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Die
vorliegende Erfindung betrifft die kristallinen Formen von Meloxicam
und Verfahren zu ihrer Herstellung und Umwandlung. Insbesondere
betrifft sie die neuen kristallinen Formen II, III und V von Meloxicam;
Verfahren zum Erhalt der neuen kristallenen Formen II, III und V,
und schliesslich Verfahren zur Umwandlung der Formen II, III, IV
und V in die Form I.
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STAND DER TECHNIK:
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Meloxicam,
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,
ist als nicht-steroid antientzündliches Arzneimittel
(NSAID) bekannt. Standard NSAID inhibiert sowohl das Isoform COX-1
der Cyclooxygenase, das konstitutiv in vielen Geweben exprimiert
wird, als auch das Isoform COX-2, das als Reaktion auf entzündliche
Mediatoren exprimiert wird. Obwohl gegenwärtige NSAIDs bestimmte Unterschiede
im Hinblick auf Ihre Potenz als Inhibitoren dieser beiden Enzyme
präsentieren,
inhibieren sie im allgemeinen beide. Von einem therapeutischen Standpunkt
würde es daher
zumindest vorteilhaft sein, selektiv COX-2 zu inhibieren (die Entzündung zu
reduzieren), ohne COX-1 zu beeinflussen (wodurch dieses Enzym intakt
bleibt und so mögliche
Nieren- und Magenschäden reduziert
werden). Die Wichtigkeit von Meloxicam auf dem pharmazeutischen
Gebiet wird dadurch gegeben, dass diese Verbindung selektiv COX-2
im Hinblick auf COX-1 inhibiert. So zeigt Meloxicam eine Selektivität, die 75-fach
grösser
für COX-2
im Vergleich zu COX-1 ist, bei menschlichen rekombinanten Enzymen
(L. Churchill, A. C. Graham, C. K. Shih et al., Selective inhibition
of human cyclooxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacology, 1996;
4: 125–135).
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Es
ist bekannt, dass Meloxicam einen Polymorphismus mit zwei unterschiedlichen
bekannten kristallinen Formen zeigt: der zwitterionischen Form (hiernach
als Form IV bezeichnet) und der Enolform oder Form I. Die kristalline
Form I ist die, die für
die Herstellung pharmazeutischer Produkte geeignet ist (P. Luger
et al., Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175).
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Die
Enolform oder Form I von Meloxicam (Formel (A)):
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Die
zwitterionische Form oder Form IV von Meloxicam (Formel (B)):
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Im
gegenwärtigen
Stand der Technik wird Meloxicam durch Umsetzung von Isopropyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid
(oder anderen Derivaten von Carbonsäure) und 2-Amino-5-methylthiazol
in Xylol bei Rückflusstemperatur
unter Teildestillation erhalten. Das so erhaltene Meloxicam muss
für eine
geeignete Qualität
gereinigt werden. Diese Reinigung wird durch Kristallisieren in
organischen Lösungsmitteln, wie
Dichlorethan oder 1,2-Dichlorbenzol durchgeführt (siehe
DE 27 56 113 ). Der Artikel von P.
Luger et al., Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175, beschreibt die Herstellung
von Meloxicam, gekennzeichnet als Form I, durch Umkristallisation
in nicht-polaren Lösungsmitteln.
Dasselbe Dokument beschreibt die Herstellung der Form IV oder der
zwitterionischen Form durch Behandlung von Meloxicam in einem wässrigen
Medium mit Natriumhydroxid, gefolgt von Essigsäure.
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Die
Verfahren zum Erhalt der Form I von Meloxicam haben den Nachteil,
dass sie sich auf organische Lösungsmittel
verlassen. Dies bedeutet, dass zusätzlich zu den hohen Kosten
des Lösungsmittels
dieses später
entfernt und/oder wiedergewonnen werden muss. Ausserdem sind die
Ausbeuten, die durch diese Kristallisierungsverfahren erhalten werden,
moderat oder relativ niedrig (weniger als 75%).
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Diese
Dokumente diskutieren weder die Möglichkeit der Umwandlung der
Form IV in die Form I, noch die Temperatur oder Zeit, die für die Kristallisierungen
verwendet wird. Sie beschreiben auch nicht die Möglichkeit, die Form I direkt
in einem wässrigen
Medium durch Behandlung mit Natriumhydroxid und Essigsäure zu erhalten.
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Daher
besteht ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung der Form I
von Meloxicam, das nicht an den Nachteilen der bekannten Verfahren
leidet, wie auch neuer kristalliner Formen, die als Zwischenprodukte
oder Ausgangsprodukte zur Herstellung der Form I von Meloxicam dienen,
und schliesslich Verfahren zur Herstellung der kristallinen Formen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
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Durch
intensive und arbeitsaufwendige Forschungen haben die Erfinder ein
Verfahren entwickelt, durch das überraschend
die Form I von Meloxicam mit ausgezeichneten Ausbeuten durch Kristallisierung
von Meloxicam in einem wässrigen
Medium erhalten werden kann, einem Medium, das bis jetzt zum Erhalt
der Form IV beschrieben wurde. Dies legt einen Vorteil gegenüber vorherigen
Verfahren nahe, da es die Verwendung organischer Lösungsmittel vermeidet,
was einen Bedarf an zusätzlichen
Installationen, wie auch eine Schädigung der Umwelt mit sich
bringt. Dieses Verfahren stellt auch ein geeignetes Verfahren für die Reinigung
von Meloxicam bereit. So ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung
ein Verfahren zum Erhalt und der Reinigung der Form I von Meloxicam
aus Meloxicam.
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Ein
zweiter Aspekt der Erfindung besteht aus neuen kristallinen Formen
von Meloxicam, die als Formen II, III und V bezeichnet werden, wie
auch Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese kristallinen Formen können als
Zwischenprodukte oder reine Ausgangsprodukte zur Herstellung der
Form I dienen oder öffnen
sogar Wege zur Herstellung neuer pharmazeutischer Formulierungen
von Meloxicam.
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Schliesslich
haben die Erfinder Verfahren entwickelt, die es ermöglichen,
die kristallinen Formen II, III, IV und V von Meloxicam in Form
I umzuwandeln. Dies ist somit der dritte Aspekt der Erfindung. Diese
Verfahren ermöglichen
die Transformation der verschiedenen kristallinen Formen von Meloxicam
in Form I, die diejenige Form ist, die gegenwärtig in den pharmazeutischen
Zubereitungen von Meloxicam verwendet wird.
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Die
gegenwärtige
Beschreibung hat 14 Figuren. Die 1, 2, 3, 4 und 5 zeigen
die Infrarotspektren der kristallinen Formen I, II, III, IV und
V von Meloxicam. Die 6, 7, 8, 9 und 10 zeigen
die Röntgenbeugungen
der kristallinen Formen I, II, III, IV und V von Meloxicam. Schliesslich
zeigen die 11, 12, 13 und 14 die
Ramanspektren der kristallinen Formen I, II, III, IV und V von Meloxicam.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG:
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Wie
oben erwähnt,
besteht der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung aus einem Verfahren
zur Herstellung von Meloxicam Form I, repräsentiert durch Formel (A):
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Der
erste Aspekt der Erfindung besteht aus einem Verfahren zur Herstellung
der kristallinen Form I von Meloxicam, involvierend das Lösen von Meloxicam
in einer Mischung, bestehend aus Wasser und NaOH, und anschliessende
Zugabe einer Säure zum
Ausfällen
der kristallinen Form I von Meloxicam, während der Vorgang durchwegs
auf einer Temperatur zwischen 65°C
und Rückflusstemperatur
gehalten wird.
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In
der gegenwärtigen
Anmeldung bezeichnet der Ausdruck "Meloxicam" das in irgendeiner der Reaktionen zur
Herstellung der Verbindung, die im Stand der Technik bekannt sind,
erhaltene Rohprodukt, z.B. durch Umsetzung von Isopropyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (oder andere
Derivate von Carbonsäure)
und 2-Amino-5-methylthiazol in Xylol im Rückfluss mit Teildestillation.
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Die
in der Reaktion des ersten Aspekts der Erfindung verwendete Säure kann
eine organische oder anorganische Säure sein, vorzugsweise Salzsäure, Essigsäure oder
Methansulfonsäure,
und besonders bevorzugt Essigsäure.
Die Säure
wird vorzugsweise zugefügt,
bis ein pH von 3 bis 5,5 erreicht wird. Die Temperatur eines solchen
Verfahrens, mit Ausnahme des Kristallisierungsschrittes, wird zwischen
65°C und
Rückflusstemperatur,
vorzugsweise zwischen 65 und 80°C,
und noch bevorzugter bei 65, 80 oder 100°C gehalten. Die zugefügte NaOH-Menge
liegt vorzugsweise bei 1 bis 1,5 Äquivalenten NaOH im Hinblick
auf Meloxicam.
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Im
ersten Aspekt der Erfindung gibt es eine Variation des vorstehenden
Verfahrens, worin das Meloxicam in einer Mischung aus Wasser, NaOH
und einem organischen Lösungsmittel
gelöst
wird, gewählt
aus: einem Alkohol, wie z.B. Ethanol, Xylol, Toluol und Dimethylformamid
(DMF), und bei einer Temperatur, die während des Verfahrens zwischen 50°C und der
Rückflusstemperatur
gehalten wird.
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Die
verwendete Säure
ist wie im vorherigen Verfahren eine organische oder anorganische
Säure, vorzugsweise
Salzsäure,
Essigsäure
oder Methansulfonsäure,
und besonders bevorzugt Essigsäure. Die
Säure wird
vorzugsweise zugefügt
bis ein pH von 3 bis 5,5 erreicht wird. Bevorzugte Mischungen aus Lösungsmitteln
sind Wasser/Xylol 12,5:1 (V/V), Wasser/DMF (V/V) zwischen 1:1 und
8:1 und schliesslich Wasser/Ethanol (V/V) zwischen 10:1 und 1:1.
Die Verfahrenstemperatur liegt mit Ausnahme des Ausfällschrittes
vorzugsweise zwischen 50 und 80°C, noch
bevorzugter bei 50, 63 oder 70°C.
Die zugefügte
NaOH-Menge beträgt
vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalente
NaOH im Hinblick auf Meloxicam.
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Wie
oben erwähnt
betrifft der zweite Aspekt der Erfindung neue kristalline Formen
von Meloxicam, die als Formen II, III und V bezeichnet werden, wie
auch Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die
kristalline Form II von Meloxicam ist durch die folgenden Werte
des Infrarotspektrums gekennzeichnet (siehe 2):
IR
(KBr): ν 3104,
2974, 2927, 2880, 2858, 1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403,
1349, 1303, 1289, 1270, 1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066,
1042, 939, 856, 842, 807, 779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565,
531, 504, 454 cm–1;
durch die folgenden
Werte im Ramanspektrum (siehe 11 bis 14):
20
(vs), 31 (s), 73 (m), 100 (s), 371 (m), 407 (s), 506 (m), 646 (m),
668 (m), 1121 (s), 1128 (sh), 1155 (s), 1161 (s), 1267 (s), 1310
(vs), 1333 (vs), 1347 (vs), 1359 (vs), 1438 (s), 1476 (s), 1538
(vs), 1557 (vs), 1595 (vs), 1611 (vs);
und das Röntgendiffraktogramm
der 7.
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Das
Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form II von Meloxicam
involviert die Durchführung
der folgenden Schritte:
- (a) Lösen von
Meloxicam in einer Mischung aus Wasser und NaOH bei 45 bis 50°C mit einem Wasser/Meloxicam-Verhältnis (V(ml)/G(g))
von 30 bis 35,
- (b) Zugeben einer Säure,
bis ein pH von 3 bis 5,5 erzielt wird, während die Temperatur von Schritt (a)
aufrecht erhalten wird,
- (c) Halten der Suspension auf der Temperatur von Schritt (a)
für 30
bis 90 Minuten, vorzugsweise 60 Minuten, und
- (d) Kühlen
und Isolieren des Niederschlags.
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Die
Mischung aus Wasser und NaOH, die im Schritt (a) des Verfahrens
zur Herstellung der kristallinen Form II von Meloxicam verwendet
wird, enthält vorzugsweise
1 bis 1,5 Äquivalente
NaOH im Hinblick auf Meloxicam. Die im Schritt (b) zugefügte Säure ist
vorzugsweise Essigsäure.
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Die
kristalline Form III von Meloxicam ist durch die folgenden Werte
des Infrarotspektrums gekennzeichnet (siehe 3):
IR
(KBr): ν 3128,
2979, 2944, 2921, 1615, 1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324,
1301, 1285, 1264, 1237, 1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064,
1043, 992, 937, 860, 840, 807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573,
565, 533, 523, 502, 454 cm–1;
durch die folgenden
Werte im Ramanspektrum (siehe 11 bis 14):
27
(s), 37 (s), 48 (s), 63 (s), 97 (m), 407 (s), 1119 (m), 1159 (m),
1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs);
und
durch das Röntgendiffraktogramm
der 8.
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Das
Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form III von Meloxicam
involviert die folgenden Schritte:
- (a) Lösen von
Meloxicam in einer Mischung aus Wasser, NaOH und Xylol bei 45 bis
50°C, wobei die
Konzentration von Meloxicam 15 bis 20 ml Wasser/g Meloxicam ist
und die Konzentration von Xylol 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf Meloxicam
ist,
- (b) Zugeben einer Säure
für 30
bis 90 Minuten, bis ein pH von 3 bis 5,5 erhalten wird, Aufrechterhalten
der Temperatur von Schritt (a), und
- (c) Abkühlen
und Isolieren des Niederschlags.
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Die
Mischung aus Wasser und NaOH und Xylol, die im Schritt (a) des Verfahrens
zur Herstellung der kristallinen Form III von Meloxicam verwendet
wird, enthält
vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalente NaOH
im Hinblick auf Meloxicam. Die im Schritt (b) zugefügte Säure ist
vorzugsweise Essigsäure.
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Die
kristalline Form V von Meloxicam ist durch die folgenden Werte des
Infrarotspektrums gekennzeichnet (siehe 5):
IR
(KBr): ν 3110,
2942, 2919, 2879, 2858, 1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351,
1323, 1301, 1277, 1267, 1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939,
846, 804, 783, 763, 731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452
cm–1;
durch
die folgenden Werte im Ramanspektrum (siehe 11 bis 14):
16
(vs), 31 (sh), 47 (sh), 408 (m), 1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309
(s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595 (vs);
und durch das
Röntgendiffraktogramm
der 10.
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Das
Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form V von Meloxicam
involviert die Durchführung
der folgenden Schritte:
- (a) Lösen von
Meloxicam in einer Mischung aus Wasser, NaOH bei 40 bis 45°C, mit einem
Wasser/Meloxicam-Verhältnis
(V(ml)/G(g)) unter 30 ml,
- (b) Zugeben einer Säure
für 30
bis 90 Minuten, bis ein pH von 3 bis 5,5 erhalten wird, Aufrechterhalten
der Temperatur von Schritt (a),
- (c) Abkühlen
und Isolieren des Niederschlags, und
- (d) Trocknen des Niederschlags in einem Vakuum bei einer Temperatur
von 50 bis 70°C,
vorzugsweise 55 bis 65°C,
für 1 bis
24 Stunden, vorzugsweise 18 bis 22 Stunden.
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Die
Mischung aus Wasser und NaOH, die zur Herstellung der kristallinen
Form V von Meloxicam verwendet wird, enthält vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalente
NaOH im Hinblick auf Meloxicam. Die im Schritt (b) zugefügte Säure ist
vorzugsweise Essigsäure.
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Wie
oben erwähnt,
besteht der dritte Aspekt der Erfindung aus Verfahren zur Umwandlung
der kristallinen Formen II, III, IV und V von Meloxicam in die Form
I der Verbindung.
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Das
Verfahren zur Umwandlung der kristallinen Form II von Meloxicam
in die Form I involviert die folgenden Schritte:
- (a)
Herstellen einer Suspension der Form II von Meloxicam in Wasser,
- (b) Erwärmen
der Suspension auf eine Temperatur zwischen 50°C und Rückflusstemperatur und Rühren bei
dieser Temperatur für
1 bis 12 Stunden, und
- (c) Abkühlen
und Isolieren des Niederschlags.
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Es
wurden zwei Verfahren entwickelt, um die kristalline Form III von
Meloxicam in die Form I umzuwandeln. Das erste von diesen involviert
die folgenden Schritte:
- (a) Herstellen einer
Suspension der Form III von Meloxicam in Wasser,
- (b) Erwärmen
der Suspension auf eine Temperatur zwischen 65°C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise
70°C, und
Rühren
bei dieser Temperatur für
12 bis 24 Stunden, und
- (c) Abkühlen
und Isolieren des Niederschlags.
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Das
zweite Verfahren zur Umwandlung der kristallinen Form III von Meloxicam
in die Form I involviert die folgenden Schritte:
- (a)
Herstellen einer Suspension der Form III von Meloxicam in einem
Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol,
- (b) Erwärmen
zum Rückfluss
für 1 bis
24 Stunden, vorzugsweise 4 bis 12 Stunden, und
- (c) Isolieren des Niederschlags.
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Das
Verfahren zur Umwandlung der kristallinen Form IV von Meloxicam
in die Form I involviert die folgenden Schritte:
- (a)
Herstellen einer Suspension der Form IV von Meloxicam in Wasser,
- (b) Erwärmen
der Suspension auf eine Temperatur zwischen 50°C und Rückflusstemperatur und Rühren bei
dieser Temperatur für
1 bis 24 Stunden und
- (c) Abkühlen
und Isolieren des Niederschlags.
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Schliesslich
involviert das Verfahren zur Umwandlung der kristallinen Form V
von Meloxicam in die Form I die folgenden Schritte:
- (a) Herstellen einer Suspension der Form V von Meloxicam in
Wasser oder einem organischen Lösungsmittel,
wobei das organische Lösungsmittel vorzugsweise
ein Alkohol, wie Isopropanol, Toluol oder Tetrahydrofuran ist,
- (b) Erwärmen
der Suspension auf eine Temperatur zwischen 50°C und Rückflusstemperatur und Rühren bei
dieser Temperatur für
1 bis 12 Stunden, und
- (c) Abkühlen
und Isolieren des Niederschlags.
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Die
folgenden Beispiele werden nur zum Zweck der Illustration der vorliegenden
Erfindung bereitgestellt.
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BEISPIEL 1
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Herstellung der Form I
bei 65°C:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 700 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 450 ml Wasser,
2,04 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken und 15 g Meloxicam gegeben. Die Mischung wird auf 65°C unter Verwendung
eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-iger Essigsäure
(1,5 Äq)
zu 100 ml behandeltem Wasser zugefügt. Wenn die Zugabe abgeschlossen
ist, wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird filtriert
und mit 2 × 15
ml Wasser gewaschen. 14,52 g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute:
96,8%). Das isolierte Produkt korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 2
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Herstellung der Form I
bei 80°C:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 500 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter mit einem Volumen von
10 ml, werden 250 ml Wasser, 2,04 g (1,2 Äq) NaOH-Flocken und 15 g Meloxicam gegeben.
Die Mischung wird auf 80°C
unter Verwendung eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt, bis
sich das ganze Produkt gelöst
hat. Dann werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-ige Essigsäure
(1,5 Äq)
zugefügt.
Dies wird für 45
Minuten bis 1 Stunde bei 80°C
gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird filtriert und mit
2 × 20
ml Wasser gewaschen. 14,93 g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute:
99,5%). Das isolierte Produkt korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 3
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Herstellung der Form I
bei 100°C:
-
In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 700 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 450 ml Wasser,
2,04 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken und 15 g Meloxicam gegeben. Die Mischung wird auf 100°C unter Verwendung
eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-ige Essigsäure
(1,5 Äq)
zugefügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der
Niederschlag wird filtriert und mit 2 × 15 ml Wasser gewaschen. 14,44
g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute: 96,3%). Das isolierte Produkt
korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 4
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Herstellung der Form I
bei 80°C
mit 35% Salzsäure:
-
In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 700 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 450 ml Wasser,
2,04 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken und 15 g Meloxicam gegeben. Die Mischung wird auf 80°C unter Verwendung
eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
werden während
1 Stunde 5,34 g 35%-ige Salzsäure
(1,2 Äq)
zugefügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist (pH = 5,5), wird die Mischung
auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der Niederschlag wird filtriert und mit 2 × 15 ml Wasser gewaschen. 14,42
g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute: 96%). Das isolierte Produkt
korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 5
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Herstellung der Form I
bei 80°C
mit Methansulfonsäure:
-
In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 700 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 450 ml Wasser,
2,05 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken und 15 g Meloxicam gegeben. Die Mischung wird auf 80°C unter Verwendung
eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
wird während
1 Stunde eine Lösung
von 4,92 g Methansulfonsäure
(1,2 Äq)
in 10 ml Wasser zugefügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist (pH = 5,0), wird die Mischung
auf Raumtemperatur abgekühlt. Der
Niederschlag wird filtriert und mit 2 × 15 ml Wasser gewaschen. 14,32
g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute: 95%). Das isolierte Produkt
korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 6
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Herstellung der Form I
bei 70°C
in einer 10:1 Wasser/Ethanol-Mischung:
-
In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 700 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 250 ml Wasser,
2,04 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken und 15 g Meloxicam gegeben. Die Mischung wird auf 70°C unter Verwendung
eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt und 25
ml Ethanol werden zugefügt.
Dann werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-ige
Essigsäure
(1,5 Äq)
zugefügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der
Niederschlag wird filtriert und mit 2 × 15 ml Wasser gewaschen. 14,24
g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute: 95%). Das isolierte Produkt
korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 7
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Herstellung der Form I
bei 50°C
in einer 1:1 Ethanol/Wasser-Mischung:
-
In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 700 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 200 ml Wasser,
2,04 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken, 15 g Meloxicam und 200 ml Ethanol gegeben. Die Mischung
wird auf 50°C
unter Verwendung eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-ige Essigsäure
(1,5 Äq)
zugefügt.
wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf 0/5°C abgekühlt. Der Niederschlag wird
filtriert und mit 2 × 15
ml behandeltem Wasser gewaschen. 14,16 g Meloxicam werden erhalten
(Ausbeute: 94%). Das isolierte Produkt korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 8
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Herstellung der Form I
bei 63°C
in einer 1:1 DMF/Wasser-Mischung:
-
In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 700 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 184 ml Wasser,
2,04 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken, 15 g Meloxicam und 184 ml DMF gegeben. Die Mischung
wird auf 63°C
unter Verwendung eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-ige Essigsäure
(1,5 Äq)
zugefügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Mischung bei 63°C für 1 Stunde
gehalten und dann auf 0/5°C
abgekühlt. Der
Niederschlag wird filtriert und mit 2 × 15 ml Wasser gewaschen. 13,12
g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute: 87%). Das isolierte Produkt
korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 9
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Herstellung der Form I
bei 50°C
in einer 8:1 Wasser/DMF-Mischung:
-
In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 500 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 250 ml Wasser,
2,04 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken, 15 g Meloxicam und 30 ml Dimethylformamid (DMF) gegeben.
Die Mischung wird auf 50°C
unter Verwendung eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-iger Essigsäure
(1,5 Äq)
zu 50 ml behandeltem Wasser zugefügt. Wenn die Zugabe abgeschlossen
ist, wird die Mischung unter Rühren
2 Stunden gehalten. Sie wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der
Niederschlag wird filtriert und mit 2 × 15 ml Wasser gewaschen. 14,53
g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute: 97%). Das isolierte Produkt
korrespondiert zu Form I.
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BEISPIEL 10
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Herstellung der kristallinen
Form II:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 10 l, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch rostfreie Paddel, sowie einem Thermometer, werden 9 l Wasser
und 41 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken geladen, woraufhin 300 g Meloxicam zugefügt werden.
Die Mischung wird auf 50°C
erwärmt
und 3 g DAB-VI-Kohlenstoff werden zugefügt, und nach 20 Minuten wird
dies filtriert und mit 1 l behandeltem Wasser gewaschen. Unter Beibehaltung
der Filtrattemperatur zwischen 45 und 50°C wird eine Lösung aus
192 g 80%-iger Essigsäure
(3 Äq)
in 3 l Wasser zugefügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Suspension 1 Stunde
bei 45 bis 50°C
gehalten und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird filtriert, mit
3 l Wasser gewaschen und getrocknet. 288,6 g Meloxicam werden erhalten
(Ausbeute: 96%). Das isolierte Produkt korrespondiert zu der kristallinen
Form II.
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BEISPIEL 11
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Herstellung der kristallinen
Form III:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 500 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter mit einem Volumen von
10 ml, werden 250 ml Wasser, 2,04 g (1,2 Äq) NaOH-Flocken, 15 g Meloxicam
und 2 ml Xylol (ca. 10% G/G) gegeben. Die Suspension wird auf 50°C unter Verwendung
eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt bis sich
das ganze Produkt gelöst
hat. Dann werden während
1 Stunde 4,8 g 80%-ige Essigsäure
(1,5 Äq) zugefügt. Wenn
die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Suspension auf Raumtemperatur
abgekühlt
und der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit 2 × 20 ml Wasser
gewaschen. 14,71 g Meloxicam werden erhalten (Ausbeute: 98%). Das
isolierte Produkt korrespondiert zu Form III.
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BEISPIEL 12
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Herstellung der kristallinen
Form V:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 500 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch Teflonpaddel, einem Rückflusskühlsystem,
einem Thermometer und einem Zugabetrichter, werden 300 ml Wasser,
1,35 g (1,2 Äq)
NaOH-Flocken und 10 g Meloxicam gegeben. Die Mischung wird auf 50°C unter Verwendung
eines mit einem Thermostaten versehenen Bades erwärmt. Dann
werden während
1 Stunde 3,5 g 80%-iger Essigsäure
(1,5 Äq)
in 7 ml Wasser zugefügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der
Niederschlag wird filtriert und mit 70 ml behandeltem Wasser gewaschen.
Der erhaltene Feststoff wird bei 60°C im Vakuum getrocknet. Nach 21
Stunden werden 9,43 g Meloxicam erhalten (Ausbeute: 94%). Das isolierte
Produkt korrespondiert zu Form V.
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BEISPIEL 13
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Umwandlung dar Form II
in die Form I durch Verdau mit Wasser bei 50°C:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 500 ml, versehen mit einer
mechanischen Rührvorrichtung
durch rostfreie Paddel, einem Rückflusskühlsystem
und einem Thermometer, werden 250 ml Wasser und 50 g Meloxicam Form
II geladen. Die Suspension wird auf 50°C erwärmt. Nach 1,5 Stunden wird
abgekühlt,
filtriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Es wird bei 60°C im Vakuum
getrocknet, wodurch 48,17 g (Ausbeute: 96%) Meloxicam Form I zur
Verfügung
gestellt werden.
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BEISPIEL 14
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Umwandlung der Form III
in die Form I in Wasser:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 50 ml, mit einer magnetischen
Rührvorrichtung
und einem Rückflusskühlsystem,
werden 5 g Meloxicam Form III und 25 ml Wasser geladen. Es wird
auf 70°C erwärmt und
diese Temperatur wird über
Nacht gehalten. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert
und bei 60°C
im Vakuum getrocknet, um 3,68 g (Ausbeute: 74%) Meloxicam Form I
zu erhalten.
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BEISPIEL 15
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Umwandlung der Form III
in die Form I durch Verdau in Methanol:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 50 ml, mit einer magnetischen
Rührvorrichtung
und einem Rückflusskühlsystem,
werden 5 g Meloxicam Form III und 25 ml Methanol geladen. Es wird
auf Rückfluss
(wobei es sich teilweise löst)
für etwa
1,5 Stunden erwärmt;
es wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit 5 ml
Methanol gewaschen. Dies wird bei 60°C im Vakuum getrocknet, um 4,65
g (Ausbeute: 93%) Meloxicam Form I zu erhalten.
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BEISPIEL 16
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Umwandlung der Form III
in die Form I durch Verdau in IPA:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 100 ml, mit einer magnetischen
Rührvorrichtung
und einem Rückflusskühlsystem,
werden 5 g Meloxicam Form III und 50 ml Isopropanol geladen. Es
wird im Rückfluss
erwärmt
und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten. Dann wird abgekühlt, filtriert
und mit 5 ml IPA gewaschen. Es wird bei 60°C im Vakuum getrocknet, um 4,86
g (Ausbeute: 97%) Meloxicam Form I zu erhalten.
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Umwandlung der kristallinen
Form IV in die Form I:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 100 ml, mit einer magnetischen
Rührvorrichtung
und einem Rückflusskühlsystem,
werden 5 g Meloxicam Form IV und 50 ml Wasser geladen. Es wird erwärmt und
1/2 Stunde bei 50°C
und 1 Stunde bei 60°C
gehalten. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der erhaltene
Feststoff wird bei 60°C
im Vakuum getrocknet, um 4,22 g (Ausbeute: 84%) Meloxicam Form I
zu erhalten.
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BEISPIEL 18
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Umwandlung der kristallinen
Form V in die Form I in Isopropanol:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 50 ml, mit einer magnetischen
Rührvorrichtung
und einem Rückflusskühlsystem,
werden 5 g Meloxicam Form V und 25 ml Isopropanol geladen. Es wird
für etwa
1 Stunde auf 50°C
erwärmt,
dann auf Raumtemperatur abgekühlt,
filtriert und mit 5 ml Isopropanol gewaschen. Es wird bei 60°C im Vakuum
getrocknet, um 4,53 g (Ausbeute: 91%) Meloxicam Form I zu erhalten.
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BEISPIEL 19
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Umwandlung der kristallinen
Form V in die Form I in Wasser:
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In
einen Glasreaktor mit einem Volumen von 50 ml, mit einer magnetischen
Rührvorrichtung
und einem Rückflusskühlsystem,
werden 5 g Meloxicam Form V und 25 ml Wasser geladen. Es wird für etwa 2
Stunden auf 50°C
erwärmt,
dann auf Raumtemperatur abgekühlt,
filtriert und mit 5 ml Wasser gewaschen. Es wird bei 60°C im Vakuum
getrocknet, um 4,3 g (Ausbeute: 86%) Meloxicam Form I zu erhalten.
