DE2741066A1

DE2741066A1 - Neue rifamyzin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE2741066A1
Application number: DE19772741066
Authority: DE
Inventors: Leonardo Marsili; Carmine Pasqualucci; Vittorio Rossetti
Original assignee: ARCHIFAR IND CHIM TRENTINO; ARCHIFAR INDUSTRIE CHIMICHE DEL TRENTINO SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1976-10-18
Filing date: 1977-09-13
Publication date: 1978-04-20
Also published as: FR2367767B1; JPS53147098A; CA1081694A; CH629212A5; DK406577A; ES462685A1; ATA664877A; GB1581693A; FR2367767A1; NL7710626A; US4116957A; AT352280B; JPS5519236B2

Description

VONKREISLER SCHONWALD MEYER EISHOIQ FUES VON KREISLER KELLER SELTIlVG

PATENTANWÄLTE Dr.-Iny. von Kreisler f 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Inrj. Th. Meyer, Köln Dr.-Iny. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. rues, Köln Dipl.-Chum. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Coiola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln

5 Köln ι 7· September 1977

D[ItHMANrJHAUS AM HAUPIIiAMNMOF /

ARCHIFAR INDUSTRIE CHIMICHE DEL TRENTINO S.ρ.Α., Corso Verona I65, Rovereto, Trento, Italien.

Neue Rifamyzin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Verwendung in Arzneimitteln

809816/0594

0?21> 234541 - 4 Tclr«- R3S Γ3Ο7 ι ,ρ_α d T.¹ · ·. Do^pctcnt Köln

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rifamyzin-Verbindungen mit starker antibiotischer Wirkung.

In der DT-OS 25 48 128, in J.Am.Chem.Soc. 97 (21), 623I, in J.Am.Chem.Soc. 9_7 (21), 6254 und in J.Am.Chem.Soc. (22), 7064, ist eine Verbindung der Formel

HO

3 (I)

sowie deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und die 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate beschrieben, worin Y = -H oder -COCH, ist.

Die vorliegende Erfindung hat zum Gegenstand neue Rifamyzin-Verbindungen der Formel

0090 1S/GS94

27A1Ü66

(ID

^==^C—NH-X

und deren l6,17,18,19-Tetrahydroderivate und l6,17,18,19, 28,29-Hexahydroderivate, worin Y = -H oder -COCH, ist und X die folgende Bedeutung hat: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylaminoalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Arylalkyl mit 7 Kohlenstoffatomen, substituiert im aromatischen Ring durch Halogen, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Methoxyl, N,N-Dimethylamin, Phenylmethylimino, Heterocyclus mit 5 Gliedern mit einem 0 oder S, Äther- bzw. Thioätheratom, Heterocyclus mit 5 Gliedern und drei N-Atomen, Heterocyclus mit 6 Gliedern und zwei N-Atomen sowie Furfuryl-2-methylimino.

Die Verbindungen der Formel (II) bilden Pulver rot-oranger Farbe, sind wasserunlöslich und löslich im größten Teil der organischen Lösungsmittel.

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6 2741Ü66

Diese Verbindungen werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel

S
H₂N - C - NH - X (III)

erhalten, worin X die für die Formel (II) angegebene Bedeutung hat, wobei die Reaktion durchgeführt wird, indem die Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel gelöst wird, das aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran stammt und dann mit der Verbindung der Formel (III) bei Temperaturen zwischen -5°C und 440°C während einer Zeit zwischen 5 Minuten und 25 Stunden umgesetzt wird.

Rifamyzin-Verbindungen zeigen bekanntlich eine starke antibakterielle Wirkung. Die Erfindung umfaßt dementsprechend auch Arzneimittelzubereitungen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an wenigstens einer der neuen Rifamyzin-Verbindungen der zuvor angegebenen Formel (II). Diese Arzneimittelzubereitungen der Erfindungen können die Rifamyzinverbindungen in Abmischung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

In den Ausführungsbeispielen wurde die Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagelplatten durchgeführt, wobei

ι als Eluiermittel eine Mischung aus Benzol/Methanol/Äthylazetat (20:8:7) benutzt wurde.

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Beispiel 1

10 g 3-Brom-Rifamyzin S werden in 50 ml Methanol gelöst und bei 7°C 3 g N-Methyl-Thioharnstoff unter Umrühren zugesetzt. Nach 10 Min setzt sich ein roter kristalliner Feststoff ab, der filtriert und mit Methanol gewaschen wird. Das Produkt wird in 100 ml Chloroform gelöst, filtriert und zur Trockene unter verringertem Druck verdampft, aus 4o ml Methanol umkristallisiert und bei 4O⁰C im Vakuum getrocknet. Es werden 6,2 g rote Kristalle erhalten, bestehend aus der Verbindung der Formel (II), worin X Methyl ist.

I.R. 3375, 3175, 1723, 1625, 1565, 1315(breit), 1240,

II60, 1125, 1105(Sch), IO65, 1020, 980, 955, 920,

885 und 810 cm"¹.
Hf - 0,58

Elementaranalyse für C^qH^qN^O,,S:

Berechnet {%): C 60,99, H 6,44, N 5,47, 0 22,92, S 4,18; gefunden {%) : C 6o,93» H 6,28, N 4,83, 0 22,63, S 4,07.

* max

Das gleiche Produkt (6,6 g) wird erhalten, wenn Tetrahydrofuran als Lösungsmittel benutzt und bei Raumtemperatur während 25 Min gearbeitet wird.

Das ^c NMR-Spektrum in CDCl, unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard zeigt ein Maximum bei !§09$» ppm, welches dem heterocyclischen C-Atomen zugeschrieben wird.

809816/059^

Beispiel 2

In 50 ml Methanol werden 10 g 3-Brom-Rifamyzin S gelöst. Es wird auf 7°C gekühlt und 3 g N-Phenyl-Thioharnstoff zugesetzt. Bei Raumtemperatur wird 3 Stunden gerührt, dann werden 0,5 g Mangandioxyd zugesetzt. Es wird eine Nacht lang gerührt und 1 g N-Phenyl-Thioharnstoff zugesetzt. Nach einer Stunde wird filtriert, das Filtrat in 20 ml Wasser eingetropft. Der Peststoff setzt sich ab, wird filtriert und mit Wasser gewaschen; es wird mit ChIoroform aufgenommen. Die organische Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei reduziertem Druck zur Trockene verdampft.

Es werden 9,5 g Rückstand erhalten, von welchem 5 g mittels Chromatographie in einer mit 230 g Silikagel gefüllten Säule gereinigt werden und wobei mittels einer Mischung aus Benzol/Aceton (8:2) eluiert wird. Es werden 0,4 g Produkt erhalten, welches aus der Verbindung der Formel (II) besteht, das chromatographisch rein ist und aus Kristallen gelb-oranger Farbe besteht, wobei X Phenyl bedeutet.

I.R. 3350, 3150, 1720, l640, I630, I615, I58O, 1510, 1315(B), 1260(Sch), 1240, II60, 1125, 1105(Sch), IO65, 1025, 975, 950, 920, 885, 805, 755 und 700 cm"¹. Rf --= 0,51

"» (^Elcm ⁼
!25 Beispiel 3

10 g 3-Brom-Rifamyzin S werden in 50 ml Methanol gelöst, es wird auf 3⁰C gekühlt und 4 g N-Cyclohexyl-Thioharnstoff zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 5 C gehalten und 50 Min gerührt. Es wird miit 200 ml Chloroform verdünnt, alsdann 100 ml Wasser zugesetzt und gefällt. Die

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organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet und auf kleines Volumen eingedampft, dann bei 8o°C mit 100 ml Toluol verdünnt. Man läßt durch Abkühlen kristallisieren und filtriert. Es werden 6,7 S ziemlich reines Produkt erhalten. 3 g werden mittels Chromatographie auf einer Kolonne mit Silikagel unter Eluieren mit der Mischung Benzol/Aceton (75:25) gereinigt, wobei 1,7 g reines Produkt bestehend aus der Verbindung der Formel (II) als gelb-orange-farbene Kristalle erhalten werden, worin X Cyclohexyl ist.

I.R. 3375, 3175, 1720, I6l5, 1570, 1515, 1315, 126o(Sch), 1240, II65, 1025, 980, 950, 920, 890, 810, 795 und 770 cm"¹.

Rf = 0,61

!5 X max - ^¹ ™»
Beispiel 4

Eine Lösung aus 10 g 3-Brom-Rifamyzin S wird in 50 ml Methanol bei O⁰C mit 2,5 g N-Allyl-Thioharnstoff umgesetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei 3⁰C wird mit 100 ml Chloroform verdünnt. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase gefällt. Es wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat aufgenommen, filtriert und erneut verdampft und mit Isopropyläther behandelt. Es werden 7,3 ß Rohprodukt erhalten.

Mittels Chromatographie werden 5 g Produkt in einer SiIikagelsäule (Eluiermittel Benzol/Aceton 8:2) gereinigt und 2,7 g Reinprodukt erhalten, bestehend aus der Verbindung der Formel (II) als backstein-rote Kristalle, worin X Allyl bedeutet.

I.R. 3350, 3X75, 1730, 1645(SCh), 1615, 1568, 1530, 1515, 1315, 1240, II60, 1125, 1090, IO65, 1055(Sch), 1023, 980, 950, 920, 885, BlO und 765 cm" . 809816/0594

Rf = 0,62

Elementaranalyse für Ch₁Hc₁N^O,,S:

Berechnet {%): C 62,03; H 6,46; S 4,o4; gefunden (%): C 62,02; H 6,33; S 4,12.

r- \ — k~*in nm (ρ " — Λ fill P^

A max - ⁴^^{0 nm} ^^Elcm ~ ¹⁰⁴'^
Beispiel 5

10 g 3-Brom-Rifamyzin S werden in 50 ml Methanol aufgelöst und nach Abkühlen auf 4°C werden 4 g N-(p-Chlorbenzyl)-Thioharnstoff unter gutem Rühren zugesetzt; die Reaktions-

^O mischung wird weiter eine Stunde lang bei 5°C gerührt, dann weitere 2 g N-(p-Chlorbenzyl)-Thioharnstoff zugesetzt und eine weitere Stunde lang gerührt. Es wird mit 200 ml Chloroform verdünnt und 200 ml H₃O zugesetzt. Dann wird gefällt und die organische Phase wird mehrmals mit

I^ Wasser gewaschen und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand ergibt nach Aufnahme mit Isopropyläther und Filtrieren 12,9 g Rohprodukt, von welchem 3 g mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Lösungsmittel Benzol/Aceton 75:25) gereinigt werden, wobei 0,8 g reines Produkt erhalten werden, bestehend aus der Verbindung der Formel (II), worin X 4-Chlorbenzyl bedeutet.

I.R. 3375, 3200, 1725, 1615, 1570, 1515, 1320, 1245, II60, 1099, 1070, 1023, 980, 955, 922, 890, 810 und 765(Sch) cm"¹.
Rf ■■= 0,64

X_ma][ - 430 η. Ιύ*, - ItI,4)
Beispiel 6

Einer Lösung von 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol werden bei 5°C 4 g N-(A-Hydroxyaryl)-Thioharnstoff unter

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Umrühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 25 Min lang bei 4 ⁰C unter Umrühren gehalten; dann wird isoliert und mittels Chloroform ein Rohprodukt erhalten (9,4 g); 3 g Rohprodukt ergeben nach Reinigung mittels Chromatographie in einer Silikagelsäule (Eluiermittel Benzol/Aceton/ Methanol 70:30:5) 0,9 g Reinprodukt, bestehend aus der Verbindung der Formel (II), worin X 2-Hydroxy-äthyl ist.

I.R. 3350(B), 3175, 1720, 1620, 1565, 1515, 1315, 1245, II65
Rf = 0,53

1165, 1125, 1065, 1025, 98o, 955, 925, 895 und 810 era"¹

max

Beispiel 7

20 g 3-Brom-Rifamyzin S werden in 100 ml Methanol gelöst; es wird auf 10°C gekühlt und unter Rühren 4 g Thioharnstoff zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 40 Min. lang bei 10⁰C gehalten und in 300 ml Wasser unter heftigem Rühren eingetropft. Es setzt sich ein Feststoff ab, welcher filtriert und mit Wasser gewaschen wird. Die Mutterlaugen werden mit 50 ml Äthylacetat geschlagen. Es kristallisiert sich ein roter Feststoff, welcher filtriert und dem vom Wasser getrennten Feststoff zugesetzt wird. Das Ganze wird auf 150 ml kochendem Äthylacetat auskristallisiert. Es werden 11.5 g Produkt der Formel (II) als rote, reine Kristalle erhalten, wobei X Wasserstoff darstellt.

Elementaranalyse für Ο,βΗ^γΝ-,Ο,, S:

Berechnet (%): C 60,54, H 6,28, S 4,25; gefunden (£): C 60,39, H 6,24, S 4,12.

max

426 nm (E^_m - 199,6).

lcm

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27A1066

I.R. 3325, 1725, 1715, l66o(Sch), 1645, l632(Sch), 1565,

1515, 1315. 1265, 1240, II60, 1125, IO65, 1025, 980, 965, 920, 888 und ΟΙΟ cm"¹.
Rf = 0,57

Das gleiche Produkt (8,1 g) wird erhalten, wenn Äthanol als Lösungsmittel 20 Min lang bei Raumtemperatur benutzt wird.

Beispiel 8

10 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 50 ml Methanol, werden auf 4°C abgekühlt und dazu 4 g N-(2-Methyl-allyl)-Thioharnstoff zugesetzt. Wird gemäß Beispiel 3 verfahren, werden 10 g Rohprodukt erhalten, von dem 3 g mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt werden (Eluiermittel: Benzol/Aceton 75:25). Es wird 1 g Reinprodukt erhalten, das aus der Verbindung der Formel (II) besteht, worin X 2-Methylallyl ist.

I.R. 3375, 3200, 1725, I615, 1566, 1515, 1322, 1245, II63,

1070, 1025, 980, 955, 920, 890 und 810 cm"¹. Rf = 0,67

Beispiel 9

10 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 50 ml Methanol, werden mit 4 g N-Ter-butyl-Thioharnstoff bei 5⁰C und 15 Min lang zur Umsetzung gebracht. BeimVerfahren gemäß Beispiel 3 werden 11,1 g Rohprodukt erhalten. 3 S Rohprodukt werden mittels Chromatographie auf Silikagelsäule gereinigt (Eluiermittel: Benzol/Aceton 8:2), wobei 1,2 g Reinprodukt erhalten werden, das aus der Verbindung der Formel (II) besteht, worin X tert.-Butyl ist.

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27A1066

I.R. 3375, 3200, 1720, l645(Sch), 1610, 1565, 1515, 1315, 1260(Sch), 1240, 1210(Sch), II60, 1125, 1105, IO65, 1025, 978, 955, 920, 885, 810, 795 und 765 cm"¹.

Rf - 0,59

Beispiel 10

10 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 50 ml Methanol, werden bei 5°C mit 4 g N-Isobutyt Thioharnstoff während 10 Min zur Umsetzung gebracht. Die Reaktionsmischung, welche wie bei den vorangehenden Beispielen behandelt wird, ergibt einen Rohrückstand von 10,5 g, wovon 3 g mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluiermittel: Benzol/Aceton 75:25) gereinigt werden, wobei 1,7 g Reinprodukt der Formel (II) erhalten werden, worin X 2-Methylpropyl ist.

Elementaranalyse für Ο^οΗ^^Ν,Ο,,S:

Berechnet (%)·. C 62,28, H 6,86, N 5,19, S 3,96; gefunden {%): C 62,20, H 7,04, N 4,87, S 3,82. Rf == 0,61

Beispiel 11

10 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 50 ml Methanol, werden mit 4 g N-Äthyl-Thioharnstoff bei 3⁰C 30 Min lang zur Umsetzung gebracht. Es wird gemäß Beispiel 3 verfahren und ein Rückstand von 9,9 g erhalten, wovon 3 g mittels Chromatographie in einer Silikagelsäule (Eluiermittel: Benzol/Aceton 75:25) gereinigt werden. Es werden somit 2,1 g Reinprodukt der Formel (II) erhalten, worin X Äthyl ist.

I.R. 3370, 3180, I72O, 1620, 1570, 1515, 1315, 1260(SCh),

8098 16 /0594

/Ik

1244, Il6o, 1125, 1105, 1095, 1O68, 1025, 980, 965, 920, 886, 809 und 765 cm"¹.
Rf = 0,58

A max
Beispiel 12

In eine Lösung von 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml I

Methanol werden 4 g N-Isopropyl-Thioharnstoff bei 3°C '

eingegeben und die Reaktionsmischung 30 Min lang gerührt. i

Es wird gemäß den vorangehenden Beispielen verfahren und j 10,1 g Rohprodukt erhalten. 3 g dieses Rohprodukts werden mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Eluier-

mittel Benzol/Aceton 75:25) gereinigt und 1,6 g Reinprodukt j

der Formel (II) erhalten, worin X Isopropyl ist. '

I.R. 3310, 3175, 1720(B), I615, 1565, 1515, 1312, 1240, II60, II30, 1105, IO65, 1025, 978, 950, 920, 885

und 806 cm.
Rf = 0,59

Elementaranalyse für Ch₁H₁-^NT-O₁₁S:

Berechnet {%)·. c 61,86, H 6,71, N 5,28, S 4,03; gefunden {%): C 62,25, H 6,95, N 4,83, S 3,85.

= 430
Beispiel 13

Eine durch Auflösen von 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol erhaltene Lösung wird mit 4 g N-Propyl-Thioharnstoff bei 4⁰C während 25 Min zur Umsetzung gebracht, alsdann wird gemäß den vorangehenden Beispielen verfahren unter Erhalt von 9 g Rohprodukt. 3 g dieses Rohproduktes werden mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule

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Ab

(Eluiermittel Benzol/Aceton 8:2) gereinigt. Dabei werden 1,9 g Reinprodukt der Formel (II) erhalten, wobei X n-Propyl ist.

I.R. 3375(Sch), 3175, 1720, 1620, 1570, 1515, 1315, 1265, 1245, II65, 1108(Sch), 1070, 98Ο, 965, 925, 890

und 810 cm'¹.
Rf = 0,57

&, = ^l62'⁸>
Beispiel 14

Eine Lösung von 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol wird mit 4 g N-sec-butyl-Thioharnstoff bei 5°C während 15 Min zur Umsetzung gebracht. Es wird gemäß der Beschrei bung der vorangehenden Beispiele verfahren und ein fester Ruckstand im Gewicht von 10,3 g erhalten. 3 g dieses RUok Standes werden chromatographisch auf einer Silikagelsäule (Eluiermittel Benzol/Aceton 75:25) gereinigt und 1,8 g Reinprodukt der Formel (II) erhalten, worin X 2-Butyl ist.

I.R. 3325, 3175, 1720, I615, 1565, 1515, I315, 1260(Sch), 1240, II60, 1125, 1105, 1065, 1025, 1025, 975, 955, 920, 886, 808 und 765 cm"¹.

^_n = 159,2)
Beispiel 15

10 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 10 ml Methanol, werden mit 5 g N-Dodecyl-Thioharnstoff bei 4°C während 4 Stunden zur Umsetzung gebracht und dann 1 Stunde lang bei 25⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird gemäß dem vorangehenden Beispiel behandelt und ein Rückstand von 10,9 g gummiartigen Produkts erhalten. 3 g dieses Rückstandes werden

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274 Ί AQ>

mittels Durchtropfen durch eine Silikagelsäule (Eluiermittel Benzol/Aceton 8:2) gereinigt und dabei 0,8 g Reinprodukt gemäß Formel (II) erhalten, worin X Dodecyl bedeutet.

I.R. 336o(B), 3175, 1720, l6l5, 1565, 1515, 1)15, 1240,

1160,
Rf = 0,66

1160, IO65, 1025, 980, 950, 920, 885 und 808 cm"

Xmax ^{== 4l8 nm und 4}^ ^nm
Beispiel l6

10 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 50 ml Methanol, werden mit 4 g Furfural-thioharnstoff-semi-carbazon bei 3 C 2 Stunden lang zur Umsetzung gebracht. Es wird gemäß den vorangehenden Beispielen verfahren und ein Rohprodukt erhalten, welohes aus Benzol auskristallisiert 3,6 g des Reinprodukts gemäß der Formel (II) ergibt, worin >

0
-N=CH- (j_j) darstellt.

I.R. 3325, 3200(SCh), 1725, l64o(Sch), I620, 1550, I310, 1265, 1235, II60, 1125, IO65, 1055, 1015, 98Ο, 950, 890, 830, 810 und 765 cm"¹
;20 Rf = 0,27

^nm (^Elcm ^{= 225}'⁵> ^{und 39}° ^nm Beispiel I7

Eine Lösung von 5 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol wird mit 2 g Benzaldehyd-thio-semicarbazon bei 2°C umgesetzt. Die Temperatur wird dann auf 22⁰C gesteigert. Es wird Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit ml Chloroform ausgezogen, dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen und die organische Phase unter reduziertem

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Druck zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Isopropyl (kochend) aufgenommen und 12 Stunden lang bei 5°C gewaschen. Es wird filtriert; das Filtrat scheidet nach weiteren 24 Stunden Stehenlassen bei 5°C einen gummiartigen Feststoff aus. Die Flüssigkeit wird zum Niederschlag gebracht, das Festprodukt wird mit 200 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird in Äthylacetat fünfmal gewaschen, mit 50 ml Phosphatpuffer pH 7,4 auf Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Es wird ein Rückstand erhalten, welcher mittels Isopropyläther zerkernt wird und 3 g des Produkts der Formel (II) ergibt, wobei X -N=CH-C₆H₅ bedeutet.

I.R. 3375, 3200(Sch), 1725, I645(sch), I620, 1585, 1550,

1310, 1265, 1235, II65, IO68, 1055, 1020, 1010, 980, 950, 895, 810, 765 und 700 cm"¹. Rf - 0,30

nm (E¹^ = 248).
Beispiel l8

10 g 3-Brom-Rifamyzin S werden, wie gemäß Beispiel 15 beschrieben, mit N-butyl-thioharnstoff zur Umsetzung gebracht, wobei gemäß Beschreibung 1,6 g Reinprodukt der Formel (II) isoliert werden, worin X η-Butyl bedeutet.

I.R. 3375, 3200, 1720, 1620, 1570, 1515, 1315, 1245, II60,

1125, 1105, IO68, 1025, 980, 950, 915, 890, 810 und 765 cm"¹.
Rf = 0,60

Elementaranalyse für ChgHccN-zO, ,S:

Berechnet {%): C 62,28, H 6,84, N 5,19, S 3,96; gefunden {%)-. C 62,54, H 6,91, N 4,86, S 3,71.

Xmax - ^⁰ ^nm (^£icm = ^l6l'⁵>' ⁵°^{8 nm}

max

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Beispiel 19

10 g 3-Brom-Rifamyzin S werden In 50 ml Methanol mit 4 g N-benzyl-thioharnstoff bei Raumtemperatur 1 Stunde lang zur Umsetzung gebracht. Es wird gemäß den vorangehenden Beispielen verfahren, bis 7 S Rohprodukt erhalten werden, welche nach Chromatograph ischer Reinigung auf der bereits beschriebenen Säule 4,5 g Reinprodukt der Formel (II) ergeben, worin X Benzyl ist.

I.R. 3350, 3175, 1720, 1615, 1570, 1515, 1315, 1260(Sch), 1240, ll60, 1125, IO65, 1025, 980, 950, 915, 885,

810, 780 und 705 cm'¹. Rf = 0,66

Elementaranalyse für ^ci\

Berechnet (%): C 64,04, 15 gefunden (%): C 64,53,

5;	6,	o_us	•	N	4	,98,	S	3,	80;
H	6,	33,	N	4	,74,	S	3,	63.
H	59,

max ^^{0 nm} <^Elcm ¹^); 3O8 nm (E¹^ = 309,7). Beispiel 20

Einer Lösung von 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol werden 4 g N-phenäthyl-thioharnstoff bei 4°C unter Rühren zugesetzt. Nach 4o Min bei 10°C wird die Reaktionsmischung j wie gemäß Beispiel 3 behandelt. Es werden 10,6 g Rohprodukt ' erhalten, welches chromatographisch wie beschrieben gereinigt 2,2 g Reinprodukt der Formel (II) ergibt, worin X 2-Phenyläthyl ist.
; Rf = 0,6
25

Elementaranalyse	für C₄,	5^H55^N	3 11	S:	4,	90,	S	3,	7^;
Berechnet.{%): C	64,39,	H 6	,46,	N	4,	20,	S	3,	65.
gefunden {%): C	63,53,	H 6	,33,	N

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Beispiel 21

10 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 40 ml Methanol, werden auf O⁰C gekühlt und dann einer Lösung von 4 g N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-thioharnstoff in 10 ml Methanol zugesetzt. Es wird bei 10°C 2 Stunden lang gerührt und wie zuvor beschrieben vorgegangen, wobei 9,5 g Rohprodukt erhalten werden, wovon 3 g chromatographisch in einer Silikagelsäule wie bereits beschrieben gereinigt werden und 1 g Produkt der Formel (II) erhalten wird, worin X 2-Tetrahydrofuryl-methyl darstellt.

Rf = 0,5

; 305 nm (E^_n, = 283)

I.R. 34OO(B), 3200(B), 173O(Sch), 1715, l650(Sch), 1620,

1570, I52O, 1315(B), 1260(Sp), 1240, II60, llOO(Sch), IO65, 1020, 975, 950, 915, 885 und 805 cm"¹.

Beispiel 22

Einer Lösung von 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol werden 4 g N-(N,N-diäthylamino-äthyl-thioharnsäure bei 10⁰C zugegeben. Nach 6 Stunden Rühren bei 23⁰C wird die Reaktionsmischung wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben behandelt und 7,7g Rohprodukt erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule wie beschrieben gereinigt wird. Es wird ein Rückstand erhalten, welcher aus Benzol kristallisiert 1,03 g Produkt der Formel (II) ergibt, worin X Ν,Ν-diäthylamino-äthyl ist.

Rf = 0,5

* max -= ^{425 nm} (^Elcm = ^l8°)' ^ ^nm < ^Eicm

^nm (^Elcm = ^l8°)' ^ ^nm < ^Eicm = 516)

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Beispiel 23

4 g N-(l,2,4-triazol-2-yl)-thioharnstoff werden mit 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 10 ml Methanol bei 20°C 24 Stunden lang zur Umsetzung gebracht. Es wird verfahren wie bereits in den vorangehenden Beispielen beschrieben und 7»9 g Rohprodukt erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule gemäß den vorbeschriebenen Beispielen gereinigt wird. Es werden 1,05 g Produkt der Formel (II) erhalten, wobei X l,2,4-Triazol-3-yl ist.

Rf = 0,52

* max = ⁴²⁶ ™ <^Eicm = ^l8^ *>* ™ <*#„ = 308).

I.R. 3^50(B), 1720, I65O, 1570, I53O, I3I5, I265, 1240, 1230(Sch), II60, 1100, 1060, 1020, 980, 950, 915, 885 und 805 cm"¹.

Beispiel 24

10 g 3-Brom-Rifamyzin S werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 5 g N-(l,3-dlmethyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl)-thioharnstoff zugegeben. Die Temperatur wird auf Raumtemperatur gebracht; es wird 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie zuvor beschrieben behandelt. Es werden 6,7 g Produkt erhalten, welches nach Reinigung mittels Chromatographie in einer Silikagelsäule 0,9 g Produkt der Formel (II) ergibt, worin X l,3-Dimethyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrlmidin-4-yl darstellt.

Rf = 0,72

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Beispiel 25

4 g N-Furfuryl-Thioharnstoff werden mit 10 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol bei 3°C 5 Stunden lang zum Umsetzen gebracht, indem wie zuvor beschrieben vorgegangen wird und 10,3 g Rohprodukt erhalten werden, welches nach zweimaligem Auskristallisieren aus Benzol, 3,9 g des Produkts der Formel (II) gibt, worin X Furfuryl ist.

Rf --■ 0,58
Beispiel 26

10 g 3-Brom-Rifamyzin S werden in 50 ml Methanol mit 4 g N-Cyclohexylmethyl-thioharnstoff bei 15°C 70 Min lang umgesetzt. Das Produkt wird auf die beschriebene Art isoliert. Es werden 12,4 g Rohprodukt erhalten, welches gleichfalls chromatographisch gereinigt 3,3 g Produkt der Formel (II) ergibt, worin X Cyclohexylmethyl ist.

Rf - 0,62

\ --- 427 nm (E^ = 154); 307 nm ( ^ max lern -- /» ^ ■ \

I.R. 3375(B), 3175(B), 1735(Sch), 1720, l65O(Sch), 1620, 1568, 1520, 1315(B), 1285(Sch), 126o(Sch), 1240, 1158, 1065, 1020, 975, 9^5, 915, 885 und 805 cm"¹.

Beispiel 27

5 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 50 ml Methanol, werden bei 4°C mit 2 g N-Cyclopropyl-thioharnstoff 70 Min lang umgesetzt. Der Rohstoff wird auf die vorher beschriebene Weise isoliert und ergibt aus Benzol auskristallisiert 1,8 g Produkt der Formel (II), worin X Cyclopropyl bedeutet.

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aa

Rf - 0,57

I.R. 3325(B), 3150(B), 1730, 1715, l65O(Sch), l6l0, 1575, 1565, 1520, 1315(B), 1255(Sch), 1238, 1155, 1100, IO65, 1025, 973, 945, 910, 870 und 805 cm"¹.

Beispiel 28

Einer Lösung aus 50 g 3-Brom-Rifamyzin S in 250 ml Methanol wird bei 10⁰C eine Lösung von 20 g N-(2-Dimethoxyäthyl)-thioharnstoff in 100 ml Methanol zugesetzt. Es wird bei 13⁰C 4o Min lang unter Rühren gehalten und mit 500 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wird mehrfach mit Wasser gewaschen und dann auf Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ca 150 ml konzentriert, mit 300 ml Benzol verdünnt. Das Dichlormethan wird im Vakuum ausgeschieden. Es kristallisieren damit 32 g Produkt der Formel (II), worin X 2-Dimethoxy-äthyl ist.

Rf = 0,61

^ max " ⁴³° ^{nm (E}^^m = ¹⁵²)^; 3°⁷ nm (E¹J_n, = 301).

I.R. 3450, 3300, 32OO, 1745, 1635, I605, 1550, 1515, j 20 I315, 1245, 1223(Sch), II60, 1125, IO8O, 1045, 1020, 990, 975, 955, 940, 905, 885, 855 und 805 cm"¹.

Beispiel 29

■■ 5 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol werden mit : ■ 2g N-(2-methoxy-benzyl)-thioharnstoff bei 0⁰C während 2 Stunden zur Umsetzung gebracht. Es wird wie bereits j im Beispiel 3 ein Rohprodukt isoliert, welches nach Reinigung mittels Chromatographie in einer Silikagelsäule

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1,4 g des Produkts der Formel (II) ergibt, wobei X 2-Methoxybenzyl ist.

Rf =0,6

> max - ^ ™ <^Eicm " ¹^' ?⁰² ™ <^Εϊ1 = ²⁸⁶>·

I.R. 3350(B), 3200, 1738(Sch), 1722, l650(Sch), 1620, 1570, 1520, 1500, 1320(B), 1250, 13.65, 1125, 1066, 1030, 975, 950, 915, 886 und 810 cm"¹.

Beispiel 30

5 g 3-Brom-Rifamyzin S, gelöst in 30 ml Methanol, werden einer Lösung aus 3 g N-(1-Hydroxymethyl-l-methyl-äthyl)-thioharnstoff in 30 ml Methanol bei 10°C während 2 Stunden zugesetzt. Es wird ein Rohprodukt Isoliert, welches mittels Chromatographie gereinigt 0,4l g Produkt der Formel (II) ergibt, worin X 1-Hydroxymethyl-l-methyl-äthyl ist.

Xmax = ^{425 nm} (^Elcm = ¹²^' ™ ^nra (^cm = 339).

I.R. 3^00, 3100(B), 1720, I65O, 1595(Sch), 1565, I525, 1315, 1265, 1240, 1225, II60, 1100, IO6O, 1020, 975, 955, 9^5, 915, 885 und 805 cm"¹.

Rf = 0,53

Beispiel 3I

4 g 3-Brom-Rifamyzin S in 50 ml Methanol werden mit 1,5 N-(2-thienyl-methyl)-thioharnstoff bei l4°C während 2 Stunden umgesetzt. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographie in einer Silikagelsaule 0,86 g Produkt der Formel (II), worin X 2-Thienyl-methyl ist.

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27A1066

Rf - 0,6

i nm (E^_n = 2₇8).

I-R. 3350(B), 3200(B), 17^0, 1725, l655(Sch), 1620, 1574,

1525, 1315(B), 1260(Sch), 1240, Il6o, 1064, 1020, 975, 950, 915, 883 und 805 cm"¹.

Beispiel 32

Zu 5 g 3-Brom-Rifamyzin S, in 50 ml Methanol gelöst, werden 2 g N-(3-methoxy-propyl)-thioharnstoff bei 0⁰C in 2 Stunden zugesetzt. Es wird ein Rohprodukt isoliert, welches mittels Chromatographie in einer Silikagelsäule gereinigt wird, wobei mit Benzol und einem Zusatz von Aceton zwischen 85:15 bis 70:30 eluiert wird. Es werden 2 g Produkt der Formel (II) erhalten, worin X 3-Methoxypropyl ist.

Rf = 0,62

λ max = ^O ™ (4cm = ¹^ 307 nm (E¹^ = 321).

I.R. 3350(B), 3175(B), 174o(Sch), 1725, l655(Sch), 1620, 1575, 1520, 1315(B), 126o(Sch), 124ο, ΙΙ58, 1122, IO63, 1020, 975, 950, 915, 883 und 805 cm"¹.

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Claims

Patentansprüche

und deren 16,17,18,19-Tetrahydro-Derivate und 16,17,18,19, 28,29-Hexahydroderivate, worin Y -H oder -COCH^ ist und X einen der folgenden Reste bedeutet: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylaminalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Arylalkyl mit 7 Kohlenstoffatomen, substituiert im aromatischen Ring mit einem Rest aus der Gruppe Halogen, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Methoxyl, N,N-Dimethylamin, Phenylmethylimino, Heterocyclus mit 5 Gliedern, mit einem Heteroatom aus der Gruppe 0 oder S, Heterocyclus mit 5 Gliedern mit drei N-Atomen, Heterocyclus mit 6 Gliedern mit 2 N-Atomen sowie Furfuryl-2-methylimino.

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27A1üb6
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH.,

(D

in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran mit einer Verbindung der Formel
3 H₂N - C - NH - X

(III)

umgesetzt wird, worin X die angegebene Bedeutung hat, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von -5°C bis während einer Zeitspanne zwischen 5 Minuten und 25 Stunden durchgeführt wird.

Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an neuen Rifamyzinverbindungen der Formel II, gewünschtenfalls in Abmischung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

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