JP2011168608A - アミン類の合成及びその合成のための中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
今や驚くべきことに、式8のような化合物を、適切な窒素塩基、特に第三級アミン、例えばトリエチルアミン(単に例示としてスキーム7に示す)と反応させると、十分に求核性になり、式10(R’は、例えば低級アルキル)のような活性のある炭酸エステルと、又はクロロアミド炭酸誘導体12(R3及びR4は、非置換又は置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって低級アルキレン架橋を形成する)のような活性のあるアミドと反応して、式11のようなエステル又は式13のような式9のN,N−ジ置換のアルキルアミド誘導体を生ずることが見い出されている。極めて有利、かつ驚くべきことに、縮合工程を都合よく誘導体化工程と組み合わせることができ、1つの容器中での反応で、エステル11又は式9のアミド13を得ることができる。これに関連して、イサチンへのマロン酸の付加反応にトリエチルアミンを使用することはできない(式11及び13、並びに括弧内のこれらの前駆体において、R1は1個以上の置換基を表し、R2は窒素置換基を表す)。
本発明は、第1の実施態様において、式(I):
nは、0〜4の数であり、
各R1は、他の置換基R1と独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のへテロシクリル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、非置換の、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニルであり;
R2は、水素、あるいは非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル又はN−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイル、あるいは非置換又は置換のアルキル及び置換又は非置換のアリールから独立して選択される3つの部分で置換されたシリル、あるいはアシルであり;
R’は、非置換又は置換のアルキルである)のエステルの製造方法、
又は、特に式(II):
R3及びR4は、互いに独立して、非置換又は置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって、非置換若しくは置換のアルキレン架橋(よって、結合する窒素と共に環を形成する)又はアルキレン架橋の2つのビシナル炭素原子でフェニル環若しくはC3〜C8シクロアルキル環が縮合するアルキレン架橋を形成する)のアミドの製造方法であり、
式(III):
(a)式(I)のエステルを合成するために、式(IV):
(b)式(II)のアミドを合成するために、式(V):
方法に関する。
かつ、式(II)では、R3及びR4は、低級アルキルであるか、又はR3及びR4は、一緒になって低級アルキレン架橋を形成する。
低級アルキル;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N,N−ジ−低級アシルアミノ、N−低級アシルアミノ、式:R20R21N−N(R22)−(式中、R20はアルキル又はアシル又は置換アルキル(例えばベンジル)であり、R21は水素又はR20であり、R22は水素又はアシルである)のアルキル化及び/又はアシル化ヒドラジノから選択される3つまでの部分により置換された低級アルキル;
ハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル);
C3〜C10シクロアルキル;
低級アルコキシ(例えばメトキシ);
アリール−低級アルコキシ(例えばフェニル−低級アルコキシ);
低級アルカノイルオキシ;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ;
非置換又は置換の、好ましくは非置換のフェニルをそれぞれ含有する、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N’−フェニル−低級アルキルヒドラジノ、N’,N’−ビス(フェニル−低級アルキル)−ヒドラジノ;
N’,N’−ジ−低級アルキルヒドラジノ;
非置換又は置換のアリール;
非置換又は置換のヘテロシクリル;
非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル(例えばイミダゾリジン−2,4−ジオネニル若しくはイミダゾリジン−2,4−ジオニル又はチエニル);
アルキルスルホニル;
スルホニルアルキル(例えば低級アルキルスルホニルメチル);
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ置換のアミノスルホニルアルキル(例えばピロリジン−1−イル−スルホニルメチル、ジ−低級アルキルアミノスルホニルメチル、モノ−低級アルキルアミノスルホニルメチル);
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド;
N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は置換のアルケニル;
非置換又は置換のアルキニル;
非置換又は置換のフェニル、好ましくは、非置換であるか、又は置換アルキルの置換基として上述されたものから独立して選択される1、2又は3の部分で置換されたフェニル;
あるいは、R1は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
非置換又はオキソ及び/若しくはアルキル置換のイミダゾリジニルから成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリル;
チエニル;
オキサゾリドニル;例えばイミダゾリジン−2,4−ジオニルチエニル、5H−オキサゾール−2−オン−4−イル、2−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン−4−ジイル;
ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)及びトリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル);
低級アルキルスルホニル;
スルホニル−低級アルキル;
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル;
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル;
あるいは非置換又はフェニル−低級アルキル置換の低級アルキニルを含み;
あるいは、R1は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
式(I)又は好ましくは(II)の化合物の合成のための好ましい方法は、R1〜R4及びnの上記定義を使用する。
1)nが1〜4であり、
各R1が、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換の又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であるが;
ただし、nが1であり、R1が低級アルキルである場合、R1は、イサチン窒素に対してパラ位(5位)に位置するものとする、式(I)の化合物又はその塩であり、
例えばnが1であり、R1が低級アルキルである式(I)の化合物を除き、かつR1が、5−若しくは7−クロロであるか、又は5−若しくは7−ヒドロキシ若しくはアルコキシ若しくはアルカノイルオキシである、式(I)の化合物をさらに除き、さらに化合物3−ヒドロキシ−3−ブチルオキシカルボニルメチル−7−エチル−6−ヒドロキシ−インドリジン−2−オンを除いた、上記の化合物。
低級アルキル;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N,N−ジ−低級アシルアミノ、N−低級アシルアミノから選択される3つまでの部分により置換された低級アルキル;
ハロ−低級アルキル(例えばトリフルオロメチル);
C3〜C10シクロアルキル;
低級アルコキシ(例えばメトキシ);
アリール−低級アルコキシ(例えばフェニル−低級アルコキシ);
低級アルカノイルオキシ;
N,N−ジ−低級アルキルアミノ;
非置換又は置換の、好ましくは非置換のフェニルをそれぞれ含有する、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ;
非置換又は置換のアリール;
非置換又は置換のヘテロシクリル;非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル(例えばイミダゾリジン−2,4−ジオネニル若しくはイミダゾリジン−2,4−ジオニル又はチエニル);
アルキルスルホニル;
スルホニルアルキル(例えば低級アルキルスルホニルメチル);
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ置換のアミノスルホニルアルキル、例えばピロリジン−1−イル−スルホニルメチル、ジ−低級アルキルアミノスルホニルメチル、モノ−低級アルキルアミノスルホニルメチル;
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド;
N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は置換のアルケニル;
非置換又は置換のアルキニル;
非置換又は置換のフェニル、好ましくは、非置換又は上記の置換アルキルの置換基から独立して選択された1、2又は3の部分で置換されたフェニルであり;
あるいは、R1は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
非置換又はオキソ及び/若しくはアルキル置換のイミダゾリジニルから成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリル;
チエニル;
オキサゾリドニル;例えばイミダゾリジン−2,4−ジオニルチエニル、5H−オキサゾール−2−オン−4−イル、2−メチル−4H−オキサゾリン−5−オン−4−ジイル;
ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)及びトリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル);
低級アルキルスルホニル;
スルホニル−低級アルキル;
非置換、N−モノ−又はN,N−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル;
ヒドロキシ;
メルカプト;
ニトロ;
ハロゲン;
シアノ;
カルボキサミド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、N−モノ−又はN,N−ジ置換カルボキサミド;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル;
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ;
ホルミル又は他のアルカノイル;
非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル;
非置換又はフェニル−低級アルキル置換の低級アルキニル;
あるいは、R1は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。
Alk−L (XV)
(式中、Alkは、非置換若しくは置換のアルキル(例えばベンジル)、又は非置換若しくは置換のアルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリール、カルバモイル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイルであり、Lは脱離基、特にハロゲンである)の非置換又は置換のアルキル誘導体と反応させて、非置換又は置換のアルキルを導入し、R2が非置換又は置換のアルキルである対応する式(XII)又は式(XIV)を得て、一方アシルを、1個又は2個の対応するアシル部分を有するアシルハロゲン化物又は混合若しくは対称の酸無水物との反応によって導入し、さらにシリル誘導体を、対応するシリルハロゲン化物(例えばシリルクロリド)を用いて導入する。
Ar−BY2 (A)
(式中、Arは、非置換又は置換のアリールであり、Yは、OHである)の化合物と、スズキのカップリングの条件又は類似の条件下での反応、すなわち、塩基(特に、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムエタノラート、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、第三窒素塩基、例えばトリ(低級アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム)の存在下で、及び適切なパラジウム触媒(特に、アリルトリイソプロピルホスフィノパラジウムブロミド又はトリ(オルソ−トリルホスフィン)存在下での酢酸パラジウム、ビス−ジフェニルホスフィノ−フェロセニルパラジウムクロリド)等の存在下で、適切な溶媒(例えばジ−低級アルコキシC2〜C7アルカン(例えばジメトキシエタンのようなエーテル)中で、好ましくは、不活性ガス(例えばアルゴン)下で、好ましくは40℃と還流温度との間の高温(例えば還流下)での反応によって、それぞれ、対応する式(II1)、(XII1)又は(XIV1):
Ar−BY2 (A)
(式中、Arは、非置換又は置換のアリール又はヘテロシクリルであり、Yは、OHである)の化合物と反応させ、それぞれ式(II1)、(XII1)又は(XIV1)の対応する化合物に変換することを含む方法を提供する。
例えば以下である。
好ましくは、R1は、ボロン酸若しくはそのエステルの残基、C3〜C10シクロアルキル、非置換又は置換のフェニル、非置換又は置換のアルケニル、あるいは非置換又は置換のアルキニルである。特別に技術上関心があるのは、R1がニトロ又はハロゲンであり、さらに好ましくは、nが1であり、R1が特にニトロ又はヨードであり、特にインドール窒素に対してパラ位にある、式(XIV)の化合物又はその塩である。
本発明の化合物の好ましい塩は、酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素の塩(hydrohalogenides)(塩酸塩)、炭酸水素塩、又はアクリル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などである。
本発明は、上記の単一反応工程に関すると共に、連続する2つ以上の反応系列工程の組み合わせにも関し、すなわち、1つの反応の生成物が次の反応の前駆体である場合、そのような組み合わせの一部である。
[2−(5−ブロモ−1H−インドールー3−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(実施例3)(15g、56.1ミリモル)のエーテル(450mL)溶液に、−75℃にて、tert−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.7Nの溶液99mL、168ミリモル)を加えた。混合液を−75℃で50分間攪拌し、次いで、−30℃にて30分間攪拌した。得られたベージュ色の懸濁液に15分かけてDMF(22.5mL)を加え、次いで、混合物を常温に温めた。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層をブライン(500mL、3回)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)後、溶媒を除くと、粗アルデヒドが残り、それをトルエン/ヘキサンから再結晶化した。標題の化合物の収量:9.9g(81.8%)、帯黄色の板状物。融点=103℃。
(E)−立体異性体(キネティック生成物、主)
Claims (40)
- 下記の式(I):
(式中、
nは0〜4の数であり、
各R1は、他の置換基R1と独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノであるか、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であり;
R2は、水素であるか、あるいは非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル又はN−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイル、あるいは非置換又は置換のアルキル及び置換又は非置換のアリールから独立して選択される3つの部分で置換されたシリルであるか、あるいはアシルであり;
R’は、非置換又は置換のアルキルである)
又は式(II):
(式中、
n、R1及びR2は、式(I)と同義であり、
R3及びR4は、互いに独立して、非置換若しくは置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって非置換若しくは置換のアルキレン架橋(よって、結合する窒素と共に環を形成する)又はアルキレン架橋の2つのビシナル炭素原子にフェニル環若しくはC3〜C8シクロアルキル環が縮合するアルキレン架橋を形成する)
の医薬又は化合物の製造方法であって、
式(III):
(式中、n、R1及びR2は、式(I)と同義であり、NBは、窒素が環の一部ではない第三級窒素塩基である)の出発物質を、
(a)式(I)のエステルを合成するために、式(IV):
(式中、Xは、ハロゲンであり、R’は、式(I)と同義である)の活性炭酸エステルと反応させて、対応する式(I)のエステルを得るか、又は
(b)式(II)のアミドを合成するために、式(V):
(式中、Xは、ハロゲンであり、R3及びR4は、式(II)と同義である)の活性炭酸アミド誘導体と反応させて、対応する式(II)の化合物を得る、
式(I)のエステルの製造方法又は式(II)のアミドの製造方法を特徴とする、
方法。 - 好ましくは、R1が、ニトロ、シアノ又はハロゲンであるか、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であり、nが、1又は2である、請求項1記載の式(II)の置換アミド及びその変異体(b)を合成するための請求項1に記載の方法。
- 式(I)〜(V)の化合物において存在する限り、置換基及び符合が下記:
nは、0〜3の整数であり;
各R1は、独立して、低級アルキル;N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N,N−ジ−低級アシルアミノ、N−低級アシルアミノ、式:R20R21N−N(R22)−(ここで、R20は、アルキル又はアシル又は置換アルキルであり、R21は、水素又はR20であり、R22は、水素又はアシルである)のアルキル化又はアシル化ヒドラジノから選択される3つまでの部分で置換された低級アルキル;ハロ−低級アルキル;C3〜C10シクロアルキル;低級アルコキシ;アリール−低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;それぞれ非置換又は置換のフェニルを含有する、N−フェニル−低級−アルキルアミノ、N,N−ビス(フェニル−低級アルキル)アミノ、N’−フェニル−低級アルキルヒドラジノ、N’,N’−ビス(フェニル−低級アルキル)−ヒドラジノ;N’,N’−ジ−低級アルキルヒドラジノ;非置換又は置換のアリール;非置換又は置換のヘテロシクリル;非置換、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル;アルキルスルホニル;スルホニルアルキル;非置換、N−モノ−又はN,N−ジ置換のアミノスルホニルアルキル;
ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;ハロゲン;シアノ;カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド;N−モノ又はN,N−ジ置換のカルボキサミド;非置換又は置換のアルコキシカルボニル;非置換又は置換のアルコキシ;ホルミル又は他のアルカノイル;非置換又は置換のアルケニル;非置換又は置換のアルキニル;あるいはR1は、ボロン酸又はそのエステルの残基であり;
R2は、水素であるか、あるいは非置換又は置換の低級アルキルR1について記載された置換基を有する置換アルキル;非置換又は置換の低級アルコキシカルボニル(ここで、置換基は、独立して、低級アルキル及びフェニル低級アルキルから選択される);非置換又は置換のアリールスルホニル;非置換又は置換のアルキルスルホニル;非置換又は置換のフェニル;カルバモイル又はN−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルバモイル;非置換又は置換の低級アルキル(非置換又は置換の低級アルキルR1と同義である)及び置換又は非置換のアリール(R1と同義である)から独立して選択される3つの部分で置換されたシリル;あるいは、低級アルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリールオキシカルボニル又は非置換若しくは置換のアリール−低級アルコキシカルボニル(それぞれR1と同義の非置換又は置換のアリールを有する)又はアリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル又は(非置換若しくは置換の低級アルキル)−カルボニルから選択されるアシルであり;
R’は、非置換又は置換のアルキルであり;
式(II)におけるR3及びR4は、低級アルキルであるか、又はR3及びR4は、一緒になって低級アルキレン架橋を形成する、
という意味を有する、請求項1に記載の方法。 - NBが、トリ低級アルキルアミン、特にトリエチルアミンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- nが、1〜4であり、
各R1が、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であるが;
ただし、nが1であり、R1が低級アルキルである場合、R1はイサチン窒素に対してパラ位(5位)に位置するものとし、かつ
R1が、5−若しくは7−クロロ又は5−若しくは7−ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアルカノイルオキシである式(I)の化合物を除くこととし、さらに化合物3−ヒドロキシ−3−ブチルオキシカルボニルメチル−7−エチル−6−ヒドロキシ−インドリジン−2−オンを除くこととする、
請求項1に記載の式(I)の化合物又はその塩。 - 請求項1又は3のいずれか1項に記載の式(II)の化合物又はその塩。
- ピリジン及び任意の共溶媒の存在下での式(VI)の化合物とマロン酸との反応、それに続く塩基NBを用いての式(III)の塩への変換、並びに請求項1記載の反応(a)又は(b)が同一反応容器内で行われる、請求項7に記載の方法。
- nがゼロ又は1であり、R1が低級アルキルである式(I)の化合物を除き、n、R1及びR2が、請求項1又は3における式(I)又は(II)の化合物に付与された意味を有する、請求項7に記載の式(III*)の化合物。
- 請求項14に記載の式(Xb)の化合物が、式(II)の化合物のベンジル位3−ヒドロキシ基の水素化によって得られる請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項11に記載の式(VII)又は(VIII)、あるいは請求項12に記載の式(IX)、あるいは請求項13に記載の式(Xa)、あるいは請求項14に記載の式(Xb)、あるいは請求項16に記載の式(XI)の化合物。
- n、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、請求項1に記載のとおりであり、R1が、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、N−モノ−若しくはN,N−ジ置換又は非置換のアミノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基である、式(II)の化合物を、ヒドリド錯体の存在下で還元することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 式(XIV):
(式中、n、R2、R3及びR4は、請求項1に記載のとおりであり、R1は、ボロン酸又はそのエステルの残基;低級アルキル;N,N−ジ−低級アシルアミノ及びN−低級アシルアミノから選択される3つまでの部分で置換された低級アルキル;C3〜C10シクロアルキル:C2〜C4アルコキシ;ニトロ;ハロゲン;低級アルカノイルオキシ;非置換又は置換のアリール;非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び/又はモノ−若しくはジ−オキソ置換の窒素−ヘテロシクレニル又は窒素−へテロシクリル;スルホニルアルキル;メルカプト;C2〜C8アルカノイル;非置換又は置換のアルケニル;あるいは非置換又は置換のアルキニルである)の化合物又はその塩。 - 請求項22に記載の式(XIV):
の化合物、又は請求項19に記載の式(XII):
の化合物(式中、ぞれぞれ、n、R1、R3及びR4は、請求項22と同義であり、R2は水素である)に、
非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルバモイル、非置換若しくは置換のアルキル及び非置換若しくは置換のアリールから独立して選択される3つの部分で置換されたシリル、あるいはアシルである、部分R2を導入することによる変換であって、
それぞれ、強塩基(例えばNaH)と、式(XV):
Alk−L (XV)
(式中、Alkは、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル、N−モノ−又はN,N−ジ置換のカルバモイルであり、Lは脱離基である)の対応する非置換又は置換のアルキル誘導体との反応により、非置換又は置換アルキルを導入して、R2が非置換又は置換のアルキルである対応する式(XII)又は(XIV)の化合物を得るか;あるいは
対応するアシルハロゲン化物か、あるいは1若しくは2個の対応するアシル部分を持つ混合又は対称の酸無水物との反応により、アシルを導入するか;あるいは
対応するシリルハロゲン化物を用いてシリル誘導体を導入する、変換、
あるいは前記変換を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。 - 式(II1)、(XII1)又は(XIV1):
(式中、nは、1又は2であり、R1は、非置換若しくは置換のアリール又は非置換若しくは置換のヘテロシクリルであり、R2、R3及びR4は、請求項1又は3の式(II)で付与された意味を有する)の化合物の製造方法であって、
スズキのカップリング条件又は類似の条件下で、化合物(A):
Ar−BY2 (A)
(式中、Arは、非置換又は置換のアリール又はヘテロシクリルであり、Yは、OHである)と、
化合物(II1)合成のために、請求項18に記載の式(II)の化合物を反応させ、又は
化合物(XII1)の合成のために、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物を反応させ、又は
化合物(XIV1)の合成のために、請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物を反応させ(ただし、各場合において、nは1又は2であり、R1はハロゲンとする)、
それぞれ式(II1)、(XII1)又は(XIV1)の化合物とする方法、
あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。 - 請求項18に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)において、nは1であり、R1はハロゲンである)の反応により、それぞれ式(II2)の化合物(化合物(II)から)、式(XII2)の化合物(化合物(XII)から)、又は式(XIV2)の化合物(化合物(XIV)から)にする方法であって、
(式中、Zは、非置換又は置換のアルキルであり、R2、R3及びR4は、式(II)と同義である)
ソノガシラのカップリング条件又はそれに類似する条件下での、式(B):
(式中、Zは、非置換又は置換のアルキルである)の化合物とのカップリングにより、それぞれ式(II2)、(XII2)又は(XIV2)を得る方法、
あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。 - 請求項22に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)において、nは1であり、R1はハロゲンである)の反応により、それぞれ式(II3)の化合物(式(IIから))、式(XII3)の化合物(化合物(XII)から)、又は式(XIV3)の化合物(式(XIV)から)にする方法であって、
(式中、Z*は、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、(Y)2N−スルホニル(Yは、それぞれ独立して水素、あるいは非置換又は置換のアルキルである)であり、あるいは、Z*は、アルコキシカルボニル、シアノ、又は非置換若しくは置換のヘテロシクリルであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)、
Heck反応の条件又はそれに類似する条件下での、式(C):
(式は、前記のとおりである)の化合物とのカップリングによって、それぞれ対応する式(II3)、(XII3)又は(XIV3)の化合物を得る方法、
あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。 - 請求項22に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23、若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)の各化合物において、nは1であり、R1はハロゲンである)の反応により、それぞれ、式(II4)の化合物(化合物(II)から)、式(XII4)の化合物(化合物XIIから)、又は式(XIV4)の化合物(化合物(XIV)から)にする方法であって、
(式中、R2、R3及びR4は式(II)の化合物と同義である)
パラジウム触媒の存在下での、シアン化合物塩との反応よる方法、
あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。 - 請求項22に記載の式(II)の化合物、請求項19、20若しくは24のいずれか1項に記載の式(XII)の化合物、又は請求項22、23若しくは24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ただし、式(II)、(XII)及び(XIV)の各化合物において、nは1であり、R1はハロゲンである)の反応により、それぞれ式(II5)の化合物(化合物IIから)、式(XII5)の化合物(化合物(XII)から)、又は式(XIV5)の化合物(化合物(XIV)から)にする方法であって、
(式中、R5は、非置換若しくは置換のアルキル又は非置換若しくは置換のアリールであり、R2、R3及びR4は、式(II)の化合物と同義である)
対応するアルコールR5−OHの存在下での、COとの反応による方法、
あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。 - 請求項22、23又は24のいずれか1項に記載の式(XIV)の化合物(ここで、nは1であり、R1がハロゲンである)を、式(XX7):
(式中、R2、R3及びR4は、式(XIV)の化合物と同義であり、R5’は、それぞれ独立して、ヒドロキシ若しくは低級アルコールのアルコキシ残基であるか、又は2個のR5’残基は、一緒になってC2〜C8アルキレン−ジオキシである)の対応する化合物に変換することを含む反応の方法であって、はじめにリチウムアルキル化合物との反応によりリチオ誘導体を形成し、次いで、ホウ酸エステル(B):
(式中、R5及びR6は、それぞれ独立して、低級アルコールのアルコキシ残基であるか、又は2個のR5残基は、一緒になってC2〜C8アルキレン−ジオキシである)と反応させ、それに続く加水分解によって、式(XX7)の対応する化合物を得る方法、
あるいは、前記方法を含む、薬学上有用な特性を有するトリプタミン誘導体の合成方法。 - 請求項21、25、26、27、28、29、30、33、34、35に記載の式(XIIIa)、(XVI)、(II1)、(XII1)、(XIV1)、(II2)、(XII2)、(XIV2)、(II3)、(XII3)、(XIV3)、(II4)、(XII4)、(II5)、(XII5)、(XX7)、(XXI*)又は(XXI**)のいずれかの化合物、又はその塩。
- 医薬の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 偏頭痛症状の治療及び/又は予防を目的とした医薬の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- トリプタミン誘導体の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 偏頭痛症状の治療及び/又は予防を目的としたトリプタミン誘導体医薬の製造のための、請求項5、6、9、17、20、23、32又は36のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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