 침투 촉진제 및 착화제(예를 들면 시클로덱스트린)를 이용할 수 있다.
활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피 투여할 수 있다.
일반적으로, 인체 의약에서는 경구 투여의 경우 체중 1 ㎏당 약 0.01 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 0.05 mg 내지 5 mg, 특히 0.1 mg 내지 1.5 mg인 1일 투여량으로 활성 화합물(들)을, 필요한 경우 소정의 결과를 얻기 위하여 여러회, 바람직하게는 1회 내지 4회의 개별 투여량으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 비경구 치료의 경우, 유사하게 또는 (특히 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우) 일반적으로 더 낮은 투여량을 사용할 수 있다. 당업자의 전문적 지식을 기초로 하여 각 경우에 있어서 필요한 활성 화합물의 투여의 최적의 투여량 및 투여 방법의 설정을 용이하게 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 이것의 염을 상기 질환의 치료에 사용하고자 할 경우, 또한 약학적 제제는 기타 약제 군의 1개 이상의 약리학적 활성 성분도 함유할 수 있는데, 그 예로는 진정제(예를 들면 벤조디아제핀의 군 중에서 선택된 것, 예컨대 디아제팜), 연축억제제 (예를 들면 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린제(예를 들면 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국소 마취제(예를 들면 테트라카인 또는 프로카인) 및, 적절한 경우, 또한 효소, 비타민 또는 아미노산이 있다.
이와 관련하여 특히 강조하고자 하는 것은 산 분비를 억제하는 약제, 예컨대 H2 블로커(예를 들면 시메티딘, 라니티딘)와, H+/K+ ATPase 억제제(예를 들면 오메프라졸, 판토프라졸)와, 또는 부가 또는 초부가 감각의 주요 작용의 증가 및/또는 부작용의 제거 또는 감소를 목적으로 하는 가스트린 길항제 및 소위 말초 항콜린제(예를 들면 피렌제핀, 텔렌제핀)와, 추가로 헬리코박터 파이로리를 제어하기 위한 항균 활성 물질(예를 들면, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 페니실린, 마크롤리드, 니트로이미다졸 또는 대안적으로 비스무트 염)과 본 발명에 따른 화합물과의 조합물에 관한 것이다. 적합한 항균 보조 성분의 예로는 메즐로실린, 암피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 겐타마이신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 이들의 조합물(예를 들면 클라리트로마이신 + 메트로니다졸)을 들 수 있다.
매우 우수한 위 및 장 보호 작용의 측면에 있어서, 화학식(1)의 화합물은 임의의 궤양유발 가능성을 보유하는 것으로 알려져 있는 이러한 약제(예를 들면, 임의의 항염증제 및 항류마티스제, 예컨대 NSAID)와 자유 또는 고정 조합에 적합하다. 부가로, 화학식(1)의 화합물은 운동성-조절 약물(motility-modifying drug)과의 자유 또는 고정 조합에 적합하다.
약리학
본 발명에 따른 화합물의 매우 우수한 위 보호 작용 및 위액 분비 억제 작용은 동물 실험 모델에 대한 연구에서 입증할 수 있다. 하기 모델에서 연구된 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 실시예에서 이들 화합물의 번호 및 기호에 해당하는 번호를 지닌, 화학식(2)으로 표시되는 화학식(1)의 광학 거울상체로 제공되있다.
관류 처치된 래트의 위에 대한 분비 억제 작용의 테스트
하기 표(A)에서, 관류 처치된 래트의 위의 펜타가스트린에 의하여 자극된 산 분비에 미치는, 생체내 십이지장내 투여후 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물 및 화학식(2)으로 표시되는 화학식(1)의 광학 거울상체의 영향을 나타내었다.
표(A)
Figure 112006049478091-PCT00023
방법론
정중 상부 복부 절개에 의한 기관지절개술후, 마취한 래트(CD 래트, 암컷, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. 우레탄)의 복부를 개방하고, PVC 카테터(catheter)를 식도에 경구를 통하여(transorally) 고정시키고, 관의 말단이 위 내강 내로 바로 돌출하도록 유문을 경유하여 추가의 카테터를 고정시켰다. 유문으로부터 유도된 카테터를 오른쪽 복부 벽면을 거쳐 측면 개방부를 통해 외부로 유도시켰다.
철저히 세척한 후(약 50-100 ml), 37℃의 미지근한 생리학적 NaCl 용액을, 위를 통하여 연속적으로 통과시켰다(0.5 ㎖/분, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). pH(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; φ=5 mm, Metrohm) 및, pH 7의 새롭게 제조한 0.01 N NaOH 용액을 사용한 적정(Dosimat 665 Metrohm)에 의하여, 분비된 HCl을 각 경우에 15 분 간격으로 수집한 유출물 중에서 측정하였다.
수술의 종료후(즉, 2개의 예비 분획의 측정후) 약 30 분에서 i.v. 펜타가스트린(좌축 대퇴 정맥) 1 μg/㎏(=1.65 ml/h)을 연속 주입시켜 위액 분비를 자극하였다. 펜타가스트린 연속 주입 개시후 60 분에서 액체 부피 2.5 ml/kg 중의 테스트하고자 하는 물질을 십이지장내 투여하였다. 동물의 체온을 적외선 조사 및 가열 패드(직장 온도 센서에 의하여 자동, 무단계식(stepless) 조절)에 의하여 37.8-38℃로 일정하게 유지하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물 및 이것의 염:
    Figure 112006049478091-PCT00024
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 히드록시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시카르보닐이며,
    R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4-C- 알콕시카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
    R31는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
    Arom은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인 돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 구성된 군으로부터 선택된, R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 모노- 또는 바이시클릭 방향족 라디칼이며, 여기서
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    아릴은 페닐이거나, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 다른 치환기를 보유한 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐 또는 3-7C-시클로알킬이며,
    R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4-C-알콕시카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
    R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
    Arom은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 구성된 군으로부터 선택된, R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 모노- 또는 바이시클릭 방향족 라디칼이며, 여기서
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이며,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    아릴은 페닐이거나, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 다른 치환기를 보유한 치환된 페닐
    인 것인 화학식(1)의 화합물 및 이것의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이며,
    R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
    R31은 수소, 1-7C-알킬이며,
    R32는 수소, 1-7C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
    Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐), 피롤릴 또 는 피리디닐이며, 여기서
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실
    인 것인 화학식(1)의 화합물 및 이것의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실-1-4C-알킬 또는 2-4C-알케닐이며,
    R3은 히드록시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-2C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-2C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
    R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
    R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
    Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐), 피롤릴 또는 피리디닐이며, 여기서
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 히드록실
    인 것인 화학식(1)의 화합물 및 이것의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬, 할로겐 또는 히드록시-1-4C-알킬이며,
    R3은 1-4C-알콕시-1-2C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
    R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
    R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리디노 라디칼을 형성하고,
    Arom은 R4 치환된 페닐 또는 티오페닐(티에닐)이며, 여기서
    R4는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐
    인 것인 화학식(1)의 화합물 및 이것의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬이며,
    R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고, 여기서
    R31은 수소 또는 1-7C-알킬이며,
    R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
    Arom은 페닐
    인 것인 화학식(1)의 화합물 및 이것의 염.
  7. 화합물 (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드 및 이것의 염.
  8. 화합물 (9S)-2,3-디메틸-9-(2-메틸페닐)-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드 및 이것의 염.
  9. 화합물 (9S)-9-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드 및 이것의 염.
  10. 제1항에서 정의된 화학식(1)의 화합물의 합성 방법으로서,
    하기 화학식(8)의 화합물을 하기 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체(antipode)인 하기 화학식(2)의 화합물과의 라세미 혼합물로 전환시키는 단계,
    Figure 112006049478091-PCT00025
    Figure 112006049478091-PCT00026
    Figure 112006049478091-PCT00027
    [상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 제1항에서 나타낸 의미를 가짐]
    화학식(1)의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리하는 단계, 및
    필요한 경우, 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물과의 라세미 혼합물 형성 단계에서 또는 화학식(1)의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리한 단계 이후에 화학식(1)의 화합물을 추가로 유도체화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  11. 제1항에서 정의된 화학식(1)의 화합물의 합성 방법으로서,
    하기 화학식(4)의 화합물을 하기 화학식(17)의 화합물로 비대칭성 환원시키는 단계, 및
    Figure 112006049478091-PCT00028
    [상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 제1항에서 나타낸 의미를 가짐]
    화학식(17)의 화합물을 화학식(1)의 화합물 또는 이것의 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  12. 제1항에서 정의된 화학식(1)의 화합물의 합성 방법으로서,
    하기 화학식(14)의 화합물을 하기 화학식(17)의 화합물로 전환시키는 단계, 및
    Figure 112006049478091-PCT00029
    [상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 제1항에서 나타낸 의미를 가짐]
    화학식(17)의 화합물을 화학식(1)의 화합물 또는 이것의 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 정의된 화학식(1)의 화합물의 합성 방법으로서,
    하기 화학식(13)의 화합물을 하기 화학식(14)의 화합물로 전환시키는 단계,
    Figure 112006049478091-PCT00030
    (13) (14)
    [상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 제1항에서 나타낸 의미를 가짐]
    상기 화학식(14)의 화합물을 하기 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체인 하기 화학식(2)의 화합물과의 라세미 혼합물로 추가 전환시키는 단계, 및
    Figure 112006049478091-PCT00031
    Figure 112006049478091-PCT00032
    필요한 경우, 화학식(1)의 화합물과 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물과의 라세미 혼합물의 형성 단계에서 또는 화학식(1)의 화합물을 이것의 광학 거울상체인 화학식(2)의 화합물로부터 분리하는 단계 이후에 화학식(1)의 화합물을 추가 유도체화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  14. 통상적인 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 제1항에서 정의된 화합물 및/또는 이것의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  15. 통상적인 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 제1항에서 정의된 화합물 및/또는 이것의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하고 하기 화학식(2)의 화합물이 실질적으로 없는 것인 약제.
    Figure 112006049478091-PCT00033
    [상기 식 중, R1, R2, R3 및 Arom은 제1항에서 나타낸 의미를 가짐]
  16. 위장 장애의 예방 및 치료를 위한 제1항에 정의된 화합물 및 이것의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004298453A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
MX2007015087A (es) * 2005-06-22 2008-01-24 Nycomed Gmbh Proceso para la produccion de intermediarios para la preparacion de bencimidazoles triciclicos.
WO2007141253A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Nycomed Gmbh Process for the production of intermediates for the preparation of tricyclic imidazopyridines
US8648080B2 (en) 2009-07-09 2014-02-11 Raqualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
WO2014195333A1 (de) 2013-06-04 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
CN107001361A (zh) 2014-12-02 2017-08-01 拜耳医药股份有限公司 杂芳基取代的咪唑并[1，2‑a]吡啶及其用途
CN112500421B (zh) * 2020-12-15 2021-08-24 河南科技大学第一附属医院 一种可用于杀菌消毒的苯并吡喃脲类化合物的制备方法及应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
JP2004512338A (ja) * 2000-10-25 2004-04-22 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン
JP2005504761A (ja) * 2001-08-10 2005-02-17 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 三環式イミダゾピリジン

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