JPH06503549A - 殺生物性ヘテロ多環状化合物およびそれらの医療における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、殺生物活性を有することが見い出されたヘテロ多環状芳香族アルカノ ール誘導体に関するものである。さらに詳細には、本発明は、ヘテロ多環状芳香 族環系を含むアミノアルカノール誘導体、その合成方法、その新規中間体、その 医薬組成物および殺生物剤、特に抗腫瘍剤としての、その使用に関する。

我々は殺生物活性を有する新規な一群のへテロ多環状芳香族アルカノール誘導体 を見い出した。従って、第１の聾様において、本発明は、全部で多くて２９個の 炭素原子を含有するそれらのエーテル類を包含する、下記式（１）で示される化 合物、あるいはそのモノメチルまたはモノエチル　エーテル、あるいはそのエス テルまたは塩を堤供する。

ＡｒＣＨ２ＮＨＲ（１） 式（１）において、 Ａｒは次式で示される、縮合四環状へテロ芳香族環系てあり この環系において、Ｚは、酸素、硫黄または基ＮＲ’（ただし、Ｒ１は水素、メ チルまたはエチルである）でなる二環状芳香族環系であり、この５員環系は酸素 、硫黄または基ＮＲ”　（ただし、Ｒ２は水素、メチルまたはエチルである）か ら選ばれる１個のへテロ原子Ｚｌを含有しており；この四環状環系は、１個また は２個の置換基により置換されていてもよく：これらの置換基は、−緒にして全 部で多くて４個の炭素原子を含有しており、そしてこの置換基は同一または異な り、それぞれハロゲン、シアノ：それぞれヒドロキシまたはＣ１〜、アルコキシ により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたはＣ＋〜４アルコキシ：ハロ ゲン置換Ｃ４〜、アルキルまたはＣ１〜２アルコキシ；基５（０）、Ｒ’（ただ し、ｎは０．１または２の整数であり、そしてＲ３は、Ｃ３〜２アルキルであっ て、このアルキルはヒドロキシまたは０１〜２アルコキシにより置換されていて もよい）から選はれ：あるいはＡｒは基ＮＲ’　Ｒ’により置換されていてもよ く、この基は多くて５個の炭素原子を含有しており、Ｒ４およびＲ８は同一また は異なり、それぞれ０１〜．アルキル基であり、またはＮＲ’　Ｒ６は１個また は２個の追加のへテロ原子を含有していてもよい５員または６員のへテロ環状環 を形成しており：Ｒは、多くて８個の炭素原子を含有する基：てあり、この基に おいて、ｎは０またはｌであり；Ｒ６は水素であるか、またはヒドロキシにより 置換されていてもよい０１〜３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は同一または異 なり、それぞれ水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ９は水素、メチルまたは ヒドロキシメチルであり：Ｃ１０、Ｒ１′およびＲ”は同一または異なり、それ ぞれ水素またはメチルであり、Ｒ１３は水素、メチル、ヒドロキシまたはヒドロ キシメチルてあり；Ｒ１４は水素、メチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル である。

適当には、四環状芳香族環系Ａｒは非置換であるか、または１個のみの置換基を 存する。好ましくは、この芳香族環は非置換である。

適当には、Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｎ　ＨＲあるいはそのモノメチルまたはモノエチル　 エーテルは全部で、多くて２８個の炭素原子を含有する。

適当には、ｍは０である。

適当には、Ｒは であり、この基において、Ｒ”はＣＨ２０Ｈ１ＣＨ（ＣＨ，”）ＯＨまたはＣＨ ２ＣＨ，ＯＨであり、Ｒ”は水素、０１〜．アルキルまたはＣＨｔＯＨであり、 Ｒ”は水素またはメチルである。

適当には、Ｒ”はＣＨ２０Ｈまたは ＣＨ（ＣＨｓ　）ＯＨである。適当には、Ｒ１７は水素、メチル、エチルまたは ＣＨ，ＯＨである。

好適には、Ｒは てあり、この基において、Ｒ１７は水素またはメチルであり、そしてＲ”は水素 、メチルまたはエチル、好ましくはメチルである。

本発明の化合物の四環状へテロ芳香族環系は下記の命名法にしたかうものとする 。

ｚ−ｓ、ｚｌ　−聞・。

インドール−６−イル ２（１０−メチル−ＩＯ）！−ベンＩフロー（３，２−ｂ）インドール−６−イ ル ２−（ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−４−イル。

２−（ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンｆフランー２−イル−１２−（ベンゾフロ （５，４−！りベンＩフラン−４−イル−０Ｚ　−Ｓ、　Ｚｌ−ＮＮｅ。

トメチＡ−３ｉ１−１１１ペノＩナエ／　ＩＬ　３−ｅｌｌｏ−メチル−１０８ −チェノ（３，！−色）カル＋ｌＩ−ル式（１）の範囲内の特定の化合物には、 下記の化合物か包含される・ ２−（（（１０−メチル−１０８−ＣＩ）ベンゾチェノ［３，２−ｂ）インドー ル−３−イル）メチル）−アミノ）−２−メチル−１，３−ブロノくンジオール 、２−（（（１０−メチル−１ＯＨ−（１）ベンゾチェミノ）−２−メチル−１ ，３−ブロノくンジオール、２−メチル−２−（（（１０−メチル−１０Ｈ−ベ ン−アミノ）−１，３−プロパンジオール、２−（（（ベンゾフロ（５，６−ｂ ）ベンゾフラン−４−イル）メチルアミノ）−２−メチル−１，３−プロ８−イ ル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−ブ２−イル）メチル）アミノ）− ２−メチル−１，３−ブ４−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−ブ ー９−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−８−イル）メチル）アミ ノ）−２−メチル−１，３−ブ２−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１， ３−プロパンジオール、 およびそのモノメチルまたはモノエチル　エーテル、エステルおよび付加塩。

本発明の範囲内に包含される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の塩、ならびにそ のエーテルおよびエステルの塩である。

本発明の化合物のエステルおよび医薬的に任用ではない塩は式（Ｉ）で示される 化合物およびその医薬的に有用な塩の製造および精製における有用な中間体であ り、したかって本発明の範囲内にある。したがって、本発明において有用な、式 （Ｉ）で示される化合物の塩は、これらに制限されないか、無機酸、たとえば塩 酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、および有機酸、たとえばイセチオン酸（２ −ヒドロキシエチルスルホン酸）、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、サリチル 酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ギ酸、ラクトヒオン酸、パントテン酸、メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１−ルエンスルホン酸 、ナフタレン−２−スルホン酸およびアスコルビン酸、ならびにアミノ酸、たと えばグリシジを包含する。

１理学的におよび医薬的に許容される塩、特に非経口投与に適する溶剤に溶解す る塩、たとえは塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩は好ましい。

式（１）で示される化合物のエステルはエステル形成に適当であることか当業者 に知られている酸から誘導されるエステルであり、好ましくは０１〜６アルカン 酸またはアルカン酸誘導体、たとえは酢酸、プロピオン酸、ュー酪酸およびエノ ー酪酸から誘導されるエステルである。これらのエステルは、式（Ｉ）で示され る化合物中に含まれているヒドロキシ基の全部またはいくつがのみから形成する ことができる。

式（Ｉ）で示される化合物およびそれらのエーテル、エステルおよびその塩は類 似構造を有する化合物の製造に関して公知の方法のいずれかによって製造するこ とができる。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、たとえば下記に示す方 法のいずれかによって、製造することかてきる。

１、化合物Ａｒ−ＣＨ＝ＮＲ（ＩＩ）　（式中、ＡｒおよびＲは前記定義のとお りである）またはその適当の保護されている誘導体の還元し、相当する場合に、 引続いて脱保護化する。

このような反応のための条件および反応剤は当業者にとって周知であり、芳香族 環系を還元しない条件／反応剤のいずれもを使用することかできる。（ＩＩ）ま たは適当に保護されているその誘導体の変換は、還元剤により、および必要な場 合に、引続く脱保護により行なうことができる。この還元は好ましくは、金属水 素化物、たとえば水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、ソアノ ホウ水素化ナトリウムなとによって、あるいは接触水素添加によって、好ましく はパラジウムまたは白金などの金属触媒の存在の下での水素により、あるいはＪ 、　ＭａｒｃｈによりＡｄｕａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙ、 第２版、８１９〜８２０頁、ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１ ９７７に低連されているような同等の反応剤により、行なうことができる。この 還元は適当には、還元剤と適合できる不活性溶剤または溶剤混合物中の溶液とし てＡｒ−ＣＨ＝ＮＲを用い、極端でない温度、たとえばｏ℃〜８０’Ｃ１好まし くは室温において行なう。

水素化リチウムアルミニウムなどの反応剤の場合には、適当な溶剤は、エーテル 類（たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチル　エーテルおよび１．２−ジメト キシエタン）であり、これは炭化水素補助溶剤（たとえば、トルエン、ベンゼン またはヘキサン）あるいはエーテル補助溶剤（たとえば、ジエチル　エーテルま たはテトラヒドロフラン）の存在の下に使用してもよい。

シアノホウ水素化ナトリウムなとの反応剤の場合には、適当な溶剤はホウ水素化 ナトリウムに関して上記した溶剤を包含し、この還元は好ましくは、酸、好まし くは氷酢酸またはエタノール性塩酸の存在の下に、たとえばＲ，ｔ（ｕｔｃｈｉ ｎｓ等によりＯｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄＰｒｏｃｅｄ ｕｒｅｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　１１、２０１　（１９７９）　に低連 されているようにして行なう。

接触水素添加の場合には、適当な溶媒は、炭素水素補助溶媒（たとえばトルエン またはベンゼン）、あるいは酸（たとえば氷酢酸またはエタノール性塩酸）の任 意の存在の下でのエーテル補助溶媒（たとえばジエチル　エーテルまたはテトラ ヒドロフラン）を任意に用いるアルコール類（たとえば、メタノールおよびエタ ノール）、または氷酢酸を包含する。

化合物Ａｒ−ＣＨ＝ＮＲの保護誘導体は、還元剤として水素化リチウムアルミニ ウムを使用する場合に用いると好ましい。適当な保護基は使用還元剤を両立でき るものであり、かつまた分解的でない条件の下に容易に分離できる基、たとえば ベンジル、テトラヒドロピラニルおよびイソプロピリデンエーテル類である。

化合物Ａ　ｒ　ＣＨＯと化合物ＮＨ，Ｒとを反応させ、生成される化合物Ａｒ　 ＣＨ＝ＮＲをその場で還元するために、化合物Ａｒ　ＣＨ＝ＮＲは単離しないこ とが好ましい（各式中、ＡｒおよびＲは（Ｉ）に定義されているとおりである） 。

化合物Ａｒ　ＣＨＯとＮＨ２Ｒとの反応はまた適当には、当業者に周知の条件お よび反応剤を使用して、たとえば適当な不活性溶剤、たとえば芳香族炭化水素、 好ましくはトルエン中で、酸、たとえばスルホン酸、すなわちｐ−トルエンスル ホン酸の存在の下に、水を共沸除去しながら行ない、引続いて適当な溶媒、好ま しくはエタノールまたはメタノール中において還元剤により処理する。

別法として、適当な溶媒中で平衡条件の下に生成されたＡｒ　ＣＨ＝ＮＲを適当 な還元剤、適当にはシアノホウ水素化ナトリウムにより、その場で還元すること もできる。

化合物ＡｒＣＨＯは保護されているアルデヒド、たとえはアセタールの形態であ ることができ、この形態は反応条件の下に官能性のアルデヒドを遊離する。順に 、Ａ　ｒ　ＣＨＯはカルボアルコキシ基により置換されていてもよい、相当する 芳香族へテロ多環状化合物をホルミル化剤、たとえばＳ　ｎ　ＣＩ　ａとＣｌ２ ＣＨＯＣＨ，あるいは同等の反応剤との反応によって生成されるホルミル化剤と 、たとえばＡ、Ｒｅ１ｃｈ等の方法、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９３．８８（＋９６０ ））にしたかい反応させるか、あるいは当技術で公知のその他の標準的ホルミル 化剤／方法、たとえばＧａｔｔｅｒｍａｎ−Ｋｏｃｈ反応（ＣＯ／ＨＣ１／Ａ　 Ｉ　ＣＩ　！／　Ｃｕ　Ｃｌ　）　、Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応（ＨＣＮ／ＨＣ１ ／Ｚ　ｎ　ＣＩ　２　）およびＶｉ　Ｉｓｍｅｉｅｒ反応（ＰＯＣＩ、／ＰｈＮ 　（Ｍｅ）ＣＨＯまたはＰＯＣｌ、／Ｍｅｚ　ＮＣＨＯ）　（Ｊ、Ｍａｒｃｈ　 、上記刊行物、４９４〜４９７頁）を用いる反応によって、合成することができ る。

化合物ＡｒＣＨＯはまた、適当な官能性基により置換されている相当する芳香族 へテロ多環状化合物を使用し、次いてこの官能性基を当業者に周知の方法により 、アルデヒド基に変換することによって製造することもてきる。

適当な官能性基はＣＨＢｒ２．ＣＨ２、ＣＯＲ”はぐたたし、Ｒ”は−級または 二級の０１〜．アルキル基である）、Ｃ０ＯＨまたはその誘導体、たとえばエス テル、アミドまたは酸クロライド、あるいはＣＮを包含する。

芳香族へテロ多環状化合物か置換基を有している場合には、ＡｒＣＨＯは、この 環上の置換基の種類に応じて、有機化学技術で公知の種々の方法によって製造す ることかてきる。−例として、置換基四個または２個以上）がハロゲンである場 合には、この出発物質は芳香族へテロ多環状環をハロゲン化剤（たとえば、ＣＩ ２、Ｂｒ２または５ｏ２Ｃ１２）により直接に処理するか、またはＳａｎｄｍｅ ｙｅｒ反応（Ｈ，Ｈ，Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、４０．２５１（１９ ４７））のような経路によって間接的に、製造することができる。置換基（１個 または２個以上）がアルキルである場合には、芳香族へテロ多環状化合物をＹｏ ｒｋ、ＮＹ、　１９６３−１９６５　）の下に、相当する反応剤と反応させるこ とができる。

化合物ＮＨ２Ｒはまた、当技術で公知の方法によって製造することかでき、たと えばＲが前記定義のとおりである場合には、Ｎ　Ｏ２Ｒ”　（式中、Ｒ”は基て あり、Ｒ＠　Ｒ９およびｍは前記定義のとおりである）を、相当するアルデヒド 、好ましくはアセトアルデヒドまたはホルムアルデヒド、（Ｂ、　Ｍ、Ｖａｎｄ ｅｒｂｉ　Ｉｔおよびの記載のとおり）と反応させ、引続いて、還元する（Ｊ。

Ｍａｒｃｈ　、上記刊行物、＋１２５−１１２６頁に既述されているとおり）こ とによって、たとえば適当な溶媒、好ましくは氷酢酸中で水素および金属触媒（ たとえば白金含有触媒）により還元することによって製造することができる。

２、化合物Ａｒ、Ｃｏ、ＮＨＲ（式中、ＡｒおよびＲは前記定義のとおりであり 、そしてヒドロキシ基は保護されていてもよい）を還元し、引続いて相当する場 合に、ヒドロキシ基を脱保護する。

この還元は、芳香族環系を還元しないタイプの還元の実施（この種の還元はＪ、 Ｍａｒｃｈにより上記刊行物第１１２２頁に既述されている）に公知の標準的還 元剤、たとえは水素化リチウムアルミニウムなとの水素化物還元剤を用いて、エ ーテル、たとえはテトラヒドロフランなとの不活性溶媒中で、極端でない温度、 たとえは００〜１（）０°Ｃ１好ましくはエーテル溶媒の還流温度において行な うことかできる。

化合物Ａｒ、Ｃｏ、ＮＨＲは相当する酸（ΔｒｃＯＯＨ）またはその適当な反応 性酸誘導体（Ｊ。

Ｍａｒｃｈによる上記刊行物３８２−３９０頁に既述されている）、たどえは酸 ハライドを、不活性溶媒中で、アミンＮＨ２Ｒ’（このアミンのヒドロキシ基は 保護されていてもよく、たとえは化合物ＮＨ２Ｒ’がジオールである場合には、 イソプロピリデン基により保護されていてもよい）と反応させることによって、 生成させることができる。このようにして生成された化合物Ａｒ、Ｃｏ。

ＮＨＲ’をその物で還元し、次いで必要に応じて脱保護し、式（Ｉ）で示される 化合物を得る。式Ａ　ｒ　Ｃ０ＯＨで示される化合物は当業者に周知の方法によ って製造することができる。

３、化合物Ａ　ｒ　ＣＨ２Ｌ　（式中、Ａｒは前記定義のとおりであり、そして Ｌは脱離性基である）を前記定義のとおりの化合物ＮＨ２Ｒと反応させる。

適当な脱離性基はＪ、　Ｍａｒｃｈにより上記刊行物の３２５−３３１頁に定義 されているものであり、塩素または臭素などのハロゲンおよびｐ−トルエンスル ホネートなどのスルホン酸誘導体を包含する。この反応は適当には、相当する溶 媒、たとえば双極性両性溶媒またはアルコール中で、極端でない温度、たとえば ５０〜１００°において行なう。式Ａ　ｒ　ＣＨｘ　Ｌで示される化合物は当業 者に周知の方法によって製造することができる。

以上のように、本発明はもう一つの態様として、類似化合物の製造に係り公知の 方法のいづれをも含み、特に上記（１）〜（３）に記載の方法を含む、式（Ｉ） で示される化合物の製造方法を提供する。

もう一つの態様において、本発明は上記定義のとおりの、式Ａｒ、ＣＨ＝ＮＲ， Ａｒ、Ｃｏ、ＮＨＲ’　またはＡｒＣＨ２して示される新規な化学中間体を提供 する。

式（Ｉ）において、１個または２個以上のヒドロキシ基か、たとえはヘンンル基 またはトリチル基により、あるいはイソプロピリデン基により保護されている化 合物はまた、本発明の化合物の製造における有用な中間体である。

本発明の化合物は殺生物活性をイｆし、たとえば哺乳動物に対して有害である、 成る種の生存細胞、たとえは病原性４７８１体および腫瘍に対して毒性である。

この病原性有機体に対する毒性は、たとえば次の有機体のＩｆｆまたは２種以上 に対する活性によって証明された　ウィルス類〔たとえは、ヘルペス　ンンプレ ックスは多くの認められているスクリーンで、主として腹水Ｐ３８８１０白血病 に対する活性によって、証明された。

式（Ｉ）で示される好ましい化合物は抗腫瘍活性を有する化合物である。Ｐ３８ ８１０を含む腹水腫瘍に対する活性は、哺乳動物（たとえは腹水腫瘍を有するマ ウス）において、未処置の腫瘍を有する対照群に比較した腫瘍細胞数の減少およ びそれによる生存期間の増加によって証明される。抗腫瘍活性はまた、哺乳動物 の本発明の化合物による処置後の固形腫瘍の大きさが未処置の腫瘍を有する対照 群に比較して測定できるほど減少することによっても証明される。式（Ｉ）で示 される化合物はリンパ性白血病Ｐ３８８１０、リンパ性白血病Ｌ１２１０、悪性 黒色腫ＢＩ６、Ｐ８１５肥満細胞腫、ＭＤＡＹ／Ｄ２腺維肉腫、結腸３８腺癌、 Ｍ５０７６横絞筋肉腫およびルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌腫なとのネズミ類腫瘍に 対して活性である。

これらの腫瘍試験の１種または２種以上における活性はヒトにおける抗腫瘍活性 を指示するものと報告されている（Ａ、Ｇｏｌｄｉｎ等によるＭｅｔｈｏｄｓ　 ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

Ｖ、　Ｔ、　ＤｅＶｉ　ｔａおよびＨ，Ｂｕｓｃｈ編、−Ｌ」−１１６５、Ａｃ ａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、　１９７９　）。

下記の臨床的に有用な医薬に対して耐性にされたＰ３８８１０のサプラインか存 在する：サイトシン　アラビノシト、デキソルヒシン、シクロホスファミド、ｌ −フェニルアラニン　マスタード、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、 アクチノマイシンＤ、シスーブラチンおよびビス−クロロエチルニトロソ尿素。

本発明の化合物は上記Ｐ３８８１０に係る方法を用いて、これらの医薬耐性腫瘍 に対し強力な活性を示す。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、肺、卵巣、乳房、直腸、黒色腫、未知の一次 の胃、膵臓、中皮腫、骨髄腫および／または結腸の癌の一次培養物中のヒト腫瘍 細胞に対して活性であることも見い出された。（本明細書で使用するものとして 、「癌」の用語は、別設の記載がないかぎり、「悪性腫瘍」またはさらに一般的 に「腫瘍」に相当する語と解釈するものとする）。この方法は腫瘍細胞コロニイ 形成、すなわち腫瘍細胞複製の医薬による防止かヒトにおける臨床的抗腫瘍活性 と相関関係を有す抗腫瘍活性を存することか見い出された式■で示される化合物 はインヒドロでＤＮＡをインタカレートし、（この性質はＷ、　Ｄ、　Ｗｉ　１ ｓｏｎ等の方法（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ定法によって決定される）　、Ｃ ，１（ａｎｓｃｈおよびＡ、　Ｌｅｏの方５ｏｎｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ｌ　９７ ９　）によって計算して、−２，０〜＋２．５の範囲にあるｌｏｇ　Ｐを有する 。

前記したように、本発明の化合物は腫瘍の処置に有用である。したかって、本発 明はまた、哺乳動物、特にヒ１−を含む動物における腫瘍の処置方法を提供し、 この方法は、臨床的に有効な量の式（Ｉ）て示される化合物を、医薬として有用 な形態で、−日一回ないし数回、あるいはその池の適当な計画にしたかい、経口 、直腸、非経口または局所施用により投与することからなる。

さらに、本発明はまた、もう一つのあるいは別の態様として、たとえば抗腫瘍剤 として治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物の殺生成剤として有効であるために必要な量は変わる ことは勿論のことであり、究極的には、医療または動物医療の専門家の指示によ る。

考慮される因子には、処置される状態、投与経路、および組成物の種類、哺乳動 物の体重、表面積、年令および一般状態、ならびに投与される特定の化合物が含 まれる。

適当な有効抗腫瘍用量は約０．１〜約１２０■／体重ｋｇの範囲、好ましくは約 １．５〜５０■／　ｋｇの範囲、たとえばｌＯ〜３０■／ｋｇである。総−目薬 用量は単衣投与として、多回投与、たとえば１日当り２〜６回投与として、ある いは選ばれた期間にわたる静脈内潅流によって、投与することができる。−例と して、７５ｋｇの哺乳動物の場合には、この用量範囲は約８〜９０００■／日で あり、代表的用量は約２０００■／日である。分割した多回投与か指示される場 合には、典型的処置は式Ｉで示される化合物５００■を医薬として有用な組成物 として、−日四回投与することからなる。

活性化合物（本明細書において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはそのエー テル、エステルまたは塩であると定義される）は単独で投与することができるが 、活性化合物を医薬組成物中に存在させると好ましい。医療に使用するための本 発明の組成物は１種または２種以上の医薬的に許容される担体および任意の別の 治療成分とともに、活性化合物を含有する。担体（１種または２種以上）は組成 物中の他の成分と適合でき、かつまたその受容者に存置てないという観点て、医 薬的に許容されるものでなけれはならない。

したがって、本発明は医薬的に許容される担体とともに式（Ｉ）で示される化合 物（遊離塩基、エーテル、またはエステル誘導体、あるいはその医薬的に許容さ れる酸付Ｉｌｌ塩の形態）に含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、そのエーテル、エステルまたは医薬 的に許容される塩と医薬的に許容される調剤用担体と一緒に合せることからなる 医薬組成物の調製方法を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物の抗腫瘍活性はその遊離塩基にあるものと信じられる か、多くの場合に、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の投与か簡便である。

本発明の組成物は、経口、直腸または非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む ）投与に適するものを包含する。好ましい組成物は経口または非経口投与に適す るものである。

本発明の組成物は好ましくは、単位用量形態で提供することかでき、調剤技術で 周知の方法のいずれによっても調製することかできる。これらの方法はいずれも 、活性化合物を１種または２種以上の補助成分からなる担体と一緒に合せる工程 を包含する。一般に、これらの組成物は、液状担体または微細固形担体あるいは その両方中に活性化合物を均一に、かつまた緊密に配合し、次いで必要に応して 、この生成物を所望の製剤に成形することによって調製する。

経口投与に適する本発明の組成物はカプセル、カシェ剤、錠剤またはトローチな どの分離単位として提供することができ、これらはそれぞれ、既定量の活性化合 物を含有する。経口投与に適する組成物はまた、粉末、顆粒あるいは水性または 非水性液体中の懸濁液、たとえばシロップ、エレキツル、エマルジョンまたは飲 み薬として提供することかできる。

錠剤は、場合により、Ｉｆｌまたは２種以上の補助成分とともに、圧縮または成 形によって調製することかできる。圧縮錠剤は適当な機械で、粉末または顆粒の ような自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤、滑剤、不活性稀釈剤、界 面活性剤または分散剤と混合し、そして圧縮することによって調製することかで きる。成形錠剤は適当な機械て、粉末状活性化合物といずれか適当な担体との混 合物を成形することによって調製することができる。

シロップは糖、たとえばショ糖の濃縮水溶液に活性化合物を添加することによっ て製造することかてきる。このシロップにはまた、いずれかの補助成分を添加す ることもできる。このような補助成分（１種または２種以上）は、風味付与剤、 糖の結晶化を遅らせる成分、またはいずれか他の成分の溶解性を増加させる成分 、たとえばグリセロールまたはソルビトールなどの多価アルコールを包含するこ とができる。

直腸投与用組成物は、カカオ脂などの慣用の担体を用いて生薬として提供するこ とができる。

非経口投与用組成物は好ましくは、活性化合物の無菌水性製剤からなり、この水 性製剤は好ましくは受容者の血液と等張である。このような組成物は適当には、 受容者の血液と等張である、式（Ｉ）で示される化合物の調剤的におよびまた医 薬的に許容される酸付加塩の溶液からなる。従って、これらの組成物は蒸留水、 蒸留水中の５９６デキストロース溶液または生理食塩水とこれらの溶剤中で適当 な溶解性を有する、式（１）で示される化合物の調剤的におよびまた医薬的に許 容される酸付加塩、たとえば塩酸塩、イセチオン酸塩およびメタンスルホン酸塩 、好ましくはメタンスルホン酸塩を含有することができる。

適当な溶剤により稀釈すると、上記非経口投与に適する溶液を生成する、式（Ｉ ）で示される化合物を含有する濃縮溶液または固形物はまた、有用な組成物であ る。

前記成分に加えて、本発明の組成物はまた、稀釈剤、緩衝剤、風味付与剤、結合 剤、界面活性剤、濃化剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などから選ばれる １種または２層１以上の補助成分を含有することができる。

次側は本発明を説明する目的で示すものであり、本発明を制限するものと解釈さ れるへきてはない。

一般説明 溶剤はいずれも試薬級であり、次の場合を除いて、さらに精製することなく使用 した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は窒素（Ｎ２）の下にＮ　ａ　／　Ｋ合金 から蒸留によって乾燥させ、直ちに使用した。トルエン（ＰｈＣＨ，’）はＮ２ の下にＣａＨ，から蒸留し、３層分子篩上て保存した。使用した化学物質は試薬 級であり、別段の記載がないかぎり精製することなく使用した。試薬および化学 物質の供給者の完全名称および住所は、最初に示された箇所に記載した。それ以 後は、略名を用いた。

プレバラテイブＨＰＬＣは別段の記載のないかぎり、Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　 ＬＣ／５ｙｓｔｅｎ　５００　Ａ機器において、２個の５００ｇシリカ　ゲル（ ＳｉＯｚ）カートリッジを用いて行なった。精製に使用した５ｉＯｚのプラグは 「フラッシュ　りロマトグラフィＪシリカ　ゲル（Ｍｅｒｃｋあった。適量の焼 結ガラスロートに、その全容積の約３／４まて、ＳｉＯ２を充填し、ロートの外 側をたたくことによって均一に詰めた。−片の濾紙を次いで、このＳｉＯ□の頂 上におき、次いで精製しようとする物質の溶液をこの頂上部に均一に施用した。

フィルターフラスコを通して温和に吸引し、溶出用溶剤をプラグに迅速に通し、 流動させた。必要に応して、適当な量のフラクションを集め、さらに処理した。

一般的方法を詳細に説明する。類似方法では、融点（ｍｐ）、再結晶溶剤および 元素分析（元素はいずれも予想値の±０．４９６の差の範囲内で分析された）を 示す。

溶剤、反応温度、反応時間または仕上げ処理などの方法に対する変更はいずれも 記載されている。

新規生成物の全部のＮＭＲ（’Ｈ，”Ｃ）、ＩＲ１ＭＳデータは予想され、提案 された構造と一致した。構造異性を示す位置は一連のＮＭＲ技術によって明確に 測定された。最終生成物はいずれも、２０ｍｍＨｇ圧の減圧オーブン中において 、指示温度で一夜にわたり（１２〜１６時間）、乾燥させた。温度はいずれも摂 氏度である。

磁気撹拌棒、ゴム中壁およびＮ２導入ラインを備えた丸底フラスコに、Ｅ　ｔ２ ０　（８００ｍｈ中のベンゾフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ 、、Ｐ、０．Ｂｏｘ、　２０６０゜Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、　５３２０１． ３４．２６ｇ、０．２９モル）の溶液を装入した。このフラスコに、ヘキサン（ ２００ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬ　ｉ　（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．　５　ｇ、０．３ ２モル）の溶液をカニユーレにより加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し た。この混合物を次いで、磁気撹拌棒、ゴム中壁およびＮ２導入ラインを備えて おり、−４０°Ｃに冷却した（ＣＨ，ＣＮ／ドライアイス浴）Ｅ　ｔ２０　（８ ０（］＋Ｊ）中の２−フルオロニトロヘンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、　３７　、　 ２６．０．２６４モル）の溶液を含有する丸底フラスコ中に、カニユーレを通し て装入した。

生成する混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。このフラスコに次いで、Ｎ２０ 　（４０ｍｊ’）を加えて、過剰のｎ−ＢｕＬ　ｉを分解させた。この混合物を 次いて、Ｎ２０（ＩＬ）によりさらに稀釈し、２層に分離させ、その８２０層を Ｅ　ｔ２０　（２ｘ５００ｍ１）により抽出した。

有機層を集め、乾燥させ（Ｎ’ａｚ　ＳＯ４）　、次いで濃縮し、暗赤色油秋物 を得た。この生成物を、溶出溶剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ　（９：　ｌ）を 用いて５ｉＯｚプラグに通した。相当する留分を集め、溶剤を分離し、粗製固形 物３４．０ｇ（収率４９．７％）を得た。この生成物はさらに精製することなく 、次の工程で使用した。一部分をヘキサンにより洗浄し、２−（２−ニトロフェ ニル）ベンゾフランを得た、ｍｐ７９〜８０．５゜磁気撹拌棒、還流コンデンサ ーおよびＮ２導入ラインを備えた丸底フラスコに、２−（２−ニトロフェニル） ベンゾフラン（ＩＡ、７００ｇ、０．２９モル）およびトリエチルホスファイト （Ａｌｄｒｉｃｈ、　９８．　０　ｇ、　０゜５９モル）を装入した。生成する 混合物を１００〜１１０°て７時間加熱した。この混合物を次いで、Ｅ　ｔ　Ｏ Ａｃ　（５００ｍ１）中に溶解し、溶出溶剤としてＥｔＯＡｃを用いて５ｉＯｚ のプラグに通した。相当する留分を集め、次いて濃縮し、得られた粗製生成物を ヘキサン／　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ混合物（１：１）中に溶解し、次いでヘキサン／ Ｅ　ｔＯＡｃ　（９：　Ｉ）を溶出溶剤として使用して５ｉＯｚプラグに通した 。相当する留分を集め、次いて濃縮し、粗製固形物５３．５ｇ（収率８９％）を 得た。この生成物はさらに精製することなく、次の工程で使用した。一部分はＥ ｔＯＡｃ／ヘキサン（ｌ・６）から再結晶させ、ｌ０Ｈ−ベンゾフロ（３，２− ｂ）インドールを得た、ｍｐ１９７．５−１９８°　（Ｃ，Ｈ１磁気撹拌捧、還 流コンデンサー、ゴム中壁およびＮ２導入ラインを備えた丸底フラスコに、Ｎａ Ｈの６０％才イル分散液（Ａｌｄｒｉｃｈ、　５　、　７８　ｇ、０．１５１モ ル）を装入した。ヘキサン（３Ｘ１００ｍｌ）による洗浄によって、この分散液 からオイルを除去した。このフラスコに、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）をカニユー レにより加えて、ＮａＨを覆った。このフラスコにカニユーレを経て、ＴＨＦ　 （２００ｄ）中のｌ０Ｈ−ベンゾフロ（３，２−ｂ）インドール（ＩＢ、２８． ４ｇ、０．１３７モル）の溶液を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した 。

このフラスコにソリジンにより、硫酸ジメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、　１９　、　 ０　ｇ、０．１５１モル）を加え、生成する混合物を室温で９０分間撹拌した。

このフラスコにＨ２０（１０Ｊ）を加えて、過剰のＮａＨを分解させた。

この混合物をＯ，ＩＮ　ＨＣＩ　（ＩＬ）により稀釈し、次いてＥｔＯＡｃ　（ ＩＬ）により抽出した。この有機層をＨ２０（２ＸＩＬ）により洗浄し、乾燥さ せ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、次いで濃縮して、粗製生成物３５゜６ｇを得た 。この生成物を溶出溶剤としてＰｈＣＨ，を用いて、ＳｉＯ，プラグに通した。

相当する留分を集め、次いて溶剤を分離し、乾燥させた後に、ＩＯ−メチル−１ ０Ｈ−ベンゾフロ（３，２−ｂ）インドール２９．０ｇ（収率９６．０９６）を 得た、ｍｐＨ４−１１５゜磁気撹拌棒、ゴム中壁およびＮ、導入ラインを備えた 丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（ＩＬ）中のｌＯ−メチル−ＩＯＨ−ベンゾフロ（ ３，２−ｂ）インドール（ｌＣ，１０，０ｇ、４４ミリモル）の溶液を装入した 。この混合物を一７８°に冷却させ、次いで５−ＢｕＬｉの溶液（Ａｌｄｒｉｃ ｈ、シクロヘキサン中１．３Ｍ、８．８ミリモル、６．８ｍ１）をシリジンによ り加えた。生成する混合物を一３０°まで温まるままにおき、次いて−７８゜に 再冷却させた後に、ＤＭＦ　（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６７ｇ、９．２ミリモル） をシリジンにより加えた。生成する混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この フラスコに８２０　（１０ｍ１）を加えて、過剰の５−ＢｕＬｉを分解した。こ の混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（ＩＬ）と０．２Ｎ　ＨＣＩ　（ＩＬ） とに分配した。この有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ４）　、次いて濃縮し、得られた黄色固形物をＥｔ２０（３００ｍｌ）とす りまぜ、次いて乾燥させた後に、ｌＯ−メチル−１０Ｈ−ベンゾフロ（３，２− ｂ）インドール−６−カルボアルデヒド９．４ｇ　（８６゜００６）を得た、ｍ ｐｌ　１４．５〜１１５．５°　（Ｃ，Ｈｌ（メチル）アミノ）−１，３−プロ パンジオール塩酸塩 磁気撹拌棒、コンデンサー、温度計、ディーンースターク　トラップおよびＮ２ 導入ラインを備えた３ツ頚丸底フラスコに、ｌＯ−メチル−１０８−ベンゾフロ （３゜２−ｂ）インドール−６−カルボアルデヒドＣＩＤ、９゜３ｇ、３７．３ ミリモル）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉ ｃｈ、　７．　８４　ｇ、７４゜６ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ｌ水和 物（Ａｌｄｒｉｃｈ、　０、Ｉｇ）およびＰｈＣＨｓ　（３００ｍ１）を装入し た。この混合物を、Ｈ，Ｏを共沸除去しながら、還流させて２．５時間撹拌した 。ＰｈＣＨ２の大部分を次いで留去した。この混合物を次いで水浴中で冷却させ 、次いて無水Ｅ　ｔＯＨ（３００ｍ７）で稀釈し、次いでさらに冷却した。この 反応混合物に、固形Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．　８２ｇ、　７４ ．　６ミリモル）を少しづつ加えた。水浴を次いて取り除き、この反応混合物を 室温まで温め、−夜にわたり撹拌した。この粗製反応混合物を濃縮乾燥させ、Ｈ ２０（５００ｍｌ）とともに、激しく撹拌し、次いて濾過した。Ｈ２Ｏにより充 分に洗浄し、次いて乾燥させた後に、生成する固形の粗製遊離塩基を無水ＥｔＯ Ｈ中９ｇ、ＨＣＩの５Ｍ溶液により処理することによってそのＨＣＩ塩に変換し た。この溶液を中程度の作孔性を有する焼結ガラスロートに通して濾過し、次い てＥ　ｔ　２０　（最終容積２Ｌ）の添加により沈殿させた。２回再結晶させ（ ＣＨ，ＯＨ／Ｅ　ｔ　２０）　、次いで濾過し、乾燥させ、２−メチル−２−（ （（１０−メチル−１０Ｈ−ベンゾフロ（３，１−ｂ）インドール−６−イル） メチル）アミノ）−１，３−プロパンジオール塩酸塩５．７ｇ（収率４０．８　 ９６）を得た、ｍｐ２５８−２５８．５°　（Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＣＩ）。

追加説明：Ｈ２Ｏの共沸除去は完了するまで続ける。

この処理には通常、１〜４時間を要する。粗製反応混合物が容易に濾過できる固 形物を生成しない場合には、ＥｔＯＡｃにより抽出することかできる（２Ｘ５０ ０ｒＲＩ）。この有機層を次いで、集め、ＨｔＯ（２Ｘ５００ｍｌ＞、飽和Ｎａ Ｃｌ溶液（２Ｘ５００ｍ／）により洗浄し、乾燥させ（Ｋ、Ｃｏ、）　、濾過し 、次いで溶剤を除去し、得られた固形の粗製遊離塩基を上記方法によってそのＨ Ｃｌ塩に変換する。この溶液の生成には通常、ＣＨ，ＯＨ，Ｅ　ｔＯＨおよび場 合により、１−ＰｒＯＨを使用する。別法として、ＨＣｌ塩がＨ，Ｏ中に充分に 溶解しない場合には、遊離塩基を、適当なアルコール溶剤（ＣＨ３０Ｈ，ＥｔＯ Ｈｌｉ−ＰｒＯＨ）中で、無水ＥｔＯＨ（１０９’６、Ｖ／Ｖ）溶解したＣＨｓ 　ＳＯｓ　Ｈ（９９，５９６、Ａｌｆａ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｐ、０．Ｂｏｘ　 ８２４７、ＷａｒｄＨｉｌｌ、ＭＡ　０１８３５−０７４７）の１．１当量によ り処理することによって、ＣＨ，ＳＯ３Ｈ塩を生成させる。

溶解後に、この混合物を焼結ガラスフリットに通して濾過し、次いでＥｔｚＯに より稀釈する。生成する固形物は１回または２回、再結晶させ、純粋な最終生成 物を得例ＩＣに記載の方法、ｌ０Ｈ−チェノ（３，２−ａ）カルバゾール（Ｃａ ｍｂｒｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、、２０２　ＥａｓｔＳｍｉｔｈ　 ５ｔｒｅｅｔ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ　５３２０７　）および硫酸ジメチル （Ａｌｄｒｉｃｈ　）を使用し、９６．０９６の収率でｌ〇−メチル−１０８− チェノ（３，２−ａ）カルバゾールを得た。この物質はさらに精製することなく 使用した。

２−ａ）カルバゾール（２Ａ、３０．０ｇ、１２６ミリモル）をホルミル化した 。粗製反応生成物を、溶出溶剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用して、３ｉ０２プラグ に通した。相当する留分を集め、次いて溶剤を除去し、乾燥させた後に、ＩＯ− メチル−１０８−チェノ（３，２−ａ）カルバゾール−４−カルボアルデヒド６ ．０４ｇ（収率１８９６）を得た。

例ＩＥに記載の方法を使用し１、ＩＯ−メチル−１ＯＨ−チェノ（３，２−ａ） カルバゾール−４−カルボアルデヒド（２Ｂ）および２−アミノ−２−メチルｌ 、３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から４４．０９６の収率て２−メ チル−２−（（（１０−メチル−１Ｏ旦−チェノ（３，２−ａ）カルバゾール− ４−イル）メチル）アミノ）−１，３−プロパンジオール　メタンスルホネート を得た、ｍｐ１８７−１８８．５°、（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｓ）。

例　３ ２−メチル−２−（（（１０−メチル−１０Ｈ−チェノ（３，２−ａ）カルバゾ ール−２−イル）メチル）例ＩＤに記載の方法を使用して、１０−メチル−１Ｏ ルデヒｌ’　（２Ａ、３０．７５ｇ、１３３．８ミリモル）をホルミル化し、粗 製固形物３６．９２ｇを得た。熱いＰ　ｈ　ＣＨ３とすりまぜ、次いてＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン（ｌ　２）から再結晶させ、乾燥させた後に、ＩＯ−メチル−１０ Ｈ−チェノ（３，２−ａ）カルバゾール−２−カルボアルデヒド１０．９０ｇ（ 収率３０．７９６）を得た、ｍｐ２０７−２０８．５°　（ＣＳＨ，Ｎ、Ｓ）。

例ＩＥに記載の方法、１０−メチル−１０旦−チェノ（３，２−ａ）カルバゾー ル−２−カルボアルデヒド（３Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プ ロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）を使用し、６８．２％の収率て２−メチル −２−（（（１０−メチル−１０８−チェノ（３，２−ａ）カルバゾール−２− イル）メチル）アミノ）−１，３−プロパンジオール　メタンスルホネートを得 た、ｍｐ２１９−２２０°、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ）。

機械的撹拌機、還流コンデンサー、添加ロートおよびＮ２導入ラインを備えた２ Ｌ３ツ頚丸底フラスコに、２−ヒトロキシジベンゾフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、　 ２５０　ｇ、　０　。

８１４モル）　、Ｋｍ　ＣＯａ　（Ｍａ目１ｎｋｒｏｄｔ、　Ｉｎｃ、　、２　 ｎｄ＆　Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ　５ｔｒｅｅｔ、Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ６ ３／　４７．２４７．６１ｇ、１．７９モル）および乾燥アセトン（５００ｒｎ Ｉ）を装入した。この混合物を室温で４５分間激しく撹拌した。このフラスコに 、Ｂ　ｒ　ＣＨ２Ｃ００Ｅ　ｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、　１３６　ｇ、０．１８４モ ル）を次いて、０゜５時間にわたり滴下して加えた。この混合物を２．５時間還 流させた。この混合物を室温まて冷却し、濾過し、次いて生成する濾液から溶媒 を分離して、暗褐色半固形物を得た。この生成物を熱いヘキサン（３Ｌ）ととも に激しく撹拌した。淡黄色の溶液を暗褐色油状物から傾斜により採取した。この 溶液をＮｏｒｉｔ”により脱色し、Ｃｅ１ｉｔｅ”プラグに通して濾過し、２Ｌ の容積まで濃縮し、次いて室温で一夜にわたり放置した。生成されたオフ−ホワ イトの結晶を濾別した。この濾液を冷蔵庫内に一夜おいた後に、第二次収穫とし て生成物を得た。これら２回の収穫生成物を集め、乾燥させ、粗製生成物１０３ ｇ（収率４６．８％）を得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。

ヘキサンからさらに結晶化させると、純粋なエチル　２−（２−ジベンゾフラニ ルオキシ）アセテートか得られた、ｍｐ５１．５−５３°、０））を使用して、 エチル　２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）アセテ−１−（４Ａ、１８２．０ ｇ、０．６７３モル）をホリミル化した。この反応混合物を、溶出溶剤としてＣ Ｈ２Ｃｌ２を用いて、ＳｉＯ□のプラグに通し、相当する留分を集め、次いで溶 剤を除去した後に、粗製生成物１５１．３ｇを得た。この生成物は２種の異性体 アルデヒド　エステルを含有することかＮＭＲによって示された。この混合物を 再度、溶出溶剤としてＣＨ２ＣＩ　２を用いてＳｉｎ、においてクロマトグラフ ィに付した。異性体的に純粋なアルデヒド　エステルを含有する留分を集めた。

２種のアルデヒド　エステルの混合物を含有する留分を集め、混合物が完全に分 離されるまで、再クロマトグラフィに付した。早く溶出される方のアルデヒド　 エステル異性体（Ｒｆ＝０．２４、Ｓ　Ｉ　Ｏ２／　ＣＨ２Ｃ１２）全部で７１ ．３ｇ（収率３５゜５９６）はＮＭＲにより１−ＣＨＯ誘導体であることが証明 された。この生成物はさらに精製することなく使用した。この生成物の一部分を 再結晶させ（ＥｔＯＡｃ）、純粋なエチル　２−（（１−ホルミル−２−ジベン ゾフラニル）オキシ）アセテートを得た、ｍｐｌＯｏ、５−１０１．５°、（Ｃ ，Ｈ）。遅く溶出される方のアルデヒド　エステル異性体（Ｒｆ＝０．１４．５ ｉｆｔ／ＣＨ２Ｃｌ２）、全部で８１．２ｇ（収率４０．４％）がまた得られた 。この生成物はＮＭＲにより３−ＣＨＯ誘導体であることが証明された。この生 成物はさらに精製することなく使用した。この生成物の一部分を再結晶させ（Ｅ 　ｔＯＡｃ）　、純粋なエチル　２−　＜　（３−ホルミル−２−（ジベンゾフ ラニル）−オキシ）アセテートを得た、ｍｐ１７７−１７８°、（Ｃ，Ｈ）。

機械撹拌機、還流コンデンサー、温度計およびＮ２導入ラインを備えたＩＬ３ツ 頚丸底フラスコに、エチル２−（（ｌ−ホルミル−２−ジベンゾフラニル）オキ シ）アセテート（４Ｂ、５６２８ｇ、０．１８９モル）、Ｎ２　ＣＯ３（Ｍａｌ 　１１ｎｃｋｒｏｄｔ、３１．２９ｇ、０．２２６モル）および乾燥ＤＭＦ　（ ６００ｍ１）を装入した。この混合物を２０分間にわたり、１５０°に加熱し、 次いて１時間撹拌した。この反応を室温まで冷却し、次いてフリット付きガラス ロートに通し濾過した。溶媒を除去し、粗製の褐色油状物６２．１ｇを得た。こ の生成物をＥｔＯＡｃ　（１，５Ｌ）とＮ２０（ＩＬ）とに分配した。ＥｔＯＡ ｃ層を集め、Ｎ２０　（７５０ｍｊ’）　、飽和ＮａＣ］　（７５０ｍｌ）によ り洗浄し、次いて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この混合物を濾過し、次いで溶 剤を分離し、乾燥させた後に、オフーホワイト色固形物５４．２ｇを得た。この 固形物を温かいＰｈＣＨ，（４００ｍｅ’）中に溶解し、次いて溶出溶剤として ＰｈＣＨｌを用い、３ｉ０２のプラグに通した。相当する留分を集め、溶剤を分 離し、エチル　ベンゾフロ（５，４−ｂ）ヘンシフラン−２−カルボキシレート 　３５．９ｇ　（６１゜７０６）を得た、ｍｐ１７６．５−１７８．５°、（Ｃ １）ヘンシフラン−２−カルボキシレート　０．１Ｈ２ＣＩ２ ０））を使用し、エチル　ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボ キシレート（４Ｄ、６３．２ｇ、０．２２５モル）をホルミル化した。この粗製 の反応生成物を、混合物か下記４ｍのアルデヒド　エステルに分割されるまで、 溶出溶剤としてＣＨ２Ｃｌ、を使用し、５ｉＯｚにおいて、数回、クロマトグラ フィに付した：エチル　８−ホルミルベンゾフロ（５，４−ｂ）ヘンキラフラン −２−カルボキシレート、４．６４ｇ（収率６．７９６）、ｍｐ２１４−２１５ °、この化合物はクロマトグラフィから直接に単離された、（Ｃ，Ｈ）、Ｒｆ＝ ０．６２　（ＳｉＯ□／ＣＨ２／Ｃ］　２　）。

エチル　９−ホルミルベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシ レート０．　１　ＣＨ２ＣＩ　２．１９．８ｇ（収率２７．７９６）、ｍｐ１７ ６−１７８゜５°、この化合物はクロマトグラフィから直接に単離された、（Ｃ ，Ｈ）　、Ｒｆ＝０．６０　（Ｓ　ｉｏ□／シフラン−２−カルボキシレート、 ０．０５ｇ（収率０゜０７９６）　、ｍｐ２０１−２０２．　５°、　（ＰｈＣ Ｈ，。

）、　（Ｃ，Ｈ）　、Ｒｆ　＝０．　５５　（Ｓ　Ｉ０２　／ＣＨ２ＣＩ　２　 ）　。

エチル　４−ホルミルベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシ レート、１６．６ｇ（収率２３．９％）、ｍｐ２２５°　（分解）、（ＣＨＣＬ 　）、Ｒｆ＝０．３５　（ＳｉＯｚ／ＣＨｚ　Ｃ１□）。

磁気撹拌棒およびＮ２導入ラインを備えたＩＬ丸底フラスコに、エチル　８−ホ ルミルベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（４Ｅ、 ３゜７０ｇ、１２．０ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）を装入した。

この混合物を、出発物質か完全に溶解するまで温めた。この溶液を０°まで冷却 し、次いでＮａＢＨ，（ＡＩｄｒｉｃｈ、０．４５ｇ５１２．０ミリモル）を少 しづつ加えた。０°で３０分間撹拌した後に、この反応混合物をＮ２０　（３０ ０ｍ／）で処理し、次いでｌＮＨＣｌによりｐＨ＝１に酸性にした。この混合物 をＥｔＯＡｃ　（３Ｘ５００ｍｌ）　、飽和ＮａＣｌ溶液（３Ｘ５００ｍ／）に より抽出し、次いて乾燥させた（ＮａＳＯ，）。

濾過後に溶剤を分離し、生成する白色固形物を減圧オーブン内で乾燥させた。全 部で３．８０ｇ（収率−１０００６）のエチル　８−（ヒドロキシメチル）ベン ゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た、ｍｐ１７２ −１７３°、（Ｃ，Ｈ）、この生成物は直接に次の工程で使用した。

磁気撹拌棒およびＮ２導入ラインを備えた５００ｍ１丸底フラスコに、エチル　 ９−（ヒドロキシメチル）ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボ キシレート（４１，３，７０ｇ、１１．９２ミリモル）、ＴＨＦ　（１５０ｍ１ ）およびＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中のｌＮＮａＯＨ溶液の溶液（１２ｍｌ、１２ミ ルモル）を装入した。この溶液は即時に、乳白色に変わった。２０分後に、Ｎ２ ０　（５０ｍ１）をこの混合物に加えた。生成する白色固形物を濾別し、Ｎ２０ 　（３Ｘ　２００ｍ／）により洗浄し、次いて９０°で減圧オーブン中で一夜に わたり乾燥させ、乾燥後に、８−（ヒドロキシメチル）ベンゾフロ（５゜４−ｂ ）ベンゾフラン−２−カルボン酸、０．２Ｈ２０３，１７ｇ　（収率９３．２％ ）を得た、ｍｐ２６０−２６２°　（分解）、（Ｃ，Ｈ）。

磁気撹拌棒、還流コンデンサー、温度計およびＮ２導入ラインを備えた５００ｍ Ｎ３ツ頚丸底フラスコに、８−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−２−カルボ ン酸０．２　８２０（４Ｊ、３．１３ｇ、１１．１ミリモル）　、ＣＬＪ２０　 （Ａｌｄｒｉｃｈ、４．　７６　ｇ、３３．２アミルモル）およびキノリン（Ａ ｌｄｒｉｃｈ、　２２５　ｍｌ’）を装入した。

この反応混合物を２００−２０５°に温め、次いて３０分間撹拌した。冷却後に 、キノリンを留去すると、暗緑色油状物が残る。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２　（ １５０ｍｌ’）中に溶解し、次いて溶出溶剤としてＣＮ２Ｃ］。を用い、Ｓ　ｉ ｏ　２のプラグに通した。相当する留分を集め、次いて溶剤を回転蒸発により除 去し、環状させた後に、ペン′ブフロ（５，４−ｂ）ベン゛シフランー８−メタ ノール　２．２６ｇ（収率８５．６％）を得た、ｍｐ１３７磁気撹拌捧、還流コ ンデンサーおよびＮ２導入ラインを備えた５　００ｒｎｌ丸底フラスコに、ベン ゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−８−メタノール（４Ｋ、２．２６ｇ、０． ２９ミリモル）　、ＢａＭｎ０４（ＡＩｄｒｉｃｈ、４゜７６ｇ、１８６ミリモ ル）およびＣＨｔｅｌ□　（３００ｍｌ）を装入した。この混合物を２時間還流 させ、Ｃｅ１ｉｔｅ’のプラグに通して濾過し、次いで溶剤を除去し、乾燥させ た後に、粗製生成物２．０８ｇを得た。この生成物をＣＨ２ＣＩ２　（５０ｍＮ ）中に溶解し、次いで溶出溶剤としてｐｈｃＨｚを用いてＳｉＯ２のプラグに通 した。相当する留分を集め、溶剤を分離し、ベンゾフロ２．０６ｇ　（９４，１ ９６）を得た、ｍｐ１５６．５−１シフラン−８−カルボアルデヒド（４Ｌ）お よび２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　） を使用し、２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−８−イル）メチ ル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩を５７．３０６の 収率て得た、ｍｐ２６２−２６３．５°、（ＣＨ３０Ｈ／Ｅ　Ｎ２０）、（Ｃ， Ｈ，Ｎ、ＣＩ）。

例４１に記載の方法を使用し、エチル　９−ホルミルベンゾフロ（５，４−ｂ） ベンゾフラン−２−カルボキシレート　０．Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２からエチル　９− （ヒドロキソメチル）ベンゾフラン（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキ シレートを８８．９９６の収率て得た、ｍｐ１３８−１４０°、　（Ｃ，Ｈ）。

例４Ｊに記載の方法を使用し、エチル　９−（ヒドロキシメチル）−ヘンシフラ ン（５，４−ｂ）ヘンシフラン−２−カルボキシレー１−（５Ａ）から９−（ヒ ドロキシメチル）ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２＝カルボン酸を９ ８６％の収率て得た、ｍｐ〉例４Ｋに記載の方法を使用し、９−（ヒドロキシメ チル）ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルホン酸（５Ｂ）から、 ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−９−メタノールを７５．９％の収率て 得た、ｍｐ１３２−１３３°、（Ｃ，Ｈ）。

例４Ｌに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，４−トを９２．３９６の収率て 得た、ｍｐ１８３−１８４°、ノー９−イル）メチル）アミノ）−２−メチル− １，３−プロパンジオール　塩酸塩 例ＩＥに記載の方法、ベンゾフロ（５，１−ｂ）ベンゾフラン−９−カルボアル デヒド（５Ｄ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（Ａ ｌｄｒｉｃｈ　）を使用し、２−　（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラ ン−９−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩酸 塩を３４．２％の収率て得た、ｍｐ２４３−２４４．５°、（Ｅ　ｔ　ＯＨ／Ｅ 　ｔ　、　Ｏ）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＣＩ）。

例４Ｊに記載の方法を使用し、エチル　４−ホルミルベンゾフロ（５，４−ｂ） ベンゾフラン−２−カルボキシレーｈ（４Ｈ）から４−ホルミルベンゾフロ（５ ，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸を８１，８％の収率て得た。この生成 物はさらに精製することなく、次の工程で使用した。

例４Ｋにおいてヒドロキシメチルカルボン酸誘導体に関して記載されている方法 を使用して、４−ホルミル−ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カル ボン酸（６Ａ、１３．６０ｇ、４８．５ミリモル）を脱力ルポキソル化した。こ の反応で２種の主要生成物が生成された。これらの生成物を溶出溶剤としてＣＨ ２Ｃｌ□をｆ重用するカラムクロマトグラフィ（Ｓｉｎ２）によって、粗（分離 した。早く溶出された方の生成物を含有する留分を集め、溶剤を除去し、残留物 を溶出溶剤としてｐｈＣＨ，を用いるクロマトグラフィ（ＳｉＯｚ）に付した。

相当する留分を集め、次いて溶剤を除去し、ベンゾフロ（５，４一旦）ベンゾフ ラン２．６１ｇ（収率２５．８９６）を得た、ｍｐ６ロー６７°、Ｃ，Ｈ，遅く 溶出された方の生成物を含有する留分をまた集め、次いて溶剤を除去し、ベンゾ フロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−４−メタノール３．７９ｇ（収率３２．７％ ）を得た、ｍｐｌ　２９−１３１’、Ｃ，Ｈｏこれらのアルデヒド　カルホン酸 出発物質は、ヒドロキシメチル　カルホン酸（４Ｊ）とは異なり、Ｃａｎｎ１ｚ ａｒｏタイプの反応を受ける。

例４Ｌに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，４−ドを７８．６９６の収率で 得た、ｍｐ１７０．５−１７１゜５°　（Ｃ，Ｆ（）。

６Ｅ　２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラ１．３−プロパンジオー ル　塩酸塩 例ＩＥに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，４−ｂ）ヘンシフラン−４−カ ルボアルデヒド（６Ｄ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ ール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ヘンシフラ ン−４−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩酸 塩を５２．０％の収率て得た、ｍｐ２６３−２６５°　（分解）、（ＣＨ，ＯＨ ／Ｅ　ｔ２０）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＣＩ）。

磁気撹拌棒、ゴム中壁およびＮ２導入ラインを備えた３００ｍ１丸底フラスコに 、ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン（６Ｂ、２．４６ｇ、Ｉｌ、８１ミリ モル）、乾燥ＴＨＦ　（１２５ｍ１）およびＮ、Ｎ、Ｎ−、Ｎ−−テトラメチル エチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、　３．　１６　ｇ、　２７．１７ミリモル 、４．１０ｍ／）（ＣａＨｚからの蒸留物）を装入した。この混合物を一７８° に冷却させ、この混合物にｓ　−Ｂ　ｕ　Ｌ　ｉ　（Ａｌｄｒｉｃｈ、シクロヘ キサン中の１．３Ｍ、２７．１７ミリモル、２０．９ｍ１）をシリンジにより滴 下して加えた。この混合物を一７８°で１時間撹拌し、−２０°に４５分間温め 、次いで一７８°に再冷却した。このフラスコに、乾燥ＤＭＦ（Ｍａｌｌｉｎｃ ｋｒｏｄｔ、３．　２０　ｇ、４１．　３ミリモル、３゜１ｍ１）を次いで、シ リンジにより滴下して加えた。この混合物を一７８°で１０分間撹拌し、次いで 室温まで温まるままにおいた（１時間）。反応をＨ！　Ｏ（２５ｍｌ）により静 め、次いてＩＮ　ＭＣＩにより酸性にした。

ＴＨＦを回転蒸発により除去し、残留物をＨｔＯ（ｓ。

０ｍ１）によりさらに稀釈した。この生成物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５００ｍｌ）に より抽出した。その有機層を集め、Ｈｚ　Ｏ（２Ｘ５００ｒｄ）　、飽和ＮａＣ １溶液（ＩＬ）により洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ、ＳＯ＝　）。溶剤を分 離し、黄色固形物２．４９ｇを得た。この生成物を溶出溶剤としてＰｈＣＨ，を 用い、クロマトグラフィ（ＳｉＯ＝）に付した。相当する留分を集め、溶剤を分 離し、ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド　１．５ ２ｇ（収率５４．５９６）を得た、ｍｐ１９３〜１９４．５°、（Ｃ，Ｈ）。

例ＩＥに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−カ ルボアルデヒド（７Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ ール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラ ン−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩酸 塩を４１．５％の収率で得た、ｍｐ２３０−２３０．５°　（分解）、（Ｅ　ｔ 　ＯＨ／Ｅ　ｔ　、　０）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＣＩ）。

機械撹拌機、還流コンデンサー、温度計およびＮ２導入ラインを備えたｌＬ３ツ 頚丸底フラスコに、２−（（３−ホルミル−２−ジベンゾフラニル）オキシ）ア セテート（４Ｃ，６７，３２ｇ、０．２２５モル）、Ｎ２　ＣＯｓ　（Ｍａｌ　 １１ｎｃｋｒｏｄｔ、３７．４３ｇ。

０．２７１モル）および乾燥ＤＭＦ　（８０ｈｔｔ’）を装入した。この混合物 を１５５°に１．５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、次いでフリット付き ガラスロートに通して濾過した。溶媒を分離し、粗製の褐色油状物８２．１ｇを 得た。この生成物をＥｔＯＡｃ　（１，５Ｌ）とＮ２０　（２Ｘ７５０ｍｔ’） 　、飽和ＮａＣｌ　（２ＸＩＬ）とに分配し、次いで乾燥させた（Ｎａｚ　ＳＯ ４）。この混合物を濾過し、溶剤を除去し、乾燥させた後に、黄色固形物５３． ２ｇを得た。この固形物を温かいＰｈＣＨ＝　（５５０ｍ１）中に溶解し、次い て溶出溶剤としてＰｈＣＨ３を用いて、ＳｉＯ□のプラグに通した。

相当する留分を集め、溶剤を分離し、生成物４０．４ｇ（収率５３．２９６）を 得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。この生成物の少量をＰｈ ＣＨ３から再結晶させ、エチル　ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−２− カルボキシレートを得た、ｍｐ　１２３゜５−１２４．５°、（Ｃ，Ｈ）。

レゾフラン−２−カルボキシレート（８Ａ、３６．０ｇ、０．１３２モル）をホ ルミル化した。粗製反応混合物を溶出溶剤としてＣＨ，Ｃ１，を用いてＳｉＯ□ のプラグに数回通し、この混合物を２種のアルデヒド　エステルに分割した： エチル　８−ホルミルベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシ レート０．０５　ＣＨ２Ｃｌ、、６．１８ｇ（収率１５．２％）、ｍｐ２２７° 、この生成物はクロマトグラフィから直接に単離した、（Ｃ１Ｈ）、Ｒｆ”０． ２３　（Ｓｉ０２／ＣＨ２Ｃｌ２）；エチル　４−ホルミルベンゾフロ（５，６ −ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシレート、２６．２ｇ（収率６４．４９６） 、（ＰｈＣＨ，）、（Ｃ，Ｈ）　、Ｒｆ＝０゜６３　（Ｓ　ｉｏ２／ＣＨ，ＣＩ ２　）。

例４Ｉに記載の方法を使用し、エチル　８−ホルミル−ベンゾフロ（５，６−ｂ ）ベンゾフランから（８Ｃ）からエチル　８−（ヒドロキシメチル）ベンゾフロ （５゜６−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボキシレートを９３゜３９６の収率で得 た、ｍｐ１８６−１８６．５％、（Ｃ１例４Ｊに記載の方法を使用し、エチル　 ８−（ヒドロキシメチル）ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−２−カルボ キシレート（８Ｄ）から８−（ヒドロキシメチル）ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベ ンゾフラン−２−カルボン酸を９２．７９６の収率て得た、ｍｐ＞２７０’、例 ４Ｋに記載の方法を使用し、８−（ヒト口キシメチル）ベンゾフロ（５，６−ｂ ）ベンゾフラン−２−カルボン酸（８Ｅ）からベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾ フラン−８−メタノールを７４．８％の収率で得た、ｍｐ＝１７０．１７２°、 （Ｃ，Ｈ）。

例４Ｌに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，６−７９６の収率で得た、ｍｐ １８Ｂ−１８９°、（Ｃ，Ｈ）。

例ＩＥに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，６−（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から ２−（（（ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−８−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩を６６．３９６の収率で得た 、ｍｐ２３５−２３６．５°　（分解）、（ＣＨ，ＯＨ／Ｅ　ｔ、Ｏ）、（Ｃ， Ｈ，Ｎ、Ｃ１）。

９Ａ　４−ホルミルーヘンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾ例４Ｊに記載の方法を使 用し、エチル　４−ホルミル−ヘンシフラン−２−カルボキシリック（８Ｃ）か ら４−ホルミル−ベンゾフロ（５，６−ｂ）ヘンシフラン−２−カルボン酸を９ ８．９％の収率で得た。この生成物はさらに精製することなく、次の工程で直接 に使用した。

例４Ｋにおいてヒドロキシメチル　カルボン酸誘導体に関して記載されている方 法を使用する、４−ホルミル−ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−２−カ ルボン酸（９Ａ、２５．２ｇ、８１．７ミリモル）。この反応で生成された２種 の主要生成物を溶出溶剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィ （ＳｉＯｚ）によって粗く分離した。早く溶出した方の生成物を含有する留分を 集め、溶剤を分離し、残留物を溶出溶剤としてＰｈＣＨ，を用いるクロマトグラ フィ（Ｓｉ０２）に付した。相当する留分を集め、溶剤を分離し、ベンゾフロ（ ５，６一旦）フラン６．２０ｇ（収率３３．４９６＞　、ｍｐ９０−１００°、 （Ｃ，Ｈ）　、を得た。遅く溶出した方の生成物を含有する留分を集め、溶剤を 分離し、ベンゾフロ（５，６−ｂ）ヘンシフラン−４−メタノール　３．９１ｇ （収率１８．４９６）を得た、ｍｐ１５２−１５３°、（Ｃ，Ｈ）　。例６Ｂお よび６Ｃにおいて前記したように、このアルデヒド　カルボン酸出発物質はヒド ロキシメチル　カルボン酸８Ｅとは異なり、Ｃａｎｎ１ｚａｒｏタイプの反応を 受ける０例４Ｋに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，６−１−を９６．５９ ６の収率て得た、ｍｐ１６７．５−１６９例ＩＥに記載の方法を使用し、ベンゾ フロ（５，６−（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から２−（（（ベンゾフロ（５，６−ｂ） ヘンシフラン−４−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンツ オール塩酸塩を４６．９９６の収率て得た、ｍｐ２２４−２２５°　（分解）、 （Ｅ　ｔ　ＯＨ／Ｅｔ、Ｏ）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｃｌ）。

プロパンジオール 例７Ａに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，６−の収率て得た、ｍｐ１９４ −１９５．５°、（Ｃ，Ｈ）。

例ＩＥに記載の方法を使用し、ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−２−カ ルボアルデヒド（ＩＯＡ）および２−アミノ−２−アミノ−２−メチル−１，３ −プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から２−（（（ベンゾフロ（５，６− ｂ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３ｏ−プロ パンジオール塩酸塩を５０．３９６の収率で得た、ｍｐ２３＋−２３２，５０（ 分解）、（ＣＩ（ａ　ＯＨ／Ｅ　ｔ＊　０）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＣＩ）。

ンゾチェノ（２，３−ｇ）インドール−３−イル）メ（２，３−ｇ）インドール −２−カルボキシレ−ト キシレーｈ　（Ｈ，Ｇ、Ｐａｒｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ。

Ｉｎｃ、　７６３　Ｃｏｎｃｏｒｄ　Ａｖｅ、、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ　Ｏ ２１３８）および硫酸ジメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）からエチル　１−メチル− ＩＨ−（１）ベンゾチェノ（２，３−ｇ）−インドール−２−カルボキシレート を定量的収率で得た、ｍｐ８５−８６°、（ＰｈＣＨａ）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ）。

０））によって、エチル　Ｉ−メチル−ＩＨ−（１）ベンゾチェノ（２，３−ｇ ）インドール−２−カルボキシレート（ＩＩＡ）をホルミル化し、エチル　３− ホルミル−１−メチル−ＩＨ（１）ベンゾチェノ（２，３−ｇ〕インドール−２ −カルボキシレートを５８．７９６の収率て得た、ｍｐ１４５−１４７°、（Ｃ Ｈ２Ｃ］２／例４Ｊに記載の方法を使用し、エチル　３−ホルミル蟇〕インドー ルー２−カルボキシレート（ＩＩＢ）から３−ホルミル−■−メチルーＩＨ−（ １）ベンゾチェノ（２，３−ｇ）インドール−２−カルボン酸を９１．０９６の 収率て得た。この生成物はさらに精製することなく直接に使用した。

例４Ｋに記載の方法を使用し、３−ホルミル−１−メチル−ＩＨ−（１）−ベン ゾチェノ〔２，３−茎〕インドールー２−カルボン酸（ＩＩｃ）から１−メチル −ＩＨ−ベンゾチェノ（２，３−ｇ）インドール−３−カルボアルデヒドを３５ ．３％の収率で得た、ｍｐ　ｌ　９２−１９４°、（ＣＨ，ＣＬ　／石油エーテ ル）、（Ｃ，Ｈ２Ｓ−カルボアルデヒド（ＩＩＤ）および２−アミノ−２−メチ ル−１，３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から２−メチル−２−（（ （１−メチル−ＩＨ−（１）ベンゾチェノ（２，３−ｇ）インドール−３−イル ）メチル）アミノ）−１，３−プロパンジオール塩酸塩、ｍｐ２２８−２３０° 　（分解）、（ＣＨ，ＯＨ／Ｅ　Ｉ２０）、例１ｃに記載の方法を使用し、エチ ル　６−ニチルー１．６−シヒドローピロロ（３，２−ｃ）カルバゾール−２− カルボキシレート（Ｈ，Ｇ、Ｐａｒｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＬａｂｏ ｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、　）からエチル　６−ニチルー１．　６−ジヒトロ ー■−メチルピロロ（３，２−ｃ）カルバゾール−２−カルボキシレートを９０ ．５９６の収率で得た、ｍｐＨ５，５−１１６°、（ＣＨ２ＣＩ２／ヘキサ例４ Ｈ１４Ｊおよび４Ｋに記載の方法を使用し、エチル　６−エチル−１，６−シヒ ドロー２−メチルピロロ（３，２−ｃ）カルハシ・−ルー２−カルボキシレート （＋２Ａ）から、６−エチル−１，６−シヒドロー１−メチルピロロ［３，２− ｃ）カルバゾール−３−カルボアルデヒドを９．３％の収率て得た、ｍｐ１４４ −１４６°、（ＣＨ２Ｃ１□）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ）。

３−プロパンジオール塩酸＠　０．６Ｈ２０例ＩＥの方法を使用し、６−エチル −１，６−シヒドロー■−メチルピロロ（３，２−ｃ）カルバゾール−３−カル ボアルデヒド（１２Ｂ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ ール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から、２−（（６−エチル−１，６−ジヒトロー１− メチルピロロ（３，２−ｃ）カルバゾール−３−イル）メチル〕アミノ〕−２− メチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩０，６Ｈ，Ｏを４８．３９６の収率で 得た、ｍｐ２６５−２６７°、（Ｅ　ｔ　ＯＨ／Ｅ　ｔ　２０）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ 、フロ［２，３−ｇ）インドール−２−カルボキシレート（Ｈ，Ｇ、Ｐａｒｓ　 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、　）から エチル　１−メチル−ＩＨ−ベンゾフロ（２，３−ｇ）インドール−２−カルボ キシレートを８６．３％の収率て得た、ｍｐＨ４−１１６°、（ＥｔＯＡｃ）、 （Ｃ１Ａ、Ｒｉｅｃｈｅ等の方法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９３．８８　（１９６０ ））にしたがい、エチル　！−メチルー１旦−ベンゾフロ（２，３−ｇ）インド ール−２−カルボキシレート（＋３Ａ）をホルミル化し、エチル　３−ホルミル −１−メチル−ＩＨ−ベンゾフロ（２，３−ｃ）−インドール−２−カルボキシ レートをおよび８２．５９６の収率て得た、ｍｐ１９０−１９２°、（ＣＨ，Ｃ １２／ヘキサ例４Ｊに記載の方法を使用し、エチル　３−ホルミル−１−メチル −ＩＨ−ベンゾフロ（２，３−ｇ）インドール　カルボキシレー１−（１３Ｂ） から３−ホルミル−１−メチル−ＩＨ−ベンゾフロ〔２，３−呈〕インドールー ２−カルボン酸を９０．３％の収率で得た。この生成物はさらに精製することな く直接に使用した。

１３Ｄ　１−メチル−ＩＨ−ベンゾフロ（２，３−ｇ）インドール−３−カルボ アルデヒド 例４Ｋに記載の方法を使用し、３−ホルミル−１−メチル−ＩＨ−ベンゾフロ〔 ２，３−蟇〕インドールー２−カルボン酸（１３ｃ）から、■−メチルーＩＨ− ベンゾフロ［２，３−ｇ）インドール−３−カルボアルデヒドを４０．１％の収 率で得た、ｍｐ１６３−１６５°、（ＣＨ２Ｃ１，／石油エーテル）、（Ｃ，Ｈ ，Ｎ）。

１３Ｅ　２−メチル−２−（（（１−メチル−ＩＨ−ベンゾフロ（２，３−ｇ） インドール−３−イ例ＩＥに記載の方法を使用し、１−メチル−１旦−ベンゾフ ロ（２，３−ｇ）−インドール−３−カルボアルデヒド（１３Ｄ）および２−ア ミノ−２−メチル−１゜３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から、２− メチルー−プロパンジオール塩酸塩を６３．９％の収率で得た、ｍｐ２３４−２ ３６°、（Ｅ　ｔ　ＯＨ／Ｅ　ｔ　、　Ｏ）、（Ｃ。

２−メチル−２−（（（３−メチル−３Ｈ−（１）ベンゾチェノ［２，３−ｅ） インドール−１−イル）−メチル）アミノ）−１，３−プロパンジオール１４Ａ 　３−メチル−３８−Ｎ）ベンゾチェノ〔２゜３−ｅ〕インドール−１−カルボ アルデヒド０．２５Ｈ２０ 例ＩＣに記載の方法を使用し、エチル　３Ｈ−（１）ベンゾチェノ［２，３−ｅ ）インドール−２−カルボキシレート（Ｈ，Ｇ、Ｐａｒｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ。

）および硫酸ジメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から、粗製エチル３−メチル−３Ｈ −Ｎ）ベンゾチェノ（２，３−ｅ）インドール−２−カルボキシレートをほとん ど定量的収率て得た。この生成物を、Ａ、　Ｒｉｅｃｈｅ等の方法（Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、９３．８８（＋９６０））を用いてホルミル化し、粗製のアルデヒド混 合物を得た。この混合物をさらに精製することなく、加水分解し、次いて脱カル ボキシル化Ｈ２０を＋９．ｏ９＋の収率て得た、ｍｐ２２３．５−２２４°、（ ＣＨ，Ｃ１□／へキサン）、（ＣＳＨ，Ｎ）。

例ＩＥに記載の方法を使用し、３−メチル−３Ｈ−（１）ベンゾチェノ（２，３ −ｅ）インドール−１−カルボアルデヒド（１４Ａ）および２−アミノ−２−メ チル−１，３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から２−メツ（２，３− ｅ）インドール−１−イル）メチル）アミ／）−１，３−プロパンジオール　塩 酸塩を４１．４％の収率て得た、ｍｐ２２８−２３０°、（ＣＨ，ＯＨ／Ｅｔｚ Ｏ）、（ＣＳＨ，Ｎ、ＣＩ）。

ノ（３，２−ｂ）インドール−６−イル）メチル）ア例１ｃに記載の方法を使用 し、与えられた１０旦−（１）ベンゾチェノ（３，２−ｂ）インドール（この化 合物はに、　Ｅ、　ＣｈｉｐｐｅｎｄａｌｅおよびＢ、　Ｉｄｄｎの方法、棚Ｐ ｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、Ｉ　２０２３　（１９７２）によって製造される）お よび硫酸ジメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から、９１゜９９６の収率てｌＯ−メチ ル−１０Ｈ（１）ベンゾチェノＡ、　Ｒｉｅｃｈｅ等の方法、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ 、９３．８８　（１９６化し、２種のアルデヒドの混合物を低収率で得た。クロ マトグラフィ（Ｓ　ｉ　０２　／　Ｐ　ｈ　ＣＨｓ　）に付し、１０−メチル− １０旦−（１）ベンゾチェノ−（２，３−ｂ）インドール−６−カルボアルデヒ ド　０．ＩＨ，０（１５Ｂ）、ｍｐ１２８−１３０’、（ｃＨ２ｃ１２／ヘキサ ン）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ）　、Ｒｆ＝０．３９（Ｓ　ｉＯ２／　Ｐ　ｈ　ＣＨｉ 　）を６．７％の収率で、および１０−メチル−１ｏ旦−〔１〕ベンゾチエノ（ ３，２一旦〕インドールー３−カルボアルデヒド（１５Ｃ）、ｍｐ１８８−１８ ９．５°、（ＰｈＣＨ２／ヘキサン）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ）、Ｒｆ＝０．１１　 （Ｓ　ｉｏ２／ＰｈＣＨｓ）を２２．３％の収率て得た。

カルボアルデヒド（１５Ｂ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン ジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）がら、２ノ）−２−メチル−１，３−プロパンジ オール塩酸塩を２６．９９６の収率で得た、ｍｐ２４９．５−２５０’、（ＣＨ ，ＯＨ／Ｅ　ｔ２０）、（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ、ＣＩ）。

例ＩＥに記載の方法を使用し、１０−メチル−１０Ｈ−〔ｌ〕ベンゾチェノ（３ ，２−ｂ）インドール−３−カルボアルデヒド（１５Ｃ）および２−アミノ−２ −メチル−１，３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から、２）−２−メ チル−１，３−プロパンジオール塩酸塩を３９．４９６の収率で得た、ｍｐ２８ ５．５−２５９．５°、（ＣＨ，ＯＨ／Ｅ　ｔ、Ｏ）、（ＣＳＨ，Ｎ、Ｓ、Ｃ１ ）。

抗腫瘍スクリーニング結果 これらの化合物の抗腫瘍活性の評価方法は基本的に、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　 Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆＣａｎｃ ｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕ ｔｅ、Ａ。

Ｇｏｌｄｉｎ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｘ ＶＩ巻、１６５頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９７９）によって腫瘍 パネル（Ｔｕｍｏｕｒ　Ｐａｎｅｌ）に使用された方法である。試験効率を高め るために、用量レベルおよび計画における若干の変更かなされた。

リンパ性白血病　Ｐ３８８１０３８ ８１０試験３ｇの同性のＣＤ２−Ｆｌマウスをこの試験で使用する。対照動物お よび試験動物に、０日日に、１０＠の生きているＰ　３８８１０腫瘍細胞の懸濁 液を腹腔内注入する。各試験において、化合物のＬ　Ｄ　２゜を確定する数種の 用量レベルを評価する：各用量しベル群は６匹の動物を含む。被験化合物は０． ０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する生理食塩水または５９６デキストロースを含有 する蒸留水のどちらかに溶解し、腫瘍移植後の１日日、５日日および９Ｆ１目に 腹腔内投与する。投与量は各動物の体重によって、■／ｋｇベースである。各動 物の死亡日を記録し、各群に関して中位置を確定し、処置群（Ｔ）／対照群（Ｃ ）として、中位生存時間の比率を計算する。

活性限界はＴ／ＣＸ１００≧１２０％である。Ｐ３８８１０試験の結果を下記表 Ｉにまとめて示す。

表　Ｉ Ｐ２Ｓ５　リンパ性白血病に対する化合物の活性ＩＥ　１５０　２５０　２１０ 　０／６２Ｃ３７５３５０１９５０／６ ３Ｂ　３７５　２７５　１９５　０／６４Ｍ　＞４５０　５５０　１１７　０／ ６５Ｅ　１７５　１５０　１１７　０／６６Ｅ　６０　４５　２１３　１／６ ７Ｂ　１７５　１７５　１３８　０／６８Ｈ３００３００２０００／６ ９Ｅ　７５　７５　１９２　０／６ １０Ｂ　＞６７５　６００　１００　０／６１１Ｅ　２５０　３００　１３５　 ０／６１２Ｃ１００１００１１３０／６ １３Ｅ　１１５　１００　１２０　０／６１４Ｂ　１５０　１２５　２１５　０ ／６１５Ｄ　２２５　３００　１４０　５／６＊３０日間生存動物は除く 組成物例 Ａ１錠剤 式Ｉで示される化合物 （塩酸塩として）　５００．０■ 前ゼラチン化トウモロコシデンプン　６０．０■ナトリウムデンプングリコレ− ）　３６．０■ステアリン酸マグネシウム　４．０■ 式（Ｉ）で示される化合物を微粉砕し、粉末状賦形剤、前ゼラチン化トウモロコ シデンプンおよびナトリウムデンプングリコレートと緊密に混合する。この粉末 を精製水で湿らせ、顆粒を形成する。この顆粒を乾燥させ、次いてステアリン酸 マグネシウムと混合する。この組成物を次いて、それぞれ約６００■の重量を有 する錠剤（こ圧縮する。

Ｂ１錠剤 式（Ｉ）で示される化合物　５００．０■トウモロコシデンプン　７０．０■ 乳糖　８３．８■ ステアリン酸マグネシウム　４．２■ ホリヒニルピロリドン　１４．０■ ステアリン酸　２８．０■ 式（Ｉ）て示される化合物を微粉砕し、粉末状賦形剤、１ヘウモロコシデンブン および乳糖と緊密に混合する。この粉末を、精製水および変性アルコール中に溶 解したポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。この顆粒を乾燥させ、次いで粉 末状ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムと混合する。この組成物を次 いで、それぞれ約７００■の重量を有する錠剤に圧縮する。

Ｃ，カプセル剤 式（Ｉ）で示される化合物　５００．０■トウモロコシデンプン　５０．０■ ステアリン酸マグネシウム　３．０■ 微粉砕した式（Ｉ）で示される化合物を粉末状トウモロコシデンプンと混合し、 次いで変性アルコールにより湿らせて、粉末を増粘する。この乾燥粉末をステア リン酸と混合し、次いで硬殻ゼラチンカプセル中に充填する。

Ｄ、シロップ剤 式（１）で示される化合物　２５０．０■エタノール　２５０．０■ グリセリン　５００．０■ シヨ糖　３，５００．０■ 風味付与剤　適量 着色剤　適量 保存剤　０．１％ 精製水　全量を５．　Ｃ１ｔｔ’にする適量式（Ｉ）で示される化合物を、エタ ノール、グリセリンおよび精製水の一部中に溶解する。ショ糖および保存剤を別 の一部分の熱い精製水に溶解し、次いで着色剤を加え、溶解する。これら２つの 溶液を混合し、冷却し、次いで風味付与剤を加える。精製水を最終容積まで加え る。生成するシロップを充分に混合する。

Ｅ、ＩＶ注射剤 式（Ｉ）で示される化合物　５．０■ グリセリン　等張にするに要する適量 保存剤　０．１％ 塩酸または水酸化ナトリウム　ｐＨ調整に要する量注射用水　全量を１−にする 適量 式（１）で示される化合物および保存剤をグリセリンおよび注射用水の一部分に 加える。そのｐＨを塩酸または水酸化ナトリウムにより調整する。注射用水を最 終容積まで加え、充分に混合した後に溶解を完了させる。この溶液を０．２２マ イクロメーター膜フイルターに通す濾過によって殺菌し、次いて無菌１０ｒｎＩ アンプルまたはバイアル中に無菌条件下に充填する。

補正書の写しく翻訳文）提出書く曲法第１８４条ノ８）平成４年９月１８日 同

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）全部で多くて２９個の炭素原子を含有するそれらのエーテル類を包含する、 下記式（Ｉ）で示される化合物、またはそのモノメチルまたはモノエチル　エー テル、あるいはそのエステルまたは塩： ＡｒＣＨ２ＮＨＲ（Ｉ） 式中、Ａｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される縮合四環状ヘテロ芳香族環系であり、この環系において、Ｚは酸素、 硫黄または基ＮＲ１（ただし、Ｒ１は水素、メチルまたはエチルである）であり 、そして▲数式、化学式、表等があります▼はフェニル環および５員環系からな る二環状芳香族環系であり、この５負環系は酸素、硫黄または基ＮＲ２（ただし 、Ｒ２は水素、メチルまたはエチルである）から選ばれる１個のヘテロ原子Ｚ１ を含有しており；この四環状環系は１個または２個の置換基により置換されてい てもよく；これらの置換基は一緒にして全部で多くて４個の炭素原子を含有して おり、そして同一または異なり、それぞれハロゲン；シアノ；それぞれヒドロキ シまたはＣ１〜２アルキルにより置換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたは Ｃ１〜４アルコキシ；ハロゲン置換Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２アルコキシ ；基Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（ただし、ｎは０、１または２の整数であり、そしてＲ３は 置換基としてヒドロキシまたはＣ１〜２アルコキシを有していてもよいＣ１〜２ アルキルである）から選ばれ；あるいはＡｒは多くて５個の炭素原子を含有する 基ＮＲ４Ｒ５により置換されていてもよく、この基において、Ｒ４およびＲ５は 同一または異なり、それぞれＣ１〜３アルキルであり、あるいはＮＲ４Ｒ５は１ 個または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員のヘテロ 環状環を形成しており； Ｒは多くて８個の炭素原子を含有する基：▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼であり、上記基において、ｍは０または １であり；Ｒ６は水素または置換基としてヒドロキシ基を有していてもよいＣ１ 〜３アルキルであり；Ｒ７およびＲ８同一または異なり、それぞれ水素またはＣ １〜３アルキルであり；Ｒ９は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；− Ｃ−Ｃ−は５員または６員の飽和炭素環状環であり；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１ ２は同一または異なり、それぞれ水素またはメチルであり；Ｒ１３は水素、メチ ル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ１４は水素、メチル、ヒドロ キシまたはヒドロキシメチルである。 ２）四環状芳香族現系Ａｒが非置換である、請求項１に記載の化合物。 ３）式（Ｉ）において、Ｒが基： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、この基において、Ｒ１５はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ２ ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１６は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、 そしてＲ１７が水素またはメチルである、請求項１または２のどちらかに記載の 化合物。 ４）式（Ｉ）において、Ｒが基： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、この基において、Ｒ１７は水素またはメチルであり、そしてＲ１８は水 素、メチルまたはエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５）式（Ｉ）において、Ａｒが基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化 学式、表等があります▼である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６）２−（（（１０−メチル−１０Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔３，２−ｂ〕イン ドール−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール 、２−（（（１０−メチル−１０Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔３，２−ｂ〕インド ール−６−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−メチル−２−（（（１０−メチル−１０Ｈ−ベンゾフロ（３，２−ｂ）イン ドール−６−イル）メチル）アミノ）１，３−プロパンジオール、 ２−（（（ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−（（（ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−８−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−（（（ベンゾフロ（５，６−ｂ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−４−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−９−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−８−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−（（（ベンゾフロ（５，４−ｂ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ ）−２−メチル−１，３−プロパンジオール、およびそのモノメチルまたはモノ エチル　エーテル、エステルおよび付加塩から選ばれる、請求項１〜５のいずれ か一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物。 ７）請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法 であって、 （ｉ）化合物Ａｒ−ＣＨ＝ＮＲ（ＩＩ）またはその適当に保護されている誘導体 を還元し、次いで相当する場合に、脱保護化する、 （ｉｉ）化合物ＡｒＣＯ．ＮＨＲまたはそのヒドロキシ基が保護されているその 誘導体を還元し、次いで相当する場合に、脱保護化する、あるいは （ｉｉｉ）化合物ＡｒＣＨ２Ｌを化合物ＮＨ２Ｒと反応させる（各式中、Ｌは脱 離性基であり、そしてＡｒおよびＲは前記定義のとおりである） ことからなる製造方法。 ８）式（Ｉ）で示される化合物の製造に含まれる新規化学中間体。 ９）医療に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示 される化合物。 １０）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物をその医薬的に許容される担 体とともに含有する医薬組成物。