FI73434B - Foerfarande foer framstaellning av /3h/-imidazo-/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat med terapeutisk verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av /3h/-imidazo-/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat med terapeutisk verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73434B FI73434B FI822921A FI822921A FI73434B FI 73434 B FI73434 B FI 73434B FI 822921 A FI822921 A FI 822921A FI 822921 A FI822921 A FI 822921A FI 73434 B FI73434 B FI 73434B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- imidazo
- tetrazin
- med
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
1 73434
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen /3lj7-imidatso-/5,1-47-1»2,3,5-tetratsin-4-onijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti aktiivisen /3H7~imidats°/5, 1-äJ-l,2, 3,5-tetratsin-4-onijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: 2
/R
CO—N 3
L V
/W'' N | 0 jossa R on suora tai haarautunut alkyyli- tai alkenyyli-ryhmä, joka sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia, suora tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää korkeintaan 6 hiili-atomia ja joka on substituoitu 1-3 halogeeniatomilla (eli bromilla, jodilla tai edullisesti kloorilla tai fluorilla) tai suoralla tai haarautuneella alkoksiryhmällä, joka sisältää : korkeintaan 4 hiiliatomia (esim, nietoksilla), tai R on bentsyyli- tai metoksibentsyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, 2 . 3
joka sisältää 3-8, edullisesti 6 hiiliatomia, R ja R
ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin vety tai suora tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää korkeintaan 4 hii-2 3 liatomia, tai R on vety ja R on allyyliryhmä.
Kun symboli R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka on substituoitu kahdella tai kolmella halogeeniatomilla, voivat edellä mainitut halogeeniatomit olla samanlaisia tai erilaisia.
Edullisia kaavan I mukaisia tetratsiinijohdannaisia ovat ne, joissa R^ on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla (edullisesti kloorilla, fluorilla tai bromilla) tai alkoksiryhmällä, jossa on 1-4 hiili- 2 73434 atomia (edullisesti nietoksilla), tai bentsyyli- tai metoksi-bentsyyliryhmä tai R on 2-6 hiiliatomia sisältävä alke-nyyliryhmä (edullisesti aliyyli) tai sykioheksyy 1iryhmä.
Erityisen edullisia tetratsiinijohdannaisi a ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on suora tai haarautunut 1-6 hiiliatomia, ja erityisesti 1-3 hiiliatomia sisältävä al-kyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, erikoisesti kloorilla tai fluorilla. Aivan erityisesti R on metyyli- tai 2-haiogeeniai kyy 1i-, esim. 2-f 1uorietyy li- tai edullisesti 2-k1oorietyy1iryhmä.
2 3
Edullisesti R ja R ovat molemmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on metyyli tai aliyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava: ,1 v?;
Rx c © 11
N-CO N
Il 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on yleinen kaava:
RXNC0 III
jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä. Reaktio voidaan suorittaa vedettömän orgaanisen liuottimen, esim. klooratun al-kaanin, esim. di k 1oorimetaanin, tai etyyliasetaatin, aseto-nitriilin, N-metyy1ipyrrolid-2-onin tai edullisesti heksame-tyy1ifosforamidi n läsnäollessa tai i1 m n sitä lämpötilassa 0-700 C, esim. ympäristön lämpö tilassa. Reaktiota voidaan jatkaa jopa 30 päivää. Reaktioseos tulee edullisesti suojata vai oi ta.
3 73434
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen tai soveltaen sinänsä tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi niitä menetelmiä, joita ovat selostaneet Shealy Y.F., Struck R.F., Hoium L.B. ja Montgomery J.A., J. Org. Chem. (1961), 26, 2396 .
Yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen tai soveltaen sinänsä tunnettuja menetelmiä.
Sanonnalla "sinänsä tunnettuja menetelmiä" tarkoitetaan tässä selityksessä ennestään käytettyjä tai kirjallisuudessa selostettuja menetelmiä.
Uusilla yleisen kaavan I mukaisilla tetrasiinijohdannaisi11 a on arvokas kasvaintenvastainen vaikutus, esimerkiksi syöpää, tumasolukasvainta, sarkoomaa, imukudoskasvainta ja leukemiaa vastaan. Ne ovat osoittautuneet erityisen aktiivisiksi hiirissä päiväannoksilla 0,5 - 16 mg/kg eläimen kehon painoa, annettuna vatsaontelon sisäisesti, TLX5(S)-imukudoskasvainta vastaan sen menetelmän mukaan, jota Gescher et ai. ovat selostaneet julkaisussa Biochem. Pharmacol. (1981), 30, 89, ja ADJ/PC6A ja M5076 (verkkosolusarkoomaa) vastaan. Vatsaontelon sisäisesti, aivojen sisään ja i ntra v^öötti sesti siirrettyä leukemiaa Li210 ja P388 vastaan, artikkelissa "Methods of Development of New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, Maaliskuu 1977, sivut 147-149, National Cancer Institute, Bet-hesda, USA), selostetun menetelmän mukaisesti, olivat yhd'·--teet aktiivisia sekä vatsaontelon sisäisesti että suun kautta annoksilla, jotka olivat 2,5-10 mg/kg eläimen kehon painoa. Ehkäisy sekä primäärikasvainta että haarapesäkkeitä vastaan saatiin Lewis-keuhkokarsinoomaa vastaan samanlaisilla annos-määrillä. B16 tumasolukasvainta ja C38 kasvainta vastaan hiirissä (MCI Monograph 45, op cit.) olivat yhdisteet aktiivisia v'+eaontelon sisäisinä annoksina, jotka olivat 6,25-25 mg/kg eläimen kehon painoa.
Tetrasiinijohdannaisi 11 a on myös arvokas immunomodulatiivinen aktiivisuus ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa elin- ja ihosiirrännäisiä ja hoidettaessa immunologisia sairauksia.
73434 Tärkeitä yksilöllisiä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: 8-karbamoyyli-3-metyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetrat-sin-4-oni A, 8-karbamovyli-3-n-propyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-oni B, 8-karbamoyyli-3-(2-kloorietyyli)-/3H/-imidätso-/5,1-d/- 1.2.3.5- tetratsin-4-oni C, 3- (2-kloorietyyli)-8-metyylikarbamoyyli-/3H7-irnidatso-/5 , l-d/-l, 2,3,5-tetratsin -4-oni D, 8-karbamoyyli-3- (3-klooriprop'yyli) -/"3H7-imidatso- /5 , l-d/-l ,2,3 ,_57-tetratsin-4-oni E, 8rkarbamoyyli-3-(2,3-diklooripropyyli)-/3H7~imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-oni F, 3-allyyli-8-karbamoyyli-_/"3H7-imidatso-/5 , l-d7-l ,2,3,5-tetratsin-4-oni G, 3-(2-kloorietyyli)-8-dimetyylikarbamoyyli-/3H7-imidat-so-/5 ,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-oni H, 3-(2-bromietyyli)-8-karbamoyyli-/3H7-imidatso-_/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-oni I, 3-bentsyyli-8-karbamoyyli-/3H/-imidatso-/s,l-d7- 1.2.3.5- tetratsin-4-oni j, 8-karbamoyyli-3- (2-metoksietyyli) -/^3H7-imidatso- /5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-oni K, 8-karbamoyyli-3-sykloheksyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-oni L,
ja 8~karbamoyyli-3-(p-metoksibentsyyli)-/3h7~ imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-oni M
Erityisen tärkeitä ovat yhdisteet A ja D sekä erityisesti C.
Kirjaimet A - M on annettu yhdisteille, jotta näihin olisi helpompi viitata jälkeenpäin selityksessä.
~\ 5 73434
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset A. Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus hiiriin implantoitua TLX5-imukudoskasvainta vastaan
Taulukko I
Yhdiste Optimiannos mg/kg Eloonjäämis- Keskimääräinen annettuna 3 vrk aika, verrat- eloonjäämis- ★ implantaation tuna kontrolli- aika , vrk _________jälkeen__________ eläimiin__ A 160 157% 16,0 I 160 137% 16,2 C 40 Kaikki 5 käsitel- 60 tyä hiirtä olivat elossa 60 vrk:n jälkeen implan-taatiosta D 40 Kaikki 5 käsitel- 60 tyä hiirtä olivat elossa 60 vrk:n jälkeen implan-taatiosta H 40 Kaikki 5 käsitel- 60 tyä hiirtä olivat elossa 60 vrk:n jälkeen implan-taatiosta * Hiiret, jotka olivat elossa 60 vuorokauden jälkeen, sä ilyi-vät hengissä eikä niiden tarkkailua jatkettu.
73434 B. Keksinnön mukaisen yhdisteen C aktiivisuus hiiriin imp-lantoituja erilaisia kasvaimia vastaan
Taulukko II
Kasvaintyyppi Annos, Lääkkeen Eloonjäämis- mg kcj antopäivien aika , vrk lukumäärä vrk L1210^ 40 1 60 20 5 60 10 5 60 25 9 60 12,5 9 60 P388(2) 40 1 60 20 1 60 20 5 60 10 5 60 7,5 5 60 * Hiiret, jotka olivat elossa 60 vuorokauden jälkeen, säilyivät hengissä eikä niiden tarkkailua jatkettu.
5 (1) 10 L-1210-solua implantoitiin vatsaontelon sisäisesti BDF^-hiiriin päivänä 0. Hiiriä käsiteltiin päivänä 1 yhdisteellä C, joka oli liuotettu dimetyylisulfoksidin 10-%:seen maapähkinäöljyliuokseen (0,1 mL), antamalla yhdistettä vatsaontelon sisäisesti, ja sitten kuten taulukossa II on esitetty.
6 (2) 10 P388-solua implantoitiin vatsaontelon sisäisesti BDF^-hiiriin päivänä 0. Sitten hiiriä käsiteltiin yhdisteellä C kohdassa (1) selostetulla tavalla.
Alla olevissa esimerkeissä on selostettu esillä olevan keksinnön mukaisten kaavan I yhdisteiden valmistusta.
n 73434
Esimerkki 1 Yhdiste A
4_/ 5/ - diatsoimidatsoli-/^ 4_/-karboksiamidia (500 mg) sus-pendoitiin metyyli-isosyanaattiin (3,0 ml) ja sekoitettiin pimeässä, huoneen lämpötilassa 21 päivää. Reaktioseos laimennettiin sen jälkeen vedettömällä dietyylieetterillä ja suodatettiin. Jäännös pestiin nopeasti vedettömällä metano-lilla, sen jälkeen vedettömällä dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa, pimeässä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-metyyli-j/3H/-imidatso-/5 , l-d/-l, 2,3,5-tet-ratsin-4-onia, vaaleanruskean mikrokiteisen kiintoaineen muodossa (198 mg), sp. 210°C (kuohuu ja tummenee 160-210°C:ssa).
/Alkuaineanalyysi: saatu C 36,8; H 3,10;N 44,3 %; C,HcN,0^
— __ b b b Z
edellyttää: C 37,1; H 3,09; N 43,3 % /.
Esimerkki 2 Yhdiste B
4/ 5_/-diatsoimidatsoli-5/ 4_/-karboksiamidia (300 mg) sus-pendoitiin vedettömään dikloorimetaaniin (10 ml) ja käsiteltiin n-propyyli-isosyanaatin ylimäärällä. Reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen pimeässä, huoneen lämpötilassa 30 päivää. Reaktioseos suodatettiin sen jälkeen ja jäännös pestiin nopeasti vedettömällä dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa, pimeässä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 8karbamoyyli-3-n-propyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (102 mg), hailakanpunaisen jauheen muodossa, sp. 167°C (kuohuu). /Alkuaineanalyysi: saatu C 43,4; H 4,57; N 38,0 %; C8H10N6°2 edellyttää: C 43,2; H 4,53; N 37,8 %7-
Esimerkki 3 Yhdiste C
4j_ 5_/-diatsoimidatsoli-57 4_/-karboksiamidia (300 mg) suspen-doitiin vedettömään dikloorimetaaniin (10 ml) ja 2-kloori-etyyli-isosyanaattia (1,0 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen pimeässä, huoneen lämpötilassa 30 päivää. Kermanvärinen suspensio, joka tällöin saatiin, suodatettiin ja jäännös pestiin nopeasti vedettömällä dietyylieetterillä 8 73434 ja kuivattiin ilmassa, pimeässä, jolloin saatiin 8-karbamoyy- li-3-(2-kloorietyyli)-/3H/-imidätso/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin- 4-onia (483 mg), kermanvärisen jauheen muodossa, sp. 158°C (hajoaa kiivaasti). /Alkuaineanalyysi: saatu C 34,7; H 3,01; M 34,9 %; C7H7C1N6C>2 edellyttää: C 34,7; H 2,91; N 34,7 %7-
Toistamalla edellä mainittu menetelmä on myös saatu 8-kärba-moyyli-3-(2-kloorietyyli)~/3H7-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia toisessa polymorfisessa muodossa, sp. 164-165°C (hajoaa).
Esimerkki 4 Yhdiste A
Suspensio, jossa oli 4/^ 5_/-diatsoimidatsoli-57 4_7~karboksiami-dia (1,37 g) etyyliasetaatissa (20 ml) käsiteltiin metyyli-isosyanaatilla (7,0 g) ja sekoitettiin suljetussa astiassa pimeässä huoneen lämpätilassa 3 viikkoa. Saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-metyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,9 g) kermanvärisen kiintoaineen muodossa, sp. 212°C (kuohuu).
Tämä aine uudelleenkiteytettiin kolmesta erilaisesta liuotin-järjestelmästä, jolloin saatiin kolme erilaista tuotetta, joista kullakinoli hieman erilainen infranpunaspektri. Nämä kolme tuotetta olivat todennäköisesti kaikki 8-karbamoyyli- 3-metyyli-/3H/-imidatso/5,l-d7~l,2,3,5-tetratsin-4-onin polymorofisiä muotoja.
(i) Värittömiä neuloja saatiin 3:1 tilavuus/tilavuus seoksesta asetonia ja vettä, vma]<:S 3410, 3205, 1758, 1730 ja 1678 cm sp. 212°C (kuohuu).
(ii) Valkoisia mikrokiteitä saatiin 1:3 tilavuus/tilavuus seoksesta asetonia ja vettä, vmaj<s 3430, 3200, 1740 ja 1675 cm sp. 210°C (kuohuu).
Il: 9 73434 (iii) Rakeinen kiintoaine saatiin kuumasta vedestä, v .
, maks 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 ja 1640 cm"1, sp. 215°C (kuohuu) (tummuu 200°C:sta ylöspäin).
Esimerkki 5 Yhdiste B
Suspensiota, jossa oli 4/ 5_/-diatsoimidatsoli-5/ 4_/-karb-oksiamidia (1,37 g) asetonitriilissä (20 ml) käsiteltiin n-propyyli-isosyanaatilla (6,5 g) ja sekoitettiin suljetussa astiassa pimeässä ja huoneen lämpötilassa 3 viikkoa. Saatu vaaleanpunainen kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja uudelleenkiteytettiin veden ja asetonin seoksesta (1:4 tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 8-karba-moyyli-3-n-propyyli-/3H/-imidatso-_/5 , l-d/-l ,2,3, 5-tetratsin-4 -onia (1,6 g), sp. 170-172°C (kuohuu). Väkevöittämällä uudel-leenkiteytyksen emäliuos saatiin vielä 0,2 g samaa tuotetta.
Esimerkki 6 Yhdiste C
Suspensiota, jossa oli 4/ 5_/-diatsoimidatsoli-5/ 4_7-karb-oksiamidia (1,0 g) etyyliasetaatissa (30 ml) käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (3,3 ml) ja seosta sekoitettiin pimeässä, ympäristön lämpötilassa, 6 päivää. Reaktioseos laimennettiin sen jälkeen dietyylieetterillä ja saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 8-karbamo-yyli-3-(2-kloorietyyli)-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tet-ratsin-4-onia (1,6 g) värittömän kiintoaineen muodossan sp. 164-165°C (hajoaa). /Alkuaineanalyysi: saatu C 34,5; H 2,88; N 34,5; Cl 14,6 %; C^CIN^ edellyttää C 34,65; H 2,91; N 34,65; Cl 14,6, %J.
Esimerkki 7 Yhdiste C
Suspensiota, jossa oli 4/~5T~diatsoimidatsoli-5/ 4_/-karboksi-amidia (5,0 g) dikloorimetaanin (158 ml) ja N-metyylipvrrolid- 2-onin (8,3 ml) seoksessa, käsiteltiin 2-koorietyy1i-isosya-naatilla · (16,7 ml) ja seosta sekoitettiin pimeässä ja huoneen 10 73434 lämpötilassa 14 päivää. Reaktioseos laimennettiin tämän jälkeen vedettömällä dietyylieetterillä ja saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-(2-kloorietyyli)-/3H/-imi-datso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (6,3 g), purppuran-sävyisenä kiintoaineena, sp. 164-165°C (hajoaa). /Allku-aineanalyysi: saatu C 34,7; H 2,95; N 34,5; Cl 14,4 %; C7HgClN602 edellyttää: C 34,65; H 2,91; N 34,65; Cl 14,4 %7-
Esimerkki 8 Yhdiste C
Suspensiota, jossa oli 4/^ 5_/-diatsomidatsoli-5/^ 4_/-karboksi-amidia (145 g) etyyliasetaatissa (2175 ml), käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (478,5 ml) ja sekoitettiin 30°C:ssa valolta suojattuna 2 päivää. Tämän jälkeen seos suodatettiin, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-(2-kloorietyy-li)-/3H7-imidatso-/5 ,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (250 g), persikanvärisen kiintaoineen muodossa, sp. 166°C.
Esimerkki 9 Yhdiste A
Sekoitettua suspensiota, jossa oli A/_ 5_/-diatsoimidatsoli-5/ 4_/-karboksiamidia (2,2 g) dikloorimetaanin (70 ml) ja N-metyylipyrrolid-2-onin (3,5 ml) seoksessa, käsiteltiin metyyli-isosyanaatilla (7,0 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 päivää. Seos laimennettiin dietyylieetterillä ja saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-metyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (2,38 g), vaaleanpurppuran värisen kiintoaineen muodossa, sp. 202-203°C (hajoaa). /Alkuainenalyysi: saatu C 36,8; N 43,1 %; CgHgNg02 edellyttää: C 37,11; H 3,14; N 43,3 %7.
8-karbamoyyli-3-metyyli-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tet-ratsin-4-onin polymorfinen muoto saatiin liuottamalla se asetonitriiliin, suodattamalla, väkevöimällä suodate kuiviin ja trituroimalla saatu jäännös dietyylieetterillä. Tämä 11 73434 aine oli oranssisävyisen kiintoaineen muodossa, sp. noin 200°C (hajoaa). /Alkuaineanalyysi: C 37,4; H 3,26; N 43,5 %/. Sen NMR-spektri oli dimetyylisulfoksidissa identtinen edellä mainitun vaaleanpurppuran värisen kiintoa-neen kanssa, mutta sen infranpunaspektrissä (KBr-levy) oli joitakin eroja.
Esimerkki 10 Yhdiste D
Sekoitettua liuosta, jossa oli nat’riumnitriittiä (0,64 g) vedessä (4,6 ml) jäähdytettiin 5-10°C:een ja käsiteltiin tipottain tässä lämpötilassa 5-amino-4-metyylikarbamoyyli-imidatsolin (1,00 g) liuoksella vesipitoisessa etikkahapossa (IM; 14,3 ml) 5 min ajan. Sekoitusta jatkettiin 5-10°C:ssa 5 min. Tummanpunainen liuos uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla (4 x 35 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Saatu liuos sisälsi raakaa 4/ 5_/-diatso-5/ 4_/-metyylikarbamoyyli-imidatsolia, joka oli pysy-mätön ja jota käytettiin välittömästi seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
4/ 5_, -diatso-5/ 4_/-metyylikarbamoyyli-imidatsolin liuos etyyliasetaatissa, joka oli valmistettu yllä mainitulla tavalla, käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (4,3 ml) ja annettiin seistä pimeässä päivän ajan. Liuos haihdutettiin tämän jälkeen 40°C;ssa/10 mm Hg ja jäännös trituroitiin petroli-eetterillä (kp. 40-60°C), jolloin saatiin oranssivärinen kumi (4,23 g). Tätä kumia käsiteltiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja suodatettiin, suodate haihdutettiin 40°C:ssa/lC mm Hg, jolloin saatiin oranssimvärinen kumi (2,94 g). Tätä kumia puhdistettiin keekipaineisella pylväskromatografiällä piigeelillä, eluoiden etyyliasetaatin ja asetonitriilin seoksella (4:1 tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 3-(2-kloori-etyyli)-8-metyylikarbamoyyli-/3H7-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,81 g), purppuranvärisen kiintoaineen muodossa, sp. 120-122°C (hajoaa). /Alkuaineanalyysi: saatu 734 34 12 C 37,3; H 3,58; N 31,9 %; CgHgClNgC^ edellyttää: C 37,4; H 3,53; N 32,7 %7·
Esimerkki 11 Yhdiste E
Suspensiota, jossa oli 4/ 5_/-diatsoimidatsoli-5/ 4_7-karbok-siamidia (1,0 g) etyyliasetaatissa (50 ml; kuivattua vedettömällä kaliumkarbonaatilla), käsiteltiin 3-klooripropyyli-isosyanaatilla (4,86 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 päivää. Reaktioseos laimennettiin sen jälkeen vedettömällä dietyylieetterillä ja saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-(3-klooripropyyli)-/3H7-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,05 g) vaaleanpunaisen kiintoaineen muodossa, sp. 153-154°C (hajoaa) . /Alkuaineanalyysi: saatu C 37,1; N 32,7; Cl 13,8 %; CgHgClN602 edellyttää: C 37,4; H 3,53; N 32,8; Cl 13,8 %/.
Esimerkki 12 Yhdiste F
Menettelemällä samalla tavoin kuin on selostettu yllä esimerkissä 11, mutta korvaamalla lähtöaineena käytetty 3-kloori-propyyli-isosyanaatti sopivalla määrällä 2,3-diklooripropyy- li-isosyanaattia, valmistettiin 8-karbamoyyli-3-(2,3-dikloori-propyyli)-/3H/-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia li-kaisenvalkoisen kiintoaineen muodossa, sp. 153-155°C (hajoaa) . /Alkuaineanalyysi: saatu C 32,7; H 2,51; N 28,7;
Cl 24,1 %; C8HgCl2N602 edellyttää: C 33,0; H 2,77; N 28,9;
Cl 24,4 %7.
Esimerkki 13 Yhdiste G
Sekoitettua allyyli-isosyanaattia (4,5 ml, tislattiin uudestaan välittömästi ennen käyttöä) käsiteltiin 4/ '//-diatso-imidatsoli-5/ 4_/ -karboksiamidilla (1-0 g) ja sen jälkeen heksametyylifosforiamidilla (20 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja pimeässä 18 tuntia ja sen jälkeen 73434 13 se laimennettiin vedettömällä dietyylieetterillä ja suodatettiin. Saatua väritöntä kiintoainetta pestiin vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin saatiin 3-allyyli-8-karbamoyyli-/3H7-imidatso-/5,l-d7~l,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,6 g), vä- O r· nttömän kiintoaineen muodossa, sp. 149-150 C. ly -1 maks (KBr-levy): 1730, 1675 cm ; NMR DMSO-d :ssa: singlettejä 6 arvoissa 8,75, 7,67 ja 7,60 6; kaksinkertainen tripletti arvossa 6,02 5 (J = 5,5, 8, 10 Hz), kaksinkertainen dubletti arvossa 5,35 6 (J = 1,5, 8 Hz) ja 5,20 <S (J = 1,5, 10 Hz) ja dubletti arvossa 4,88 <5 (J = 5,5)7·
Esimerkki 14 Yhdiste H
Liuosta, jossa oli 4T5/-diatso-5/4/-dimetyylikarbamoyyli-imidatsolia (1,59 g) kuivaessa dietyyliasetaatissa (57 ml), käsiteltiin 2-kloorietyyli-isosyanaatilla (6,36 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa pimeässä 24 tuntia. Liuos haih- o dutettiin sen jälkeen tyhjössä 35 C:ssa, lopuksi 0,1 mm Hgrssä 2-kloorietyyli-isosyanaatin ylimäärän poistamiseksi. Jäljellä oleva neste puhdistettiin keskipaineisella pylväs-kromatografialla piigeelillä, eluoiden etyyliasetaatin ja ase-tonitriilin seoksella (4:1 tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-8-dimetyyli~karbamoyyli-73H7-imidatso- /5,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,82 g), värittömien ki- o teiden muodossa, sp. 114-116 C.
/Alkuaineanalyysi: saatu C 39,-; H 3,95; N 30,8 %; C H CIN O edellyttää: C 39,9; H 4,10; N 31,0 %7 9 11 6 2 Lähtöaineena käytetty 4/57-diatso-5/4/-dimetyylikarbamoyyli-imidatsoli valmistettiin seuraavasti: (i) 5-nitroimidatsoli-4-karboksyylihapon (2,0 g) ja fos- foripentakloridin (2,67 g) homogeenista seosta sekoitettiin o ja kuumennettiin öljyhauteella 120 C:ssa 1 tunti. Saatu o .
keltainen liete haihdutettiin 60 C:ssa/0,1 mm Hg 30 mm, jolloin saatiin 1,6-dinitro-5H,lOH-di-imidatso/l,5-a:l',5'-d7~ pyratsiini-5,10-dionia (1,90 g) keltaisen kiintoaineen muo- 14 734 34 O x r- dossa, sp. 249-251 C (hajoaa), /y (KBr-levy) 1750 -1 . ,+,-7 maks cm ; m/e 278 (M )_/.
Samaa menetelmää käyttäneet Windaus, Ber., 1923, 56, 684 ja Gireva, Chem. Abs. 5*9, 1622e, esittävät tuotteikseen "5-nitroimidatsoli-4-karbamoyylikloridin".
(ii) Dimetyyliamiinin vesiliuosta (25 % paino/tilavuus; 60 ml) jäähdytettiin 0-5°C:ssa ja käsiteltiin annoksittain ja sekoittaen 1,6-dinitro-5H, 10H-di-imidatso/I,5-a : 1' , 5 ’-dj-py-ratsiini-5,10-dionilla (6,0 g) tällä lämpötila-alueella. Saatua tummanpurppuranpunaista liuosta sekoitettiin 2 tuntia.
o .
Liuos haihdutettiin 50 C:ssa/10 mm Hg ja hapotettiin sen jälkeen käsittelemällä väkevällä suolahapolla, jolloin saatiin oranssinvärinen liuos. Tätä liuosta uutettiin etyyliasetaatilla (7 x 200 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen kiintoaine (6,6 g). Tätä kiintoainetta trituroitiin toluee-nilla (50 ml) ja uudelleenkiteytettiin sen jälkeen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5/4/-nitro-4/5y-dimetyylikarbamoyy- li-imidatsolia (2,53 g), keltaisten kiteiden muodossa, sp. 193-195°C. /Alkuaineanalyysi: saatu C 38,9; H 4,23; N 30,4 %; C H N O edellyttää: C 39,1; H 4,38; N 30,4 %7.
6 8 4 3 (iii) Liuosta, jossa oli 5/4_/-nitro-4/57-dimetyylikarba-moyyli-imidatsolia (1,62 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (32 ml) käsiteltiin platinaoksidilla (0,32 g) ja ravistettiin typpiatmosfäärissä ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa. 3 tunnin jälkeen veden absorptio oli saatettu loppuun (710 ml). Seosta käsiteltiin puuhiilellä ja suodatettiin piimään läpi. Tummanruskea suodate haihdutettiin 50°C:ssa/ 0,1 mm Hg ja saatu jäännös trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin raakaa 5/47-amino-4/57-dimetyylikarbamoyyli-imidatsolia (1,75 g), tummanruskean kiteisen kiintoaineen o r— -1 muodossa, sp. 179-181 C /v (KBr-levy) 1595 cm ; maks
II
15 734 34 NMR DMSO-d : ssa: singlettejä arvoissa 3,2 ja 7,0 6_J, jossa 6 vielä oli epäpuhtautena kolloidaalista platinaa ja jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
(iv) Natriumnitriitin (0,79 g) sekoitettua vesiliuosta o (5,7 ml) jäähdytettiin 5-10 C:een 3a käsiteltiin tipoittain tällä lämpötila-alueella liuoksella, jossa oli 5/4_7-amino-4^57-dimetyylikarbamoyyli-imidatsolia (1,75 g) etikkahapon vesiliuoksessa (IM; 17,6 ml) 5 min aikana. Saatua liuosta uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 40 ml), yhdistetyt uutteet o .
kuivattiin magnesiumsulfaatilla 3a haihdutettiin 30 C:ssa/ 10 mm Hg, jolloin saatiin 4/5_7-diatso-5/47-dimetyylikarba-moyyli-imidatsolia (1,59 g), oranssinväristen kiteiden muodossa, sp 101-103°C (hajoaa). /Alkuaineanalyysi: saatu C 42,6; H 4,17; N 41,4 %; C H N 0 edellyttää: C 43,6; 6 7 5 H 4,27; N 42,4 %J.
Esimerkki 15 Yhdiste I
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 4/5_7-diatsoimidatsoli-5/4_7-karboksiamidia (1,0 g) heksametyylifosforiamidissa (4 ml) käsiteltiin 2-bromietyyli-isosyanaatilla (4,5 ml) ja seosta sekoitettiin pimeässä, huoneen lämpötilassa 2 päivää.
Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedettömällä dietyylieetterillä ja saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin vedettömällä dietyylieetterillä, jolloin saatiin 3-(2-bromietyyli)-8-karbamoyyli-/3H/-imidatso-/5, l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (1,17 g), värittömän kiintoaineen muodossa, sp. 156-157°C (hajoaa). /Alkuaineanalyysi: saatu C 29,5; N 2,36; N 29,1; Br 27,3 %; C7H?BrN602 edellyttää: C 29,3; H 2,46; N 29,3; Br 27,8 %7.
16
Esimerkki 16 7 ύ 4 3 4
Yhdiste J
Menettelemällä samalla tavoin kuin on selostettu yllä esimerkissä 15, mutta korvaamalla lähtöaineena käytetty 2-bromi-metyyli-isosvanaatti sopivalla määrällä bentsyyli-isosyanaat-tia valmistettiin 3-bentsyyli-8-karbamoyyli-/3H7-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,83 g), nahanvärisen kiintoaineen muodossa, sp. 176-177°C (hajoaa). /Älkuaine-analvvsi: saatu C 53,6; H 3,66; N 31,0 %; C,-.H-, nN,0„ edel- _ 12 1U Ό 2 lyttää: C 53,3; H 3,73; N 31,1 %/.
Esimerkki 17 Yhcisre K
Suspensiota, jossa oli 4_/ 5_/-diatsoimidatsoli-57 4_/-karboksi-amicia (0,3 g) asetonitriilissä (5 ml) käsiteltiin 2-metoksi-etyyli-isosvanaatilla (0,5 g) ja seosta sekoitettiin 45-47°C:ssa pimeässä 24 tuntia. Saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin raakaa 8-karbamoyyli-3-(2-metoksietyyli)-/3H/-imidatso-/5,1-c/-1,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,45 g), sp. 145-147°C (hajoaa).
Tuote puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä asetonin vesi-liuoksesta, jolloin saatiin vaaleanpunaisia rusetteja tai dimetyylisulfoksidin vesiliuoksesta, jolloin saatiin värittömiä neuloja, sp. 164-165°C (hajoaa). /Alkuaineanalyysi: C 40,4; H 4,20; N 35,2 %; CgH^N^ edellyttää: C 40,34 ; H 4,20; K 35,2 %7.
Esimerkki 18 Yhdiste L
Suspensiota, jossa oli 4/'5_7-diatsoimidatsoli-5/"4_7-karboksi- amidia (0,30 g) asetonitriilissä (10 ml) käsiteltiin syklo-heksyyli-isosyanaatilla (1,0 g) ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa pimeässä 3 päivää. Saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin etanolin ja 0,880 ammoniakin vesi-liuoksella (100:0,5 tilavuus/tilavuus ; 2 0 ml) minuutin ajan, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-sykloheksyyli-/3H7-imidatso-/5,l-d/-l,2,3,5-tetratsin-4-onia (0,015 g), sp.
196°C (kuohuu).
1 7 7 3 4 3 4
Esimerkki 19 Yhdiste J
Suspensiota, jossa oli 4/ 5_/-diatsoimidatsoli-5/^ 4_/-karboksi-amidia (0,4 g) asetonitriilissä (10 ml) käsiteltiin bentsyv-li-isosyanaatilla (0,6 g) ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa pimeässä yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin sen jälkeen ja suodatettiin, jolloin saatiin 3-bentsyyli-8-karbamoyyli-/3H/-imidatso-/5, l-d/-l, 2,3,5-tetratsin-4-onia (0,75 g), vaaleanpunaisen kiintoaineen muodossa, sp. 187-188°C (kuohuu).
Esimerkki 20 Yhdiste M
Suspensiota, jossa oli 4/—5^/-diatscimidatsoli -5/ 4_/-karboksi-amidia (0,1 g) ja p-metoksibentsyyli-isosyanaattia (0,4 g) asetonitriilissä (5 ml) sekoitettiin 60°C:ssa pimeässä 4 tuntia. Saatu vaaleanpunainen kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin useita kertoja kylmällä dietyylieetterillä, jolloin saatiin 8-karbamoyyli-3-(p-metoksibentsyvli)-/^3H/-imidatso_/5 , l-d/-l, 2,3,5-tetratsin-4-onia (0,23 g), sp. 180-182°C (kuohuu).
Esimerkki 21
Menettelemällä samoin kuin edellisissä esimerkeissä, valmistettiin 8-(N-allyylikarbamoyyli)-3-(2-kloorietyyli)-/3H/-imidatso-/5,l-d7~l,2,3,5-tetratsin-4-onia /I.R. 1760 cm NMR (DMSO-dg:ssa): multipletteja 3,96, 5,06 ja 5,84 ppm: tripettejä 4,60 ja 6,2 ppm: singletti 8,78 ppm7, 5-amino-4-allyylikarbamoyyli-imidatsolista 5-diatso-4-allyylikarbamo-yyli-imidatsolin kautta. 5-amino-4-allyylikarbamoyyli-imi-datsoli valmistettiin 5-nitro-4-allyylikarbamoyyli-imidatso-lista (sp. 218-220°C) pelkistämällä titaanikloridilla.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen /3H7-imidatso-/5,1-d7-1/2,3,5-tetratsin-4-onijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava: R2 / CO-N— 3 K /V ^ N N,/ N\ Il N*1 0 jossa R on suora tai haarautunut alkyyli-, tai alkenyyliryhmä, joka sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia, suora tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia ja joka on substituoitu 1-3 halogeeniatomilla tai suoralla tai haarautuneella alkoksiryhmällä, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia, tai R^ on bentsyyli- tai metoksibentsyy1iryhmä tai sykloalkyyli- 2 3 ryhmä, joka sisältää 3-8 hiiliatomia, R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin vety tai suora tai haarautunut 2 alkyyliryhmä, joka sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia, tai R 3 on vety ja R on allyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava: 11 Rl. /- \ /N-CO N- Θ 3' R 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on yleinen kaava: R^NCO III jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä. 19 73434
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-karbamoyy- li-3-metyyli-/3H7~imidatso/5,l-d7-l,2,3,5-tetratsin-4- onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen 2.3 kaavan II mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat kukin vety, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R on metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-karbamoyy- li-3- (2-kloorietyyli)/3H7“imidatso/5 , l-d_/-l, 2, 3, 5-tetrat- sin-4-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2 . 3 yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat kukin vety, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R on 2-kloorietyyli. 1. 1. Förfarande för framstälining av ett terapeutiskt an- vändbart /3H7-imidazo/5,l-d7-l,2,3,5-tetrazin-4-onderivat med den allmänna formeln: 2 R y CO-N ... 3 <4S V-N . /N Y V o väri R betecknar en rakkedjig eller grenad alkyl- eller alkenylgrupp med upp tili 6 kolatomer, en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med upp tili 6 kolatomer substituerad med 1-3 halogenatomer eller med en rakkedjig eller grenad alkoxigrupp med upp tili 4 kolatomer eller R betecknar en bensyl-eller metoxibens^lgrupp eller en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, R och R är lika eller olika och vardera betecknar väte eller en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med upp 2 3 tili 4 kolatomer, eller R betecknar väte och R en al-lylgrupp, kännetecknat av att en förening med den allmänna formeln:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8125791 | 1981-08-24 | ||
| GB8125791 | 1981-08-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822921A0 FI822921A0 (fi) | 1982-08-23 |
| FI822921L FI822921L (fi) | 1983-02-25 |
| FI73434B true FI73434B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73434C FI73434C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=10524141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822921A FI73434C (fi) | 1981-08-24 | 1982-08-23 | Foerfarande foer framstaellning av /3h/-imidazo-/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat med terapeutisk verkan. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5843975A (fi) |
| KR (1) | KR890000094B1 (fi) |
| AT (1) | AT380256B (fi) |
| AU (1) | AU571430B2 (fi) |
| BE (1) | BE894175A (fi) |
| CA (1) | CA1197247A (fi) |
| CH (1) | CH655114A5 (fi) |
| DE (2) | DE19975037I2 (fi) |
| DK (1) | DK161147C (fi) |
| ES (1) | ES8400438A1 (fi) |
| FI (1) | FI73434C (fi) |
| FR (1) | FR2511679A1 (fi) |
| GB (1) | GB2104522B (fi) |
| GE (1) | GEP19960641B (fi) |
| GR (1) | GR76863B (fi) |
| HU (1) | HU186107B (fi) |
| IE (1) | IE53408B1 (fi) |
| IL (1) | IL66606A (fi) |
| IT (1) | IT1152505B (fi) |
| LT (1) | LT2436B (fi) |
| LU (1) | LU84347A1 (fi) |
| LV (2) | LV5511A3 (fi) |
| NL (2) | NL192739C (fi) |
| NZ (1) | NZ201668A (fi) |
| OA (1) | OA07174A (fi) |
| SE (1) | SE448543B (fi) |
| SU (1) | SU1447284A3 (fi) |
| UA (1) | UA5971A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA826120B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
| GB2125402B (en) * | 1982-08-17 | 1985-11-13 | May & Baker Ltd | New tetrazine derivatives |
| FR2531958B1 (fr) * | 1982-08-17 | 1986-10-31 | May & Baker Ltd | Nouveaux derive |
| US4517182A (en) * | 1983-05-24 | 1985-05-14 | Warner-Lambert Company | 3-(Haloethyl)-4-oxopyrazolo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide composition |
| GB8616125D0 (en) * | 1986-07-02 | 1986-08-06 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| US7615632B2 (en) | 2003-12-30 | 2009-11-10 | Chemagis Ltd. | Crystalline forms of temozolomide |
| JP5475235B2 (ja) | 2005-01-21 | 2014-04-16 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
| PE20080695A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel |
| JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
| EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8883790B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-11-11 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| JPWO2009054332A1 (ja) | 2007-10-23 | 2011-03-03 | 萬有製薬株式会社 | ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
| PE20091101A1 (es) * | 2007-12-18 | 2009-07-26 | Pharminox Ltd | AMIDAS DE ACIDO 3-SUBSTITUIDO-4-OXO-3,4-DIHIDRO-IMIDAZO[5,1-d] [1,2,3,5-TETRACINA-8-CARBOXILICO Y SU EMPLEO |
| CA2744560A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for the preparation of tetrazine derivatives |
| US8481503B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents |
| JP2012530775A (ja) | 2009-06-23 | 2012-12-06 | ファーミノックス リミテッド | ３−置換−８−置換−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５−テトラジン−４−オン化合物及びその使用 |
| RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
| EP2766041B1 (en) | 2011-10-12 | 2018-12-05 | Children's Medical Center Corporation | Combinatorial compositions and methods of treating hemoglobinopathies |
| KR20230042756A (ko) | 2016-03-15 | 2023-03-29 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물 |
| KR101847342B1 (ko) * | 2017-05-08 | 2018-04-11 | (주)센텍코리아 | 웨어러블 체지방 연소량 측정기 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2932305A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-02-26 | Basf Ag | Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
-
1982
- 1982-08-05 OA OA57766BISD patent/OA07174A/xx unknown
- 1982-08-12 IL IL66606A patent/IL66606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 FI FI822921A patent/FI73434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 NL NL8203286A patent/NL192739C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 HU HU822708A patent/HU186107B/hu unknown
- 1982-08-23 IE IE2026/82A patent/IE53408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 AU AU87493/82A patent/AU571430B2/en not_active Expired
- 1982-08-23 GB GB08224155A patent/GB2104522B/en not_active Expired
- 1982-08-23 CA CA000409950A patent/CA1197247A/fr not_active Expired
- 1982-08-23 IT IT22938/82A patent/IT1152505B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-08-23 BE BE0/208860A patent/BE894175A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 DE DE1999175037 patent/DE19975037I2/de active Active
- 1982-08-23 LU LU84347A patent/LU84347A1/fr unknown
- 1982-08-23 NZ NZ201668A patent/NZ201668A/en unknown
- 1982-08-23 GR GR69093A patent/GR76863B/el unknown
- 1982-08-23 KR KR8203774A patent/KR890000094B1/ko active
- 1982-08-23 AT AT0319182A patent/AT380256B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 FR FR8214461A patent/FR2511679A1/fr active Granted
- 1982-08-23 JP JP57144902A patent/JPS5843975A/ja active Granted
- 1982-08-23 UA UA3482389A patent/UA5971A1/uk unknown
- 1982-08-23 ES ES515176A patent/ES8400438A1/es not_active Expired
- 1982-08-23 DK DK377882A patent/DK161147C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 ZA ZA826120A patent/ZA826120B/xx unknown
- 1982-08-23 CH CH5007/82A patent/CH655114A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 SU SU823482389A patent/SU1447284A3/ru active
- 1982-08-23 DE DE19823231255 patent/DE3231255A1/de active Granted
- 1982-08-23 SE SE8204817A patent/SE448543B/sv not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-19 LV LV930621A patent/LV5511A3/xx unknown
- 1993-09-29 LT LTRP1286A patent/LT2436B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 GE GEAP19931653A patent/GEP19960641B/en unknown
- 1993-12-03 LV LV931303A patent/LV5621A3/xx unknown
-
1999
- 1999-04-01 NL NL990010C patent/NL990010I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73434B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av /3h/-imidazo-/5,1-d/-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivat med terapeutisk verkan. | |
| US5260291A (en) | Tetrazine derivatives | |
| US4608383A (en) | Cardioactive pyrazole and imidazole aryloxypropanolamines | |
| US4507481A (en) | Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| US4757148A (en) | Intermediate 1-(2-nitro-1-imidazolyl)-3-substituted amino-2-propanols and the corresponding 2,3-butanediols | |
| US5407940A (en) | New ellipticine compounds | |
| KR900006448B1 (ko) | 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS6366182A (ja) | テトラジン誘導体 | |
| GB2125402A (en) | New tetrazine derivatives | |
| JPS6310788A (ja) | ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| US20220194950A1 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| US4916137A (en) | 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders | |
| CZ285584B6 (cs) | 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony | |
| HU180725B (en) | Process for preparing dimeric derivatives of indole-dihydroindole-oxazolidinone-dione derivatives | |
| Moinet-Hedin et al. | In vitro cytotoxicity of carbazole derivatives. V. 9-Halogeno-substituted 5, 11-dimethyl-6H-pyrido [3, 2-b] carbazoles | |
| KURASAWA et al. | Synthesis of 4-Substituted 1, 2-Dihydropyridazino [3, 4-b] quinoxalines from 3-(N, N-Dimethylaminocarbonyl) furo [2, 3-b] quinoxaline | |
| SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
| CA1254563A (en) | Imidazo ¬5,1-d| tetrazin-1,2,3,5 one-derivatives and related products, processes for their preparation and composition containing said derivatives | |
| Hara et al. | Cyclic isothioureido compounds. II. Reaction of trans‐3a, 4, 5, 9b‐tetrahydronaphth [1, 2‐d]‐imidazoline‐2‐thiones with α‐bromoketones | |
| Safonova et al. | Study of nitrogen-and sulfur-containing heterocycles. 54. Properties and conversions of pyrimido [4, 5-b]-1, 4-benzothiazepines. Synthesis of a novel heterocyclic system: Pyrimido [5, 4-c] isoquinoline | |
| EP0193944A1 (en) | Derivatives of 5-fluorouracil | |
| FR2640975A1 (fi) | ||
| JPS59106485A (ja) | アクリダノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CANCER RESEARCH CAMPAIGN TECHNOLOGY |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L114 Extension date: 20070822 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: CANCER RESEARCH CAMPAIGN TECHNOLOGY |