JPS62195363A - 化学化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドール誘導体、その製法、それらを含有す
る薬学的組成物及びそれらの医学的用途、特に片頭痛の
治療における用途の化合物及び組成物に関する。

片頭痛の痛みには頭蓋血管系の過度の拡張が伴い、片頭
痛の公知の治療は血管収縮薬特性を有する化合物例えば
エルゴタミンの投与を含むものである。しかしながら、
エルゴタミンは体中の血管を収縮させる非−選択的血管
収縮薬であり望ましくない且つ危険な副作用を宵する。

片頭痛は又通常制吐薬と組合わされて鎮痛薬を投与する
ことによっても治療されているが、しかしその様な治療
は価値の限られたものである。

この様に予防的に或いは確立された頭痛を軽減するため
に使用することのできる片頭痛の治療のための安全且つ
有効な薬品に対する需要があり、選択的血管収縮薬活性
を有する化合物がその様な役割を充足するものと思われ
る。

本発明者等は強力且つ選択的な血管収縮薬活性を有する
インドール誘導体の一群を見出した。

即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる、インド
ール類及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物（
例、水和物）を提供するものである：〔式中、Ｒ１はＲ
５Ｒ６ＮＣＯＣＨ２−基、ＲＣ０ＮＨ（ＣＨ２）、−基
、 Ｒ５Ｒ６ＮＳ０２　（ＣＨ２）、−基又はＲ７５Ｏ２Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）、−基（Ｒ５及びＲ６は同種又は異種であ
り、各々水素原子或いはＣ１−３アルキル基を表わし、
Ｒ７はＣＬ−３アルキル基を表わし、及びｐは０又は１
である）を表わし、Ｒ２は水素原子又はＣ１−３アルキ
ル基を表わし、Ｒ及びＲ４は同種又は異種であり、各々
水素原子、Ｃ１−３アルキル基或いは２−プロペニル基
を表わし、ｍは０又は１〜．４の整数であり、及びｎは
２〜５の整数である〕。

本発明はその範囲内に一般式（Ｉ）の全ての光学異性体
及びそのラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する
。一般式（Ｉ）の化合物の全ての幾何学的異性体も又本
発明の範囲内に包含される。

一般式（１）において、アルキル基は直鎖或いは分岐鎖
アルキル基であってよく、例えばメチル、エチル或いは
イソプロピル基などが挙げられる。

置換基Ｒ１はオルト、メタ或いはバラ位にあってよい。

一般式（Ｉ）のインドール類の適当な生理学的に許容可
能な塩としては無機酸或いはを機酸で形成された酸付加
塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、蓚酸
塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、
マレイン酸塩、コハク酸塩、及びスルホン酸塩例えばメ
シレートなどが挙げられる。その他の塩も一般式（Ｉ）
の化合物の調製に有用であり、例えばクレアチニンサル
フェート付加物などが挙げられる。

本発明はその他の本発明による化合物の生理学的に許容
可能な等傷物即ちｉｎ　　ｖｉｖｏで親代合物に転換さ
れる生理学的に許容可能な化合物にも及ぶものである。

その様な等価物の具体例としては生理学的に許容可能な
代謝的に不安定なＮ−アシル誘導体が挙げられる。

一般式（１）の在合物において、置換基Ｒは例えばＣＨ
３Ｃ０ＮＨ−１Ｈ２Ｎｓｏ２−或イハＣＨ３ＮＨ３０２
ＣＨ２−基或いは好ましくはＨ２ＮＣＯＣＨ２−又はＣ
Ｈ３５ｏ２ＮＨ−基である。

ｍは０或いは整数２．３或いは４であってよいが、しか
し好ましくは整数１である。

ｍは整数３．４或いは５であってよいがしかし好ましく
は整数２である。

一般式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物群はＲ２が水
素を表わすものである。

一般式（１）のもう一つの好ましい化合物群はＲ及びＲ
４が同様種又は異種であり、各々水素原子或いはＣｌ−
３アルキル基特にメチル或いはエチル基を表わすもので
ある。Ｒ及びＲ４における全炭素数は２を越えないのが
好ましい。一般式（１）の特に好ましい群においては、
Ｒ３及びＲ４は各々メチル基°である。

本発明の特に好ましい化合物は次のものである：３−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］　−Ｎ−［［４−（（
メチルスルホニル）アミノ］フェニル〕メチル〕　−Ｉ
Ｈ−インドール−５−プロパンアミド； ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］　−Ｎ−（（４
−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニルコメチル
〕　−ＩＨ−インドール−５−プロパンアミド； 及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。

本発明の化合物は麻酔をかけられたイヌの頚動脈床を選
択的に収縮させるのに対し、血圧には無視できる程度の
影響を及ぼすに過ぎない。本発明の化合物の選択的血管
収縮薬作用は１ｎｖｉｔｒｏで示された。

本発明の化合物は頭蓋血管系の拡張から生ずる痛み、特
に片頭痛及び群発性頭痛の治療に有用である。

従って、本発明は又一般式（Ｉ）の少なくとも一種の化
合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物
（倒木和物）を含んでなり、任意の便利な経路により投
与されるために配合された医学用途に適した薬学的組成
物を提供するものである。その様な組成物は１以上の薬
学的に許容可能な担体或いは賦形物を用いて常法により
配合される。

即ち本発明による化合物は経口、口内、非経口或いは腸
内投与用或いは吸入或いは吹込みによる投与に適した系
統で配合される。

経口投与のためには、薬学的組成物は例えば薬学的に許
容可能な賦形物例えば結合剤（例、予備ゼラチン化トウ
モロコシデンプン、ポリビニルピロリドン或いはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例、ラクト
ース、微結晶セルロース或いはリン酸カルシウム）、滑
剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク或いはシリ
カ）、崩壊剤（例、ジャガイモデンプン或いはナトリウ
ムデンプングリコレート）、或いは湿潤剤（例、ラウリ
ル硫酸ナトリウム）と共に通常の手段により調製される
錠剤或いはカプセルの形態をとってよい。錠剤は公知の
方法により被覆されてよい。

経口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロップ或いは懸
濁液化の形態をとり或いはそれらは使用前に水その他の
適当な稀釈剤で戻されるように乾燥製品として提供され
る。その様な液体製剤は薬学的に許容可能な添加剤例え
ば懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス或いは水素添加食用脂肪）、乳化剤（例、レシチン或
いはアカシア）、非−水性稀釈剤（例、アーモンド油、
油性エステル類或いはエチルアルコール）、及び防腐剤
（例、メチル或いはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート或いはソルビン酸）などと共に通常の手段により調
製される。液体調剤は又通常の緩衝剤、香料、着色剤及
び甘味剤を適当に含んでもよい。

口内投与のためには組成物は常法により配合される錠剤
或いはロゼンジの形態をとってよい。

本発明の化合物は、注射或いは連続的注入による非経口
投与用に配合されてよい。注射用の配合物は単位投与形
態例えばアンプル或いは多投与容器の形態で防腐剤を添
加して提供されてよい。

これらの組成物は油性或いは水性稀釈剤中の懸濁液、溶
液或いはエマルジョンの形態をとり、配合剤例えば懸濁
剤、安定化剤及び／又は分散剤、及び／又は溶液の張力
調整剤を含んでよい。或いは又有効成分は使用前に適当
な稀釈剤例えば殺菌された発熱物質のない水などで戻さ
れるように粉末形態であってよい。

本発明の化合物は又例えば通常の座薬ベース例えばココ
アバター或いはその他のグリセリド類を含有する座薬或
いは保持濯腸などの直腸組成物として配合されてもよい
。

本発明による化合物を吸入により投与するためには適当
な噴射剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸
化炭素或いは適当なガスなどを用いた加圧パック或いは
噴霧器からのエアロゾールスプレーの形で投与するのが
便利である。

加圧エアロゾールの場合には投与単位は計量された量を
投与するためのバルブを備えることにより決定さ杵る。

吸入器又は吹付器に使用するための例えばゼラチンのカ
プセル又はカートリッジは本発明の化合物及び適当な粉
末ベース例えばラクトース或いはデンプンなどの粉末ミ
ックスを含有するように調製される。

片頭痛の治療のための本発明の化合物の経口、非経口、
口内、直腸投与の、ためのヒト（平均体重的７０ｋｇ）
への提案される投与量は単位投与量当り０．１〜１００
ｍｇの有効成分であり、それは例えば毎日８回まで、よ
り通常は１〜４回投与される。患者の年齢及び体重並び
に治療される状態の重さに応じて投与量に日常的な変化
を行うことが必要な場合がある。

経口投与のためには、単位投与量は好ましくは０．５〜
５０１ｇ例えば２〜４０■ｇの有効成分を含むのが好ま
しい。非経口用の単位投与量は０．２〜５ｍｇの有効成
分を含むのが好ましい。

エアロゾール配合物は加圧エアロゾールから投与される
各計量投与量即ち「パフ」が０．２〜２ｓａｇの本発明
の化合物を含有し、又吸入器酸いは吹付器におけるカプ
セル或いはカートリッジを介して投与される各投与量が
０．２〜２０＋ａｇを含有するように配備されるのが好
ましい。吸入による毎日の全投与量は１ｍｇ〜１１００
ｏの範囲である。投与は毎日数回、例えば２〜８回行わ
れ、例えば各回１．２或いは３投与量が与えられる。

本発明の化合物は必要に応じて１種以上のその他の治療
薬例えば鎮痛薬、抗炎症剤及び制吐剤と組合わせて投与
されてよい。

本発明のもう一つの面に従えば一般式（１）の化合物、
及びその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物（例、
水和物）は以下に素描される一般的方法により製造され
る。以下の方法において、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ
及びｎは特に断りのない限り一般式（Ｉ）について規定
されたものと同様である。

一つの一般的方法（Ａ）に従えば、一般式（Ｉ）の化合
物は下記一般式（ｎ）で表わされるアミン：を下記一般
式（ｍ）で表わされる酸： ！　　ｎ　　ｆｉ　　　　　　　（ｍ）或いはそれに対
応するアシル化剤、或いはその塩（例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩或いはマレイン酸塩或いはクレアチ
ニンサルフェート付加物）或いはその保護誘導体と縮合
させることにより製造される。

一般式（ｎ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）の縮合を含む
反応はカップリング剤例えばカルボニルジイミダゾール
或いはＮ、Ｎ’　　−ジシクロヘキシルカルボジイミド
などのカルボジイミドの存在下におつ いて行なうのが望ましい。この縮合反応は適当な反応媒
体好ましくは無水媒体中において−５０〜＋５０℃好ま
しくは一５〜＋３０℃において行うのが便利である。適
当な溶媒としてはハロゲン化炭化水素例えばジクロロメ
タン、ニトリル類例えばアセトニトリル、アミド類例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びエーテル類例えば
テトラヒドロフラン、並びに２以上のその様な溶媒の混
合物などが挙げられる。この反応は又カップリング剤の
不存在下において適当な反応媒体例えば炭化水Ｘｉ（例
、トルエン又はキシレン）中において５０〜１２０℃の
温度で行うこともできる。

一般式（１）の化合物の製造に用いられる一般式（ＩＩ
Ｉ）の酸に対応するアシル化剤としてはハロゲン化物例
えば酸塩化物などが挙げられる。その様なアシル化剤は
一般式（ＩＩＩ）の酸或いはその塩或いは保護誘導体と
五塩化リン、チオニルクロリド或いはオギザリルクロリ
ドなどのハロゲン化剤との反応により調製される。一般
式（１）の化合物の製造に用いられるその他の適当なア
シル化剤としてはメチルエステル、活性化エステル（例
、２−　（１−メチルピリジニル）エステル）などのア
ルキルエステル類及び混合無水物（例、ピバロイルクロ
リド、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルハロ
ゲン化物或いは低級アルキルハロホルメートなどのハロ
ホルメート）などが挙げられる。一般式（ＩＩＩ）の酸
自体は例えば以下に示される方法（Ｂ）と同様にして適
当なヒドラジン化合物の環化により製造される。

一般式（ＩＩＩ）の酸に対応するアシル化剤が用いられ
る場合には縮合方法は水性或いは非水性反応媒体中にお
いて一７０℃〜＋１５０℃の温度において行われるのが
便利である。この様に酸ハロゲン化物、無水物或いは活
性化エステルを用いる縮合反応はアミド例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、エーテル例えばテトラヒドロフ
ラン又はジエチルエーテル、ニトリル例えばアセトニト
リル、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン、或い
はそれらの混合物などの適当な反応媒体中において、任
意に三級アミン例えばトリエチルアミン或いはピリジン
などの塩基の存在下において好ましくは一５〜＋２５℃
の温度において行われる。アルキルエステルを用いる縮
合反応はアルコール例えばメタノール、アミド例えばジ
メチルホルムアミド、エーテル例えばテトラヒドロフラ
ン或いはジエチルエーテル、或いはそれらの混合物など
の適当な反応媒体中において０６〜１００℃の温度にお
いて行われるのが便利である。場合により一般式（ＩＩ
）のアミンはそれ自体反応溶媒として作用する。

更に一般的方法（Ｂ）に従えばＲ１が ＲＣ０ＮＨ（ＣＨ２）、基を表わす一般式（１）の化合
物は下記一般式（ＩＶ）の化合物：で表わされる化合物
を一般式Ｒ５Ｃ０ＯＨで表わされる酸或いはそのアシル
化誘導体と反応させることにより製造される。

一般的方法（Ｂ）において用いられる酸Ｒ５Ｃ０ＯＨの
アシル化誘導体としては先に一般的方法（Ａ）について
述べた酸ハロゲン化物例えば酸クロライド、混合無水物
、アルキルエステル類、及び活性化エステル類例えば２
−　（１−メチルピリジニル）エステルなどが挙げられ
る。一般式Ｒ５Ｃ０ＯＨの酸或いはそのアシル化誘導体
とのアシル化反応は上記一般的方法（Ａ）について述べ
たものと同様な反応条件を用いて行われる。

一般式（ＩＶ）の化合物は下記一般式（Ｖ）の化合物を
還元することにより製造される：（式中ＡはＣ２−５ア
ルケニル基を表わす）。

還元は例えば金属触媒の存在下に水素を用いて行われる
。適当な触媒及び反応条件は以下の一般的方法（Ｅ）に
おいて詳細に説明される。

一般式（Ｖ）の化合物は下記一般式（Ｖｌ）のアルデヒ
ド： （式中ｑは０或いは１〜３の整数である）を例えば適当
なホスホニウム塩と反応させることにより製造される。

或いは又一般式（Ｖ）の化合物は下記一般式（■）のイ
ンドール： （式中、Ｘはハロゲン原子、例えば臭素或いはヨウ素原
子を表わす） を下記一般式（■）のアルケン： （式中、ｒは１〜３の整数を表わす） と反応させることにより製造される。

この反応は一般的にパラジウム触媒及び塩基の存在下に
おいて行われる。触媒は例えば木炭担持パラジウム或い
はパラジウム塩である。触媒として使用されるパラジウ
ム塩としては、有機酸の塩例えば酢酸塩、及び無機酸の
塩例えば塩酸塩或いは臭化水素塩などが挙げられる。塩
基としては例つ えばトリエチルアミン或いはトリーｎ−ブチルアミンな
どの三級窒素塩基或いはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸
ナトリウムなどが挙げられる。この反応は任意にホスフ
ィン例えばトリフェニルホスフィン或いはトリー〇−ト
リルホスフィンなどのトリアリールホスフィンの存在下
において行われる。この方法がＸが臭素原子を表わす一
般式（■）の化合物を用いて行われる場合にはホスフィ
ンは存在すべきである。

一般式（■）の化合物は例えば適当なアミン例えばｐ−
ニトロベンジルアミンを適当な酸クロリド例えばアクリ
ロイルクロリドと標準的条件を用いて縮合させることに
より製造される。

もう一つの一般的方法（Ｃ）に従えば、一般式（１）の
化合物は下記一般式（ＩＸ）で表わされる化合物： 〔式中ＱはＮＲａ　Ｒ４（或いはその保護誘導体）或い
はハロゲン原子（例、塩素又は臭素）などの残余基（ｌ
ＱａＶｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　）　、或いはアシロキシ基
（例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ジクロロアセト
キシ、トリフルオロアセトキシ、ｐ−ニトロベンゾイル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ或いはメタンス
ルホニルオキシ基など）のアシロキシ基である〕 の環化により製造される。

この反応は水性或いは非水性反応媒体中において２０〜
２００℃、好ましくは５０〜１２５℃の温度において行
うのが便利である。

この方法の特に便利な実施態様を以下に説明する。

ＱがＮ　Ｒａ　Ｒ４基（或いはその保護誘導体）である
場合には、この方法はポリホスフェートエステルの存在
下において１以上の有機溶媒、好ましくはクロロホルム
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロジフルオ
ロメタン或いはそれらの混合物などのハロゲン化炭化水
素を含んでなる反応媒体中において行うのが望ましい。

ポリホスフェートエステルは「有機合成のための試薬（
Ｒｏａｇｏｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｌｃ　５ｙｎｔ
ｈｏｓ１ｓ）　Ｊ　　（Ｐｉｅｓｏｒａｎｄ　Ｐｉｃｓ
ｃｒ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｃｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｌ９
６７　）に説明されている方法により五塩化リン、ジエ
チルエーテル及びクロロホルムから調製されるエステル
の混合物である。

或いは又、この環化は水性或いは非水性反応媒体中にお
いて酸触媒の存在下に行われる。水性媒体が用いられる
場合には、これは水性アルコール（例、メタノール、エ
タノール或いはイソプロパツール）或いは水性エーテル
（例、ジオキサン或いはテトラヒドロフラン）並びにそ
の様な溶媒の混合物などの水性有機溶媒であってよく、
又酸触媒は例えば濃塩酸或いは濃硫酸或いは酢酸などの
有機酸であってよい（場合により酸触媒は又反応溶媒と
して作用することがある）。１以上のエーテル類（例、
前記のもの）或いはエステル類（例、酢酸エチル）を含
んでなる無水反応媒体中においては、酸触媒は一般的に
は酸フッ化ホウ素、塩化亜鉛、或いは塩化マグネシウム
などのルイス酸である。

Ｑが塩素又は臭素などの残余基である場合には反応は水
性有機溶媒例えば水性アルコール（例、メタノール、エ
タノール、或いはインプロパツール）或いは水性エーテ
ル（例、チオキサン、或いはテトラヒドロフラン）中に
おいて酸触媒の存在下において２０〜２００℃、好まし
くは５０〜１２５℃の温度において行われる。この方法
の結果、Ｒ及びＲ４が共に水素原子である一般式（Ｉ）
の化合物が形成される。

この方法の特別の実施態様に従えば、一般式（１）の化
合物は直接下記一般式（Ｘ）の化合物：（式中、Ｑ　は
−ＮＨＮＨ２である） 或いはその塩と下記一般式（ＸＩ）の化合物二〇ＨＣ（
Ｃ）Ｉ　　’）　　Ｑ　　　　（ＸＩ）（式中、Ｑは上
記と同義である）或いはその保護誘導体（例えば適当な
アルキルオルトホルメート或いはジオールで形成された
アセタール或いはケタール、或いは重亜硫酸付加錯体と
して保護されたもの）と一般式（ＩＸ）の化合物と環化
について上述したような適当な条件を用いて反応させる
ことにより製造される。この環化方法（Ｃ）の実施態様
においては一般式（ＩＸ）の化合物は中間体として形成
され、その場において反応されて一般式（１）の目的化
合物を形成する。

一般式（ＩＸ）の化合物は必要に応じて一般式（Ｘ）の
化合物、或いはその塩或いは保護誘導体が一般式（ＩＸ
）の化合物或いはその塩或いはその保護誘導体と適当な
溶媒例えば水性アルコール（例メタノール）中において
例えば２０〜３０℃の温度において反応させられる一般
式（１）の化合物の製造方法に際して中間体として単離
されてよい。一般式（ＸＩ）の化合物のアセタール或い
はケタールが使用される場合には反応を酸（例、酢酸或
いは塩酸）の存在下において行うことが必要である。

一般式（Ｘ）の化合物は例えば対応するニトロ化合物（
Ｑ’は−Ｎｏ　　である）から通常の方法を用いて製造
される。

一般式（１）の化合物を製造するための更に一般的方法
（Ｄ）は下記一般式（ＸＩ［）　　：（式中、Ｙは容易
に置換可能な基である）或いは保護誘導体と一般式Ｒ３
Ｒ４ＮＨで表わされるアミンとの反応を含むものである
。

この置換反応は置換基Ｙがハロゲン原子（例、塩素、臭
素或いはヨウ素）或いはＯＲ８基（但しＯＲ８はカルボ
ン酸或いはスルホン酸から誘導されるアセトキシ、クロ
ロアセトキシ、ジクロロアセトキシ、トリフルオロアセ
トキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ或いはメタンスルホニルオキシ基などの
アシロキシ基である）である一般式（■）で表わされる
化合物について行うのが便利である。

この置換反応は不活性有機溶媒（任意に水の存在下にお
いて）、例えばアルコール類（例、エタノール）、環状
エーテル類（例、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）
、非環状エーテル類（例、ジエチルエーテル）、エステ
ル類（例、酢酸エチル）、アミド類（例、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）、及びケトン類（例、アセトン或い
はメチルエチルケトン）中において一１０〜＋１５０℃
、好ましくは２０〜５０℃の温度において行うのが便利
である。

Ｙがハロゲン原子である一般式（ＸＩＩ）の化合物は一
般式（Ｘ）のヒドラジンとＱがハロゲン原子である一般
式（ＸＩ）のアルデヒド或いはケトン（或いはその保護
誘導体）と酸（例、酢酸又は塩酸）を含有する水性アル
カノール（例、メタノール）中において反応させること
により製造される。或いは又Ｙがハロゲン原子である一
般式（ＸＩＩ）の化合物はＹがヒドロキシル基である対
応する化合物から適当なハロゲン化剤例えば三臭化リン
により通常の技術を用いてハロゲン化することにより製
造される。ＹがＯＲ８基である一般式（Ｘｎ）の化合物
はＹがヒドロキシル基である対応する化合物から適当な
活性化種（例、無水物或いはスルホニルクロリド）によ
り通常の技術を用いてアシル化或いはスルホニル化する
ことにより製造される。中間体のアルコールはＱがヒド
ロキシル基である一般式（ＩＸ）の化合物（或いはその
保護誘導体）標準的条件下において環化することにより
製造される。

一般式（１）の化合物は又下記一般式（ＸＩＩＩ）で表
わされる化合物： 〔式中、Ｗは還元されて必要な −（ＣＨ２’）　２ＮＲ３Ｒ４基或いはその保護誘導体
を与えることのできる基であり、及びＡ１はここに規定
されるような−（ＣＨ２）ｎ−基或いは−（ＣＨ２）ｎ
−に還元されることのできる基を表わす〕 或いは塩或いは保護誘導体の還元を含むもう一つの一般
的方法（Ｅ）により製造される。

３−位における必要な−（ＣＨ２）２−及び−ＮＲ３Ｒ
４基は任意の適当な方法で別々に或いは一緒に行われる
還元工程により形成される。

必要な基−（ＣＨ２）２−を与えるために還元されるＡ
　基としてはＣ２−５アルケニル基或いは０２−５フル
キニル基が挙げられる。

置換基Ｗにより表わされる基の具体例としては−（ＣＨ
）　　Ｎｏ　　−１−ＣＨ−ＣＨＮＯ２、−（ＣＨ）Ｎ
−１−ＣＨ２ＣＮ。

−ＣＨ２ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ２Ｚ、−ＣＨ２ＣＮ−ＮＯ
Ｈ，及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｚは
アジド基或いは−ＮＲ３Ｒ４基或いはその保護誘導体で
ある）などが挙げられる。

３−位において−　（ＣＨ２）２一部分に還元される基
としては対応する不飽和基及びヒドロキシル基或いはカ
ルボニル官能基を含存する対応する基が挙げられる。

Ｒ及びＲ４が共に水素である一ＮＲ３Ｒ４基に還元され
る基としてはニトロ基、アジド基、ヒドロキシルイミノ
基及びニトリル基が挙げられる。

後者の場合、還元により−ＣＨ２Ｎ　Ｈ２基が得られ、
従って−（ＣＨ２）２一部分のメチレン基が与えられる
。

Ｒ及び／又はＲ４が水素以外のものである必要な−ＮＲ
３Ｒ４基はアミンＲ３Ｒ４ＮＨの存在下においてニトリ
ル−ＣＨ２ＣＮ或いはアルデヒド−ＣＨ２ＣＨＯの還元
により製造される。

Ｒ及び／又はＲ４が水素以外である一般式（１）の化合
物の特に適当な方法はＲ３及び／又はＲ４が水素を表わ
す対応する化合物を適当なアルデヒド或いはケトン（例
、ホルムアルデヒド或いはアセトン）による適当な還元
剤の存在下における還元的アルキル化である。場合によ
り（例えばこれらがメチルを表わす場合におけるＲ３及
び／又はＲ４基の導入のために）、アルデヒド（例、ホ
ルムアルデヒド）はアミンと縮合され、この様にして形
成された中間体が引続き適当な還元剤を用いて還元され
る。

還元剤及び反応条件の選択はＷ基の性質並びに既に分子
上に存在するその他の基の性質に応じて異る。

Ｗが例えば−（ＣＨ２）２Ｎ０２、−ＣＨ電ＣＨＮＯ−
（ＣＨ）　　Ｎ　　、−ＣＨ２ＣＮ。

２　ゝ　　　　　　　２　２　３ −ＣＨ２ＣＨ纏ＮＯＨ及び −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４の基を表わす一般式（
Ｘｍ）の化合物の還元のための上記方法に用いられる適
当な還元剤としては金属触媒例えば木炭、ケイソウ土酸
いはアルミナなどに担持されてよいラネーニッケル或い
は白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム或いは
ロジウムなどの存在下における水素が挙げられる。ラネ
ーニッケルの場合には、ヒドラジンが水素源としても用
いられる。この方法はアルコール例えばエタノール、エ
ーテル例えばジオキサン或いはテトラヒドロフラン、ア
ミド例えばジメチルホルムアミド、或いはエステル例え
ば酢酸エチルなどの溶媒中において一１０〜＋５０℃、
好ましくは一５〜＋３０℃の温度において行うのが便利
である。

この還元方法は又Ｗが例えば −（ＣＨ２）　２Ｎｏ２、−　ＣＨ−ＣＨＮＯ２、−（
ＣＨ２）２Ｎ３、 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４或いは−ＣＯＣＨ２Ｚ
　（但し、Ｚは上記と同じ）を表わす一般式（ＸＩＩＩ
）の化合物について、アルカリ金属或いはアルカリ土類
金属ホウ水素化物或いはシアノホウ水素化物例えばナト
リウム或いはカリウムホウ水素化物或いはシアノホウ水
素化物を用いて行われ、この方法はプロパツール或いは
エタノールなどのアルコール或いはアセトニトリルなど
のニトリル中において１０〜１００℃、好ましくは５０
〜１００℃の温度において行うのが便利である。場合に
より、ホウ水素化物を用いた還元は塩化第一コバルトの
存在下において行われてよい。

一般式（Ｘｍ）の化合物の還元的アルキル化はアルカリ
金属或いはアルカリ土類金属ホウ水素化物或いはシアノ
ホウ水素化物を用いて行われる。

この反応は水性或いは非水性媒体中においてアルコール
（例、メタノール或いはエタノール）或いはエーテル（
例、ジオキサン或いはテトラヒドロフラン）中において
任意に水の存在下において行われるのが便利である。こ
の反応は０〜１００℃好ましくは５〜５０℃の範囲の温
度において行うのが好ましい。

一般的方法（Ｅ）の特別の実施態様は例えば木炭担持パ
ラジウム或いはアルミナ担持ロジウムなどの触媒の存在
下、任意にアミンＨＮＲ３Ｒ４の存在下における水素に
よる接触的還元などによるＷが−ＣＨ２ＣＮである一般
式（ＸＩＩ［）の化合物の還元を含むものである。この
還元はアルコール例えばメタノール或いはエタノールな
どの適当な溶媒中において行われる。

Ｒ４が水素原子である一般式（１）の化合物はＲ４がベ
ンジル基である対応する化合物の水素添加分解例えば触
媒例えば炭素担持１０％パラジウムの存在下における水
素を用いて製造される。

Ａ１基の還元に用いられる適当な還元剤は金属触媒の存
在下における水素である。この還元方法の適当な金属触
媒及び条件はＷ基の還元に説明したものと同様である。

Ｗが−（ＣＨ）　　Ｎｏ　　、−ＣＨ−２２２゛ ＣＨＮＯ−ＣＨＣＮ或いは−Ｃ０ＣＨ２Ｚ２　ゝ　　　
　　２ を表わす一般式（ＸＩＩＩ）の出発物質或いは中間体化
合物は英国特許公開公報２０３５３１０号及びＷ、Ｊ、
フーリハン（Ｗ、Ｊ、Ｈｏｕｌｉｈａｎ）編の「複索環
化合物の化学−インドール類、第２部、第６章（Ａ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃ　
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ−Ｉｎｄｏｌｅｓ　Ｐａｒｔ　　Ｉ
Ｉ、Ｃｈａｐｔｅｒ　ＶＩ）　Ｊ　　（１９７２，Ｖｌ
ｌｅｙＩｎＬｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ　
）に説明されるものと同様の方法により製造される。

Ｗが−ＣＨ２ＣＨＯ基である一般式＜ｘｍ＞の化合物は
Ｙがヒドロキシル基である一般式（Ｘｎ）の化合物の酸
化（例えばＪｏｎｅｓの試薬を用いて）により製造され
る。Ｗが−ＣＨ２ＣＭ−ＮＯＨである一般式（Ｘ■）の
化合物は対応するアルデヒドを標準的条件を用いてヒド
ロキシアミン塩酸塩で処理することにより製造される。

Ｗが−（ＣＨ２）２Ｎ３である一般式（Ｘｍ）の中間体
化合物はＹがハロゲン原子である一般式（Ｘｎ）の化合
物から標準的方法を用いて製造される。

ナトリウムホウ水素化物などの標準的還元剤を用いてＷ
が−ｃＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である一般式ＣＸ■
）の化合物をＷが −ＣＯＣＨ２Ｎ　Ｒａ　Ｒ４である一般式＜ｘｍ＞の対
応する化合物から製造される。

Ａ１がＣアルケニル基を表わす一般式 （Ｘｍ）の中間体化合物は下記一般式（ＸＩＶ）で表わ
される化合物： （式中、Ｗは上記一般式（ＸＩＩＩ）について規定した
ものと同義であり、及びｑは０或いは１〜３の整数であ
る） と例えば適当なホスホニウム塩と標準的条件を用いて反
応させることにより製造される。

更に一般的方法（Ｆ）に従えばＲ１が Ｒ５Ｒ６ＮＣＯＣＨ２−を表わす一般式（Ｉ）の化合物
は一般式Ｒ５Ｒ’　ＮＨで表わされるアミンを下記一般
式（ＸＶ）で表わされる酸：或いはそれに対応するアシ
ル化剤、或いはその塩或いは保護誘導体と反応させるこ
とにより製造される。

一般的方法（Ｆ）において使用される酸のアシル化誘導
体としては、先に一般的方法（Ａ）について説明した酸
ハロゲン化物、混合無水物、メチル或いはエチルエステ
ルなどのアルキルエステル類、及び活性化エステル類な
どが挙げられる。一般式（ＸＶ）の酸或いはそのアシル
化誘導体とのアシル化反応は一般的方法（Ａ）について
述べたものと同様な反応条件を用いて行われる。

一般式（ＸＶ）の化合物は下記一般式（ＸＶＩ）で表わ
される化合物： （式中、Ａ　はＣ２−５アルケニル基を表わす）或いは
その塩或いは保護誘導体の還元により製造される。

この還元は例えば金属触媒の存在下における水素により
行われる。適当な触媒及び還元条件は上記方法（Ｅ）に
説明したものと同様である。

一般式（ＸＶＩ）で表わされる化合物は例えば一般式（
Ｖｌ）で表わされるアルデヒドを適当なホスホニウム塩
と標準的条件を用いて反応させることにより製造される
。或いは又一般式（ＸＶＩ）の化合物は例えば一般式（
■）のインドールと下記一般式（Ｘ■）で表わされるア
ルケン： （式中、ｔは１〜３の整数を表わす） と反応させることにより製造される。この反応は一般的
方法（Ｂ）において一般式（■）の化合物の製造につい
て説明したのと同様の条件を用いて行われる。

一般式（Ｘ■）で表わされる化合物は適当なアミン、例
えば４−　（アミノメチル）ベンゼン−酢酸エチルエス
テル及び適当な酸クロライド例えばアクリロイルクロラ
イドから通常の方法を用いて製造される。

更に一般的方法（Ｇ）に従えば本発明による一般式（１
）の化合物或いはその塩或いは保護誘導体は常法を用い
て一般式（Ｉ）のもう一つの化合物に転換される。

例えば、ＲＲ及びＲ４の１以上がアルキ２　ゝ　　３ ル基である一般式（Ｉ）の化合物はＲ２、Ｒ３及びＲ４
の１以上が水素を表わす一般式（１）の対応する化合物
から一般式ＲＬ（式中Ｒは所望Ｘ　　　　　　　　　　
　　Ｘ のＲＲ或いはＲ４Ｊ！を表わし、及びＬはハ２　ゝ　　
３ ０ゲン原子或いはトシレート基などの残余基を表わす）
の化合物或いはサルフェート （Ｒｘ）２Ｓ０４などの適当なアルキル化剤との反応に
より製造される。この様に、アルキル化剤は例えばアル
キルハロゲン化物（例、ヨウ化メチル或いはエチル）、
アルキルトシレート（例、メチルトシレート）或いはジ
アルキルサルフェート（例、ジメチルサルフェート）で
ある。

このアルキル化反応はアミド（例、ジメチルホルムアミ
ド）エーテル（例、テトラヒド口フラン）、或いは芳香
族炭化水素（例、トルエン）などの不活性有機溶媒中に
おいて好ましくは塩基の存在下において行うのが便利で
ある。適当な塩基としては例えば水素化ナトリウム或い
はカリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムア
ミドなどのアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウム或いはカリウムメト
キシド、エトキシド或いはｔ−ブトキシドなどのアルカ
リ金属アルコキシド類、及びテトラブチルアンモニウム
フルオライドなどが挙げられる。アルキルハロゲン化物
がアルキル化剤として用いられる場合には反応はプロピ
レン或いはエチレンオキシドなどの酸捕捉剤の存在下に
おいても行われる。この反応は一２０〜１００℃の温度
において行われるのが便利である。

Ｒ３及びＲ４の一方或いは両方がプロペニルを表わす一
般式（１）の化合物は、同様に一般式ＲＬ或いは（Ｒｘ
）２Ｓ０４の適当な化合物を用いて製造される。

もう一つの一般的方法（Ｈ）に従えば、本発明による一
般式（Ｉ）の化合物或いはその塩は一般式（１）で表わ
される保護誘導体或いはその塩を保護基を除去する反応
に付することにより製造される。

即ち、一般式（Ｉ）で表わされる化合物或いはその塩の
製造のための反応順序における初期段階においては望ま
しくない副反応を避けるために分子中の１以上の感受性
基を保護することが必要或いは望ましい場合があった。

例えば、Ｒ３及び／又はＲが水素を表わす場合にはＮＲ
３Ｒ４基を陽子付加或いは反応順序の終りにおいて容易
に除去６１能な基で保護することが必要である。その様
な基としては例えば、ベンジル、ジフェニルメチル或い
はトリフェニルメチルなどのアラルキル基或いはＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル或いはｔ・ブトキシカルボニル
或いはフタロイルなどのアシル基が挙げられる。

場合により、インドール窒素を例えばベンジルなどのア
ラルキル基で保護することが望ましい場合もある。

引続く保護基の切断は常法により達成される。

即ち、ベンジルなどのアラルキル基は触媒（例、木炭担
持パラジウム）或いはナトリウム及び液体アンモニアの
存在下における水素添加分解により切断され、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルなどのアシル基は例えば酢酸生臭
化水素による加水分解或いは例えば接触水素添加による
還元により除去される。フタロイル基はヒドラジン添加
分解（例、ヒドラジン水和物による処理による）或いは
一級アミン（例、メチルアミン）によるも理により除去
される。

前記の一般的方法（Ａ）〜（Ｇ）のいくつかにおいて分
子中の任意の感受性基を今説明したように保護すること
が必要であるか或いは望ましい場合がある。即ち、一般
式（１）の保護誘導体或いはその塩の脱保護（ｄｅｐｒ
ｏｔｅｃｔ　１ｏｎ）を含む反応工程は上記方法＜Ａ）
〜（Ｇ）の任意のものに従って行われてよい。

この様に、本発明の更に一つの面に従えば、次の反応が
任意の順序で必要に応じて方法（Ａ）〜（Ｇ）の任意の
ものに従って行われる：（ｉ）任意の保：Ｊ基の除去、
及び （１１）一般式（１）の化合物或いはその塩のその生理
学的に許容可能な塩或いは溶媒和物（例、水和物）への
転換。

本発明の化合物を塩例えげ酸付加塩として単離したい場
合には、これは一般式（１）の遊離塩基を適当な酸、好
ましくは当量酸と、或いはクレアチニンサルフェートを
適当な溶媒（倒木性エタノール）中で処理することによ
り達成される。

本発明による化合物の製造のための出発物質或いは中間
体化合物は英国特許公開公報 ２０３５３１０号に記載される方法と同様にして製造さ
れる。

製造順序の最終主要工程として使用されると同様に、本
発明の化合物の上記一般的製造方法は又所望化合物の製
造における中間段階において所望の基を導入するために
使用されてよい。即ち、例えば、５−位において必要な
基は環化前或いは後に導入されてインドール核を形成し
てよい。従つて、その様な多段方法においては反応順序
は反応条件が最終生成物において望ましい分子中に存在
する基に影響を及ぼさないような順序で選ばれるべきで
ある。

本発明を更に以下の実施例により説明する。全ての温度
は℃で表わされている。

クロマトグラフィは特に断りのない限り常法に従ってシ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　［ｉｏ、
Ａｒｔ。

７７３４）を用いて或いはシリカ（Ｍｅｒｃｋ、９３８
５）上フラッシュクロマトグラフィ及びシリカ（Ｍａｃ
ｈｅｒｌｙ−Ｎａｇｃｌ　、Ｐｏｌｙｇｒａ鳳）上の薄
層クロマトグラフィ（ｔ、１．Ｃ，）　により行った。

以下の省略信号はカラムクロマトグラフィ及びｔ、　　
１．　　ｃ、に用いた溶離液を規定するものである： （Ａ）塩化メチレン−エタノール−０，８８アンモニア １００：８：１ （Ｂ）塩化メチレン−エタノール−０，８８アンモニア ２５：８：１ （Ｃ）酢酸エチル （Ｄ）塩化メチレン−エタノール−０，８８アンモニア ５０：８：１ （Ｅ）エーテル−イソプロパノ−ルー水−０，８８アン
モニア ２０：２０：８：１ （Ｆ）シクロヘキサン （Ｇ）塩化メチレン （Ｈ）エーテル （１）塩化メチレン−エタノール−０，８８アンモニア ２５０：８：１ プロトン（１Ｈ）該磁気共鳴（ｎ、　ｍ、　　ｒ、　）
スペクトルはＶａｒｉａｎ　　ＥＭ３９０機器を用いて
９０ＭＨ或いはＢｒｕｋｅｒ　　ＡＭ或いはＷＭ２５０
機器を用いて２５０ＭＨのいづれかにおいて得られた。

Ｓ−一重項、ｄ−二重項、を−三重項、ｍ−多重積、及
びｑ−四重項。化学シフト値δはｐ、　　ｐ、　ｍ、で
測定された。ｎ、　ｍ。

ｒ、スペクトルは特に断りのない限り溶媒として重水素
化ジメチルスルホキシド中において測定した。

中間体Ｉ Ｎ−（４−二トロフェニルメチル）−２−プロペンアミ
ド トリエチルアミン（３、５ｍｌ　）を含有する乾燥ジク
ロロメタン（１００ｍｌ）中の新たに調製された４−ニ
トロベンジルアミン（３，８ｇ）の溶液を乾燥ジクロロ
メタン（１００！ｌ１１）中のアクリロイルクロリド（
２，２ｍ１）に２０分間に亘って滴加し、その時間中温
度は一１５″〜−７＠に保たれた。反応液をこの温度に
おいて０．５時間撹拌し、次いで、１．２５時間に亘っ
て室温に到達させた。得られた溶液を２Ｎ塩酸（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）、８％重炭酸ナトリウム水溶液及
び水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）及び
蒸発乾固して固体（３，８９ｇ）を得た。これをシクロ
ヘキサン（約４００ｍ１）ですりつぶし標記化合物を粉
末として得た（３．６５４ｇ）、融点１１９〜１２１＠
。

中間体２ アセトニトリル（３ｍｌ　）中５−ヨード−Ｎ、　Ｎ−
ジメチル−ＩＨ−インドール−３−エタナミン（１，３
６ｇ）　、中間体１　（１，Ｏｇ）　、酢酸パラジウム
（３７，５ｍｇ）及びトリエチルアミン（１，０ｍ１）
の混合物を反応バイアル中において１１５〜１２０’に
おいて１時間加熱した冷却した混合物をシリカ上に吸着
させ、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製した（Ａ）。適当な両分を蒸発させて
ガム状物（０，３２ｓｒ）を得、これを更にフラッシュ
クロマトグラフィにより精−製して固体を得た。これを
エーテルですりつぶし、標記化合物を粉末（０，２１ｇ
）として得た。融点１１７−１８７°。

中間体３ 中間体２　（０，９６ｇ）のエタノール（１６０ｍｌ）
中の溶液をエタノール（５０ｍｌ）中の予備還元された
炭素担持１０％酸化パラジウム（５０％水性ペースト２
．　５ｓｒ）のスラリーに添加し、混合物を大気圧及び
温度において窒素下に水素吸収が１．２５時間後に終る
まで迅速に撹拌した。触媒及び溶媒をそれぞれ濾過及び
ロータリー蒸発により除去し、泡状物を得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィ　（Ｄ）により精製した。適当
な画分を蒸発して標記化合物の遊離塩基をガム状物（０
，４３ｇ）として得、これをエタノール（１０ｍｌ）中
に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で処理した。混合
物を蒸発乾固し、泡状物（０，５４８ｇ）を得、これを
無水エーテルですりつぶして標記化合物を粉末として得
た（０．３９ｇ）。ｔ、１．ｃ、（Ｂ）ＲｆＯ，５゜中
間体４ トリエチルアミン（３、０ｍｌ　）を含有する無水ジク
ロロメタン（６０ｍｌ）中４−　〔アミノメチル〕ベン
ゼン酢酸エチルエステル（４，１２ｇ）の溶液を２０分
間に亘って乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアクリ
ルロイドクロリド（１，７３ｍ１）の低温（−１５°）
撹拌溶液に２０分間に亘って添加し、撹拌を０．７５時
間継続した。このジクロロメタン溶液を８％重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄（２Ｘ５０ｍｌ）及び乾燥（Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ４）後、有機溶媒をロータリー蒸発により除去し
、固体（約６ｇ）を得、これをシクロヘキサンですりつ
ぶして標記化合物を固体（４，１ｇ）として得た。融点
９３−９５＠。

中間体５ 水性メタノール（１：　１）　　（８０ｍｌ）中の３−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドー
ル−５−プロパン酸メチルエステル（４，６ｇ）及び水
酸化リチウム水和物（０，７ｇ）の混合物を還流下に４
．５時間撹拌した。溶媒を留去して泡状物を得、これを
フラッシュクロマトグラフィ（Ｅ）により精製した。適
当な両分を蒸発させて固体を得、これをエーテルですり
つぶして標記化合物を粉末として得た（２．９２　ｇ）
。融点１９５〜２００＠。

中間体６ ５−ヨード−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ＩＨ−インドール−３
−エタナミンオキサレート（１，０ｇ）、中間体４　（
０，６１２ｇ）　、酢酸パラジウム（２８ｍｇ）　、ト
リエチルアミン（２，０ｍ１）及びアセトニトリル（６
ｍｌ　）の混合物を反応バイアル中において１１５’で
３時間撹拌しながら加熱した。この混合物を蒸発乾固さ
せ、残存ガム状物をクロマトグラフィ（Ａ）により精製
し、適当な両分を蒸発させて遊離塩基を泡状物（０，８
７ｓ−）として得た。この遊離塩基（０，３ｇ）のイソ
プロパツール（３ｍｌ　）中の高温溶液を高温イソプロ
パツール（１，５ｍ１）中のコハク酸 （０，０８１９ｇ）の高温溶液で処理し、溶液を蒸発乾
固させた。残存泡状物を無水エーテルですりつぶして標
記化合物を固体（０，２７５ｓｒ）として得た。融点６
０−６５’。

中間体７ アルコール（５５ｍｌ）中の中間体６　（０，５９ｇ）
の溶液を室温で予備還元された炭素担持酸化パラジウム
（水中５０％ペースト、０．５ｇ）の存在下において、
水素添加した。水素の吸収は１８時間後に終った。触媒
及び溶媒をそれぞれ炉過及びロータリー蒸発により除去
し、クリーム色泡状物（０，５ｇ）を得、これをフラッ
シュクロマトグラフィ　（Ｂ）により精製し、標記化合
物の遊離塩基をゴム状物（０，１５ｇ）として得た。

この遊離塩基（８９ｍｇ）の高温イソプロパツール（１
ｍｌ）中の溶液をインプロパツール（１ｍｌ　）中のコ
ハク酸（１２，１ａ＋ｇ）の高温溶液で処理し、得られ
た混合物をメタノールに溶解し、蒸発させて粘着ガム状
物を得た。この物質を無水エーテルと共に撹拌し、標記
塩を吸湿性固体（５７ｍｇ）として得た。融点４５−５
０°。

中間体８ ５−ブロモ−３−シアノメチル−ＩＨ−インドール（０
，５ｇ）、中間体４　（０，５２ｇ）　、酢酸パラジウ
ム（０，０１９ｇ）、トリー（オルトトリル）ホスフィ
ン（０，０３８ｇ）　、トリエチルアミン（１，０ｍ１
）及びアセトニトリル（４ｍｌ　）の混合物を密封され
た反応バイアル中において撹拌しなから１１５＠　（油
浴温度）において２０時間加熱した。冷却した反応液を
フラッシュクロマトグラフィ　（Ｇ、Ｈ）を用いてクロ
マトグフィに付し、適当な両分を蒸発して固体（０，３
７ｇ）を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィ（
１）により精製した。適当な両分を蒸発してガム状物を
得、これを固化して標記化合物を固体として得た（０．
１８ｇ）。融点１２５〜１３０＠。

中間体９ チル 中間体８　（２，６３ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）
中の溶液を室温及び大気圧において炭素担持１０％酸化
パラジウム〔水中５０％ペースト１．０ｇをエタノール
（５０ｍｌ）中で予備還元〕の存在下において２０時間
水素添加した。触媒及び溶媒を通常の方法で除去して標
記化合物を粘稠ガム状物として得た（２．４ｇ）　ｏ　
ｔ、　　１．　　ｃ。

Ｓ　ｔ　０２　　（Ａ）　Ｒｆ　Ｏ’、　５　ｕ、　ｖ
、。

中間体１０ 中間体９　（０，５８ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中
の溶液を０．８８−アンモニア溶液（１０ｍｌ）で処理
し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。追加のア
ンモニア溶液（５ｍｌ）を添加し、更に３時間後追加部
分（３ｍｌ　）を添加し、室温で７２時間撹拌した。溶
液を蒸発乾固させて泡状物（０，６ｇ）を得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィ　（Ａ）及び蒸発により精製
して標記化合物を粉末として得た（０．　１５２　ｇ）
。融点１３０−１４０゜ 例１ スクシネート 遊離塩基としての中間体３　（０，’ｚｒ）のトリエチ
ルアミン（０，２１ｍ１）を含有する新たに蒸留した無
水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液を約−１５
°に冷却し、無水酢酸（０，１４３ｍ１）で処理した。

溶液を一１５″で０．　５時間撹拌し、１．５時間に亘
って室温に到達させ、次いで室温で１８時間撹拌した。

混合物を蒸発乾固させ、残存ガム状物（１，０ｇ）を同
様に調製した試料（０，２ｇ）と合一した。フラッシュ
クロマトグラフィ（Ａ）は標記化合物の遊離塩基を泡状
物（０，４１ｇ）として与え、それの （０，３８８ｇ）の高温酢酸エチル（５ｍｌ）中の溶液
をコハク酸（０，０５６ｇ）の無水アルコール（２ｍｌ
）中の高温溶液で処理した。蒸発乾固させて標記化合物
を泡状物として得た（０．３７７ｇ）。融点８０〜８５
°　（分解）。

Ｎ、　ｍ、　　ｒ、δは２．０３　（３Ｈ，ｓ。

−ＣＯＣＨａ　）　、２．４−２．５５　（８Ｈ１ｍ−
ＮＭｅ　　及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ）　、２．６−３．
０　（６ＨＳｍ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ及び−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＯ）　、４．２　（２Ｈ，ｄ。

−ＣＨ２Ｎ）　、８．３　（ＩＨ，ｔ。

−ＣＯＮＨＣＨ２−）及び１０．６６　（ＩＨ。

ｂｒ、インドールＮＨ）を含む。

例２ ピリジン（１０ｍｌ）中の遊離塩基としての中間体３　
（０，３８ｇ）の溶液を一１５１′でメタンスルホニル
クロリド（０，０８７ｍ１）で処理し、得られた溶液を
室温で２４時間撹拌した。−１５″に冷却後、更にメタ
ンスルホニルクロリドの部分（０，０１ｍ１）を添加し
、撹拌を室温で１８時間継続した。溶液を蒸発乾固させ
、シリカゲル上に予備吸着させ、フラッシュクロマトグ
ラフィ　（Ａ及びＤ）により精製した適当な両分を蒸発
させて標記化合物の遊離塩基をガラス状物 （０，２２７ｇ）として得、それ（０，２７２ｇ”）の
高温無水エタノール（２ｍｌ）／酢酸エチル（２ｍｌ）
中の溶液を無水エタノール（２ｍｌ　）中のコハク酸（
３６，３＋＋ｇ）の高温溶液で処理した。溶媒を留去し
、残渣を逐次酢酸エチル及びエーテルですりつぶして標
記化合物を粉末として得た（０．２３ｇ）、融点７８−
８２”　、Ｎ、ｍ、ｒ。

δは２．３３　（６Ｈ，ｓ、ＮＭｅ２）　、２．４８（
ｂ　ｒ−ｔ　、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−）　、２−６６及び
２．８４　（２Ｘ２Ｈ，２Ｘ１／２ＡＡ’　ＢＢ’、−
ＣＨＮＭｅ　　及び−ＣＨ２Ｎ　Ｍ　ｅ　２　）、２．
９０　（ｍ、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２）　、２．９５（ｓＳ
ＭｅＳＯ４−）　、４．２２　（２Ｈ，ｄ。

ＮＨＣＨ２）　、８．３　（ＩＨ，ｔ。

ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）及び１０．０　（ＩＨ，ｂｒ、Ｓ、
インドールＮＨ）を含む。

例３ サレート 中間体５　（０，５２ｇ）の乾燥ピリジン（１５ｍｌ）
中の濁液を一１７＠　（冷却浴温度）において・チオニ
ルクロリド（０，２２ｍ１）で処理し、４０分間撹拌し
た。冷却浴（現在−８″）を補充し、４−　（アミノス
ルホニル）ベンジルアミン塩酸塩（０，４ｇ）を反応フ
ラスコに一１４’　　（冷却浴温度）で少しずつ添加し
た。混合物を撹拌し、６時間に亘って室温に到達させ次
いで室温で３日間放置した。溶媒を留去し、残存物質を
メタノール（２ｍｌ）に溶解し、クロマトグラフィ　（
Ｂ）を行った。適当な画分を蒸発して泡状物を得、これ
をＨＰＬＣにより精製して標記化合物の遊離塩基を泡状
物（０，２８ｇ）として得た。融点８０〜９０″。高温
イソプロパツール（２ｍｌ）中のこの遊離塩基（０，２
７８ｓ−）をイソプロパツール（２ｍｌ　）中の修酸（
０，０５８４１ｇ）の高温溶液で処理した。更にインプ
ロパツール（４ｍｌ　）を添加し、混合物を沸点に加熱
した。冷却すると修酸塩が結晶化し、ン戸別して低温イ
ンプロパツール（２ｍｌ　）で洗浄して標記化合物を固
体として得た（０．２８ｇ）。融点１２５−１３５＠。

元素分析 実測値：Ｃ，５４，７，Ｈ，６，０゜ Ｎ、１０．６ 理論値（Ｃ２□Ｈ２８Ｎ４０３Ｓ−Ｃ２Ｈ２０４０、Ｉ
Ｃ３Ｈ８００，２５Ｈ２０ として： Ｃ，５５，１；Ｈ，６，Ｏ； Ｎ、１０．６％。

例４ ミド修酸塩 無水ピリジン（５ｍｌ）中の中間体５　（０，５２ｇ）
の懸濁液を一１７°でチオニルクロリド（０，２２ｍ１
）で処理した。得られた溶液を３時間撹拌し、その時間
内に温度は１０°に到達した。

反応液を再び一１７°に冷却し、４−　（アミノスルホ
ニル）ベンジルアミン塩酸塩 （０，４２５６ｇ）で処理し、及び２時間に亘って室温
に到達させた。撹拌を更に４４時間継続した。溶液を蒸
発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｄ及び
Ａ）により精製した。適当な両分を蒸発して遊離塩基を
半固体（０，３９５ｇ）として得、それの（０，３９ｇ
）高温イソプロパツール（４ｍｌ　）中の溶液を高温イ
ソプロパツール（２ｍｌ　）中の修酸（０，０８２３ｇ
）の高温溶液で処理した。溶媒をロータリー蒸発により
除去し、修酸塩を固体として得た（０．４ｇ）。融点７
５−８０’。

Ｎ、ｍ、ｒ、δ（Ｄ２０）は２．７４−２．８０（８Ｈ
，ｓ十ｍ％ＮＭｅ２及び −ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）　、３．０４−３．３６（６ＨＳ
ｍ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２、 −ＣＨＣＨＮＭｅ　　及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−）及び
４．４２　（２Ｈ，、ｓ、−ＣＨ３ＳＯ４−）を含む。

例５ アミド修酸塩 無水ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の中間体５　
（０，３ｇ）の懸濁液をトリエチルアミン（０，３３ｍ
１）　）　、ジフェニルホスホリルアジド（０，５１ｍ
１）及び３−（メチルスルホニルアミノ）ベンジルアミ
ン（０，２３１ｇ）で処理した。

得られた懸濁液を室温で撹拌し、溶液が６時間後に形成
された。撹拌を室温で４８時間継続した。

溶媒を留去し、残存油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィ　（Ｆ、Ｇ、Ａ％Ｄ）により精製した。適当な両分を
蒸発させて標記化合物の遊離塩基を泡状物（０，４１８
５ｇ）として得た。この遊離塩基（０，４０１３ｇ）の
メタノール（１ｍｌ）中の溶液を修酸（０，０８４３ｇ
）のメタノール（１ｍｌ）中溶液で処理し、この溶液を
蒸発乾固させて標記化合物を泡状物（０，４２ｇ）とし
て得た。

融点７０〜７５°。

Ｎ％　ｍｓ　ｒ　％δは２．５　（２Ｈ％　ｍ。

−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−）　、２．８５　（６Ｈ％Ｓ１−
ＮＭｅ２）　、２．９−３．０　（２Ｈ−１／　２ＡＡ
’　ＢＢ’　、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ−）　、３．０−３
．３５　（４ＨＳＡＡ’　ＢＢ’、−ＣＨＣ）Ｉ　　Ｎ
　Ｍ　ｅ　２及び −ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）　、８．４２　（ＩＨ。

ｂ白、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−）　、９．７　（ＩＨ。

ｂ　ｒ　ｓ　−Ｍ　ｅ　Ｓ　０２　Ｎ　Ｈ）及び１０．
８　（ＩＨ。

ｂｒｓ、インドールＮＨ）を含む。

例６ 遊離塩基としての中間体７　（０，６ｇ）のエタノール
（１５ｍｌ）中の溶液を０．８８−水酸化アンモニウム
（２５ｍｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。更に
アンモニア（１０ｍｌ）を添加し、２０時間撹拌した。

溶媒をロータリー蒸発により除去し、残存泡状物（０，
９ｓｒ）をクロマトグラフィ　（Ｂ）にかけ半固体（０
，５３ｇ）を得た。

更にクロマトグラフィ　（Ｂ）を行い、遊離塩基をガム
状物（０，２２５ｇ）として得た。この遊離塩基（０，
１９７ｇ）の無水エタノール（２ｍｌ　）中の溶液を無
水アルコール（２ｍｌ　）中の（＋）−酒石酸（０，０
７２７３ｇ）の溶液で処理した。

アルコールを沈澱塩から傾斜分離し、この塩を無水エー
テルですりつぶして標記化合物を粉末として得た（０．
　１１　ｇ）。融点６８−７１”。

Ｎｍ、　　ｒ、δは２．２６　（６Ｈ１，ｓ。

ＮＨｅ　）　、２．５０　（ｍ、　−ＣＨ２ＮＭｅ２及
び−ＣＨ，、ＣＨ２ｃｏ−＞　、２．８２　（２Ｈ，１
／　２　ＡＡ’　Ｂ　Ｂ’　、−ＣＨＣＨＮＭ　ｅ　２
　）、２．９５　（２Ｈ，、ｔ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ−）
、３．３８　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、４．
２８　（２Ｈ，ｄ、−ＣＨ２ＮＨ−）、６．９１及び７
．５　（２ＸＩＨ，２ｘｂｒｓ。

−ＮＭ２　）　、８．３５　（ＩＨ−ｂ　ｒ　ｔ。

−ＣＨ２ＮＨＣＯ−）及び１０．８　（ＩＨ。

ｂｒｓ、インドールＮＨ）を含む。

例７ ド修酸塩 中間体１０　（０，３ｇ）のエタノール性エチルアミン
溶液（エタノール中３３％Ｗ　／　Ｗエチルアミン８０
ｍ１）中の溶液を炭素担持１０％酸化パラジウム〔５０
％の水性ペースト０．３ｇをエタノール（２０ｍｌ）中
で予備還元〕の存在下において水素添加した。水素添加
は室温及び大気圧において６９時間継続された。触媒及
び溶媒を濾過及びロータリー蒸発により除去し、ガラス
状物（０，３１ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィ　（Ｂ）により精製した。適当な画分を蒸発して
標記化合物の遊離塩基をガム状物（０，１９７ｇ）とし
て得、その（０，１９１ｇ）の高温メタノール（３ｍｌ
）中の溶液を高温メタノール（２ｍｌ　）中の修酸（０
，０４２３ｇ）で処理した。溶媒を除去して修酸塩をガ
ム状物として得た。無水エーテルと共に長時間撹拌して
標記化合物をクリーム色粉末（０，１７１ｇ）として得
た。

融点５０”　　（分解）。

Ｎ、　ｍ、　ｒ、δは１．２　（ｔ。

−ＮＨＣＨ２ＣＨ３）　、２．５　（ｍ。

−ＮＨＣＨ２ＣＨ３’）　、２．９〜玉２　（８Ｈ。

ｍ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−１−ＣＨ
ＣＨＮ及び−ＣＯＣＨ２ＣＨ２）、３．３５　（ｓ−Ｈ
ＮＣ０Ｃ４２−）　、４．２４（２Ｈ，ｄ、−ＣＨ２Ｎ
ＨＣＯ−）　、６．８８及び７．４８　（２×１Ｈ１２
ＸｂｒＳ１−ＮＭ２　）及び１０．８　（ＬＨ％ｂｒｓ
、インドールＮＨ）を含む。

以下の具体例は３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−Ｎ−（（４−（（メチルスルホニル）アミノ〕フェニ
ル〕メチル〕　−ＩＨ−インドール−５−プロパンアミ
ド　ヘミスクシネートを有効成分として倉荷する本発明
による薬学的配合物を例示するものである。本発明のそ
の他の化合物も同様にして配合される。

有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．４リン酸水
素カルシウム Ｂ、　Ｐ、　”　　　　　　　　　　　９５．　１０ク
ロスカルメロースナトリウム ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　２．００ステ
アリン酸マグネシウム、 圧縮重量　　　　　　　　　　　１００＋ｎｇ＊　直接
圧縮に適した等級のもの 有効成分は使用前に篩にかけた。リン酸水素カルシウム
、クロスカルメロースナトリウム及び有効成分を正常な
ポリテン（ｐｏ＋ｙＬｈｅｎｅ　）袋中に秤量した。こ
れらの粉末を激しく振盪させて混合した後ステアリン酸
マグネシウムを秤量し、ミックスに添加し、それを更に
ブレンドした。このミックスを次いで５．５鰭の平坦な
傾斜末端パンチを付したＭｏｎｅｓｔｙ　　Ｆ３打錠機
を用いて１００＠ｇの目標圧縮重量の錠剤に圧縮形成し
た。

錠剤は又湿式顆粒化などのその他の通常の方法により調
製することもできる。

その他の強度の錠剤は有効成分対ラクトースの比或いは
圧縮重量を変え、適当なパンチを用いることにより調製
される。

錠剤は適当なフィルム形成材料例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースにより標準技術を用いてフィルム被
覆でよい。或いは又錠剤は糖衣被覆されてよい。

カプセル　　　　　　　　　　　　ｌｌ１ｇ／カプセル
有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．４本デンプ
ン１５００　　　　　　　　１９６．６ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　１．００充填重１１　　　　
　　　　　　　　２００．　００＊直接圧縮可能なデン
プンの形態 有効成分を篩がけし、賦形剤とブレンドする。このミッ
クスを適当な機械を用いて第２号の大きさの硬ゼラチン
カプセル中に充填する。充填重量を変え、必要に応じて
カプセルの大きさを適当に変えることによりその他の投
与量が調製される。

シロップ　　　　　　　　　　　１ｇ１５ｍ１投与量有
効成分　　　　　　　　　　　　　２．４緩衝剤） 香料　） 着色剤）　　　　　　　　　　　　　　必要量防腐剤） 増粘剤） 甘味料） 純水　５．００ｍ１まで 有効成分、緩衝剤、香料、着色剤、防腐剤、増粘剤及び
甘味料をいくからの水に溶解し、この溶液の容量を調節
し、混合する。生成したシロップは濾過により清澄化さ
れる。

直腸投与用座薬 有効成分　　　　　　　　　　　２．４ＩＩ１ｇ本Ｗｉ
ｔｅｐｓｏｌ　　Ｈ２Ｓ　　　１．０ｇまで＊Ａｄｅｐ
ｓ　　５ｏｌｉｄｕｓ　　Ｐｈ。

Ｅｕｒ、の適当な等級 溶融Ｗ　ｉ　ｔ　ｅ　ｐ　ｓ　ｏ　ｌ中の有効成分の懸
濁液を調製し、適当な機械を用いて１ｇの大きさの座薬
モールドに充填する。

静脈投与用注射液　　　　　　　　　ｍｇ　／　ｍｌ有
効成分　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ塩化ナトリウ
ムＢＰ　　　　　　　　必要量注射用水ＢＰ　　　　　
　　　　　１．０ｍｌまで塩化ナトリウムは溶液の張力
を調製するために添加されてよ＜、ｐＨは酸或いはアル
カリを用いて最適の安定性のものに及び／又は有効成分
の溶解を容易にするために調製される。或いは又適当な
緩衝塩が使用されてよい。

溶液を調製し、清澄化し、ガラスの溶融により密封され
る適当な大きさのアンプル中に充填される。この注射液
は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレーブ中
において加熱することにより殺菌される。或いは又溶液
をか過により殺菌し、無菌条件下に殺菌アンプル中に充
填してもよい。

この溶液は窒素或いはその他の適当なガスの不活性雰囲
気下において包装される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物及びその生理学的に許
   容可能な塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＲ＿５Ｒ＿６ＮＣＯＣＨ＿２−基、Ｒ
   ＿５ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−基、 Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−基又はＲ＿
   ７ＳＯ＿２ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−基（Ｒ＿５及びＲ＿
   ６は同種又は異種であり、各々水素原子或いはＣ＿１＿
   −＿３アルキル基を表わし、Ｒ＿７はＣ＿１＿−＿３ア
   ルキル基を表わし、及びｐは０又は１である）を表わし
   、Ｒ＿２は水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表
   わし、Ｒ＿３及びＲ＿４は同種又は異種であり、各々水
   素原子、Ｃ＿１＿−＿３アルキル基或いは２−プロペニ
   ル基を表わし、ｍは０又は１〜４の整数であり、及びｎ
   は２〜５の整数である〕。 ２、一般式（ I ）においてＲ＾１が Ｈ＿２ＮＣＯＣＨ＿２又はＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ基であ
   る特許請求の範囲第１項による化合物。 ３、一般式（ I ）において、ｍが１である特許請求の
   範囲第１項又は第２項による化合物。 ４、一般式（ I ）において、ｎが２である特許請求の
   範囲第１〜３項のいずれかによる化合物。 ５、一般式（ I ）において、Ｒ＾２が水素原子を示す
   特許請求の範囲第１〜４項のいずれかによる化合物。 ６、一般式（ I ）において、Ｒ＾３とＲ＾４の各々が
   メチル基を示す特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに
   よる化合物。 ７、３−〔２−（ジメチルアミノエチル〕−Ｎ−〔〔４
   −〔（メチルスルホニル）−アミノ〕フェニル〕メチル
   〕−１￥Ｈ￥−インドール−５−プロパンアミド ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−〔〔４−
   〔（メチルスルホニル）−オキソエチル）フェニル〕メ
   チル〕−１￥Ｈ￥−インドール−５−プロパンアミド と生理学的に許容可能なその塩と溶媒和物。 ８、１種又は数種の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤
   とともに、特許請求の範囲第１項における一般式（ I
   ）の化合物又は生理学的に許容可能なその塩又は溶媒和
   物の少くとも１種を含む薬学的組成物。 ９、（Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２とｍは特許請求の範囲第１項に規
   定されたとおり）のアミンを一般式（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３、Ｒ＿４とｎは特許請求の範囲第１項に規
   定されたとおり） の酸又はそれに相当するアシル化剤又はその塩又は保護
   誘導体と縮合するか又は （Ｂ）Ｒ＿１がＲ＿５ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ基（Ｒ
   ＿５とｐは特許請求の範囲第１項に規定のとおり）であ
   る一般式（ I ）の化合物を調製するために、一般式（
   IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｐ、ｍとｎは特許請求
   の範囲第１項に規定のとおり） の化合物を式Ｒ＾５ＣＯＯＨの酸と、又はそのアシル化
   誘導体と反応させるか、又は （Ｃ）一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍとｎは特許請求の範囲第１項
   に規定のとおりであり、ＱはＮＲ＿３Ｒ＿４（Ｒ＿３と
   Ｒ＿４は特許請求の範囲第１項に規定のとおり）基、又
   はその保護誘導体、又はその残余基）の化合物を環化す
   るか、又は （Ｄ）一般式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍとｎは特許請求の範囲第１項
   に規定のとおりであり、Ｙは容易に置換可能な基） の化合物又はその保護誘導体を式Ｒ＿３Ｒ＿４ＮＨのア
   ミンと反応させるか、又は （Ｅ）一般式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２とｍは特許請求の範囲第１項に
   規定のとおり、Ｗは還元として所要な −（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４基（Ｒ＿３とＲ＿４
   は特許請求の範囲第１項に規定のとおり）を与えうる基
   又はその保護誘導体であり、Ａ＿１は −（ＣＨ＿２）＿ｎ−基（ｎは２〜５の整数）、又は−
   （ＣＨ＿２）＿ｎ−に還元されうる基を示す）の化合物
   又はその塩又は保護誘導体を還元するか又は（Ｆ）Ｒ＿
   １がＲ＿５Ｒ＿６ＮＣＯＣＨ＿２基（Ｒ＿５とＲ＿６は
   特許請求の範囲第１項に規定のとおり）を示す一般式（
   I ）の化合物を調製するために、式Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＨ
   のアミンを一般式（ＸＶ）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ＸＶ） （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍとｎは特許請求の範
   囲第１項に規定のとおり）の酸又はそれに相当するアシ
   ル化剤又はその塩又は保護誘導体と反応させるか、又は （Ｇ）一般式（ I ）の一つの化合物又はその塩又は保
   護誘導体を一般式（ I ）のもう一つの化合物に転換す
   るか、又は （Ｈ）一般式（ I ）の保護誘導体又はその塩を反応さ
   せて一つ又は数個の保護基を除去し、（Ｉ）必要又は所
   望ならば上記（Ａ）〜（Ｇ）工程の生成化合物を更に （ｉ）保護基を除去すること、及び （ｉｉ）一般式（ I ）の化合物又はその塩を生理学的
   に許容可能なその塩又は溶媒和物 に転換すること を含む反応に付することを含む、特許請求の範囲第１項
   における一般式（ I ）の化合物又は生理学的に許容可
   能なその塩又は溶媒和物の製法。