JPH045029B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な〔3H〕−イミダゾ〔５，１−
ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘
導体、およびそれらの製法に関する。 本発明の化合物は一般式 〔式中、R1は６個までの炭素原子を有し、か
つそれぞれが置換されていないかあるいはハロゲ
ン（すなわち臭素、沃素またはより好ましくは塩
素または弗素）原子、４個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ（たとえば
メトキシ）基、および場合により４個までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ
基で置換されていてもよいフエニル基から選択さ
れる１〜３個の置換基により置換されている直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基またはアルケニル
基を表わすあるいはR1は３〜８個、好ましくは
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
し、そしてR2はそれぞれが４個までの炭素原子
を有する直鎖状および分枝鎖状のアルキルおよび
アルケニル基から選択される１個または２個の基
を窒素原子上に有することのできるカルバモイル
基たとえばメチルカルバモイル基またはジメチル
カルバモイル基を表わす〕で表わされる〔3H〕−
イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テト
ラジン−４−オン誘導体である。 前記の記号R1が２個または３個のハロゲン原
子により置換されているアルキルまたはアルケニ
ル基を表わす場合上記ハロゲン原子は同じでもま
たは異なつていてもよい。記号R1が１個、２個
または３個の場合により置換されていてもよいフ
エニル基により置換されているアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基を表わす場合そのフエニ
ル基上の場合により存在する置換基はたとえば４
個までの炭素原子を有するアルコキシ基（たとえ
ばメトキシ基）であり、この記号R1はたとえば
ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基を表わ
すことができる。 一般式の好ましいテトラジン誘導体はR1が
場合により１個または２個のハロゲン原子（塩
素、弗素または臭素が好ましい）によりまたは１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基（メトキ
シ基が好ましい）によりまたはフエニル基（１〜
４個の炭素原子を有する１個または２個のアルコ
キシ基、好ましくはメトキシ基により場合により
置換されていてもよい）により置換されている１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を表わすかあるいはR1が２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基（アリル基が好
ましい）またはシクロヘキシル基を表わすもので
ある。 より好ましいテトラジン誘導体はR1が置換さ
れていないかあるいはハロゲン原子（塩素または
弗素が好ましい）により置換されている１〜６
個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わす一般
式の化合物である。特に好ましいのはR1がメ
チル基または２−ハロアルキル基（たとえば２−
フルオロエチル基または好ましくは２−クロロエ
チル基）を表わす。 R2はカルバモイル基またはモノアルキルカル
バモイル（たとえばメチルカルバモイル）基また
はモノアルケニルカルバモイル基を表わすのが好
ましい。 本発明の一特徴によれば、R1およびR2は前述
の定義を有する一般式の化合物は一般式 （式中、R2は前述の定義を有する）の化合物
を一般式 R3NCO （式中、R3はハロゲン原子およびアルコキシ
基および場合により４個までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で置換され
ていてもよいフエニル基から選択される１〜３個
の置換基により場合により置換されたアルキル基
またはアルケニル基を表わすあるいは前記R1の
定義内にあるシクロアルキル基を表わす）のイソ
シアネートと反応させることにより製造される。
この反応は0゜〜70℃の温度、たとえば周囲温度で
たとえば塩素化アルカン（たとえばジクロロメタ
ン）または酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メ
チルピロリド−２−オンまたは好ましくはヘキサ
メチルホスホルアミドのような無水有機溶媒の存
在または不存在下で実施されうる。この反応は30
日までの間継続されうる。反応混合物からは光を
除外した方がよい。 一般式の化合物はそれ自体既知の方法たとえ
ばY.F.Shealy、R.F.Struck、L.B.Holum、およ
びJ.A.Montgomery各氏による「J.Org.Chem.」
第26巻第2396頁（1961）に記載の方法を使用する
ことにより製造されうる。 一般式の化合物はそれ自体既知の方法の使用
により製造されうる。 本明細書で使用されている「それ自体既知の方
法」なる語は従来使用されたかまたは文献に記載
された方法を意味している。 一般式の新規なテトラジン誘導体はたとえば
癌、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、リンパ腫およ
び白血病に対して価値ある抗新生物作用を有す
る。これらはGescher氏等による「Biochem.
Pharmacol.」第30巻第89頁（1981）の方法によ
りTL×５（Ｓ）リンパ腫に対して、そしてまた
ADJ／PC6AおよびM5076（細網細胞肉腫）に対
してマウスの腹腔内に投与した際、0.5〜16mg／
Kg動物体重の１日当りの投与量で特に活性である
ことがわかつた。腹腔内、脳内および静脈内に移
植された白血病L1210およびp388（米国National
Cancer Institute「NCI Monograph45」第147〜
149頁参照）に対してこれらの化合物は2.5〜10
mg／Kg動物体重の投与量で腹腔内投与および経口
投与の両者において活性であつた。一次腫瘍およ
び転移の両方の抑制が同様の投与操作によりルイ
ス肺癌に対して得られた。マウスにおけるB16黒
色腫およびC38腫瘍（前記「NCI Monograph45」
参照）に対してこれら化合物は6.25〜25mg／Kg動
物体重の投与量で腹腔内投与において活性であつ
た。 またテトラジン誘導体は価値ある免疫調整作用
を有しそして臓器移植および植皮処置および免疫
学的疾病の治療において有用である。 一般式の重要な個々の化合物の例としては以
下のものがあげられる。 ８−カルバモイル−３−メチル−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オン Ａ ８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル−〔3H〕
−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テ
トラジン−４−オン Ｂ ８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−
〔3H〕−イミダゾ−〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン Ｃ ３−（２−クロロエチル）−８−メチルカルバモ
イル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン Ｄ ８−カルバモイル−３−（３−クロロプロピル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン Ｅ ８−カルバモイル−３−（２，３−ジクロロプ
ロピル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン Ｆ ３−アリル−８−カルバモイル−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オン Ｇ ３−（２−クロロエチル）−８−ジメチルカルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン Ｈ ３−（２−ブロモエチル）−８−カルバモイル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン Ｉ ３−ベンジル−８−カルバモイル−〔3H〕−イ
ミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラ
ジン−４−オン Ｊ ８−カルバモイル−３−（２−メトキシエチル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン Ｋ ８−カルバモイル−３−シクロヘキシル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オンおよび Ｌ ８−カルバモイル−３−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン Ｍ 化合物のＡおよびＤそして特にＣが特に重要で
ある。 Ａ〜Ｍの文字は以下の記載を簡単にするために
これらの化合物に割り当てられている。 本発明による一般式の化合物の製法を実施例
によりそして中間体の製法その後の参考例により
説明する。 実施例 １ 化合物Ａ ４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（500mg）をメチルイソシアネート
（3.0ml）中に懸濁しそして21日間周囲温度で暗中
において撹拌した。ついで反応混合物を無水ジエ
チルエーテルで希釈しそして過した。残留物を
無水メタノールついで無水ジエチルエーテルで洗
浄しそして周囲温度で暗中において風乾させて８
−カルバモイル−３−メチル−〔3H〕−イミダゾ
〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４
−オンを淡茶褐色の微結晶固体（198mg）形態で
得た。m.p.210℃（160゜から210℃まで発泡および
黒化）。〔C6H6N6O2としての元素分析結果：実測
値：C36.8、H3.10、N44.2％、理論値：C37.1、
H3.09、N43.3％〕。 実施例 ２ 化合物Ｂ ４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（300mg）を無水ジクロロメタン（10
ml）中に懸濁しそして過剰のｎ−プロピルイソシ
アネートで処理した。ついで反応混合物を30日間
周囲温度において暗中で撹拌した。ついで反応混
合物を過しそして残留物を無水ジエチルエーテ
ルで急速に洗浄しついで周囲温度で暗中において
風乾させて８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン（102mg）を淡桃紅色
粉末形態で得た。m.p.167℃（泡立ちを伴う）。
〔C8H10N6O2としての元素分析結果：実測値：
C43.4、H4.57、N38.0％、理論値：C43.2、
H4.53、N37.8％〕。 実施例 ３ 化合物Ｃ ４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（300mg）を無水ジクロロメタン（10
ml）中に懸濁し、これに２−クロロエチルイソシ
アネート（1.0ml）を加えた。ついで反応混合物
を30日間周囲温度で暗中において撹拌した。こう
して得られたクリーム色懸濁液を過しそして残
留物を無水ジエチルエーテルで急速に洗浄しつい
で暗中において風乾させて８−カルバモイル−３
−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ン（483mg）をクリーム色粉末形態で得た。m.
p.158℃（激しい分解）。〔C7H7ClN6O2としての
元素分析結果：実測値：C34.7、H3.01、N34.9
％、理論値：C34.7、H2.91、N34.7％〕。 また上記操作の反復により８−カルバモイル−
３−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ンを別の多形形態でも得た。m.p.164〜165℃（分
解）。 実施例 ４ 化合物Ａ 酢酸エチル（20ml）中における４〔５〕−ジアゾ
イミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド（1.37
ｇ）の懸濁液をメチルイソシアネート（7.0ｇ）
で処理しそして３週間室温で暗中において密閉容
器中で撹拌した。生成する固体を別しそしてジ
エチルエーテルで洗浄して８−カルバモイル−３
−メチル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（1.9ｇ）を
クリーム色固体の形態で得た。m.p.212℃（泡立
ちを伴う）。 この物質を３種の異なる溶媒系から再結晶させ
て、それぞれがわずかに異なるIRスペクトルを
有する３種の異なる生成物を得た。これら３種の
生成物はたぶんすべてが多形態の８−カルバモイ
ル−３−メチル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕
−１，２，３，５−テトラジン−４−オンであつ
た。 (i) 無色針状結晶がアセトン／水（３：1v／ｖ）
の混合物から得られた。νnax3410、3205、
1758、1730および1678cm-1、m.p.212℃（泡立
ちを伴う）。 (ii) 白色微結晶がアセトン／水（１：3v／ｖ）
の混合物から得られた。νnax3430、3200、1740
および1675cm-1、m.p.210℃（泡立ちを伴う）。 (iii) 顆粒固体が熱水から得られた。νnax3450、
3380、3200、1742、1688および1640cm-1、m.
p.215℃（泡立ちを伴う）（200℃から黒色す
る）。 実施例 ５ 化合物Ｂ アセトニトリル（20ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（1.37ｇ）の懸濁液をｎ−プロピルイソシアネー
ト（6.5ｇ）で処理しそして３週間室温で暗中に
おいて密閉容器中で撹拌した。生成する桃紅色固
体を別し、ジエチルエーテルで洗浄しついで水
とアセトンとの混合物（１：4v／ｖ）から再結
晶させて８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（1.6ｇ）を得た。m.
p.170〜172℃（泡立ちを伴う）。再結晶母液を濃
縮してさらに別の量（0.2ｇ）の同一生成物を得
た。 実施例 ６ 化合物Ｃ 酢酸エチル（30ml）中における４〔５〕−ジアゾ
イミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド（1.0
ｇ）の懸濁液を２−クロロエチルイソシアネート
（3.3ml）で処理しそして混合物を６日間周囲温度
で暗中において撹拌した。ついで反応混合物をジ
エチルエーテルで希釈しそして生成する固体を
別して８−カルバモイル−３−（２−クロロエチ
ル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン（1.6ｇ）を無色
固体形態で得た。m.p.164〜165℃（分解）。
〔C7H7ClN6O2としての元素分析結果：実測値：
C34.5、H2.88、N34.5、Cl14.6％、理論値：
C34.65、H2.91、N34.65、Cl14.61％〕 実施例 ７ 化合物Ｃ ジクロロメタン（158ml）とメチルピロリド−
２−オン（8.3ml）との混合物中における４〔５〕
−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミ
ド（5.0ｇ）の懸濁液を２−クロロエチルイソシ
アネート（16.7ml）で処理しそしてその混合物を
14日間周囲温度で暗中において撹拌した。ついで
反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈しそし
て生成する固体を別しついでジエチルエーテル
で洗浄して８−カルバモイル−３−（２−クロロ
エチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（6.3ｇ）を
紫色を帯びた固体形態で得た。m.p.164〜165℃
（分解）。〔C7H7ClN6O2としての元素分析結果：
実測値：C34.7、H2.95、N34.5、Cl14.4％、理論
値：C34.65、H2.91、N34.65、Cl14.61％〕。 実施例 ８ 化合物Ｃ 酢酸エチル（2175ml）中における４〔５〕−ジア
ゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（145ｇ）の懸濁液を２−クロロエチルイソシアネ
ート（478.5ml）で処理しそして光を排除して５
日間30℃で撹拌した。ついで混合物を過して８
−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（250ｇ）を桃紅色固体
の形態で得た。m.p.166℃。 実施例 ９ 化合物Ａ ジクロロメタン（70ml）とＮ−メチルピロリド
−２−オン（3.5ml）との混合物中における４
〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシ
アミド（2.2ｇ）の撹拌懸濁液をメチルイソシア
ネート（7.0ml）で処理しそして４週間周囲温度
で撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し
そして生成する固体を別して８−カルバモイル
−３−メチル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−
１，２，３，５−テトラジン−４−オン（2.38
ｇ）を淡紫色固体の形態で得た。m.p.202〜203
℃）（分解）。〔C6H6N6O2としての元素分析結
果：実測値：C36.8、H2.94、N43.1％、理論値：
C37.11、H3.14、N43.3％〕。 上記のそれをアセトニトリル中に溶解し、過
し、その液を濃縮乾固させそして生成する残留
物をジエチルエーテルと磨砕することにより多形
形態の８−カルバモイル−３−メチル−〔3H〕−
イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テト
ラジン−４−オンが得られた。この物質は橙色を
帯びた固体形態であつた。m.p.約200℃（分解）。
〔元素分析値：C37.4、H3.26、N43.5％〕。ジメチ
ルスルホキシド−D6中におけるそのNMRスペク
トルは前記の淡紫色固体のそれに一致したが、し
かしそれのIRスペクトル（KBr円板）は若干の
相違を示した。 実施例 10 化合物Ｄ 水（4.6ml）中における亜硝酸ナトリウム
（0.64ｇ）の撹拌溶液を5゜〜10℃に冷却し、これ
をこの温度で５分間酢酸水溶液（1M、14.3ml）
中における５−アミノ−４−メチルカルバモイル
イミダゾール（1.00ｇ）の溶液で滴加処理した。
5゜〜10℃で５分間撹拌を続けた。ついで濃赤色溶
液を酢酸エチル（４×35ml）で抽出しそして抽出
物を一緒にし、これを硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。生成する溶液は粗４〔５〕−ジアゾ−５
〔４〕−メチルカルバモイルイミダゾールを含有し
たが、これは不安定でありそしてさらに精製せず
に次の段階のために直ちに使用された。 前述のようにして製造された酢酸エチル中にお
ける４〔５〕−ジアゾ−５〔４〕−メチルカルバモイ
ルイミダゾールの溶液を２−クロロエチルイソシ
アネート（4.3ml）で処理しそして１日間暗中に
放置した。ついでこの溶液を40℃／10mmHgで蒸
発させそして残留物を石油エーテル（b.p.40゜〜60
℃）で磨砕して橙色ガム（4.23ｇ）を得た。この
ガムを酢酸エチル（50ml）で処理しそして過
し、その液液を40℃／10mmHgで蒸発させて橙
色ガム（2.94ｇ）を得た。このガムを酢酸エチル
（50ml）で処理しそして過し、その液を40
℃／10mmHgで蒸発させて橙色ガム（2.94ｇ）を
得た。このガムを酢酸エチル／アセトニトリル混
合物（４：1v／ｖ）で溶離させながらシリカゲ
ル上で中圧カラムクロマトグラフイーにかけるこ
とにより精製して３−（２−クロロエチル）−８−
メチルカルバモイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１
−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オン
（0.81ｇ）を紫色固体の形態で得た。m.p.120〜
122℃（分解）。〔C8H9ClH6O2としての元素分析
結果：実測値：C37.3、Ｈ，3.58、N31.9％、理論
値：C37.4、H3.53、N32.7％〕。 実施例 11 化合物Ｅ 酢酸エチル（50ml、無水炭酸カリウム上で乾
燥）中における４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５
〔４〕−カルボキシアミド（1.0ｇ）の懸濁液を３
−クロロプロピルイソシアネート（4.86ｇ）で処
理しそしてその混合物を３日間周囲温度で撹拌し
た。ついで反応混合物を無水ジエチルエーテルで
希釈し、生成する固体を別しそして無水ジエチ
ルエーテルで洗浄して８−カルバモイル−３−
（３−クロロプロピル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ン（1.05ｇ）を桃色固体形態で得た。m.p.153〜
154℃（分解）。〔C8H9ClN6O2としての元素分析
結果：実測値：C37.1、H3.42、N32.7、Cl13.8％、
理論値：C37.4、H3.53、N32.8、Cl13.8％〕。 実施例 12 化合物Ｆ 出発物質として使用された３−クロロプロピル
イソシアネートを適当量の２，３−ジクロロプロ
ピルイソシアネートにより置き換える以外は実施
例11に記載のと同様の方法で操作することにより
灰白色固体形態の８−カルバモイル−３−（２，
３−ジクロロプロピル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ンが製造された。m.p.153〜155℃（分解）。
〔C8H8Cl2N6O2としての元素分析結果：実測値：
C32.7、H2.51、N28.7、Cl24.1％、理論値：
C33.0、H2.77、N28.9、Cl24.4％〕。 実施例 13 化合物Ｇ 撹拌したアリルイソシアネート（4.5ml、使用
直前に再蒸留）を４〔５〕−ジアゾイミダゾール−
５〔４〕−カルボキシアミド（1.0ｇ）ついでヘキ
サメチルホスホルアミド（20ml）で処理した。こ
の混合物を18時間暗中で周囲温度において撹拌し
ついでそれを無水ジエチルエーテルで希釈しそし
て過した。生成する無色固体を無水ジエチルエ
ーテルで洗浄して３−アリル−８−カルバモイル
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン（1.6ｇ）を無色固体
形態で得た。m.p.149〜150℃〔νnax（KBr円板）：
1730、1675cm-1、DMSO−d6中におけるNMR：
8.75、7.67および7.60δにおける単線、6.02δ（Ｊ＝
5.5、８、10Hz）における重複二重三重線、5.35δ
（Ｊ＝1.5、８Hz）および5.20δ（Ｊ＝1.5、10Hz）に
おける二重の二重線および4.88δ（Ｊ＝5.5）にお
ける二重線〕。 実施例 14 化合物Ｈ 乾燥酢酸エチル（57ml）中における４〔５〕−ジ
アゾ−５〔４〕−ジメチルカルバモイルイミダゾー
ル（1.59ｇ、後記参考例１に記載のようにして製
造）の溶液を２−クロロエチルイソシアネート
（6.36ｇ）で処理しそして24時間暗中で室温にお
いて撹拌した。ついで溶液を最終的には0.1mmHg
において35℃で真空蒸発させて過剰の２−クロロ
エチルイソシアネートを除去した。残留液体を酢
酸エチルとアセトニトリルとの混合物（４：
1v／ｖ）で溶離させてシリカゲル上で中圧カラ
ムクロマトグラフイーにかけることにより精製し
て３−（２−クロロエチル）−８−ジメチルカルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（0.82ｇ）を
無色結晶形態で得た。m.p.114〜116℃
〔C9H11Cl2N6O2としての元素分析結果：実測値：
C39.7、H3.95、N30.8％、理論値：C39.9、
H4.10、N31.0％〕。 実施例 15 化合物Ｉ ヘキサメチルホスホルアミド（４ml）中におけ
る４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（1.0ｇ）の撹拌懸濁液を２−ブロモ
エチルイソシアネート（4.5ml）で処理しそして
混合物を２日間周囲温度で暗中において撹拌し
た。ついで反応混合物を無水ジエチルエーテルで
希釈しそして生成する固体を去し、無水ジエチ
ルエーテルで洗浄して３−（２−ブロモエチル）−
８−カルバモイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−
ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オン
（1.17ｇ）を無色固体形態で得た。m.p.156〜157
℃（分解）。〔C7H7BrN6O2としての元素分析結
果：実測値：C29.5、H2.36、N29.1、Br27.3％、
理論値：C29.3、H2.46、N29.3、Br27.8％〕。 実施例 16 化合物Ｊ 出発物質として使用された２−ブロモエチルイ
ソシアネートを適当量のベンジルイソシアネート
で置き換える以外は実施例15に記載と同様の方法
で操作することにより３−ベンジル−８−カルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（0.83ｇ）が
鈍黄色固体形態で製造された。m.p.176〜177℃
（分解）。〔C12H10N6O2としての元素分析結果：実
測値：C53.6、H3.66、N31.0、理論値：C53.3、
H3.73、N31.1％〕。 実施例 17 化合物Ｋ アセトニトリル（５ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.3ｇ）の懸濁液を２−メトキシエチルイソシア
ネート（0.5ｇ）で処理しそして混合物を24時間
暗中で45゜〜47℃において撹拌した。生成する固
体を別しついでジエチルエーテルで洗浄して粗
８−カルバモイル−３−（２−メトキシエチル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（0.45ｇ）を得た。m.
p.145〜147℃（分解）。 生成物はアセトン水溶液からの再結晶により精
製されて桃色ロゼツト結晶を与えるかまたはジメ
チルスルホキシド水溶液からの再結晶により精製
されて無色針状結晶を与えた。m.p.164〜165℃
（分解）。〔C8H10N6O3としての元素分析結果：
C40.4、H4.20、N35.2％、理論値：C40.34、
H4.20、N35.2、％〕。 実施例 18 化合物Ｌ アセトニトリル（10ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.30ｇ）の懸濁液をシクロヘキシルイソシアネ
ート（1.0ｇ）で処理し、そして混合物を３日間
暗中で60℃において撹拌した。生成する固体を
別しそしてエタノールと0.880水性アンモニアと
の混合物（100：0.5v／ｖ、20ml）で１分間洗浄
して８−カルバモイル−３−シクロヘキシル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（0.015ｇ）を得た。m.
p.196℃（泡立ちを伴う）。 実施例 19 化合物Ｊ アセトニトリル（10ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.4ｇ）の懸濁液をベンジルイソシアネート
（0.6ｇ）で処理し、その混合物を暗中で60℃にお
いて一夜撹拌した。ついでこの反応混合物を冷却
しそして過して３−ベンジル−８−カルバモイ
ル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン（0.75ｇ）を淡桃
色固体の形態で得た。m.p.187〜188℃（泡立ちを
伴う）。 実施例 20 化合物Ｍ アセトニトリル（５ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.1ｇ）およびｐ−メトキシベンジルイソシアネ
ート（0.4ｇ）の懸濁液を４時間暗中で60℃にお
いて撹拌した。生成する淡桃色固体を別しそし
て冷ジエチルエーテルで繰り返し洗浄して８−カ
ルバモイル−３−（ｐ−メトキシベンジル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（0.23ｇ）を得た。m.
p.180〜182℃（泡立ちを伴う）。 実施例 21 前記実施例と同様に操作することにより５−ア
ミノ−４−アリルカルバモイルイミダゾールから
出発して５−ジアゾ−４−アリルカルバモイルイ
ミダゾールを経て８−（２−アリルカルバモイル）
−３−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミダゾ
〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４
−オンを製造した。IR1750cm-1、NMR（DMSO
−d6中）：多重線3.96、5.06および5.84ppm、三重
線4.60および6.2ppm、一重線8.78ppm。 ５−アミノ−４−アリルカルバモイルイミダゾ
ールは５−ニトロ−４−アリルカルバモイルイミ
ダゾール（m.p.218〜220℃）から塩化第１チタン
での還元により製造された。 参考例 (i) ５−ニトロイミダゾール−４−カルボン酸
（2.0ｇ）と五塩化りん（2.67ｇ）とをよく混合
した混合物を撹拌しそして１時間120℃で油浴
中において加熱した。生成する黄色スラリーを
30分間60℃／0.1mmHgにおいて蒸発させて１，
６−ジニトロ−5H，10H−ジイミダゾ〔１，
５−ａ：1′，5′−ｄ〕ピラジン−５，10−ジオ
ン（1.90ｇ）を黄色固体形態で得た。m.p.249
〜251℃（分解）。〔νnax（KBr円板）1750cm-1、
ｍ／e278（M+）〕。 同一の方法を使用する「Ber.」第56巻第684
頁（1923）および「Chem.Abs.」第59巻第
1622e頁には５−ニトロイミダゾール−４−カ
ルバニルクロライドとしてそれらの生成物が記
載されている。 (ii) ジメチルアミン水溶液（25％ｗ／ｖ、60ml）
を0゜〜５℃に冷却し、これを撹拌しながらその
温度範囲で1.6−ジニトロ−5H，10H−ジイミ
ダゾ〔11，５−ａ：1′，5′−ｄ〕ピラジン−
５，10−ジオン（6.0ｇ）で滴下処理した。生
成する濃紫色溶液を２時間撹拌した。この溶液
を50℃／10mmHgで蒸発させついで濃塩酸での
処理により酸性にして橙色溶液を得た。この溶
液を酢酸エチル（７×200ml）で抽出し、その
抽出を一緒にし、これを硫酸マグネシウム上で
乾燥させついで蒸発させて黄色体（6.6ｇ）を
得た。この固体をトルエン（50ml）で磨砕しつ
いで酢酸エチルから再結晶させて５〔４〕−ニト
ロ−４〔５〕−ジメチルカルバモイルイミダゾー
ル（2.53ｇ）を黄色結晶形態で得た。m.p.193
〜195℃〔C6H8N4O3としての元素分析結果：
実測値：C38.9、H4.23、N30.4％、理論値：
C39.1、H4.38、N30.4％〕。 (iii) 乾燥ジメチルホルムアミド（32ml）中におけ
る５〔４〕−ニトロ−４〔５〕−ジメチルカルバモ
イルイミダゾール（1.62ｇ）の溶液を酸化白金
（0.32ｇ）で処理しそして大気圧および室温に
おいて水素下で振盪した。３時間後、水素吸収
は完了した（710ml）。混合物を木炭で処理しつ
いで珪藻土を通して過した。濃茶褐色液を
50℃／0.1mmHgにおいて蒸発させそして生成す
る残留物をジエチルエーテルで磨砕して粗５
〔４〕−アミノ−４〔５〕−ジメチルカルバモイル
イミダゾール（1.75ｇ）を濃茶褐色結晶固体の
形態で得た。m.p.179〜181℃、〔νnax（KBr円
板）1595cm-1、DMSO−d6におけるNMR：
3.2δおよび7.0δにおける単線〕。これはまだコ
ロイド状白金で汚染されており、さらに精製せ
ずに次の段階で使用された。 (iv) 水（5.7ml）中における亜硝酸ナトリウム
（0.79ｇ）の撹拌溶液を5゜〜10℃に冷却しそし
てこの温度内で５分間酢酸水溶液（1M、17.6
ml）中における５〔４〕−アミノ−４〔５〕−ジメ
チルカルバモイルイミダゾール（1.75ｇ）の溶
液で少しずつ処理した。生成する溶液を酢酸エ
チル（４×40ml）で抽出し、抽出物を一緒に
し、これらを硫酸マグネシウム上で乾燥させそ
して30℃／10mmHgにおいて蒸発させて４〔５〕
−ジアゾ−５〔４〕−ジメチルカルバモイルイミ
ダゾール（1.59ｇ）を橙色結晶形態で得た。m.
p.101〜103℃（分解）。〔C6H7N5Oとしての元
素分析結果：実測値：C42.6、H4.17、N41.4
％、理論値：C43.6、H4.27、N42.4％〕 本発明は薬学的担体またはコーテイングと一緒
に活性成分として一般式で表わされるテトラジ
ン誘導体の少くとも１種を含有する薬学的組成物
をその範囲内に包含する。臨床においては一般式
の化合物は通常経口的に、直腸に、腟内にまた
は経口的（たとえば静脈内または腹腔内）に投与
される。 薬学的に活性な化合物を提供する方法は本技術
分野で周知でありそして適当なビヒクルはたとえ
ば患者に求められる効果、患者の大きさ、年令、
性および症状のような要因および活性化合物の性
質に応じて医師または薬剤師により決定されう
る。また、組成物は本技術分野では通常であるよ
うに、たとえば固体状または液体状の希釈剤、湿
潤剤、保存剤、香味剤および着色剤などのような
物質を含有しうる。 経口投与用の固体組成物の例としては圧縮錠
剤、ピル、分散性粉末および顆粒があげられる。
かかる固体組成物では１種またはそれ以上の活性
化合物がたとえば炭酸カルシウム、馬鈴薯殿粉、
アルギニン酸またはラクトースのような少くとも
１種の不活性希釈剤と混合される。またこれらの
組成物は通常の実施のように不活性希釈剤以外の
さらに別の物質、たとえば潤滑剤（たとえばステ
アリン酸マグネシウム）をも含有しうる。経口用
の液体組成物の例としてはたとえば水および液体
パラフインのような本技術分野で普通に使用され
る不活性希釈剤を含有している薬学的に許容しう
る乳濁剤（エマルジヨン）、溶液、懸濁液、シロ
ツプおよびエリキシルがあげられる。また不活性
希釈剤の外にかかる組成物はたとえば湿潤剤およ
び懸濁剤（たとえばポリビニルピロリドン）およ
び甘味剤、香味剤、香料および保存剤のような補
助剤をも含有しうる。また、経口用本発明による
組成物には希釈剤または助剤を添加するかまたは
添加することなしに１種またはそれ以上の活性物
質を含有するたとえばゼラチンのような吸収性物
質のカプセルがあげられる。 腟内投与用の固体組成物には１種またはそれ以
上の活性化合物を含有してそれ体既知の方法で調
製されるペツサリーがあげられる。 直腸投与用の固体組成物には１種またはそれ以
上の活性化合物を含有してそれ自体、既知の方法
で調製される坐薬があげられる。 非経口用の本発明による製剤には滅菌した水性
または非水性の溶液、懸濁液または乳濁液があげ
られる。非水性の溶媒または懸濁媒の例としては
ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシ
ド、たとえばオリーブ油のような植物性油、およ
びたとえばオレイン酸エチルのような注射可能な
有機エステルがあげられる。また、これらの組成
物はたとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤のような補助剤をも含有しうる。これらはたと
えば細菌保持フイルターを経ての過、組成物中
への滅菌剤の混入または照射により滅菌されう
る。また、これらは滅菌性固体組成物の形態で製
造できそして使用直前に滅菌水またはいくつかの
他の滅菌注射用媒体中に溶解されうる。 本発明の組成物中における活性成分の％は変化
しうるが、所望される治療効果に適当な投与量の
得られるような割合を構成すべきことが必要であ
る。いくつかの単位投与量剤形がほぼ同じ時間に
投与されうることは明らかである。一般に、注射
用に必要とされる際には製剤は通常少くとも
0.025重量％の活性物質を含有すべきであり、経
口用では通常少くとも0.1重量％の活性物質を含
有する。使用される投与量は所望の治療効果、投
与経路および処置期間による。 一般式のテトラジン誘導体は１日当り体重１
Kgについて一般的には0.1〜200mg、好ましくは１
〜20mgである投与量においてたとえば癌、黒色
腫、肉腫、リンパ腫および白血病のような悪性新
生物治療に有用である。 以下に、本発明による薬学的組成物を組成物例
により説明する。 組成物例 １ 非経口用に適当な溶液は下記の成分すなわち ８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン 1.0ｇ ジメチルスルホキシド 10ml 落花生油 90ml から、上記の８−カルバモイル−３−（２−クロ
ロエチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オンをジメチルス
ルホキシド中に溶解しそして落花生油を加えるこ
とにより調製された。生成する溶液は無菌状態で
１個のアンプル当り10mlの量で各アンプルに分割
された。これらのアンプルを密閉して各々が100
mgの８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オンを含有する10個のアン
プルを得た。 上記の８−カルバモイル−３−（２−クロロエ
チル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オンを別の一般式の
化合物に置き換える以外は同様に操作することに
より非経口用に適した溶液を含有する同様のアン
プルが調製された。 組成物例 ２ 経口用に適当なカプセルは１カプセル当り10mg
の割合でNo.２サイズのゼラチン殻中に８−カルバ
モイル−３−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オンを充填することにより調製された。 同様のカプセルが別の一般式の化合物または
いずれか他の都合よい大きさのカプセル殻を使用
することにより調製されうる。 薬理試験
ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オン誘
導体、およびそれらの製法に関する。 本発明の化合物は一般式 〔式中、R1は６個までの炭素原子を有し、か
つそれぞれが置換されていないかあるいはハロゲ
ン（すなわち臭素、沃素またはより好ましくは塩
素または弗素）原子、４個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ（たとえば
メトキシ）基、および場合により４個までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ
基で置換されていてもよいフエニル基から選択さ
れる１〜３個の置換基により置換されている直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基またはアルケニル
基を表わすあるいはR1は３〜８個、好ましくは
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
し、そしてR2はそれぞれが４個までの炭素原子
を有する直鎖状および分枝鎖状のアルキルおよび
アルケニル基から選択される１個または２個の基
を窒素原子上に有することのできるカルバモイル
基たとえばメチルカルバモイル基またはジメチル
カルバモイル基を表わす〕で表わされる〔3H〕−
イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テト
ラジン−４−オン誘導体である。 前記の記号R1が２個または３個のハロゲン原
子により置換されているアルキルまたはアルケニ
ル基を表わす場合上記ハロゲン原子は同じでもま
たは異なつていてもよい。記号R1が１個、２個
または３個の場合により置換されていてもよいフ
エニル基により置換されているアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基を表わす場合そのフエニ
ル基上の場合により存在する置換基はたとえば４
個までの炭素原子を有するアルコキシ基（たとえ
ばメトキシ基）であり、この記号R1はたとえば
ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基を表わ
すことができる。 一般式の好ましいテトラジン誘導体はR1が
場合により１個または２個のハロゲン原子（塩
素、弗素または臭素が好ましい）によりまたは１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基（メトキ
シ基が好ましい）によりまたはフエニル基（１〜
４個の炭素原子を有する１個または２個のアルコ
キシ基、好ましくはメトキシ基により場合により
置換されていてもよい）により置換されている１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を表わすかあるいはR1が２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基（アリル基が好
ましい）またはシクロヘキシル基を表わすもので
ある。 より好ましいテトラジン誘導体はR1が置換さ
れていないかあるいはハロゲン原子（塩素または
弗素が好ましい）により置換されている１〜６
個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わす一般
式の化合物である。特に好ましいのはR1がメ
チル基または２−ハロアルキル基（たとえば２−
フルオロエチル基または好ましくは２−クロロエ
チル基）を表わす。 R2はカルバモイル基またはモノアルキルカル
バモイル（たとえばメチルカルバモイル）基また
はモノアルケニルカルバモイル基を表わすのが好
ましい。 本発明の一特徴によれば、R1およびR2は前述
の定義を有する一般式の化合物は一般式 （式中、R2は前述の定義を有する）の化合物
を一般式 R3NCO （式中、R3はハロゲン原子およびアルコキシ
基および場合により４個までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で置換され
ていてもよいフエニル基から選択される１〜３個
の置換基により場合により置換されたアルキル基
またはアルケニル基を表わすあるいは前記R1の
定義内にあるシクロアルキル基を表わす）のイソ
シアネートと反応させることにより製造される。
この反応は0゜〜70℃の温度、たとえば周囲温度で
たとえば塩素化アルカン（たとえばジクロロメタ
ン）または酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メ
チルピロリド−２−オンまたは好ましくはヘキサ
メチルホスホルアミドのような無水有機溶媒の存
在または不存在下で実施されうる。この反応は30
日までの間継続されうる。反応混合物からは光を
除外した方がよい。 一般式の化合物はそれ自体既知の方法たとえ
ばY.F.Shealy、R.F.Struck、L.B.Holum、およ
びJ.A.Montgomery各氏による「J.Org.Chem.」
第26巻第2396頁（1961）に記載の方法を使用する
ことにより製造されうる。 一般式の化合物はそれ自体既知の方法の使用
により製造されうる。 本明細書で使用されている「それ自体既知の方
法」なる語は従来使用されたかまたは文献に記載
された方法を意味している。 一般式の新規なテトラジン誘導体はたとえば
癌、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、リンパ腫およ
び白血病に対して価値ある抗新生物作用を有す
る。これらはGescher氏等による「Biochem.
Pharmacol.」第30巻第89頁（1981）の方法によ
りTL×５（Ｓ）リンパ腫に対して、そしてまた
ADJ／PC6AおよびM5076（細網細胞肉腫）に対
してマウスの腹腔内に投与した際、0.5〜16mg／
Kg動物体重の１日当りの投与量で特に活性である
ことがわかつた。腹腔内、脳内および静脈内に移
植された白血病L1210およびp388（米国National
Cancer Institute「NCI Monograph45」第147〜
149頁参照）に対してこれらの化合物は2.5〜10
mg／Kg動物体重の投与量で腹腔内投与および経口
投与の両者において活性であつた。一次腫瘍およ
び転移の両方の抑制が同様の投与操作によりルイ
ス肺癌に対して得られた。マウスにおけるB16黒
色腫およびC38腫瘍（前記「NCI Monograph45」
参照）に対してこれら化合物は6.25〜25mg／Kg動
物体重の投与量で腹腔内投与において活性であつ
た。 またテトラジン誘導体は価値ある免疫調整作用
を有しそして臓器移植および植皮処置および免疫
学的疾病の治療において有用である。 一般式の重要な個々の化合物の例としては以
下のものがあげられる。 ８−カルバモイル−３−メチル−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オン Ａ ８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル−〔3H〕
−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テ
トラジン−４−オン Ｂ ８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−
〔3H〕−イミダゾ−〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン Ｃ ３−（２−クロロエチル）−８−メチルカルバモ
イル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン Ｄ ８−カルバモイル−３−（３−クロロプロピル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン Ｅ ８−カルバモイル−３−（２，３−ジクロロプ
ロピル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン Ｆ ３−アリル−８−カルバモイル−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オン Ｇ ３−（２−クロロエチル）−８−ジメチルカルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン Ｈ ３−（２−ブロモエチル）−８−カルバモイル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン Ｉ ３−ベンジル−８−カルバモイル−〔3H〕−イ
ミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラ
ジン−４−オン Ｊ ８−カルバモイル−３−（２−メトキシエチル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン Ｋ ８−カルバモイル−３−シクロヘキシル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オンおよび Ｌ ８−カルバモイル−３−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン Ｍ 化合物のＡおよびＤそして特にＣが特に重要で
ある。 Ａ〜Ｍの文字は以下の記載を簡単にするために
これらの化合物に割り当てられている。 本発明による一般式の化合物の製法を実施例
によりそして中間体の製法その後の参考例により
説明する。 実施例 １ 化合物Ａ ４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（500mg）をメチルイソシアネート
（3.0ml）中に懸濁しそして21日間周囲温度で暗中
において撹拌した。ついで反応混合物を無水ジエ
チルエーテルで希釈しそして過した。残留物を
無水メタノールついで無水ジエチルエーテルで洗
浄しそして周囲温度で暗中において風乾させて８
−カルバモイル−３−メチル−〔3H〕−イミダゾ
〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４
−オンを淡茶褐色の微結晶固体（198mg）形態で
得た。m.p.210℃（160゜から210℃まで発泡および
黒化）。〔C6H6N6O2としての元素分析結果：実測
値：C36.8、H3.10、N44.2％、理論値：C37.1、
H3.09、N43.3％〕。 実施例 ２ 化合物Ｂ ４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（300mg）を無水ジクロロメタン（10
ml）中に懸濁しそして過剰のｎ−プロピルイソシ
アネートで処理した。ついで反応混合物を30日間
周囲温度において暗中で撹拌した。ついで反応混
合物を過しそして残留物を無水ジエチルエーテ
ルで急速に洗浄しついで周囲温度で暗中において
風乾させて８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン（102mg）を淡桃紅色
粉末形態で得た。m.p.167℃（泡立ちを伴う）。
〔C8H10N6O2としての元素分析結果：実測値：
C43.4、H4.57、N38.0％、理論値：C43.2、
H4.53、N37.8％〕。 実施例 ３ 化合物Ｃ ４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（300mg）を無水ジクロロメタン（10
ml）中に懸濁し、これに２−クロロエチルイソシ
アネート（1.0ml）を加えた。ついで反応混合物
を30日間周囲温度で暗中において撹拌した。こう
して得られたクリーム色懸濁液を過しそして残
留物を無水ジエチルエーテルで急速に洗浄しつい
で暗中において風乾させて８−カルバモイル−３
−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ン（483mg）をクリーム色粉末形態で得た。m.
p.158℃（激しい分解）。〔C7H7ClN6O2としての
元素分析結果：実測値：C34.7、H3.01、N34.9
％、理論値：C34.7、H2.91、N34.7％〕。 また上記操作の反復により８−カルバモイル−
３−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ンを別の多形形態でも得た。m.p.164〜165℃（分
解）。 実施例 ４ 化合物Ａ 酢酸エチル（20ml）中における４〔５〕−ジアゾ
イミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド（1.37
ｇ）の懸濁液をメチルイソシアネート（7.0ｇ）
で処理しそして３週間室温で暗中において密閉容
器中で撹拌した。生成する固体を別しそしてジ
エチルエーテルで洗浄して８−カルバモイル−３
−メチル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（1.9ｇ）を
クリーム色固体の形態で得た。m.p.212℃（泡立
ちを伴う）。 この物質を３種の異なる溶媒系から再結晶させ
て、それぞれがわずかに異なるIRスペクトルを
有する３種の異なる生成物を得た。これら３種の
生成物はたぶんすべてが多形態の８−カルバモイ
ル−３−メチル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕
−１，２，３，５−テトラジン−４−オンであつ
た。 (i) 無色針状結晶がアセトン／水（３：1v／ｖ）
の混合物から得られた。νnax3410、3205、
1758、1730および1678cm-1、m.p.212℃（泡立
ちを伴う）。 (ii) 白色微結晶がアセトン／水（１：3v／ｖ）
の混合物から得られた。νnax3430、3200、1740
および1675cm-1、m.p.210℃（泡立ちを伴う）。 (iii) 顆粒固体が熱水から得られた。νnax3450、
3380、3200、1742、1688および1640cm-1、m.
p.215℃（泡立ちを伴う）（200℃から黒色す
る）。 実施例 ５ 化合物Ｂ アセトニトリル（20ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（1.37ｇ）の懸濁液をｎ−プロピルイソシアネー
ト（6.5ｇ）で処理しそして３週間室温で暗中に
おいて密閉容器中で撹拌した。生成する桃紅色固
体を別し、ジエチルエーテルで洗浄しついで水
とアセトンとの混合物（１：4v／ｖ）から再結
晶させて８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（1.6ｇ）を得た。m.
p.170〜172℃（泡立ちを伴う）。再結晶母液を濃
縮してさらに別の量（0.2ｇ）の同一生成物を得
た。 実施例 ６ 化合物Ｃ 酢酸エチル（30ml）中における４〔５〕−ジアゾ
イミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド（1.0
ｇ）の懸濁液を２−クロロエチルイソシアネート
（3.3ml）で処理しそして混合物を６日間周囲温度
で暗中において撹拌した。ついで反応混合物をジ
エチルエーテルで希釈しそして生成する固体を
別して８−カルバモイル−３−（２−クロロエチ
ル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン（1.6ｇ）を無色
固体形態で得た。m.p.164〜165℃（分解）。
〔C7H7ClN6O2としての元素分析結果：実測値：
C34.5、H2.88、N34.5、Cl14.6％、理論値：
C34.65、H2.91、N34.65、Cl14.61％〕 実施例 ７ 化合物Ｃ ジクロロメタン（158ml）とメチルピロリド−
２−オン（8.3ml）との混合物中における４〔５〕
−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミ
ド（5.0ｇ）の懸濁液を２−クロロエチルイソシ
アネート（16.7ml）で処理しそしてその混合物を
14日間周囲温度で暗中において撹拌した。ついで
反応混合物を無水ジエチルエーテルで希釈しそし
て生成する固体を別しついでジエチルエーテル
で洗浄して８−カルバモイル−３−（２−クロロ
エチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（6.3ｇ）を
紫色を帯びた固体形態で得た。m.p.164〜165℃
（分解）。〔C7H7ClN6O2としての元素分析結果：
実測値：C34.7、H2.95、N34.5、Cl14.4％、理論
値：C34.65、H2.91、N34.65、Cl14.61％〕。 実施例 ８ 化合物Ｃ 酢酸エチル（2175ml）中における４〔５〕−ジア
ゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（145ｇ）の懸濁液を２−クロロエチルイソシアネ
ート（478.5ml）で処理しそして光を排除して５
日間30℃で撹拌した。ついで混合物を過して８
−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（250ｇ）を桃紅色固体
の形態で得た。m.p.166℃。 実施例 ９ 化合物Ａ ジクロロメタン（70ml）とＮ−メチルピロリド
−２−オン（3.5ml）との混合物中における４
〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシ
アミド（2.2ｇ）の撹拌懸濁液をメチルイソシア
ネート（7.0ml）で処理しそして４週間周囲温度
で撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し
そして生成する固体を別して８−カルバモイル
−３−メチル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−
１，２，３，５−テトラジン−４−オン（2.38
ｇ）を淡紫色固体の形態で得た。m.p.202〜203
℃）（分解）。〔C6H6N6O2としての元素分析結
果：実測値：C36.8、H2.94、N43.1％、理論値：
C37.11、H3.14、N43.3％〕。 上記のそれをアセトニトリル中に溶解し、過
し、その液を濃縮乾固させそして生成する残留
物をジエチルエーテルと磨砕することにより多形
形態の８−カルバモイル−３−メチル−〔3H〕−
イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テト
ラジン−４−オンが得られた。この物質は橙色を
帯びた固体形態であつた。m.p.約200℃（分解）。
〔元素分析値：C37.4、H3.26、N43.5％〕。ジメチ
ルスルホキシド−D6中におけるそのNMRスペク
トルは前記の淡紫色固体のそれに一致したが、し
かしそれのIRスペクトル（KBr円板）は若干の
相違を示した。 実施例 10 化合物Ｄ 水（4.6ml）中における亜硝酸ナトリウム
（0.64ｇ）の撹拌溶液を5゜〜10℃に冷却し、これ
をこの温度で５分間酢酸水溶液（1M、14.3ml）
中における５−アミノ−４−メチルカルバモイル
イミダゾール（1.00ｇ）の溶液で滴加処理した。
5゜〜10℃で５分間撹拌を続けた。ついで濃赤色溶
液を酢酸エチル（４×35ml）で抽出しそして抽出
物を一緒にし、これを硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。生成する溶液は粗４〔５〕−ジアゾ−５
〔４〕−メチルカルバモイルイミダゾールを含有し
たが、これは不安定でありそしてさらに精製せず
に次の段階のために直ちに使用された。 前述のようにして製造された酢酸エチル中にお
ける４〔５〕−ジアゾ−５〔４〕−メチルカルバモイ
ルイミダゾールの溶液を２−クロロエチルイソシ
アネート（4.3ml）で処理しそして１日間暗中に
放置した。ついでこの溶液を40℃／10mmHgで蒸
発させそして残留物を石油エーテル（b.p.40゜〜60
℃）で磨砕して橙色ガム（4.23ｇ）を得た。この
ガムを酢酸エチル（50ml）で処理しそして過
し、その液液を40℃／10mmHgで蒸発させて橙
色ガム（2.94ｇ）を得た。このガムを酢酸エチル
（50ml）で処理しそして過し、その液を40
℃／10mmHgで蒸発させて橙色ガム（2.94ｇ）を
得た。このガムを酢酸エチル／アセトニトリル混
合物（４：1v／ｖ）で溶離させながらシリカゲ
ル上で中圧カラムクロマトグラフイーにかけるこ
とにより精製して３−（２−クロロエチル）−８−
メチルカルバモイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１
−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オン
（0.81ｇ）を紫色固体の形態で得た。m.p.120〜
122℃（分解）。〔C8H9ClH6O2としての元素分析
結果：実測値：C37.3、Ｈ，3.58、N31.9％、理論
値：C37.4、H3.53、N32.7％〕。 実施例 11 化合物Ｅ 酢酸エチル（50ml、無水炭酸カリウム上で乾
燥）中における４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５
〔４〕−カルボキシアミド（1.0ｇ）の懸濁液を３
−クロロプロピルイソシアネート（4.86ｇ）で処
理しそしてその混合物を３日間周囲温度で撹拌し
た。ついで反応混合物を無水ジエチルエーテルで
希釈し、生成する固体を別しそして無水ジエチ
ルエーテルで洗浄して８−カルバモイル−３−
（３−クロロプロピル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ン（1.05ｇ）を桃色固体形態で得た。m.p.153〜
154℃（分解）。〔C8H9ClN6O2としての元素分析
結果：実測値：C37.1、H3.42、N32.7、Cl13.8％、
理論値：C37.4、H3.53、N32.8、Cl13.8％〕。 実施例 12 化合物Ｆ 出発物質として使用された３−クロロプロピル
イソシアネートを適当量の２，３−ジクロロプロ
ピルイソシアネートにより置き換える以外は実施
例11に記載のと同様の方法で操作することにより
灰白色固体形態の８−カルバモイル−３−（２，
３−ジクロロプロピル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，
１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オ
ンが製造された。m.p.153〜155℃（分解）。
〔C8H8Cl2N6O2としての元素分析結果：実測値：
C32.7、H2.51、N28.7、Cl24.1％、理論値：
C33.0、H2.77、N28.9、Cl24.4％〕。 実施例 13 化合物Ｇ 撹拌したアリルイソシアネート（4.5ml、使用
直前に再蒸留）を４〔５〕−ジアゾイミダゾール−
５〔４〕−カルボキシアミド（1.0ｇ）ついでヘキ
サメチルホスホルアミド（20ml）で処理した。こ
の混合物を18時間暗中で周囲温度において撹拌し
ついでそれを無水ジエチルエーテルで希釈しそし
て過した。生成する無色固体を無水ジエチルエ
ーテルで洗浄して３−アリル−８−カルバモイル
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン（1.6ｇ）を無色固体
形態で得た。m.p.149〜150℃〔νnax（KBr円板）：
1730、1675cm-1、DMSO−d6中におけるNMR：
8.75、7.67および7.60δにおける単線、6.02δ（Ｊ＝
5.5、８、10Hz）における重複二重三重線、5.35δ
（Ｊ＝1.5、８Hz）および5.20δ（Ｊ＝1.5、10Hz）に
おける二重の二重線および4.88δ（Ｊ＝5.5）にお
ける二重線〕。 実施例 14 化合物Ｈ 乾燥酢酸エチル（57ml）中における４〔５〕−ジ
アゾ−５〔４〕−ジメチルカルバモイルイミダゾー
ル（1.59ｇ、後記参考例１に記載のようにして製
造）の溶液を２−クロロエチルイソシアネート
（6.36ｇ）で処理しそして24時間暗中で室温にお
いて撹拌した。ついで溶液を最終的には0.1mmHg
において35℃で真空蒸発させて過剰の２−クロロ
エチルイソシアネートを除去した。残留液体を酢
酸エチルとアセトニトリルとの混合物（４：
1v／ｖ）で溶離させてシリカゲル上で中圧カラ
ムクロマトグラフイーにかけることにより精製し
て３−（２−クロロエチル）−８−ジメチルカルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（0.82ｇ）を
無色結晶形態で得た。m.p.114〜116℃
〔C9H11Cl2N6O2としての元素分析結果：実測値：
C39.7、H3.95、N30.8％、理論値：C39.9、
H4.10、N31.0％〕。 実施例 15 化合物Ｉ ヘキサメチルホスホルアミド（４ml）中におけ
る４〔５〕−ジアゾイミダゾール−５〔４〕−カルボ
キシアミド（1.0ｇ）の撹拌懸濁液を２−ブロモ
エチルイソシアネート（4.5ml）で処理しそして
混合物を２日間周囲温度で暗中において撹拌し
た。ついで反応混合物を無水ジエチルエーテルで
希釈しそして生成する固体を去し、無水ジエチ
ルエーテルで洗浄して３−（２−ブロモエチル）−
８−カルバモイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−
ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４−オン
（1.17ｇ）を無色固体形態で得た。m.p.156〜157
℃（分解）。〔C7H7BrN6O2としての元素分析結
果：実測値：C29.5、H2.36、N29.1、Br27.3％、
理論値：C29.3、H2.46、N29.3、Br27.8％〕。 実施例 16 化合物Ｊ 出発物質として使用された２−ブロモエチルイ
ソシアネートを適当量のベンジルイソシアネート
で置き換える以外は実施例15に記載と同様の方法
で操作することにより３−ベンジル−８−カルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン（0.83ｇ）が
鈍黄色固体形態で製造された。m.p.176〜177℃
（分解）。〔C12H10N6O2としての元素分析結果：実
測値：C53.6、H3.66、N31.0、理論値：C53.3、
H3.73、N31.1％〕。 実施例 17 化合物Ｋ アセトニトリル（５ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.3ｇ）の懸濁液を２−メトキシエチルイソシア
ネート（0.5ｇ）で処理しそして混合物を24時間
暗中で45゜〜47℃において撹拌した。生成する固
体を別しついでジエチルエーテルで洗浄して粗
８−カルバモイル−３−（２−メトキシエチル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（0.45ｇ）を得た。m.
p.145〜147℃（分解）。 生成物はアセトン水溶液からの再結晶により精
製されて桃色ロゼツト結晶を与えるかまたはジメ
チルスルホキシド水溶液からの再結晶により精製
されて無色針状結晶を与えた。m.p.164〜165℃
（分解）。〔C8H10N6O3としての元素分析結果：
C40.4、H4.20、N35.2％、理論値：C40.34、
H4.20、N35.2、％〕。 実施例 18 化合物Ｌ アセトニトリル（10ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.30ｇ）の懸濁液をシクロヘキシルイソシアネ
ート（1.0ｇ）で処理し、そして混合物を３日間
暗中で60℃において撹拌した。生成する固体を
別しそしてエタノールと0.880水性アンモニアと
の混合物（100：0.5v／ｖ、20ml）で１分間洗浄
して８−カルバモイル−３−シクロヘキシル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（0.015ｇ）を得た。m.
p.196℃（泡立ちを伴う）。 実施例 19 化合物Ｊ アセトニトリル（10ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.4ｇ）の懸濁液をベンジルイソシアネート
（0.6ｇ）で処理し、その混合物を暗中で60℃にお
いて一夜撹拌した。ついでこの反応混合物を冷却
しそして過して３−ベンジル−８−カルバモイ
ル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン（0.75ｇ）を淡桃
色固体の形態で得た。m.p.187〜188℃（泡立ちを
伴う）。 実施例 20 化合物Ｍ アセトニトリル（５ml）中における４〔５〕−ジ
アゾイミダゾール−５〔４〕−カルボキシアミド
（0.1ｇ）およびｐ−メトキシベンジルイソシアネ
ート（0.4ｇ）の懸濁液を４時間暗中で60℃にお
いて撹拌した。生成する淡桃色固体を別しそし
て冷ジエチルエーテルで繰り返し洗浄して８−カ
ルバモイル−３−（ｐ−メトキシベンジル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン（0.23ｇ）を得た。m.
p.180〜182℃（泡立ちを伴う）。 実施例 21 前記実施例と同様に操作することにより５−ア
ミノ−４−アリルカルバモイルイミダゾールから
出発して５−ジアゾ−４−アリルカルバモイルイ
ミダゾールを経て８−（２−アリルカルバモイル）
−３−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミダゾ
〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４
−オンを製造した。IR1750cm-1、NMR（DMSO
−d6中）：多重線3.96、5.06および5.84ppm、三重
線4.60および6.2ppm、一重線8.78ppm。 ５−アミノ−４−アリルカルバモイルイミダゾ
ールは５−ニトロ−４−アリルカルバモイルイミ
ダゾール（m.p.218〜220℃）から塩化第１チタン
での還元により製造された。 参考例 (i) ５−ニトロイミダゾール−４−カルボン酸
（2.0ｇ）と五塩化りん（2.67ｇ）とをよく混合
した混合物を撹拌しそして１時間120℃で油浴
中において加熱した。生成する黄色スラリーを
30分間60℃／0.1mmHgにおいて蒸発させて１，
６−ジニトロ−5H，10H−ジイミダゾ〔１，
５−ａ：1′，5′−ｄ〕ピラジン−５，10−ジオ
ン（1.90ｇ）を黄色固体形態で得た。m.p.249
〜251℃（分解）。〔νnax（KBr円板）1750cm-1、
ｍ／e278（M+）〕。 同一の方法を使用する「Ber.」第56巻第684
頁（1923）および「Chem.Abs.」第59巻第
1622e頁には５−ニトロイミダゾール−４−カ
ルバニルクロライドとしてそれらの生成物が記
載されている。 (ii) ジメチルアミン水溶液（25％ｗ／ｖ、60ml）
を0゜〜５℃に冷却し、これを撹拌しながらその
温度範囲で1.6−ジニトロ−5H，10H−ジイミ
ダゾ〔11，５−ａ：1′，5′−ｄ〕ピラジン−
５，10−ジオン（6.0ｇ）で滴下処理した。生
成する濃紫色溶液を２時間撹拌した。この溶液
を50℃／10mmHgで蒸発させついで濃塩酸での
処理により酸性にして橙色溶液を得た。この溶
液を酢酸エチル（７×200ml）で抽出し、その
抽出を一緒にし、これを硫酸マグネシウム上で
乾燥させついで蒸発させて黄色体（6.6ｇ）を
得た。この固体をトルエン（50ml）で磨砕しつ
いで酢酸エチルから再結晶させて５〔４〕−ニト
ロ−４〔５〕−ジメチルカルバモイルイミダゾー
ル（2.53ｇ）を黄色結晶形態で得た。m.p.193
〜195℃〔C6H8N4O3としての元素分析結果：
実測値：C38.9、H4.23、N30.4％、理論値：
C39.1、H4.38、N30.4％〕。 (iii) 乾燥ジメチルホルムアミド（32ml）中におけ
る５〔４〕−ニトロ−４〔５〕−ジメチルカルバモ
イルイミダゾール（1.62ｇ）の溶液を酸化白金
（0.32ｇ）で処理しそして大気圧および室温に
おいて水素下で振盪した。３時間後、水素吸収
は完了した（710ml）。混合物を木炭で処理しつ
いで珪藻土を通して過した。濃茶褐色液を
50℃／0.1mmHgにおいて蒸発させそして生成す
る残留物をジエチルエーテルで磨砕して粗５
〔４〕−アミノ−４〔５〕−ジメチルカルバモイル
イミダゾール（1.75ｇ）を濃茶褐色結晶固体の
形態で得た。m.p.179〜181℃、〔νnax（KBr円
板）1595cm-1、DMSO−d6におけるNMR：
3.2δおよび7.0δにおける単線〕。これはまだコ
ロイド状白金で汚染されており、さらに精製せ
ずに次の段階で使用された。 (iv) 水（5.7ml）中における亜硝酸ナトリウム
（0.79ｇ）の撹拌溶液を5゜〜10℃に冷却しそし
てこの温度内で５分間酢酸水溶液（1M、17.6
ml）中における５〔４〕−アミノ−４〔５〕−ジメ
チルカルバモイルイミダゾール（1.75ｇ）の溶
液で少しずつ処理した。生成する溶液を酢酸エ
チル（４×40ml）で抽出し、抽出物を一緒に
し、これらを硫酸マグネシウム上で乾燥させそ
して30℃／10mmHgにおいて蒸発させて４〔５〕
−ジアゾ−５〔４〕−ジメチルカルバモイルイミ
ダゾール（1.59ｇ）を橙色結晶形態で得た。m.
p.101〜103℃（分解）。〔C6H7N5Oとしての元
素分析結果：実測値：C42.6、H4.17、N41.4
％、理論値：C43.6、H4.27、N42.4％〕 本発明は薬学的担体またはコーテイングと一緒
に活性成分として一般式で表わされるテトラジ
ン誘導体の少くとも１種を含有する薬学的組成物
をその範囲内に包含する。臨床においては一般式
の化合物は通常経口的に、直腸に、腟内にまた
は経口的（たとえば静脈内または腹腔内）に投与
される。 薬学的に活性な化合物を提供する方法は本技術
分野で周知でありそして適当なビヒクルはたとえ
ば患者に求められる効果、患者の大きさ、年令、
性および症状のような要因および活性化合物の性
質に応じて医師または薬剤師により決定されう
る。また、組成物は本技術分野では通常であるよ
うに、たとえば固体状または液体状の希釈剤、湿
潤剤、保存剤、香味剤および着色剤などのような
物質を含有しうる。 経口投与用の固体組成物の例としては圧縮錠
剤、ピル、分散性粉末および顆粒があげられる。
かかる固体組成物では１種またはそれ以上の活性
化合物がたとえば炭酸カルシウム、馬鈴薯殿粉、
アルギニン酸またはラクトースのような少くとも
１種の不活性希釈剤と混合される。またこれらの
組成物は通常の実施のように不活性希釈剤以外の
さらに別の物質、たとえば潤滑剤（たとえばステ
アリン酸マグネシウム）をも含有しうる。経口用
の液体組成物の例としてはたとえば水および液体
パラフインのような本技術分野で普通に使用され
る不活性希釈剤を含有している薬学的に許容しう
る乳濁剤（エマルジヨン）、溶液、懸濁液、シロ
ツプおよびエリキシルがあげられる。また不活性
希釈剤の外にかかる組成物はたとえば湿潤剤およ
び懸濁剤（たとえばポリビニルピロリドン）およ
び甘味剤、香味剤、香料および保存剤のような補
助剤をも含有しうる。また、経口用本発明による
組成物には希釈剤または助剤を添加するかまたは
添加することなしに１種またはそれ以上の活性物
質を含有するたとえばゼラチンのような吸収性物
質のカプセルがあげられる。 腟内投与用の固体組成物には１種またはそれ以
上の活性化合物を含有してそれ体既知の方法で調
製されるペツサリーがあげられる。 直腸投与用の固体組成物には１種またはそれ以
上の活性化合物を含有してそれ自体、既知の方法
で調製される坐薬があげられる。 非経口用の本発明による製剤には滅菌した水性
または非水性の溶液、懸濁液または乳濁液があげ
られる。非水性の溶媒または懸濁媒の例としては
ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシ
ド、たとえばオリーブ油のような植物性油、およ
びたとえばオレイン酸エチルのような注射可能な
有機エステルがあげられる。また、これらの組成
物はたとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤のような補助剤をも含有しうる。これらはたと
えば細菌保持フイルターを経ての過、組成物中
への滅菌剤の混入または照射により滅菌されう
る。また、これらは滅菌性固体組成物の形態で製
造できそして使用直前に滅菌水またはいくつかの
他の滅菌注射用媒体中に溶解されうる。 本発明の組成物中における活性成分の％は変化
しうるが、所望される治療効果に適当な投与量の
得られるような割合を構成すべきことが必要であ
る。いくつかの単位投与量剤形がほぼ同じ時間に
投与されうることは明らかである。一般に、注射
用に必要とされる際には製剤は通常少くとも
0.025重量％の活性物質を含有すべきであり、経
口用では通常少くとも0.1重量％の活性物質を含
有する。使用される投与量は所望の治療効果、投
与経路および処置期間による。 一般式のテトラジン誘導体は１日当り体重１
Kgについて一般的には0.1〜200mg、好ましくは１
〜20mgである投与量においてたとえば癌、黒色
腫、肉腫、リンパ腫および白血病のような悪性新
生物治療に有用である。 以下に、本発明による薬学的組成物を組成物例
により説明する。 組成物例 １ 非経口用に適当な溶液は下記の成分すなわち ８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン 1.0ｇ ジメチルスルホキシド 10ml 落花生油 90ml から、上記の８−カルバモイル−３−（２−クロ
ロエチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オンをジメチルス
ルホキシド中に溶解しそして落花生油を加えるこ
とにより調製された。生成する溶液は無菌状態で
１個のアンプル当り10mlの量で各アンプルに分割
された。これらのアンプルを密閉して各々が100
mgの８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オンを含有する10個のアン
プルを得た。 上記の８−カルバモイル−３−（２−クロロエ
チル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オンを別の一般式の
化合物に置き換える以外は同様に操作することに
より非経口用に適した溶液を含有する同様のアン
プルが調製された。 組成物例 ２ 経口用に適当なカプセルは１カプセル当り10mg
の割合でNo.２サイズのゼラチン殻中に８−カルバ
モイル−３−（２−クロロエチル）−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オンを充填することにより調製された。 同様のカプセルが別の一般式の化合物または
いずれか他の都合よい大きさのカプセル殻を使用
することにより調製されうる。 薬理試験
【表】
つたマウス。
マウスにおけるTL×５リンパ腫に対する試験
結果は表１に示す通りである。未処置対照動物と
の生存時間の比較により本発明の上記化合物は全
て一定した抗腫瘍活性を有することが明らかであ
る。 化合物Ａにおいては、平均生存時間は化合物
を投与された場合よりわずかに少ないが、対照と
比較した生存時間は大きい。これは単に化合物Ａ
の試験に使用された対照動物が、化合物の試験
に使用された対照動物よりも生存日数がわずかに
少なかつたことによるものである。
マウスにおけるTL×５リンパ腫に対する試験
結果は表１に示す通りである。未処置対照動物と
の生存時間の比較により本発明の上記化合物は全
て一定した抗腫瘍活性を有することが明らかであ
る。 化合物Ａにおいては、平均生存時間は化合物
を投与された場合よりわずかに少ないが、対照と
比較した生存時間は大きい。これは単に化合物Ａ
の試験に使用された対照動物が、化合物の試験
に使用された対照動物よりも生存日数がわずかに
少なかつたことによるものである。
【表】
【表】
つたマウス。
(1) 105個のL1210細胞を第０日目にBDF1マウス
に腹腔内移植した。第１日目に10％ジメチルス
ルホキシド含有落下生油（0.1ml）に溶かした
化合物Ｃをマウスに腹腔内投与し、次いで上記
表に示したように投与した。 (2) 106個のP388細胞を第０日目にBDF1マウス
に腹腔内移植した。上記(1)と同様に化合物Ｃを
マウスに投与した。
(1) 105個のL1210細胞を第０日目にBDF1マウス
に腹腔内移植した。第１日目に10％ジメチルス
ルホキシド含有落下生油（0.1ml）に溶かした
化合物Ｃをマウスに腹腔内投与し、次いで上記
表に示したように投与した。 (2) 106個のP388細胞を第０日目にBDF1マウス
に腹腔内移植した。上記(1)と同様に化合物Ｃを
マウスに投与した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は６個までの炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基またはアルケニル
基を表わし、その際それぞれのかかる基は置換さ
れていないかまたはハロゲン原子、４個までの炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキ
シ基および場合により４個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で置換さ
れていてもよいフエニル基から選択される１〜３
個の置換基により置換されており、あるいはR1
は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基
を表わしそしてR2はそれぞれ４個までの炭素原
子を有する直鎖状および分枝鎖状のアルキル基お
よびアルケニル基から選択される１個または２個
の基を窒素原子上に有することのできるカルバモ
イル基を表わす）で表わされる〔3H〕−イミダゾ
〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４
−オン誘導体。 ２ R1が１個、２個または３個の場合により置
換されていてもよいフエニル基により置換されて
いるアルキル基またはアルケニル基を表わしそし
てこのフエニル基上に存在する任意の置換基は４
個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルコキシ基を表わす特許請求の範囲第１項記
載のテトラジン誘導体。 ３ R1が１個または２個のハロゲン原子により
または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
によりまたは場合により１個または２個のC1〜4−
アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基
により場合により置換されていてもよい１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基を表わすかまたはR1が２〜６個の炭素原
子を有するアルケニル基を表わすかまたはシクロ
ヘキシル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
テトラジン誘導体。 ４ ハロゲン原子が塩素、弗点および／または臭
素であり、アルコキシ基がメトキシでありそして
アルケニル基がアリルである特許請求の範囲第３
項記載のテトラジン誘導体。 ５ R1が置換されていないかまたはハロゲン原
子により置換されていて、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わ
す特許請求の範囲第１項記載のテトラジン誘導
体。 ６ R1が置換されていないかまたはハロゲン原
子により置換されていて、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす特許請求の範囲第５項
記載のテトラジン誘導体。 ７ R1がメチル基または２−ハロアルキル基を
表わす特許請求の範囲第１項または第５項記載の
テトラジン誘導体。 ８ アルキル基上のハロゲン原子が塩素または弗
素である特許請求の範囲第５項、第６項または第
７項記載のテトラジン誘導体。 ９ R1が２−フルオロエチル基または２−クロ
ロエチル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
テトラジン誘導体。 １０ R1がベンジル基またはｐ−メトキシベン
ジル基を表わす特許請求の範囲第１項記載のテト
ラジン誘導体。 １１ R2がカルバモイル基、アルキル基中に４
個までの炭素原子を有するモノアルキルカルバモ
イル基またはアルケニル基中に４個までの炭素原
子を有するモノアルケニルカルバモイル基を表わ
す特許請求の範囲第１〜１０の各項のいずれかに
記載のテトラジン誘導体。 １２ R1が１〜６個の炭素原子を有し、かつそ
れぞれが置換されていないかまたは１〜３個のハ
ロゲン原子により置換されている直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基またはアルケニル基を表わし
そしてR2がカルバモイル基を表わす特許請求の
範囲第１項記載のテトラジン誘導体。 １３ 下記の化合物群から選択された特許請求の
範囲第１項記載のテトラジン誘導体： ８−カルバモイル−３−メチル−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オン、 ８−カルバモイル−３−ｎ−プロピル−〔3H〕
−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テ
トラジン−４−オン、 ８−カルバモイル−３−（２−クロロエチル）−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン、 ３−（２−クロロエチル）−８−メチルカルバモ
イル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン、 ８−カルバモイル−３−（３−クロロプロピル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン、 ８−カルバモイル−３−（２，３−ジクロロプ
ロピル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン、 ３−アリル−８−カルバモイル−〔3H〕−イミ
ダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジ
ン−４−オン、 ３−（２−クロロエチル）−８−ジメチルカルバ
モイル−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，
２，３，５−テトラジン−４−オン、 ３−（２−ブロモエチル）−８−カルバモイル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン、 ３−ベンジル−８−カルバモイル−〔3H〕−イ
ミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラ
ジン−４−オン、 ８−カルバモイル−３−（２−メトキシエチル）
−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，
５−テトラジン−４−オン、 ８−カルバモイル−３−シクロヘキシル−
〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５
−テトラジン−４−オン、 ８−カルバモイル−３−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−１，２，
３，５−テトラジン−４−オン、 ８−（Ｎ−アリルカルバモイル）−３−（２−ク
ロロエチル）−〔3H〕−イミダゾ〔５，１−ｄ〕−
１，２，３，５−テトラジン−４−オン。 １４ 一般式 （式中R1は６個までの炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基またはアルケニル
基を表わし、その際それぞれのかかる基は置換さ
れていないかまたはハロゲン原子、４個までの炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキ
シ基および場合により４個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で置換さ
れてもよいフエニル基から選択される１〜３個の
置換基により置換されており、あるいはR1は３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表
わしそしてR2はそれぞれ４個までの炭素原子を
有する直鎖状および分枝鎖状のアルキル基および
アルケニル基から選択される１個または２個の基
を窒素原子上に有することのできるカルバモイル
基を表わす）で表わされる〔3H〕−イミダゾ
〔５，１−ｄ〕−１，２，３，５−テトラジン−４
−オン誘導体を製造するにあたり、一般式 （式中R2は前述したものと同一の定義を有す
る）の化合物を一般式 R3NCO （式中R3は６個までの炭素原子を有し、かつ
それぞれが置換されていないかまたはハロゲン原
子、４個までの炭素原子を有するアルコキシ基お
よび場合により４個までの炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルコキシ基で置換されてい
てもよいフエニル基から選択される１〜３個の置
換基により置換されているアルキルまたはアルケ
ニル基を表わすか、あるいはR3は３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルキル基を表わす）のイ
ソシアネートと反応させることからなる前記一般
式（）で表わされるテトラジン誘導体の製法。
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