DE60215213T2 - Herstellung von levofloxacin hemihydrat - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Levofloxacin-Hemihydrat.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Levofloxacin ist ein synthetisches Breitband-Antibiotikum. Levofloxacin ist das S-Enantiomer des Racemats, Ofloxacin, eines antimikrobiellen Mittels vom Fluorchinolon-Typ. Die antibakterielle Aktivität von Ofloxacin liegt in erster Linie in dem S-Enantiomer. Der Wirkmechanismus von Levofloxacin und anderen antimikrobiellen Mitteln vom Fluorchinolon-Typ umfaßt die Inhibition von DNA-Gyrase (bakterielle Topoisomerase II), einem Enzym, das für die DNA-Replikation, -Transkription, -Reparatur und -Rekombination erforderlich ist. Levofloxacin ist als LEVAQUIN® erhältlich, welches oral oder intravenös verabreicht werden kann.
- Levofloxacin ist ein chirales fluoriertes Carboxychinolon. Sein chemischer Name ist (S)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure (CAS-Registrierungsnummer 100986-85-4). Die chemische Struktur von Levofloxacin ist als Formel I gezeigt.
- Formel I
- Das US-Patent Nr. 4,382,892 betrifft Pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
- Das US-Patent Nr. 5,053,407 betrifft optisch aktive Pyridobenzoxazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und für die Herstellung solcher Derivate geeignete Zwischenprodukte.
- Das US-Patent Nr. 5,051,505 betrifft Verfahren zur Herstellung von Piperazinylchinolonderivaten. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen von Dihalochinolonen mit Piperazinderivaten und Tetraalkylammoniumhalogeniden in der Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Pyridin, Sulfolan und Dimethylsulfoxid.
- Das US-Patent Nr. 5,155,223 betrifft die Herstellung von Chinolincarbonsäuren.
- Das US-Patent Nr. 5,545,737 offenbart die selektive Herstellung eines Levofloxacin-Hemihydrats oder -Monohydrats durch Kontrollieren des Wassergehalts eines wäßrigen Lösungsmittels, in welchem Levofloxacin während einer Kristallisation gelöst wird.
- Formen von Levofloxacin
- In der Literatur werden drei polymorphe Formen (die wasserfreien Formen α, β, γ) und zwei pseudopolymorphe Formen (Hemihydrat und Monohydrat) von Levofloxacin genannt. Die Hemihydrat- und Monohydratformen werden in der
EP 0 444 678 B1 und in dem US-Patent Nr. 5,545,737 erwähnt. Diese beiden Patente betreffen Verfahren zur Herstellung einer Hemihydratform, die frei von Monohydrat ist, und zur Herstellung von Monohydrat, welches frei von Hemihydrat ist. - Der Artikel mit dem Titel "Effect of dehydration on the formation of Levofloxacine Pseudopolymorphs", Chem. Pharm. Bull. 43(4) 649–653 (1995) untersucht die physikalischen Eigenschaften der Hydratformen von Levofloxacin. Laut dem Artikel führte das Erhitzen der Hemihydratform zu einer Entfernung des hydratisierten Wassers unter Erhalt der wasserfreien Form γ. Weiteres Erhitzen führte zur Bildung der wasserfreien Form β und dann zur Bildung der wasserfreien Form α. Das Erhitzen der Monohydratform führte zu einer Entfernung des hydratisierten Wassers unter Erhalt der wasserfreien Form α. Form γ und Form α adsorbierten Wasserdampf unter Bedingungen einer gewöhnlichen relativen Feuchte rasch und wandelten sich in das Hemihydrat bzw. das Monohydrat um.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die physikalischen Eigenschaften von Levofloxacin im festen Zustand. Die physikalischen Eigenschaften im festen Zustand umfassen beispielsweise die Fließfähigkeit des gemahlenen Feststoffs. Die Fließfähigkeit beeinflußt die Leichtigkeit, mit der sich das Material während der Verarbeitung zu einem pharmazeutischen Produkt handhaben läßt. Wenn Teilchen der pulverförmigen Verbindung nicht leicht aneinander vorbeifließen, muß ein Formulierungsfachmann dies bei der Entwicklung einer Tabletten- oder Kapselformulierung berücksichtigen, denn es kann die Verwendung von Gleitmitteln, wie kolloidalem Siliciumdioxid, Talkum, Stärke oder dreiwertigem Calciumphosphat, erforderlich machen.
- Eine weitere wichtige Eigenschaft einer pharmazeutischen Verbindung im festen Zustand ist ihre Auflösungsgeschwindigkeit in einem wäßrigen Fluid. Die Auflösungsgeschwindigkeit eines aktiven Inhaltsstoffs im Magensaft eines Patienten kann therapeutische Auswirkungen haben, da sie der Geschwindigkeit, mit der ein oral verabreichter aktiver Inhaltsstoff den Blutkreislauf des Patienten erreicht, einen oberen Grenzwert auferlegt. Die Auflösungsgeschwindigkeit wird auch bei der Formulierung von Sirupen, Elixieren und anderen flüssigen Medikamenten berücksichtigt. Die feste Form einer Verbindung kann auch ihr Verhalten bei der Kompaktierung und ihre Lagerungsstabilität beeinflussen.
- Diese praktischen physikalischen Charakteristika werden durch den Aufbau und die Orientierung der Moleküle in der Elementarzelle beeinflußt, die eine bestimmte polymorphe Form einer Substanz definiert. Die polymorphe Form kann dazu führen, daß das Wärmeverhalten sich von demjenigen des amorphen Materials oder einer anderen polymorphen Form unterscheidet. Das Wärmeverhalten wird im Labor durch Techniken, wie Kapillarschmelzpunkt, thermogravimetrische Analyse (TGA) und Differentialabtastkalorimetrie (DSC), gemessen und kann verwendet werden, um einige polymorphe Formen von anderen zu unterscheiden. Eine bestimmte polymorphe Form kann zu verschiedenen spektroskopischen Eigenschaften führen, die mittels Pulverröntgenkristallographie, Festphasen-C-NMR-Spektrometrie und Infrarotspektrometrie detektiert werden können.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Levofloxacin-Hemihydrat, welches folgendes umfaßt: Halten von Levofloxacin auf einer Temperatur von 70°C bis 120°C in einem ersten Lösungsmittel, welches ein polares Lösungsmittel ist, das Levofloxacin lösen kann, Zugeben eines Wasser enthaltenden zweiten polaren Lösungsmittels, um das Levofloxacin-Hemihydrat zu präzipitieren, und Gewinnen von Levofloxacin-Hemihydrat.
- Das Levofloxacin kann unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt werden, welches umfaßt, daß man (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure ("Verbindung I") unter Bildung von Levofloxacin mit N-Methylpiperazin umsetzt und das Levofloxacin gewinnt. Verbindung I kann entweder in einem polaren Lösungsmittel oder als unverdünntes Gemisch mit N-Methylpiperazin reagieren.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Wie sie hierin verwendet werden, sind die Begriffe "roh" und "gereinigt" relative Begriffe, die weniger rein bzw. reiner bedeuten.
- Wenn es nicht anders angegeben ist, umfassen die Begriffe "Levofloxacin" und "Levofloxacin-Form" die Salze, Hydrate, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate von Levofloxacin. Der Begriff umfaßt auch alle polymorphen Formen von Levofloxacin, soweit sie nicht als Salze, Hydrate, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate von Levofloxacin betrachtet werden.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Levofloxacin kann unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt werden, welches umfaßt, daß man (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4jbenzoxazin-6-carbonsäure ("Verbindung I") in einem polaren Lösungsmittel, bevorzugt bei einer erhöhten Temperatur, unter Bildung von Levofloxacin mit N-Methylpiperazin umsetzt. Die erhöhte Temperatur beträgt vorzugsweise 70–120°C. Das Levofloxacin kann dann unter Verwendung von auf dem Gebiet gut bekannten Techniken präzipitiert und gewonnen werden. Wie er hierin verwendet wird, umfaßt der Begriff "präzipitiert" die Bildung eines Fest stoffs in einer Lösung oder eine Zunahme der Menge an Feststoff in einer Aufschlämmung. Die Herstellung von Verbindung 1 wird beispielsweise in dem US-Patent Nr. 4,382,892 beschrieben.
- Ein geeignetes polares Lösungsmittel ist irgendein Lösungsmittel, welches Levofloxacin lösen kann. Vorzugsweise ist das polare Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO), ein Alkohol (vorzugsweise Isobutanol), ein Keton, Propylenglycolmonomethylether (PGME) oder Dimethylacetamid (DMA). Wie er hierin verwendet wird, ist der Begriff "polares Lösungsmittel" ein relativer Begriff, der relativ polarer als ein anderes Lösungsmittel bedeuten soll.
- Die Menge an Lösungsmittel beträgt 14 ml bis 4 ml pro Gramm von Verbindung I. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Isobutanol und PGME besteht. Die Menge an Lösungsmittel beträgt vorzugsweise weniger als 3 ml pro Gramm von Verbindung I. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus DMSO und DMA besteht. In vorteilhafter Weise sind mit DMSO nur kurze Reaktionszeiten notwendig, um hohe Ausbeuten zu erzielen.
- Wenn DMSO als das Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die bevorzugte Menge an Lösungsmittel bis zu 3 ml Lösungsmittel/g Verbindung, bevorzugter 0,5 bis 3 ml Lösungsmittel/g Verbindung, es könnte jedoch auch eine größere Menge verwendet werden. Wenn PGME als das Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die bevorzugte Menge an Lösungsmittel 4 bis 14 ml Lösungsmittel/g Verbindung, es könnte jedoch auch eine größere Menge verwendet werden.
- Optional kann das Verfahren nach der Stufe des Umsetzens weiterhin die Zugabe eines Fällmittels zu dem Lösungsmittel umfassen, um die Ausbeute zu steigern. Wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff "Fällmittel" eine Flüssigkeit, in der Levofloxacin schlecht löslich ist, so daß die Zugabe eines Fällmittels zu einem Lösungsmittel die Löslichkeit von Levofloxacin reduziert. Vorzugsweise ist das Fällmittel eines oder mehrere der folgenden: n-Heptan, Hexan, Isopropylalkohol, Isopropylalkohol in Wasser (etwa 5% Isopropylalkohol oder mehr), Butanol, Acetonitril, Methylethylketon oder DMSO/Wasser. Wenn das Lösungsmittel Propylenglycolmonomethylether oder Isobutanol ist, ist das bevorzugte Fällmittel Heptan oder Hexan. Wenn das Lösungsmittel DMSO ist, ist das bevorzugte Fällmittel Isopropanol.
- Alternativ kann Verbindung I mit N-Methylpiperazin in Form eines unverdünnten Gemischs umgesetzt werden. In diesem Fall wird Verbindung I vorzugsweise in einer Suspension von N-Methylpiperazin gelöst.
- Das N-Methylpiperazin kann in einem molaren Überschuß gegenüber Verbindung I vorliegen. Vorzugsweise beträgt der molare Überschuß die 2- bis 4-fache Menge. Bevorzugter beträgt der molare Überschuß die 2- bis 2,5-fache Menge.
- Die bevorzugte Dauer der Stufe des Umsetzens hängt ab vom Ausbalancieren des Wunsches, daß die Reaktion vollständig abläuft, was wiederum von den Reaktionsbedingungen, insbesondere von der Wahl des Lösungsmittels und der Temperatur abhängig ist, während gleichzeitig die Effizienz maximiert wird und/oder Nebenreaktionen und/oder eine Zersetzung minimiert werden. Beispielsweise wird die Stufe des Umsetzens typischerweise für eine Zeitdauer von 1 h bis 24 h durchgeführt, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird. Wenn die Reaktion mit einem unverdünnten Gemisch durchgeführt wird, kann die Zeitdauer der Reaktion weniger als 1 h betragen.
- Die Stufe der Umsetzung kann bei einer Temperatur von 110°C bis 120°C oder höher durchgeführt werden. Wenn die Reaktion mit einem unverdünnten Gemisch durchgeführt wird, wird die Stufe des Umsetzens vorzugsweise etwa bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
- Herstellung von Levofloxacin-Hemihydrat
- Gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Levofloxacin-Hemihydrat das Halten von Levofloxacin auf einer Temperatur von 70°C bis 120°C in einem ersten Lösungsmittel, das Zugeben eines Wasser enthaltenden zweiten polaren Lösungsmittels und das Gewinnen von Levofloxacin-Hemihydrat. Vorzugsweise umfaßt dieses Verfahren weiterhin das Kühlen und das Halten des Levofloxacin-Lösungsmittel-Gemischs auf einer Temperatur unterhalb Umgebungstemperatur.
- Das erste Lösungsmittel ist ein polares Lösungsmittel, welches Levofloxacin lösen kann und vorzugsweise einen hohen Siedepunkt hat. Beispiele umfassen PGME, DMA und DMSO. Das Levofloxacin kann auf eine erste erhöhte Temperatur erhitzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, daß das Levofloxacin zuerst synthetisiert wird, wie z.B. durch Umsetzen von Verbindung I mit N-Methylpiperazin, wie es oben beschrieben wurde, und dann wird das Reaktionsgemisch direkt auf eine Temperatur von 60°C bis 80°C gebracht, um das zweite polare Lösungsmittel zuzugeben. Die Temperatur, auf der Levofloxacin gehalten wird, ist von dem bestimmten Lösungsmittel abhängig und liegt im allgemeinen im Bereich von 70°C bis 120°C, vorzugsweise von 80°C bis 85°C. Die Temperatur des Gemischs, bei der das zweite polare Lösungsmittel zugegeben wird, ist von dem bestimmten polaren Lösungsmittel abhängig und liegt im allgemeinen im Bereich von 60°C bis 80°C, bevorzugt von 75°C bis 79°C.
- Es ist bevorzugt, daß das zweite polare Lösungsmittel vorzugsweise langsam bei einer Temperatur von 60°C bis 80°C zu dem Levofloxacin zugegeben wird. Das zweite polare Lösungsmittel wird vorzugsweise über einen Zeitraum von etwa 2 h zugegeben. Optional wird das Gemisch, vorzugsweise unter Rühren oder einer anderen Art des Umwälzens, für eine zusätzliche Zeitdauer auf dieser Temperatur gehalten.
- Das Gewinnen von Levofloxacin umfaßt typischerweise das Kühlen des Gemischs, um das Levofloxacin zu präzipitieren, gefolgt von Filtration.
- Für die Herstellung von Levofloxacin-Hemihydrat umfaßt das zweite polare Lösungsmittel Wasser, vorzugsweise ein Gemisch aus Isopropanol und Wasser, bevorzugter etwa 3% bis etwa 4% (V/V) Wasser. In dieser Ausführungsform beträgt die erste erhöhte Temperatur vorzugsweise etwa 80°C, und die zweite erhöhte Temperatur beträgt vorzugsweise etwa 75°C. Vorzugsweise wird das zweite polare Lösungsmittel tropfenweise über etwa 2 Stunden zugegeben. Nach der Stufe des Zugebens wird das Gemisch aus Levofloxacin und polarem Lösungsmittel langsam auf eine Temperatur unterhalb von Umgebungstemperatur, vorzugsweise im Bereich von 0°C bis 20°C, bevorzugter etwa 5°C, gekühlt. Vorzugsweise findet die Stufe des Kühlens für 1 bis 10 Stunden, bevorzugter für etwa 4 Stunden statt. Vorzugsweise wird die unterhalb von Umgebungstemperatur liegende Temperatur für etwa weitere 2 Stunden gehalten.
- Die Funktion und die Vorteile dieser und anderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung lassen sich anhand der nachfolgenden Beispiele besser verstehen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Vorteile der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, sie stellen jedoch nicht den vollständigen Schutzumfang der Erfindung dar.
- BEISPIELE
- Beispiel 1: Synthese von Levofloxacin in DMSO
- 5 g (17,8 mmol) (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 2,5 ml DMSO und 4,2 ml (37,9 mmol) N-Methylpiperazin suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf 120°C erhitzt, und die Suspension wurde löslich. Nach 2,5 h war die Reaktion vollständig abgelaufen. Das Gemisch wurde dann auf 70°C gekühlt, und Isopropanol (25 ml) wurde bei dieser Temperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Umgebungstemperatur aufgeschlämmt, filtriert und über Nacht getrocknet unter Erhalt von 5,86 g (91,3%) Levofloxacin.
- Beispiel 2: Synthese von Levofloxacin in PGME
- 3 g (10,67 mmol) (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 30 ml PGME und 4,75 ml (43 mmol) N-Methylpiperazin suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde für 23 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war. Während dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch löslich. Das Gemisch wurde dann auf 90°C gekühlt, und n-Heptan (10 ml) wurde bei dieser Temperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C gekühlt, und die Präzipitation erfolgte etwa bei 65°C. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 0°C gehalten, unter Vakuum filtriert und über Nacht getrocknet unter Erhalt von 2,98 g (77,3%) Levofloxacin.
- Beispiel 3: Synthese von Levofloxacin in Isobutanol
- 3 g (10,67 mmol) (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 21 ml Isobutanol und 4,75 ml (43 mmol) N-Methylpiperazin suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann bei Umgebungstemperatur für 60 Stunden aufgeschlämmt und erneut für 7 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war. Während dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch bei Rückflußtemperatur löslich. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt, unter Vakuum filtriert, mit 7 ml Isobutanol und 10 ml n-Heptan gewaschen und über Nacht getrocknet unter Erhalt von 2,83 g (77,3%) Levofloxacin.
- Beispiel 4: Synthese von Levofloxacin (unverdünnt)
- 5 g (17,79 mmol) (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 6,8 ml (0,06 mol) N-Methylpiperazin suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde für 40 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Gemisch wurde dann auf 80°C gekühlt. IPA (10 ml) und n-Heptan (10 ml) wurden bei dieser Temperatur zugegeben. Der Feststoff wurde unter Vakuum filtriert und mit n-Heptan gewaschen. Die Mutterlauge lieferte nach Zugabe von n-Heptan ebenfalls ein Präzipitat. Beide Präzipitate wurden unter Vakuum filtriert und über Nacht getrocknet unter Erhalt von 4,9 g (76%) Levofloxacin.
- Beispiel 5: Synthese von Levofloxacin in DMA
- 10 g (35,6 mmol) (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 5 ml DMA (Dimethylacetamid) und 8,3 ml (75 mmol) N-Methylpiperazin suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 1,5 h auf 110°C erhitzt, bis das Ausgangsmaterial vollständig umgewandelt war. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 80°C gekühlt, und 60 ml Isopropylalkohol wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur aufgeschlämmt, unter Vakuum filtriert, mit 40 ml IPA gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet unter Erhalt von 11,48 g (89,3%) Levofloxacin.
- Beispiel 6: Synthese von Hemihydrat
- Ein 1-Liter-Reaktor, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kondensator und einem Thermometer ausgestattet war und den man auf 80°C erhitzt hatte, wurde mit 87,5 g (0,31 mol) (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, 61,3 ml DMSO und 86,3 ml (0,77 mol) N-Methylpiperazin befüllt. Die Aufschlämmung wurde bei einer Geschwindigkeit von 250 U.p.M. unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C gerührt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war (Überwachung mittels HPLC). Dann wurde die Aufschlämmung auf 75°C gekühlt, und ein Gemisch aus Isopropanol (675 ml) und Wasser (25 ml) wurde bei dieser Temperatur über 2 Stunden tropfenweise zugegeben. Die Aufschlämmung wurde dann für 4 Stunden auf 5°C gekühlt, für 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und bei dieser Temperatur unter Vakuum filtriert. Dann wurde der Feststoff mit 175 ml Isopropanol (2 Waschschritte) gewaschen und unter Vakuum getrocknet unter Erhalt von Levofloxacin-Hemihydrat.
- Beispiel 7: Herstellung von Hemihydrat unter Verwendung von DMSO/Wasser
- 1 g rohes Levofloxacin wurde in 1,5 ml DMSO suspendiert. Das Gemisch wurde auf 108°C erhitzt, bis das Material sich vollständig gelöst hatte. Dann wurde H2O (7,5 ml) über 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Präzipitat wurde unter Vakuum filtriert, mit 1 ml eines 1:5-Gemischs aus DMSO:H2O gewaschen und bei 60°C in einem Heißluftofen getrocknet unter Erhalt von 840 mg (84%) gereinigtem Levofloxacin-Hemihydrat.
Claims (16)
- Verfahren zur Herstellung von Levofloxacin-Hemihydrat, welches folgendes umfaßt: Halten von Levofloxacin bei einer Temperatur von 70°C bis 120°C in einem ersten Lösungsmittel, welches ein polares Lösungsmittel ist, das Levofloxacin lösen kann, Zugeben eines zweiten polaren Lösungsmittels, welches Wasser enthält, um das Levofloxacin-Hemihydrat zu präzipitieren, und Gewinnen von Levofloxacin-Hemihydrat.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das erste Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Propylenglycol-Monomethylether (PGME), Dimethylacetamid (DMA) und Dimethylsulfoxid (DMSO).
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Levofloxacin bei einer Temperatur von 80°C bis 85°C in dem ersten Lösungsmittel gehalten wird.
- Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das zweite polare Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60°C bis 80°C zugegeben wird.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei das zweite polare Lösungsmittel bei einer Temperatur von 75°C bis 79°C zugegeben wird.
- Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das zweite polare Lösungsmittel über etwa 2 Stunden zugegeben wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das zweite polare Lösungsmittel ein Gemisch aus Isopropanol und Wasser umfaßt.
- Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Gemisch aus Isopropanol und Wasser 3% bis 4% (v/v) Wasser enthält.
- Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei das Levofloxacin bei einer Temperatur von etwa 80°C in dem ersten Lösungsmittel gehalten wird und das zweite polare Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 75°C zugegeben wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Stufe der Gewinnung folgendes umfaßt: Kühlen des Gemischs auf 0°C bis 20°C und Halten des Gemischs bei 0°C bis 20°C für wenigstens 2 Stunden.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Levofloxacin-Hemihydrat durch Kühlen des Gemischs unter Präzipitieren von Levofloxacin-Hemihydrat, gefolgt von Filtration gewonnen wird.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Gemisch auf etwa 5°C gekühlt wird.
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Stufe des Kühlens über 1 bis 10 Stunden stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Stufe des Kühlens über etwa 4 Stunden stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei das Gemisch für etwa 2 zusätzliche Stunden bei 0°C bis 20°C gehalten wird.
- Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Levofloxacin nach einem Verfahren hergestellt wird, welches folgendes umfaßt: Umsetzen von (S)-(–)-9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure mit N-Methylpiperazin bei einer Temperatur von 70°C bis 120°C unter Bildung von Levofloxacin und Präzipitieren von Levofloxacin.
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