SU1447284A3 - Способ получени производного @ 3Н @ -имидазо- @ 5,1- @ -1,2,3,5-тетразин-4-она - Google Patents
Способ получени производного @ 3Н @ -имидазо- @ 5,1- @ -1,2,3,5-тетразин-4-она Download PDFInfo
- Publication number
- SU1447284A3 SU1447284A3 SU823482389A SU3482389A SU1447284A3 SU 1447284 A3 SU1447284 A3 SU 1447284A3 SU 823482389 A SU823482389 A SU 823482389A SU 3482389 A SU3482389 A SU 3482389A SU 1447284 A3 SU1447284 A3 SU 1447284A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- imidazo
- tetrazin
- solid
- carbamoyl
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс замещенных гетероциклнческих веществ и, в част нести, полученн ЗН имидазо- 5, l-aj 1,2,3,5-тетразин-4-онов, замещенных в положенни 3 метилом, 2 хлорэтилрм или 2-бромэтилом и в положении 8 карбамонлом, метилкарбамонлом нли диметилкарбамонлом, которые оказывают противоопухолевое действие, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени - создание новых веществ с нехарактерной дл данного класса активностью. Синтез ведут из соответствукщих 4(5)-дназоимидазол-5
Description
Изобретение относитс получени нового произво имидазо- 5,,2,3,5она общей формулы
t
N I
, о
где Кц представл ет собой метильную, 2-хлорэтильную или 2 бромэтильную группу, а R представл ет собой кар- бамоильную, метилкарбамоильнуго или диметилкарбамоильнуго группу, обладающего противоопухолевой активностью.
Цель изобретени получение новы производных тетразина, обладающих но вым спектром биологических свойств.
Пример 1. 8 Карбамоил-3- метил- Н -имидазр 5,1-aJ-l,2,3,5- тетразин-4-он. Соединение. А,
4 (5.)-Диазоимидазол-5(ч)-карбокси- мид (500 мг) суспендируют в метилизо цианате (3,0 мл) и перемешивают в .темноте при температуре окружающей среды в течение 21 дн . Затем реак- ционную смесь разбавл ют безводным диэтиловым эфиром и отфильтровьшают. Остаток быстро промывают безводным метанолом, затем безводным диэтило- вым эфиром и высушивают на воздухе, в темнот е при комнатной температуре с получением 8-карбамоил-3-метил- ЗН -имидазо 5,,2, 3,5-тетразин 4-она в виде светло-коричневого микрокристаллического твердого веще ства (198 мг) с т.пл. 210°С (с выделением газа и потемнением в диапазон температур 160-210 С).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 36,6; Н 3,10; N 44,2,
C HfiNeO
Вычислено, %: С 37,1; Н 3,09; N 43,3,
Пример 2. Соединение С.
4(5)-Диазоимидазол-5(4)-карбокс- амид (300 мг) суспендируют в безводном дихлорметане (10 мл) и добавл ют 2 хлорэтшшзоцианат (1,0 мл), Затем реакционн по смесь перемешивают в тем ноте при комнатной температуре в течение 30 дн Полученную таким образом суспензию кремового хдаета отфильтровьшают , остаток промьшают
,
5
5
0
5
Q
5
0
5
безводным диэтиловым эфиром и высуши - вают на воздухе в темноте с получением 8-карбамоил-3-(2-хлорзтил)- ЗНЗ-имидазо- 5, ,2,3,5-тетра- зин-4-она (483 мг) в виде порошка кремового цвета с т.пл. 158 С (с сильным разложением). Элементный анализ.
Найдено, %: С 34,7; Н 3,01, N 34,9.
C H ClNeOi Вычислено, %:С34,7;Н2,91; N 34,7.
Повторением указанной методики получают также 8-карбамоил-3-(2- хлорэтил)- ЗН -имидазо- 5, ,2, 3,5-тетразин-4-он в другой полиморфной форме с т.пл. 164-165 с (с разложением ) .
Пример 3. Соединение А. Суспензию 4(5)-диазоимидазол-5(4)- карбоксамида (1,37 г) а этилацета- те (20 мл) обрабатьшают метилизоциа- натом (7,0 г) и перемешивают в закрытом сосуде в темноте при комнатной температуре в течение 3 нед. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром с получением 8-карбамоил-3-метил- знЗ имидазо- 5,l-aj-l,2,3,5-тетразин-4- она (1,9 г) в виде твердого вещества. кремового цвета с т.пл. 212 С (с газовыделением ) .
Это вещество перекристаллизовьшают из растворителей трех систем с получением трех различных продуктов, каждый из которых имеет слабое отличие в ИК-спектрах. Веро тно все три продукта были полиморфными формами 8- карбамоил-3-метил- ЗН -имидазо- 5,1- ,2,3,5-тетразин-4-она.
(i) Бесцветные иглы получены из смеси ацетон - вода (3:1 по объему), viaitc 3410, 3205, 1730, 1758 и 1678 , т.пл. (с газовыделением ) .
(ii) Белые микрокристаллы получены из смеси ацетон - вода (1:3 по объе- му),мо,хс 3430, 3200, 1740 и 1675 см ., т.пл. 210°С (с газовыделенк:ем).
(j.ii) Гранулированное твердое вещество получено из гор чей воды, махс 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 и 1640 , т.пл. 215°С (с. газовыделением , потемнение при 210 С). Пример 4. Соединение С. Суспензию 4(5)-диазоимидазол-5(4)- карбоксамида (1,0 г) в этилацетате
(30 мл) обрабатывают 2-хлорэтил изо- цианатом (3,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дн. Затем реакционную смесь разбавл ют диэтиловым эфиром и получающеес твердое вещество отфильтровывают с получением 8-карбамоил-З- (2-хлорэтил)- Зн -имидазо 5, N-мeтилпиppoлид-2 oнa (3,5 рабатывают метнлизоцианатсм ( и перемешивают при комнатной ратуре в течение 4 нед. Смесь л ют диэтиловым эфиром и полу твердое вещество отфильтровьш получением 8-карбамоил-3 мети имидазо 5,l-aj-l,2,3,5-тетраз
1,2,3,5--тетразин-4-она (1,6 г) в виде 10 она (2,38 г) в виде твердого бесцветного твердого вещества с т.пл. 164-165 С (с разложением).
Элементньй анализ.
Найдено, %: С 34,5; Н 2,88; N 34,5; С1 14,6. 15 N 43,10.
,С1
Вычислено, %: С 34,65; Н 2,91; N 34,65; С1 14,61.
ва бледно-пурпурного цвета с 202-203 С (с разложением).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 36,8; Н 2,94
С 37,П; Н 3
Вычислено, 43,3.
Пример 5. Соединение С.
Суспензию 4(5)-диазоимидазол-5(4)- карбоксамида (5,0 г) в смеси дихлор- метана (158 мл) и 1 -метш1Пирролид-2- она (8,3 мл) обрабатьтают 2-хлорэтил- изоцианатом (16,7 мл) и смесь пере мешивают в темноте при комнатной температуре в течение 14 дн. Затем реакционную смесь разбавл ют безводным диэтиловым эфиром и получающеес твердое вещество отфильтровьшают и промьшают диэтиловым эфиром с получением 8 карбамоил-3-(2-хлорэтил)- | ЗН -имидазо{ 5, l-sQ-l ,2,3,5-тетразин- 4-она (6,3 г) в виде твердого веще ства пурпурного оттенка с т.пл. 164- 165 с (с разложением). Элементный анализ.
Найдено, %: С 34,7; Н 2,95; N 34,5; С1 14,4.
С Н С1бОг
N
Вычислено, %: С 34,65; Н 2,91; 34,65; 01 14,61.
Пример 6. Соединение С.
Суспензию 4(5)-диазоимидазол-5(4)- карбоксамида (145 г) в этилацетате (2175 мл) обрабатывают 2-хлорэтилизо- цианатом (478,5 мл) и перемешивают при в темноте в течение 2 дн. Затем смесь отфильт ровьгоают с получением 8-карбамоил-З- (2-хлорэтш1)- ЗН -имидазо- 5,1-а|- 1,2,3,5-тетразин-4-она (250 г) в виде твердого вещества персикового цвета с т.пл. 166 С.
Пример 7. Соединение А.
Перемешиваемую суспензию 4(5)- диазоимидазол-5(4)-карбоксамида (2,2 г) в смеси дихлорметана (70 мл)
и N-мeтилпиppoлид-2 oнa (3,5 мл) обрабатывают метнлизоцианатсм (7,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 нед. Смесь разбав л ют диэтиловым эфиром и получающеес твердое вещество отфильтровьшают с получением 8-карбамоил-3 метил- Зн имидазо 5,l-aj-l,2,3,5-тетразин-4она (2,38 г) в виде твердого
она (2,38 г) в виде твердого
N 43,10.
ва бледно-пурпурного цвета с 202-203 С (с разложением).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 36,8; Н 2,94;
вещест-
т.пл.
С 37,П; Н 3,14;
5
0
5
0
5
0
5
Вычислено, 43,3.
Полиморфна форма 8-карбамоил-.3- зн1-имидазо- 5,,2,3,5- ин 4-она получена путем расттвердого вещества окраски с т.пл. 200 С
метил- j
тетразин -она получена путем растворени его в ацетонитриле, фильтро вани , концентрировани фильтрата досуха и растирани полученного ос татка с диэтиловым эфиром. Продукт получают в виде оранжевой (с разложением).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 37,4; Н 3,26; N 43,5.
Спектр ЯМР этого соединени в ди- метилсульфоксиде-В6 идентичен спектру указанного бледно-пурпурного твердого вещества, но его ИК-спектр (КВг диск) показал некоторое .различие.
Пример 8. Соединение D.
Перемешиваемый раствор нитрата натри (0,64 г) в воде (4,6 мл) охлаждают до 5-10° С и при этой темпера, туре по капл м обрабатывают раство ром 5-амино-4-метилкарбамоилимидазо- ла (1,00 г) в водном раствйре уксусной кислоты (Ш, 14,3 мл) в течение 5 мин. Перемешивание продолжают при 5-10°С в течение 5 мин. Затем темно- красньш раствор экстрагируют этилаце- татом ( мл) и объединенные экстракты высушивают над сульфатом магни . Получающийс раствор содержит сырой 4(5)-диазо-5(4)-метилкарбамо- илимидазол , который нестабилен и сразу же использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4(5)-диазо-5(4)-метилкар бамоилимидазола в этилацетате, полученный как описано выше, обрабатывают 2 хлорэтилизоцианатом (4,3 мл) и оставл ют сто ть в темноте в течение 1 дн . Затем раствор выпаривают при 40 С/10 мм рт.ст. и остаток Перетирают с петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С) с получением оранг- жевой смолы (4,23 г). Эту смолу об рабатьгоают этилацетатом (50 мл) и отфильтровьшают, фильтрат, выпаривают при 40 С/10 мм рт.ст. с получением оранжевой смолы (2,94 г). Эту смолу очищают колоночной хроматографией при среднем давлении на силикагеле, элюиру смесью этилацетата и ацето- нитрила (4:1 по объему) с получением 3-(2-хло рэтил)-8-метилка рбамоил- ЗН имидазо 5, i-aj-1,2,3,5-тетразин-4-она (0,81 г) в виде твердого вещества
пурпурного цвета с т.пл. (с разложением).
Элементный анализ.
Найдено, %; С 37,3; Н 3,58; Я 3,9.
CgHgClNfcO
Вычислено,
120 122°С
32,7.
Пример
С 37,4; Н 3,53; 9. Соединение Н.
(i) Однородную смесь 5-нитрои зол-4-карбойовой кислоты (2,0 г) 20 и пентахлорида фосфора (2,67 г) мешивают и нагревают на масл ной не при 120°С в течение Получающуюс желтую суспензию вьт ривают при ,1 мм рт.ст,, в 25 течение 30 мин с получением 1,6ро-бН , ЮН,-диимидазо (1,5-а; 1
5-6)пиразин-5,10-диона (1,90 г) Раствор 4(5)-диазо-5(4)-диме тилкарбамоилимидазола (1,59 г) В сухом этилацетате (57 мл) обрабатывают 2-хлорэтилизоцианатом (6,36 г) и перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 24 ч. . Затем раствор выпаривают в вакууме При 35°С и в конце при 0,5 мм рт.ст. дл удалени избытка 2-хлорэтилизо- цианата. Остаточную жидкость очищают колоночной хроматографией при среднем давлении на силикагеле, элюиру смесью этилацетатацетонитрил (4:1 по объему) с получением 3-(2-хлорэтил 8- диметилкарбамоил- Зн - имидазо- 5 1в виде желтого твердого вещества т.пл. 249-251 С (с разложени(1м), 30 (КВг диск) 1750 ; та/е 278 (М).
(ii) Водный раствор диметилам ( 25 мас.%, 60 мл) охлаждают до 0 и обрабатывают порци ми при пере щивании 1,6-динитро-5Н, ЮН-диим 30 (l,5a:l , )nHpa3HH-5, ,2,3,5-тетразин-4-она (0,82 г) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 114-1164,
Элементный анализ.
Найдено, %: С 39,7; Н 3,95; N 80,8.
C,HI, ClNjC
Вычислено, % N 31,0,
Пример 10. Соединение I. Перемешиваемую суспензию 4(5)- диазоимидазол-5(4)-карбоксимида
45
С 39,9; Н 4,10;
50
ном (6,0 г) при той же температу Получающийс пурпурный раствор п мешивают в течение 2ч. Раствор ривают при 50 С/10 мм рт.ст. и з подкисл ют обработкой концентрир ванной Сол ной кислотой с получе оранжевого раствора. Этот раство трагируют этилацетатом (7« 200 мл объединенные экстракты сушат над фатом магни и выпаривают с полу ем твердого вещества желтого цве ( 6,6 г). Это твердое вещество пе рают с толуолом (50 мл) и затем кристаллизовывают из этилацетата получением 5(4)-нитро-4(5)-димет бамоилимидазола (2,53 г) в врще ж тых кристаллов с т.пл. 193-195 С
Элементный анализ.
Найдено, %: С 39,9; Н 4,23;
(1,0 г) р гексаметилфосфорамиде
(4 мл) обрабатывают 2-бромзтилизоЦиа- N 30,4,
йатом (4,5 мл) и смесь перемешивают (,
в темноте при комнатной (температуре Вычислено, %: С 39,1; Н 4,38;
в течение 2 дн. Реакционную смесьN 30,4,
5
0
затем разбавл ют безводным ДГЕЭТИЛО- вым эфиром и получающеес тв€;рдое вещество отфильтровьшают и промывают безводным дизтиловым эфиром с получением 3-(2-бромэтил)-8-карбамоил-ГЗнП-
Г П
имидазо- 5,1-aJ-1,2, 3,5-тетразин-4- она (1,17 г) в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 156-157 С (с разложением).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 29,5; Н 2,36; N 29,1; Вг 27,3.
Вычислено, %: С 29,3; Н 2,,46; . N 29,3; Вг 27,8.
Пример 20 . (справочный).
(i) Однородную смесь 5-нитроимида- зол-4-карбойовой кислоты (2,0 г) 0 и пентахлорида фосфора (2,67 г) перемешивают и нагревают на масл ной бане при 120°С в течение 1 ч. Получающуюс желтую суспензию вьта ривают при ,1 мм рт.ст,, в 5 течение 30 мин с получением 1,6динит.- ро-бН, ЮН,-диимидазо (1,5-а; 1 ,
5-6)пиразин-5,10-диона (1,90 г)
5-6)пиразин-5,10-диона (1,90 г)
в виде желтого твердого вещества с т.пл. 249-251 С (с разложени(1м), (КВг диск) 1750 ; та/е 278 (М).
(ii) Водный раствор диметиламина (25 мас.%, 60 мл) охлаждают до 0-5 С и обрабатывают порци ми при переме- щивании 1,6-динитро-5Н, ЮН-диимида- 30 (l,5a:l , )nHpa3HH-5, 10дио
ном (6,0 г) при той же температуре. Получающийс пурпурный раствор пере-, мешивают в течение 2ч. Раствор выпаривают при 50 С/10 мм рт.ст. и затем подкисл ют обработкой концентрированной Сол ной кислотой с получением оранжевого раствора. Этот раствор зкс- трагируют этилацетатом (7« 200 мл), объединенные экстракты сушат над сульфатом магни и выпаривают с получением твердого вещества желтого цвета (6,6 г). Это твердое вещество перетирают с толуолом (50 мл) и затем пере- кристаллизовывают из этилацетата с получением 5(4)-нитро-4(5)-диметилкар- бамоилимидазола (2,53 г) в врще желтых кристаллов с т.пл. 193-195 С.
Элементный анализ.
Найдено, %: С 39,9; Н 4,23;
N 30,4,
(Lii) Раствор 5(4)-нитро--4(5)-ди .метилкарбамоилнмидазола (1,62 г) в сухом диметилформамиде (3-2 мл) обрабатывают окисью платины (0,32 г) и встр хивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. После 3 ч поглощение водорода завершено (710 мл). Смесь обрабатывают активированным углем и отфильтровывают через диатомит. Тем но-коричневый фильтрат выпаривают при 50 С/0,1 мм рт.ст. и получающийс остаток перетирают с диэтиловым эфи- ipOM с получением сырого 5(А)-амино- Л (5)-диметилкарбамоилимидазола (1,75 г) в виде темно-коричневого веодёства с
1595 см
кристаллического 179- 181°с) (КВг диск) ЯМР в диметилсульфоксиде-Dg; сингле- .ты при 3,2 и 7,0 Sj, которое еще coдержит примесь коллоидальной платины и которое используют в следующей стадии дополнительной очистки.
, (N) Перемешиваемый раствор нитрат натри (0,79 г) в воде (5,7 мл) охлаждают до 5-10 С и обрабатывают, по капл м, при этой температуре раствором 5(4)-амино-4(5)-диметилкарбамоил имидазола (1,75 г) в водной уксусной кислоте (Ш, 17,6 мл) в течение ... 5 мин. Получающийс , раствор экстрагируют этиладетатом ( мл), объединенные экстракты высушивают над сульфатом магни и выпаривают при 30°С/10 мм рт.ст. с получением 4(5)-диазо-5(4)-диметилкарбамош1Ими- дазола (1,59 г) в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 101-103 С (с разложением ) .
Элементный анализ.
Найдено, %: С 42,6; Н 4,17; N 41,4.
Вычислено, %: С43,6; Н4,27; N 42,4.
Активность новых соединений (А, I, С, D, Н) против лимфомы типа TLX5, имплантированной на мышах, иллюстрируетс табл.1.
Активность соединени С против различных опухолей, имплантированных на мышах, иллюстрируетс табл.2.
Клетки 10 опухоли вида L 1210 имплантировали внутрибрютинно в мышей BDFj в О день. Мышей обрабатьшали в первый день внутрйбрюгаинным введе-- нием соединени С, растворенного в 10%-ном диметилсульфоксиде.в арахисовом масле (0,1 мл), а затем как указано в табл.2.
Клетки 10 опухоли вида Р388-имплантировали внутрибрюшинно в мышей BDF, в О день. Затем мьшей обрабатьшали соединением С по указанной методике.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производного Зн -имидазо- 5,,2,3,5-тетразин 4-она общей формулыБУR,ОгдеR,RO-2-хлорэтил или 2-бромэтил;-карбамоил, метилкарбамоилi или диметилкарбамоил,отличающийс тем, что соединение общей формулыJ(/Ч ©-R2 N2где Rj имеет указанные значени , подвергают взаимодействию при температуре от комнатной до 30 С и вотсутствии света с изоцианатом общей формулыR,NCO,где R, имеет указанные значени .Таблица 1Оптимальна доза, мг/кг, введенна через 3 дн после имплантацииА I С160 160 40D Н40 40Мыши, которые спуст 60 дн. оставались живыми, далее не исследовалисьТ а б л и ц а 2Врем выживани сравнении с контрольными157% 137%Все 5 обработан ных мышей продолжали жить 60 дн после имплантации« То же
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LV930621A LV5511A3 (lv) | 1981-08-24 | 1993-06-19 | Ú3H¾-imidazo-Ú5,1-a¾-1,2,3,5-tetrazin-4-ona atvasinajumu iegusanas panemiens |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8125791 | 1981-08-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1447284A3 true SU1447284A3 (ru) | 1988-12-23 |
Family
ID=10524141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823482389A SU1447284A3 (ru) | 1981-08-24 | 1982-08-23 | Способ получени производного @ 3Н @ -имидазо- @ 5,1- @ -1,2,3,5-тетразин-4-она |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5843975A (ru) |
KR (1) | KR890000094B1 (ru) |
AT (1) | AT380256B (ru) |
AU (1) | AU571430B2 (ru) |
BE (1) | BE894175A (ru) |
CA (1) | CA1197247A (ru) |
CH (1) | CH655114A5 (ru) |
DE (2) | DE19975037I2 (ru) |
DK (1) | DK161147C (ru) |
ES (1) | ES515176A0 (ru) |
FI (1) | FI73434C (ru) |
FR (1) | FR2511679A1 (ru) |
GB (1) | GB2104522B (ru) |
GE (1) | GEP19960641B (ru) |
GR (1) | GR76863B (ru) |
HU (1) | HU186107B (ru) |
IE (1) | IE53408B1 (ru) |
IL (1) | IL66606A (ru) |
IT (1) | IT1152505B (ru) |
LT (1) | LT2436B (ru) |
LU (1) | LU84347A1 (ru) |
LV (2) | LV5511A3 (ru) |
NL (2) | NL192739C (ru) |
NZ (1) | NZ201668A (ru) |
OA (1) | OA07174A (ru) |
SE (1) | SE448543B (ru) |
SU (1) | SU1447284A3 (ru) |
UA (1) | UA5971A1 (ru) |
ZA (1) | ZA826120B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2125402B (en) * | 1982-08-17 | 1985-11-13 | May & Baker Ltd | New tetrazine derivatives |
FR2531958B1 (fr) * | 1982-08-17 | 1986-10-31 | May & Baker Ltd | Nouveaux derive |
US4517182A (en) * | 1983-05-24 | 1985-05-14 | Warner-Lambert Company | 3-(Haloethyl)-4-oxopyrazolo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide composition |
GB8616125D0 (en) * | 1986-07-02 | 1986-08-06 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
CA2552095A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Chemagis Ltd. | Novel crystalline forms of temozolomide |
CA2594477C (en) | 2005-01-21 | 2016-07-12 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
PE20080695A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel |
JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8329711B2 (en) | 2007-10-23 | 2012-12-11 | Msd K.K. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
PE20091101A1 (es) * | 2007-12-18 | 2009-07-26 | Pharminox Ltd | AMIDAS DE ACIDO 3-SUBSTITUIDO-4-OXO-3,4-DIHIDRO-IMIDAZO[5,1-d] [1,2,3,5-TETRACINA-8-CARBOXILICO Y SU EMPLEO |
KR20110111383A (ko) * | 2008-11-24 | 2011-10-11 | 리라이언스 라이프 사이언시스 프라이빗. 리미티드 | 테트라진 유도체의 제조 방법 |
US8481503B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents |
JP2012530775A (ja) | 2009-06-23 | 2012-12-06 | ファーミノックス リミテッド | 3−置換−8−置換−3H−イミダゾ[5,1−d][1,2,3,5−テトラジン−4−オン化合物及びその使用 |
US20140271657A1 (en) | 2011-10-12 | 2014-09-18 | Children's Medical Center Corporation | Combinatorial compositions and methods of treating hemoglobinopathies |
AU2017233898B2 (en) | 2016-03-15 | 2022-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
KR101847342B1 (ko) * | 2017-05-08 | 2018-04-11 | (주)센텍코리아 | 웨어러블 체지방 연소량 측정기 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2932305A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-02-26 | Basf Ag | Azolo- eckige klammer auf 5,1-d eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu -tetrazin-4-one und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
-
1982
- 1982-08-05 OA OA57766BISD patent/OA07174A/xx unknown
- 1982-08-12 IL IL66606A patent/IL66606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 IE IE2026/82A patent/IE53408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 IT IT22938/82A patent/IT1152505B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-08-23 DK DK377882A patent/DK161147C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 JP JP57144902A patent/JPS5843975A/ja active Granted
- 1982-08-23 FR FR8214461A patent/FR2511679A1/fr active Granted
- 1982-08-23 SE SE8204817A patent/SE448543B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 HU HU822708A patent/HU186107B/hu unknown
- 1982-08-23 AU AU87493/82A patent/AU571430B2/en not_active Expired
- 1982-08-23 NZ NZ201668A patent/NZ201668A/en unknown
- 1982-08-23 NL NL8203286A patent/NL192739C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 UA UA3482389A patent/UA5971A1/ru unknown
- 1982-08-23 ZA ZA826120A patent/ZA826120B/xx unknown
- 1982-08-23 KR KR8203774A patent/KR890000094B1/ko active
- 1982-08-23 CH CH5007/82A patent/CH655114A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 DE DE1999175037 patent/DE19975037I2/de active Active
- 1982-08-23 AT AT0319182A patent/AT380256B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 SU SU823482389A patent/SU1447284A3/ru active
- 1982-08-23 CA CA000409950A patent/CA1197247A/fr not_active Expired
- 1982-08-23 FI FI822921A patent/FI73434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 ES ES515176A patent/ES515176A0/es active Granted
- 1982-08-23 GB GB08224155A patent/GB2104522B/en not_active Expired
- 1982-08-23 BE BE0/208860A patent/BE894175A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 GR GR69093A patent/GR76863B/el unknown
- 1982-08-23 DE DE19823231255 patent/DE3231255A1/de active Granted
- 1982-08-23 LU LU84347A patent/LU84347A1/fr unknown
-
1993
- 1993-06-19 LV LV930621A patent/LV5511A3/xx unknown
- 1993-09-29 LT LTRP1286A patent/LT2436B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-16 GE GEAP19931653A patent/GEP19960641B/en unknown
- 1993-12-03 LV LV931303A patent/LV5621A3/xx unknown
-
1999
- 1999-04-01 NL NL990010C patent/NL990010I2/nl unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Tveit К,М., Fodstad О., Olsnes S., Rinl А. In vitro sensitivity of Inmati inelanoma xenografts to cytotoxic drugs. Correlation with in vivo che- mosepsitivity. Inst. I.Cancer. 26, i980i p.. 717-722. Патент СССР f 1227117, pi. С 07 H 15/24, 22.08,81. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260291A (en) * | 1981-08-24 | 1993-11-09 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Tetrazine derivatives |
RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1447284A3 (ru) | Способ получени производного @ 3Н @ -имидазо- @ 5,1- @ -1,2,3,5-тетразин-4-она | |
EP0041355B1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
EP0299470B1 (de) | Imidazo[1,2-a]pyridine | |
AT394853B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitosanderivaten | |
CN107501328B (zh) | 一种β-硫氰基烯基膦酰类衍生物及其制备方法 | |
AT394725B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitomycin-c-analogen | |
DE2821403C2 (de) | Decahydronaphthalin-1-spiro-2'-dihydrobenzofurane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
JPH01193282A (ja) | Ll−e33288の二イオウ類似体 | |
US4007169A (en) | Method of preparing derivatives of rifamycin S | |
US5637703A (en) | Derivatives of genistein | |
EP0751142A2 (de) | Chirale Mangan-triazanonankomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPH0569111B2 (ru) | ||
EP0410727A1 (en) | Processes for removing allyl groups | |
RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
CH527846A (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten | |
DE2741066A1 (de) | Neue rifamyzin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
CN113712961B (zh) | 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN107629052B (zh) | 一种吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法和应用 | |
DE2746209A1 (de) | Neues antibiotikum und verfahren zu dessen herstellung | |
DE1470393A1 (de) | 7-D-Ribofuransoyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ole und -thiole sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3051054C2 (ru) | ||
SU550829A1 (ru) | Производные дипиримидо [(4,5 - @ )(5,4 - @ )]-(1,4)тиазинов и способ их получени | |
SU1544774A1 (ru) | Способ получени мононитробензокраун-эфиров | |
AT397092B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitosan-derivaten | |
SU1569334A1 (ru) | Способ получени 2,2 @ -О-ангидро-(I- @ -D-арабинофуранозил)цитозина гидрохлорида |