JPH06501030A - 神経系および精神系不調を処置するためのインドール誘導体、医薬組成物および方法 - Google Patents

神経系および精神系不調を処置するためのインドール誘導体、医薬組成物および方法

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JPH06501030A
JPH06501030A JP5501593A JP50159393A JPH06501030A JP H06501030 A JPH06501030 A JP H06501030A JP 5501593 A JP5501593 A JP 5501593A JP 50159393 A JP50159393 A JP 50159393A JP H06501030 A JPH06501030 A JP H06501030A
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コスタ，エルミニオ
ガイドッティ，アレッサンドロ
コジコウスキー，アラン
マ，ダーウェイ
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フィディーアージョージタウン・インスティテュート・フォア・ザ・ニューロサイエンシーズ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 神経系および精神系不調を処！するためのインドール誘導体、医薬組成物および 方法 発明の背景 ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）には、２つのタイプのベンゾンアゼ ピン（ＢＺＤ）認識部位があり、それぞれ特定のタンパクと関係していると考え られている。「中央のコＢＺＤ認識部位はＧ　Ａ　Ｂ　Ａルセブターのα−サブ ユニットと関係しており、ＧＡＢＡによって操作されるクロリド（ＣＦ）チャン ネルの開口に関与している。「ミトコンドリアのＪ　ＢＺＤ認識部位（ＭＢＲ） は、コレステロールのミトコンドリアの内膜への接近の制御に関与しているミト コンドリアの外膜のタンパクと関係している。そこでは特異なタイプのチトクロ ームＰ４Ｓ。がコレステロールの側鎖の開裂を触媒し、プレグネノロンを形成す る。これらのＢＺＤ認識部位は両者とも広く脳内に存在している。中央タイプの ＢＺＤ認識部位は、ニニーロンに存在し、一方ＭＢＲは大ダリア細胞に多量存在 する。
適当なりガント（例えば４−０１−ジアゼパムおよびアルビデム）でＭＢＲを刺 激すると、ミトコンドリアへのコレステロールの流入が促進され、内因性ステロ イドの親分子であるプレグネノロンの形成が促進される。ＢＺＤで誘導されるミ トコンドリアのステロイド産生活性は、ＭＢＲに富み、ＧＡＢＡＡで操作される Ｃ］−チャンネルを制御し得るステロイドを生産するダリア細胞で起こる。これ らのステロイドは、Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａルセブターのトランスメンブラン領域に存在 する認識部位に作用し、チャンネル開口過程に影響を与える。プレグネノロン誘 導体のあるもの、例えば３−α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（ ３−α０Ｈ−ＤＨＰ）および３α、２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２ ０−オン（ＴＨＤＯＣ）は、ＧＡＢＡの作用に対し正の調節を行い、その他のも の（プレグネノロンサルフェート）は負の調節を行う。これらのステロイドは脳 内に天然に存在しているのでニューロステロイドと呼ばれる。
ダリア細胞のミトコンドリアに存在するＢＺＤ認識部位を標的とした、本発明者 らによるＢＺＤリガンドの研究が、ニューロステロイド生産を修飾するのに使用 し得、原因病理としてＧＡＢＡ様機能の変化を有する神経精神学的異常（病的不 安、恐怖、抑欝など）を治療するのに使用し得る薬物を提供する目的で行われた 。
４−ＣＩ−ジアゼパム（ＧＡＢＡＡレセプターにも結合するＭＢＲに高い親和性 をもったリガンド）を少量投与すると、ラットにおいてプロコンフリクト応答（ 例えば不安）を惹起し、それはＧＡＢＡＡレセプターにおけるＢＺＤに対する特 異なアンタゴニストであり、ＭＢＲでの部分的アゴニストであるＰＫ−１１１９ ５に感受性であるフルマゼニルに部分的に抵抗することが知られている。一方、 アルビデム（ＧＡＢＡＡレセプター上のＭＢＲおよびＢＺＤ認識部位に高い親和 性を有するイミダゾピリジン）は投与量に応じたアンチコンフリクト（不安解消 ）を起こし、これはＰＫ−１１１９５およびフルマゼニルの両者によって減弱さ れる。
このように、アルピデムおよび４−０１−ジアゼパムによってＧＡＢＡＡレセプ ターの調節又はＭＢＲに及ぼす挙動効果を帰属させることは困難である。
本発明の化合物はＭＢＲレセプターを調節し、それらの不安解消活性は専らＭＢ Ｒとの結合に関連付けることができる。というのは、それらはＧＡＢＡＡレセプ ター上に存在するＢＺＤレセプター部位および他の既知の推定上のニューロトラ ンスミツターの結合部位には結合しないからである。
本発明の要約 本発明は以下の式（■）： ［式中、Ｒ，およびＲ３はそれぞれ独立してＨ，Ｃｓ　Ｃｈｉ直鎖状又は分枝鎖 状アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ，お よびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級 アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨＳＣｒ−Ｃ＋ｚ直鎖状 又は分枝鎮状フルキル、Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｎ３、ＣＮ１ハロゲン、ｃｏｚＲ，Ｏ Ｒ，又は５Ｒ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり得、ＲイはＨ，Ｃ１−Ｃ＋Ｊ！ 鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｎ３、ＣＮ、　ハｏ’ｆン、Ｃ０ ｘＲ，ＯＲ，又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり得、ＡはＣ，−Ｃｓア ルキレンであって、環を形成し得、２はＯ，ＮＨ，Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−であ’ ）得、ｎは１ないＩ３（７）整数である〕 で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関するものである。
本発明はまた、 ［式中、Ｒ，およびＲ２は同−又は異なってＨ−Ｃｓ　Ｃ＋ＪＬ鎖状又は分枝鎖 状アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ２お よびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級 アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨ，ＣＩ　ＣＩ２直鎖状 又は分枝鎖状アルキル、Ｎｏ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ１ハロゲン、Ｃ０２ＲＳＯ Ｒ，又は５Ｒ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり得、Ｒ１はＨ，ＣＩ　Ｃｌ２１ ［鎖状又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ，、Ｎ３、ＣＮ、ハロケン、Ｃ０２ Ｒ，ＯＲ，又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり得、ＡはＣ，−Ｃ５アル キレンであって、環を形成し得、Ｚは○、ＮＨｌＳ又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり得 、ｎは１ないし３の整数であるコ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の抗不安活性を示すに有効な量 を薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物に関するものである。
本発明はまた、上記式（１）ｃ式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ，Ｃ ｌ−ＣＩ２直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換ア リールであるか、又はＲ３およびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員 環又は飽和又は不飽和の低級アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよ（、Ｒ ３はＨ，Ｃ，−Ｃ，、直鎖状又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ，、Ｎ８、Ｃ Ｎ、ハロゲン、Ｃ０２Ｒ，ＯＲ，又は５Ｒ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、 Ｒ４はＨ，ＣＩ　ＣＩ！鎖状又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ Ｎ、ハロゲン、Ｃ０２Ｒ，ＯＲ，又は５Ｒ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、 ＡはＣＩ　Ｃｓアルキレンであって、環を形成し、ＺはＯ，ＮＨ％Ｓ又は−ＣＨ ＝ＣＨ−であり、ｎは工ないし３の整数である３で示される化合物又はその薬学 的に許容し得る塩、又はその医薬組成物をそれを必要とする患者に投与すること からなる神経学的および精神学的不調の処置法を提供するものである。
本発明の好ましい態様 本発明は、上記の式（１）の化合物の薬学的ｌ二許容し得る塩も本発明の範囲に 含むものである。このような塩の具体的な例はンユウ酸塩、クエン酸塩、コハク 酸塩、塩酸塩などであるが、これらに限定されない。
本発明の１つの具体的な態様によれば、本発明の化合物は式。
［式中、Ｒ３およびＲ２はそれぞれ独立してＨ，Ｃｓ　ＣＩ２直鎖状又は分枝鎖 状アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１お よびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級 アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ１はＨ，Ｃ，−Ｃ，２直鎖状 又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ！、ＮＨ，、Ｎ３、ＣＮ、　ハロゲン、Ｃ０２Ｒ， ＯＲ，又は５Ｒ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＨ，Ｃ，−Ｃ，、直 鎖状又は分枝鎖状アルキル、Ｎｏ、、ＮＨ，、Ｎ８、ＣＮ１ハロゲン、ＣＯ２Ｒ ，ＯＲ１又は５Ｒ（ＲはＨ又ハｔＪｉ７ＶＬ４ル）　テアリ、Ｚは０ＳＮＨ，Ｓ 又バー　Ｃ）（＝　ＣＨ−テあり、ｎは工ないし３の整数である］ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
もう１つの具体的な態様によれば、本発明に係る化合物は式：［式中、ＲＩおよ びＲ２はそれぞれ独立してＨ，Ｃｓ−Ｃｏ２１！鎖状又は分枝鎖状アルキル、ア リール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１およびＲ２は結合 して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級アルキル−置換 ４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＣＩ　Ｃ＋ｘ直鎖状又は分枝鎖状アルキ ル、Ｎｏ２、ＮＨ２、Ｎ８、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ０２Ｒ％ＯＲ，又は５Ｒ（Ｒは Ｈ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＣＩ　ＣＩ２直鎖状又は分枝鎖状アルキル 、Ｎｏ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ，Ｒ，ＯＲ，又は５Ｒ（ＲはＨ 又は低級アルキル）であり、ＺはＯ，ＮＨ，Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｎは １ないし３の整数であるコ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
さらにもう１つの具体的な対応によれば、本発明の化合物は式：［式中、Ｒ１お よびＲ２はそれぞれ独立してＨ，Ｃ４−Ｃ＋□直鎖状又は分枝鎖状アルキル、ア リール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１およびＲ２は結合 して飽和又は不飽和の４−〜６−員理又は飽和又は不飽和の低級アルキル−置換 ４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨ，ＣＩ−Ｃ＋２０！鎖状又は分枝鎖状 アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ，Ｒ，ＯＲ，又は５Ｒ （ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＨ，Ｃ，−Ｃ，２直鎖状又は分枝鎖 状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ，、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ０２Ｒ，ＯＲ，又は５ Ｒ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、ＺはＯ，ＮＨ，Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−で あり、ｎは１ないし３の整数である］ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
Ｒ１およびＲ２はＣｊ　−ＣＩ　ｆｆｉアルキルであり得るが、Ｃ４Ｃ１゜アル キルが好ましい。アルキルとは３〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状 脂肪族基を意味し、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オ クチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどが含まれる。好ましいアルキル基はｎ −ヘキシルである。
アリールとは芳香族炭化水素から導かれる有機基であり、これはさらに置換され ていてもよい。このようなアリール基の例はフェニルである。
低級アルキル−置換アリールとは、芳香族炭化水素に直接結合している１〜４の 炭素原子を有する低級アルキル基を意味する。低級アルキル−置換アリールの例 は、１−メチルフェニル、１−エチルフェニル、１−プロピルフェニルなどであ るが、これらに限定されない。
式（１）の化合物において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ％Ｃ５−Ｃ＋ ｖ直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アリール又は低級アルキル−置換アリールであ り得るが、Ｒ１およびＲ２はともに水素であることはない。
Ｒ１およびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環であワてもよい。こ のような環の例としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない。
４−〜６−員環はさらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 。
Ｒは低級アルキルであってもよい。低級アルキルとは、Ｃ３−Ｃ４直鎖状又は分 枝鎖状脂肪族基を意味する。低級アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、ｉ−プロピル、およびｎ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定され ない。
ハロゲンなる用語は、周期率表の第７グループの非金属元素を含み、例えばＦ、 Ｃ１、Ｂｒおよび■である。特に好ましいハロゲン原子は、ＦおよびＣ１である 。
本発明の化合物の製造方法 以下に、さらに本発明を実施例により説明するが、本発明は本明細書に記載した 具体的な実施例のみに限定されない。全てのパーセントは特に断らない限り、重 量％を表す。
出発物質　３−ベンゾイルプロピオン酸１ｃ、ｌｄ、および１ｈは相当するアリ ールアルデヒドをアクリロニトリル又はメタアクリロニトリルと付加反応させ、 次いで加水分解することにより製造した。ｌｅ、Ｉｆおよび１ｇは所望のアリー ル化合物と無水コハク酸との標準的なフリーデルタラフト反応により得た。
一般的反応手順　ケト酸ｌを混合酸無水物に変換し、所望のアミンと反応させて 相当するケトアミドを得る。ケトアミドを所望の芳香族ヒドラジンと加熱して相 当するヒドラゾンを得る。このヒドラゾン生成物を塩化亜鉛とともに加熱しフィ シャーインドール化反応を起こさせる。得られた固形物を通常再結晶により精製 してしてインドール生成物を得る（例えば、化合物２、後記）。
出発物質のケト酸１の製造は、適当なアリールアルデヒドを７クリロニトリル又 はメタアクリロニトリルに付加し、次いで加水分解することにより遠戚すること ができる。あるいは、所定のアリール化合物と無水コハク酸又はより大きい理の 無水物との間で標準的なフリーデルクラフトアシル化反応を行うこともできる。
式（Ｉ）において、ｒＡＪと表記した環を含有するインドール誘導体を製造する ためには、適切な３−置換インドール誘導体をまず塩基で処理し、次いでハロア ルキル−置換アリールハライドで処理して、Ｎ−置換インドールを得る。次いで Ｎ−置換インドールをパラジュム触媒を用いて、閉環反応に付し、インドールの ２位で閉環させる。ｒＡＪは大きさが変わってもよく、１〜５個の炭素原子を含 むことができる。
３−ベンゾイルプロピオン酸１のインドールアミド２への変換方法　３−ベンゾ イルプロピオン酸（１）　（２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７，５ ｍｍ。
１）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌに溶かし、−４０℃に冷却した 。
この溶液に撹拌下クロロギ酸エチル（２７，５ｍｍｏｌ）を滴下し、その懸濁液 を一２０℃で３０分間撹拌し、次いでノブロピルアミン２７．５０１１１１０１ を加えた。懸濁液の温度を周囲温度まで上昇させ、さらに１時間撹拌を続けた。
水１００ｆｆｌｌを加えて反応を止め、得られた混合物をエーテル（４００＋ｓ ｌ）で抽出した。エーテル抽出物を５％ＨＣＩ　（１００１１１）および飽和食 塩水（１００ｍｌＸ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除 去し、残留物に、相当するヒドラジン（２５＋Ｂｍｏ１）を混合し、１００℃で ３０分間加熱することにより粗アミド２を得た。水を減圧下で除き、ヒドラゾン を５部の粉末状無水塩化亜鉛で処理した。
混合物を手で激しく撹拌しながら、１７０℃で５分間加熱した。冷却した混合物 をアセトン１００１１１に溶解し、エーテル５００ｍ１および水１００ｍ１で希 釈した。
有機層を５％ＨＣ１水溶液（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍＩｘ２） で順次洗浄し、Ｎａ２Ｓ○４で乾燥した。蒸発乾固した後、淡黄色固形物を酢酸 エチルおよびｎ−ヘキサン（１：　１０−１　：　１）から再結晶すると、化合 物Ｎｏ、２が純化合物２８〜２ｎの収率、融点およびスペクトルデータを以下に 示す。
２ａ：　８３ｊ　ｍｐ　１２３．５−１２４．５°Ｃ；　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２ ６９．　３０ｓａ、１６２３．　１４２９０゛’；　’ＨＮＫＲ（ＣＤＣＩ、、 　：ｌＯＯＫＨｚ）　６８．１８　（ｓ、　ＬＭ）、　７．７６　（ｄ、　ｌＨ ）。
７．５６　（ｄ、２Ｊ（）、７．４３　（ｄｄ、２）（）、ツー３７　（ｄ、ｌ 　Ｈ）、１−３３　（ｄ、ＬＨ）。
７．０８−７．２０　（ｍ、２Ｈ）、３．９１　（ｓ、２Ｈ）、３．２５　（ｔ 、２Ｈ）、３−０６　（ｔ。
２Ｈ）、　１．２３−１．５５　（ｍ、　４Ｈ）、　０．７９　（ｔ、　３Ｈ） 、　０．６２　（ｔ、　３Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３ｒ　コ００　ＭＨｚ ）　６　１７０．８．ｌ：１６．ｌ、１３５．５．　１３２．８，１２９．１． 　１２８−９゜１２８・４．　１２７．９．　１２２．４．　１１９．９．　１ １９．８．　１１０．８．　１０７．１．　４９．８゜４７．９，３２．４，３ １．２．２Ｌ２，２０．９，１１４．１１−Ｑ；　マススペクトル　（１５ｅｖ ）　ｍ／Ｚ　３３４　（Ｍ’）、　２０６．２０３．５５；　正確な買置計算値 　（ｃｘａ２ｏ）３３４．２０４５；実測値　３３４．２０４５゜２ｂ：　８６ ％、　ｍｐ　１７７．５−１７８．５”ｃ；　］″Ｒ（ＫＢｒ）　３２７３．２ ９６４．１６２７．１４８６゜１４５５　ａｍ−’；　’ＨＮＭＲ（Ｃχ１３． ３００　ＭＨ２）　８．３２　（Ｓ、　ＩＪｒ）、　７．６１　（ｄ。
ＩＨン、７．４６（ｄ、２Ｂ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．２：ｌ （ｚ口、ＩＨ）。
６−０６−７．１６　（ｍ、２Ｈ）、３−８５　（ｓ、２Ｈ）、１．２９　（ｔ 、２Ｈ）、３゜１５　（ｔ。
２Ｈ）、１．コ５−１−５８　（ｍ、４Ｈ）、０．８３　（ｔ、３Ｈ）、０．７ ３　（ｔ、３Ｈ）＝　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　３００　ＭＨｚｌ　６　１ ６９．８．　１３６．０．　１３４．０．　：１３２−２．　１：１１．５゜１ ２’１６．　１２Ｂ、８．　１２８．６．　１２１７．　１１９．０．　１１８ Ｊ、１１１．１．　１０６．９゜４８．９．４６．９．３０．０．２１．８．２ １．５．１１．２．１０．８；　マススペクトル　（１５ａｖ）　ｍ／Ｚ　３６ Ｂ　（Ｎ’）、３７０　（Ｍ”＋２）、２４０．　２０５．　１７７、　１４９ ．　１２８．　９９゜８６、６９．５５；　正確な装置計算値　（Ｃ２２Ｈ２５ ＣＩＮ２０）３６Ｂ、１６５５：　実ＩＷＩＩＩ２Ｃ：　７９ｊ　ｍｐ　１６０ −１６１°Ｃ：　工Ｒ（ＫＢｒ）　コ５８６．　１６２４．　１５５８．　１４ ５６　ａｍ−’；（ｓ、ＩＨ）、７．３８　（ｄ、ＩＨ）、　７．３０−７．３ ５　（ｒｎ、３Ｈ）、７．１８　（ｄｄ、ＩＨ）。
？−１１（ｄｄ、２Ｈ）、３．８８　（ｓ、２Ｈ）、３−２９　（ｔ、２Ｈ）、 ３．１５　（ｔ、２Ｈ）。
Ｘ−５ｏ　（”＋　４Ｈ）　ｒ　０−８４　（ｔｒ　３Ｈ）　ｒ　Ｏ−７：ｌ　 （ｔｚ　３Ｈ）　ｔ　”Ｃｍ伝（ＣＤＣ１３゜１００ＭＮ２）　６　１７０．７ ．　１３６−３．　１３４．７．　Ｎ４．６．　１３４．１．　１３０Ｊ、１２ ９．０゜１２７．９．　１２７．７．　１２６．３．　１２２Ｊ、１２０．０． 　１１９．４．　１１１．１．　１０７．９゜４９．９，４８．１，３０．６， ２１３，２１．０，１Ｌ５，１１２；　マススゝクトル　（１５ｅｖ）　ｍ／Ｚ 　３６Ｂ　（Ｋ’）、　３７０　（Ｍ”＋２）、　２４０．２０５．１２８．　 正Ｈｔｌ質量計ｌ値（ら−’２５Ｃ１Ｎ２す３６８．１６５５．実測値　３６ｇ −１６５５゜２！：　７３４；　ｍｐ　１４０−１４１°Ｃ；工Ｒ（ＫＢｒ）　 ３５７０．１６２１．１５５４．１４５３　ｃｍ　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　Ｍｌ（ｚ）　６８．１１　（ｓ、　ＬＨ）、 　７．６６　（ｄ、’　ＬＭ）、　７−５５（！１１．　２Ｈ）、７−ココ　（ ｄ、ＬＨ）、６−９０−７．２１　（ｍ、４Ｈ）、３−８５　（ｓ、２Ｈ）。
３．２１　（ｔ、２Ｈ）、３．１５　（ｔ、２Ｈ）、１−４６　（ｍ、４Ｈ）、 ０．８２　（ｔ、３Ｈ）。
（Ｃ７０（ｔ、　３Ｈ’）：　１３ＣＮＭ］’ｔ　（ＣＤＣＩ、、　３００　Ｍ ｌｉｚ）　６１７０−８．１６２．６　（ｄ。
ＪＱ２４６．２）ｉｚ）、δ３６．０．　１３４．７．　１３０．１　（ｄ、Ｊ −６−８Ｈｚ）、１２９．１゜１２９．０．　１２２．５．　１２０．１．　１ １９．５．　１１５．９　（ｄ、Ｊ＝２１−８　Ｈｚ）、１１０．９゜１０７． ２．　４９Ｊ、４Ｂ＋０．　３０−８．　２１３．　２１−０．　１１．４．　 １　１．０；マススペクトル（１５＠ｖ）　ｍ／Ｚ　３５２　（Ｍ”）、２２４ ．　１２８．　４３；　正確な質量計算値ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ（Ｃ，Ｎ２ｓＦＮ ２０）３５２−１９５１；　実測値３５２．１９ＳＬ２ａ：　８１４；　ｍｐ　 １８８−１８９°Ｃ；工Ｒ（ＩＱｌｒ）　３５８６．１６２４．１５６０．１４ ５６　ｃｍ”；’ＨＮ’ＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　ＭＨｚ）　６８．１５　（ ｓ、　１）ｉ）、　７．６４　（ｄ、　ＬＨ）、　７．５８（ｄ、２Ｈ）　７− ４３　（ｄ、２Ｈ）、７．３２　（ｄ、ｌＨ）、７．１Ｂ　（ｄｄ、１Ｊ（）、 ７．１１　（ｃｌ。
ＬＨ）、１８５　（ｓ、２Ｈ）、３−２８　（ｔ、２Ｈ）、３．１５　（ｔ、２ Ｈ）、１−４５　（ｍ。
４）り、　０．８４　（ｔ、　３Ｈ）、　Ｏ，’７３　（ｔ、　３Ｈ）；　１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　ＫＨｚ）　６１７０．８．　１３６．７．　１ １４．５．　１３２．０．　１３１．７．　１２９．９．　１２９．１．　１２ ２．７゜１２１９．１１９−９，１１９−２，１１１．１，１０７．６，５０． ０，４８．０，１０．８．２２Ｊ。
２２．０．　１１．５．　１１２：　−ｒ７．スペクトル（１５ｅｖ）、　ｎ／ Ｚ　４１２　（Ｍ″Ｌ　４１４（Ｋ＋２１．　２８４．　２０５．　１２８．　 １０２．　８６．　７７；　正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２ｓＢｒＮ、、０）４ １２．１１５０；　実測値４１２．１５０−２ｆ：　５０４．　ｍｐ　１５３− １５４°Ｃ；　ＸＲ（ＫＢｒ）　３５８２．１６２５．１５６１．１４５２　ａ ｍ−’；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　３００　ＭＨｚ）　６　８．１１　（ｓ、 ＬＨ）、７−７０　（ｄ、ＩＨ）、７．３８（ｄ、　ＩＨ）、　７．３２　（ｄ 、１）ｆ）、７．２５　（ｍ、ｌＨ）、７−０Ｒ−７，１９（ｍ、コＨ）。
１９Ｂ　（ｓ、２Ｈ）、３．２６　（ｔ、２Ｈ）、３．１２　（ｔ、２Ｈ）、、 Ｌ３’７−１．５４　（ｍ。
４Ｈ）、　０．８２　（ｔ、　３Ｈ）、　０．７０　（ｔ、　３Ｈ）；　１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００　ＭＨｚ）　６１７０−５．　１３６−１．　１ ３４−２．　１２９−２．　１２９．０．　１２７．８．　１２５．６．　１２ ５．５゜１２２．７．１１９．９．１１９．６．１１０．８．１０７．６．４９ −８．４７．９．３１５．２２．２゜２０．９，１１．４，１１．１；　、スス ベクトル　（１５ａｖ）　ｍ／Ｚ　３４０　（Ｍ”）、　２１２゜１９４．１６ ７、ｓｓ；　正確な質量計算値　（Ｃ−嘔Ｎ２０Ｓ）３４０．１６０９　；実測 値２ｇ：　、５１％、ｍｐ　１６１−１６２°Ｃ；　工Ｒ（ＫＢｒ）　コ５８６ ．　１６２４．　１５５８．　１４５４　口゛１；’ＨＮＫＲ（ＣＤＣＩ３．　 ：１００　ＩＧＩｚ）　６８．４７　（Ｓ、　ＩＨ）、　７．５５　（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　’７．３９（ｄ、ＬＭ）、７．１５　（ｄ、ＩＨ）、７．０２−７−１ ２　（ｍ、３Ｈ）、：１．９１　（ｓ、２Ｍ）。
３．３３　（ｔ、２Ｈ）、３．２１　（ｔ、２Ｈ）、１．４Ｂ−１，６３（ｍ、 ４Ｈ）、０．８７　（ｔ。
３Ｈ７、０−８０（ｔ、　３Ｈ）　Ｘ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００　ＫＨ ｚ）　６１７０−６．１３４．７゜１３１０、　１３１．４．　１２７．６．　 １２５−２．　１２５．１．　１２２．３．　１１７゜７．　１１２．２゜１０ ６．３．　５０−０．　４８．２．　３（Ｃ４，２２，コ、２１．１．　１１． ５．　１１３；　ｍａｓｓマススペクトル（１５ｅＶ）　ｍ／Ｚ　３７４　（Ｍ ”）、３７６　（Ｍ’＋２）、３１９，２７４，２４６゜２１０、　１２８．　 ８６．　６９．５９．４３：　正確な質量計算値　０騙−、ＣｌＮ２０Ｓ）３７ ４．１２２０；　実測＠　３７４．１２２０゜２ｈ：　８５Ｊ　ｍｐ　１７８− １８０°Ｃ：工Ｒ（ＫＢｒ）　３２Ｂ３．１６２５．１４８２．１４３５　ｃｍ ”；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　３００　ＭＩＨｚｌ　６８．１１３　（ｓ、１ ８）、７．４１　（ｓ、ＩＨ）。
７．２７−７．３０　（ｍ、４Ｈ）、６．９１−６．９７　（ｍ、２１（）、３ ．７５　（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、３．２５　Ｂ、２Ｈ）、１．４ ６−１．６５　（ｍ、４Ｍ）、０．９３　（Ｅ、３Ｈ）。
０．８５　（ｔ、　３Ｈ）　；　”ＣＮＫＲ（ＣＤＣＩ３．３００　Ｍ）Ｈｚ） 　６１７１−２．１３６．２．１３４°９１１３３．５．　１コ０．９．　１３ ０−０．　１２８．８．　１２８．７．　１２５・５．　１２２．４．　１７・ ４ｆ１１２゜４．　１０６Ｊ、５（Ｌｌ、４Ｂ、２．　２９．８．　２２．４． 　２Ｌ１．　１１・５１１１・４；マススゝクトル　（１５ｅｖ）　ｍ／Ｚ　４ ０２　（Ｋ″）、４０４　（Ｍ”＋２）、３７４，３１０゜２３９、　２０４． 　９１；　正確な質量計算値　（う−、ＬＣ１□Ｎ２０）　４０２．１２６６； 実測値４０２．１２６６゜ ２１：　８５ｔ、　ｍｐ　１８４−１８５°Ｃ：　’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ ３．３００　ＭＨｚｌ　６１０−１．１（ｓ。
ＬＭ）、７．４９　（ｄ、２Ｈ）、７．４０　（Ｓ、ＬＨ）、７．２８　（ｄ、 ２Ｈ）、７．２５　（ｄ。
ＩＨ）、６．８４　（ｄ、ＬＭ）、３．８５　（ｓ、２Ｈ）、：１．２１　（ｔ 、２Ｈ）、３．１２　（ｔ。
２Ｈ）、２．８５　（ｓ、３Ｈ）、２．８０　（ｓ、３Ｈ）、Ｌ：１ｌ−１，４ ８（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｔ、　３Ｈ）、　０−６３（ｔ、　３Ｈ）；　１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００　Ｍｌ２）　６１’ｌ−０゜１コア、５．　１ ３５．６．　１３４．コ、１３０．０．　１２９．４．　１２９−３．　１２Ｂ 、９．　１２１１１−１゜１２’Ｌ７，１１９．２，１１０．４，１０６−０． ４９．７，４７．８，３１．４，２２．０，２１．６゜２１２．２０．８，１１ ．４，１０．９；　マススペクトル（１５ｅｖ）　ｗ／２３６２　（Ｋ−）。
２６１、２３４．２１９．２０４；　正確な質量計算値　（Ｃ２４Ｈ３゜Ｎ２０ ）３６２−２３５８；実測ｊｉｇ　３６１２３５８゜ ２ｊ：　５２％、ｍｐ　１８１−１８２°Ｃ；　工Ｒ（ＫＢｒ）　３５７９．　 １６２コ、１５８４．　１４８３　ｃｍ　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　ＭＩＨｚ）　６７．９９　（ｓ、　ＩＨ）、 　７．４１−７．４６　（ｍ、　３Ｈ）。
７．２４−７．２９　（ｍ、３Ｈ）、７．０２　（ｄ、１）Ｉ）、３．８９　（ ｓ、２Ｈ）、２．９２　（ｓ。
］）（）、２．８３　（ｓ、３Ｈ）、２−４６　（ｓ、３Ｈ）、２．４２　（ｓ 、３Ｈ）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００　ＭＨｚｌ　６１７１５．１ ３７．７．　ｌ：１５．８．１３４．３．１：１０−１．１２９−６゜１２９． ４．　１２９．２．　１２８．２．　１２３．９．　１１９．１．　１１０．５ ．　１０５．７．　３７・５゜１５．８．：１１ｊ、２１．６，２１３；　マス スペクトル　コ／Ｚ　３０６　（Ｍ″）２３４，２２８゜２０４．１７６、ｌ： Ｃ５，９１，７２゜２に：　７Ｒ％、ｒｎｐ　１７３．５−１７４．５°Ｃ；　 工Ｒ（ＫＢｒ）　３４８２．　３０５７．　１６コ７、　１４９４゜１４４８　 ＣＰ”；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　Ｍｌ２）　６　Ｂ、２９　（Ｓ、 　ＩＨ）、　？−６８　（ｄ。
１Ｈ）、７−５４　（ｄ、２Ｈ）、７．４５　（ｒｎ、２Ｈ）、？−３２−１− ３１　（ｍ、２Ｈ）。
７．０９−７．１８　（ｍ、２Ｈ）、：］、９１　（ｓ、２Ｈ）、２．９０　（ ｓ、：ｌＨ）、２．８２　（ｓ。
３Ｈ）；　”ＣＮにＲ（ＣＤＣＩ３．　３００　ＭＩＨｚ）　６　ＤＬ３．　Ｎ ６．４．　Ｎ５−’７．　１３５．１゜１２９ｊ、１２Ｌ８．　１２８−５．　 １２７．９．　１２２．４．　１２０．０．　１１９．６．　１１０．９゜１０ ６．９，３７．４，３５．８，３１２；　マススペクトル　ｍ／Ｚ　３０６　（ Ｋ’）、２３４゜２０４．１７６．１１５，９１，７２゜２１：　４１ｔ、ｍｐ 　２６０−２６１°Ｃ；　工Ｒ（ＫＢｒｌ　３５８０．　１６２４．　１５９９ ．　１５５Ｂ。
１４６１　ｃｍ−’；　’ＨＮＫＲ（ＣＤＣＩ、、３００　ＭＨｚ）　６　８− ０：ｌ　（ｓ、ＩＢ）、７−９８　（ｄ。
ＩＪｆ）、７．４５−７．５２（ｍ、４Ｍ）、７−３５（ｄ、ｌ）り、７−１８ （ｄｄ、ＩＨ）、７．１０（ａｄ、ＩＪＩ）、４−０８　（ｑ、ｕ）、２．４９ −３−３５　（ｍ、　４Ｈ）、１．７２　（ｄ、３Ｍ）。
１．３１−１．４７　（ｍ、２Ｈ）、１．００−１１４　（ｍ、２）り、０．７ ０　（ｔ、３１）、０．３２１コ２．９．　ｌ：１１．４．　１２９．４．　１ ２９．３．　１２７．７．　１２２．８．　１２１５．　１２０．２゜１：Ｃ４ ｊ、１１０．７，４９．０，４８．０，３４．７，２２．０，２０．４，１９． ４．　１１４゜ｉｏ、６；　マススペクトル　（１５ｅｖ）　ｍ／Ｚ　３Ｂ２　 （Ｍ″）、３８４　（Ｍ”＋２］、２５６゜２５４、２０４．１２６．４３；　 正確な質量計ｘ値４ｃ７ｓｚ、ｃＩＮ２ｏ）３８２−１８１２：実測値３８２． １８１２゜ ２ｍ：　ｍｐ　９７−９８”Ｃ：　工Ｒ（ＫＢｒ）　３１９Ｂ、２９５］、１６ ２０．　１５０１．　１４５８゜１２２４　ｃｍ−’；’ＨＮＫＲ（ＣＤＣＩ３ ．３００　Ｍｌ（ｚ）　６８．１４　（ｓ、　ＬＭ）、　７．．６５　（ｄ。
Ｊ＝７．７　Ｈｚ、ＩＨ）、　７．５４　（ｍ、　２Ｈ）、　７−３２　（ｄ、 　Ｊ＝７−６　Ｈｚ、１１（）、　７．０８−７．２０（町４Ｈ）、３．８４（ ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）。
１、コアー１．４５　（ｍ、４Ｈ）、１０９−１．２２　（＋ＴＩ、１０Ｂ１． 　１．０：ｌ　（ｒ＋、２８）、０．８５（ｔ、　６Ｈ）：”ＣＮＭＲｊｃＤｃ １３．３００　ＭＨｚ）δ１７０−６．１６２．６　（ｄ、　Ｊ＝２４６．６Ｈ ２）、１３６．０．　１３４．６．　ｌ：３０．１　（ｄ、Ｊ＝７．９　Ｎ２） 、１２９．１，１２９．０゜１２２．６．１２０．１．１ｘ９．６．１１６．１ 　（ｄ、　Ｊ−２１，６Ｈｚ）、　１１０．８．１０７．３゜４８・３〆　４６ −３．　３１．７．　３１６．　３０．９．　２り、１．　２７．８．　２６− ８．　２６−５．　２２．７゜２２−６，１４．１．ｘ４−ｏ；　マススペクト ル　ｍ／２４コロ　（Ｍ”）　４０７．２９４．２５１゜２２４、１９６．１４ ７．１２１ｍ、　８５゜２！ｎ：　ｍｐ　７８−７９°Ｃ；　工Ｒ（ＫＢｒ）　 ３１８９．　２９６３．　１６２４．　１５０：ｌ、１４６８　ｃｍ−’：’Ｈ ＮＫＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）　６　ａ−９４（ｓ、ＬＨ）、７．４０　 （ｄ、、ｆ−１，８Ｈｚ。
１Ｍ）、７．２５　（ｓ、４Ｈ）、６−９３　（ｄｄ、Ｊ−７，６，１１１Ｈｚ 、工Ｈ）、６−８７　（ｄ。
；Ｉ−７，６Ｈ２，ＩＭ）、　３−７２　（ｓ、　２Ｋ）、　３．４１　（ｔ、 　２Ｈ）、　３−２７　（ｔ、　２Ｈ）。
１．５７　（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１３２　（ｍ、１２Ｈ）、０．８８　（ｔ 、ｔ、６Ｈ）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００　ＭＨｚｌ　６１７１． ２．１３６−２．１３５−０．１３３−５．１２９．９．１２８−７゜１２８． ６．１２５Ｊ、　１２２ｊ、　１１７．：Ｉ、　１１２．５．１０６．５．４８ ．５．４６．６．３１．８゜３１−ｇ、　２９．９．２９．２．２７．９．２６ ．９．２６．７．２２Ｊ、　２２．７．１４．２．１４．０；７２２”？　）／ Ｌ’　ｍ／Ｚ　４９０　（Ｍ’、２−”Ｃ１）、４８８．　４８６．　４１５． 　３８０．　３５３゜２７６、　２７４．　２３９．　２１２．　１５４．　１ ２８．　８５一実施例１と同様の方法で４−　（４−７０口ベンゾイル）酪酸（ 化合物Ｎｏ、　３　）から化合物Ｎｏ、４を７６％の収率で得た。ｍｐ、　１７ ３〜１７４℃。
工Ｒ（ＫＢｒ）３２８１゜ １６２８、１４Ｂ３．　１４６５　ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、３０ ０　ＫＨｚ）　６　１３．１０　（ｓ。
ＬＭ）、７．５９　（ｓ、１１）、７．４６　（ｄ、２Ｈ）、’７．４３（ｄ、 ２Ｈ）、７．２７　（ｄｄ。
２Ｈ）、７．１５　（ｄｄ、２Ｈ）、３．１７−３−２８　（ｍ、４１）、３． ０５　（ｔ、２Ｍ）、２２−６１（、２Ｈ）、　１．３９−１５７　（ｍ、　４ ８）、　０．８６　（ｔ、　３！（）、　０．７９　（ｔ、　３Ｈ）；　”ＣＮ ＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　ＭＨｚ）　６１７２．０．１３４．Ｂ、　１３４− ４．１３３．９．１３１−１゜１２９．９．　１２９．１．　１２５．４．　１ ２１７．　１１ｇ、４．　１１２．２．　１１２．１．　４９．７゜４７．８． 　ココ、８，２２＋２．２１．０，２０．６，１１．５．ｌＬ２；　７ススゝク トル　（１５・’Ｖ）　ｍ／Ｚ　４１６　（Ｍ”）、４１Ｂ　（Ｍ”＋２）、２ ７４．　２３９．　２０４．　Ｉｎ２．　１１４．　７２゜５８：　正確な質量 計算値　（Ｃ２３−〇苧、Ｏ）　４１６．１４２２；　実測値ピロリジンおよび ピペリジン同族体７ａおよび７ｂの合成　２−フェニル−３−インドール酢酸（ ６）：２−フェニル：３−インドール３３ｍｍｏｌをクロロホルム２５０ｍ１に 入れた溶液を一２０℃に冷却し、エツシエンモサース（Ｅ　５ｃｈｅｎｍｏｓｅ ｒｓ）塩Ｉ　Ｑ　２ｍｍｏｌを徐々に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、５ ％ＮａＯＨ水溶液２００ａ＋１を加えた。分離後、水層を塩化メチレンで抽出し た（２Ｘ１００耐）。有機層を合わせＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除 去し、固形物を得、これに９５％エタノール、次いで水２００ａ＋１に入れたＮ ａＣＮ３．５０ｇを順次加えた。この反応混合物を２時間加熱還流した。溶液を 冷却、濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨ４００ｍ１で処理した。得られた懸濁液を 約１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、この溶液を１２ＮＨＣ１水溶液を 加えることにより酸性にした。
沈澱を濾過し、化合物Ｎｏ、５を５．８３ｇ得た（収率７２％）。
２−フェニル−３−インドール酢酸（化合物Ｎｏ、　６）　１．０＋ａｍｏｌお よびトリエチルアミン５．５ｕｏｌをＴＨＦ３Ｑｍｌに入れた溶液にクロロギ酸 エチル１．Ｑｍｍｏｌを一４０℃で加えた。この混合物を一２０℃で１０分間撹 拌し、ピロリジン（又はピペリジン）　１．Ｑｍｍｏｌを加えた。温度を室温ま で上げ２０分間撹拌を続けた。
常法により後処理し、所望の生成物を得た。
７ａ：　ｍｐ　１５９（６０”Ｃ；　工Ｒ（ＫＢｒ）３２５０，１６２２，１５ ５８．　１４８９　ｃｘｎ　。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　ＭＨｚ）　６８．１２　（ｓ、　１１（）、 　７．６９　（ｄ、　ＬＭ）、　７．５９（ｄ、　’、２Ｈ）、　７．４８　（ ｄｄ、　２１（）、　７．：１３−７．３９　（ｍ、　２Ｈ）、　７．１１−７ −２２　（ｍ。
２Ｈ）、　３．９０　（ｓ、　２Ｈ）、　３．４６　（ｍ、　２Ｈ１，３，２４ （ｍ、　２Ｈ）、　１．７９　（ｍ。
２Ｈ）　、　１７６　（ｍ、　２Ｈ）　；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３−ＤＭＳ Ｏ−ｄ６．３００　ＭＨｚｌ　６１６９−９゜１１６．０．　１３５．９．　ｌ コ２．９．　１２９．１．　１２８．８．　１２８．４．　１２７．９．　１２ ２．４゜１１９．９．　１１９．５．１１１．０．　１０６−３．４６ｊ、　４ ６．０．３２．２．２６．２．２４．３゜マススペクトル　（１５６Ｖ）　Ｔｎ ／Ｚ　３０４　（ｆ）、　２０６．１７９．５５；正確な質量計算値（ｄ、２Ｈ ）、７．４３　（ｄｄ、２Ｈ）、７−３５−７−４１　（Ｍ、２Ｈ）、７−１ｍ −７，２２（ｍ。
２１（）、１９２　（ｓ、２Ｈ）、コ−５１（ｍ、２Ｈ）、３．１１　（ｍ、２ Ｈ）、１．４０−１．４８（ｎ＋、４Ｈ）、１１４　（ｍ、２Ｈ）；　１３ＣＮ ＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＤＭＳＯ−ｄ６．　３００　ＭＨｚ）　６１６８Ｊ、１３５ ｊ、１３４．６．　１：１２−０．　１２７．９．　１２１６．　１２７．４． 　１２６−６゜１２０．７．１１８．２．１１８．１．１１０−２．１０４．９ ．４５．８．４１９．２９Ｊ、　２ｓ−ｏ。
２４．６．　２３−４；　ｖ２ＸヘクトＡｔ（１５ａｙ）　ｍ／Ｚ　３１Ｂ　（ Ｍ’）、２０６．　２０３゜１７９、６９．５５７　正確な質量計算値　ら、Ｈ ２２Ｎ２０３１８．１７］２；　実測値８日 フェニルヒドラジン（８Ｑｍｍｏｌ）　、３−ベンゾイルプロピオン酸（ｌａ） 　（８Ｑ　ｍｍｏｌ）および濃硫酸１２ｍ１をエタノール１００ｍ１に入れ、２ ４時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、氷５００ｇに注ぎ、得られた混 合物をエーテルで抽出した（３００ｍ１Ｘ　２）。後処理し、赤色オイルを得、 これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１ １５）にかけ、エチル２−フェニル−３−インドールアセテート（８）を淡黄色 固形物として得た。ｍｐ。
１７１８、　１５８５．１４５８　ａｍ’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３０ ０　ＭＩＨｚ）、　８８．１７　（ｓ。
ＩＨ）、　７．６７−７．７１　（ｍ、　３Ｋ）、　７−４７　（ｄｄ、　２Ｈ ）、　７−４０　（ｄｄ、　２に几７．４０（ｄｄ、２Ｈ）、　７．２０　（ｍ 、　２Ｈ）、　４．１２　（ｑ、２８）、　３．９８　（ｓ、２Ｈ）、１．０７ （ｔ１３Ｈ）＃マススペクトル　（１５ｅｖ）　ｍ／Ｚ　２７９　（Ｍ”）、　 ２０６．　１７９．１２８゜１０２、　７７、　５８．　４３：　正確な質量計 算値　（Ｃ，、Ｈ，７Ｎｏ２’）２７９．’：１２５９：実ＩＩ４値２７９．１ ２５９゜ 化合物Ｎ０１８　（１５ｏ＋ｍｏｌ）を３ＮＮａＯＨ水溶液５０ｍ１に入れた混 合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、６Ｎ　ＨＣＩを加えて酸性に した。エーテルで後処理すると、不純な酸が得られ、これをｎ−ヘキサンアミン １３．５ＩＩＩＩ！ｌＱｌ、フェニルＮ−フェニルホスホルアミドクロリドｌ　 ３．５ａ＋ｍｏｌおよびトリエチルアミン２７１＋１０１を無水塩化メチレン７ ５１１に入れた混合物に添加した。周囲温度で１゜５時間撹拌した後、溶媒を減 圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ− ヘキサン＝１／３）　、４．１５ｇの化合物Ｎｏ、９を白色固形物として得た（ 化合物Ｎｏ、８からの収率８３％）。ｍｐ、１１３〜１１４℃（酢酸エチル／ｎ −ヘキサン＝１／１０から再結晶）。
工Ｒ（ＫＢｒ）　コ２６５．　３０７４．　１６５３．　１４８１　ｃｍ’；　 ’）（ＮＫＲ（ＣＤＣ１３゜コｏｏ　ＭＨｚ）、６　８．２９　（ｓ、ＩＨＩ、 ７．３７−７．５９　（ｍ、７Ｈ）、７．１６−７．２９　（ｍ。
２Ｍ）、　５．７４　（ｂｒ　ｓ、　ｉｌ、　３．８４　（ｓ、　２）＋１．３ ．１８　（ｔ、２Ｈ）、　１．６６１−１９７（、６）１１．　Ｑ−８２（ｔ、 　３Ｈ１；　１１Ｃ？ＪＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００　ＭＨｚ）　６１７１．７ ゜１３６・７．　１３６・２．　１３２．１．　１２９．１．　１２Ｂ、ε、　 １２Ｂ−１，１２７，７，１２２，８゜１２０、：ｌ、１１８．６．　１ユ１． コ、１０５．１．　３９−６．　１３．１．　３Ｌ、４．　２９・４．　２６− ４・３３４．２０４５７　実測値　３３４．２０４５゜イミダシリン誘導体（１ ０）の合成　トリメチルアルミニウム（２，０Ｍ／）ルエン、　８ａ＋ｍｏｌ） をトルエン２８１１に入れた溶液にエチレンジアミン（１８＋ｕ＋ｏｌ）を撹拌 下１０℃で滴下した。この溶液を室温まで加温し、エステル化合物Ｎ０１８（５ ，６６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を５．５時間加熱還流した。冷 後、溶液に水１０ｍ１を滴下して処理し、塩化メチレン３０ｍ１およびメタノー ル３０ｍ１で希釈し、蒸気浴上で１５分間還流した。溶液をＮａ５ｓｏ４を用い て濾過し、濃縮し、残留物をアルミナの短いカラムを通過させ（中性、酢酸エチ ル／ｎ−へキサン＝１／１を溶離液として使用した）、残っている塩を除去した 。溶媒を除去した後、白色固形物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０から再 結晶し、化合物Ｎｏ、１０を０．８８ｇ　（収率５７％）、微細な結晶として得 た。
ｍｐ　１７９−１８０”Ｃ；　工Ｒ（ＫＢｒ）、３４０４．　コ１３４．　３０ ６０．　１６１６゜１４５８　ｃｚｏ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３０ ０　ＭＩＨｚ）　、δ８．４０　（ｓ、　ＩＨ）、　７．５８−７．６３３００ 　ＭＨｚ）　１６７−７、　１３６．４．　Ｄ６．ｌ、Ｄ２．４．　１２９．０ ．　１２８＋９．　１２８．２゜１２７Ｊ、　１２１５．１１９．９．１１８． ８．１１２−２．１０６．３．４９Ｊ、　２５．６；マススペクトル（１５ｅｖ ）　ｍ／Ｚ　２７５　（Ｍ”）、　２６０．２０６．１９３．１７８．　ＤＢ、 　１０９゜１０２．７７．５８．４３；　正確な質量計算値（Ｃ，８Ｍ、、Ｎ、 ’）　２７５．１４２２；実測値２７５．１４２２゜ Ｎ、　Ｎ−ジ−ｎ−プロピル１−メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−イ ンドールアセトアミド（１３）　水酸化カリウム２４．４ｍｍｏｌおよびジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳ○）２０ｍｌの混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ、　 Ｎ−ジプロピル　２−（４−クロロフェニル）−３−インドールアセトアミド（ ２ｂ）　６゜１　ａｎｏｌを氷水で冷却しながら徐々に添加した。室温で１時間 撹拌した後、ヨウ化メチルｌ　２．２ｍｍｏ１を加えた。１．５時間後、混合物 を水１５０ｍ１で処理し、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｉ１Ｘ ３）。有機層をあわせ、飽和食塩水で先争し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。溶媒を 除去し、純粋な化合物Ｎｏ、１３を得た。工ｐ、１０３．５〜１０４．５℃（ｎ −ヘキサンから再結晶）。
工Ｒ（ＫＢｒ）　１６４１．　１４６６゜１４２７　ｃｒｎ−’：　’Ｈ）ｆＭ Ｒ（ＣＤＣＩ３．３００　ＭＨｚ）　６７．６６　（ｄ、　ＩＨ）、　７．４６ 　（ｄ。
２Ｈ）、７．３５　（ｄ、２Ｈ）、７．２９　（ｄ、２Ｈ）、７．２０　（ｍ、 ＩＨ）、７．１３　（ｄｄ。
ＩＨ）、：１．７０　（ｓ、２Ｈ）、：１．６０　（ｓ、３８）、　３−５１　 （ｔ、２Ｍ）、　３．０８　（ｔ。
２Ｈ）、１．４８　（ｍ、４Ｈ）、０．８４　（ｔ、３Ｈ）、０．７２　（ｔ、 ３Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＦＯＩＺ）　６　１７０．９．　ｌ ：１７．５．　１３７．３．　１３４．４．　１２１０゜１３０．１．　１２Ｌ ８．　１２７Ｊ、：＋２１２．　１１９Ｊ、１１９．６．　１０９．４．　１０ ７．８゜４９．８．　４７．９．　コ１６１．　コＯＪ、　２３−０．　２２． ３．　１１４．　１１１；　ｍａｓｓマススペクトル（１５ａｖ）　３Ｂ２　（ Ｋ’ｌ、３８４　（ど＋２）、　３５９．　３４３．　３１５，２６９゜２５４ 、　２４１．　１６７、　７１．５５：　正確な質量計算値　（”Ｚ！Ｈ２７ｃ ＩＮ２ｏ）３Ｂ２−１８１２；　Ｘ測ｆ１　３Ｂ２−１８１２゜実施例７ Ｃ，ｎ＝１　、　Ｒｚｎ−Ｃ６）＋１３．８９’ＡＮ、　Ｎ−ジプロピル１−（ ２−ブロモベンジル）−３−インドールアセトアミド（１５ａ）　実施例２と同 じ方法でＮ、　Ｎ−ジプロピルインドールアセトアミドをインドール酢酸（１４ ）から４８％の収率で得、これをＯ−ブロモベンジルプロミドと混合し、化合物 Ｎｏ、１５ａを９４％の収率で簿だ。
工Ｒ（Ｎｕｊｏｌｌ　１６４１．１５８８．１４８９　ｃｒｒ＋”：　’Ｈｍ（ ＣＤＣＩ、、　３００８Ｈｚｊ　Ｊ　７．６４　（ｄ、　ＩＨ）、　７．５８　 （ｄｄ、　ＩＨ）、　７．０６−７．２５　（ｍ、　６Ｈ）、　６．５８（ｂｒ 、ＩＨ）、５．コ４　（ｓ、２Ｍ）、３．８２　（ｓ、２Ｈ）、３．３３　（ｔ 、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、１．５５　（ｒｎ、４Ｍ）、０．８５　（ｔ 、６Ｈ）：　マススペクトル（ユ５　ａｖ）ｍ／ｚ　４２６　（Ｍ”）、４２８ 　（Ｗ″＋２）、３００．　２９８．　２１８．　１７１．　１６９．　ユ２９ ．　１０２゜９０：　正確な質量計算値　（５−モ１ｒＮ２０　）　４２６．１ ：１０７；　ｊｌｊｌｌｌ値化合物Ｎｏ、１５ａのパラジウム触媒による分子内 環形成　化合物Ｎｏ、　１５ａ　（８８１６１１１０１）　、テトラキス（トリ ーフェニルホスフィン）パラジウム０．４４ｍｍｏ１ｇよび酢酸カリウム８．８ ｍｍｏｌを乾燥Ｎ−ジメチルアセトアミド１２０ｍ１に入れた混合物を望素雰囲 気下３６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、アルミナの短いカラムを通し て無機物質を除去し、溶出液を８０℃で減圧下に濃縮し、黄色固形物を得た。固 形物をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１ ／３）　、２．３０ｇ（７４％）の化合物Ｎｏ、１６ａを白色固形物として得た 。ｍｐ、１１８〜１１９℃（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝１１５から再結晶）。
ｒＲ（ＫＢｒ）　１６３５．１４６８．１４２５　ｃｍ−’；　’ＨＮ′ＭＲ（ ＣＤＣｌ２．３００　ＭＨｚ）　６７．９６　（ｄ、　１１（）、　７．７１　 ’（ｄ、　１１（）、　７−３８−７−４７（ｒｎ、　２Ｈ）、　７．２６−７ 、：１４　（ｍ、　２Ｈ）、　７．１４　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．０９　（ｄ ｄ、　ＩＭ）。
５．０６　（ｓ、２）１）、４．０７　（ｓ、２Ｈ）、コ、１９−３．２８　（ ｒｎ、４Ｈ）、０．７９　（ｔ。
ＩＨＩ、　ｏ、７０　（ｔ、　３Ｈ）；　”ＣＮＫＲ（ＣＤＣｌ２．　：ｌＯｏ 　ＭＨｚ）　６１７０−９．１４１．８゜１４１−１．　１３’３．６．　１３ ３．１．　１３２．２．　１２８．３．　１２６〜９．　１２３・５．　１２２ “０１１２１７、１１９．９．１１９．５．１０９−２．１００．３．４９．９ ．４８−３．４７．９．３１８゜２１２、２０−９．　ＩＬ４．　１１１；　マ ｙ、ｙ、ヘクトｎｒ　（１５ｅｖ）　ｍ／ｚ　３４６　（ど）。
２１８、　１５９．　１２８．　１０９．　９９．　８４．　６９．　５５；　 正確な質量計算値（５？、６Ｎ２０）３４６−２０４５；　実測Ｗ１：１４６． ２０４５゜薬理試験 ミトコンドリア調製物：　スブラーク・ダウリーラット（２００−２５０ｇ）を 断頭術により殺した。脳及び副腎を取り出し、水冷緩衝液（１０ｍＭ　Ｎａ／Ｋ ＰＯ４，０，３２Ｍショ糖、ｐＨ７，４）中にてポリトロンにより１５分間ホモ ジナイズした。得られたホモジネートを６．５００ＸＧにて１５分間遠心した（ ４℃）。
得られた上清を６，５００ｘＧにて１５分間遠心した（４℃）。そのペレットを 穏やかに均質化して緩衝液（２０倍）中に懸濁させ、１０，０ＯＯｘＧにて１５ 分間遠心した（４℃）。洗浄したミトコンドリア・ペレットを一７０℃にて保存 した。
結合性１を験のため、ミトコンドリア画分を５０謹ＭＮａ／ＫＰＯａ緩衝液（ｐ Ｈ７゜４）で希釈し、最終のタンパク質濃度を緩衝液１００μ！中、１００μｇ とした。
全結合性及び非特異的結合性の程度を評価するため、この懸濁液を１ＨＭ　’Ｈ ＰＫ−１１１９５又は３ＨＲ０５−４８６４（５０μりと共に、１０／μＭ非標 識化ＰＫ−１１１９５又はＲＯ５−４８６４を加え、又は加えずにインキュベー トした。インドール誘導体を種々の量で、容量５０μｌのこのインキュベート培 地に加えた。４℃で６０分間インキュベートした後、試料を濾過し、シンチレー ションカウンターによりその放射活性を測定した。
粗製のシナプス膜調製物：　スブラーク・ダウリーラット（２００−２５０ｇ） を断頭術により殺した。小脳を取り出し、ポリトロンによりホモジナイズした後 に氷冷した２回蒸留水中で２０分間インキュベートした。得られたホモジネート を１８，０００ｘＧで１０分間遠心した（４℃）。そのペレットを氷冷緩衝液５ ０ｍＭ　Ｎａ／ＫＰＯ４（ｐＨ７，４）中に懸濁させ、１８．０００ｘＧにて１ ０分間遠心した（４℃）。別に２回這心し、次いで膜を緩衝液５１１中に懸濁し 、タンパク質を測定した。
得られた膜を５０ｍＭ　Ｎａ／ＫＰＯ４緩衝液（ｐＨ７，４）にて濃度１５０μ ｇタンパク質／富ｌにまで希釈し、得られた懸濁液の１５０μ！量を試験する種 々のリガンド５０μｌと共にインキュベートした。　ｓＨ−ゾルピデン（ＺＯＬ ＰＩＤＥＭＸ　２ＨＭ）、！Ｈ−フルマゼニル（ＦＬＵＭＡＺＥＮＩＬＸ２ｎＭ ）、”Ｈ−ＧＡＢＡ（１０ＨＭ）、３Ｈ−ＭＫ　８０１（５ＨＭ）、３Ｈ−ケタ ンセリン（■ＴＡＮＳＥＲＩＮ）　（１ｎＭ）、３Ｈ−グリシン（ＧＬＹＣＩＮ ＥＸ２０ＨＭ）、３Ｈ−スピペｏ　ン（ＳＰＩＰＥＲＯＮＥ）　（１ｎＭ　）、 ３Ｈ−ＡＭＰＡ（１０ＨＭ）、”Ｈ−３−ＰＰＰ（１ＨＭ）、及び３Ｈ−ナロキ ソン（ＮＡＬＯＸＯＮＥ）　（１ｎＭ）。非特異的結合性は、１０−１０００／ μＭのコールド・リガンドと置き換えることで評価した。濃度を１０−’−１０ −”Ｍと変動させた種々のインドール誘導体を容量５０μｌで加えた。得られた 結果を以下の第１表に示す。
結　果 第１表は殆どの試験したインドール誘導体が３Ｈ−ＰＫ　１１１９５又は”Ｈ− ＲＯ５−４８６４をＭＢＲから強力に置換させることを示している。同様の結果 が、脳又は副腎から入手したミトコンドリアで得られた。ＧＡＢＡＡレセプター に位置するＢＺＤ結合部位の特異的リガンドである３Ｈ−フルマゼニル、５ＨＴ レセプター及びドーパミンのリガンドであるｓＨ−スピロペリドール（ＳＰＩＲ ＯＰＥＲＩＤＯＬ）、５ＨＴ、レセプターの特異的リガンドである３Ｈ−ケタン セリン、ＮＭＤＡ選択的グルタミン酸レセプターのリガンドである３Ｈ−ＭＫ８ ０１、低伝達性グルタミン酸レセプターに選択的なリガンドである！Ｈ−ＡＭＰ Ａ、シグマ・レセプターのリガンドである！Ｈ−３ＰＰＰ、ＮＭＤＡ選択的グル タミン酸レセプターに位置するストリキニーネ非感受性の認識部位のリガンドで ある３Ｈ−セリン（ＳＥＩ？ｌ１ｌＥ）、又はオピオイド結合部位のリガンドで ある３Ｈ−ナロキソンの結合性を試験した場合、上記の置換は観察されなかった 。
Ｂ）　ダリアのミトコンドリアにおけるプレグネノロンの形成Ｃ６−２Ｂダリア 細胞由来のミトコンドリアを、Ｋｒｕｅｇｅｒ及ＵＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓの Ｊ。
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｔ　２６５：１５０１５−１５０２２（１９９０）に記載され ているようにして調製した。ミトコンドリアのステロイド生合成を測定するため 、Ｃ６−２８ダリア細胞のミトコンドリアに対する種々のＭＢＲリガンドの作用 をＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓらのＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｔ２６５　：　３７ ７２−３７７９（１９９０）に既述されているようにして測定した。簡単に説明 すれば、プレグネノロン代謝のインヒビターであるトリロスタン（ｔｒｉｌｏｓ ｔａｎｅ）　［Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓら、　１９９０］を５／μＭで含有す る緩衝液Ａ（２０ｍＭ　トリス−Ｈ（ｌｐＨ７゜４．０．２５Ｍショ糖、５■Ｍ ＭｇＣ１，，２０■ＭＫＣＩ）４００μｌ当たりタンパク質領　４−０．８ｍｇ の濃度でミトコンドリアを再懸濁した。この混合物を３７℃で５分間前インキュ ベートした。得られたインキ二ベート混合物をクロロホルム／メタノール（２： １、ｖｏｌ／ｖｏｌ）５ｍＩ！で抽出し、得られた有機層を蒸発乾固した。ラジ オアッセイ・システムズ・ラボラトリーズ［Ｒａｄｉｏａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅ ｍｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　カーソン、ＣＡＩから入手した抗体を使用 する特異的ラジオイムノアッセイによって、プレグネノロンを測定した。得られ た結果を以下の第２表に示す。
第２表 ダリア細胞からのミトコンドリアプレグネノロン形成に対するインドール誘導体 の作用 効果的濃度　刺激 薬物番号　最大　５０％　％ ２　１０−’Ｍ　３．３ｘｌＯ−”Ｍ　２００７　１０−’Ｍ　１０−＠Ｍ　１ ３１ ８　１０”Ｍ　３．３Ｘ１０−’Ｍ　２２０９　＞１０”　ナシ ２０　１０”Ｍ　３．３Ｘ１０−’°Ｍ　１８３２２　１０−’Ｍ　−−１７０ ２７１０”Ｍ　３．３Ｘ１０−９Ｍ　３００以下の方法の段で説明する条件下、 Ｃ６ダリア細胞のミトコンドリアを上記の薬物の増大濃度と共に３７℃で１５分 間インキュベートした。インキュベートの終了時点に、形成されたプレグネノロ ンを抽出し、ラジオイムノアッセイによっ蔦２表は、ダリア細胞のミトコンドリ アプレグネノロン形成を刺激するのに使用した幾つかの化合物の最大効果的濃度 を示している。対照の対して増大したステロイド合成のバーセンテイジも示して いる。ＭＢＲに対して高い親和性を有しているインドール化合物は、プレグネノ ロン形成を増大させるうえで最も有効であり、強力であることが明確に観察する ことができる（これらのデータを第１表のデータと比較）。さらに、ＭＢＲと比 較的高い親和性をもって結合するが低い内因性効能しか示さない特定の化合物（ 例えば、化合物番号７）は、部分的アゴニスト薬物の候補物質と考えることがで きよう。
Ｃ）　上昇Ｘ迷路試験 上昇Ｘ迷路試験は、げっ書類動物において抗不安薬を検出するための行動試験で ある。この試験はＨｕｇｈｅｓらのＰＮＡＳ　８７：６７２Ｂ−６７３２（１９ ９０）に記載されている。プラス迷路は２つの開放アーム（４３Ｘ８ｃｉ）と９ ｃｍの壁高を有する２つの類似した大きさの閉鎖アームとから構成され、それら は同じタイプのアームが互いに反対になるように配置されている。中心の四角は ８ＣＩある。この装置はｌＱＣｇの高さにまで上げ、各アームを３つの四角に分 割している。
体重２００−２５０ｇのスプラーク・ダウリーラットを１２時間の照光と１２時 間の暗闇サイクルを有する部屋で飼育し、餌及び水は自由に摂取させた。種々の インドール誘導体を静脈内注射した後、試験前の１０．２０又は３０分間、ラッ トを分けた。各ラットを迷路の中心四角に！いて、試験を開始させた。次いで、 各アーム内に入ったラットの数を５分間記録した。ラットがアームに入る毎に迷 路を水できれいにした。開放アームに入った数は、その薬物の抗不安活性の測定 値を示す。得られた結果を以下の第３表に示す。
１８　２０　２　行わず　行わず １９　２０　１　行わず　行わず 篤３表は、幾つかのインドール誘導体（化合物番号２．１３．１８．１９．２０ ．２Ｌ　２２．２４．２７及び４３）が上昇Ｘ迷路試験を行ったラットの行動出 力を増大させることを示している。これらの薬物の中には、その作用を３０分以 上長引かせるものがある。この試験は薬物の抗不安作用を顕在化させるためにに 使用されているので（本明細書における方法の段を参照のこと）、インドール誘 導体は抗不安薬であり得ると推定することができる。最も強力な抗不安薬は化合 物２７及び４３である。これらの薬物は、０．１−０．５ｍｇ／ｋｇという低い 用量で上昇Ｘ迷路にて抗不安作用を示す。この用量は、ラットに鎮静及び運動失 調を引き起こす薬物よりも１００から５００倍低い。血液脳関門を通過する薬物 では、抗不安作用は、ＭＢＲとの結合親和性及びステロイド産生を刺激する能力 と効能とに相関する。
薬理作用 上記の結果は、本発明の化合物によってＭＢＲを刺激することにより、ダリアの ミトコンドリアからの神経ステロイド産生（ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ　ｐｒｏ ｄｕｃｔｉｏｎ）を増大させることができることを示している。従って、本発明 の化合物は、てんかん、ジスキネジー、パーキンソン病、種々の型のハンチント ン舞踏病、脳障害、精神分裂病、うつ病、不安、恐慌、及び強迫疾患などの神経 学的及び精神医学的障害（神経−精神医学疾患）を処置するうえで有用である。
医薬組成物 本発明の化合物は、製薬的に許容され得る適当な担体又は希釈剤と組み合わせる ことで医薬組成物に製剤化することができ、また、固体、半固体、液体又はガス 形態の調製物、例えば個々の投与経路に応じて使用される錠剤、カプセル剤、粉 末剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、及びエアロゾル剤など に製剤化できる。
本発明の化合物は単独でも、またそれぞれを組み合わせても使用でき、また他の 抗精神病薬又は神経学的物質と一緒に使用することができる。
以下の方法及び賦形剤は単なる説明のためのものであり、決して限定を意図する ものではない。
本発明の化合物は医薬投与形態として、製薬的に許容され得る塩の形態で使用で き、又は単独で、もしくは適当な協同物質と共に、及び他の医薬的に活性な化合 物と一緒に使用できる。
経口用調製物の場合、本発明の化合物は単独で、又は適当な付加物、例えばラク トース、マンノース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉などの通常の付加物 ：結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉又はゼ ラチンなどの結合剤：トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉又はカルボキシメチル セルロース・ナトリウムなどの崩壊剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムな どの滑沢剤：及び要すれば希釈剤、緩衝化剤、湿潤化剤、保存剤及び芳香剤と共 に使用すれば、錠剤、粉末剤、顆粒剤、又はカプセル剤を形成させることができ る。
本発明の化合物は、水性又は非水性溶媒、例えば植物油もしくは他の同様の油、 合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル類又はプロピレングリコール：及 び要すれば、溶解化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤及び保存剤などの 通常の付加物と共に溶解、懸濁、又は乳化して注射用の調製物に製剤化すること ができる。
本発明の化合物は、吸入によって投与するエアロゾル製剤に利用できる。本発明 の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容され得る圧 縮化噴射剤に製剤化できる。
さらに、本発明の化合物は、種々の基剤、例えば乳化基剤又は水溶性基剤と混合 することによって坐剤に製剤化できる。本発明の化合物は坐剤によって経直腸的 に投与できる。この坐剤は、カカオ油、カーポワックス及びポリエチレングリコ ールなどの、体温で融解するが、室温では固化するビヒクルを含有できる。
シロップ、エリキシル、及び懸濁剤などの経口又は経直腸投与用の単位投与剤形 は、例えば小さじ、大さじ、錠剤又は坐剤それぞれの射影が１つ又はそれ以上の 本発明化合物を含有する組成物の予め決められた量を含有するものとすればよい 。同様に、注射又は静脈内注射投与用の単位投与剤形は、滅菌水、通常の食塩水 又は他の製薬的に許容され得る担体中の溶液として組成物中に本発明の化合物を 含有できる。
本明細書で使用している「単位投与剤形」なる用語は、ヒト及び動物被験者のた めの単位剤形として適当な物理的に別個の単位であって、各単位が、製薬的に許 容され得る希釈剤、担体又はビヒクルと共に本発明の化合物を所望の効果を生じ させるに充分な計算された量で含有する単位を意味する。本発明の新規な単位投 与剤形の内訳は、使用する個々の化合物、及び目的とする効果、並びに各化合物 に関する宿主内における薬力学によって変動する。
製薬的に許容され得る賦形剤、例えばビヒクル、アジュバント、担体又は希釈剤 は公に容易に入手できる。
当業者ならば、使用する組成物の厳密な製剤にとって適切な投与方法を容易に決 定することができる。症状の本質又は重篤度に適した用量の必要な調節は、通常 の臨床医によって容易に行うことができ、またそれらに従って調整することがで きる。
本発明はさらに、本発明化合物の有効量、例えば精神病又は不安を処置するうえ で有効な抗−精神又は抗−不安性有効量をそれぞれ投与して所望の効果を揚げる ことを特徴とする、神経学的及び精神病疾患を処置する方法をも提供する。各患 者に薬物を投与するための実際の投与量及びその計画は、薬物の薬力学、性質及 び代謝などの相違によって種々変動する。さらに、本発明化合物を他の薬物と一 緒に使用する場合も用量を変えることができる。このような投与量は負担をかけ ることなく、また特別の実験を要することなく、当業者によって容易に確認する ことができる。
不安、うつ病及び／又は精神分裂病を処置するための治療学的有効量を例示すれ ば、ヒトでは約０．０１５ｇ／ｋｇ体重から２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲を挙げ ることができる。
上述のように本発明を説明してきたが、本発明には多くの態様で変化を加えるこ とができるのは明らかであろう。このような変動は、本発明の精神及び範囲から の展開と見なすべきではなく、当業者にとって明白であろう修飾はすべて、以下 に記載する請求の範囲内に包含されるものと解すべきである。
国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９５ 　ＡＡＭ　９３６０−４Ｃ３１１５３５ＡＡＮ　９３６０−４Ｃ ＣＯ７Ｄ　４０３１０４　２０７　８８２９−４Ｃ４０３１０６８８２９−４Ｃ ４０３／１４　８８２９−４Ｃ ４０５１０４２０９８８２９−４Ｃ ４０５／１４　２０９　８８２９−４Ｃ４０９１０４２０９８８２９−４Ｃ ４０９／１４　２０９　８８２９−４Ｃ４７１１０４１０２８８２９−４Ｃ ４８７／１４　７０１９、−４Ｃ ４９１／１４７　７０１９−４Ｃ ４９５１０４１０３９１６５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　 ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ○、　ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳ Ｅ （７２）発明者　ガイドッティ、アレッサンドロアメリカ合衆国ワシントン・ブ イストリフト・オン・コロンビア２００１６、マコム・ストリート・エヌ・ダブ リュー４４ア番 （７２）発明者　コジコウスキー、アランアメリカ合衆国フロリダ３２０８２、 ポンチ・ベドラ・ビーチ、マーシュ・ランディング・パークウェイ２４０３１番 フロントページの続き （７２）発明者　マ、ダーウエイ アメリカ合衆国フロリダ３２２５０、ジャクソンビル、アパートメント・２５０ ８、サウス・サンド・パブ口・ロード３７０９番

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ３−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖 状アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１お よびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級 アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状 又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、Ｏ Ｒ、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖 状又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、 ＯＲ、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ａは結合のないことを表す か、又はＣ１−Ｃ５アルキレンであって、環を形成しており、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ 又は一ＣＨほＣＨ−であり、ｎは１ないし３の整数である］ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞ独立してＨ、Ｃ３−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状 アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１およ びＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級ア ルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ 、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状 又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、Ｏ Ｒ、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ又は−ＣＨ ＝ＣＨ−であり、ｎは１ないし３の整数である］ で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ３−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖 状アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１お よびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級 アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ、 又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分 枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ、又 はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ −であり、ｎは１ないし３の整数である］ で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. ４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ４−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖 状アルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１お よびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級 アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状 又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、Ｏ Ｒ、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖 状又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、 ＯＲ、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ又は−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−であり、ｎは１ないし３の整数である］ で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. ５．Ｒ３がＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキルであり、Ｒ４がハロゲンで ある請求項１に記載の化合物。
  6. ６．Ｒ３がＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はハロゲンであり、Ｒ４ がＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はハロゲンである請求項２に記載 の化合物。
  7. ７．Ｒ１およびＲ２が両者とも、独立してＣ４−Ｃ１０直鎖状又は分枝鎖状アル キルである請求項１に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１およびＲ２が両者とも、独立してＣ４−Ｃ１０直鎖状又は分枝鎖状アル キルである請求項２に記載の化合物。
  9. ９．Ｒ３がＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はハロゲンであり、Ｒ４ がＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はハロゲンである請求項３に記載 の化合物。
  10. １０．Ｒ１およびＲ２がともにＣ３−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキルである 請求項３に記載の化合物。
  11. １１．Ｒ３がＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はハロゲンであり、Ｒ ４がＣ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキル又はハロゲンであり、Ｒ１および Ｒ２がＣ３−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキルである請求項２に記載の化合物 。
  12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項２に記載の化合物。
  13. １３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項２に記載の化合物。
  14. １４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項２に記載の化合物。
  15. １５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ３−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状ア ルキル、アリール、又は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１および Ｒ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低級アル キル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状又は 分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ、 又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状又 は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、ＯＲ 、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ａは結合のないことを表すか、 又はＣ１−Ｃ５アルキレンであって、環を形成しており、ＺはＯ、ＮＨ、Ｓ又は −ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｎは１ないし３の整数である］ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の抗不安活性有効量を、薬学的 に許容し得る担体と共に含んでなる医薬組成物。
  16. １６．抗不安活性有効量が約０．０１ないし２００ｍｇ／体重（ｋｇ）である請 求項１３に記載の組成物。
  17. １７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖 状アルキル、アリール、８４は低級アルキル−置換アリールであるか、又はＲ１ およびＲ２は結合して飽和又は不飽和の４−〜６−員環又は飽和又は不飽和の低 級アルキル−置換４−〜６−員環を表してもよく、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直鎖 状又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ、 ＯＲ、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１２直 鎖状又は分枝鎖状アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ 、ＯＲ、又はＳＲ（ＲはＨ又は低級アルキル）であり、Ａは結合のないことを表 すか、又はＣ１−Ｃ５アルキレンであって、環を形成しており、ＺはＯ、ＮＨ、 Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｎは１ないし３の整数である］ で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の治療学的有効量を、それを必 要とする患者に投与することからなる神経系又は精神系不調の処置法。
  18. １８．Ｒ１およびＲ２が独立してＣ３−Ｃ１２直鎖状又は分枝鎖状アルキルであ る請求項１７に記載の処置法。
  19. １９．治療学的有効量が０．０１ないし２００ｍｇ／体重（ｋｇ）である請求項 １７に記載の処置法。
  20. ２０．精神系不調が精神分裂症である請求項１７に記載の処置法。
  21. ２１．精神系不調が抑鬱症である請求項１７に記載の処置法。
  22. ２２．精神系不調が不安である請求項１７に記載の処置法。
  23. ２３．神経系不調がパーキンソン病である請求項１７に記載の処置法。
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