KR19990007836A - 융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘 - Google Patents

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KR19990007836A
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히로노리 다나까
가즈요시 후꾸주미
다께시 도가와
기미꼬 반노
도시히사 우시로
마사아끼 모리이
다까후미 나까타니
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다나까 테츠오
신니폰 야꾸힝 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 항궤양제로서 유용한 하기 일반식 (I)의 화합물을 제공한다:

Description

융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘
위궤양 및 십이지장궤양과 같은 소화성 궤양은 공격적 인자(위산, 펩신등)과 방어적 인자(혈류, 점액, 점막 저항, 점막 보호 등) 사이의 발란스의 붕괴로 인해 발병하는 것으로 설명되어 왔다. 일반적으로 소화성 궤양은 의학적으로 치료되며, 각종 의약이 투여된다. 소화성 궤양 치료용 약제는 두가지 유형으로 분류될 수 있는데, 한가지는 공격적 인자의 억제제이고, 다른 한가지는 방어적 인자 촉진제로써, 이들은 질환의 유형에 따라 적절히 사용된다. 최근에, 히스타민 H2-차단제(예를 들어, 시메티딘, 라니티딘 등)은 임상 단계에서 공격적 인자의 억제제로 일반적으로 사용된다. 그러나, 치료 저항성 궤양이 보고되고 있으며, H2-차단제가 역효과, 예를 들어, 항안드로겐 작용 및 간에서의 대사 효소에 대한 억제 작용을 가진 것으로 보고되고 있다. 최근에, H+/K+- ATP아제(아데노신삼인산효소)가 산 분비의 최종 단계와 관련되어 있는 것으로 밝혀졌으며, 이 효소에 대하여 억제작용을 가진 벤즈이마다졸, 예를 들어, 오메프라졸이 항궤양성 약제로서 유용한 것으로 제안되고 있다. 그러나, 궤양의 재발은 해결되지 않고 남아 있는 문제이다. 또한, 개선이 필요한 다른 문제에는, 예를 들어, 카르시노이드(carcinoid)의 발현, 및 디아제팜(diazepam) 및 페니토인(fenitoin)에 대한 간의 제거율을 감소시키는, 다른 약제와의 상호 작용이 있다. 한편, 방어적 인자의 촉진제는 공격적 인자와 비교하여 제한된 치료 속도를 나타내며, 방어적 인자가 이 징상의 소실을 늦추는 것은 잘 알려져 있다. 따라서, 현재 이용할 수 있는 항-궤양용 약제는 만족스럽지 못하며, 더 우수한 항-궤양 약제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 공격적 인자에 대한 억제 작용 및 점성 방어 인자에 대하여 촉진 작용을 가진 약제를 제공하며, 더욱 우수한 항-궤양 약제를 제공하는 것이다.
유럽 특허 공보 제0165545호 및 미합중국 특허 제4,468,400호에는 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 가진 트리사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 그곳에서는 본 발명의 화합물의 치환체와 동일한 치환체를 가진 화합물이 기술되어 있는 것은 아니다. 유럽 특허 공보 제0033094호, 제0068378호 및 제0204285호에는 비-융합 이미다조[1,2-a]피리딘이 기술되어 있으며, 이들은, 이들의 항분비성 및 세포 보호 작용(cytoprotective action) 때문에, 궤양 치료용으로 사용되기 위한 것이었다.
본 발명은 신규한 융합된 이미다조[1,2-a]피리딘 및 이를 함유한 의약에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 소화성 궤양의 치료에 유용한 융합된 이미다조[1,2-a]피리딘(이것은 2-위치에 (헤테로)아릴 그룹을 가지며, 3-위치에 아미노 그룹을 가짐을 특징으로 한다), 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 발명자들은 광범위한 연구를 수행한 후, 2-위치에 (헤테로)아릴 그룹을 가지고, 3-위치에 아미노 그룹을 가진 신규 융합된 이미다조[1,2-a]피리딘, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 탁월한 약리학적 물성을 가지고 있으며, 이들은 약리학적 활성의 면에서 공지의 이미다조[1,2-a]피리딘과 구별됨을 밝혀내었다. 본 발명은 그러한 사실들을 근거로 하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 위산 분비 작용 및 위 점막 보호 작용을 나타내는 신규한 융합된 이미다조[1,2-a]피리딘, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 상기에서 언급된 융합된 이미다조[1,2-a]피리딘, 그들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식 (I)로 나타내어진다:
상기 식에서, 환 A 및 환 B는 서로 독립적으로 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피롤 환중에서 선택된 방향족 환을 나타내고, R1은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 아실옥시 그룹을 나타내며, R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 알케닐 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 또는 1) 할로겐 원자, 2) 하이드록실 그룹, 3) 저급 알콕시 그룹, 4) 저급 알킬티오 그룹, 5) 알킬설피닐 그룹, 6) 알콕시카보닐 그룹, 7) 카바모일 그룹, 8) 알킬아미노 그룹 및 9) 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, R2및 R3은 그들이 결합된 질소 원자와 함게 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R2및 R3은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 알킬리덴아미노 그룹 또는 아릴알킬리덴아미노 그룹을 형성할 수 있으며, R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아실 그룹, 알킬아미노 그룹, 아릴 그룹, 아실옥시 그룹, 카바모일옥시 그룹, 또는 1) 하이드록실 그룹, 2) 저급 알콕시 그룹, 3) 아릴 그룹 및 4) 아릴옥시 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 1) 하이드록실 그룹, 2) 저급 알콕시 그룹, 3) 저급 알콕시카보닐 그룹 및 4) 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알콕시 그룹, 또는 아릴 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬티오 그룹을 나타내고, k는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, n은 0, 1 또는 2를 나타내며, 점선은 실선과 함께 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, 복수개의 R4가 동일한 탄소 원자에 결합될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 다음과 같이 정의된다. 본 발명의 화합물 (I)의 치환체들은, 이들이 단독으로 존재하던지 다른 그룹의 한 부분을 이루고 있더라도, 다음과 같은 의미를 가진다.
환 A로 나타내어지는 벤젠, 티오펜, 푸란 또는 피롤 환은 다음과 같다.
환 B로 나타내어지는 벤젠, 티오펜, 푸란 또는 피롤 환은 다음과 같다:
할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함할 수 있다.
저급 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가직 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들어, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, s-부틸 그룹, t-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, t-펜틸 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 1, 2-디메틸프로필 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 2-메틸펜틸 그룹, 3-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 2,2-디메틸부틸 그룹, 1,3-디메틸부틸 그룹, 2,3-디메틸부틸 그룹, 3,3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 2-에틸부틸 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 2-메틸사이크로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹등이 포함된다. 바람직한 저급 알킬 그룹에는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 아릴 그룹이 포함된다.
아실 그룹에는 유기산, 예를 들어, 지방족 포화 카복실산, 지방족 불포화 카복실산 및 아릴카복실산의 잔기가 포함되며, 특정 예로는, 예를 들어, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 헥사노일 그룹, 브로모아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 부톡시아세틸 그룹, 페녹시아세틸 그룹, 4-브로모메틸페닐아세틸 그룹, 4-메톡시페닐아세틸 그룹, 1-나프틸아세틸 그룹, 3-피리딜아세틸 그룹, 3-클로로프로피오닐 그룹, 3-브로모프로피오닐 그룹, 3-(메틸티오)프로피오닐 그룹, 3-에톡시프로피오닐 그룹, 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오닐 그룹, 3-카복시프로피오닐 그룹, 3-벤조일프로피오닐 그룹, 4-클로로부티릴 그룹, 3-아세틸부티릴 그룹, 숙시닐 그룹, 사이클로펜틸아세틸 그룹, 6-브로모헥사노일 그룹 등을 가진 저급 알카논일 그룹; 예를 들어, 아크릴로일 그룹, 2-푸릴아크릴로일 그룹, 크로토노일 그룹, 3-메틸크로토노일 그룹, 신나모일 그룹, 4-메톡시신나모일 그룹, 메톡시말레오일 그룹, 메톡시푸마로일 그룹 등을 가진 저급 알케노일 그룹; 예를 들어, 벤조일 그룹, 4-펜틸벤조일 그룹, p-아니소일 그룹, o-아니소일 그룹, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 그룹, 4-브로모벤조일 그룹, 4-부톡시벤조일 그룹, 4-클로로벤조일 그룹, 3-클로로벤조일 그룹, 4-클로로메틸벤조일 그룹, 4-시아노벤조일 그룹, 3, 4-디클로벤조일 그룹, 3, 5-디클로로벤조일 그룹, 2, 4-디플루오로벤조일 그룹, 3 ,4-디메톡시벤조일 그룹, 4-에톡시벤조일 그룹, 3-플루오로벤조일 그룹, 4-이소프로필벤조일 그룹, 3-(트리플루오로메틸)벤조일 그룹, 3,4,5-트리메톡시벤조일 그룹, 3,4-디메틸벤조일 그룹, m-톨루오일 그룹, -o-톨루오일 그룹 p-톨루오일 그룹, 1-나프토일 그룹, 2-나프토일 그룹, 1-브로모-2-나프토일 그룹 등을 가진 아릴카보닐 그룹; 또는 예를 들어, 2-테노일 그룹, 3-테노일 그룹, 5-메틸-2-테노일 그룹, 2-푸로일 그룹, 5-브로모-2-프로일 그룹, 니코티노일 그룹, 이소니코티노일 그룹, 6-메틸피콜리노일 그룹, 3-메틸-2-벤조[b]푸로일 그룹, 퀴놀린-2-카보닐 그룹들과 같은 헤테로아릴카보닐 그룹이 있다. 바람직한 아실 그룹은 지방족 카복실산의 잔기, 특히, 지방족 포화 카복실산의 잔기이다.
알케닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 의미하며, 예를 들어, 비닐 그룹, 알릴 그룹, 1-프로페닐 그룹, 이소프로페닐그룹, 2-메틸-1-프로페닐 그룹, 1-부테닐 그룹, 2-부테닐 그룹, 3-부테닐 그룹, 2-에틸-1-부테닐 그룹, 3-메틸-2-부테닐 그룹, 1,3-부타디에닐 그룹, 1-펜테닐 그룹, 2-펜테닐 그룹, 3-펜테닐 그룹, 4-펜테닐 그룹, 4-메틸-3-펜테닐 그룹, 1-헥세닐 그룹, 2-헥세닐 그룹, 3-헥세닐 그룹, 4-헥세닐 그룹, 5-헥세닐 그룹등이 포함된다. 바람직한 알케닐 그룹은 2 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알케닐 그룹이다.
저급 알콕시 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹, 예를 들어, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, s-부톡시 그룹, t-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 네오펜틸옥시 그룹, t-펜틸옥시 그룹, 1-메틸부톡시 그룹, 2-메틸부톡시 그룹, 1,2-디메틸프로폭시 그룹, 헥실옥시 그룹, 이소헥실옥시 그룹, 1-메틸펜틸옥시 그룹, 2-메틸펜틸옥시 그룹, 3-메틸펜틸옥시 그룹, 1-에틸부톡시그룹, 2-에틸부톡시 그룹, 1,2,2-트리메틸프로폭시 그룹, 1-에틸-1-메틸프로폭시 그룹, 1-에틸-2-메틸프로폭시 그룹 등을 의미한다. 바람직한 알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹이다.
저급 알킬티오 그룹은 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, 부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, s-부틸티오 그룹, t-부틸티오 그룹, 펜틸티오 그룹, 이소펜틸티오 그룹, 네오펜틸티오 그룹, t-펜틸티오그룹, 1-메틸부틸티오 그룹, 2-메틸부틸티오 그룹 등을 포함할 수 있다.
알킬설피닐 그룹은 설피닐 그룹이 결합된, 상기에서 언급된 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들어, 메틸설피닐 그룹, 에틸설피닐 그룹, 이소프로필설피닐 그룹, 부틸설피닐 그룹등이 포함될 수 있다.
저급 알콕시카보닐 그룹은 카보닐 그룹이 결합된, 상기에서 언급된 저급 알콕시 그룹을 의미하며, 예를 들어, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, 부톡시카보닐 그룹, 이소부톡시카보닐 그룹, s-부톡시카보닐 그룹, t-부톡시카보닐 그룹, 펜틸옥시카보닐 그룹, 이소펜틸옥시카보닐 그룹, 3-메틸펜틸옥시카보닐 그룹, 2,3-디메틸부톡시카보닐 그룹, 3,3-디메틸부톡시카보닐 그룹, 2-에틸부톡시카보닐 그룹등이 포함될 수 있다.
카바모일 그룹은 카바모일 그룹, 디메틸카바모일 그룹, 에틸카바모일 그룹, 디에틸카바모일 그룹, 알릴카바모일 그룹, 사이클로펜틸카바모일 그룹, 헥실카바모일 그룹, N-(4-에톡시카보닐옥시페닐)카바모일 그룹, N-(4-트리플루오로메틸페닐)카바모일 그룹등이 포함될 수 있다.
알킬아미노 그룹에는 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, N-메틸-N-에틸아미노 그룹, N-메틸-N-프로필아미노 그룹, N-에틸-N-프로필아미노 그룹등이 포함될 수 있다.
아릴 그룹에는 페닐 그룹, 2-클로로페닐 그룹, 3-플루오로페닐 그룹, 4-브로모-3-메틸페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-티에닐 그룹, 2-클로로-5-티에닐 그룹, 3-메틸-2-푸릴 그룹, 4-메틸-5-티아졸릴 그룹, 4-클로로2-메틸-5-옥사졸릴 그룹, 1-메틸-2-이미다졸릴 그룹, 1-브로모-2-나프틸 그룹, 6-메틸-2-나프틸 그룹, 8-메톡시-1-나프틸 그룹, 3-메틸-2-벤조[b]푸릴 그룹, 5-클로로-3-벤조[b]티에닐 그룹등이 포함될 수 있다.
질소 원자와 함께 형성된 5- 또는 6-원 사이클릭 환에는 예를 들어, 피롤릴 그룹, 2-피롤리닐 그룹, 3-피롤리닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 이미다조릴디닐 그룹, 피라졸리디닐 그룹, 숙신이미드 그룹, 피페리디노 그룹, 피페라지닐 그룹, 모르폴리노 그룹, 글루타르이미드 그룹 등이 포함될 수 있다.
알킬리덴아미노 그룹에는 에틸리덴아미노 그룹, 프로필리덴아미노 그룹, 이소펜틸리덴아미노 그룹, 2-메틸펜틸리덴아미노 그룹, 3,3-디메틸부틸리덴아미노 그룹, 2-에틸부틸리덴아미노 그룹등이 포함될 수 있다.
아릴알킬리덴아미노 그룹에는 벤질리덴아미노 그룹, 4-브로모벤질리덴 아미노 그룹, 2-클로로-6-플루오로벤질리덴아미노 그룹, 2-메틸벤질리덴아미노 그룹, 4-메틸벤질리덴아미노 그룹, 2,5-디메틸벤질리덴아미노 그룹, 2,4,6-트리메틸벤질리덴아미노 그룹, 3-메톡시벤질리덴아미노 그룹, 3,4-디메톡시벤질리덴아미노 그룹, 2-페네틸리덴아미노 그룹, (1-브로모-2-나프틸)메틸리덴아미노 그룹, 신나미리덴아미노 그룹 등이 포함될 수 있다.
아실옥시 그룹, 카바모일옥시 그룹 또는 아릴옥시 그룹은 각각 상기에서 언급된 아실 그룹, 카바모일 그룹 또는 아릴 그룹에 산소 원자가 결합된 것을 의미한다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 신규한 화합물은 이 화합물의 부분적인 구조에 따라 다음의 두가지 유형으로 분류될 수 있다. 즉, 환 B가 벤젠 환인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 일반식(I-1)로 나타내어질 수 있으며, 환 B가 티오펜, 푸란 또는 피롤 환인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (I-2)로 나타내어질 수 있다:
상기 식에서, A, R1, R2R3, R4, R5, k, m 및 n이 상기에서와 같이 정의되는 경우, Z1, Z2및 Z3중 하나는 황, 산소 및 질소 원자중에서 선택된 헤테로 원자를 나타내며, 나머지는 탄소 원자를 나타낸다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 바람직한 화합물에는 환 B가 벤젠환인 일반식(I-1)의 화합물, 또는 환 B가 티오펜, 푸란, 또는 피롤 환이고 Z1또는 Z3가 황, 산소 및 질소중에서 선택된 헤테로 원자를 나타내고 나머지는 탄소 원자를 나타내는 일반식(I-2)의 화합물이 포함될 수 있다. 특히, 환 B는 바람직하게는 벤젠 또는 티오펜 환을 나타낸다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 바람직한 화합물에는 R1이 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 저급 알콕시 그룹을 나태내는 것들이 포함될 수 있다. 특히, R1은 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 바람직한 다른 화합물에는 R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, R2및 R3이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 것들이 포함될 수 있다. 추가의 바람직한 화합물은 R2및 R3중 적어도 하나가 수소 원자를 나타내는 것들이다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 바람직한 또다른 화합물에는 환 A가 벤젠, 티오펜, 푸란 또는 피롤 환이고; 환 B가 벤젠 또는 티오펜 환이며; R1중 하나가 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 저급 알콕시 그룹이고; k가 1 또는 2이며; R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각이 수소 원자, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹 및 아릴그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 체환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, R2및 R3이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 것들이 포함될 수 있다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 특별히 바람직한 화합물은 환 A가 벤젠, 티오펜, 푸란 또는 피롤 환이고; 다음에 나타낸 바와 같이 환 A의 치환체중 적어도 1개가 환 B 부분을 포함하는 분자의 다른 부분에 환 A가 결합된 결합 부위에 대하여 오르쏘-위치에 위치되어 있으며:
여기에서, R1및 R6은 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내고; k'는 0 또는 1을 나타내며; Z는 황, 산소 및 질소 원자 중에서 선택된 헤테로 원자를 나타내고; 환 B는 Z1또는 Z3가 황 원자를 나타내는 일반식 (I-2)로 나타내어지는 벤젠 또는 티오펜 환을 나타내며; R2는 수소 원자를 나타내고; R3은 수소 원자, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹이며; 점선은 실선과 함께 이중 결합을 나타내는 것들이다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 환 A가 벤젠, 티오펜, 푸란 또는 피롤 환이고; 상기 일반식으로 나타내어지는 환 A의 치환체 R6이 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬 그룹이며; k'가 0 또는 1이고; 환 B가 Z1이 황 원자인 일반식(I-2)로 나타내어지는 벤젠 또는 티오펜 환을 나타내고; R2및 R3이 각각 수소 원자이며; R4및 R5가 각각 할로겐 원자, 저급 알킬그룹 또는 저급 알킬티오 그룹이고; m이 0, 1 또는 2이며; n이 0, 1 또는 2이고; 점선이 실선과 함께 이중 결합을 나타내는 것들이다.
아래의 것들이 본 발명에 따른 화합물로서 특별히 언급될 수 있다:
3-아미노-9-클로로-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린,
3-아미노-9-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린,
3-아미노-5-에틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-5-이소프로필-2-(2-메틸페닐)이미다조[2 1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-5-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2-메틸페닐)-9-(메틸티오)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-9-플루오로-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-9-메틸이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2-메틸-3-티에닐)-9-(메틸티오)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-5-메톡시-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-9-플루오로-5-메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2-에틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-9-플루오로이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-9-메톡시이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(5-클로로-2-메틸-3-티에닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(5-에틸-2-메틸-3-티에닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2-클로로-3-메틸-4-티에닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]-이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2-메틸-3-푸릴)-5-메틸이미다조[2,1-a]이소퀴놀린,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-5-메틸이미다조[2,1-a]이소퀴놀린,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-5-에틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-5,8-디메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-8-메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-5,6-디메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(4-메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2-에틸-3-티에닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2-메톡시-3-티에닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(5-클로로-2-메틸-3-티에닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-에틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(5-에틸-2-메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(5-메톡시-2-메틸-3-티에닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2-클로로-3-메틸-4-티에닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸-3-푸릴)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2-메톡시-3-푸릴)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-5-메틸-2-(1-메틸-2-피롤릴)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)푸로[3,2-c]이미다조[1,2-a]피리딘,
3-아미노-7-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-c]피리딘,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘,
3-아미노-2-(2-클로로페닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘,
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘,
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-푸릴)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘,
3-아미노-2-(1-메틸-2-피롤릴)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘,
일반식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제에 사용되는 통상의 염, 예를 들어, 알칼리 금속(예컨대, 나트륨, 칼륨 등) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 마그네슘, 칼슘 등) 또는 무기 염기(예컨대, 알루미늄 등)에 의해 생성된 것들, 및 유기 염기(예컨대, 에틸아민, 프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, n-에틸피페리딘, 디에탄올아민, 사이클로헥실아민 등)에 의해 생성된 것들, 염기성 아미노산(예컨대, 라이신, 오르니틴 등)에 의해 생성된 것, 암모늄 염, 광물산(예컨대, 염산, 황산, 인산, 브롬산 등)에 의해 생성된 것들, 유기산(예컨대, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등)에 의해 생성된 것들, 및 산성 아미노산 (예컨대, 글루탐산, 아스파르트산 등)에 의해 생성된 것들이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에는 그의 용매화물(예컨데, 물, 에탄올 등), 및 분리될 수 있는 경우에는 다형체(polymorphism)가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)에는 입체 이성체, 광학 이성체 또는 기하 이성체가 포함된다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 대표적인 방법들을 다음에 나타내었다.
(방법 1)
여기에서, R4, R5, Z1, Z2, Z3, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, X는 아민으로 대체될 이탈 그룹이고, R7은 수소 원자, 아미노 그룹, 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴알킬그룹, 또는 치환체(들)을 가질 수 있는 알킬 그룹이다.
일반식 (II)로 나타내어지는 화합물들 중에서, Z1, Z2및 Z3중 하나가 황원자인 티에노피리딘은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, p1390, (1975)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반식 (II)에서 Z1, Z2및 Z3중 하나가 산소 원자인 푸로피리딘은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Journal of Heterocyclic Chemistry, 19, p1207, (1982)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반식 (II)에서 Z1, Z2및 Z3중 하나가 질소 원자인 피롤로피리딘은 당해 분야에서 숙될된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Tetrahedron, 32, p773, (1976)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 아민으로 대체될 이탈 그룹 X에는, 예를 들어, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹 및 할로겐 원자가 포함될 수 있다. 적절한 이탈 그룹 X는 할로겐 원자, 특히, 염소 원자이다.
일반식 (IV)로 나타내어지는 화합물등 중에서, Z1, Z2및 Z3중 하나가 황원자인 티에노피리딘은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Journal of Heterocyclic Chemistry, 9, p843, (1972), Journal of Heterocyclic Chemistry, 30, p289, (1993)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반식 (IV)에서 Z1, Z2및 Z3중 하나가 산소 원자인 푸로피리딘은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법 [참조:예를 들어, 문헌 United States Patent No. 4808595, Journal of Heterocyclic Chemistry, 8, p57, (1971), Tetrahedron Letters, p1741, (1977)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반식 (IV)에서, Z1, Z2및 Z3중 하나가 질소 원자인 피롤로피리딘은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Journal of Heterocyclic Chemistry, 29, p359, (19920] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (VI)으로 나타내어지는 화합물들 중에서, Z1이 질소 원자인 피롤로[3,2-c]피리딘은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Journal of Chemical Research. Synopses, 1, p4, (1986) 또는 그곳에 언급된 문헌들] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 1에 표시된 화합물 (VI)은 방법 A(여기에서, 화합물(II)는 가열에 의해 화합물 (III)과 축합되고(제1단계), 생성된 화합물(VII)는 환원된다(제2단계) 또는 방법 B(여기에서, 화합물(II)는 가열에 의해 R7이 수소 원자인 화합물(III)과 축합된다), 또는 방법 C(여기에서, 화합물(IV)는 산화(제1단계)에 투입된 후, 생성된 화합물(V)는 아민화 반응(제2단계)에 투입된다)에 따라 제조될 수 있다.
방법 A
(1) 제1단계
일반식 (III)으로 나타내어지는 화합물에서, 적절한 R7은 아미노 그룹, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시 그룹을 가진 페닐에 의해 치환된 메틸 그룹, 또는 벤질 그룹을 포함할 수 있다.
화합물 (II)와 화합물 (III)의 반응은 필요에 따라, 유기 용매, 예를 들어, 알콜[예컨데, 2-메톡시에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르등], 방향족 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등], 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드 등], 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 편리하게 수행된다. 바람직하게는, 이 반응은 용매없이 고온에서 수행된다.
(2) 제2단계
이 단계에서의 환원 반응은 촉매[예컨데, 염산, 황산, 루이스산 등, 라니니켈, 팔라듐-탄소, 산화 백금 등]의 존재하에 수첨 분해될 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 유기 니트릴[예컨데, 아세토니트릴 등], 산[예컨데, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등], 방향족 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등] 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드 등], 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 냉각 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 5분 내지 24시간내에 완료된다.
방법 B
이 반응은 일반적으로 수한화 암모늄 또는 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등]내의암모니아 용액중에서, 밀봉된 반응 튜브내에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 50 내지 200℃로 가열되면서 수행된다.
이 반응은 2 내지 72시간내에 완료된다.
방법 C
(1) 제1단계
이 단계에서의 산화 반응은 퍼옥사이드[예컨데, 과산화수소등과 같은 무기 퍼옥사이드, 3-클로로퍼벤조산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 퍼아세트산등과 같은 유기 퍼옥사이드]에 의한 산화를 포함할 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드등], 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등], 유기 니트릴[예컨데, 아세토니트릴 등], 산[예컨데, 염산, 황산, 아세트산 등], 물, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 냉각 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 5분 내지 24시간내에 완료된다.
(2) 제2단계
이 반응에 적용되는 아민화는 아실화제[예컨데, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 아세틸 글로라이드 등]의 존재하에 아민화제[예컨데, 에탄올아민, 암모니아 등]과의 반응을 포함할 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 방향족 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등], 할로겐화 탄화수소[예컨데, 디클로로메탄, 클로로포름 등], 사이클릭 유기 염기[예컨데, 피리딘, 피콜린 등], 물, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 냉각 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 30분 내지 48시간내에 완료된다.
방법 2
상기 식에서, 환 A, 환 B, R1, R4, R5, k, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, X'는 할로겐 원자이다.
환 B가 벤젠 환인 일반식(VIII)로 나타내어지는 아미노이소퀴놀린은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 5, p606, (1975); Heterocycles, 38, p375, (1994); European Patent Publication No, 143001] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반식 (VIII)의 화합물들 중에서, 환 B가 티오펜, 푸란 또는 피롤 환인 화합물은 일반식(VI)으로 나타내어질 수 있으며, 이의 제조 방법은 상기에서 언급된 방법 1에 설명되어 있다. 일반식(IX)로 나타내어지는 2-할로게노에탄은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Japanese Patent Publication(Kokai) No. 152677/86; Journal of Medical Chemistry, 37, p57, (1994)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (X) 또는 그의 염은 화합물(VIII) 또는 그의 염을 화합물(IX)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르등], 방향족 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등], 할로겐화 탄화수소[예컨데, 디클로로메탄, 클로로포름 등], 유기 아미드 [예컨데, N,N-디메틸포름아미드 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 편리하게 수행된다.
이 반응은 무기 염기 또는 유기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물[예컨데, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등], 알칼리 금속 탄산화물[예컨데, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등], 알칼리 금속 중탄산화물[예컨데, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 등], 트리알킬아민[예컨데, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피리딘 또는 루티딘 등의 존재하에 바람직하게 수행될 수 있다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 실온 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 30분 내지 24시간내에 완료된다.
일반식 (X)로 나타내어지는 화합물은 또한 적절한 방법으로 적절한 치환체를 가진 화합물(X)의 부분적인 구조를 변경시킴으로서 제조될 수 있다. 예를 들어,목적 화합물은 염소, 브롬 등과 같은 할로겐을 니트릴로 대체[참조:Shin jikken kagaku kouza; Maruzene company: Japan, 14, p 1437]시키거나, 크로스-커플링시켜 염소, 브롬 등과 같은 할로겐을 메틸, 에틸 등과 같은 알킬 그룹 또는 페닐, 나프틸 등과 같은 아릴 그룹으로 전환[참조:Synthesis, p317, (1985)]시키거나, 니트릴을 카복실산 및 그의 유도체로 가수분해[Organic Syntheses, 2, p588, (1943)]시키거나, 니트릴을 유기 금속 시약을 사용하여 아실 그룹으로 전환[참조:Journal of Chemical Society, p4566, (1965)]시키거나, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의한 보호 및 탈보호[W. Greene, Protectiive Groups in Organic Synthesis]시키거나, 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키거나, 카복실산 또는 그의 유도체를 하이드록시메틸 그룹으로 환원시키거나, 하이드록시 또는 아미노 그룹을 알킬화시키거나, 아미노 그룹을 디아조늄 염을 통하여 알킬티오 또는 아릴티오 그룹으로 전환[참조:Journal of the American Chemical Society, 82, p2872, (1960)]시키는 반응에 따라 수득될 수 있다.
화합물 (Ia) 또는 그의 염은 화합물 (X) 또는 그의 염을 니트로화 반응 (제1단계)에 투입시킨 후 수득한 화합물을 환원(제2단계)시킴으로서 제조될 수 있다.
(1) 제1단계
이 반응에 사용될 수 있는 적절한 니트로화제에는 알칼리 금속 니트라이트 염[예컨데, 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트 등], 또는 니트라이트 에스테르[예컨데, t-부틸 니트라이트, 페닐 니트라이트, 이소펜틸 니트라이트 등] 등이 포함될 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드 등], 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등], 유기 니트릴[예컨데, 아세토니트릴 등], 산[예컨데, 염산, 황산, 아세트산 등], 물, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 냉각 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 5분 내지 6시간내에 완료된다.
(2) 제2단계
이 반응에 적용될 수 있는 환원 반응은 촉매[예컨데, 팔라듐-탄소, 산화 백금 등]의 존재하에서의 접촉 환원 또는 금속[예컨데, 티탄, 철, 아연 등]과 염산, 아세트산, 프로피오난 등의 조합을 사용하여 환원시킴을 포함할 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어,유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드등], 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등], 유기 니트릴[예컨데 , 아세토니트릴 등], 산[예컨데, 염산, 황산, 아세트산 등], 물, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 냉각 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 5분 내지 24시간내에 완료된다.
(방법 3)
상기 식에서, 환 A, 환 B, R1, R4, R5, k, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, X'는 할로겐 원자이다.
환 B가 벤젠 환인 일반식(XI)로 나타내어지는 3,4-디하이드로이소퀴놀린은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법[참조:예를 들어, 문헌 Japanese Patent Publication(Kokai) No. 213870/93 또는 그곳에 인용된 문헌] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 환 B가 티오펜, 푸란 또는 피롤 환인 일반식(XI)로 나타내어지는 화합물은 당해 분야에서 숙달된 이들에게 공지된 방법(참조:예를 들어, Journal of Medical Chemistry, 31, p641, (1988); Journal of Chemical Research Synopses, 2, p4, (1986) 또는 그곳에 인용된 문헌] 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (XII)로 나타내어지는 5,6-디하이드로이미다조피리딘은 화합물(XI)를 화합물(IX)와 반응(제1단계)시킨 후, 생성된 화합물을 암모늄 염과의 반응에 투입(제2단계)시킴으로서 제조될 수 있다.
(1) 제1단계
이 반응은 용매, 예를 들어, 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등], 할로겐화 탄화수소[예컨데, 디클로로메탄, 클로로포름 등], 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 실온에서 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 30분 내지 24시간내에 완료된다.
(2) 제2단계
이 반응에 사용되는 적절한 암모늄 염은 무기 암모늄 염[예컨데, 탄산 암모늄 황산 암모늄 등] 또는 유기 암모늄 염[암모늄 포메이트, 암모늄 아세테이트 등]을 포함한다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드등], 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등], 유기 니트릴[예컨데, 아세토니트릴 등], 산[예컨데, 염산, 황산, 아세트산 등], 물, 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 실온에서 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 30분 내지 24시간내에 완료된다.
일반식(XII)로 나타내어지는 화합물은 또한 적절한 치환체를 가진 화합물(XII)의 부분적 구조를 상기에서 예시된 방법으로 전환시킴으로서 제조될 수 있다.
방법 3의 화합물(Ib) 또는 그의 염은 방법 2에서 화합물 (X) 또는 그의 염으로부터 화합물(Ia) 또는 그의 염을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 화합물(XII)로부터 제조될 수 있다.
방법 3의 화합물(X) 또는 그의 염은 또한 화합물(XII) 또는 그의 염은 산화 반응에 투입시킴으로서 제조될 수 있다.
이 반응에 적용되는 산화 반응은 촉매[예컨데, 백금, 팔라듐-탄소, 침전 알루미나-산화 크롬, 구리, 니켈 등]의 존재하에 탈수소화시킴을 포함할 수 있다.
반응용매에는, 예를 들어, 디페닐에테르, 디페닐메탄, 벤젠, 톨루엔, 나프탈렌, 테트랄린, 데칼린 등이 포함될 수 있다. 이 반응은 용매없이도 수행될 수 있다.
결정적인 것은 아니지만, 높은 반응 온도가 필요하며, 이 반응은 일반적으로 가열되면서 수행된다.
이 반응은 30분 내지 24시간내에 완료된다.
화합물 (Ib) 또는 그의 염은 또한 화합물(Ia) 또는 그의 염을 환원 반응에 투입시킴으로서 제조될 수 있다.
이 반응에 적용되는 환원 반응은 촉매[예컨데, 팔라듐-탄소, 산화 백금 등]의 존재하에 접촉 환원시킴을 포함할 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 방향족 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등], 유기 아미드[예컨데, N, N-디메틸포름아미드 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니지만, 반응은 실온 또는 사용되는 용매의 비점에서 바람직하게 수행된다.
이 반응은 30분 내지 72시간내에 완료된다.
(방법 4)
상기 식에서, 환 A, 환 B, R1, R4, R5, k, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, R8은 수소 원자, 저급 알콕시 그룹, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 저급 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 알킬아미노 그룹 및 아릴 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹이고, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 저급 알콕시 그룹, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 알킬아미노 그룹 및 아릴 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹이다.
화합물(Id) 또는 그의 염은 화합물 (Ic) 또는 그의 염을 아실화에 투입함으로서 제조될 수 있다.
이 반응에 사용되는 아실화제는 목적하는 카복실산, 무수 카복실산, 할로겐화 아실 또는 이들중 한가지 화합물과 적절한 축합제와의 조합을 포함할 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 사이클릭 유기 염기[예컨데, 피리딘 등], 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등], 할로겐화 탄화수소[예컨데, 디클로로메탄, 클로로포름 등], 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포름아미드 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 편리하게 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니며 일반적으로 반응은 냉각 또는 가열되면서 수행된다,
이 반응은 5분 내지 6시간내에 완료된다.
화합물 (If), (Ig) 및 (Ie) 또는 그의 염은 화합물 (Ic), (If) 및 (Id) 또는 그의 염을 알킬화에 투입함으로서 제조될 수 있다.
이 반응에 사용되는 알칼리화제는 목적하는 할로겐화 알킬, 할로겐화 아릴 알킬 도는 할로겐화 알케닐등이 포함될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 염기의 존재하에 수행된다.
적절한 염기로는 무기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물[예컨데, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등], 알칼리 금속 수산화물[예컨데, 수산화 나트륨, 수사화 칼륨 등], 알칼리 토금속 수산화물[예컨데, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등], 알칼리 금속 탄산화물[예컨데, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등], 알칼리 토금속 탄산화물[예컨데, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 등], 알칼리 금속 중탄산화물[예컨데, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 등], 알칼리 토금속 인산화물[예컨데, 인산 마그네슘, 인산 칼슘 등], 알칼리 금속 아세테이트[예컨데, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등], 및 유기 염기, 예를 들어, 트리알킬아민[예컨데, 트리메틸아민, 트리메틸아민 등], 피리딘, 피롤린, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘 등이 포함될 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등], 유기 아미드[예컨데, N,N-디메틸포르아미드 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니지만, 반응은 실온 또는 사용되는 용매의 비점에서 바람직하게 수행된다.
이 반응은 5분 내지 24시간내에 완료된다.
화합물 (If) 및 (Ig) 또는 그의 염은 또한 화합물 (Id) 및 (Ie) 또는 그의 염을 환원 반응에 투입함으로서 제조될 수 있다.
이 반응에 사용되는 적절한 환원제는 수소화 리튬 알루미늄 등이 포함될 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니지만, 반응은 냉각 또는 가열되면서 수행된다.
이 반응은 5분 내지 24시간내에 완료된다.
(방법 5)
상기 식에서, 환 A, 환 B, R1, R4, R5, R8, k, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
화합물 (Ih) 또는 그의 염은 또한 화합물 (Ic) 또는 그의 염과 목적하는 알데히드를 탈수 반응에 투입시킴으로서 제조될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 용매, 예를 들어, 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 방향족 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등], 할로겐화 탄화수소[예컨데, 디클로로메탄, 클로로포름 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서, 또는 용매 없이 수행된다.
무기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물[예컨데, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨등], 무기산[예컨데, 염산, 황산 등] 또는 루이스단[예컨데, 톨루엔설폰산, 염화 아연, 삼불화 붕소 등]이 촉매로서 사용될 수 있다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니지만, 반응은 일반적으로 냉각 또는 가열되면서 바람직하게 수행된다.
이 반응은 5분 내지 24시간내에 완료된다.
화합물 (If) 또는 그의 염은 또한 화합물 (Ih) 또는 그의 염을 환원 반응에 투입시킴으로서 제조될 수 있다.
이 반응에 적용되는 환원 반응은 수산화물 복합체[예컨데, 나트륨 보로하이드라이드]를 사용한 환원 및 촉매[예컨데, 팔라듐-탄소, 산화 백금 등]의 존재하에 접촉 환원시킴을 포함할 수 있다.
이 반응은 용매, 예를 들어, 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 에테르[예컨데, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등], 방향족 탄화수소[예컨데, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등], 유기 아미드[예컨데, N, N-디메틸포름아미드 등] 또는 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도가 결정적인 것은 아니지만, 반응은 실온 또는 사용되는 용매의 비점에서 바람직하게 수행된다.
이 반응은 5분 내지 24시간내에 완료된다.
화합물 (Ia)-(Ih), (X) 및 (XII)의 적절한 염은 화합물(I)에서 예시한 산부가염들이다.
일반식(I)로 나타내어지는 화합물은 또한, 적절한 치환체(들)을 가진 화합물 (I)의 부분적인 구조를 상기에서 일부 예시한 방법을 사용하여 전환시킴으로서 제조될 수 있다.
상기 방법들에서 수득한 중간체 및 목적 화합물들은 유기 합성 화학 분야에서 편리하게 사용되는 분리 방법, 예를 들어, 여과, 추출, 세척, 농축, 건조, 재결정화, 각종 크로마토그래피 등을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 중간체는 추가의 정제없이 다음 단계의 반응에 사용될 수도 있다.
화합물 (I)의 염이 수득하고자 하는 것이고 화합물 (I)이 염 형태로 생성되는 경우, 그것은 적절히 정제될 수 있다. 화합물(I)이 유리 염기 형태로 생성된 경우, 적절한 유기 용매중의 화합물(I)의 용액 또는 현탁액에 산을 첨가함으로서 염은 수득될 수 있다. 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 또한 사용된 물 또는 용매와의 부가물로써 존재할 수도 있다. 이러한 부가물들은 본 발명에 포함된다.
일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 화합물을 표 1 및 표 2에 나타내었다. 화합물 번호는 이후의 상세히 설명에 따른다. 일반식(I-1)로 나타내어지는 화합물은 표 1에 나타내었으며, 일반식(I-2)로 나타내어지는 화합물들은 표 2에 나타내었다. 독자의 편의를 위하여, 위치 번호가 표시된 화학식 (I-1) 및 (I-2)를 다음에 나타낸다.
표 1 및 표 2에서, 치환체는 종종 약어로 표시되어 있으며, 이들은 다음과 같다.
Me메틸 그룹 Pip 피페리디노 그룹
Et에틸 그룹Mor모르폴리노 그룹
Prn-프로필 그룹Suc숙신이미드 그룹
i-Pr이소프로필 그룹Ph페닐 그룹
Bun-부틸 그룹Pyr피롤릴 그룹
Penn-펜틸 그룹Fu푸릴 그룹
i-Pen이소펜틸 그룹Th티에닐 그룹
c-Pen사이클로펜틸 그룹Naph나프틸 그룹
Hexn-헥실 그룹Bzfu벤조[b]푸릴 그룹
Ac아세틸 그룹
표 1 및 표 2에서, 괄호안의 숫자는 환 A가 2-위치에 결합된 위치를 나타내며, 중괄호안의 숫자 및 치환체는 치환체 R1이 환 A에 위치된 곳에 나타낸다.
또한, 괄호안의 숫자는 아릴 그룹상의 다른 그룹이 결합된 위치를 나타내며, 중괄호 속의 숫자 및 치환체는 아릴 그룹상의 치환체 위치 및 본질을 나타낸다. 몇 개의 예들을 다음에 나타낸다.
표 및 표 2의 칼럼 5-6에서, DB는 일반식 (I-1) 및 (I-2)에서 점선이 실선과 함께 5- 및 6-위치사이에 이중 결합을 나타냄을 의미함, SB는 단일 결합을 나타냄을 의미한다.
[표 1]
일반식(I-1)로 나타내어지는 본 발명에 따른 화합물의 예
[표 2]
일반식(I-2)로 나타내어지는 본 발명에 따른 화합물의 예
본 발명의 화합물의 위산 분빙 대한 탁월한 억제 작용 및 위 점막에 대한 탁월한 보호 작용을 보여주기 위하여, 실험 동물 모델을 사용하여 약리학적 시험 및 급성 독성 시험을 다음과 같이 수행하였다. 표 3, 표 4, 표5, 표6 및 표 7에서, 시험 화합물의 번호는 표 1 및 표 2에서의 화합물 번호에 대응한다.
실험예 1. H+/K+-ATP아제 활성에 대한 억제 작용
Hongo et al의 방법[The Journal of Pharmacology, 52, p295, (1990)]에 따라, 돼지 위 점막으로 제조한 마이크로좀 분획을 표준 효소로서 사용하였다. 표준 효소(단백질 10-20㎍) 및 디메틸설폭사이드에 용해된 시험 화합물(0.1-100μM)을 50mM 트리스(Tris)-아세테이트 완충액(pH 7.4, 2mM의 마그네슘 클로라이드, 5mM 칼륨 클로라이드 함유)중에서 37℃에서 30분동안 배양하였다. 2mM의 최종 농도에서 아데노신트리포스페이트(ATP)·트리스를 첨가함으로서 효소 반응을 개시시켰으며, 37℃에서 15분동안 반응을 유지시켰다. 차가운 10% 트리클로로아세트산을 가함으로서 반응을 종료시켰다. 반응 중에 방출된 무기 인산염을 Fiske-Subbarow의 방법[The Journal of Biological Chemistry, 66, p375, (1925)]에 따라 비색 정량법으로 측정하였다. H+/K+-ATP아제 활성을 칼륨 클로라이드가 있는 조건 및 없는 조건하에서의 효소 활성의 차이에 의하여 판정하였다. 시험 화합물의 억제 활성은 반응-농도 곡선으로부터 50% 억제 농도(IC50 값)으로서 판정하였으며, 그 결과들은 표 3에 나타내었다.
[표 3]
H+/K+-ATP아제 활성에 대한 억제 작용
실험예 2. 급성 누관법(acute fistula method)하에서 관찰된 위산 분비 억제
24시간동안 굶긴(물은 임의로 먹게 함) 수컷 위스타(Wistar) 랫트(6-8주)를 사용하였다. 래트에 1.25g/kg의 우레탄을 복강내 투여하여 마취시켰다. 복부를 절개하고 급성 위관을 위장에 연결하였다. 2㎖의 염수를 위장에 주사하고 매 20분마다 회수하였다. 자동 적정기를 사용하여 위액을 150mM 수산화 나트륨으로 pH 7.0 까지 적정함으로서 위산 분비를 판정하였다. 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(CMC-Na) 수용액(0.5%) 중에 현탁된 시험 화합물(30mg/kg)을 십이지장내에 투여하였다. 1시간 후, 염수중에 용해된 히스타민 디하이드로클로라이드(10mg/kg)을 피하 투여하여 위산 분비를 촉진시켰다. 히스타민으로 촉진시킨 후 2시간동안의 누적 위산 분비량을 계산한 후 이 양을 대조군의 누적량과 비교하여 위산 분비 억제(%)를 판정하였다. 대조군에는 0.5% CMC-Na 수용액만을 십이지장내 투여하였다. 시험 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
급성 누관법하에서 관찰된 위산 분비 억제
실험예 3. 위장 관류법(stomach perfusion method)하에서 관찰된 위산 분비 억제
24시간동안 굶긴(물은 임의로 먹게함) 수컷 스프라그 도레이(Sprague Dawrey) 랫트(6-7주)를 사용하였다. 래트에 1.25g/kg의 우레탄을 복강내 투여하여 마취시켰다. 복부를 절개하고, 실험 동안에 복강내에 염수를 관류시켰다. 스태트법(Statmethod)에 따라 작동 적정기를 사용하여 관류액을 10mM 수산화 나트륨으로 pH 5.5까지 적정하였다. 히스타민 디하이드로클로라이드(8mg/kg/hr)을 정맥내 투여하여 위산 분비를 촉진시켰다. 히스타민으로 촉진시킨 후 2시간 후, 시험 화합물(1-10mg/kg)을 복강내 투여하였다. 시험 화합물은 소량의 폴리솔베이트-80과 혼합시키고 혼합물을 염수에 현탁시켰다. 시험 화합물 투여 1시간 후 관찰된 위산 분비 억제를 기초로 계산된 ID50(50%의 위산 분비 억제를 나타내는 투여량)을 사용하여 시험 화합물을 평가하였다. 시험 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
위장 관류법하에서 관찰된 위산 분비 억제
실험예 4. 에탄올-유도 위 손상 억제(위 점막 보호)
24시간동안 굶긴(물은 임의로 먹게 함) 수컷 위스타 랫트(6-7주, 그룹당 5마리)를 사용하였다. CMC-Na 수용액(0.5%)중에 현택된 시험 화합물(30mg/kg)을 경구 투여하였다. 대조군에는 0.5% CMC-Na 수용액만을 투여하였다. 투여 30분 후, 체중 100g당 0.5㎖의 에탄올을 경구 투여하여 위를 손상시켰다. 1시간 후, 과량의 에테르로 래트를 죽이고 위장을 제거하고 2% 포르말린으로 고정시켰다. 고정 후, 대곡면을 따라 위장을 절개하였다. 각 점막 손상부의 크기를 해부 현미경하에서 측정하고 각 래트의 총 손상부 크기를 판정하고 궤양 지수(mm)로 사용하였다. 대조군 및 시험군의 궤양 지수를 비교하여 위 손상 억제율을 판정하였다. 시험 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
에탄올-유도 위 손상 억제
실험예 5. 급성 독성
16시간 동안 굶긴(물은 임의로 먹게 함) 수컷 ICR 마우스(6주, 그룹당 3마리를 사용하였다. 5% 아라비아 검 수용액에 현탁된 시험 화합물을 경구 투여하였다. 투여 후, 7일동안 각 개체의 사망율을 관찰하고 대략적인 치사 투여량을 판정하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[표 7]
급성 독성
상기 실험들에 의하여, 본 발명의 호합물은 H+/K+-ATP활성 및 위산 분비 억제 작용 및 위 점막 보호 작용을 가진 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 낮은 독성을 나타내었다.
따라서, 본 발명은 공격적 인자에 대한 억제 작용 및 방어적 인자에 대한 촉진 작용을 가진 우수한 항-궤양 약제를 제공한다. 그러므로, 본 발명의 항-궤양 약제는 위-십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염, 졸링거-에리슨 신드롬(Zollinger-Erison syndrome) 등의 치료 및 예방에 유용하다.
한가지 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유한 약제학적 조성물은 상기에서 언급된 약제로서 사용될 수 있다. 이 약제학적 조성물 정제, 분제, 과립, 캡슐, 필, 시럽, 좌약, 주사제, 외용제, 점적 주입제 등의 형태로 경구 또는 경피 투여될 수 있다. 이 약제학적 조성물은 통상의 방법으로 어려움없이 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 사용되는 다른 첨가제를 사용하여 통상의 방법을 제조될 수 있다. 담체의 예로는, 락토즈, 옥수수 전분, 수크로즈, 글루코즈, 결정성 셀룰로즈, 실리카, 솔비톨 등이 포함될 수 있다. 결합체의 예로는 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로즈, 아라비아검, 트라가칸트(tragacanth), 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필 전분, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함될 수 있다. 붕해제의 예로는 전분, 한천, 젤라틴, 결정성 셀룰로즈, 탄산 칼슘, 중탄산 나트륨, 시트르산 칼슘, 칼슘 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트란 등이 포함될 수 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 수소화된 야채유 등이 포함될 수 있다. 착색제는 의약 제조용으로 공인된 것들중에서 선택될 수 있다. 교정약의 예로는 코코아 분말, 멘사(mentha) 유, 계피 분말 등이 포함될 수 있다. 정제 및 과립은 성탕, 젤라틴 등으로 코팅될 수 있다. 주사제는 필요에 따라, 증류수, pH-조절제, 완충액, 안정화제, 가용화제, 및 일반적으로 사용되는 다른 첨가제를 사용하여 통상의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 항-궤양 약제로 사용하는 경우, 투여량은 환경 여건, 예를 들어, 각 환자의 증세, 나이, 체중 및 투여 경로에 따라 변화될 것이다. 투여량은 성인에 대하여 1일에 일반적으로 3 내지 1,500mg, 바람직하게는 5 내지 800mg 일 수 있다. 투여량의 증가 또는 삭감도 허용될 수 있으며, 1일 1회 투여하거나 및 부분으로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 장기간, 예를 들어, 1주일 또는 그 이상동안 편리하게 투여될 수 있다.
상기에서 언급한 질환 치료용으로 유용한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유한 약제학적 조성물에는 한가지 이상의 약리학적 활성 성분들, 예를 들어, 제산제(탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 수산화 알루미늄, 마그네슘 알루미네이트 등), 비-스테로이드성 항-염증제(인도메타신, 아스피린, 나프록센 등), 스테로이드, 니트라이트 소독제(아스코르브산, 아미노설폰산 등), 항생제(페니실린, 테트라사이클린 등) 및, 경우에 따라 효소, 비타민 또는 아미노산을 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물을 상가적(additive) 또는 상승적(superadditive) 개념에서 주된 작용을 강화하고/하거나 부작용을 제거 또는 감소시키기 위하여 산분비를 억제하는 다른 물질, 예를 들어, H2차단제(시메티딘 또는 라니티딘 등) 또는 소위 말초 항콜린작용제(피렌제핀, 텔렌제핀 또는 졸렌제핀 등)와 조합하거나 헬리코박터 피롤리를 박멸하기 위하여 항 박테리아 물질(세팔로스포린, 테트라사이클린, 날리딕스산 등)과 조합하는 것에 특별한 관심을 가져야 한다.
본 발명을 실시하기 위한 최적 모드
실시예들을 통하여 본 발명을 보다 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용된 출발 화합물들에는 신규 화합물이 포함된다. 그러한 출발 화합물은 제조하는 방법도 이하의 제조예에서 설명된다. 제조예 및 실시예에서, IR은 적외선 스펙트럼(Infrared spectrum)을, 의미하며, 데이터는 cm-1단위를 사용하여 나타내었으며, 사용된 방법은 괄호안에 나타내었다. MS는 매스 스펙트럼(mass spectrum)을, HRMS는 고해상도 매스 스펙트럼을 의미하며, 사용된 방법을 괄호안에 나타내었다. NMR은 양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 의미하며, 데이터는 ppm으로 주어져 있으며, 사용된 용매는 다음과 같은 약어를 사용하여 괄호안에 나타내었다.
CDCL 클로로포름-d
DMSO 디메틸설폭사이드-d6
ACET 아세톤-d6
MEETH 메탄올-d4
제조예 1
4-(4-메톡시벤질)아미노-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘
무수 테트라하이드로푸란 60㎖중의 오일중의 수소화 나트륨(사전에 헥산으로 디켄팅하여 세척함) 5.1g 용액에 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 30g을 30분동안의 시간동안 실온에서 건조 아르곤 분위기하에서 적가하였다. 추가로 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 30㎖중의 2-티오펜알데하이드 11.8g 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조레를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-메틸-3-(2-티에닐) 아크릴레이트의 황색 오일 11.0g을 수득하였다. 그 후, 에탄올 150㎖ 및 2N 수산화 나트륨 수용액 60㎖를 오일에 가하고 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 감압하에서 에탄올을 제거시키고 묽은 염산으로 잔류물을 산성화시켰다. 여과하여 결정성 침전물을 수집하여 2-메틸-3-(2-티에닐)아크릴산의 백색 분말 8.2g을 수득하였다.
아세톤 45㎖중의 2-메틸-3-(2-티에닐)아크릴산 8.2g 및 트리에틸아민 9.5㎖ 혼합물에 에틸 클로로카보네이트 7.2㎖를 교반 및 빙냉하에서 30분동안에 걸쳐 적가하였다. 1시간동안 교반한 후, 물 10㎖중의 나트륨 아지드 5.1g 용액을 30분동안에 적가한 후 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 벤젠으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황상 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물에 디페닐에테르 15㎖를 가하였다. 수득한 용액에 트리-n-부틸아민 14㎖ 및 디페닐에테르 35㎖ 혼합물을 200℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 냉각시키고 결정성 침전물을 디에틸에테르로 세척하여 6-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온의 미황색 분말 6.2g을 수득하였다.
포스포릴 클로라이드 30㎖ 중의 6-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 6.2g 용액을 환류하에서 1시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후 과잉의 포스포릴 클로라이드를 감압하에서 제거하고 잔류물을 빙수에 붓고 2N 수산화 나트륨 수용액으로 염기화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하여 4-클로로-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘의 갈색 오일상 물질 7.0g을 수득하였다
4-클로로-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘 7.0g 및 4-메톡시벤질아민 28㎖ 혼합물을 170℃에서 4시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 400㎖로 희석시키고 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 황색 오일상 물질 10g을 수득하였다.
제조예 2
4-아미노-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘
트리플루오로아세트산 80㎖중의 4-(4-메톡시벤질)아미노-6-메틸티에노[3,2-c]피리딘 24g 용액에 농호아산 15㎖를 가하고 혼합물을 대기 온도에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 28% 암모니아 수를 가하여 염기화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 클로로포름/석유 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 백색 분말 15g을 수득하였다.
제조예 3
7-아미노티에노[2,3-c]피리딘
클로로포름 300㎖중의 티에노[2,3-c]피리딘 18g 용액에 3-클로로퍼벤조산 33g을 1시간동안에 걸쳐 빙냉시키면서 소량식 가한 후, 동일한 조건에서 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 400㎖로 희석시키고 물, 포화 탄산 나트륨 용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하여 티에노[2,3-c]피리딘-N-옥사이드의 백색 분말 16.6g을 수득하였다.
클로로포름 500㎖중의 티에노[2,3-c]피리딘-N-옥사이드 16.6g 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 25g을 1시간동안에 걸쳐 빙냉시키면서 소량씩 가하였다. 동일한 조건에서 반응 혼합물을 추가로 30분동안 교반한 후, 10% 암모니아수 250㎖를 가하고 대기 온도에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 400㎖로 희석시키고 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 갈색 오일상 물질 2.8g을 수득하였다.
제조예 4
1-아미노-8-클로로-7-메톡시이소퀴놀린
피리딘 40㎖중의 8-클로로-7-메톡시이소퀴놀린-N-옥사이드 1.3g 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 1.4g을 가하고 혼합물을 대기 온도에서 2시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고 에탄올아민 20㎖를 생성된 잔류물에 가하고 혼합물을 추가로 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 여과하여 결정성 침전물을 수집하고 물로 세척한 후 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 백색 분말 0.8g을 수득하였다.
제조예 5
1-아미노-7-메톡시이소퀴놀린
N,N-디메틸아닐린 45㎖중의 7-메톡시이소퀴놀린 8.0g 용액을 60℃로 온도를 올린 후 나트륨 아미드 5.9g을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 130℃로 온도를 올리고 동일한 조건에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼러 크로마토그래피로 정제하고 벤젠으로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 무색 플레이트 5.7g을 수득하였다.
제조예 6
2'-메틸-2-브로모아세토페논
아세트산 60㎖중의 2'-메틸아세토페논 3.0g 용액에 47% 브롬산 9.7㎖ 및 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 8.6g을 연속적으로 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 탄산 나트륨 용액으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물의 무색 오일상 물질 5.4g을 수득하였다.
제조예 7
2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린
에탄올 50㎖중의 -아미노이소퀴놀린 3.0g, 2'-메틸-2-브로모아세토페논 6.7g 및 중탄산 나트륨 17.5g 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼러 크로마토그래피로 정제하고 클로로포름/석유 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 연한 갈색 기둥상 물질 4.4g을 수득하였다.
제조예 8
9-메톡시-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린
메틸렌 클로라이드 40㎖중의 7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 3.1g 용액에 2'-메틸-2-브로모아세토페논 7.3g을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물에 아세트산 2㎖ 및 암모늄 아세테이트 10.4g을 가하고 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 갈색 점성 물질 0.7g을 수득하였다.
제조예 9
9-메톡시-5-메틸-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린
디메톡시에탄 120㎖중의 7-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린 12g 용액에 2'-메틸-2-브로모아세토페논 16g을 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반시켰다. 생성된 백색 분말을 여과하여 수집하여 7-메톡시-3-메틸-2-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 브로마이드 13g을 수득하였다. 그 후, 이 백색분말, 아세트산 80㎖ 및 암모늄 아세테이트 12.8g 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 포화 탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 염기화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 황색 오일상 물질 5.3g을 수득하였다.
제조예 10
9-메톡시-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린
데칼린 30㎖중의 9-메톡시-5-메틸-2-(메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 4.9g 용액에 활성탄에 담지된 팔라듐(팔라듐 10%) 0.97g을 가하고 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 냉각 및 200㎖의 클로로포름 첨가 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트 혼합물(6:1)로부터 결정화시켜 표제 화합물 3.0g을 수득하였다.
제조예 11
2-(2-메틸-3-티에닐)푸로[3,2-c-]이미다조[1,2-a]피리딘
테트라하이드로푸란 50㎖중의 2-(5-브로모-2-메틸-3-티에닐)푸로[3,2-c]이미다조[1,2-a]피리딘(제조예 7과 유사한 방법에 따라 4-아미노푸로[3,2-c]피리딘 및 5-브로모-3-브로모아세틸-2-메틸티오펜의 반응에 의하여 제조됨) 6.1g 용액을 테트라하이드로푸란 50㎖중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.5g 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 수성 에테르를 가하여 과잉의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해시키고 혼합물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물의 백색 분말 4.5g을 수득하였다.
실시예 1
3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 3)
아세트산 30㎖ 및 물 6㎖에 빙냉 및 교반시키면서 2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 2.5g을 용해시켰다. 이 용액에 물 12㎖중의 나트륨 나이트라이트 3.4g 용액을 소량씩 가한 후 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 수득한 조 결정을 여과 및 세척하여 수집하였다. 수득한 분말을 아세트산 30㎖ 및 물 15㎖ 혼합물에 현탁시켰다. 이 현탁액에 아연 분말 6.3g을 소량씩 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 28% 암모니아수를 가하여 여액을 염기화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다, 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시켜 오렌지색 바늘상의 표제 화합물 2.1g을 수득하였다.
실시예 2
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-푸릴)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 271)의 염산염
디옥산 60㎖중의 2-(2,5-디메틸-3-푸릴)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(제조예 7과 유사한 방법에 따라 4-아미노티에노[3,2-c]피리딘 및 3-브로모아세틸-2,5-메틸푸란의 반응에 의하여 제조됨) 4.0g 용액에 60℃에서 이소펜틸 나이트라이트 6㎖를 소량씩 가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 70℃에서 추가로 20분동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에테르로 세척하고 빙냉하에서 아세트산 40㎖ 및 물 30㎖를 가한 후 아연 분말 9.8g을 가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 28% 암모니아수를 가하여 여액을 염기화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-푸릴)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 271)의 미황색 무정형 고체 2.3g을 수득하였다. 에테르 100㎖중의 생성물 2.3g 용액에 에테르중의 염화수소 포화 용액을 가하고 여과하여 침전된 결정을 수집하고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 미황색 판상 물질 2.2g을 수득하였다.
실시예 3
실시예 1 및 2에서와 동일한 방법으로 수득한 화합물들을 다음에 나타내었다.
3-아미노-2-(2-플루오로페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 1)의 염산염
3-아미노-2-(2-클로로페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 2)
3-아미노-9-플루오로-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 4)
3-아미노-9-클로로-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 6)
3-아미노-10-클로로-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 7)
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 9)
3-아미노-9-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 10)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)-7-프로필이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 13)
3-아미노-6-이소펜틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 15)
3-아미노-6-메톡시메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 16)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)-6-(페녹시메틸)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 17)
3-아미노-7-하이드록시메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 18)
3-아미노-9-(1-하이드록시에틸)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 19)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)-9-페닐이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 20)의 염산염
3-아미노-6-(4-메톡시페닐)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 21)
3-아미노-6-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 24)
3-아미노-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 26)
3-아미노-9-이소프로폭시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 30)
3-아미노-8,9-디메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 33)
3-아미노-9-에톡시카보닐메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 35)
3-아미노-9-(2-하이드록시에톡시)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 36)
3-아미노-9-(2-메톡시에톡시)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 37)
3-아미노-6-벤질옥시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 38)
9-아세톡시-3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 1)
3-아미노-9-이소부티릴옥시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 43)
3-아미노-9-(N,N-디메톡시카바모일옥시)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 44)
3-아미노-7-벤질티오-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 45)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)-7-(메틸티오)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 46)
6-아세틸-3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 47)
3-아미노-7-(p-아니소일)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 48)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-7-카복실산(화합물 49)의 염산염
3-아미노-6-메톡시카보닐-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 50)
3-아미노-7-시아노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 52)
3-아미노-7-디에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 54)
3-아미노-10-클로로-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 55)
3-아미노-9-메톡시-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 56)
3-아미노-2-(3-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 57)의 염산염
3-아미노-2-(2-에틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 59)의 염산염
3-아미노-2-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 60)의 염산염
3-아미노-2-(2,4-디메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 62)
3-아미노-2-(4-클로로-2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 66)
3-아미노-2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 68)
3-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 69)의 염산염)
2-(4-아세톡시-2-메틸페닐)-3-아미노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 70)의 염산염
3-아미노-2-(24,6-트리메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 71)
3-아미노-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 73)
3-아미노-6-메톡시-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 74)
3-아미노-9-메톡시-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 75)
3-아미노-2-(4-메틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 76)
3-아미노-2-(3-에틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 77)
3-아미노-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 78)
3-아미노-2-(4-메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 81)
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 83)의 염산염
3-아미노-2-(2-클로로-3-메틸-4-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 85)
3-아미노-7-브로모-2-(2-클로로-3-메틸-4-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 86)
3-아미노-2-(3-메틸-2-푸릴)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 88)
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-푸릴)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 91)
3-아미노-2-(1-메틸-2-피롤릴)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 94)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 96)의 말레산 염
3-아미노-9-플루오로-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 97)
3-아미노-8-클로로-2-(2-메틸페닐)5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 98)의 염산염
3-아미노-9-브로모-2-(2-메틸페닐)5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 100)
3-아미노-9-메틸-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 102)
3-아미노-5,5-디메틸-2-(2-메틸페닐)5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 104)
3-아미노-6,7-디메틸-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 105)
3-아미노-2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 107)
3-아미노-2-(5-브로모-4-하이드록시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이이소퀴놀린(화합물 108)
3-아미노-5-메틸-2-페닐이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 230)
3-아미노-2-(2-하이드록시페닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 231)
3-아미노-2-(2-클로로페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 232)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 234)
3-아미노-8-브로모-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 235)
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236)
3-아미노-5-에틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 238)
3-아미노-5,6-디메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 239)
3-아미노-5-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 242)
3-아미노-5-메틸-2-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 244)
3-아미노-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 245)
3-아미노-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 248)
3-아미노-5-메틸-2-(2-티에닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 249)
3-아미노-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[1.2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 250)
3-아미노-2-(2-메틸-3-티에틸)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 254)
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 255)
3-아미노-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 264)
3-아미노-2-(1-메틸-2-피롤릴)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 275)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)푸로[3,2-c]이미다조[2,1-a]피리딘(화합물 276)
3-아미노-2-(2-메틸-3-티에닐)푸로[3,2-c]이미다조[2,1-a]피리딘(화합물 280)
3-이미노-2-(2,5-디메틸-3-푸릴)푸로[3,2-c]이미다조[2,1-a]피리딘(화합물 288)
3-아미노-7-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 291)의 염산염
3-아미노-7-벤질-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]피롤로[3,2-c]피리딘(화합물 292)의 염산염
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,4-c]피리딘(화합물 303)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 310)
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 311)
3-아미노-8-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 312)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)푸로[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 318)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 323)
[실시예 4]
3-사에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 112)
에탄올 20㎖중의 3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 3) 1.5g 용액에 무수 아세트산 3.0㎖를 가하였다. 1시간 후, 침전된 조 결정을 여과하여 수집하고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물의 백색 분말 1.5g을 수득하였다.
[실시예 5]
실시예 4에서와 동일한 방법으로 수득한 화합물들을 이하에 나타내었다.
3-아세틸아미노-2-(2-플루오로페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 111)
3-(3-클로로프로피오닐아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 124)
2-(2-메틸페닐)-3-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 125)
3-[(3-카복시프로피오닐)아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린)(화합물 127)
3-헥사노일아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 128)
3-(메톡시푸마로일아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 129)
3-(p-아니소일아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 131)
2-(2-메틸페닐)-3-(2-테노일아미노)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 132)
3-[(3-메틸-2-벤즈[b]푸로일)아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 133)
3-에톡시카보닐아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 355)
[실시예 6]
3-(N-아세틸-N-프로필아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 138)의 염산염
무수 N,N-디메틸포름아미드 250㎖중의 3-아세틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 112) 6.0g 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 50㎖중의 오일중의 수소화 나트륨(사전에 헥산으로 세척함) 0.9g 용액에 30분동안의 시간동안 실온에서 건조 아르곤 분위기하에서 적가하였다. 추가로 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 프로필 브로마이드 2.2㎖를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-아세틸-N-프로필아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 138)의 갈색 점성 물질 11.0g을 수득하였다. 에테르 100㎖ 중의 생성물 3.0g 용액에 에테르중의 염화수소 포화용액을 가하고 침전된 결정을 여과하여 수집하였다. 에테르/클로로포름으로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 백색 분말 2.7g을 수득하였다.
[실시예 7]
실시예 6과 동일한 방법으로 수득한 화합물을 다음에 나타내었다.
3-[N-아세틸-N-(에톡시카보닐메틸)아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 134)
3-[N-아세틸-N-(N,N-디에틸카바모일메틸)아미노]-2-(3-에틸-2-티에틸)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 135)
3-[N-아세틸-N-(메톡시에틸)아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 136)의 염산염
3-(N-아세틸-N-프로필아미노)-2-(2-플루오로페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 137)
3-(N-아세틸-N-프로필아미노)-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 141)
3-(N-아세틸-N-프로필아미노)-2-(3-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 143)
3-(N-아세틸-N-프로필아미노)-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 144)
3-(N-아세틸-N-이소프로필아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 145)
3-(N-아세틸-N-알릴아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 146)
3-(N-아세틸-N-이소펜틸아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 148)
3-[N-아세틸-N-(4-메틸벤질)아미노]-2-(메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 151)
3-[N-에틸-N-[3-(메틸티오)프로피오닐]아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 152)
2-(2,4-디메틸페닐)-3-숙시닐아미노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 154)
[실시예 8]
3-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 207)의 염산염
무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 3-(N-아세틸-N-프로필아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 138) 4.0g 용액을 무수 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.7g 용액에 30분동안 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 수성 에테르를 첨가하여 과잉의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해시킨 후, 혼합물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-(메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 207)의 황색 오일상 물질 3.5g을 수득하였다. 에테르 100㎖중의 생성물 3.5g 용액에 에테르중의 염화수소 포화용액을 가하고 침전된 결정을 여과하여 수집하였다. 에테르/클로로포름으로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 백색 분말 3.0g을 수득하였다.
[실시예 9]
2-(2-메틸페닐)-3-[(1-페닐에틸)아미노]이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 192)
무수 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 3) 5.0g 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 10㎖중의 오일중의 수소화 나트륨(사전에 헥산으로 세척함) 1.2g 용액에 30분동안의 시간동안 실온에서 건조 아르곤 분위기하에 적가하였다. 추가로 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 (1-브로모에틸)벤젠 4.1g 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 벤젠/헥산으로부터 재결정화시켜표제 화합물의 무색 바늘상 물질 5.3g을 수득하였다.
[실시예 10]
무수 N,N-디메틸포름아미드 30㎖중의 3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 3) 3.0g 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 50㎖중의 오일중의 수소화 나트륨(사전에 헥산으로 세척함) 0.9g 용액에 30분동안의 시간동안 실온에서 건조 아르곤 분위기하에서 적가하였다. 추가로 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 1.0㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-디알릴아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 223)의 갈색 오일상 물질 1.5g을 수득하였다. 크로마토그래피에서 이어서 3-알릴아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 221)의 갈색 오일상 물질 0.5g을 수득하였다.
3-디알릴아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 223)의 물리화학적 데이터를 다음에 나타내었다.
3-알릴아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 221)의 물리화학적 데이터를 다음에 나타내었다.
[실시예 11]
알릴 브로마이드 대신 N,N-디에틸클로로아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일하게 하여 3-(N,N-디에틸카바모일메틸)아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 157)의 갈색 오일상 물질 및 3-[비스(N,N-디에틸카바모일메틸)아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 198)의 갈색 오일상 물질을 수득하였다. 에테르 50℃중의 전자 화합물 1.6g 용액에 에테르 중의 포화 염화수소 용액을 가하고 침전된 결정을 여과하여 수집하였다. 에틸아세테이트/클로로포름으로부터 결정화시켜 3-(N,N-디에틸카바모일메틸)아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 157)의 염산염의 황갈색 분말 1.0g을 수득하였다.
3-(N,N-디에틸카바모일 메틸)아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 157)의 염산염의 물리화학적 데이터를 다음에 나타내었다.
3-[비스(N,N-디에틸카바모일메틸)아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 198)의 물리화학적 데이타를 다음에 나타내었다.
[실시예 12]
3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 및 알릴 브로마이드 대신 3-아미노-7-클로로-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 5) 및 에틸요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일하게 하여 7-클로로-3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 159)의 황색 바늘상 물질 및 7-클로로-3-디에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 199)의 무색 바늘상 물질을 수득하였다.
7-클로로-3-디에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 199)의 물리화학적 데이터를 다음에 나타내었다.
7-클로로-3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 159)의 물리화학적 데이터를 다음에 나타내었다.
[실시예 13]
3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 및 알릴 브로마이드 대신 3-아미노-7-메톡시카보닐-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 51) 및 메틸요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10과 동일하게 하여 3-디메틸아미노-7-메톡시카보닐-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 197)의 미황색 분말을 수득하였다.
[실시예 14]
2-(2-메틸페닐)-3-피페리디노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 217)의 염산염
무수 N,N-디메틸포름아미드 50㎖중의 3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 3) 3.0g 용액에 탄산 칼륨 4.6g 및 1,5-디브로모펜탄 1.6㎖를 연속적으로 가하고 혼합물을 140℃에서 3시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메틸페닐)-3-피페리디노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 217)의 갈색 오일상 물질 3.7g을 수득하였다. 에테르 80㎖ 중의 생성물 2.0g 용액에 에테르중의 포화 염화수소 용액을 가하고 침전된 결정을 여과하여 수집하였다. 에틸아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 백색 분말 1.4g을 수득하였다.
[실시예 15]
2-(2-메틸페닐)-3-모르폴리노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 218)의 염산염
무수 N,N-디메틸포름아미드 50㎖중의 3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 3) 5.5g 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 150㎖중의 오일중의 수소화 나트륨(사전에 헥산으로 세척함) 1.8g 용액에 30분동안의 시간동안 실온에서 건조 아르곤 분위기하에서 적가하였다. 추가로 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 비스(2-클로로에틸) 에테르 3.2g을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 용액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메틸페닐)-3-모르폴리노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 218)의 황색 오일상 물질 2.0g을 수득하였다. 에테르 80㎖ 중의 생성물 2.0g 용액에 에테르중의 포화 염화수소 용액을 가하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물의 황백색 분말 1.1g을 수득하였다.
[실시예 16]
3-4-메틸벤질리덴아미노)-2-(메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 225)
메탄올 50㎖중의 3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화3) 용액에 p-톨루알데히드 2.2g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반한 후 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 황색 결정 5.4g을 수득하였다.
[실시예 17]
3-[(1-브로모-2-나프틸)메틸리덴아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 228)
p-톨루알데히드 대신 1-브로모-2-나프틸알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 동일하게 하여 표제 화합물의 황색 분말을 수득하였다.
[실시예 18]
2-(2-메틸페닐)-3-프로필리덴아미노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 224)
p-톨루알데히드 대신 프로필알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 동일하게 하여 표제 화합물의 갈색 오일상 물질을 수득하였다.
[실시예 19]
2-(2-에틸페닐)-3-(4-메틸벤질리덴아미노)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 226)
3-아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 대신 3-아미노-2-(에틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 59)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 동일하게 하여 표제 화합물의 황색 분말을 수득하였다.
[실시예 20]
3-(4-메틸벤질아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 194)
에탄올 50㎖중의 3-(4-메틸벤질리덴아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 225) 4.3g 용액에 나트륨 보로하이드라이드 0.9g을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후, 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다.
건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 조 결정을 석유 에테르/클로로포름으로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 황색 바늘상 물질 3.7g을 수득하였다.
[실시예 21]
3-에틸아미노-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 167)
에탄올 100㎖중의 3-아미노-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 26) 5.0g 용액에 아세트알데히드 3.0㎖를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 3.3g을 가하고 2시간동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 조 결정을 석유에테르/에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 무색 바늘상 물질 5.0g을 수득하였다.
[실시예 22]
실시예 8, 9, 10 및 21과 동일한 방법에 따라 수득한 화합물들을 다음에 나타내었다.
2-(2-메틸페닐)-3-(프로폭시카보닐메틸)아미노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 156)
3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 158)의 염산염
3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)7-프로필이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 163)의 염산염
3-에틸아미노-6-메톡시메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 164)
3-에틸아미노-7-하이드록시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 165)
3-에틸아미노-6-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 166)
7-벤질옥시-3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 169)
7-에톡시카보닐-3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 173)
3-에틸아미노-2-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 175)
3-에틸아미노-6-메톡시-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 176)
2-(2-클로로-3-메틸-4-티에닐)-3-에틸아미노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 179)
3-(2-메톡시에틸)아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 180)의 염산염
6-이소펜틸-2-(2-메틸페닐)-3-프로필아미노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 181)
6-메톡시-2-(2-메틸페닐)-3-프로필아미노이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 182)
3-이소프로필아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 184)의 염산염
2-(2-메틸페닐)-3-[(3-메틸티오프로필)아미노]이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 185)
2-(2-메틸페닐)-3-[3-(메틸설피닐)프로필아미노]이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 186)
3-이소펜틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 188)
3-이소펜틸아미노-2-(2,4-디메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 189)
3-사이클로펜틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 190)
3-헥실아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 191)
3-[(1-브로모-2-나프틸)메틸아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 195)
3-[(3-메틸-2-벤즈[b]푸릴)메틸아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 196)
7-브로모-3-디에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 200)
3-[N-(2-클로로에틸)-N-에틸아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 202)의 염산염
3-[(N-에틸-N-[2-N,N-디에틸아미노)에틸]아미노]-2-(3-에틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 203)
3-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 205)의 염산염
3-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-(2-플루오로페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 206)
3-(N-에틸-N-프로필아미노)-6-이소펜틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 208)의 염산염
3-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-(3-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 211)의 염산염
3-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 212)의 염산염)
3-[N-에틸-N-(3-메틸티오프로필)아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 214)
3-(N-에틸-N-이소펜틸아미노)-2-(2-에틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 216)의 염산염
3-[N-에틸-N-(4-메틸벤질)아미노]-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 219)
3-[N-에틸-N-(4-메틸벤질)아미노]-2-(2-에틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 220)
3-(N-알릴-N-에틸아미노)-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 222)의 염산염
3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 340)의 염산염
3-에틸아미노-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 345)의 염산염
3-(N-에틸-N-프로필아미노)-2-(2-메틸페닐)-5-메틸이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 356)의 염산염
[실시예 23]
3-아미노-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 103)
에탄올 100㎖중의 3-아미노-9-메톡시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 26) 8.4g 용액에 활성탄 담지 팔라듐(Pd 10%) 1.0g을 가하였다. 수소를 도입한 후, 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제화합물의 미황색 분말 1.5g을 수득하였다.
[실시예 24]
3-아미노-9-하이드록시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 22)
에탄올 100㎖중의 3-아미노-9-벤질옥시-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]이소퀴놀린(화합물 40) 5.0g 용액에 활성탄 담지 팔라듐(Pd 10%) 0.5g을 가하였다. 수소를 도입한 후, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 물/메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 미황색 바늘상물질 3.2g을 수득하였다.
약제학적 제형 1:활성 성분으로서 3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[2,3-c]피리딘(화합물 236)을 함유한 분제
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[2,1-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236) 5g 및 락토즈 95g을 균일하게 혼합시켜 분제를 제조하였다.
약제학적 제형 2:활성 성분으로서 3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236)을 함유한 과립제
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236) 5g, 락토즈 36g, 옥수수 전분 31g 및 결정성 셀룰로즈 22g을 혼합시키고 그 분말을 물 1000㎖ 중의 하이드록시프로필셀룰로즈 4g과 반죽하여 과립화시킨 후, 수득한 알맹이를 50℃에서 4시간동안 건조시켰다. 건조된 알맹이를 12메쉬(mesh)체로 체질하고 스테아르산 마그네슘 2g과 혼합시켜 과립제를 제조하였다.
약제학적 제형 3:활성 성분으로서 3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236)을 함유한 정제
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236) 5g, 락토즈 35g, 옥수수 전분 32g 및 결정성 셀룰로즈 24g을 혼합시키고 그 분말을 하이드록시프로필셀룰로즈 2g을 함유한 수용액과 반죽하여 과립화시킨 후, 과립을 50℃에서 4시간동안 건조시켰다. 과립을 스테아르산 마그네슘 2g과 혼합시킨 후, 정제 제조기를 사용하여 각각 무게가 200mg인 정제로 압축시켰다.
약제학적 제형 4:활성 성분으로서 3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 36)을 함유한 캡슐제
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236) 5g, 락토즈 38g, 전분 33g, 결정성 셀룰로즈 22g 및 스테아르산 마그네슘 2g을 혼합시켰다. 혼합물을 캡슐 충진기를 사용하여 각각 무게가 200mg이 되도록 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
약제학적 제형 5:활성 성분으로서 3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236)을 함유한 시럽제
3-아미노-5-메틸-2-(2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]티에노[3,2-c]피리딘(화합물 236g), 1g, 수크로즈 30g, D-솔비톨(70w/v%) 25g, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 30mg 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트 15mg을 60g의 온수에 용해시켰다. 냉각시킨 후, 글리세린 150mg 및 에탄올(96%) 500mg에 용해된 향미제를 가하였다. 혼합물에 물을 가하여 100㎖의 시럽을 제조하였다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식 (I)로 나타내어지는 융합된 이미다조[1,2-a]피리딘, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    환 A 및 환 B는 서로 독립적으로 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피롤 환중에서 선택된 방향족 환을 나타내고,
    R1은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 아실옥시그룹을 나타내며,
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 알케닐 그룹, 아실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 또는 1) 할로겐 원자, 2) 하이드록시 그룹, 3) 저급 알콕시 그룹, 4) 저급 알킬티오 그룹, 5) 알킬설피닐 그룹, 6) 알콕시카보닐 그룹, 7)카바모일 그룹, 8) 알킬아미노 그룹 및 9) 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹을 나타내거나,
    R2및 R3은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나,
    R2및 R3은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 알킬리덴아미노 그룹 또는 아릴알킬리덴아미노 그룹을 형성할 수 있으며,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아실 그룹, 알킬아미노 그룹, 아릴 그룹, 아실옥시 그룹, 카바모일옥시 그룹, 또는 1) 하이드록실 그룹, 2) 저급 알콕시 그룹, 3) 아릴 그룹 및 4) 아릴옥시 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는저급 알킬 그룹, 또는 1) 하이드록실 그룹, 2) 저급 알콕시 그룹, 3) 저급 알콕시카보닐 그룹 및 4) 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알콕시 그룹, 또는 아릴 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬티오 그룹을 나타내고,
    k는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며,
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타내며,
    점선은 실선과 함께 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    단, 복수개의 R4가 동일한 탄소 원자에 결합될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 환 B가 벤젠 환이고, k가 1, 2 또는 3인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각이 수소 원자, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, R2및 R3이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 환 B가 티오펜, 푸란 또는 피롤 환인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각이 수소 원자, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹을 나타내거나, R2및 R3이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을형성할 수 있는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 환 B가 티오펜 또는 피롤 환인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 환 B가 티오펜 환인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, k가 1, 2 또는 3인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 환 A가 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피롤 환중에서 선택된 방향족 환이고; 환 B가 벤젠 또는 티오펜 환이며; R1이 할로겐 원자 또는 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콜시 그룹이고; k가 1 또는 2이며; R2가 수소 원자이고; R3이 수소 원자, 알케닐 그룹, 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬 그룹인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 점선이 실선과 함께 이중 결합을 나타내는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 환 A 및 환상의 치환체(들)이 하기 일반식을 나타내는 화합물:
    여기에서, R1및 R6는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 저급 알콕시 그룹이고;
    k'는 0 또는 1이며;
    Z는 황, 산소 및 질소 원자 중에서 선택된 헤테로 원자이다.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 R1및 R6이 저급 알킬 그룹인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 R1및 R6이 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬 그룹인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R6이 1 또는 2개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬 그룹이고; R4및 R5가 서로 독립적으로 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 저급 알킬티오 그룹중에서 선택된 치환체인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 환 B가 구조식으로 나타내어지는 벤젠 또는 티오펜 환이고; R2및 R3이 수소 원자이며; k'가 0 또는 1인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 일반식(I-A)로 나타내어지는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피롤 환중에서 선택된 방향족 환이고; 환 B가 하기 식 (I-B)로 나타내어지는 벤젠 또는 티오펜 환이며; R2 및 R3이 수소 원자이고; R4 및 R5가 독립적으로 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 저급 알킬티오 그룹중에서 선택된 치환체이며; m이 0, 1 또는 2이고; n이 0, 1 또는 2이며; 점선이 실선과 함께 이중 결합을 나타내는 화합물:
    여기에서,
    k' 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같으며,
    환 상의 치환체 R1은 할로겐 원자, 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 저급 알콕시 그룹이다.
  17. 제1항에서 정의한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유한 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 위장 질환 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 항궤양제로서 유용한 약제학적 조성물.
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