JP2011168608A - アミン類の合成及びその合成のための中間体 - Google Patents

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Abstract

【課題】偏頭痛症状の治療及び/又は予防を目的としたトリプタミン誘導体医薬の製造のための新規の製造方法、新規の部分反応及び新規の中間体の提供。
【解決手段】次式(III)
Figure 2011168608

[式中、Rは、アルキル基、アリール基等を示し、Rは、水素原子、アルキル基等を示し、R’は、アルキル基を示す]で示される化合物を出発物質として、特定のハロカルボネート或いは特定のハロカルバメートを反応させてエステル誘導体、或いはアミド誘導体とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、トリプタミン(tryptamine)、ホースフィリン(horsfiline)又はコエルレシン(coerulescine)の誘導体、特に前駆体の新規の製造方法(=方法)、新規の部分反応及び新規の中間体に関する。トリプタミン、ホースフィリン又はコエルレシンの誘導体又は前駆体は、例えば医薬領域で有用である。
トリプタミン1:
Figure 2011168608
の誘導体は、置換アニリン類から合成される。適切なアニリン類の一部は、4−ニトロベンジルクロリド(スマトリプタン2(DE3,320,521、US4,816,470を参照)、アルモトリプタン3(Res. Discl., 412:1088, 1998を参照)、リザトリプタン4(EP0497512A2を参照)のような偏頭痛防止薬のための前駆体)又は4−ニトロフェニルアラニンからのゾルミトリプタン5(WO91/18897を参照)から調製される。
Figure 2011168608
スキーム1.トリプタミン誘導体のためのアニリン前駆体の合成(R=式3、4、5又は6におけるアニリン部分のパラ置換基)
アニリン2、3、4又は5の関連するトリプタミン1への変換については種々の方策が開示されている。最も一般的なアプローチ(スキーム2)では、アニリンAは対応するフェニルヒドラジンBに変換される。次いで、これを、4−ハロゲノ−ブチルアルデヒドの誘導体C(例えばジメチルアセタール(US4,816,470を参照))若しくは亜硫酸ナトリウム付加生成物(EP462837A2又はUS5,103,020を参照)と、又は4−アミノブチルアルデヒドの誘導体と反応させてトリプタミンDを得る。式Dのアミンのメチル化によって対応する薬剤Hが提供される。別の方法では、アニリンAをインドールEに変換してもよい。それに続くEからHへの変換の種々の経路はUS5,037,845に開示されている。
Figure 2011168608
スキーム2.トリプタンのアニリン前駆体からの合成
これらのアプローチに関する重要な問題の1つは、アニリンAのフェニルヒドラジンBへの変換である。Aから誘導されるジアゾニウム塩の還元は、塩化スズ(II)を、3〜5倍過剰で使用して行われている。環境的にさらに好適な還元剤が確認されており、特許出願WO 01/34561号で請求されている。
式2から誘導されるフェニルヒドラジンの調製及びスマトリプタンへの変換における問題の詳しい説明については、Heterocycles, 48:1139, 1998を参照されたい。アニリン3、4および5から誘導されるフェニルヒドラジンについても同様の問題が予想されうる。したがって、代替として、フィッシャーの環化のためのカルボニル成分としてα−ケト−δ−バレロラクトンの使用が提案されている(SK280586B(出願人:QUMICASINT SA(ES); VITA INVEST、公開日;2000年4月10日)を参照)。
Figure 2011168608
スキーム3.フィッシャーの環化のための代替カルボニル化合物
スマトリプタンを合成するための全く異なったアプローチもアニリン2を必要とするが、フェニルヒドラジンの調製は回避される(Heterocycles, 53:665, 2000を参照)。ここでは、式2のジアゾニウム塩をβ−ケトカルボン酸エステルと反応させ、形成されたヒドラゾンを環化してインドール2−カルボン酸とし、脱炭酸を行って式1の誘導体にする。
Figure 2011168608
スキーム4.フェニルヒドラゾンの調製の代替法(N,N−ジメチルプロピル−マロン酸エチルエステルの合成は不都合である)
フィッシャーのインドール化の主な問題は、やや強い酸性反応条件の下で生成物の安定性が欠如するために、しばしばインドールが低収率でしか得られないことである。さらに、グランベルクのインドール化の問題は、代替法で主として形成されるトリプタミンの還元的ジメチル化が、カルバゾールの形成のような副反応ために低収率になりやすく、インドール窒素のメチル化が生じ得ることである。これら問題の双方の解決法は、改変フィッシャーのインドール化プロトコールにおいてN,N−ジメチル−4−アミノブチルアルデヒドを使用することによって提供される(J. Org. Chem., 59:3738, 1994を参照)。
これまでに提示されたトリプタミン1の誘導体に関する、合成変法のすべてにおいて、最終産物の性質はアニリン段階で早期に決定される。次いで、挙げられた制限の下、ヒドラジン合成及びフィッシャーのインドール環化の同等の段階を経て、最終産物が得られる。本発明は、フェニルヒドラゾンの合成及びフィッシャーのインドール化の変法の双方を回避する、トリプタミン1の誘導体の合成のための、先の一般の中間体への経路を記載する。酢酸ナトリウムの存在下又は非存在下の酢酸中でのマロン酸とイサチン(又は誘導体)の反応は、予想される生成物7の代わりにキノロンカルボン酸6を提供する(J. Chem. Soc., 2902, 1926及びChem. Ber., 47:354, 1914を参照)。
Figure 2011168608
スキーム5.酢酸中でのイサチンのマロン酸との縮合。
しかしながら、式7のような化合物は公知であり、例えばブロモ酢酸誘導体のレフォルマトスキー試薬との(Chem. Ber., 95:1138, 1962又はTetrahedron 23:901, 1967を参照)、又は15倍過剰の酢酸tert−ブチルのリチウムエノラート(J. Org. Chem., 53:2844, 1988を参照)とのイサチン又はその誘導体の反応により調製される。式7の誘導体はまた、イサチンとメチルアセトイミダートの縮合及びそれに続く加水分解によって(Liebigs Ann. Chem., 701:139, 1967を参照)、又はデービス試薬による3−メトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル誘導体のエノラートの酸化によって(Heterocycles 47:49, 1998を参照)、調製される。
式7の類縁体は、Rが置換基、水素又はエチルであるイサチンの誘導体が、ピリジン中でマロン酸と反応した際に得られる(Garden et al., Tetrahedron, 58:8399-8412, 2002を参照)。この場合、ピリジニウム塩8が得られ、塩酸による酸性化によって対応する酸が容易に得られた。
Figure 2011168608
スキーム6.ピリジン中でのイサチンのマロン酸との縮合(R=水素又は低級アルキル)
次いで、メタノールの存在下で式9を対応するエステルに変換し、その後、ホウ水素化ナトリウムでエステルを還元し、対応するトリプトフォール(tryptophol)9aを得た。
Figure 2011168608
しかしながら、Rが水素の場合(N−アルキル化されていないイサチン)、対応するエステル化は機能しないことが認められた。よって、還流下、ピリジン、酢酸及びエタノールの混合物中での7−エチル化を伴う、モノエチルマロニルエステルのカリウム塩を採用する代替法を用いて、対応するエステルを得て、次いでそれを還元することができた。
発明の開示
今や驚くべきことに、式8のような化合物を、適切な窒素塩基、特に第三級アミン、例えばトリエチルアミン(単に例示としてスキーム7に示す)と反応させると、十分に求核性になり、式10(R’は、例えば低級アルキル)のような活性のある炭酸エステルと、又はクロロアミド炭酸誘導体12(R及びRは、非置換又は置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって低級アルキレン架橋を形成する)のような活性のあるアミドと反応して、式11のようなエステル又は式13のような式9のN,N−ジ置換のアルキルアミド誘導体を生ずることが見い出されている。極めて有利、かつ驚くべきことに、縮合工程を都合よく誘導体化工程と組み合わせることができ、1つの容器中での反応で、エステル11又は式9のアミド13を得ることができる。これに関連して、イサチンへのマロン酸の付加反応にトリエチルアミンを使用することはできない(式11及び13、並びに括弧内のこれらの前駆体において、Rは1個以上の置換基を表し、R2は窒素置換基を表す)。
Figure 2011168608
スキーム7.エステル11及び式9のアミド13の合成。
式9、11又は13のような化合物も、トリプタミン1の種々の誘導体又は前駆体への、さらなる前例のない変換反応のための有益な出発物質であり、以下でさらに詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、第1の実施態様において、式(I):
Figure 2011168608
(式中、
nは、0〜4の数であり、
各Rは、他の置換基Rと独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のへテロシクリル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、非置換の、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニルであり;
R2は、水素、あるいは非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル又はN−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイル、あるいは非置換又は置換のアルキル及び置換又は非置換のアリールから独立して選択される3つの部分で置換されたシリル、あるいはアシルであり;
R’は、非置換又は置換のアルキルである)のエステルの製造方法、
又は、特に式(II):
Figure 2011168608
(式中、n、R及びR2は、式(I)と同義であり、
R3及びR4は、互いに独立して、非置換又は置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって、非置換若しくは置換のアルキレン架橋(よって、結合する窒素と共に環を形成する)又はアルキレン架橋の2つのビシナル炭素原子でフェニル環若しくはC〜Cシクロアルキル環が縮合するアルキレン架橋を形成する)のアミドの製造方法であり、
式(III):
Figure 2011168608
(式中、n、R及びR2は、式(I)と同義であり、NBは、窒素が環の一部ではない第三級窒素塩基である)の出発物質を、
(a)式(I)のエステルを合成するために、式(IV):
Figure 2011168608
(式中、Xは、ハロゲンであり、R’は、式(I)と同義である)の活性炭酸エステルと反応させて、対応する式(I)のエステルを得るか、又は
(b)式(II)のアミドを合成するために、式(V):
Figure 2011168608
(式中、Xはハロゲンであり、R3及びR4は式(II)と同義である)の活性炭酸アミドと反応させて、対応する式(II)の化合物を得る、
方法に関する。
上記の定義に加えて、Rは、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、カルボキシヒドラジド、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であってもよい。
そのようなボロン酸残基は、好ましくは式:
Figure 2011168608
に従うものであり、ここで、R30及びR31は、独立して、水素又はアルコールのラジカル、例えば低級アルキルであるか、あるいは一緒になってC〜Cアルキレンであり、好ましいR30及びR31は、独立して、水素又はイソプロパノール若しくはピナコールのような立体障害のあるアルコール残基である。
特に好ましい方法では、NBは、トリ低級アルキルアミン、特にトリエチルアミンである。式(III)の化合物を、好ましくは、ピリジン、特にピリジン及び/又は1種以上のピコリンの存在下で、N,N−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド、低級アルカノール(例えばメタノール若しくはエタノール)、又はジ低級アルキルスルホキシド(例えばジメチルスルホキシド)、特にN,N−ジメチルホルムアミドの非存在下又は存在下で、有利には、共溶媒としての酢酸エチルの存在下で、式(VI):
Figure 2011168608
(式中、n、R及びR2は、式(I)で付与された意味を有する)のイサチン誘導体をマロン酸と反応させ、続いて得られた式(III*):
Figure 2011168608
(式中、n、R及びR2は、式(I)で付与された意味を有し、HPyrは、上記のピリジンから生じる各カチオンである)の化合物の変換によって、式(III)の塩基NBの塩に変換することによって得られる。
好ましくは、上記のようなピリジン及び任意の共溶媒の存在下での式(VI)の化合物とマロン酸との反応、それに続く塩基NBによる式(III)の塩への変換、並びに上記の反応a)及びb)は、同一反応容器で行われる(ワンポット合成)。
次いで、式(I)又は(II)の生成物を、多数の新規の、前例のない反応に付し、例えば薬学上有用な特性をもつ、既知の又は新規のトリプタミン誘導体の合成において有用な種々の生成物を得ることができる。
第1の新規の反応では、酢酸、好ましくは酸性触媒の存在下で、ホルムアルデヒド又はその前駆体との反応によって、nがゼロ、よってRが存在しない式(II)のアミドを、式(VII):
Figure 2011168608
(式中、Acは、アセチルであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物で付与された意味を有する)の化合物に変換し、新しいトリプタミン前駆体を得る。ただし、式(II)及び式(VII)の化合物において、R2は、水素以外であり、好ましくは非置換又は置換のアルキルであることとする
本発明のさらなる実施態様では、式(VII)の化合物を、次いで、もう1つの新規の部類のトリプタミン前駆体である、式(VIII):
Figure 2011168608
(R2、R3及びR4は、式(VII)と同義である)の対応する遊離アルコールに変換する。この変換は、好ましくは、加水分解又はトランスエステル化によって達成される。
本発明のもう1つの実施態様では、式(VIII)のアルコールを、次いで酸化剤と反応させて、トリプタンの合成における新規の中間体である、式(IX):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3及びR4は、式(VII)で付与された意味を有する)の対応する化合物(Rがオキシンドール環窒素に対してパラ位でホルミルである式(II)の化合物)を再び得る。好ましい酸化剤はMnOである。
本発明のもう1つの実施態様では、R2が上記の意味の1つ(ただし、水素以外である)を有する式(II)の化合物を、脱水剤と反応させて、式(Xa)
Figure 2011168608
(式中、n、R及びR2は、式(I)と同義であり、R3及びR4は、互いに独立して、非置換又は置換のアルキル、特に低級アルキル又はフェニル低級アルキルであるか、あるいは、一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋、特に非置換又は低級アルキル置換の低級アルキレン架橋を形成する(よって、結合する窒素と共に環を形成する)の化合物を得る。
本発明のさらにもう1つの実施態様では、式(Xa)の化合物を、次いで還元剤の存在下で、式(Xb):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)の化合物に還元する。
本発明の別の実施態様では、上記式(Xb)の化合物は、上記式(II)の化合物におけるベンジル位3−ヒドロキシ基の水素化によって得られる。
例えば、上記の反応で得られるような式(Xb)の化合物は、驚くべきことに、ホルムアルデヒド又はその前駆体(例えばパラホルムアルデヒド)との反応によって、式(XI):
Figure 2011168608
のスピロオキシンドールに変換することができる。
本発明の方法に従って、これらの化合物を容易に入手することができ、これらは、ホースフィリン若しくはコエルレシン又はそれらの誘導体の前駆体として有用である(J. Org. Chem., 66:8447, 2001又はOrg. Lett., 3:4193, 2001)。
本発明の新規の化合物並びに本発明の方法工程において使用される化合物及び調製される化合物(エダクト化合物、例えば下記の式(II)の化合物を含む)において、置換基及び符合は、式(I)〜(V)に存在する限り、以下の意味を有していてもよい。
nは0〜3の整数、好ましくは0〜2である。
各Rは、他の置換基Rと独立して、低級アルキル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ及びハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル)から選択される、3つまでの部分で置換された低級アルキル;C〜C10シクロアルキル;低級アルコキシ(例えばメトキシ);アリール低級アルコキシ(例えばフェニル−低級アルコキシ);低級アルカノイルオキシ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;N−フェニル−低級アルキルアミノ;N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)−アミノ;ジ−低級アルキルアミノ;非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル又はヘテロシクリル(例えばイミダゾリジン−2,4−ジオネニル又はイミダゾリジン−2,4−ジオニル);非置換又は置換のアリール;非置換又は置換のヘテロシクリル;アルキルスルホニル;スルホニルアルキル;非置換、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;ハロゲン;シアノ;カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド;非置換又は置換のアルコキシカルボニル;非置換又は置換のアルコキシ;ホルミル又は他のアルカノイル;非置換又は置換のアルケニル;あるいは非置換又は置換のアルキニル;非置換又は置換の、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル及びアントリルから選択されるアリール(好ましくは、非置換であるか、又は置換アルキルのための置換基として上述されたものから独立して選択された3つまでの部分によって置換されている)であり;
非置換又はオキソ−及び/若しくはアルキル置換の、イミダゾリジニル、チエニル、オキサゾリドニル又はチエニル(例えばイミダゾリジン−2,4−ジオニルチエニル、5H−オキサゾール−2−オン−4−イル、2−メチル−4H−オキサゾール−4−オン−5−ジイル)、ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)及びトリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾリル)から成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリルであり;
低級アルキルスルホニル;スルホニル低級アルキル;非置換、N−モノ−又はN,N−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;ハロゲン;シアノ;カルボキサミド;置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド;置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル;置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ;ホルミル又は他の低級アルカノイル;非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル;あるいは、非置換又はフェニル−低級アルコキシ置換の低級アルキニルであり;
R2は、水素;あるいは、非置換であるか、又は置換の低級アルキルRについて記載された置換基によって置換されたアルキル(好ましくは、フェニル低級アルキル又は低級アルキル);置換基が低級アルキル及びフェニル低級アルキルから独立して選択される、非置換又は置換の低級アルコキシカルボニル;非置換又は置換のアリールスルホニル;非置換又は置換のアルキルスルホニル(特に、低級アルキルフェニルスルホニル又は低級アルキルスルホニル);アリール及び置換基がRと同義である、非置換又は置換のアリール(好ましくはフェニル);R2について記載されたカルバモイル又はN−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイル;非置換又は置換の低級アルキル(非置換又は置換の低級アルキルRと同義である)及び非置換又は置換のアリール(Rと同義である)から独立して選択される3つの部分で置換されたシリル;あるいは、低級アルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリールオキシカルボニル又は非置換若しくは置換のアリール低級アルコキシカルボニル(それぞれRと同義の非置換又は置換のアリールを有する)又は好ましくは、アリール、アルキル及び置換基が存在する場合には上記のとおりである、アリールカルボニル、アリール低級アルキルカルボニル、又は(非置換又は置換の低級アルキル)カルボニルから選択されるアシル;特に、低級アルカノイルであり;そして
R’は非置換又は置換のアルキルであり、
かつ、式(II)では、R3及びR4は、低級アルキルであるか、又はR3及びR4は、一緒になって低級アルキレン架橋を形成する。
上記化合物(I)〜(XI)において、各Rは、存在する場合には、他の置換基Rとは独立して
低級アルキル;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N,N−ジ−低級アシルアミノ、N−低級アシルアミノ、式:R2021N−N(R22)−(式中、R20はアルキル又はアシル又は置換アルキル(例えばベンジル)であり、R21は水素又はR20であり、R22は水素又はアシルである)のアルキル化及び/又はアシル化ヒドラジノから選択される3つまでの部分により置換された低級アルキル;
ハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル);
〜C10シクロアルキル;
低級アルコキシ(例えばメトキシ);
アリール−低級アルコキシ(例えばフェニル−低級アルコキシ);
低級アルカノイルオキシ;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ;
非置換又は置換の、好ましくは非置換のフェニルをそれぞれ含有する、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N’−フェニル−低級アルキルヒドラジノ、N’,N’−ビス(フェニル−低級アルキル)−ヒドラジノ;
N’,N’−ジ−低級アルキルヒドラジノ;
非置換又は置換のアリール;
非置換又は置換のヘテロシクリル;
非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル(例えばイミダゾリジン−2,4−ジオネニル若しくはイミダゾリジン−2,4−ジオニル又はチエニル);
アルキルスルホニル;
スルホニルアルキル(例えば低級アルキルスルホニルメチル);
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ置換のアミノスルホニルアルキル(例えばピロリジン−1−イル−スルホニルメチル、ジ−低級アルキルアミノスルホニルメチル、モノ−低級アルキルアミノスルホニルメチル);
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド;
N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は置換のアルケニル;
非置換又は置換のアルキニル;
非置換又は置換のフェニル、好ましくは、非置換であるか、又は置換アルキルの置換基として上述されたものから独立して選択される1、2又は3の部分で置換されたフェニル;
あるいは、Rは、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
のさらに好ましい意味は、
非置換又はオキソ及び/若しくはアルキル置換のイミダゾリジニルから成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリル;
チエニル;
オキサゾリドニル;例えばイミダゾリジン−2,4−ジオニルチエニル、5H−オキサゾール−2−オン−4−イル、2−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン−4−ジイル;
ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)及びトリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル);
低級アルキルスルホニル;
スルホニル−低級アルキル;
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル;
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル;
あるいは非置換又はフェニル−低級アルキル置換の低級アルキニルを含み;
あるいは、Rは、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
特別に技術的に重要なのは、Rがハロゲン、シアノ又はニトロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロであり、特にインドール窒素に対してパラ位にあるRである。最も好ましい化合物では、nは1である。
R3及びR4は通常、互いに独立して非置換又は置換のアルキル、特に低級アルキル又はフェニル低級アルキルであり、あるいは、一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋、特に非置換又は低級アルキル置換の低級アルキレン架橋を形成する(よって、結合する窒素と共に環を形成する)。
R3及びR4が非置換又は置換のアルキレン架橋を形成する場合(よって、結合する窒素と共に環を形成する)、アルキレン架橋は、好ましくは2〜10、さらに好ましくは3〜6の炭素原子を有し、よって、それが結合する窒素と共に3〜11員環又は2番目の場合には4〜7員環、例えばピロリジニルを形成する;置換基が存在する場合、それらは、好ましくは「置換」について上述されたものから選択され、さらに好ましくは低級アルキル(例えばメチル)、低級アルコキシ(例えばメトキシ)又はヒドロキシから選択される。フェニル又はC〜Cシクロアルキル環が、2つのビシナル炭素でアルキレン架橋に縮合される場合、環の窒素を介した結合により二環式環が形成される。
特に3〜6の炭素原子のアルキレン架橋としてのR3及びR4は、酸素又はNHで中断されていてもよい。
式(I)又は好ましくは(II)の化合物の合成のための好ましい方法は、R〜R4及びnの上記定義を使用する。
nが1又は2、特に1であり、Rがニトロ又は好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素であり、R2、R3及びR4が上記のとおりであり、式(II)、(XII)及び/又は(XIV)の化合物の合成が、特に好ましい(以下を参照)。式(II)(変異体(b))の置換アミドの合成において、特に技術的に重要なのは、Rが、ニトロ、シアノ、ボロン酸の残基若しくはそのエステル、又はハロゲンであり、nが1又は2であり、その際、ハロゲンは特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特に好ましくはnは1であり、Rがオキシンドール窒素に対してパラ位にある式(II)の化合物及び出発物質である。
本発明の新規の化合物に存在する場合、Rは、しばしば、ハロゲン、ボロン酸又はそのエステルの残基、ニトロ又はシアノであり、好ましくはシアノ又はハロゲンであり、さらに好ましくは、nが1であり、Rがハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードである場合であり、特に好ましいのはインドール窒素に対してパラ位にあるRである。
これらのハロゲン含有中間体は記載された経路により容易に入手可能である。
上記式(I)、(II)、(III*)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(Xb)、(XI)の新規の化合物及び/又は中間体並びに対応するそれらの塩は、本発明のもう1つの好ましい対象であり、例えば以下である。
1)nが1〜4であり、
各Rが、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換の又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であるが;
ただし、nが1であり、Rが低級アルキルである場合、Rは、イサチン窒素に対してパラ位(5位)に位置するものとする、式(I)の化合物又はその塩であり、
例えばnが1であり、Rが低級アルキルである式(I)の化合物を除き、かつRが、5−若しくは7−クロロであるか、又は5−若しくは7−ヒドロキシ若しくはアルコキシ若しくはアルカノイルオキシである、式(I)の化合物をさらに除き、さらに化合物3−ヒドロキシ−3−ブチルオキシカルボニルメチル−7−エチル−6−ヒドロキシ−インドリジン−2−オンを除いた、上記の化合物。
好ましい式(I)の化合物又はその塩は、nが1又は2であり、かつ、各Rが、独立してブロモ又はヨード又はニトロ又はシアノ又はヒドロキシ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるものである。
2)上記の式(II)の化合物、又はその塩。例えば、各Rが、独立して、ハロゲン又はシアノ又はヒドロキシ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であり、好ましくはRがハロゲンであり、さらに好ましくは、nが1であり、Rがハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特にインドール窒素に対してパラ位である。
3)上記の式(III*)の化合物。ここで、nがゼロ又は1であり、Rが低級アルキルである式(I)の化合物を除き、n、R及びR2は当初記載の式(I)又は(II)の化合物について付与された意味を有する、
4)上記の式(Xa)の化合物。好ましくは、Rがハロゲン又はシアノであり、さらに好ましくはnが1であり、Rがハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特にインドール窒素に対してパラ位である。
5)式(Xb)の化合物。好ましくは、Rがニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はブロモ、クロロ若しくはヨードのようなハロゲンであり、さらに好ましくはnが1であり、Rが、特にインドール窒素に対してパラ位である。
6)式(XI)の化合物。ここで、n、R及びR2は、上記で当初記載されたとおりであり、好ましくは、Rがニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲン、特にクロロ、ブロモ若しくはヨードであり、さらに好ましくはnが1であり、Rが、特にオキシンドール窒素に対してパラ位である。
上記の式(IX)の化合物も好ましい。
式(II)、(III*)、(VII)、(VIII)、(Xa)、(Xb)、(XI)の化合物及び対応するそれらの塩が、特に好ましい。存在する場合、Rは、ハロゲン、ニトロ又はシアノであることが多く、好ましくはハロゲンであり、好ましくはnが1であり、特に好ましいのは、インドール窒素に対してパラ位にあるRである。特別に技術的に重要なのは、ハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードとしてのRである。
これらの化合物(ほとんどが新規)は、さらなる官能化、例えばスズキのカップリング、ソノガシラのカップリング、クマダのカップリング、シアノ化、Heckのカップリング又はアルコキシ−カルボニル化に好適である。これら生成物のほとんどはもまた、新規の化合物であり、式(I)の誘導体にさらに変換することができる。
したがって、上記化合物の一部、特に式(II)は、下記のように、さらに反応させることができることが見い出されている。これらは、n、R2、R3及びR4が上記のとおりであり、存在する場合、nはゼロではない化合物である。
各Rは独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−又はN,N−ジ置換の又は非置換のアミノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基(エダクト化合物、例えば式(I)又は特に式(II)のエダクト化合物)である
以下の化合物(XII)〜(XX)において、存在する場合、各Rは、他の置換基Rと独立して、
低級アルキル;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N,N−ジ−低級アシルアミノ、N−低級アシルアミノから選択される3つまでの部分により置換された低級アルキル;
ハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル);
〜C10シクロアルキル;
低級アルコキシ(例えばメトキシ);
アリール−低級アルコキシ(例えばフェニル−低級アルコキシ);
低級アルカノイルオキシ;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ;
非置換又は置換の、好ましくは非置換のフェニルをそれぞれ含有する、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ;
非置換又は置換のアリール;
非置換又は置換のヘテロシクリル;非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル(例えばイミダゾリジン−2,4−ジオネニル若しくはイミダゾリジン−2,4−ジオニル又はチエニル);
アルキルスルホニル;
スルホニルアルキル(例えば低級アルキルスルホニルメチル);
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ置換のアミノスルホニルアルキル、例えばピロリジン−1−イル−スルホニルメチル、ジ−低級アルキルアミノスルホニルメチル、モノ−低級アルキルアミノスルホニルメチル;
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド;
N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は置換のアルケニル;
非置換又は置換のアルキニル;
非置換又は置換のフェニル、好ましくは、非置換又は上記の置換アルキルの置換基から独立して選択された1、2又は3の部分で置換されたフェニルであり;
あるいは、Rは、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
これらの化合物におけるRのさらに好ましい意味には、
非置換又はオキソ及び/若しくはアルキル置換のイミダゾリジニルから成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリル;
チエニル;
オキサゾリドニル;例えばイミダゾリジン−2,4−ジオニルチエニル、5H−オキサゾール−2−オン−4−イル、2−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン−4−ジイル;
ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)及びトリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル);
低級アルキルスルホニル;
スルホニル−低級アルキル;
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル;
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル;
非置換又はフェニル−低級アルキル置換の低級アルキニル;
あるいは、Rは、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
特に好ましいのは、nが1又は2、特に1であり、Rがニトロ又は好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素であり、R2、R3及びR4が上記のとおりである、式(XII)及び/又は(XIV))の化合物の合成である(以下を参照)。式(II)の置換アミド(変異体(b))の合成において、特に技術上重要なことは、Rがニトロ、シアノ、ボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲンであり、nが1又は2あり、その場合、ハロゲンが特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特に好ましくは、n=1であり、Rがオキシンドール窒素に対してパラ位にある出発物質としての式(II)の化合物である。
よって、本発明のもう1つの実施態様では、n、R及びR2が上記のエダクトと同義であり、かつR3及びR4が互いに独立して式(II)と同義であり、好ましくは非置換又は置換のアルキルでああるか、あるいは一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋を形成する(よって、結合する窒素と共に環を形成する)式(II)の化合物を、ヒドリド錯体、好ましくはボラン又はボラン誘導体の存在下で、対応するインドール誘導体に還元する。
本方法の好ましい変法の1つでは、上記の式(II)のエダクト化合物を、ボランジ−低級アルキルスルフィド(特に、ボランジメチルスルフィド)の存在下で還元して、式(XII):
Figure 2011168608
の対応する化合物を得る。
驚くべきことに、ここでは、「ダングリング」アミドの官能性を保持することが可能である。
別の変法では、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、ホウ水素化アルカリ金属の存在下での上記の式(II)のエダクト化合物の反応は、少なくとも以下の式(XIIIa)、(XIIIb)及び(XIIIc):
Figure 2011168608
(式中、n、R、R2、R3及びR4は、式(II)と同義である)の3つの化合物の混合物を生じる。驚くべきことに、この混合物を、式(XIV):
Figure 2011168608
(式中、n、R、R2、R3及びR4は、式(XIIIa)、(XIIIb)及び(XIIIc)と同義である)の純粋な化合物に変換することができ、それは本発明のさらなる実施態様を形成する。
これは、式(XIIIa)、(XIIIb)及び(XIIIc)の混合物とジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABVO)との反応、及びそれに続く脱水素化又は酸化剤による酸化によって達成することができる。式(II)の出発物質から式(XIV)の生成物までの反応系列は、いかなる中間体を単離する必要もなく行うことができ、例えば、1つの反応容器で行うことができる。
さらに、式(I)、(II)、(VI)、(VII)〜(XIV)の中間体化合物については、官能基の変換を行ってもよい。これらも本発明の実施態様を形成する。
例えば、式(XIV)又は(XII)の化合物で、R2が水素であり、他の部分がこれらの式と同義である場合、水素以外のR2部分、すなわち、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルバモイル、非置換又は置換のアルキル及び非置換又は置換のアリールから独立して選択された3つの部分で置換されたシリル、あるいはアシルを、常法にて導入してもよい。特に、それぞれ通常の反応条件下で、強塩基、例えばNaHと共に、対応する式(XV):
Alk−L (XV)
(式中、Alkは、非置換若しくは置換のアルキル(例えばベンジル)、又は非置換若しくは置換のアルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリール、カルバモイル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイルであり、Lは脱離基、特にハロゲンである)の非置換又は置換のアルキル誘導体と反応させて、非置換又は置換のアルキルを導入し、R2が非置換又は置換のアルキルである対応する式(XII)又は式(XIV)を得て、一方アシルを、1個又は2個の対応するアシル部分を有するアシルハロゲン化物又は混合若しくは対称の酸無水物との反応によって導入し、さらにシリル誘導体を、対応するシリルハロゲン化物(例えばシリルクロリド)を用いて導入する。
nがゼロであり、他の置換基が上記のとおりの式(II)の化合物では、ハロゲンRは、求電子試薬との置換反応により導入することができ、特にハロゲンRはハロスクシンイミドとの反応によって導入され、又はニトロは硝酸との反応によって導入され、場合により、強い脱水作用のある酸(例えば硫酸)の存在下で、式(XVI):
Figure 2011168608
(式中、Halは、求電子置換により生じた部分であり、特にニトロ又はハロゲンであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物に付与された意味を有する)の化合物を導く。
したがって、例えば、式(II)、(XII)又は(XIV)のタイプ(R=ハロゲン)のハロゲン化合物は、Rが非置換又は置換のアリールの対応する化合物に変換することができ、式(A):
Ar−BY (A)
(式中、Arは、非置換又は置換のアリールであり、Yは、OHである)の化合物と、スズキのカップリングの条件又は類似の条件下での反応、すなわち、塩基(特に、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムエタノラート、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、第三窒素塩基、例えばトリ(低級アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム)の存在下で、及び適切なパラジウム触媒(特に、アリルトリイソプロピルホスフィノパラジウムブロミド又はトリ(オルソ−トリルホスフィン)存在下での酢酸パラジウム、ビス−ジフェニルホスフィノ−フェロセニルパラジウムクロリド)等の存在下で、適切な溶媒(例えばジ−低級アルコキシC〜Cアルカン(例えばジメトキシエタンのようなエーテル)中で、好ましくは、不活性ガス(例えばアルゴン)下で、好ましくは40℃と還流温度との間の高温(例えば還流下)での反応によって、それぞれ、対応する式(II)、(XII)又は(XIV):
Figure 2011168608
(式中、nは1又は2、好ましくは1であり、Rは、非置換又は置換のアリールであり、R2、R3及びR4は、式(II)で付与された意味を有する)の化合物とすることができる。
したがって、本発明は、それぞれ、式(II)、(XII)又は(XIV):
Figure 2011168608
(式中、nは、1又は2であり、Rは、非置換若しくは置換のアリール又は非置換若しくは置換のヘテロシクリル、特に不飽和のヘテロシクリル(ヘテロアリール)であり、R2、R3及びR4は、式(II)で付与された意味を有する)の化合物の製造方法であって、式(II)の化合物(化合物(II)の合成のため)、式(XII)の化合物(化合物(XII)の合成のため)、及び式(XIV)の化合物(化合物(XIV)の合成のため)(いずれの場合も、nが1又は2、好ましくは1であり、よって化合物のnも1であり、Rがハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードであり、好ましくはインドール窒素に対してパラ位である)を、スズキのカップリング条件又は類似の条件下で、式(A):
Ar−BY (A)
(式中、Arは、非置換又は置換のアリール又はヘテロシクリルであり、Yは、OHである)の化合物と反応させ、それぞれ式(II)、(XII)又は(XIV)の対応する化合物に変換することを含む方法を提供する。
別の方法では、式(II)、(XII)又は(XIV)のタイプ(R=ハロゲン)のハロゲン化合物を、式(B):
Figure 2011168608
(式中、Zは、非置換又は置換の(特に低級)アルキル、好ましくは、アリール低級アルコキシメチル、好ましくは、ベンジルオキシメチルである)の化合物との反応により、Rが非置換又は置換のアルキン−2−イルである対応する化合物に変換し、それぞれ式(II)、(XII)又は(XIV):
Figure 2011168608
(式中、Zは、上記のとおりであり、R2、R3及びR4は、式(II)と同義である)の対応する化合物を得ることができる。この反応(ソノガシラのカップリング)は、好ましくは、Cul、パラジウム触媒(特に、Pd(PhCN)Cl)、窒素塩基(例えばピペリジン)、及び第三級ホスフィン(特にトリ(低級アルキル)ホスフィン、例えばトリ(tert−ブチル)ホスフィン)の存在下で、かつ場合によりさらなる溶媒、例えば低級アルカン(例えばヘキサン)の存在下で行われる。反応は、例えば30℃と還流温度の間、例えば40〜60℃といった高温で行われる。
第3の選択肢として、式(II)、(XII)、又は(XIV)のタイプのハロゲン化合物を、Heckの反応条件下、すなわち、パラジウム触媒(例えばPd(OAc)、PdCl、Pd(PPH、Pd(dba))存在下、及び第三級窒素塩基(例えばトリ(低級アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン)、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウム)、又はアルカリ金属アルコラート(例えばナトリウムエタノラート)の存在下で、式(C):
Figure 2011168608
(式中、Z*は、非置換又は置換の(特に低級)アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、(Y)N−スルホニル(式中、Yは、他と独立して、水素又は非置換若しくは置換のアルキル(特に低級アルキル)、又は好ましくは水素、シアノ、アルコキシカルボニル、好ましくは、低級アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)又はいは非置換若しくは置換のヘテロシクリル(特にヘテロアリール、すなわち、不飽和のヘテロシクリル)である)である)の化合物との反応により、Rが非置換又は置換のアルケン−2−イルである対応する化合物に変換し、それぞれ式(II)、(XII)又は(XIV):
Figure 2011168608
(式中、Z*は、上記のとおりであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)の対応する化合物を得ることができる。
第4の選択肢では、式(II)、(XII)又は(XIV)のタイプのハロゲン化合物を、パラジウム触媒、例えばPd(dba)・CHClの存在下、シアン化合物塩、特にシアン化亜鉛との反応によって、式(II)、(XII)又は(XIV):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)の対応する化合物に変換することができる。
第5の選択肢では、式(II)、(XII)又は(XIV)のタイプのハロゲン化合物を、式(II)、(XII)又は(XIV):
Figure 2011168608
(式中、Rは、非置換若しくは置換のアルキル(特に低級アルキル)、又は非置換若しくは置換のアリール(特にフェニル)であり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)の対応する化合物に、対応するアルコールR−OH(式中、Rは上記のとおりである)の存在下で、COとの反応によって変換することができる。反応は、好ましくは、パラジウム触媒(特にPd(dppp)Cl)及び第三級窒素塩基(例えばトリ(低級アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン)の存在下、好ましくは極性溶媒(例えばエタノールのようなアルコール)中にて、かつ一酸化炭素の存在下、例えば10〜50バールの間の高い圧力にて、好ましくは40〜450℃、例えば100〜130℃の間の高温で、好ましくは圧力容器内で行われる。
第6の選択肢では、式(XIV)のタイプ(Rがハロゲンである)のハロゲン化合物を、はじめにリチウムアルキル化合物との反応によりリチウム誘導体を形成し、次いで、DMF又はギ酸トリエチルと反応させ、加水分解の後、式(XX):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)によって、式(XX)の対応する化合物に変換することができる。この中間体は、さらなるトリプタミン誘導体、例えばグリニャール反応又はアルデヒド官能基との他の反応による式の化合物として記載される誘導体の合成の可能性を提供する。
このような反応では、式(II)、(XII)又は(XIV)のハロゲン化合物は、Rがハロゲン、例えばCl、Br、Iであり、特にインドール窒素に対してパラ位にあるものとして理解されるべきである。
例えば、式(XX)の化合物は、好適な塩基、好ましくは強塩基の存在下、Wittig又はWittig Hornerの試薬、例えばアルキルトリアリールホスホニウムブロミド(例えばアルキル(例えばメチル−)トリフェニルホスホニウムブロミド)との反応によって、式(XXI):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3及びR4は、式(XX)の化合物に付与された意味を有する)の対応する化合物に変換される。
別の方法では、式(XX)の化合物は、例えば、選択性の遷移金属触媒、例えば、ロジウム錯体(例えばRh[DiPFc(COD)]BF(J. Org. Chem., 65:8933, 2000を参照))又はシス(PP)Ruトランス(ジクロロ)シス(ジアミン)型のルテニウム触媒(Angew. Chem. Int. Ed., 37:1703, 1998を参照)の存在下で、例えば2〜300バールの間の高い圧力で、極性溶媒(例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール)中にて、0〜60℃、例えば室温のような温度で、アルコール中のホウ水素化ナトリウム又はエーテル溶媒中の水素化リチウムアルミニウムのような還元剤による反応、又は特に水素化によって、式(XXI**):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3及びR4は、式(XX)の化合物に対して付与された意味を有する)の対応するヒドロキシメチル化合物に変換される。
第7の選択肢では、式(XIV)(Rがハロゲンである)のタイプのハロゲン化合物を、はじめにリチウムアルキル化合物と反応させてリチオ誘導体を形成し、次いで、ホウ酸エステルBを反応させて、式(XX)を得る反応によって、式(XX)の化合物に変換することができる。
Figure 2011168608
(式中、R2、R3、R4は、式(II)と同義であり、R5及びR6は、アルコールのラジカル(例えば低級アルコキシ)又は一緒になってC〜Cアルキレンジオキシであり、好ましくは、R5は独立して、例えばイソプロポキシ若しくはピナコリルのような立体障害のあるアルコールの残基であり、R6はイソプロポキシである)。処理条件によって、ボロン酸(R5=OH)が得られることがある。
上記式(XII)、(XIIIa)、(XIV)、(XVI)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(XIV)、(XX)、(XXI*)及び(XXI**)の新規の化合物及び/又は中間体、並びにそれらの対応する塩は、以下の本発明のもう1つの好ましい対象であり
例えば以下である。
7)式(XII):
Figure 2011168608
(式中、n、R、R2、R3及びR4は、式(II)のエダクト化合物と同義であるが、ただし、nが1の場合、Rは5−メトキシ(すなわち、インドール窒素に対してパラ位にある)ではない)の化合物。例えば、nが1の場合、Rがメトキシではない式(XII)の化合物である。式(XII)の好ましい化合物は、Rがニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲン、特にクロロ、ブロモ若しくはヨードであり、好ましくはnが1である場合には、特にインドール窒素に対してパラ位にあるものである。
8)好ましくは、Rがニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲン、特にヨードであり、インドール窒素に対してパラ位にあり、かつnが1である、上記式(XIIIa)の化合物である。
9)式(XIV):
Figure 2011168608
(式中、n、R2、R3及びR4は、上記のとおりであり、Rが、ボロン酸若しくはそのエステルの残基、低級アルキル、N,N−ジ−低級アシルアミノ及びN−低級アシルアミノから選択される3つまでの部分で置換された低級アルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、低級アルカノイルオキシ(例えばC〜Cのアルカノイルオキシ)、非置換又は置換のアリール(例えばフェニル)、非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換の窒素−ヘテロシクレニル又は窒素−ヘテロシクリル(例えばイミダゾリジン−2,4−ジオネニル又はイミダゾリジン−2,4−ジオニル)、スルホニルアルキル(例えば低級アルキルスルホニルメチル)、メルカプト、C〜Cアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、あるいは非置換又は置換のアルキニル)の化合物又はその塩であり;
好ましくは、Rは、ボロン酸若しくはそのエステルの残基、C〜C10シクロアルキル、非置換又は置換のフェニル、非置換又は置換のアルケニル、あるいは非置換又は置換のアルキニルである。特別に技術上関心があるのは、Rがニトロ又はハロゲンであり、さらに好ましくは、nが1であり、Rが特にニトロ又はヨードであり、特にインドール窒素に対してパラ位にある、式(XIV)の化合物又はその塩である。
10)上記式(II)、(XII)若しくは(XIV)の化合物又はそれらの塩。
11)上記式(II)、(XII)若しくは(XIV)の化合物又はそれらの塩。
12)上記式(II)、(XII)若しくは(XIV)の化合物又はそれらの塩。
13)上記式(II)若しくは(XII)の化合物又はその塩。
14)上記式(II)若しくは(XII)の化合物又はその塩。
15)式(XIV):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3、R4及びRは、上記のとおりであるが、ただし、R3及びR4の一方はメチルではなく、かつR3及びR4は共にフタリルではないものとする)の化合物又はその塩。式(XIV)の好ましい化合物では、R3及びR4は、互いに独立して、C〜Cアルキル又はフェニルメチル又はフェニルC〜Cアルキルであり、そのフェニル環は置換されていても置換されていなくてもよく、あるいは一緒になって酸素又はNHで中断されていてもよい、3〜6の炭素原子の、非置換又は置換のアルキレン架橋を形成してもよい。置換基が存在する場合、それらは、好ましくは「置換」について以下で挙げるものから、さらに好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシ又はヒドロキシのような低級アルコキシから選択される。
16)式(XX):
Figure 2011168608
(式中、R2、R3、R4及びRは上記のとおりであるが、ただし、R3及びR4の一方はメチルではなく、かつR3及びR4は共にフタリルではないものとする)の化合物又はその塩。式(XIV)の好ましい化合物では、R3及びR4は、互いに独立して、C〜Cアルキル又はフェニルメチル又はフェニルC〜Cアルキルであり、そのフェニル環は置換されても置換されなくてもよく、あるいは一緒になって酸素又はNHで中断されていてもよい、3〜6の炭素原子の、非置換又は置換のアルキレン架橋を形成してもよい。置換基が存在する場合、それらは好ましくは「置換」について以下で挙げるものから、さらに好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシ又はヒドロキシのような低級アルコキシから選択される。
17)上記式(XX)の化合物又はその塩。
18)上記式(XXI*)の化合物又はその塩。
19)上記式(XXI**)の化合物又はその塩。
特に好ましいのは、式(XII)、(XIIIa)、(XVI)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(II)、(XII)、(II)、(XII)、(XIV)、(XX)、(XXI*)、及び(XXI**)の化合物及びそれらの対応する塩である。存在する場合、Rは、ハロゲン、ニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であることが多く、好ましくはハロゲンである。好ましくはnが1であり、特に好ましいのはインドール窒素に対してパラ位にあるRである。特に技術的に重要なことは、ハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードとしてのRである。
特に指示されない限り、本発明の説明で使用される一般用語及び名称は好ましくは以下の意味を有する(本発明のさらに好ましい実施態様を定義するために、さらに特別な定義をそれぞれの場合で分けて、又は組み合わせて用いて、さらに一般的な用語を置き換えてもよい)。
化合物に言及するとき、これは化合物又はそれらの塩を意味し、例えば、適切かつ便利であれば、化合物に酸性基が存在する場合には、アルカリ金属塩又はアンモニウム塩のような塩基との塩であり、塩基性基が存在する場合には、例えば塩化物若しくは硫酸塩のような無機酸との酸付加塩、又はメタンスルホン酸塩若しくは酢酸塩のような有機酸(例えばスルホン酸又は炭酸)の酸付加塩を意味する。酸性基及び塩基性基の双方が存在する場合、内部塩が形成されてもよい。
本発明の化合物の好ましい塩は、酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素の塩(hydrohalogenides)(塩酸塩)、炭酸水素塩、又はアクリル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などである。
用語「低級」は、最大7個を含む7個までの炭素原子、特に最大4個を含む4個までの炭素原子を持つ部分と定義され、前記部分は分枝鎖又は直鎖である。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル又はn−ヘプチルである。
ハロゲン又はハロは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、さらに好ましくは、クロロ、ブロモ又はヨードである(特に断りのない限り)。
「非置換又は置換」において「置換」は、部分について使用される場合は、各分子における1個以上の水素原子、特に5個まで、とりわけ3個までの水素原子が、対応する数の置換基で置き換えられることを意味し、その置換基は、好ましくは、独立して、アルキル、特に、低級アルキル(例えばメチル、エチル若しくはプロピル)、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル)、C〜C16アリール(特にフェニル若しくはナフチル)(C〜C16アリール、特にフェニル若しくはナフチルは、置換されないか、又は1個以上によって置換されており、特に、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ及びハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル)から選択される3つまでの部分で置換される)、C〜C10シクロアルキル、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、アリール−低級アルコキシ(例えばフェニル−低級アルコキシ)、低級アルカノイルオキシ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル又はヘテロシクリル(例えば、非置換又は低級アルキル置換のイミダゾリジン−2,4−ジオネニル又はイミダゾリジン−2,4−ジオニル)から成る群から選択される。置換基は、化学的に置換が可能である位置にのみあることは言うまでもなく、当業者がどの置換が可能で、どれがそうでないかを不適当な努力なしに(実験的に又は理論的に)決定できる。
非置換又は置換のアルキルにおいて、アルキルは好ましくは20個までの、さらに好ましくは12個までの炭素原子を有し、直鎖又は1回以上分枝している。好ましくは、低級アルキル、特にC〜Cアルキルである。置換されたアルキルは、特に、低級アルカノイルオキシ低級アルキル(例えばアセトキシメチル)、アリール−低級アルキル(特にベンジル)、非置換又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル低級アルキル又はヘテロシクレニル低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル(例えばヒドロキシメチル)、メルカプト−低級アルキル(例えばメルカプトメチル)、低級アルキル又は低級アルキルとオキソで置換されたヘテロシクリレニル低級アルキル(例えば低級アルキル置換の4H−オキサゾール−5−オン−エニル)、あるいは低級アルカノイルオキシ−低級アルキル(例えばアセトキシメチル)である。
非置換又は置換のシクロアルキルにおいて、シクロアルキルは通常、3〜12の炭素原子を有するので、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルが挙げられる。置換基は存在する場合、アルキル置換基について上記したとおりである。
非置換又は置換のアリールにおいて、アリール(アリーレンも同様である)は、24個以下の炭素原子、特に16個以下の炭素原子の環系を有し、好ましくは単環式、二環式又は三環式であり、非置換又は「置換」について上記したように好ましく置換されている。例えばアリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル及びアントリルから選択され、好ましくは各場合、非置換又は置換のフェニルである。アリール、好ましくはフェニルが特に好ましい。
非置換又は置換のヘテロシクリルでは、ヘテロシクリルは好ましくは、結合環において不飽和、飽和(すなわち、環に最大可能数の二重結合が存在する場合、ヘテロシクリルはヘテロアリールである)又は部分飽和の複素環ラジカルであり、好ましくは、単環式、又は本発明のさらに広い態様における二環式若しくは三環式の環であり;3〜24個、さらに好ましくは4〜16個の環原子を有し;その際、少なくとも、式(I)の分子のラジカルに結合する環において、1個以上、好ましくは1〜4個、特に1又は2個の炭素環原子が、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、結合環は好ましくは、4〜12個、特に5〜7個の環原子を有し;ヘテロアリールは非置換か、又は「置換」についての上記の置換基から成る群から独立して選択される1個以上の、特に1〜3個の置換基及び/又は1個以上のオキソ基によって置換される。特に、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チオピラニル、ベンゾフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、カルバゾリル、b−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェナチアジニル及びフェノキサジニルから成る群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、これらラジカルは、非置換であるか、又は低級アルキル(特にメチル又はtert−ブチル)及びオキソから成る群から選択される1〜3個のラジカルで置換される。特に好ましいのは、非置換又はオキソ−及び/若しくは低級アルキルで置換されたイミダゾリジニル、チエニル、オキサゾリドニル、トリアゾリル又はピロリジニル、例えば、イミダゾリジン−2,4−ジオニル、チエニル、オキサゾール−オン−イル、2−メチル−4H−オキサゾール−5−オン−イル、ピロリジン−1−イル又は1,2,4−トリアゾリルである。
非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル又はヘテロシクリルでは、ヘテロシクリルは、好ましくは上記のとおりである。ヘテロシクリレニルは、分子の残りの部分に二重結合によって結合するヘテロシクリル部分を意味し、一方、ヘテロシクリルでは単結合を介して結合する。好ましいのは、非置換又は低級アルキル置換の4H−オキサゾール−5−オン−エニルであり、あるいは非置換又は置換のヘテロシクリルについて好ましいと言及された部分である。
アルキルスルホニルにおいて、アルキルは、好ましくは上記のとおりであり、好ましいのは、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニルである。
スルホニルアルキルにおいて、アルキルは、好ましくは上記のとおりであり、好ましいのは、スルホニルメチルのようなスルホニル−低級アルキルである。
非置換又は置換のアリールスルホニルにおいて、非置換又は置換のアリールは、好ましくは上記のとおりであり、例えば低級アルキル置換のフェニルであり、トルエンスルホニルが好ましい。
非置換又は置換のアルキルスルホニルにおいて、非置換又は置換のアルキルは、好ましくは上記のとおりであり、好ましくは低級アルキルであり、好ましいのは、低級アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルである。
N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキルにおいて、置換基は、好ましくは「置換」について上記したものであり、特にアリール又はピロリジニルのようなヘテロシクリルから選択され、一方、アルキルは、好ましくは上記のとおりであり、メチルのような低級アルキルである。アミノスルホニルアルキルは好ましくは、アミノスルホニル低級アルキルであり、特にアミノスルホニルメチルである。
N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミドにおいて、置換基は、存在する場合には、非置換又は置換のアルキル(特に低級アルキル)、例えば低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。例えばカルボキサミドは、残基:−CO−NR2324を表してもよく、ここで、R23及びR24は、独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、OH若しくはオキソで置換された低級アルキル又は低級アルケニルであるか、あるいはR23及びR24は、一緒になってC〜C11アルキレン、又は非置換又はOH若しくはオキソ、特に1個又は2個の基=Oで置換されたアルキレンを形成する。その結果、カルボキシヒドラジドは、R23及びR24が独立して上記のとおりである残基−CO−NH−NR2324を包含する。
ヒドラジノは、R20がアルキル又はアシル又は置換アルキル(例えばベンジル)であり、R21が水素又はR20であり、R22が水素又はアシルである、式:R2021N−N(R22)−の残基を包含する。
非置換又は置換のアルコキシカルボニルにおいて、置換基は、存在する場合、好ましくは、非置換又は置換のアルキル、特に低級アルキル、例えば低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。
非置換又は置換のアルコキシにおいて、置換基は、好ましくはアルキル、特に上記のもの、好ましくは低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。
アシルは、好ましくは、直鎖、分枝鎖、環状、環状−直鎖、飽和又は部分的若しくは完全に不飽和の、有機カルボン酸ラジカルであり、特に非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールオキシカルボニル、非置換又は置換のアリール−低級アルコキシカルボニル、あるいは好ましくはアリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル又は(非置換又は置換のアルキル)−カルボニルであり、存在する場合、アリール、アルキル及び置換基が好ましくは上記のとおりである。好ましいのは、低級アルカノイル、特に、アセチルである。
ホルミル又は他のアルカノイルでは、アルカノイルは、好ましくはアセチルのような低級アルカノイルである。
非置換又は置換のアルケニルにおいて、アルケニルは、好ましくは20個までの炭素原子を持つ部分であり、好ましくは低級アルケニルであり、1つ以上、特に1つの二重結合が存在する。置換基は、存在する場合、「置換」について上記されたもので、化学的に可能で、当業者が都合よく導き出せるものから主に選択される。非置換又は置換のアルキニルにおいて、アルキニルは、好ましくは20個までの炭素原子を有し、さらに好ましいのは低級アルキニルである。置換基は、存在する場合、「置換」について上記されたもので、化学的に可能で、当業者が都合よく導き出せるものから主に選択される。特に好ましいのは、アリール−低級アルコキシ−低級アルキニル、例えば3−ベンジルオキシ−2−プロピニルである。
非置換又は置換のアルコキシカルボニルにおいて、アルコキシは、好ましくは上記のとおりであり、特にメトキシのような低級アルコキシであり、一方で置換基は存在する場合、上記のもの、特に低級アルキル又はアリール−低級アルキル、例えばベンジルから好ましく選択される。好ましいのは、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。
N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルバモイルにおいて、置換基は、「置換」について上記されたもの、さらに好ましくは低級アルキル又はアリール−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。
非置換又は置換のアルキル及び非置換又は置換のアリールから独立して選択された3つの部分で置換されたシリルにおいて、「非置換又は置換」、「アルキル」及び「アリール」は上記で付与された意味を有し、好ましいのは、トリ−(低級アルキル)−シリル、例えばトリメチルシリル又はtert−ブチル−ジメチルシリルである。
窒素が環の一部ではない第三級窒素塩基NBは、好ましくは、アルキル(例えば低級アルキル、特にエチル)、C〜Cシクロアルキル(例えばシクロヘキシル)又はフェニル−低級アルキル(例えばベンジル)から選択された3つの部分で置換された窒素である。塩基NBとして好ましいのは、N,N−ジシクロヘキシル−N−低級アルキルアミン、例えばジシクロヘキシル−エチルアミン、又は特にトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。
Xがハロゲンである、式(IV)の活性炭酸エステルは、特に対応する臭化物又は特に塩化物である。
R’についての非置換又は置換のアルキルは、一般に、好ましくは上記のとおりであり、さらに好ましくは、低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばメチル、エチル又はベンジルから選択される。
Xがハロゲンである、式(V)の活性アミド炭酸誘導体は、好ましくは塩化物である。
一般的な用語による、上記及び下記に提示される反応は、相当する既知の反応について当業者にとって標準的な条件下にて行われる。詳細には、以下の反応条件が好ましい。
式(III)の塩基NBの塩への変換がその後に続く、N,N−(ジ−低級アルキル)−低級アルカノイルアミド(好ましくは、ジメチルホルムアミド(DMF))中での、ピリジン(特にピコリン又はとりわけピリジン)の存在下における、マロン酸と式(VI)の化合物の反応は、好ましくは、30℃と還流温度との間の温度、例えば50〜90℃、例えば60〜80℃で行われる。
好ましくは、ピリジンの存在下でのマロン酸と式(VI)の化合物との反応、それに続く塩基NBを用いての式(III)の塩への変換及び上記反応a)及びb)は、同一反応容器内(ワンポット合成)で行われ、すなわち、式(III)の中間体生成物を単離しない。
式(II)の化合物の式(VII)の化合物への変換については、反応は、好ましくは、酸性触媒、好ましくは無機酸、特に硫酸、リン酸又は臭化水素の存在下、酢酸中で、好ましくは高温、例えば50〜100℃の間にて、少量の水の存在下で行われる。
塩基と水の存在下での加水分解、又はアルコール(例えばメタノール又はエタノールのような低級アルカノール)と塩基(例えば金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム)のようなアルカリ金属塩の塩基、又は有機酸のアルカリ金属塩(例えば酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属低級アルカノアート)の存在下でのトランスエステル化による、式(VII)の化合物の式(VIII)の対応する遊離アルコールへの変換については、高温、例えば60℃と反応混合物の還流温度との間の温度、例えば80℃と還流温度との間の温度が好ましい。式(VII)の化合物を単離せずに反応を行うことができる。
R2が上記の意味の1つを有する式(II)の化合物と脱水剤、好ましくは酸無水物(好ましくは、低級アルカン酸、特に無水酢酸)との反応により、式(Xa)の化合物を得る反応では、好ましくは、この溶媒中、高温、特に還流下にて行われる。
所望に応じて、還元剤(特に触媒、例えば担体付き・担体なしの貴金属触媒(例えばPd又はチャコール上のPd)の存在下での水素、又は活性金属(非貴金属)、特に亜鉛によって生成する発生状態における水素)の存在下での、得られた式(Xa)の化合物の式(Xb)の化合物への還元は、次いで、有機酸、特に酢酸の存在下、高温、例えば50℃と反応混合物の還流温度との間、例えば環流下で、で行われる。
式(Xa)の化合物を、式(II)の化合物における3−ヒドロキシ基の化合物の水素化よって得る本発明の別の実施態様では、水素化は、好ましくは触媒、特に担体付き・担体なしの貴金属触媒、例えばPd又はチャコール上のPdの存在下で、標準の反応条件下で行われる。
ホルムアミドとの反応による式(Xb)の化合物の式(XI)のスピロインドールへの変換は、好ましくはメタノール又はエタノールのような低級アルコール中で、高温、例えば50℃と還流温度との間)で行われる。
式(II)の化合物を、ヒドリド錯体、例えばリチウムアルミニウム水素化物(反応条件については、J. Org. Chem., 53:2844, 1988又はJ. Med. Chem., 31:1244, 1888を参照)の存在下で、又は好ましくはボラン若しくはボラン誘導体(Tetrahedron: Asymmetry 7:285, 1996を参照のこと)の使用下で、有利にはボラン生成下で、対応するインドール誘導体に還元する反応は、特に、適切な溶媒(例えばエーテル、例えばジ−低級アルコキシ低級アルカン、例えばジメトキシエタン、ジエチレングリコールエーテル又はTHF)中で、ホウ水素化誘導体(例えばホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化アルキル金属)、好ましくは三フッ化ホウ素錯体、例えばBFエーテラート(ジエチルエーテルとの錯体)が存在する場合、好ましくは高温、常温又はやや低温、例えば−30〜+50℃、特に−30〜28℃の温度で行われる。
ボランジ−低級アルキルスルフィド(特にボランジメチルスルフィド)の存在下で、式(XII)の対応する化合物を得る変法では、反応は、好ましくは、適切な溶媒(例えばエーテル、例えばジメトキシエタンのようなジ−低級アルコキシ低級アルカン)中で、三フッ化ホウ素錯体(例えばBFエーテラート)の存在下、特に、低温、常温及び/又は高温、好ましくは−10〜80℃の間の温度で行われる。
三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、ホウ水素化アルカリ金属との反応によって、式(XIIIa)、(XIIIb)及び(XIIIc)の3つの化合物の混合物を得る、本発明の実施態様では、反応は、好ましくは適切な溶媒(例えばエーテル、例えばジメトキシエタンのようなジ−低級アルコキシ低級アルカン)中で、−20〜50℃の間、例えば−15〜30℃の間の好ましい温度にて行われ、それに続くDABCOとの反応(好ましくは、上記の生成混合物を単離することなく続く。すなわち、ワンポット反応。金属塩の塩基、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加した後)は、高温、例えば50℃と還流温度との間、例えば約80℃で行われる。無機相からの部分単離の後、好ましくは、いくつかの抽出工程を伴って、生成物を適切な溶媒、例えばエーテル(例えばジ−低級アルキルエーテル、例えばtert−ブチル−メチル−エーテル)に溶解し、例えば、上記のような適切な酸化剤、特に二酸化マンガンを用いて、10℃と還流温度との間、例えば20〜50℃の間の好ましい温度で酸化する。
R2が水素であり、他の部分がこれらの式と同義である、式(XIV)又は(XII)の化合物に、水素化ナトリウムの存在下で、式(XXI)の対応する非置換又は置換のアルキル誘導体によって、水素以外のR2部分を導入する変換は、好ましくは、例えばN,N−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)のような適切な溶媒中で、例えば−10〜40℃の間の適切な温度で、好ましくは、窒素のような不活性ガス下で行われる。
求電子置換により生じた部分、特にニトロ又はハロゲン、特にクロロRを、式(II)の化合物に導入する反応は、そのような基の導入に関する標準の条件下で行われ、例えばハロ−スクシンイミド、特にN−クロロスクシンイミドとの反応により式(XVI)の対応するハロゲン化化合物を導く反応を、好ましくは、適切な溶媒又は溶媒混合物(例えば低級アルカン酸、例えば酢酸、ジクロロエタン及び/又は芳香族溶媒、例えばクロロベンゼン)中にて、慣用の温度、例えば20〜30℃の間の温度で行なわれ、HNOとの反応によるニトロの導入のためには、場合により硫酸又は酢酸を存在させる。
式(XX)の化合物の対応する式(XXI)の化合物への反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中で、好ましくは、アルゴン又は窒素のような不活性ガス下、−10℃から混合物の還流温度までの好ましい温度、例えば15〜40℃、例えば室温で行われる。強塩基として、好ましくは、アルコレート塩が使用され、例えばアルカリ金属低級アルコキシド、例えばナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドである。本発明は、上記の反応の単一反応工程に関するとともに、それらが反応の系列において連続した工程である限り、2以上の工程の組み合わせにも関し、また新規の中間体にも関する。
式(XX)の化合物の形成は、好ましくは、低めの温度、例えば約−170℃〜室温の間の範囲、特に−100〜0℃の間の温度にて行われる。水分及び酸素を排除して、例えば、不活性雰囲気下にて、適切な溶媒、例えばエーテル(例えばジエチルエーテル)中にて好ましく行われる。使用可能なリチウムアルキル類は、当該技術で一般に知られるものであり、例えばブチルリチウムである。好ましいホウ素化合物は、当初記載したとおりである。加水分解による処理は、一般に知られた条件、例えば、周囲条件下で行ってもよい。
必要かつ適当な場合、上記で示される任意の反応において、保護基は、各反応で関与しないことを意図とする官能基を可逆的に保護することができ、適切な反応段階で、導入し、取り除くことができる。保護基の例、その導入及び除去は、T. W. Green and P. G. M. Wuts, 「有機合成における保護基」第3版、John Wiley & Sons Inc (New York/Weinheim、1999年)に提示されており、それは、それぞれ、保護基、その除去及び導入に関して、参照により本明細書に組み入れられる。
本開示において、合成法に言及していない出発物質は、市販されているか、又は当該技術で既知の常法により調製される。
本発明の好ましい実施態様
本発明は、上記の単一反応工程に関すると共に、連続する2つ以上の反応系列工程の組み合わせにも関し、すなわち、1つの反応の生成物が次の反応の前駆体である場合、そのような組み合わせの一部である。
本発明の好ましい実施態様は、参照により本明細書に組み込まれる特許請求の範囲に見出すことができ、従属項が本発明の好ましい実施態様を示す。特許請求の範囲では、より一般的な記載を、上記のより具体的な記載で、独立に又は他の一般的な記載の一部又は全部と共に、置き換えることができ、その結果、本発明のさらに好ましい実施態様を導くことができる。
本発明の極めて好ましい実施態様は、上記の方法において、上記で示される式が、実施例で言及される対応する具体的な化合物で置き換えられるものである。
本発明の一部である、極めて好ましい工程、工程の組み合わせ、新規の出発物質及び中間体(化合物)が以下の実施例で記載され、よって本発明の極めて好ましい実施態様が形成される。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明するのに役立つ。常温又は室温が言及される場合はいつでも、他に指示がない限り、これは、20〜25℃の範囲の温度を意味する。
実施例1:2−(5−ブロモ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
内部温度計、機械的撹拌器及び還流コンデンサを取り付けた2Lのフラスコを、5−ブロモ−イサチン(100g、0.442モル)、マロン酸(55.2g、0.53モル)、ピリジン(100.6g、1.274モル)、ジメチルホルムアミド(80g)及び酢酸エチル(100g)で満たした。混合物の温度が60℃に達したら、ブロモイサチンが溶解し始め、深赤色の混合物が形成された。二酸化炭素を放出し始め、約45分後、中間体ピリジニウム(5−ブロモ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−イル)−アセタートの析出が始まった。さらに3時間、反応混合物を80℃に保持した。次いで、トリエチルアミン(49.2g、0.486モル)を加え、ピリジニウム塩を溶解して深褐色の溶液を生じた。この溶液を50℃に冷却し、次いで酢酸エチル40g中のジメチルカルバモイルクロリド(48g、0.442モル、注意:発癌物質)溶液を30分かけて滴下した。二酸化炭素が発生し、温度が60℃に上昇した。約45分後、反応混合物から生成物が析出し始めた。混合物をさらに1時間60℃に保持し、次いで、水(500mL)及び36%HCl(250mL、4モル)を10分かけて、この順で加えた。生成物をろ過し、アセトン/水(500mL、1:1v:v)の混合物中で再スラリー化した。このスラリーを再びろ過し、生成物を最終的に乾燥し、灰色の粉末として、標題の化合物を得たが、それはさらなる工程で直接使用するのに好適な純度であった。収量:75.2g(54.2%);メタノールからの再結晶により分析的に純粋の試料が得られた。融点=245〜246℃。
Figure 2011168608
実施例2:2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
Figure 2011168608
内部温度計、機械的撹拌器及び滴下漏斗を取り付けた1Lのフラスコを、2−(5−ブロモ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド34.8g(0.111モル)及びジメトキシエタン(DME)250mLで満たした。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、次いでBF−エーテラート(28.3g、0.2モル)を加え、さらに内部温度を20℃に保持した。数分後、これによって溶液が形成された。温度を20℃に保持し、95%のボランジメチルスルフィド錯体12.0gを10分かけて滴下した。次いで、冷却浴を外し、混合物の温度をゆっくり上昇させると、気体が形成された。温度が48℃に達すると、生成物が析出し始め、さらに58℃に達するまで温度を上げた。約10分後、温度は室温に下がった。75分後、4NのNaOH100mLで反応混合物の反応を止め(発熱反応はない)、次いで、得られたオリーブ緑色の懸濁液を還流下30分間加熱した。常温に冷却した後、混合物をろ過し、ロータリーエバポレータ(ロータベーパー)によりろ液からDMEをほとんど除いた。残渣にアセトン(約100mL)を加え、生成物を4℃で30分間結晶化させた。粗生成物をろ過し、少量のアセトンとペンタンで洗浄し、ベージュ色の結晶22.2gを得た。これらを、メタノール/Norite(活性炭)(385mL、2.2g)から結晶化することにより精製して無色の結晶16.3gを得た。溶液を除いた後に得られた残渣をメタノール/Norite(75mL/1.2g)から再結晶化して第2の生成物3.0gを得た。標題の化合物の合わせた収量(19.2g、61.4%)。融点=201〜202℃
Figure 2011168608
実施例3:[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミンの調製
Figure 2011168608
1Lのフラスコを、2−(5−ブロモ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例1)(31.2g、0.1モル)、ホウ水素化ナトリウム(11.8g、96%、0.3モル)及びジメトキシエタノール(DME)250mLで満たした。混合物を−15℃に冷却し、撹拌した懸濁液に、BF−エーテラート(56.6g、0.4モル)を滴下した。発熱添加の間、温度を−15〜−10℃の間で維持した。次いで、混合物を徐々に室温に温め(25〜27℃)、一晩撹拌した。氷浴で混合物を冷却し、4NのNaOH(200mL)の添加によって反応を止めた。形成された粘稠のエマルションを30分間80℃に加熱し、次いで、ジアザビシクロ[2.2.2]シクロオクタン(DABCO)(12.7g、97%、0.11モル)を加え、次いでさらに2時間、還流下にて混合物を加熱した。常温に冷却した後、水性層を除き、それぞれ4NのNaOH溶液50mLで2回、有機層を抽出した。トルエン(150mL)による合わせた無機層の再抽出の後、水性層を捨て、トルエン層を反応容器に戻した。反応容器に、追加のトルエン(150mL)を加え、次いで混合物を水(200mL)で抽出した。水性層を分離し、各150mLのトルエンで2回抽出した。無機層を捨てた後、合わせたトルエン層を水(300mL、150mLを2回)で3回抽出し、水性層を再び捨てた。トルエン層を4NのHCl(100mL及び50mL)で2回抽出した。合わせた酸性抽出の間、次いで、4NのNaOHの添加によってpHを14に合わせた。次いで、水性層をtert−ブチルメチルエーテルTBME(150mL及び50mL)により2回抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次いで500mLのフラスコに移した。撹拌したTBME溶液に、MnO(34.8g、0.4モル)を加え、一時的に温度を40℃まで上げた。1時間後、アニリン副生成物を完全に変換し、次いでMnOをろ過で除いた。ろ液から溶媒を除き、無色の粘稠の油状物として標題の生成物を得、結晶化した(23.85g、85%)。融点=95〜96℃
Figure 2011168608
開環及び還元によって形成された中間体の副生成物2−(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−4−ジメチル−アミノ−ブタン−1−オールのNMRデータ
Figure 2011168608
実施例4:[2−(1−ベンジル−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル−エチル]−ジメチル−アミンの調製
Figure 2011168608
内部温度計及び攪拌器を取り付けた100mLのフラスコ中で、[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(実施例3)3.76g(14.1ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)40mLに溶解した。不活性の雰囲気下にて、溶液に、NaH(95%、366mg、14.5ミリモル)を加えた。水素ガスが形成され、約30分間で、やや温めてNaHを溶解した。次いで溶液を5℃に冷却し、10mLのDMF中の塩化ベンジル(1.77g、14ミリモル)溶液を10分かけて滴下した。冷却浴を外し、常温にて混合物を一晩攪拌した。次いで混合物を水(約100mL)で希釈し、n−ヘキサン/エーテル(約1:1、3x100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3x100mL)で再抽出した。乾燥し、溶媒を除いた後、残った油状物をシリカ(80g、230〜400メッシュ、酢酸エチル/エタノール、5:2+1%NH)でのクロマトグラフィーに付し、油状物として標題の生成物3.86g(76.6%)を得、静置して結晶化した。融点=54〜55℃。
Figure 2011168608
実施例5:2−(1−ベンジル−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
内部温度計及び攪拌器を取り付けた200mLのフラスコ中で、2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例2)9.43g(33.5ミリモル)を無水DMF80mLに溶解した。不活性の雰囲気下にて、溶液にNaH(95%、0.885g、35ミリモル)を加えた。水素ガスが形成され、やや温めてNaHを溶解した。20mLのDMF中の塩化ベンジル(4.437g、35ミリモル)溶液を10分かけて滴下した。再び軽い発熱反応(45℃)があり、赤褐色の溶液が形成され、常温にてそれをさらに4時間攪拌した。次いで、混合物を激しく攪拌している水/TBMEエマルション(4:1、v:v)に注ぎ、攪拌を1時間継続した。これにより生成物の結晶化が導かれ、それをろ過し、TBME/MeOH(9:1、v:v)で洗浄し、その後メタノール(50mL)で粉砕し、ろ過し、少量のメタノールとTBMEで洗浄した。無色の結晶、8.75g。融点=50℃。母液から第2の生成物1.2g、融点=149.5〜150℃が得られた。標題の生成物の合わせた収率は80%だった。
Figure 2011168608
実施例6:2−(3−ヒドロキシ−5−ヨード−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
機械的攪拌器を備えた2Lのフラスコを、5−ヨード−イサチン(78.1g、0.286モル)、マロン酸(35.7g、0.343モル)及びピリジン(90.4g、1.144モル)で満たした。混合物を80℃まで加熱した。イサチンがほとんど溶解したら、ピリジニウム(3−ヒドロキシ−5−ヨード−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−アセタートを析出させることによる攪拌の阻止を妨げるために酢酸エチル(100mL)を加えた。1時間後、後者の塩の析出が開始し、混合物をさらに2時間攪拌し、塩が懸濁する橙色の溶液が形成された。これに、トリエチルアミン(43.3g、0.429モル)を加え、塩を溶解して暗色の溶液を生じた。次いで、ジメチルカルボニルクロリド(40g、0.372モル)の酢酸エチル(50mL)溶液を20分かけて滴下した。固形物が析出し始め、80℃にてさらに2時間、混合物を攪拌した。次いで、4NのHClを加え(350mL)、過剰のカルバモイルクロリドを加水分解するために、さらに30分間攪拌を継続した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケークを50%メタノール及び水で洗浄した。乾燥した後、灰色っぽい粉末の標題の化合物72.6g(70.5%)、融点=246℃。
Figure 2011168608
実施例7:[2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミンの調製
Figure 2011168608
3Lのフラスコを、2−(3−ヒドロキシ−5−ヨード−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例6)(100g、0.277モル)及びDME800mLで満たした。懸濁液を−15℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(31.5g、96%、0.832モル)をこの混合物に加え、それによって温度が5℃上昇した。これに、BF−エーテラート(157.6g、1.11モル)を30分かけて滴下した。当初強い発熱反応があり(BF−エーテラートをゆっくり添加することを必要とする)及び気体の発生があった。反応の間、温度は−15〜−10℃の間で維持した。形成された橙色のスラリーを常温(25〜27℃)まで徐々に温め、一晩攪拌した(17時間)。この混合物に、次いで4NのNaOH(555mL)を加え、混合物を還流下50分間加熱した。次いで、DABCO(34.3g)を加え、混合物の還流をさらに2時間継続した。次いで、水(250mL)を加え、ロータベーパーにてDMEを除いた。次いで、得られた橙色のスラリーをTBME(1000mL、2x600mL)で抽出し、合わせた有機層を水(800mL)とブライン(700mL)で洗浄し、ロータベーパーで約600mLに濃縮した。攪拌された残留物に、MnO(72.4g)を加え、発熱酸化により温度が20℃上昇した。攪拌を1時間継続し、次いでMnOをろ過により除いた。ろ液からの溶媒の除去により褐色の油状物を生じ、それをトルエンに溶解した。トルエンを4NのHCl(300mL、2x150mL)で3回抽出した。合わせた水性層のpHを10に調整した後、生成物をTBME(3x700mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、ロータベーパーで溶媒をほとんど完全に除いた後、4℃で静置して生成物の一部を結晶化した(39g、44.7%)。母液をさらに濃縮し、さらに2日間静置することによってもう1つの生成物を得(9.5g、10.9%)、母液にはさらに約20g(約22%)の物質が残った。
Figure 2011168608
実施例8:[2−(1−ベンジル−5−ヨード−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミンの調製
Figure 2011168608
[2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(実施例7)(35.0g、111.4ミリモル)のDMF(250mL)溶液に、室温にて15分かけて少しずつ水素化ナトリウム(2.81g、117ミリモル)を加えた。次いで、混合物をさらに15分間攪拌し、次いで4℃に冷却した。塩化ベンジル(14.1g、111.4ミリモル)のDMF(50mL)溶液を20分かけて加え、温度を4〜8℃で維持した。混合物を一晩攪拌し、ロータベーパーにより溶媒をほとんど除いた。この残留物に水(500mL)を加え、生成物をTBME(2x250mL)で抽出した。有機層をブライン(2x250mL)で洗浄し、溶媒を除いた後、褐色の油状物28.5gが得られた。これを酢酸エチル(500mL)に溶解し、生成物を4NのHCl(550mL)で抽出した。30%のNaOHを加えることにより生成物を水性層(300mL)に遊離し、酢酸エチル(500mL)で再抽出した。有機層をブライン(2x250mL)で洗浄し、溶媒を除いて、褐色の油状物20.2gを残し、ジイソプロピルエーテル及びペンタンから結晶化し、標題の生成物(17.3g、38%)を得た。第1の水性層を濃縮することにより沈殿物(18.8g)が生じ、酢酸エチル(250mL)からそれを結晶化して目的のN−ベンジルアンモニウムクロリド12.3gを得た。
実施例9:2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
2−(5−ヨード−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例6)(36.0g、0.1モル)のDME(250mL)懸濁液に、20℃にて、三フッ化ホウ素エーテラート(28.3g、0.2モル)を加えた。氷浴による冷却下にて、ボランジメチルスルフィド錯体(12.0g、0.15モル)を10分かけて加え、次いで、冷却浴を外した。温度は緩やかに55℃まで上昇し、懸濁液は約50℃にて形成された。発熱反応が治まったら75℃にて混合物をさらに30分攪拌し、次いで4NのNaOH(100mL)を加えることにより反応を止めた。混合物を還流下、さらに30分間加熱し、次いで、熱ろ過した。ロータベーターで溶媒を除去することにより、生成物の結晶化を促し、冷蔵庫にて12時間静置することによりそれは完了した。生成物をろ過し、冷アセトン((50mL、20℃)及びペンタンで洗浄し、乾燥して結晶として標題の生成物(24.8g、75%)を得た。融点=195〜200℃。
Figure 2011168608
実施例10:2−(1−ベンジル−5−ヨード−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
Figure 2011168608
2−(5−ヨード−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(24.7g、75.4ミリモル)のDMF(90mL)溶液に、不活性雰囲気下にて水素化ナトリウム(1.91g、95%、75.4ミリモル)を加え、それによって淡黄色の溶液を形成した。水素の発生が止まったら、塩化ベンジル(9.54g、75.4ミリモル)を3回に分けて10分かけて加えた。混合物を60℃に温め、1時間攪拌した後懸濁液を形成した。ロータベーパーにてDMFの一部(約80mL)を除き、それによって生成物を結晶化した。水(300mL)を加え、ロータベーパーにて80℃で1時間、結晶化した生成物を粉砕した。生成物をろ過し、水(各洗浄で200mL)で2回洗浄し、乾燥して淡黄色の結晶として標題の化合物26.8g(85%)を得た。融点=167〜168℃。母液からもう1つの生成物(2.6g、8%)も得たが、これも純粋だった。
Figure 2011168608
実施例11:N,N−ジメチル−2−(5−チオフェン−2−イル−1H−インドール−3−イル)−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
10分間アルゴンを吹き込むことにより、2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例2)(227mg、0.81ミリモル)のDME(5mL)溶液を脱気した。次いで、チオフェン−2−ボロン酸(155mg、1.21ミリモル)、炭酸セシウム(658mg、2.02ミリモル)及びπ−アリルトリイソプロピルホスフィノパラジウムブロミド(15.7mg、0.04ミリモル)を加え、還流下、混合物を加熱した。20時間後及び24時間後、炭酸セシウム(103mg、0.81ミリモル)を2回加えて反応を完成させた。黒色の反応混合物を2NのNaOH(10mL)に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。溶媒を除去した後、残留物をシリカ(CHCl:MeOH 29:1、v:v)でのクロマトグラフィーに付し、標題の生成物(121mg、54%)を得た。
Figure 2011168608
実施例12:{2−[5−(3−ベンジルオキシ−プロパ−1−イニル)−1H−3−イル]−エチル}−ジメチル−アミンの調製
Figure 2011168608
Schlenkのフラスコを、Cul(19mg、0.1ミリモル)、Pd(PhCN)Cl(39mg、0.1ミリモル)、ピペリジン(28mL)及び[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(実施例3)(2.70g、10ミリモル)で満たした。混合物を脱気し、次いで、P(t−Bu)のヘキサン(0.2ミリモル)溶液0.4mLを加えた。攪拌下の黄色の溶液を50℃に温め、ベンジルプロパルギルエーテル(2.65g、20ミリモル)のピペリジン(2mL)溶液を5時間かけて加えた。黄色の反応混合物をさらに15時間攪拌し、5−ブロモトリプタミンの変換の完了をHPLCで確認した。酢酸エチルで混合物を希釈し、ブライン(10%で4回、飽和で3回)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をヘキサン/O(i−Pr)(1:1)20mLで粉砕した。形成された結晶をろ過し、同一の混合溶媒で洗浄し、減圧して乾燥した。標題の化合物の収量:2.70g(75%)。融点=93〜95℃。
Figure 2011168608
実施例13:3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒドの調製
Figure 2011168608

[2−(5−ブロモ−1H−インドールー3−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(実施例3)(15g、56.1ミリモル)のエーテル(450mL)溶液に、−75℃にて、tert−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.7Nの溶液99mL、168ミリモル)を加えた。混合液を−75℃で50分間攪拌し、次いで、−30℃にて30分間攪拌した。得られたベージュ色の懸濁液に15分かけてDMF(22.5mL)を加え、次いで、混合物を常温に温めた。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層をブライン(500mL、3回)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)後、溶媒を除くと、粗アルデヒドが残り、それをトルエン/ヘキサンから再結晶化した。標題の化合物の収量:9.9g(81.8%)、帯黄色の板状物。融点=103℃。
Figure 2011168608
実施例14:ジメチル−[2−(5−ビニル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミンの調製
Figure 2011168608
3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド(実施例13)(0.216g、1ミリモル)のTHF(5mL)溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.393g、1.1ミリモル)を加えた。得られたスラリーに、アルゴン雰囲気下で常温にて、カリウムtert−ブトキシド(0.118g、1.05ミリモル)を3回に分けて加えた。薄層クロマトグラフィー(TLC)によりアルデヒドの変換の完了が示されたら、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除いて生じた残留物をシリカ(25g、CHCl、MeOH、NEt 19:1:0.5、v:v:v)でのクロマトグラフィーに付し、淡黄色の油状物として標題の生成物を得た(0.190g、88%)。
Figure 2011168608
実施例15:[3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−インドールー5−イル]−メタノールの調製
Figure 2011168608
50mLの水素添加用ボンベを3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−インドール−5−カルバルデヒド(実施例13)(1.0g、4.62ミリモル)及びメタノール(10mL)で満たした。ボンベを水素でパージし(200psi及び常圧への解除、3回)、次いで、200psiに加圧した。1時間攪拌した後、加圧を解除し、[RhDiPFc(COD)]BF(6.6mg、S/C=500)のメタノール(1mL)溶液をセプタムポットを介して加えた。ボンベを水素により200psiに加圧し、常温で18時間攪拌した。水素添加混合物から溶媒を除いて、油状物としての標題の生成物(1.05g)を得た。
Figure 2011168608
実施例16:3−ジメチル−カルバモイルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
Figure 2011168608
圧力容器を、2−(5−ブロモ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(21.92g、70ミリモル)、Pd(dppp)Cl(4.13g、7ミリモル)、トリエチルアミン(28.4g、0.28モル)及びエタノール(405mL、溶媒)で満たした。集めて、窒素でパージした後、容器を一酸化炭素で満たし20バールに加圧し、120℃にて一晩カルボニル化を行った。セライトパッドを介して反応混合物をろ過し、ロータベーパーにて溶媒を除いた。残留物を酢酸エチル(750mL)と共に還流下に保ち、ろ過した。ろ過物を酢酸エチル3x100mL)で洗浄した後、ろ液を濃縮し、(約300mLまで)得られた懸濁液を0℃にて一晩放置した。生成物をろ過し、乾燥して、ベージュ色の結晶の形態で標題の化合物19.0g(87%)を得た。
Figure 2011168608
実施例17:3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルの調製
Figure 2011168608
不活性雰囲気下にて、フラスコを、[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(実施例3)(1.0g、3.74ミリモル)、シアン化亜鉛(0.235g、2ミリモル)、Pd(dba)xCHCl(0.194mg、5モル%)、dppf(ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン)(0.207g、0.374ミリモル、10モル%)及びDMF(12mL)で満たした。橙色のスラリーを110℃に加熱し、21時間攪拌した。形成された黒色の懸濁液に、THF(100mL)を加え、これを1NのNaOH(100mL)で抽出した。有機層を水で2回(各50mL)洗浄し、乾燥して、溶媒を除き、褐色の固形物として標題の生成物(0.67g、84%)を得た。
Figure 2011168608
実施例18:2−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
500mLのフラスコを、N−ベンジルイサチン(55g、0.231モル)、マロン酸(28.95g、0.278モル)及びピリジン(73.4g、0.927モル)で満たした。形成された赤色の懸濁液に、酢酸エチル(50mL)を加え、攪拌した混合物を80℃に加熱した。約30分後に溶液が形成され、二酸化炭素の形成が見られなくなるまで80℃で攪拌を続けた(約2.5時間)。次いで、トリエチルアミン(35.2g、0.347モル)を加え、80℃にて混合物をさらに10分間攪拌した。次いで、暗赤色の溶液にジメチルカルバモイルクロリド(32.4g、0.301モル)を10分かけて滴下した(発熱性)。二酸化炭素の発生が止まったら、混合物を80℃にてさらに2時間攪拌し、次いで、ロータベーパーにて褐色の懸濁液から溶媒を除去した。残留物にHCl(4N、0.2L)を加え、形成された懸濁液を80℃にて1時間攪拌した。冷却し、冷蔵庫で一晩静置した後、結晶をろ過し、水で2回洗浄し(各洗浄に約150mL)、減圧して乾燥し、明褐色の結晶を得た。標題の化合物の収量:66.7g(N−ベンジルイサチンを基にして88.7%)。
Figure 2011168608
実施例19:2−(1−ベンジル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
2−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例21)(1.0g、3.08ミリモル)、酢酸(8mL)及び無水酢酸(2mL)の混合物を還流下、2時間加熱し、次いで水(100mL)に注いだ。CHClによる抽出によって黄色の油状物1.2gが得られ、シリカゲル(酢酸エチル:ヘキサン 1:1、v:v)でのクロマトグラフィーに付し、標題の化合物のE−立体異性体(333mg、極性が低い)及びZ−立体異性体(110mg)が得られた。
(E)−立体異性体(キネティック生成物、主)
Figure 2011168608
(Z)−立体異性体(熱力学的生成物)
Figure 2011168608
実施例20:2−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
フラスコを、2−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−オンドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例19)(10.0g、30.8ミリモル)、酢酸(250mL)、無水酢酸(100g)及び亜鉛屑(20g)で満たした。出発物質がすべて消費されるまで、混合物を還流下に保持した(3時間)。次いで、固形物をろ過し、ろ液から溶媒を除いて油状物を残し、ジイソプロピルエーテルによりそれを処理することによって淡褐色の固形物に結晶化した。標題の化合物の収量:9.2g(96.8%)。
Figure 2011168608
実施例21:2−(1−ベンジル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
フラスコを、2−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例18)(10g、30.83ミリモル)、N−クロロスクシンアミド(NCS)(4.12g、30.83ミリモル)、酢酸(40mL)及びトルエン(20mL)で満たした。次いで橙色の懸濁液を一晩攪拌し、均質な溶液にした。水を約5mL加えた後、ロータベーパーにて溶媒を除いた。残留物に水を加え、生成物をクロロホルムで抽出した。乾燥し、溶媒を除去して粗生成物11gを得、それをシリカ(トルエン:酢酸エチル 1:1)でのクロマトグラフィーに付し、黄色の泡状物として標題の生成物(9.76g、88%)を得た。
Figure 2011168608
実施例22:酢酸1−ベンジル−3−ジメチル−カルバモイルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチルエステルの調製
Figure 2011168608
フラスコを、パラホルムアルデヒド(92.6g、3.082モル)、氷酢酸(400mL)及び硫酸(60.5g、0.617モル)で満たした。均質な溶液が形成されるまで混合物を90℃で加熱した。これに90分かけて、2−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例18)(200g、0.617モル)の酢酸(1000mL)溶液及び水(22.2mL)を加えた。出発物質がすべて消費されるまで(HPLC)、混合物をさらに30分間90℃に保持した。次いで、酢酸ナトリウム(50.5g)を添加することにより反応を止め、ロータベーパーにて溶媒を除去した。残った赤色の油状物を水(1000mL)とともに攪拌し、この混合物をクロロホルム(2x500mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除いた後、赤色の泡状物として標題の生成物が得られた(220g、90%)。この物質は、約35%の副生成物を含有しており、主生成物は(約30%)、ジアリールメタンであり、3−OH基の除去により生成物が形成された。HPLC条件:カラム、12.5m、改変型C18、流速:1mL/分、勾配:10分間で25%アセトニトリル/75%水〜100%アセトニトリル、次いでさらに3分間アセトニトリル、検出:254/210nm。保持時間:5−ヒドロキシメチル化生成物:3.91分、出発物質:5.40分、5−アセトキシメチルの標題の生成物:5.65分、6.4〜7.3分、ジフェニルメタン誘導体及びイサチリデン。
Figure 2011168608
実施例23:2−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
1−ベンジル−3−ジメチル−カルバモイルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルメチルエステル(実施例22)(18.3g、46.2ミリモル)のメタノール(400mL)溶液と一緒の酢酸の溶液に、炭酸カリウム(20g)を加え、混合物を16時間、還流下に保持した(HPLCによれば出発物質なし)。次いで、2Nの硫酸で混合物を中和し、ロータベーパーにてメタノールを除去した。残りの水性相をクロロホルム(2x200mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(2x200mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除いて、明褐色の泡状物として標題の生成物を得た(16.8g)。
Figure 2011168608
実施例24:2−(1−ベンジル−5−ホルミル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
不活性の雰囲気下で、フラスコを、二酸化マンガン(8.7g、0.1モル)及び2−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例23)(3.54g、0.01モル)で満たした。これに、分子ふるい(4A、2g)及びジクロロメタン(100mL)を加え、還流下、混合物を6時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、暗褐色の泡状物3.5gを残した。これをシリカ(酢酸エチル)でのクロマトグラフィーに付し、淡黄色の泡状物として標題の生成物1.8g(50%)を得た。
Figure 2011168608
実施例25:1−アリル−1H−インドール−2,3−ジオンの調製
Figure 2011168608
500mLのフラスコを、イサチン(50g、339ミリモル)、塩化アリル(33.8g、441ミリモル)、炭酸カリウム(93.9g、679ミリモル)及びDMF(100mL)で満たした。70℃にて混合物を14時間攪拌し(TLCによれば完全に変換)、次いでDMFで希釈した。セライトのパッド上でろ過後、溶媒を除くと、赤色の結晶(68g)が残り、これを次の工程でそのまま使用した。
Figure 2011168608
実施例26:2−(1−アリル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
1Lのフラスコを、1−アリル−1H−インドール−2,3−ジオン(実施例25)(63.6g、339ミリモル)及びピリジン(107.5g、1.36モル)で満たした。これにマロン酸(42.4g、407ミリモル)を加え、軽い発熱反応を導いた。二酸化炭素の形成が止まるまで、得られたスラリーを80℃に加熱し、出発物質が存在しないことをTLCで確認した。帯赤色の溶液に、トリエチルアミン(51.6g、441ミリモル)を加え、混合物をさらに10分間攪拌し、暗赤色の溶液を形成した。この溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(47.5g、441ミリモル)を15分かけて加え、二酸化炭素を激しく形成する発熱反応を生じた。混合物をさらに15分間攪拌し、次いでロータベーパーで溶媒を除いた。残留物に水(約300mL)及びクロロホルム(約300mL)を加えた。2NのHClを添加することによりpHをやや酸性(6.0)に調整した。有機層を分離し、水性層をもう一度クロロホルム(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、溶媒を除いて、明褐色の固形物を得た(107g)。これを冷水(500mL、4℃)で粉砕し、ろ過した。洗浄し、乾燥した後、ベージュ色の結晶として標題の生成物を得た(76.6g、82%)。
Figure 2011168608
実施例27:2−(1−アリル−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシ−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドの調製
Figure 2011168608
パラホルムアルデヒド(36.2g、1.13モル)の氷酢酸(150mL)懸濁液に、硫酸(22.2g、0.226モル)を加え、透明な溶液が形成されるまで、混合物を80℃にて加熱した。これに、2−(1−アリル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(実施例26)(62g、226ミリモル)の氷酢酸(350mL)と水(10mL)の混合溶液を加えた。赤色の反応混合物を出発物質がすべて消費されるまで(HPLC)80℃にてさらに1時間攪拌した。酢酸ナトリウム(46.3g、564ミリモル)を加え、5分間攪拌した後、橙色の懸濁液を形成した。ロータベーパーにて溶媒を除き、残留物に水(約250mL)を加えた。クロロホルム(2x200mL)による抽出、有機層の乾燥、及び溶媒の除去によって、赤色の油状物として標題の粗生成物が得られた(77.7g)。クロマトグラフィーによる精製の後、白色の結晶。融点=125℃。
Figure 2011168608
実施例28:1−ベンジル−1H−スピロ[インドール−3,3’−オキソラノ]−2,5’−ジオンの調製
Figure 2011168608
2−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(1.54g、8ミリモル)及びホルムアルデヒド(2.02g、37%水溶液、40ミリモル)のアセトニトリル(5mL)溶液を週末、還流にて加熱した。溶媒を除去した後、残留物をシリカ(トルエン:酢酸エチル 2:1、v:v)でのクロマトグラフィーに付し、淡黄色の固形物として生成物を得た。
Figure 2011168608
実施例29:ジメチル−{2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−1H−インドール−3−イル]−エチル}−アミンの調製
Figure 2011168608
水分及び酸素を厳密に排除して、[2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(1.069g、4ミリモル)の無水ジエチルエーテル(25mL)溶液を調製した。溶液を−78℃に冷却し、次いで、t−BuLi(8.0mL、ペンタン中、1.5N、12ミリモル)の溶液を10分かけてゆっくり加えた。ベージュ色の懸濁液が形成され、それをさらに15分間、−78℃にて攪拌し、次いで30分かけて−30℃まで温めた。混合物を−30℃でさらに30分間攪拌し、次いで、2−イソプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(1.116g、6ミリモル)のエーテル(5mL)溶液を10分かけて滴下し、一方で温度を−30〜−25℃の間の範囲に維持した。反応混合物を−30℃にてさらに30分間攪拌し、次いで、常温に温めた。さらに90分間攪拌した後、水(15mL)及びクロロホルム(30mL)を添加することにより反応を止めた。有機層を分離し、ブライン(15mL)で洗浄した。水性層をクロロホルム(15mL)で洗浄し、合わせた有機層からロータベーパーにて溶媒を除去して褐色の油状物(1.5g)を残し、それをシリカ(CHCl:MeOH、19:1、v:v)でのクロマトグラフィーに付し、油状物として生成物を得た(0.193g、15.3%)。
Figure 2011168608

Claims (40)

  1. 下記の式(I):
    Figure 2011168608

    (式中、
    nは0〜4の数であり、
    各Rは、他の置換基Rと独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノであるか、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であり;
    R2は、水素であるか、あるいは非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル又はN−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイル、あるいは非置換又は置換のアルキル及び置換又は非置換のアリールから独立して選択される3つの部分で置換されたシリルであるか、あるいはアシルであり;
    R’は、非置換又は置換のアルキルである)
    又は式(II):
    Figure 2011168608

    (式中、
    n、R及びR2は、式(I)と同義であり、
    R3及びR4は、互いに独立して、非置換若しくは置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって非置換若しくは置換のアルキレン架橋(よって、結合する窒素と共に環を形成する)又はアルキレン架橋の2つのビシナル炭素原子にフェニル環若しくはC〜Cシクロアルキル環が縮合するアルキレン架橋を形成する)
    の医薬又は化合物の製造方法であって、
    式(III):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R及びR2は、式(I)と同義であり、NBは、窒素が環の一部ではない第三級窒素塩基である)の出発物質を、
    (a)式(I)のエステルを合成するために、式(IV):
    Figure 2011168608

    (式中、Xは、ハロゲンであり、R’は、式(I)と同義である)の活性炭酸エステルと反応させて、対応する式(I)のエステルを得るか、又は
    (b)式(II)のアミドを合成するために、式(V):
    Figure 2011168608

    (式中、Xは、ハロゲンであり、R3及びR4は、式(II)と同義である)の活性炭酸アミド誘導体と反応させて、対応する式(II)の化合物を得る、
    式(I)のエステルの製造方法又は式(II)のアミドの製造方法を特徴とする、
    方法。
  2. 好ましくは、Rが、ニトロ、シアノ又はハロゲンであるか、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であり、nが、1又は2である、請求項1記載の式(II)の置換アミド及びその変異体(b)を合成するための請求項1に記載の方法。
  3. 式(I)〜(V)の化合物において存在する限り、置換基及び符合が下記:
    nは、0〜3の整数であり;
    各Rは、独立して、低級アルキル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N,N−ジ−低級アシルアミノ、N−低級アシルアミノ、式:R2021N−N(R22)−(ここで、R20は、アルキル又はアシル又は置換アルキルであり、R21は、水素又はR20であり、R22は、水素又はアシルである)のアルキル化又はアシル化ヒドラジノから選択される3つまでの部分で置換された低級アルキル;ハロ−低級アルキル;C〜C10シクロアルキル;低級アルコキシ;アリール−低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;それぞれ非置換又は置換のフェニルを含有する、N−フェニル−低級−アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N’−フェニル−低級アルキルヒドラジノ、N’,N’−ビス(フェニル−低級アルキル)−ヒドラジノ;N’,N’−ジ−低級アルキルヒドラジノ;非置換又は置換のアリール;非置換又は置換のヘテロシクリル;非置換、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル;アルキルスルホニル;スルホニルアルキル;非置換、N−モノ−又はN,N−ジ置換のアミノスルホニルアルキル;
    ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;ハロゲン;シアノ;カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド;N−モノ又はN,N−ジ置換のカルボキサミド;非置換又は置換のアルコキシカルボニル;非置換又は置換のアルコキシ;ホルミル又は他のアルカノイル;非置換又は置換のアルケニル;非置換又は置換のアルキニル;あるいはRは、ボロン酸又はそのエステルの残基であり;
    R2は、水素であるか、あるいは非置換又は置換の低級アルキルRについて記載された置換基を有する置換アルキル;非置換又は置換の低級アルコキシカルボニル(ここで、置換基は、独立して、低級アルキル及びフェニル低級アルキルから選択される);非置換又は置換のアリールスルホニル;非置換又は置換のアルキルスルホニル;非置換又は置換のフェニル;カルバモイル又はN−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイル;非置換又は置換の低級アルキル(非置換又は置換の低級アルキルRと同義である)及び置換又は非置換のアリール(Rと同義である)から独立して選択される3つの部分で置換されたシリル;あるいは、低級アルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリールオキシカルボニル又は非置換若しくは置換のアリール−低級アルコキシカルボニル(それぞれRと同義の非置換又は置換のアリールを有する)又はアリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル又は(非置換若しくは置換の低級アルキル)−カルボニルから選択されるアシルであり;
    R’は、非置換又は置換のアルキルであり;
    式(II)におけるR3及びR4は、低級アルキルであるか、又はR3及びR4は、一緒になって低級アルキレン架橋を形成する、
    という意味を有する、請求項1に記載の方法。
  4. NBが、トリ低級アルキルアミン、特にトリエチルアミンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. nが、1〜4であり、
    各Rが、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であるが;
    ただし、nが1であり、Rが低級アルキルである場合、Rはイサチン窒素に対してパラ位(5位)に位置するものとし、かつ
    が、5−若しくは7−クロロ又は5−若しくは7−ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアルカノイルオキシである式(I)の化合物を除くこととし、さらに化合物3−ヒドロキシ−3−ブチルオキシカルボニルメチル−7−エチル−6−ヒドロキシ−インドリジン−2−オンを除くこととする、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又はその塩。
  6. 請求項1又は3のいずれか1項に記載の式(II)の化合物又はその塩。
  7. ピリジンの存在下での、式(VI):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R及びR2は、請求項1又は3の式(I)で付与された意味を有する)のイサチン誘導体とマロン酸との反応と、それに続く、得られた式(III*):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R及びR2は、式(I)で付与された意味を有し、HPyrは、前記のピリジンから生じるカチオンである)の生成物の、式(III)で与えられる塩基NBの塩への変換により、式(III)の化合物を得る、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  8. ピリジン及び任意の共溶媒の存在下での式(VI)の化合物とマロン酸との反応、それに続く塩基NBを用いての式(III)の塩への変換、並びに請求項1記載の反応(a)又は(b)が同一反応容器内で行われる、請求項7に記載の方法。
  9. nがゼロ又は1であり、Rが低級アルキルである式(I)の化合物を除き、n、R及びR2が、請求項1又は3における式(I)又は(II)の化合物に付与された意味を有する、請求項7に記載の式(III*)の化合物。
  10. さらなる工程で、nがゼロであり、よってRが存在しない式(II)のアミドを、酢酸の存在下、ホルムアルデヒド又はその前駆体と反応させて、式(VII):
    Figure 2011168608

    (式中、Acは、アセチルであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物に付与された意味を有するが、ただし式(II)及び式(VII)の化合物においてR2は水素以外であるものとする)の化合物に変換する、請求項1〜4及び7又は8のいずれか1項に記載の方法。
  11. 式(VII):
    Figure 2011168608

    の化合物を、式(VIII):
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は、式(VII)と同義である)の対応する遊離アルコールに変換することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
  12. 請求項11記載の式(VIII)のアルコールを、酸化剤と反応させて、式(IX):
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は、式(VII)で付与された意味を有する)の対応する化合物を得ることをさらに含む、請求項11に記載の方法。
  13. R2が、請求項1又は3において付与された水素以外の意味の1つを有する、式(II)のアミド化合物を、さらに脱水剤と反応させて、式(Xa):
    Figure 2011168608

    (式中、n及びRは、式(I)と同義であり、R3及びR4は、互いに独立して、非置換又は置換のアルキル、あるいは一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋を形成する)の化合物を得る、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  14. 還元剤の存在下で、式(Xa)の化合物を、式(Xb):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R、R2、R3及びR4は、請求項13の式(Xa)の化合物と同義である)の化合物に還元することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
  15. 請求項14に記載の式(Xb)の化合物が、式(II)の化合物のベンジル位3−ヒドロキシ基の水素化によって得られる請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  16. 請求項14に記載の式(Xb)の化合物と、ホルムアルデヒド又はその前駆体との反応によって、式(XI):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R及びR2は、請求項14と同義である)のスピロインドールに変換することを含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法又は式(XI)のスピロインドールの製造方法。
  17. 請求項11に記載の式(VII)又は(VIII)、あるいは請求項12に記載の式(IX)、あるいは請求項13に記載の式(Xa)、あるいは請求項14に記載の式(Xb)、あるいは請求項16に記載の式(XI)の化合物。
  18. n、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、請求項1に記載のとおりであり、Rが、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基である、式(II)の化合物を、ヒドリド錯体の存在下で還元することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  19. 還元剤として、ボランジ−低級アルキルスルフィドを使用して、式(XII):
    Figure 2011168608

    (式中、符号及び部分は、請求項18と同義である)の対応するインドールの形成をもたらす、請求項18に記載の方法。
  20. 式(XII):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R、R2、R3及びR4は、請求項18における式(II)と同義であるが、ただしnが1の場合、Rは5−メトキシではないものとする)の化合物。
  21. 式(II)の化合物の反応を、ホウ水素化アルカリ金属及び三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で行ない、式(XIIIa)、(XIIIb)及び(XIIIc):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R、R2、R3及びR4は、式(II)の出発化合物と同義である)の化合物を含有する混合物を得る、請求項18に記載の方法。
  22. ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタンとの反応と、それに続く、脱水素化又は酸化剤による酸化によって、化合物(XIIIa)、(XIIIb)及び(XIIIc)の化合物の混合物を、式(XIV):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R、R2、R3及びR4は、請求項21における式(XIIIa)、(XIIIb)及び(XIIIc)と同義である)の化合物に変換することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
  23. 式(XIV):
    Figure 2011168608

    (式中、n、R2、R3及びR4は、請求項1に記載のとおりであり、Rは、ボロン酸又はそのエステルの残基;低級アルキル;N,N−ジ−低級アシルアミノ及びN−低級アシルアミノから選択される3つまでの部分で置換された低級アルキル;C〜C10シクロアルキル:C〜Cアルコキシ;ニトロ;ハロゲン;低級アルカノイルオキシ;非置換又は置換のアリール;非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換の窒素−ヘテロシクレニル又は窒素−へテロシクリル;スルホニルアルキル;メルカプト;C〜Cアルカノイル;非置換又は置換のアルケニル;あるいは非置換又は置換のアルキニルである)の化合物又はその塩。
  24. 請求項22に記載の式(XIV):
    Figure 2011168608

    の化合物、又は請求項19に記載の式(XII):
    Figure 2011168608

    の化合物(式中、ぞれぞれ、n、R、R3及びR4は、請求項22と同義であり、R2は水素である)に、
    非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルバモイル、非置換若しくは置換のアルキル及び非置換若しくは置換のアリールから独立して選択される3つの部分で置換されたシリル、あるいはアシルである、部分R2を導入することによる変換であって、
    それぞれ、強塩基(例えばNaH)と、式(XV):
    Alk−L (XV)
    (式中、Alkは、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルバモイルであり、Lは脱離基である)の対応する非置換又は置換のアルキル誘導体との反応により、非置換又は置換アルキルを導入して、R2が非置換又は置換のアルキルである対応する式(XII)又は(XIV)の化合物を得るか;あるいは
    対応するアシルハロゲン化物か、あるいは1若しくは2個の対応するアシル部分を持つ混合又は対称の酸無水物との反応により、アシルを導入するか;あるいは
    対応するシリルハロゲン化物を用いてシリル誘導体を導入する、変換、
    あるいは前記変換を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  25. ハロスクシンイミドとの反応によるハロゲンRの求電子置換反応、又は硝酸との反応によるニトロの求電子置換反応から生じる部分Rを、請求項18記載の式(II)の化合物(ここで、nはゼロであり、他の置換基は、請求項1又は3に記載のとおりである)に導入し、式(XVI):
    Figure 2011168608

    (式中、Halは、ニトロ又はハロゲンであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物に付与された意味を有する)の化合物を導く方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  26. 式(II)、(XII)又は(XIV):
    Figure 2011168608

    (式中、nは、1又は2であり、Rは、非置換若しくは置換のアリール又は非置換若しくは置換のヘテロシクリルであり、R2、R3及びR4は、請求項1又は3の式(II)で付与された意味を有する)の化合物の製造方法であって、
    スズキのカップリング条件又は類似の条件下で、化合物(A):
    Ar−BY (A)
    (式中、Arは、非置換又は置換のアリール又はヘテロシクリルであり、Yは、OHである)と、
    化合物(II)合成のために、請求項18に記載の式(II)の化合物を反応させ、又は
    化合物(XII)の合成のために、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物を反応させ、又は
    化合物(XIV)の合成のために、請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物を反応させ(ただし、各場合において、nは1又は2であり、Rはハロゲンとする)、
    それぞれ式(II)、(XII)又は(XIV)の化合物とする方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  27. 請求項18に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)において、nは1であり、Rはハロゲンである)の反応により、それぞれ式(II)の化合物(化合物(II)から)、式(XII)の化合物(化合物(XII)から)、又は式(XIV)の化合物(化合物(XIV)から)にする方法であって、
    Figure 2011168608

    (式中、Zは、非置換又は置換のアルキルであり、R2、R3及びR4は、式(II)と同義である)
    ソノガシラのカップリング条件又はそれに類似する条件下での、式(B):
    Figure 2011168608

    (式中、Zは、非置換又は置換のアルキルである)の化合物とのカップリングにより、それぞれ式(II)、(XII)又は(XIV)を得る方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  28. 請求項22に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)において、nは1であり、Rはハロゲンである)の反応により、それぞれ式(II)の化合物(式(IIから))、式(XII)の化合物(化合物(XII)から)、又は式(XIV)の化合物(式(XIV)から)にする方法であって、
    Figure 2011168608

    (式中、Z*は、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、(Y)N−スルホニル(Yは、それぞれ独立して水素、あるいは非置換又は置換のアルキルである)であり、あるいは、Z*は、アルコキシカルボニル、シアノ、又は非置換若しくは置換のヘテロシクリルであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)、
    Heck反応の条件又はそれに類似する条件下での、式(C):
    Figure 2011168608

    (式は、前記のとおりである)の化合物とのカップリングによって、それぞれ対応する式(II)、(XII)又は(XIV)の化合物を得る方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  29. 請求項22に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23、若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)の各化合物において、nは1であり、Rはハロゲンである)の反応により、それぞれ、式(II)の化合物(化合物(II)から)、式(XII)の化合物(化合物XIIから)、又は式(XIV)の化合物(化合物(XIV)から)にする方法であって、
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は式(II)の化合物と同義である)
    パラジウム触媒の存在下での、シアン化合物塩との反応よる方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  30. 請求項22に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)の各化合物において、nは1であり、Rはハロゲンである)の反応により、それぞれ式(II)の化合物(化合物IIから)、式(XII)の化合物(化合物(XII)から)、又は式(XIV)の化合物(化合物(XIV)から)にする方法であって、
    Figure 2011168608

    (式中、Rは、非置換若しくは置換のアルキル又は非置換若しくは置換のアリールであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)
    対応するアルコールR−OHの存在下での、COとの反応による方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  31. 請求項22、23又は24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ここで、nは1であり、Rがハロゲンである)を、式(XX):
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は、式(XIV)の化合物と同義である)の対応する化合物に変換することを含む反応の方法であって、はじめにリチウムアルキル化合物との反応によりリチオ誘導体を形成し、次いでDMF又はギ酸トリエチルと反応させ、加水分解後、式(XX)の化合物を得る方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  32. 式(XIV):
    Figure 2011168608

    又は式(XX):
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は、請求項1の式(II)と同義であるが、ただし、R3又はR4の一方はメチルではなく、かつR3及びR4は共にフタリルではないものとする)の化合物又はその塩。
  33. 選択性の遷移金属触媒の存在下で、式(XX)の化合物を還元することにより、式(XXI**)
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は、請求項31における式(XX)の化合物に付与された意味を有する)の化合物を製造する方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  34. 好適な塩基の存在下で、Wittig試薬又は Wittig Horner試薬との反応により、請求項31に記載の式(XX)の化合物を、式(XXI*):
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は、請求項31における式(XX)の化合物に付与された意味を有する)の対応する化合物に変換することによって、式(XXI*)の化合物を製造する方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  35. 請求項22、23又は24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ここで、nは1であり、Rがハロゲンである)を、式(XX):
    Figure 2011168608

    (式中、R2、R3及びR4は、式(XIV)の化合物と同義であり、R’は、それぞれ独立して、ヒドロキシ若しくは低級アルコールのアルコキシ残基であるか、又は2個のR’残基は、一緒になってC〜Cアルキレン−ジオキシである)の対応する化合物に変換することを含む反応の方法であって、はじめにリチウムアルキル化合物との反応によりリチオ誘導体を形成し、次いで、ホウ酸エステル(B):
    Figure 2011168608

    (式中、R5及びR6は、それぞれ独立して、低級アルコールのアルコキシ残基であるか、又は2個のR5残基は、一緒になってC〜Cアルキレン−ジオキシである)と反応させ、それに続く加水分解によって、式(XX)の対応する化合物を得る方法、
    あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。
  36. 請求項21、25、26、27、28、29、30、33、34、35に記載の式(XIIIa)、(XVI)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(XIV)、(II)、(XII)、(II)、(XII)、(XX)、(XXI*)又は(XXI**)のいずれかの化合物、又はその塩。
  37. 医薬の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  38. 偏頭痛症状の治療及び/又は予防を目的とした医薬の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  39. トリプタミン誘導体の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  40. 偏頭痛症状の治療及び/又は予防を目的としたトリプタミン誘導体医薬の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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