ES2272781T3 - Preparacion de levofloxacino hemihidratado. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de levofloxacino hemihidratado que comprende las etapas siguientes: mantener el levofloxacino a una temperatura de 70ºC a 120ºC en un primer disolvente que es un disolvente polar capaz de disolver el levofloxacino; añadir un segundo disolvente polar que comprende agua para precipitar el levofloxacino hemihidratado; y recuperar el levofloxacino hemihidratado.

Description

Preparación de levofloxacino hemihidratado.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de levofloxacino hemihidratado.
Antecedentes de la invención
El levofloxacino es un antibiótico sintético de amplio espectro. El levofloxacino es el enantiómero S del racemato, ofloxacino, un agente antimicrobiano de fluoroquinolona. La actividad antibacteriana del ofloxacino radica principalmente en el enantiómero S. El mecanismo de actuación del levofloxacino y de otro antimicrobiano de fluoroquinolona implica la inhibición de la ADN girasa (topoisomerasa II bacteriana), una enzima necesaria para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN. El levofloxacino está disponible como LEVAQUIN® que puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa.
El levofloxacino es una carboxiquinolona fluorada. Su denominación química es ácido (S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]1,4-benzoxazina-6-carboxílico (nº de registro CAS 100986-85-4). La estructura química del levofloxacino se muestra como Fórmula I.
1
La patente US nº 4.382.892 se refiere a derivados de pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina y a los procedimientos de su preparación.
La patente US nº 5.053.407 se refiere a los derivados de piridobenzoxazina ópticamente activos, a los procedimientos para preparar los mismos y a los productos intermedios útiles para preparar dichos derivados.
La patente US nº 5.051.505 se refiere a los procedimientos para preparar derivados de piperazinil quinolona. El procedimiento comprende hacer reaccionar las dialoquinolonas con derivados de piperazina y haluros de tetraalquilamonio en presencia de un disolvente polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida, piridina, sulfolano y sulfóxido de dimetilo.
La patente US nº 5.155.223 se refiere a la preparación de ácidos quinolincarboxílicos.
La patente US nº 5.545.737 da a conocer selectivamente la producción de un levofloxacino hemihidratado o monohidratado controlando el contenido en agua de un disolvente acuoso en el que se disuelve levofloxacino durante una cristalización.
Formas de levofloxacino
En la bibliografía se mencionan tres formas polimórficas (\alpha, \beta y \gamma anhidras) y dos formas pseudopolimórficas (hemihidrato y monohidrato) de levofloxacino. Las formas de hemihidrato y monohidrato se mencionan en la patente EP 0444 678 B1 y en la patente US nº 5.545.737. Estas dos patentes se refieren a procedimientos para la preparación de la forma hemihidrato exenta de monohidrato y para la preparación de monohidrato exento de hemihidrato.
El artículo titulado "Effect of dehydration on the formation of Levofloxacine Pseudopolymorphs", Chem. Pharm. Bull. 43(4) 649-653 (1995), examina las propiedades físicas de las formas de hidratos de levofloxacino. Según el artículo, el calentamiento de la forma del hemihidrato produjo una eliminación del agua hidratada para dar la forma \gamma anhidra. Además el calentamiento produjo la formación de la forma \beta anhidra y a continuación la formación de la forma \alpha anhidra. El calentamiento de la forma de monohidrato produjo una eliminación del agua hidratada para dar la forma \alpha anhidra. La forma \gamma y la forma \alpha adsorbieron vapor de agua rápidamente en las condiciones de humedad relativa ordinarias y se transformaron en el hemihidrato y monohidrato, respectivamente.
La presente invención se refiere a las propiedades físicas en estado sólido de levofloxacino. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a la facilidad con la que el material se manipula durante el tratamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen una tras otra fácilmente, un especialista en formulación debe tener este hecho en cuenta al desarrollar una formulación de comprimidos o cápsulas, que puede necesitar la utilización de fluidificantes tales como dióxido de sílice coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad importante del estado sólido de una composición farmacéutica es su velocidad de disolución en el fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en un fluido del estómago el paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior en la velocidad a la que un ingrediente activo administrado por vía oral puede alcanzar el torrente circulatorio del paciente. La velocidad de disolución es asimismo una consideración al formular jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La formulación en estado sólido de un compuesto puede afectar asimismo su comportamiento en la compactación y en su estabilidad al almacenamiento.
Estas características físicas prácticas están influenciadas por la configuración y orientación de las moléculas en la celda unitaria, lo que define una forma polimórfica determinada de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de exploración diferencial (DSC) y puede utilizarse para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica determinada puede asimismo dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables por cristalografía de rayos X en polvo, espectrometría C-RMN en estado sólido y espectrometría infrarroja.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar levofloxacino hemihidratado que comprende: mantener el levofloxacino a una temperatura entre 70ºC y 120ºC en un primer disolvente que es un disolvente polar capaz de disolver el levofloxacino; añadir un segundo disolvente polar que comprende agua para precipitar el levofloxacino hemihidratado; y recuperar el levofloxacino hemihidratado.
El levofloxacino puede prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar el ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico ("Compuesto I") con N-metil piperazina para formar el levofloxacino, y recuperar el levofloxacino. El Compuesto I puede reaccionar con N-metil piperazina bien en un disolvente polar o como mezcla pura.
Descripción detallada de la invención
Tal como se utiliza en la presente memoria, "en bruto" y "purificado" son términos afines que significan menos puro o más puro, respectivamente.
A menos que se indique de otra manera, las expresiones "levofloxacino" y "forma de levofloxacino" incluyen las sales, hidratos, solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de levofloxacino. El término incluye asimismo todas las formas polimorfas de levofloxacino en la medida que no se consideren que son sales, hidratos, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de levofloxacino.
El levofloxacino utilizado en la presente invención puede prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar el ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico ("Compuesto I") con N-metil piperazina en un disolvente polar, preferentemente a temperatura elevada, para formar levofloxacino. La temperatura elevada está comprendida preferentemente entre 70 y 120ºC. El levofloxacino puede precipitarse a continuación y recuperarse utilizando técnicas bien conocidas en la materia. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "precipitado" incluye la formación de un sólido en una solución o un aumento en la cantidad de sólido en una suspensión. La preparación del Compuesto I se describe, por ejemplo, en la patente US nº 4.382.892.
Un disolvente polar adecuado es cualquiera que sea capaz de disolver el levofloxacino. Preferentemente, el disolvente polar es el sulfóxido de dimetilo (DMSO), un alcohol (preferentemente isobutanol), una cetona, el éter monometílico de propilenglicol (PGME) o la dimetil acetamida (DMA). Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "disolvente polar" se propone como término afín que significa relativamente más polar que otro disolvente.
El volumen de disolvente está comprendido entre 14 ml y 4 ml por gramo de Compuesto I. El disolvente se selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por isobutanol y PGME. El volumen de disolvente es preferentemente inferior a 3 ml por gramo del Compuesto I. El disolvente se selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por DMSO y DMA. De forma ventajosa, son necesarios tiempos de reacción breves para obtener rendimientos elevados con DMSO.
Si se utiliza DMSO como disolvente, el volumen preferido de disolvente es hasta de 3 ml de disolvente/g del compuesto, más preferentemente entre 0,5 y 3 ml de disolvente/g de compuesto, pero podría utilizarse más. Si se utiliza PGME como disolvente, el volumen preferido de disolvente es de 4 a 14 ml de disolvente/g de compuesto, pero podría utilizarse más.
Opcionalmente, el procedimiento puede comprender además la adición de un antidisolvente al disolvente después de la etapa de reacción para aumentar el rendimiento. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "antidisolvente" significa un líquido en el que el levofloxacino es poco soluble de manera que la adición de un antidisolvente a un disolvente reduce la solubilidad de un levofloxacino. Preferentemente, el antidisolvente es uno o más de los siguientes: n-heptano, hexano, alcohol isopropílico, alcohol isopropílico en agua (aproximadamente 5% de alcohol isopropílico o más), butanol, acetonitrilo, metiletilcetona o DMSO/agua. Cuando el disolvente es el éter monometílico de propilenglicol o isobutanol, el antidisolvente preferido es el heptano o el hexano. Cuando el disolvente es el DMSO, el antidisolvente preferido es el isopropanol.
Alternativamente, el Compuesto I puede hacerse reaccionar con N-metil piperazina como mezcla pura. En este caso, el Compuesto I se disuelve preferentemente en una suspensión de N-metil piperazina.
La N-metil piperazina puede estar en exceso molar sobre el Compuesto I. Preferentemente, el exceso molar es de 2 a 4 veces. Más preferentemente, el exceso molar es de 2 a 2,5 veces.
La duración preferida de la etapa de reacción dependerá del equilibrio que se desee para que la relación vaya hacia la terminación, que a su vez depende de las condiciones de reacción, particularmente de la selección del disolvente y de la temperatura, maximizando a la vez la eficacia y/o minimizando las reacciones secundarias y/o la degradación. Por ejemplo, la etapa de reacción se realiza típicamente durante un periodo de 1 h a 24 h cuando se utiliza un disolvente. Cuando la reacción se realiza en una mezcla pura, el periodo para la reacción puede ser inferior a 1 h.
La etapa de reacción puede realizarse a una temperatura tan alta como 110ºC a 120ºC o mayor. Cuando la reacción se realiza en una mezcla pura, la etapa de reacción se realiza preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Preparación de levofloxacino hemihidratado
Según la presente invención, el procedimiento para preparar el levofloxacino hemihidratado comprende mantener el levofloxacino a una temperatura entre 70ºC y 120ºC, en un primer disolvente; añadir un segundo disolvente polar que comprende agua, y recuperar el levofloxacino hemihidratado. Preferentemente, este método comprende además el enfriamiento y el mantenimiento de la mezcla levofloxacino-disolvente a una temperatura ambiente inferior.
El primer disolvente es un disolvente polar capaz de disolver el levofloxacino y preferentemente con un punto de ebullición relativamente alto. Los Ejemplos incluyen el PGME, DMA y DMSO. El levofloxacino puede calentarse a una primera temperatura elevada. Sin embargo, se prefiere que el levofloxacino se sintetice en primer lugar, tal como haciendo reaccionar el Compuesto I con N-metil piperazina, descrita anteriormente, y la mezcla de reacción se lleva a continuación directamente a una temperatura entre 60ºC y 80ºC para añadir el segundo disolvente polar. La temperatura a la que se mantiene el levofloxacino depende del disolvente concreto, está comprendida generalmente en el intervalo entre 70ºC y 120ºC, preferentemente entre 80ºC y 85ºC. La temperatura de la mezcla a la que se añade el segundo disolvente polar depende del disolvente polar en concreto, y generalmente está comprendida en el intervalo entre 60ºC y 80ºC, preferentemente entre 75ºC y 79ºC.
Se prefiere que el segundo disolvente polar se añada al levofloxacino, preferentemente lentamente, a una temperatura entre 60ºC y 80ºC. El segundo disolvente polar se añade preferentemente durante aproximadamente 2 h. Opcionalmente, la mezcla se mantiene, preferentemente con mezclado u otra agitación, durante un periodo de tiempo adicional.
La recuperación del levofloxacino incluye típicamente el enfriamiento de la mezcla para precipitar el levofloxacino seguido de filtración.
Para la preparación del levofloxacino hemihidratado, el segundo disolvente polar comprende agua, preferentemente una mezcla de isopropanol y agua, más preferentemente aproximadamente entre el 3% y aproximadamente el 4% de agua (v/v). En esta forma de realización, la primera temperatura elevada es preferentemente de aproximadamente 80ºC y la segunda temperatura elevada es preferentemente de aproximadamente 75ºC. Preferentemente, el segundo disolvente polar se añade gota a gota durante aproximadamente 2 horas. Después de la etapa de adición, la mezcla de levofloxacino-disolvente polar se enfría lentamente hasta una temperatura ambiente inferior, preferentemente comprendida en el intervalo entre 0ºC y 20ºC, más preferentemente aproximadamente de 5ºC. Preferentemente la etapa de enfriamiento se produce durante 1 a 10 horas, más preferentemente aproximadamente 4 horas. Preferentemente, la temperatura ambiente inferior se mantiene durante aproximadamente unas 2 horas adicionales.
La función y las ventajas de estas y otras formas de realización de la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes están pensados para ilustrar las ventajas de la presente invención, pero no ejemplifican el alcance total de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de Levofloxacino en DMSO
5 g (17,8 mmoles) de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico se pusieron en suspensión en 2,5 ml de DMSO y 4,2 ml (37,9 mmoles) de N-metil piperazina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC y la suspensión se volvió soluble. Después de 2,5 h terminó la reacción. Se enfrió a continuación la mezcla a 70ºC y a continuación se añadió isopropanol (25 ml) a esta temperatura. La mezcla de reacción se puso en suspensión durante 1 h a temperatura ambiente, se filtró y se secó durante la noche para obtener 5,86 g (91,3%) de levofloxacino.
Ejemplo 2 Síntesis de Levofloxacino en PGME
3 g (10,67 mmoles) de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico se pusieron en suspensión en 30 ml de PGME y 4,75 ml (43 mmoles) de N-metil piperazina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 horas hasta la terminación de la reacción. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se volvió soluble. La mezcla se enfrió a continuación a 90ºC y se añadió n-heptano (10 ml) a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 0ºC y se produjo la precipitación a aproximadamente 65ºC. Se dejó la reacción a 0ºC durante 3 horas, se filtró al vacío y se secó durante la noche para obtener 2,98 g (77,3%) de levofloxacino.
Ejemplo 3 Síntesis de Levofloxacino en isobutanol
3 g (10,67 mmoles) de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico se pusieron en suspensión en 21 ml de isobutanol y 4,75 ml (43 mmoles) de N-metil piperazina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, a continuación se puso en suspensión a temperatura ambiente durante 60 horas y se calentó otra vez a reflujo durante 7 horas hasta la terminación de la reacción. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se volvió soluble a la temperatura de reflujo. La mezcla se enfrió a continuación a 0ºC, se filtró al vacío, se lavó con 7 ml de isobutanol y 10 ml de n-heptano y se secó durante la noche para obtener 2,83 g (77,3%) de levofloxacino.
Ejemplo 4 Síntesis de Levofloxacino (puro)
5 g (17,79 mmoles) de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico se pusieron en suspensión en 6,8 ml (0,06 moles) de N-metil piperazina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos hasta la terminación de la reacción. A continuación se enfrió la mezcla a 80ºC. Se añadieron IPA (10 ml) y n-heptano (10 ml) a esta temperatura. Se filtró el sólido al vacío y se enjuagó con n-heptano. La solución madre proporcionó asimismo un precipitado después de la adición de n-heptano. Ambos precipitados se filtraron al vacío y se secaron durante la noche para dar 4,9 g (76% de levofloxacino).
Ejemplo 5 Síntesis de Levofloxacino en DMA
10 g (35,6 mmoles) de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico se pusieron en suspensión en 5 ml de DMA (dimetil acetamida) y 8,3 ml (75 mmoles) de N-metil piperazina. La mezcla de reacción se calentó a 110ºC hasta la conversión completa del material de partida, aproximadamente 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 80ºC y se añadieron 60 ml de alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se puso en suspensión a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente se filtró al vacío, se lavó con 40 ml de IPA y se secó al vacío en estufa durante la noche para obtener 11,48 g (89,3%) de levofloxacino.
Ejemplo 6 Síntesis del hemihidrato
En un reactor de 1 litro provisto de un agitador mecánico, un condensador y un termómetro, calentado a 80ºC, se cargaron 87,5 g (0,31 moles) de ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, 61,3 ml de DMSO y 86,3 ml (0,77 moles) de N-metilpiperazina. Se agitó la suspensión a una velocidad de 250 rpm en atmósfera de nitrógeno a 80ºC hasta la terminación de la reacción (control por HPLC). A continuación se enfrió la suspensión a 75ºC y se añadió gota a gota la mezcla de isopropanol (675 ml) y agua (25 ml) a esta temperatura durante 2 horas. La suspensión se enfrió a continuación a 5ºC durante 4 horas, se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas y se filtró al vacío a esta temperatura. El sólido se lavó a continuación con 175 ml de isopropanol (2 enjuagues) y se secó al vacío para obtener levofloxacino hemihidratado.
Ejemplo 7 Preparación del hemihidrato utilizando DMSO/agua
Se puso en suspensión 1 g de levofloxacino en bruto en 1,5 ml de DMSO. Se calentó la mezcla a 108ºC hasta la disolución completa del material. A continuación se añadió H_{2}O (7,5 ml) durante 10 minutos y se enfrió la mezcla a TA. Se filtró el precipitado al vacío, se lavó con 1 ml de una mezcla de DMSO:H_{2}O 1:5 y se secó a 60ºC en una estufa de flujo de aire para dar 840 mg (84%) de levofloxacino hemihidratado purificado.

Claims (16)

1. Procedimiento para la preparación de levofloxacino hemihidratado que comprende las etapas siguientes:
mantener el levofloxacino a una temperatura de 70ºC a 120ºC en un primer disolvente que es un disolvente polar capaz de disolver el levofloxacino;
añadir un segundo disolvente polar que comprende agua para precipitar el levofloxacino hemihidratado; y
recuperar el levofloxacino hemihidratado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el primer disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por éter monometílico de propilenglicol (PGME), dimetilacetamida (DMA) y sufóxido de dimetilo (DMSO).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el levofloxacino se mantiene a una temperatura de 80ºC a 85ºC en el primer disolvente.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el segundo disolvente polar se añade a una temperatura de 60ºC a 80ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el segundo disolvente polar se añade a una temperatura de 75ºC a 79ºC.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el segundo disolvente polar se añade durante aproximadamente 2 horas.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el segundo disolvente polar comprende una mezcla de isopropanol y agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la mezcla de isopropanol y agua contiene 3% a 4% (v/v) de agua.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que el levofloxacino se mantiene a una temperatura de aproximadamente 80ºC en el primer disolvente y el segundo disolvente polar se añade a una temperatura de aproximadamente 75ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa de recuperación comprende
enfriar la mezcla entre 0ºC y 20ºC; y
mantener la mezcla entre 0ºC y 20ºC durante por lo menos 2 horas.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el levofloxacino hemihidratado se recupera enfriando la mezcla hasta precipitar el levofloxacino hemihidratado seguido de filtración.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la mezcla se enfría a aproximadamente 5ºC.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la etapa de enfriamiento se produce durante 1 a 10 horas.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la etapa de enfriamiento se produce durante aproximadamente 4 horas.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 ó 14, en el que la mezcla se mantiene de 0ºC a 20ºC durante aproximadamente 2 horas adicionales.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el levofloxacino se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
hacer reaccionar el ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico con N-metil piperazina a una temperatura de 70ºC a 120ºC para formar el levofloxacino, y
precipitar el levofloxacino.
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