JPS62228057A - 化学化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドール誘導体、それらの製法、それらを
含有する医薬組成物およびそれらの医学用途に関し、更
に詳細には片頭痛の治療に有用な化合物および組成物に
関する。

片頭痛の疼痛は、頭蓋脈管構造の過度の拡張に関連づけ
られ、片頭痛用の既知の療法としては血管収縮性を有す
る化合物、例えばエルゴタミンの投与が挙げられる。し
かしながら、エルゴタミンは、体全体にわたって血管を
収縮しかつ望ましくない危険な副作用を有する非選択的
血管収縮薬である。片頭痛は、通常制吐薬との組み合わ
せで鎮痛薬を投与することによっても治療できるが、こ
のような療法は、限定された価値を有するだけでする。

このように、予防的に使用するか起こった頭痛を軽減す
るために使用することができる片頭痛の治療用の安全か
つ有効な薬物の必要があり、選択的欠陥収縮活性を有す
る化合物は、このような役割を果たすであろう。

本発明者等は、効力ある選択的欠陥収縮活性を有する一
群のインドール誘導体を今や見出した。

本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、Ｃアルキルまた１　　　　　　
　１〜６ はＣ３〜７シクロアルキル基、またはフェニルまたはフ
ェニル（Ｃ１〜４）アルキル基を表わし；Ｒは水素原子
またはＣアルキル基を表わ２　　　　　　　　１〜３ し；Ｒは水素原子またはＣアルキル基を３　　　　　　
　　１〜３ 表わし；ＲおよびＲ５は同じか異なることかでき、各々
水素原子、Ｃアルキル基または２１〜３ 一プロペニル基を表わし；Ａは−ＣＯ−または−８０２
−を表わし；ｎは２〜５の整数を表わし；但しＡが−Ｓ
　０２−を表わす時にはＲ１は水素を表わさない）のイ
ンドール、およびその生理上許容可能な塩および溶媒和
物（例えば、水和物）を提供する。

本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物のすべての光
学異性体およびそれらのラセミ混合物を含めて、それら
の混合物を包含する。

一般式（Ｉ）を参照すると、アルキル基は、直鎖または
分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはイソ
プロピル基であることができる。

シクロアルキル基は、例えばシクロペンチルまたはシク
ロヘキシル基であることができる。

フェニル（Ｃ）アルキル基のアルキル部１〜４ 分は、例えばメチルまたはエチル部分であることができ
る。

１つの種類の式（Ｉ）の化合物においては、基−１１＝ ＲはＣアルキル、フェニルまたはフエニ１　１〜６ ル（Ｃ）アルキル基であることができる。

１〜４ 一般に、基Ｒ１は、好ましくはメチルまたはフェニル基
である。

式（Ｉ）の化合物中のｎは、整数３，４または５である
ことができるが、好ましくは整数２である。

一般式（Ｉ）によって表わされる好ましい種類の化合物
は、Ｒ２が水素原子を表わすものである。

更に他の好ましい種類の化合物は、Ｒ３が水素原子を表
わすものである。

なお更に他の好ましい種類の化合物は、Ｒ４およびＲ５
が同じか異なることができ、各々水素原子またはメチル
またはエチル基を表わすものである。ＲおよびＲ５中の
合計炭素数は、２を超えないことが好ましい。

本発明に係る特に重要な化合物は、Ｎ−［２−（３−［
２−（メチルアミノ）エチル］　−ＩＨ−インドール−
５−イル〕エチル〕メタンスルホンアミドおよびその生
理上許容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和物）で
ある。

一般式（Ｉ）のインドールの好適な生理上許容可能な塩
としては、無機または有機酸を使用して生成される酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、およびスルホン酸塩
、例えばメシレートが挙げられる。他の塩、例えばクレ
アチニンサルフェート付加物は、式（Ｉ）の化合物の生
成において有用であることがある。

本発明は、本発明に係る化合物の他の生理上許容可能な
均等物、即ち生体内で親化合物に転化される生理上許容
可能な化合物に拡張されることが認識されるであろう。

このような均等物の例としては、生理上許容可能な代謝
」−活性なＮ−アシル誘導体が挙げられる。

本発明の化合物は、血圧に対して無視できる効果しか有
しておらずに、麻酔穴の頚動脈動脈床を選択的に収縮す
る。それらの選択的欠陥収縮作用は、生体外で示されて
いる。

本発明の化合物は、頚動脈管床の拡張から起こる疼痛、
特に片頭痛および群発性頭痛を治療する際に有用である
。

従って、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物
またはその生理上許容可能な塩または溶媒和物（例えば
水和物）を含むヒト用薬物で使用するのに適しかついか
なる便利なルートによる投与用にも処方される医薬組成
物も提供する。このような組成物は、１以上の製薬上許
容可能な担体または賦形剤を使用して常法で処方できる
。

このように、本発明に係る化合物は、経口投与、口腔（
ｂｕｃｃａｌ）投与、非経口投与または直腸投与用に処
方でき、または吸入または注入による投与用に好適な形
で処方できる。

経口投与の場合には、医薬組成物は、例えば製薬上許容
可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、予ゼラチン化１
ンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトー
ス、ミクロクリスタリンセルロースまたはリン酸カルシ
ウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはシリカ）：崩壊剤（例えば、ボテＩ・スタ
ーチまたはデンプングリ１ル酸ナリトウム）；または湿
潤剤（例えば、ラウリル硫酸すトリウム）を使用して常
法で調製される錠剤またはカプセル剤の形を取ることが
できる。錠剤は、技術」二周知の方法によって被覆でき
る。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップま
たは懸濁液の形を取ることができ、または使用前に水ま
たは他の好適なビヒクルでの再構成用の乾燥粉末として
提示できる。このような液体製剤は、製薬上許容可能な
添加剤、例えば沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロ
ップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂肪）；乳
化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性
ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルまたは
エチルアル１ル）；おび防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルま
たはソルビン酸）を使用して常法によって調製できる。

口腔投与の場合には、組成物は４．常法で処方された錠
剤またはロゼンジの形を取ることができる。

本発明の化合物は、注射による非経口投与用に処方でき
る。注射用処方物は、単位剤形、例えば添加防腐剤を有
するアンプルまたは多回投与（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）
容器で提示できる。

組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液などの形を取ることができ、処方剤、例えば
沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含有できる
。或いは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例え
ば発熱性物質を含まない滅菌水での再構成用の粉末形で
あることができる。

また、本発明の化合物は、直腸組成物、例えばココアバ
ター、他のグリセリドなどの通常の串刺基剤を含有する
平削または留置潅腸剤に処方できる。

吸入による投与の場合には、本発明に係る化合物は、好
適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の好適＝　１６− なガスを使用して加圧パックがら、またはネプライザ（
ＩＩｅｂｕｌｊｓｅｒ　）からのエアゾールスプレーの
形で便利に配送される。加圧エアゾールの場合には、投
与ｍ　Ｉ（Ｉ位は、計量供給量を配送する弁を設けるこ
とによって決定できる。本発明の化合物とラクトース、
デンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有す
る吸入器または注入器で使用する例えばゼラチンのカプ
セル剤およびカートリッジが、処方できる。

片頭痛の治療のためにヒト（平均体重例えば約７０ｋｇ
）への経口投与、非経口投与、口腔投与または直腸投与
用の本発明の化合物の提案投与量は、単位投与量（ｕｎ
ｉｔ　ｄｏｓｅ）当たり有効成分０．０１〜１００ｍｇ
であり、例えば１日当たり１〜４回投与できる。患者の
年齢および体重並びに治療すべき状態の重篤度に応じて
投与量の通例の変動を施すことが必要であることが認識
されるであろう。

経口投与の場合、単位投与量は、好ましくは有効成分２
〜５０＋ｎｇを含有するであろう。非経口投与用１１′
Ｌ位投与量は、好ましくは有効成分０．　２〜５ｍｇを
含有するであろう。

エアゾール処方物は、好ましくは加圧エアゾールから配
送される各計量供給投与量または「パフ（ｐｕｆｆ）　
Ｊが本発明の化合物０．２〜２ＩＩ１ｇを含有しかつ吸
入器または注入器中のカプセル剤またはカートリッジを
経て投与される各投与量が０．　２〜２０ＩＩ１ｇを含
有するようにアレンジされる。吸入による全日用量は、
１＋ｎｇ〜１−００　ｍｇの範囲内であろう。投与は、
１日数回、例えば２〜８回であることができ、例えば毎
回１．２または３ドーズ（ｄｏｓｅｓ　）を与えること
ができる。

本発明の化合物は、所望ならば、］以」二の他の治療薬
、例えば鎮痛薬、抗炎症剤および制吐剤との組み合わせ
で投与できる。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、および
それらの生理上許容可能な塩または溶媒和物（例えば、
水和物）は、以下に概説する一般法によって生成できる
。以下の方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ａ、ｍ、およびｎは、特にことわらない限り、一般式
（Ｉ）の場合に定義した通りである。

１つの一般法（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
、一般式（ＩＩ） の化合物またはその塩（例えば、有機または無機酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸
塩またはクレアチニンサルフェート付加物）またはその
Ｎシリル誘導体またはその保護誘導体を、基ＲＩ　Ａを
導入するのに役立つ試薬と反応させることによって生成
できる。

基Ｒｉ　Ａを導入するのに役立つ好適な試薬としては、
一般式ＲＩＡＯＩ（の酸またはそれらに対応するアシル
化剤が挙げられる。

前記プロセスで便利に使用できるアシル化剤としては、
酸ハロゲン化剤（例えば、カルボン酸塩化物および塩化
スルホニル）、アルキルエステル（例えば、メチルエス
テルまたはエチルエステル）、活性化エステル（例えば
、２−Ｃ１−メチルピリジニル）エステル）、対称無水
物、混合無水物または他の活性化カルボン酸誘導体、例
えばペプチド合成で便利に使用されるものが挙げられる
。

前記プロセスは、好適な水性または非水性反応媒体中で
便利には一７０’Ｃ〜＋１５０℃の温度で実施できる。

このように、酸ハロゲン化物、活性化エステルまたは無
水物を使用する前記プロセスは、好適な反応媒体、例え
ばアミド（例えば、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド）
、またはへキサンメチルホスホルアミド、エーテル（例
えば、テトラヒドロフラン）、エステル（例えば酢酸エ
ステル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ハロ
アルカン（例えば、ジクロロメタン）またはそれらの混
合物中で任意に有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピ
リジンなどの第三級アミン、または炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で実施できる。有
機塩基は、反応溶媒としても役立つことができる。反応
は、好ましくは−５°Ｃ〜＋２５°Ｃの温度で実施する
。

アルキルエステルを使用する反応は、好適な反応媒体、
例えばアル１ル（例えば、メタノール）、アミド（例え
ば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン）またはそれらの混合物中において便利
には０〜１００℃の温度で実施できる。

八が−ＣＯ−を表わす場合には、式 ＲＩＣＯＯＨのカルボン酸も式（Ｉ）の化合物の生成に
おいて使用できる。反応は、望ましくはカップリング剤
、例えばＮ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾールまた
はＮ、Ｎ’　　−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミドの存在下で実施する。反応は、好適な
反応媒体、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタ
ン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、アミド（
例えば、ジメチルホルムアミド）、またはエーテル（例
えば、テトラヒドロフラン）中において便利には−５０
℃〜＋５０°Ｃ１好ましくは一５℃〜＋３０℃の温度で
実施できる。また、反応は、カップリング剤の不存在下
炭化水素（例えばトルエンまたはキシレン）などの好適
な反応媒体中において便利には５０〜１２０℃の温度で
実施できる。

ＲｌＡが−ＣＨ０を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、一
般式（ＩＩ）の化合物を任意に溶媒、例えばエタノール
の存在下でギ酸エチルとともに加熱することによって生
成できる。

一般式（ＩＩ）の化合物は、新規であり、かつ本発明の
更に他の特徴を構成する。

Ｒ２が水素原子である一般式（旧の化合物は、例えば５
位置換基として適当な還元基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−
ｌＣＮまたは対応のシアノ置換アルケニル基を有する対
応化合物の還元によって生成できる。還元は、接触水素
添加により実施でき、または水素化アルミニウムリチウ
ムなどの還元剤を使用して実施できる。

このようなニトリル化合物は、新規であり、かつ本発明
の更に他の特徴を構成する。これらの化合物は、例えば
後述の一般法（Ｂ）と類似の方法で適当なヒドラゾンの
速比によって生成できる。

アルデヒドをシアノアルキルホスホネートと反応させる
ことによって生成できる。或いは５−　（シアノアルケ
ニル）置換基を有する中間体は、適当なインドール−５
−カルボキシアルデヒドをシアノアルキルホスホチー１
・と反応させることによって生成できる。

Ｒ２がアルキル基である一般式（ＩＩ）の化合物は、例
えばアミンＲ２ＮＨ２の存在下での対応ニトリルの還元
により、またはＲ２が水素原子である式（ＩＩ）の化合
物を好適なアルキル化剤と反応させることにより生成で
きる。

別の一般法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物〔式中、
Ｑは式ＮＲ４Ｒ５（またはその保護誘導体）またはリー
ビング（ｌｅａｖｉｎｇ　）原子または基、例えばハロ
ゲン原子（例えば、塩素または臭素）またはアシルオキ
シ基（例えばカルボキシルまたはスルホニツクアシルオ
キシ基、例えばアセトキシ、クロロアセトキシ、ジクロ
ロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ｐ−ニトロベ
ンゾイルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは
メタンスルホニルオキシ基）である〕 の化合物の環化によって生成できる。

反応は、便利には水性または非水性反応媒体中において
２０〜２００°Ｃ１好ましくは５０〜１２５℃の温度で
実施できる。

前記プロセスの特に便利な態様を以下に記述する。

Ｑが基ＮＲ４Ｒ５（またはその保護誘導体）である時は
、前記プロセスは、望ましくはポリリン酸エステルの存
在下において］以」二の有機溶媒、好ましくはハロゲン
化炭化水素、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、ジクロロジフルオロメタン、またはそれ
らの混合物からなることができる反応媒体中で実施する
。ポリリン酸エステルは、「リージエンッ・フォア・オ
ルガニックｅシンセシス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｒｏｒ　
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ、（フィー
ザーおよびフィーザー、ジョン・ウィリー・エンド・サ
ンズ、１９６７年）に記載の方法に従って五酸化リン、
ジエチルエーテルおよびクロロホルムから生成できるエ
ステルの混合物である。

或いは、環化は、水性または非水性反応媒体中において
酸触媒の存在下で実施できる。水性媒体を使用する時に
は、水性媒体は、水性有機溶媒、例えば水性アル１ル（
例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツー
ル）または水性エーテル（例えば、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフラン）並びにこのような溶媒の混合物であ
ることができる。酸触媒は、例えば濃塩酸、濃硫酸など
の無機酸、または酢酸などの有機酸であることができる
（若干の場合には、酸触媒は、反応溶媒としても作用で
きる）。例えば１以上のエーテル（例えば前記のもの）
またはエステル（例えば、酢酸エチル）からなることが
できる無水反応媒体中においては、酸触媒は、一般に三
フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化マグネシウムなどのルイ
ス酸であろう。

Ｑが塩素原子、臭素原子などのり一ビング原子または基
である時には、反応は、水性アル１ル（例えば、メタノ
ール、エタノールまたはイソプロパツール）などの水性
有機溶媒１月こおいて酸触媒の不存在下で便利には２０
〜２０００Ｃ，好ましくは５０〜１２５℃の温度におい
て実施できる。

このプロセスは、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素原子で
ある式（Ｉ）の化合物を生成する。

このプロセスの特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物
は、一般式（ＩＶ） Ｘ１０＼ φ丁 （式中、Ｔは基ＮＲ３ＮＨ２である） の化合物またはその塩と式（Ｖ） ＯＨＣ（ＣＨ２）３Ｑ　　　　　　（■）（式中、Ｑは
前に定義した通りである）の化合物またはその塩または
保護誘導体（例えば、適当な０−ギ酸アルキルまたはジ
オールを使用して生成されるか重亜硫酸付加複合体とし
て保護されるアセタールまたはケタール）とを一般式（
ＩＩＩ）の化合物の環化の場合に前記したような適当な
条件下で直接反応させることによって生成できる。

環化法（Ｂ）のこの態様においては、一般式（ＩＩＩ）
の化合物は、中間体として生成され、かつその場で反応
して一般式（Ｉ）の目的化合物を生成できることが認識
されるであろう。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、所望ならば、式（ＩＶ）
の化合物、またはその塩または保護誘導体を水中または
好適な溶媒例えば水性アル１ル（例えば、メタノール）
中で例えば２０〜３０℃の温度において式（Ｖ）の化合
物、またはその塩または保護誘導体と反応させることか
らなる式（Ｉ）の化合物の生成プロセス時に中間体とし
て単離できる。

式（Ｖ）の化合物のアセタールまたはケタールを使用す
るならば、反応を酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在
下で行うことが必要であることがある。

一般式（ＩＶ）の化合物は、例えば常法を使用して対応
ニトロ化合物（即ち、ＴがＮ０２）から生成できる。

一般式（Ｉ）の化−，１′８物を製造する更に他の一般
法（Ｃ）は、一般式（ＶＩ） （式中、Ｙは易置換性原子または基である）の化合物ま
たはその保護誘導体を式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンと反応さ
せることを包含する。

置換反応は、便利にはＹがハロゲン原子（例えば、塩素
、臭素またはヨウ素）または基０Ｒ６（式中、ＯＲ６は
例えばカルボン酸またはスルホン酸から誘導できるアシ
ールオキシ基、例えばアセトキシ、クロロアセトキシ、
ジクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ｐ−二
！・ロベンゾイルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シまたはメタンスルホニルオキシ基である）である式（
ＶＩ）の化合物について実施できる。

置換反応は、便利には、不活性有機溶媒中（任意に水の
存在下）において−１０°Ｃ〜＋１５０　’Ｃ１好まし
くは２０〜５０°Ｃの温度で実施できる。不活性有機溶
媒の例としては、アル１ル、例えばエタノール；環状エ
ーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン；
アシルエーテル、例えばジエチレンエーテル、エステル
、例えば酢酸エチル；アミド、例えばＮ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド；およびケトン、例えばアセトンまたは
メチルエチルケトンが挙げられる。

Ｙがハロゲン原子である一般式（ＶＩ）の化合物は、一
般式（ＩＶ）のヒドラジンを酸（例えば、酢酸または塩
酸）を含有する水性アル１ル（例えばメタノール）中に
おいてＱがハロゲン原子である式（Ｖ）のアルデヒドま
たはケトン（またはその保護誘導体）と反応′させるこ
とによって生成できる。Ｙが基ＯＲ６である式（ＶＩ）
の化合物は、常法を使用して適当な活性種（例えば無水
物または塩化スルホニル）でのアシル化によって、Ｙが
水酸基である対応化合物から生成できる。中間体アル１
ルは、標準条件下でＱが水酸基（またはその保護誘導体
）である式（ｍ）の化合物の環化によって生成できる。

また、式（Ｉ）の化合物は、一般式（■）（式中、Ｗは
還元して所要の −（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５基を与えるか−（ＣＨ２）　
２ＮＲ４Ｒ５の保護誘導体を与えることができる基であ
り−Ｂはここに定義のような基−（ＣＨ）　　−である
か−（ＣＨ２）ｎ−にｎ 還元することができる基を表わす） の化合物またはその塩または保護誘導体の還元を包含す
る別の一般法（Ｄ）によって生成できる。

３位における所要の−（ＣＨ２）２−および”　Ｎ　Ｒ
４Ｒ５基は、適当な方法で別個または一緒に起こる還元
工程によって生成できる。

還元して所要の基−（ＣＨ２）ｎ−を与えることができ
る基Ｂとしては、対応不飽和基、例えばＣ２〜５アルケ
ニルまたはアルキニル基が挙げられる。

置換基Ｗによって表わされる基の例としては、−（ＣＨ
２）２ＮＯ２；−ＣＨ＝ＣＨＮ０２；−（ＣＨ２）２Ｎ
３；−ＣＨ２ＣＮ； −ＣＨ２ＣＨＯ；−ＣＯＣＨ２Ｚ；−ＣＨ＝ＣＨＮＯＨ
；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５；−（ＣＨ２）２Ｎ
Ｒ４ＣＯＲ５； −ＣＯＣＯＮＲ４Ｒ５および−ｃＨ２ｃｏｚ〔式中、Ｚ
はアジド基または基−Ｎ　Ｒ４Ｒ５またはその保護誘導
体であり、Ｒ５は水素原子またはメチルまたはエチル基
であるか、Ｒ５は基ｏＲ７（式％式％ 中、Ｒはアルキルまたはアラルキル基）を表ゎす〕が挙
げられる。

−（ＣＨ２）　２一部分に還元できる基としては、対応
の不飽和基および１以上の水酸基またはカルボニル官能
基を含有する対応基が挙げられる。

基−Ｎ　Ｒ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は両方とも水
素である）に還元できる基としては、ニトロ、アジド、
ヒドロキシイミノおよびニトリル基が挙げられる。後者
の場合には、還元は基−ＣＨ２ＮＨ２を生じ、このよう
に −（ＣＨ２）２一部分のメチレン基を与える。

Ｒ５が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が
ベンジル基である対応化合物を触媒、例えば木炭上の１
０％パラジウムの存在下において水素で還元することに
よっても生成できる。

Ｒ４および／またはＲ５が水素以外である所要の−ＮＲ
４Ｒ５基は、アミンＲ４Ｒ５ＮＨの存在下でのニトリル
−ＣＨＣＨまたはアルデヒド−ＣＨ２ＣＨＯの還元によ
って生成できる。

Ｒ４および／またはＲ５が水素以外である式％式％ （Ｉ）の化合物の特に好適な製法は、Ｒ４および／また
はＲ５が水素を表わす対応化合物を好適な還元剤の存在
下で適当なアルデヒドまたはケトン（例えば、アセトア
ルデヒドまたはアセトン）で還元アルキル化する方法で
ある。このプロセスで使用するのに好適な還元剤として
は、式（■）の化合物の還元の場合に後述の条件を使用
する金属触媒の存在下における水素、またはアルカリ金
属ホウ水素化物またはシアノホウ水素化物（例えば、ホ
ウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム
）が挙げられる。若干の場合には〔例えば、基Ｒ（式中
、Ｒ５はエチル）の導入の場合〕、アルデヒド（例えば
、アセトアルデヒド）は、アミンと縮合でき、このよう
にして生成された中間体は後に好適な還元剤を使用して
還元できる。

また、Ｒおよび／またはＲ５が水素以外である所要の−
ＮＲ４Ｒ５基は、例えば式 −（ＣＨ２）２ＮＲ４ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は前に定義
した通りである）の対応アミド基の還元によって生成で
きる。

還元剤および反応条件の選択は、基ＷＳＢおよび分子上
に既に存在する他の基の性状に依存するであろうことが
認識されるであろう。また、Ａが−，ＣＯ−を表わす時
には、基Ｗはアミド官能基を含有しないであろうことが
認識されるであろう。

Ｗが例えば基−（ＣＨ２）２ＮＯ２； −ＣＨ＝ＣＨＮ０　　−　（ＣＨ２）　２Ｎ３．２ゝ −ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２＝ＮＯＨ。

−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５を表わす式（■）の化
合物の前記還元法で使用できる好適な還元剤としては、
例えば木炭、ケイソウ土またはアルミナ」二に担持でき
る白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ロジ
ウムなどの貴金属触媒または金属触媒、例えばラニーニ
ッケルの存在下における水素が挙げられる。ラニーニッ
ケルの場合には、ヒドラジンも、水素源として使用でき
る。このプロセスは、便利には溶媒、例えばアル１ル、
例えばエタノール、エーテル、例えばジオキサンまたは
テトラヒドロフラン、アミド、例えばジメチルホルムア
ミドまたはエステル、例えば酢酸エチル中において一１
０℃〜＋５０℃、好ましくは一５９Ｃ〜＋３０℃の温度
で実施できる。

還元法は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のホウ
水素化合物またはシアノホウ水素化物、例えばホウ水素
化ナリトウム、ホウ水素化カルシウム、シアノホウ水素
化ナトリウム、またはシアノホウ水素化カルシウムを使
用してＷが例えば基−（ＣＨ）　　　ＮＯ−ＣＨ＝ＣＨ
ＮＯ２，２２２ゝ −（ＣＨ２）２Ｎ３、 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＣＨ２Ｚ
　（式中、Ｚは前に定義した通りである）を表わす式（
■）の化合物についても実施できる。このプロセスは、
便利には、プロパツール、エタノールなどのアル１ルま
たはアセトニトリルなどのニトリル中において１０〜１
００℃、好ましくは５０〜１００℃の温度で実施できる
。

若干の場合には、ホウ水素化物を使用する還元は、塩化
第一コバルトの存在下で実施できる。

Ａが基−８Ｏ２−を表わす時には、Ｗが例えば−（ＣＨ
２）　２Ｎｏ２；−ＣＨ−ＣＨＮＯ２、（ＣＨ）　　Ｎ
　　　（ＣＨ）　ＮＲＣ０Ｒ５；２　２　３ゝ　　　　
　２　２　　４ ＣＨ２ＣＨ−ＮＯＨ。

ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５； −ＣＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＣＯ２およびＣ０ＣＨ
２（式中、Ｒ５およびＺは前に定義しま た通りである）を表わす式（■）の化合物の還元は、水
素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を使用し
ても実施できる。このプロセスは、溶媒、例えばテトラ
ヒドロフランなどのエーテル中において便利には一１０
９Ｃ〜＋１００℃、好ましくは５０〜１００°Ｃの温度
で実施できる。

−膜性（Ｄ）の特定の態様は、Ｗが基 −ＣＨ２ＣＮである式（■）の化合物を例えば木炭上の
パラジウム、アルミナ上のロジウムなどの触媒の存在下
で任意にアミンＨＮ　Ｒ４Ｒ５の存在下において水素で
の接触還元により還元することを包含する。

基Ｂの還元に使用できる好適な還元剤としては、金属触
媒の存在下における水素が挙げられる。還光性に適当な
金属触媒および条件は、基Ｗの還元の場合に記載した通
りである。

式（■）の出発物質または中間体化合物は、英国特許出
願第２０３５：３１０号明細書および「ア・ケミストリ
ー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ、インド
ールズ・パートＩｆ　（ＡＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ−Ｉｎ
ｄｏｌｅｓＰａｒｔ　ＩＩ　）　Ｊ　、第■章、Ｗ、Ｊ
、ホーリハン編（Ｉ９７２年）（ウィリー・インターサ
イエンス、ニューヨーク）に記載の方法に類似の方法に
よって生成できる。

Ｗが基−ＣＨ２ＣＨＯである式（■）の化合物は、Ｙが
水酸基である式（ＶＩ）の化合物の酸化（例えばジョー
ンズ試薬使用）によって生成できる。Ｗが基−ＣＨ２Ｃ
Ｈ−ＮＯＨである式（■）の化合物は、標準条件を使用
して対応アルデヒドの塩酸ヒドロキシアミンでの処理に
よって生成できる。

Ｗが基−（ＣＨ２）２Ｎ３である式（■）の中間体化合
物は、標準法を使用してＹがノ１０ゲン原子である式（
ＶＩ）の化合物から生成できる。

ホウ水素化ナトリウムなどの標準還元剤は、Ｗが基−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である式（■）の化合物を
Ｗが基−ＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である式（■）の対応化
合物から生成するのに使用できる。

Ｗが基−（ＣＨ２）２ＮＲ４ＣＯＲ５である式（■の化
合物は、常法を使用して対応非置換アミンのアシル化に
よって生成できる。

ＢがＣアルケニル基を表わす式（■）の２〜５ 中間体化合物は、標準条件を使用して一般式（■）ｌ　
　Ｉｆ　　ＩＩ　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）静 （式中、Ｗは一般式（■）の場合に定義した通りであり
、ｎは０または１〜３の整数である）の化合物を例えば
適当なホスホニウム塩と反応させることによって生成で
きる。

更に他の一般法（Ｅ）によれば、本発明に係る式（Ｉ）
の化合物、またはその塩または保護誘導体は、常法を使
用して式（Ｉ）の別の化合物に転化できる。

例えば、ＲＲおよび／またはＲ５の１以３ゝ　　４ 上がアルキル基である一般式（Ｉ）の化合物は、式Ｒｘ
Ｌ　（式中、Ｒｘは所望のＲ３、Ｒ４またはＲ５基を表
４つじ、Ｌはハロゲン原子、トシレート基などのリービ
ング原子または基を表わす）の化合物、サルフェート、
（Ｒｘ　）　２　Ｓ　Ｏ４などの好適なアルキル化剤と
の反応によって、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１以上が水素
原子を表わす式（Ｉ）の対応化合物から生成できる。こ
のように、アルキル化剤は、例えばアルキルハライド（
例えばヨウ化メチルまたはヨウ化エチル）、アルキルト
シレート（例えば、メチルトシレート）またはジアルキ
ルザルフェート（例えば、ジメチルザルフェート）であ
ることができる。

アルキル化反応は、便利には、アミド（例えば、ジメチ
ルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフ
ラン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）などの不
活性有機溶媒中において好ましくは塩基の存在下で実施
できる。好適な塩基としては、例えば水素化ナトリウム
、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリ
ウムアミドなどのアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウム
などのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムまたはカリウム
のメトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド、フッ化テトラブチルアンモニウ
ムが挙げられる。アルキルハライドをアルキル化剤とし
て使用する時には、反応は、プロピレンオキシド、エチ
レンオキシドなどの酸掃去剤の存在下でも実施できる。

反応は、便利には、−２０°Ｃ〜１００℃の温度におい
て実施できる。

ＲおよびＲ４の一方または両方がプロペニルを表イつず
式（Ｉ）の化合物は、同様に式ＲｘＬまたは（ＲＸ）２
ＳＯ４の適当な化合物を使用して生成できる。

別の一般法（Ｆ）によれば、本発明に係る一般式（Ｉ）
の化合物、またはその塩は、一般式（Ｉ）の保護誘導体
またはその塩を１以」−の保護基を除去する反応にイ」
すことによって生成できる。

このように、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造
用の反応順序での初期段階において、望ましくない副反
応を避けるために分子中の１以上の敏感な基を保護する
ことが必要であるか望ましいことがある。例えば、基Ｎ
Ｒ４Ｒ５（式中、Ｒおよび／またはＲ５は水素）を陽子
化により、または反応順序の終りで容易に除去可能な基
で保護することが必要であることがある。このような基
としては、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチルなどのアラルキル基；Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなど
のアシル基が挙げられる。

若干の場合には、インドール窒素を例えばベンジルなど
のアラルキル基で保護することが望ましいこともある。

１以上の保護基の爾後の開裂は、常法によって達成でき
る。このように、ベンジルなどのアラルキル基は、触媒
（例えば、木炭」二のパラジウム）またはナトリウムお
よび液体アンモニアの存在下の水素化分解によって開裂
でき−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルなどのアシル基は
例えば酢酸中の臭化水素での加水分解により、または例
えば接触水素添加による還元により除去できる。フタロ
イル基は、ヒドラジン分解（例えば、ヒドラジン水和物
での処理）により、または第一級アミン（例えば、メチ
ルアミン）での処理により除去できる。

認識されるように、前記−膜性（Ａ）〜（Ｅ）の若干に
おいては、前記のように分子中のいがなる敏感な基も保
護することが必要であるか望ましいことがある。このよ
うに、一般式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保護
を包含する反応工程は、前記方法（Ａ）〜（Ｅ）のいず
れの後でも実施できる。

このように、本発明の更に他の態様によれば、以下の反
応は、必要かつ／または所望ならば、方法（Ａ）〜（Ｅ
）のいずれかの後に適当な順序で実施できる。

（ｊ）　　保護基の除去、および （Ｉ１）一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の生理上許
容可能な塩または溶媒和物（例えば、水和物）への転化
。

本発明の化合物を塩として、例えば酸付加塩として単離
することが望まれるならば、このことは、一般式（Ｉ）
の遊離塩基を適当な酸、好ましくは当量または好適な溶
媒（例えば、水性エタノール）中クレアチニンサルフェ
ートで処理することによって達成できる。

本発明に係る化合物の製造用の出発物質または中間体化
合物は、英国公告特許出願第 ２０３５３１０号明細書に記載の方法に類似の方法によ
って生成できる。

製造順序での最終主工程として使用するだけではなく、
本発明の化合物の生成の場合に前記した一般法は、所要
化合物の生成における中間段階において所望の基の導入
のためにも使用できる。このように、例えば、５位での
所要基は、インドール核を形成する環化前または環化後
に導入できる。

それ故、このような多段法においては、反応の順序は、
反応条件が最終生成物で望まれる分子中に存在する基に
影響を及ぼさないように選択されるべきであることが認
識されるべきである。

本発明を以下の例によって更に説明する。すべての温度
は、℃単位である。

特にことわらない限り、クロマトグラフィーをシリカゲ
ル〔メルク、キーゼルゲル（ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０
、アート（Ａｒｔ、）　７７３４）を使用して常法で行
うか、シリカ（メルク９３８５）上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（Ｗ、　　Ｃ，スチル、Ｍ。

カーノおよびＡ、ミトラ、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、２
９３３．４３１９７８）およびシリカ〔マチエリ−・カ
ーゲル（Ｍａｃｈｅｒｌｙ−Ｎａｇｅｌ）　、ポリダラ
ム（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）　）上での薄層クロマトグラフ
ィー（ｔ、１．ｃ、）により行った。以下の略称はクロ
マトグラフィーおよびｔ、　　１．　　Ｃ，で使用した
溶離剤を定義する。

（Ａ）　　酢酸エチル／２−プロパツール／水１０．８
８アンモニア　２５：１５二８：２、（Ｂ）ＣＨ２Ｃ１
２／エタノール１０．　８８　　アンモニア８９：１０
：１、（Ｃ）酢酸エチル、（Ｄ）−４４＝ ＣＨ２Ｃ１２／エタノール１０．８８　　アンモニア８
３：５：１５：１．５、（Ｅ）酢酸エチル／シクロヘキ
サン１：１、（Ｆ）エーテル／メタノール９：１、（Ｇ
）酢酸エチル／メタノール９：１、（Ｈ）エーテル、（
Ｉ）酢酸エチル／２−プロパツール／水１０．８８アン
モニア２００：１５：８：２、（Ｊ）酢酸エチル／２−
プロパツール／水１０．８８　　アンモニア１００：１
５：８：２、（Ｋ）酢酸エチル／２−プロパツール／水
１０．　８８　　アンモニア５０：１５：８：２、（Ｌ
）　　ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール１０．８８アンモニア
８７：１２：１．２、 （Ｍ）　ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール１０．８８アンモニ
ア８５：５：０．５、 （Ｎ）　ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール１０．８８アンモニ
ア　９１：８：０．８゜ 検出用紫外線および過マンガン酸カリウム（Ｋ　Ｍ　ｎ
　０４　）などのスプレー試薬を使用して、中間体をｔ
、　　１．　　ｃ、によって純度について常法でチェッ
クした。更に、インドール中間体を水性硫酸第二セリウ
ム（Ｃｅ　Ｉ　Ｖ）を噴霧することによって検出し、ト
リプタミンをヨウ化白金酸（ＩＰＡ）または硫酸第二セ
リウムの溶液を噴霧することによって検出した。

パリアン（Ｖａｒｉａｎ）　Ｅ　Ｍ　３９０機器を使用
シテ９０ＭＨｚにおいて、またはブルーカー（Ｂｒｕｋ
ｅｒ）ＡＭまたはＷＭ２５０機器を使用して２５０ＭＨ
２において、陽子（ＩＨ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トルを得た。ｓ　−一重線、ｄ−二重線、を−三重線、
ｍ−多重線およびｑ−四重線。

中間体１ 塩酸４−ヒドラジノベンゼンアセトニトリル水（３４ｍ
ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４，０ｇ）の溶液を一５℃
〜−２℃において濃塩酸（８０ｍｌ）中の４−アミノベ
ンゼンアセトニトリル（７，６ｇ）の懸濁液に滴下し、
攪拌を一２℃において２０分間続けた。混合物をン濾過
し、炉液を０°〜５°において濃塩酸（Ｉ３０ｍｌ）中
の塩化スズ（ＩＩ）に水和物（６５ｇ）の溶液に滴下し
た。

混合物を一晩（Ｉ７時間）室温に加温させ、沈殿を炉別
し、濃塩酸、冷無水エタノール、乾燥ＥＲで洗浄し、乾
燥して粉末として標記の塩（６，０５ｇ）を与えた。ｍ
ｐ−２０７〜２１０９〔発泡（ｒｏａｍｓ）　：ｌ。

中間体２ 水性酢酸（２５％、１５０ｍ１）中の中間体１（３，１
５ｇ）と４〜　（Ｉ，３−ジヒドロ−１゜３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナールジエチ
ルアセタール（４，９５ｇ）との混合物を還流下に２時
間加熱し、冷却し、沈澱を炉別し、水（２Ｘ２０ｍｌ）
、次いでエーテル（Ｉ００ｍｌ）で洗浄した。粗生成物
を酢酸エチルでこすって固体として標記の化合物（３，
２ｇ）を与えた。ｍｐ１８５〜１８６°。

中間体３ 濃硫酸（０，５８ｇ）を含有するメタノール（Ｉ００ｎ
＋１）中の中間体２　（０，９６ｇ）の懸濁液を室温、
７０ｐｓｉにおいて木炭」二のＰｄ０（５０％水性ペー
スト、０．９６ｇ）上で２４時間水素添加した。触媒を
炉別し、メタノールで洗浄し、滑液を蒸発乾固して油と
して標記の化合物（Ｉ，４ｇ）を与えた。

中間体４ 濃塩酸（０，６ｍ１）を含有するメタノール（４００ｍ
ｌ）中の中間体２　（Ｉ，５ｇ）の溶液を室温、室圧に
おいて木炭上のＰｄＯ（５０％水性ペースト、３．０ｇ
）上で２４時間水素添加した。

触媒をン戸別し、メタノールで洗浄し、滑液を蒸発乾固
して泡（ｒｏａｍ）として標記の化合物（Ｉ，２ｇ）を
与えた。Ｔ、１．ｅ、　（Ａ）　Ｒｆ　０．　６゜中間
体５ １／４水和物 ラニーニッケル（約２ｇ）をピリジン（Ｉ００ｍｌ）、
水（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）中の３−　　［
２−（Ｉ，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）エチル〕　−１Ｈインドール
−５−カルボニトリル（４，９８ｇ）と次亜リン酸ナト
リウム（Ｉ，０，０６ｇ）との攪拌溶液に加えた。周期
的に更に他のラニーニッケル（５×約２ｇ）を加えなが
ら、混合物を約５０°で６時間加熱した。冷却後、混合
物をン濾過し、２戸液を水（Ｉ２５０ｍｌ）で希釈し、
酢酸エチル（３Ｘ５００ｍｌ）で抽出した。−緒にした
有機抽出物を塩酸（２Ｎ　；　２Ｘ５００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５０４）、真空中で蒸発させ、トルエ
ン（２Ｘ１００ｍｌ）と共沸して固体として標記のアル
デヒド（４，６ｇ）を与えた。試料（０，５３ｇ）をク
ロマトグラフィーＣＣ”）によって精製して固体として
純粋な標記のアルデヒド（，０，４９ｇ）を与えた。ｍ
ｐ２０２〜２０３°。

中間体６ 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　；　４０ｍ１）　中
のシアノメチルホスホン酸ジエチル（Ｉ，、６ｍ１）の
溶液を窒素下でＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＮａＨ（８０％
；０．３０ｇ）の攪拌懸濁液にゆっくりと加えた。１０
分後、ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中の中間体５　（Ｉ，７０
ｇ）の溶液を得られた透明溶液に加え、混合物を室温で
１９時間攪拌した。次いで、溶液をＮａＣ１（５０ｇ）
を含有する塩酸（ＩＮ；２００ｍ１）と酢酸エチル（３
Ｘ１５０ｍｌ）との間に分配した。−緒にした有機抽出
物を乾燥し（ＭｇＳ０４）、蒸発乾固して固体（Ｉ，５
３ｇ）を与え、この固体をクロマトグラフィー（Ｅ）に
よって精製して結晶性固体として標記の化合物（Ｉ，１
３ｇ）を与えた。ｍｐ２３２〜２３４°。

中間体７ ４．４−ジェトキシ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルブタンアミン
（９，４５ｇ）を室温において窒素下で脱イオン水（２
００ｍｌ）中の中間体１　（９，２ｇ）の攪拌懸濁液に
加え、２Ｎ塩酸（２２ｍｌ）を加え（ｐＨ２）　、攪拌
を室温において５時間続けた。

透明溶液を８％水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）で塩基
性化し、ＣＨＣ１３（３Ｘ　２００　ｍｌ　）で抽出し
た。有機層を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させて油とし
て標記の化合物（Ｉ５，６ｇ）を与えた。

Ｔ、１．ｃ、　（シリカ、Ｂ）ＲｆＯ，３５゜中間体８ 中間体７　（Ｉ５，４ｇ）を攪拌下に窒素下でＣ，ＨＣ
ｌ　３　（２００ｍｌ　）中のポリリン酸エステル（Ｉ
０８ｇ）とともに還流下に８分間加熱した。混合物を氷
上に注ぎ、８％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（５００ｍｌ）を
加え、２０分攪拌後、層を分離し、水層をＣＨＣ１３（
３ｘ’４００　ｍｌ）で抽出した。

水層を２ＮＮａ２ＣＯ３（２００ｍｌ）で更にｐＨ９に
塩基性化し、固体ＮａＣ１を加え、混合物をＣＨＣ１３
（３Ｘ　４００　ｍｌ　）で抽出した。−緒にした有機
層を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させて油（４０，２ｇ
）を与えた。油を酢酸エチル（２００ｍｌ）と２Ｎ塩酸
（４Ｘ４０ｍｌ）との間で分配し；水層を塩基性化しく
２ＮＮａＯＨ２００ｍｌ、５ＮＮａＯＨ２０ｍｌ）、酢
酸エチル（４×１００ｍ１）で抽出し７た。後者の有構
層をブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発さ
せて油（９，３ｇ）を与えた。フラッシュクロマトグラ
を熱メタノール（Ｉ０ｍｌ）に溶解し、熱メタノール中
のシュウ酸（Ｉ，５９ｇ）を加えた。冷却時に、結晶を
析出し、水中での冷却後、結晶を決別し、メタノールで
洗浄し、乾燥して、ｍｐ１８３．５〜１８７°の標記の
化合物（４，０ｇ）を与えた。

中間体９ 中間体８　（３，１７ｇ）を８％水性 ＮａＨＣＯ（Ｉ００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍ
１）との間に分配し、有機層を乾燥しくＭｇ５０４）、
蒸発させて油として遊離塩基（２，４１ｇ）を与えた。

油を４５°、７０ｐＳｉにおいて７％Ｗ／Ｗエタノ、−
ル性アンモニア（２００ｍｌ）中のアルミナ（Ｉ，０ｇ
）上の５％ロジウム上で１５，５時間水素添加した。触
媒を決別し、溶媒を蒸発させて油（２，５８ｇ）を与え
た。油の一部分（Ｉ，３７ｇ）をメタノール（６ｍｌ　
）に溶解し、シュウ酸（Ｉ，１２ｇ）をメタノール（２
ｍｌ　）中に加えた。乾燥エーテル（８０ｍｌ）の添加
はゴムを与えた。このゴムを乾燥エーテルでこすって固
体（Ｉ，７９ｇ）として標記の化合物を与えた。ｍｐ１
６０〜１７０’（発泡）。

中間体１０ 中間体８　（２，４０ｇ）を５５ｐｓｉにおいて濃塩酸
（２，４ｍ１）を含有するエタノール（２４０ｍｌ）中
の木炭上の１０％パラジウム（水を有する５０％ペース
ト；最初１，２ｇ添加；更に他の２．４ｇを２５時間後
に添加し、１．２ｇを７０時間後に添加）上で１３８時
間水素添加した。

触媒を決別し、溶媒を蒸発させて泡（２，８１ｇ）を与
え、その試料（約０．７ｇ）を飽和水性Ｎ　ａ　２　Ｃ
Ｏ３（Ｉ００ｍｌ　）とブタノン（３Ｘ７０ｍｌ）との
間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥しくＭ
ｇ５０４）、蒸発させて油（０，５７ｇ）を与えた。油
の試料（Ｉ６９ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して油（４６ｍｇ）を与えた。Ｔ、１．ｃ
、　（Ａ）　Ｒｆｏ、　３５゜ 机−１ ５°のピリジン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体３（Ｉ，４ｇ）
の溶液を塩化メタンスルホニル（０，４６ｍ１）で処理
した。室温で２４時間後、混合物を濃塩酸（２０ｍｌ）
および氷（Ｉ００ｇ）−］−に注いだ。得られた固体を
捕集し、クロマトグラフィー（Ｆ）によって精製して泡
として標記の化合物（０，４５ｇ）を与えた。Ｔ、１．
ｃ、　（Ｃ）ＲｆＯ，２゜ （ｊｉ）　　クレアチニン、硫酸および水を有するＮエ
タノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ
　）中の段階（ｉ）の生成物（０，２９ｇ）の溶液をヒ
ドラジン水和物（０、２ｍｌ　）で処理し、還流下に３
時間加熱した。冷却後、溶液を蒸発乾固し、得られた固
体を酢酸エチル（５０ｍｌ）とに２ＣＯ３の飽和溶液（
Ｉ０ｍｌ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（３Ｘ
５０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、
蒸発させて油を与えた。これをエタノール／水（９：１
．２０ｍ１）の熱混合物に溶解し、クレアチニンと硫酸
との水溶液（Ｉ：１．２Ｍ、　０．　３ｍ１）で処理し
た。冷却時に、標記の化合物が結晶化した（０．　１６
　ｇ＞ｍｐ２０９〜２１０°。

ＮＭＲδ（Ｄ２０）は、２，８〜３．５（Ｉ４Ｈ，ｍ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ８Ｏ２ＭｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
２およびクレアチニンＮ−Ｍｅ）；　７．２　（ＩＨ，
ｄｄ、インドール−６）および７．５〜７．７　（２Ｈ
，ｍ、インドール−４およびインドール−７）を包含す
る。

例２ ギ酸エチル（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）
中の遊離塩基としての例１の生成物（０，９８ｇ）の溶
液を４８時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣
を硫酸（Ｉ　Ｎ、　２５ｍ１）と酢酸エチル（５０ｍｌ
）との間に分配した。水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で
抽出し、−緒にした有機抽出物をブライン（２５ｍｌ）
で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、真空中で蒸発させ
て油を与えた。カラムクロマトグラフィー（ＣおよびＦ
）による精製は、泡を与えた。酢酸エチルでの摩砕は、
固体として標記の化合物（０，１５ｇ）を与えた。

ｍｐ８９〜９１°。

乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中の段
階（Ｉ）の生成物（０，６ｇ）の溶液を窒素下で乾燥Ｔ
ＨＦ（Ｉ５ｍｌ）中のＬ　ｉＡ　Ｉ　Ｈ４（０，７ｇ）
の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を５時間還流し、水中
で冷却し、過剰の試薬をＴＨＦ中の１０％水の注意深い
添加によって分解した。ブライン（５０ｍｌ）および酢
酸エチル（Ｉ００ｍｌ）を加え、不溶物をン戸別し、水
層を酢酸エチル（Ｉ００ｍｌ）で抽出した。−緒にした
有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく
Ｎａ２Ｓ０４）、真空中で蒸発させて油を与えた。油を
エタノール（２４ｍｌ）と水（３ｍｌ）との熱混合物に
溶解し、クレアチニンと硫酸との水溶液（Ｉ：１．２Ｍ
、　０．　５ｍ１）を加えた。冷混合物のン濾過は、固
体として標記の化合物（０，３７ｇ）を与えた。ｍｐ２
２２〜２２４°。

ＮＭＲδ（Ｄ２０）は、２．６〜３．６（Ｉ７ＨＳｍ　
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　ＨＭ　ｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
０２Ｍ至およびクレアチニンＮ−琶りを包含する。

例３ オン 水素取り込み（２０１ｍｌ）がやむまで、メタノール（
５５０ｍｌ）および硫酸（Ｉ，０ｍ１）中の中間体６　
（０，９５ｇ）の溶液を室温、室正において木炭上の予
還元１０％パラジウム（５０％水性ベースト；２．０８
ｇ）上で０．　５時間水素添加した。結晶を決別し、ン
戸液を真空中で蒸発させて油（４，７ｇ）を与えた。Ｔ
、１．ｃ、　（Ａ）　ＲｆＯ１３゜ 段階（ｉ）の生成物（４，７ｇ）と塩化メタンスルホニ
ル（Ｉ，０ｍ１）とＮ　ａ　ＨＣ０３溶液（８％、３０
０ｍ１）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）との混合物を室温
で２４時間強攪拌した（その途中の１７時間後に、更に
他の塩化メタンスルホニル（Ｉ，０ｍ１）を加えた）。

混合物（不溶固体を含有）を分離し、水相を酢酸エチル
（２Ｘ２００ｍｌ）で更に抽出した。−緒にした有機抽
出物を塩酸（２Ｎ；２００ｍ１）で洗浄し、乾燥しくＭ
ｇ５０４）、蒸発させて油（０，４９ｇ）を与え、この
油をシリカカラム」二のクロマトグラフィー（Ｈ）１こ
よって精製した。適当な両分を短時間放置すると、標記
の化合物が固体として結晶化した（０．１ｇ）。

ｍｐ１６５〜１６７°０ エタノール（Ｉ００ｍｌ）中の段階（Ｉ１）の生成物（
０，４８ｇ）の溶液をヒドラジン水和物（Ｉ，０ｍ１）
で処理し、還流下に１時間２０分間加熱した。冷却後、
溶液を真空中で蒸発させ、エタノール（２Ｘ５０ｍｌ）
と共沸させて固体を与え、この固体をＮａ２ＣＯ３溶液
（２Ｎ　；　１００ｍ１）と酢酸エチル（３Ｘ１００ｍ
ｌ）との間に分配した。

−緒にした有機抽出物を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発乾
固して油を与え、この油をエタノール（６４ｍｌ　）と
水（８ｍｌ　）との熱混合物に溶解し、クレアチニンと
硫酸との水溶液（Ｉ：１．２Ｍ。

０．５６ｍ１）を加えた。冷却時に、標記の塩が結晶化
した（０．４３　ｇ）。ｍｐ２１２〜２１４°。

ＮＭＲδ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　６）は、２．６〜３．２　
（Ｉ４ＨＳｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｍ
　ｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびクレアチニンＮ−Ｍｅ
）；　６．８〜７．５　（４Ｈ，ｍ。

芳香族）；および１０．９　（ＩＨ，ｄ、インドール−
１）を包含する。

匹−丘 ピリジン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体４　（０，３ｇ）の溶
液を水浴中で冷却し、攪拌下に無水酢酸（０，３ｍ１）
で−滴ずつ処理した。溶液を室温で１時間攪拌し、水（
Ｉ５ｍｌ）で希釈し、１５分間攪拌した。得られた溶液
を塩酸（２Ｎ、５０ｍ１）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ５
０ｍｌ）で抽出した。

−緒にした抽出物を２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）　、２ＮＮ　
ａ　２　ＣＯ３（５０ｍｌ　）で洗浄し、乾燥しくＮａ
２５Ｏ４）、真空中で蒸発させて泡を与え、この泡をク
ロマトグラフィー（Ｃ）によって精製して固体として標
記の化合物（０，１，２５ｇ）を与えた。ｍｐ１６５〜
１６８６゜ ヒドラジン水和物（Ｉ，０ｍ１）を含有するエタノール
（Ｉ００ｍｇ）中の段階（Ｉ）の生成物（０，５ｇ）の
溶液を還流下に３時間加熱し、冷却し、真空中で蒸発さ
せ、エタノール（２Ｘ２０ｍｌ）で再蒸発させた。得ら
れた固体をＮａ２ＣＯ３溶液（２Ｎ、１００．１）と酢
酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）との間に分配した。−緒に
した有機抽出物を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、真空中で蒸
発させて油を与え、この油をエタノール（Ｉ６ｍｌ）と
水（２ｍｌ）との熱混合物に溶解し、クレアチニンと硫
酸との水溶液（Ｉ：１．２Ｍ。

０１５ｍ１）で処理した。冷却時に、標記の塩が結晶化
した（０．３ｇ）。ｍｐ２１１〜２１４°。

ＮＭＲδ（Ｄ２０）は、２．９５　（３Ｈ，ｓ。

Ｎ　ＨＣＯＭ　ｅ　）　　；および２．７〜３．６　（
ＩＩＨ。

ｍ１ＣＨＣＨＮＨＣＯ％ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびクレ
アチニンＮ　−Ｍ　ｅ　）を包含する。

例５ 中間体１０　（０，４ｇ）を室温で窒素下において乾燥
テトラヒドロフラン（Ｉ５ｍｌ）中のトリエチルアミン
（０，５５ｍ１）の攪拌溶液に加え、攪拌を室温で５分
間続けた。混合物を０°に冷却し、無水酢酸（０，１５
ｍ１）を加え、攪拌を００〜１０°で４時間続けた。混
合物を飽和Ｎ　ａ　２　ＣＯ３溶液（６５ｍｌ）とブタ
ノン（３×５０ｍ１）との間に分配し、有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させて油（０
，６４ｇ）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（
ＢおよびＤ）による精製は、油（Ｉ３９ｍｇ）を与え、
この油をメタノール（２ｍｌ　）に溶解し、同様に調製
された更に他の試料（５７ｍｇ）と−緒にした。メタノ
ール（０、５ｍｌ　）中のシュウ酸（７７＋ｎｇ）を加
えた。乾燥エーテルの添加は沈澱を与えた。この沈澱を
炉別し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥して固体として標
記の化合物（２０５ｍｇ）を与えた。ｍｐ８弓〜９３°
　（発泡）ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、１．８１　（３Ｈ
。

ｓ、ＮＨＣＯＭｅ）；　２．７〜３．０　（８Ｈ，ｍ。

Ｎ肚２およびＣ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２）；３、０８　（２
Ｈ，ｔ、　ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）、　；７．９８　（
ＩＨ，３Ｃ０ＮＨ）および１０．９（ＩＨ，ｄ、インド
ール−１）を包含する。

餞−ゑ 中間体１０　（０，９０５ｇ）を室温で窒素下に−６４
＝ おいて乾燥ＣＨ２ＣＩ　２　（５０ｍｌ　）中のトリエ
チルアミン（Ｉ，２６ｍ１．）の攪拌溶液に加え、攪拌
を室温で５分間続けた。塩化メタンスルホニル（０，２
８２ｍ１）を００に冷却しながら加え、混合物を攪拌下
に室温に５時間加温させた。混合物を２ＮＮａ２ＣＯ３
溶液（６０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍ１
）で抽出し、有機層を乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させ
てゴム（０，８５ｇ）を与えた。短絡（ｓｈｏｒｔ　ｐ
ａｔｈ）クロマトグラフィー（Ｂ、Ｄ、Ｉ、Ｊ、および
Ｋ）による精製は油（６５ｍｇ）を与えた。この油をメ
タノール（Ｉｍｌ）に溶解した。メタノール（０、５ｍ
ｌ　）中のシュウ酸（２５ｍｇ）を加えた。

乾燥エーテルの添加は沈澱を与えた。この沈澱を乾燥エ
ーテルで洗浄し、乾燥して固体として標記の塩（３８ｍ
ｇ）を与えた。ｍｐ１５９〜１６５゜（発泡）。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、２．９〜３．０（ＩＩＨ，ｍ
、ＮＭｅ２および 肚５Ｏ２ＮＨＣ０２ＣＨ２）；３．０〜３．４（６Ｈ１
ｍＳＣＨＣＨＮＭｅ２および Ｓｏ　　ＮＨＣＨ２）；７．１５　（ＩＨ，ｔ。

５０２Ｎ旦）および１０．９３　（ＩＨ，ｄ、インドー
ル−１）を包含する。

例７ 塩化ベンゾイル（０，５３ｍ１）を室温で窒素下におい
て乾燥ＣＨ２Ｃ１２（４０ｍｌ）中の遊離塩基としての
中間体９　（０，９５ｇ）とトリエチルアミン（０、７
ｍｌ　）との攪拌溶液に加え、攪拌を室温で１時間９０
分間続けた。混合物を８％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（２０
ｍｌ　）　、水（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＭ
ｇ５０４）、溶媒を蒸発させた。

の泡をメタノール（２ｍｌ　）に溶解し、メタノール（
Ｉｍｌ）中のシュウ酸（２３０■）の溶液を加えた。乾
燥エーテル（８０ｍｌ）の添加は沈澱を与えた。この沈
澱を乾燥エーテルで洗浄し、乾燥して固体として標記の
塩（０，８７３ｇ）を与えた。

得られた油（Ｉ，４７ｇ）を同様に調製された別の部分
と一緒にし、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂおよび
Ｌ）によって精製して泡を与え、こｍｐ１５８〜１６０
°。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、２．８０　（６Ｈ。

ｓ１ＮＭｅ２）；　２−９５　（２Ｈ１ｔ１ＣＯＮＨＣ
Ｈ２ＣＨ２）；　３．０６　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨＣＨＮＭｅ２）；　３．５５　（２Ｈ−ｑ１ＣＯＮ
ＨＣＨ２ＣＨ２）；７．４４〜７．６（４Ｈ％　ｍ％フ
ェニル（四および旦）およびインドール−４）；８．６
Ｂ　　（］、Ｈ，ｔ、ＣＯＮ旦）および１０．９５　（
ＩＨ，ｄ、インドール−１）を包含する。

例８ 塩化ベンゼンスルホニル（０，６１ｍ１）を室温で窒素
下において乾燥ＣＨ２ＣＩ　２　（４０ｍｌ　）中の遊
離塩基としての中間体９　（０，９８ｇ）とトリエチル
アミン（０，７２ｍ１）との攪拌溶液に加え、攪拌を室
温で１時間４０分間続けた。混合物を８％水性Ｎ　ａ　
ＨＣ０３（２０ｍｌ　）　、水（２×２０ｍ１）で洗浄
し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させて泡（０，９０ｇ
）を与えた。これを同様に調製した物質と一緒にし、−
緒にした試料をクロマトグラフィー（ＭおよびＮ）によ
って精製した。得られた泡（０，６０７ｇ）をメタノー
ル（２ｍｌ　）に溶解し、メタノール（Ｉｍｌ）中のシ
ュウ酸（Ｉ５４ｆｆ１ｇ）を加えた。乾燥エーテル（８
０ｍ＋）の添加は沈澱を与えた。この沈澱を乾燥エーテ
ルでの傾瀉によって洗浄し、ン戸別し、乾燥して固体と
して標記の塩（０，７０２ｇ）を与えた。

ｍｐ８０〜９０°　（発泡）。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、２．７〜２．８５（８ＨＳｍ
ＳＮＭｅ２および Ｓｏ　　ＮＨＣＨ２ＣＨ２）；２．９５〜３．１（６Ｈ
，ｍ、Ｓｏ　　ＮＨＣＨ２ＣＨ２およびＣＨＣＨＮＭｅ
２）；　７．３７　（ＩＨ１ｂｒｓＳＳＯ２Ｎ旦）　、
７．５５〜７．７　（４Ｈ。

ｍ、Ｐｈ　（ｍおよび且）およびインドール−４）；お
よび１０．９　（ＩＨＳ８．インドール−１）を包含す
る。

例９ 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の塩化チオニル
（Ｉ，７２ｍ１）の溶液をトリエチルアミン（８，００
ｍ１）と乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）との混合
物中の安息香酸（Ｉ，４１ｇ）の攪拌水冷溶液に窒素下
で滴下した。溶液を水中で１時間攪拌し、中間体４（２
，１３ｇ）を加え、攪拌を０６７５時間続けた。得られ
た懸濁液を２　Ｎ　Ｎ　ａ　２　Ｃ０３（２５０ｍｌ　
）と酢酸エチル（２Ｘ２５０ｍｌ）との間に分配した。

−緒にした有機抽出物を水（２×２５０ｍ１）、２ＮＮ
ａ２ＣＯ３（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ
０４）、真空中で濃縮した。残油（３，１ｇ）をクロマ
トグラフィー（Ｅ）によって処理した。所要画分を一緒
にし、真空中で濃縮して泡として標記の化合物（０，９
２ｇ＞を与えた。ｍｐ７５〜８２°。

エタノール（２５ｍｌ）中の段階（＋）の生成物（０，
６７ｇ）とヒドラジン水和物（０，９０ｍ１）との溶液
を還流下に３，５時間攪拌し、次いで冷却させた。得ら
れた懸濁液を真空中で濃縮し、残留固体を２　Ｎ　Ｎ　
ａ　２　ＣＯ３（５０ｍｌ　）と酢酸エチル（３Ｘ５０
ｍｌ）との間に分配した。次いで、−緒にした有機抽出
物を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、真空中で濃縮した。残留
ゴム（０，４７ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）と水（５
ｍｌ　）との熱混合物に溶解し、クレアチニンと硫酸と
の水溶液（Ｉ：　１　。

２Ｍ　；　０．　７６ｍ１）を加えた。冷却時に結晶化
した固体をン戸別し、順次エタノールと水との混合物（
８：　］　；　２２７ｍ１　、エタノール（Ｉ０ｍｌ）
で洗浄し、６０°で８時間乾燥して固体として標記の化
合物（０，６０ｇ）を与えた。ｍｐ２２８°〜２２９．
５°。

ＮＭＲδ（Ｄ２０）は、３．０〜３．２５（９ＨＳｍ１
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２、 ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびクレアチニンＮＭｅ；３．６
８　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２Ｏ）：および７．
４〜７．６４　（７ＨＳｍ、フェニル、インドール−４
およびインドール−７）を包含する。

例１０ 乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の塩化ペンセ
ンスルホニル（Ｉ，３８ｍ１）の溶液を窒素下でトリエ
チルアミン（３、０ｍｌ　）と乾燥テトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）と乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）
との混合物中の中間体４　（２，０ｇ）の攪拌水冷懸濁
液に滴下し、攪拌を２．７５時間続けた。次いで、懸濁
液を室温で一晩放置し、２ＮＮａ２ＣＯ３（５００ｍｌ
）と酢酸エチル（２Ｘ５００ｍｌ）との間に分配した。

−緒にした有機抽出物を水（２Ｘ　５００　ｍｌ　）　
、２　Ｎ　Ｎ　ａ　２　ＣＯ３（５００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、真空中で濃縮した。残留泡
（２，４１ｇ）をクロマトグラフィー（Ｅ）によって処
理した。所要画分を一緒にし、真空中で濃縮して固体と
して標記の化合物（０，７３ｇ）を与えた。ｍ　ｐ　１
８３〜１８４°。

エタノール（３０ｍｌ）中の段階（Ｉ）の生成物（０，
６０ｇ）とヒドラジン水和物（０，７５ｍ１）との懸濁
液を還流下に４．２５時間攪拌した。得られた懸濁液を
真空中で蒸発させ、残留固体を２　Ｎ　Ｎ　ａ　２　Ｃ
Ｏ３（２５ｍｌ　）と酢酸エチル（３×２５ｍ１）との
間に分配した。次いで、−緒にした有機抽出物を乾燥し
くＮａ２Ｓ０４）、真空中で濃縮した。残留ゴム（０，
４６ｇ＞をエタノール（３６ｍｌ）と水（４、５ｍｌ　
）との熱混合物に溶解し、クレアチニンと硫酸との水溶
液（Ｉ：１；２Ｍ、　０．　６８ｍ１）を加えた。冷却
時に結晶化した固体を炉別し、エタノールと水との混合
物（８：１；２×５ｍ１）、エタノール（２Ｘ５ｍｌ）
で洗浄し、次いで真空中で６０°において６時間乾燥し
て固体として標記の化合物（０，４８ｇ）を与えた。ｍ
ｐ２１６〜２１７．’５°。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、２．７８　（２Ｈ。

ｔ１ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２）；２．８５〜３．２　（
９Ｈ，ｍ、５ｏ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およ
びクレアチニンＮ　−Ｍ　ｅ　）７、２〜７．４　（３
Ｈ，ｍ、インドール−２、インドール−７およびＳＯ２
■）；７．５〜８．０　（６Ｈ，ｍ、フェニルおよびイ
ンドール＝４））および１．０．９　（ＩＨ，ｓ、イン
ドール−１を包含する。

以下の例は、有効成分としてＮ−［２−［３−〔２−（
メチルアミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドール−５−イ
ル〕エチル〕メタンスルホンアミドを含有する本発明に
係る医薬処方物を例示する。

本発明の他の化合物は、同様に処方できる。

経口投与用錠剤 直接圧縮 ｍｇ　／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２・４リン酸水
素カルシウムＢＰ＊　　　　９５．１０クロスカルメロ
ース（ｃｒｏｓｃａｒｍｃｌ　１ｏｓｅ）ナトリウムＵ
ＳＰ　　　　　　　　　　　２．　００ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　０．５０圧縮重Ｎ１ｏｏ［Ｉ
ｌｇ ＢＰ：直接圧縮に好適な等級を有する。

有効成分を使用前に篩分ける。リン酸水素カルシウム、
クロスカルメロースナトリウムおよび有効成分を清浄な
ポリテン袋に秤量供給する。粉末を強振トウによって混
合し、次いでステアリン酸マグネシウムを秤量し、混合
物に加え、更にブレンドする。次いで、５．５ｍｍの平
らな面取り縁パンチ付きのマネスティー（Ｍａｎｅｓｔ
ｙ　）　Ｆ　３錠剤製造機を使用して、混合物をターゲ
ット圧縮重量１００ｍｇの錠剤に圧縮する。

錠剤は、他の常法、例えば湿式造粒法によっても製造で
きる。

他の強度の錠剤は、有効成分対ラクトースの比率または
圧縮重量を変え、かつそれに適するパンチを使用するこ
とによって製造できる。

錠剤は、標準技術を使用して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどの好適なフィルム形成材料でフィルム
被覆できる。或いは、錠剤は、糖衣できる。

−７６＝ 静脈投与用注射剤 ｍｇ／　ｍｌ 有効成分　　　　　　　　　　　　０．６■塩化ナトリ
ウムＢＰ　　　　　　　　　適量注射用ＢＰ　　　　　
　　　　　　　　残部１．０ｍｌ 塩化ナトリウムは溶液の張度を調節するために添加でき
、ｐＨは酸またはアルカリを使用して最適の安定性に調
節でき、かっ／または有効成分の溶解を容易にすること
ができる。或いは、好適な緩衝塩が使用できる。

溶液を調製し、透明化し、ガラスの溶解によって密封さ
れる適当な大きさのアンプルに充填する。

許容可能なサイクルの１つを使用してオートクレーブ中
で加熱することによって、注射剤を滅菌する。或いは、
溶液は、ン濾過により滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプ
ルに充填できる。溶液は、窒素または他の好適なガスの
不活性雰囲気下で充填できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜＿６アルキルまた
   はＣ＿３〜＿７シクロアルキル基、またはフェニルまた
   はフェニル（Ｃ＿１〜＿４）アルキル基を表わし；Ｒ＿
   ２は水素原子またはＣ＿１〜＿３アルキル基を表わし；
   Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１〜＿３アルキル基を表わ
   し；Ｒ＿４およびＲ＿５は同じか異なることができ、各
   々水素原子、Ｃ＿１〜＿３アルキル基または２−プロペ
   ニル基を表わし；Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−を表
   わし；ｎは２〜５の整数を表わし；但しＡが−ＳＯ＿２
   −を表わす時にはＲ＿１は水素を表わさない）の化合物
   およびそれらの生理上許容可能な塩および溶媒和物。 ２、一般式（ I ）中、Ｒ＿１がＣ＿１〜＿６アルキル
   、フェニルまたはフェニル（Ｃ＿１〜＿４）アルキル基
   を表わす特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、一般式（ I ）中、Ｒ＿１がメチルまたはフェニル
   基を表わす特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、一般式（ I ）中、ｎが整数２を表わす特許請求の
   範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。 ５、一般式（ I ）中、Ｒ＿２が水素原子を表わす特許
   請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ６、一般式（ I ）中、Ｒ＿３が水素原子を表わす特許
   請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物。 ７、一般式（ I ）中、Ｒ＿４およびＲ＿５が同じか異
   なることができ、各々水素原子またはメチルまたはエチ
   ル基を表わす特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか
   に記載の化合物。 ８、Ｎ−〔２−〔３−〔２−（メチルアミノ）エチル〕
   −１Ｈ−インドール−５−イル〕エチル〕メタンスルホ
   ンアミドおよびその生理上許容可能な塩および溶媒和物
   。 ９、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜＿６アルキルまた
   はＣ＿３〜＿７シクロアルキル基、またはフェニルまた
   はフェニル（Ｃ＿１〜＿４）アルキル基を表わし；Ｒ＿
   ２は水素原子またはＣ＿１〜＿３アルキル基を表わし；
   Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１〜＿３アルキル基を表わ
   し；Ｒ＿４およびＲ＿５は同じか異なることができ、各
   々水素原子、Ｃ＿１〜＿３アルキル基または２−プロペ
   ニル基を表わし；Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−を表
   わし；ｎは２〜５の整数を表わし；但しＡが−ＳＯ＿２
   −を表わす時にはＲ＿１は水素を表わさない） の少なくとも１種の化合物またはそれらの生理上許容可
   能な塩または溶媒和物並びに１以上の生理上許容可能な
   担体または賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。 １０、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜＿６アルキルまた
   はＣ＿３〜＿７シクロアルキル基、またはフェニルまた
   はフェニル（Ｃ＿１〜＿４）アルキル基を表わし；Ｒ＿
   ２は水素原子またはＣ＿１〜＿３アルキル基を表わし；
   Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１〜＿３アルキル基を表わ
   し；Ｒ＿４およびＲ＿５は同じか異なることができ、各
   々水素原子、Ｃ＿１〜＿３アルキル基または２−プロペ
   ニル基を表わし；Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−を表
   わし；ｎは２〜５の整数を表わし；但しＡが−ＳＯ＿２
   −を表わす時にはＲ＿１は水素を表わさない）の化合物
   またはその生理上許容可能な塩または溶媒和物を製造す
   るにあたり、 （Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前
   に定義した通りである） の化合物またはその塩、またはそのＮ−シリル誘導体ま
   たはその保護誘導体を、基Ｒ、Ａ（式中、Ｒ＿１および
   Ａは前に定義した通りである）を導入するのに役立つ試
   薬と反応させるか、 （Ｂ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａおよびｎは前に定
   義した通りであり、Ｑは基ＮＲ＿４Ｒ＿５（式中、Ｒ＿
   ４およびＲ＿５は前に定義した通りである）またはその
   保護誘導体、またはリービング原子または基である。〕 の化合物を環化するか、 （Ｃ）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａおよびｎは前に定
   義した通りであり、Ｙは易置換性原子または基である） の化合物またはその保護誘導体を式ＮＲ＿４Ｒ＿５−Ｎ
   Ｈ（式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前に定義した通りであ
   る）のアミンと反応させるか、 （Ｄ）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、およびＡは前に定義
   した通りであり、Ｗは還元して所要の −（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿４Ｒ＿５基（式中、Ｒ＿４お
   よびＲ＿５は前に定義した通りである）を与えるか−（
   ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿４Ｒ＿５の保護誘導体を与えるこ
   とができる基であり、Ｂは基−（ＣＨ＿２）ｎ＾−（式
   中、ｎは前に定義の通りである）を表わすか−（ＣＨ＿
   ２）ｎ＾−に還元できる基を表わす〕化合物またはその
   塩または保護誘導体を還元するか、 （Ｅ）一般式（ I ）の少なくとも１種の化合物、また
   はそれらの生理上許容可能な塩または溶媒和物を生成す
   るために、一般式（ I ）の別の化合物またはその塩ま
   たは溶媒和物を相互交換反応に付すか、 （Ｆ）一般式（ I ）の保護誘導体またはその塩を、１
   以上の保護基を除去する反応に付し、必要かつ／または
   所望ならば、プロセス（Ａ）〜（Ｅ）のいずれかから生
   ずる化合物を （ｉ）いかなる保護基も除去する反応、および （ｉｉ）一般式（ I ）の化合物またはその塩を生理上
   許容可能な塩またはその溶媒和物に転化する反応 を含む１または２の更に他の反応に付す ことを特徴とする一般式（ I ）の化合物またはその生
   理上許容可能な塩または溶媒和物の製法。 １１、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は水素原子またはＣ＿１〜＿３アルキル
   基を表わし；Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１〜＿３アル
   キル基を表わし；Ｒ＿４およびＲ＿５は同じか異なるこ
   とができ、各々水素原子、Ｃ＿１〜＿３アルキル基また
   は２−プロペニル基を表わし；ｎは２−５の整数を表わ
   す） の化合物およびそれらの塩。