JPH0632776A - Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの酸化防止法 - Google Patents
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの酸化防止法Info
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- JPH0632776A JPH0632776A JP18694892A JP18694892A JPH0632776A JP H0632776 A JPH0632776 A JP H0632776A JP 18694892 A JP18694892 A JP 18694892A JP 18694892 A JP18694892 A JP 18694892A JP H0632776 A JPH0632776 A JP H0632776A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 一般名カプトプリルと呼ばれる化学物質の酸
化防止法を提供する。 【構成】 一般名がカプトプリルであるＮ−（Ｄ−α−
メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
を含む水性媒体にアスコルビン酸又は亜硫酸（塩）など
の酸化防止剤を加えてカプトプリルのジスルフィド体の
生成を抑制する。 【効果】 水溶液中でのジスルフィド体の生成を防止で
きる。
化防止法を提供する。 【構成】 一般名がカプトプリルであるＮ−（Ｄ−α−
メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
を含む水性媒体にアスコルビン酸又は亜硫酸（塩）など
の酸化防止剤を加えてカプトプリルのジスルフィド体の
生成を抑制する。 【効果】 水溶液中でのジスルフィド体の生成を防止で
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般名カプトプリル、す
なわちアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であ
るＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの酸化防止法に関する。
なわちアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であ
るＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの酸化防止法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）
【化２】 に示されるカプトプリルはＭ．Ｏｎｄｅｔｔｉらにより
合成されたものであり、強力なアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）阻害剤作用を有し、かつかかる酵素阻害に
基ずく顕著な血圧降下作用を示し、降圧剤として極めて
有用であることが見いだされているものである（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６、５４８７（１９７７））。
合成されたものであり、強力なアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）阻害剤作用を有し、かつかかる酵素阻害に
基ずく顕著な血圧降下作用を示し、降圧剤として極めて
有用であることが見いだされているものである（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６、５４８７（１９７７））。
【０００３】ところで、カプトプリルは酸化条件下で容
易に式（II）で示されるジスルフィド体を形成するた
め、
易に式（II）で示されるジスルフィド体を形成するた
め、
【化３】 このジスルフィド体が不純物としてカプトプリル中に混
入するといった問題があった。カプトプリルのジスルフ
ィドや他の不純物の形成はカプトプリルと酸素分子との
反応が主原因であることが公知である（有機硫黄化学−
反応機構編−大饗茂著、化学同人）。
入するといった問題があった。カプトプリルのジスルフ
ィドや他の不純物の形成はカプトプリルと酸素分子との
反応が主原因であることが公知である（有機硫黄化学−
反応機構編−大饗茂著、化学同人）。
【０００４】これまでカプトプリルの酸化防止法につい
てはいくつかの提案がなされている。特開昭５６−１８
９５８号公報に記載の方法によると、カプトプリルは窒
素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス等の不活性ガス気
流下で処理している。また、特開平３−１６９８５６号
公報記載の方法によると、カプトプリル合成時４Ｍ／ｌ
以上のアルカリ水溶液と反応させることで反応液中の酸
素溶解量を最小にして該化合物の酸化を防いでいる。
てはいくつかの提案がなされている。特開昭５６−１８
９５８号公報に記載の方法によると、カプトプリルは窒
素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス等の不活性ガス気
流下で処理している。また、特開平３−１６９８５６号
公報記載の方法によると、カプトプリル合成時４Ｍ／ｌ
以上のアルカリ水溶液と反応させることで反応液中の酸
素溶解量を最小にして該化合物の酸化を防いでいる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来の方法は
カプトプリルの合成反応の際に酸素の混入を防止するだ
けの消極的な酸化防止法であり、酸素が混入してしまっ
た場合に式（II）で示されるジスルフィド体の生成を抑
制する方法は未解決のままである。酸素の存在を完全に
除去することは仲々困難であり、またジスルフィド体が
一旦生成した後はその除去に多大の労力を要するもので
ある。
カプトプリルの合成反応の際に酸素の混入を防止するだ
けの消極的な酸化防止法であり、酸素が混入してしまっ
た場合に式（II）で示されるジスルフィド体の生成を抑
制する方法は未解決のままである。酸素の存在を完全に
除去することは仲々困難であり、またジスルフィド体が
一旦生成した後はその除去に多大の労力を要するもので
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記のジス
ルフィド体の生成を抑制すべく、鋭意検討を重ねた結
果、本発明に到達した。すなわち、本発明は式（Ｉ）で
示されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピ
オニル）−Ｌ−プロリン（一般名カプトプリル）を含む
水性媒体中に酸化防止剤を共存させることを特徴とする
カプトプリルの酸化防止法にある。
ルフィド体の生成を抑制すべく、鋭意検討を重ねた結
果、本発明に到達した。すなわち、本発明は式（Ｉ）で
示されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピ
オニル）−Ｌ−プロリン（一般名カプトプリル）を含む
水性媒体中に酸化防止剤を共存させることを特徴とする
カプトプリルの酸化防止法にある。
【０００７】本発明で用いられる酸化防止剤は水素、硫
化水素、二酸化硫黄、一酸化炭素、亜硫酸、ギ酸、シュ
ウ酸、アスコルビン酸、クエン酸およびこれらの塩等が
例示される。また、用いる酸化防止剤の安全性を考慮す
ると食品添加物として認められているもの例えば、アス
コルビン酸、クエン酸、亜硫酸ナトリウム等が好まし
い。添加量は存在する酸素量にも影響されるが水性媒体
に対し０．０５〜２重量％程度が用いられる。
化水素、二酸化硫黄、一酸化炭素、亜硫酸、ギ酸、シュ
ウ酸、アスコルビン酸、クエン酸およびこれらの塩等が
例示される。また、用いる酸化防止剤の安全性を考慮す
ると食品添加物として認められているもの例えば、アス
コルビン酸、クエン酸、亜硫酸ナトリウム等が好まし
い。添加量は存在する酸素量にも影響されるが水性媒体
に対し０．０５〜２重量％程度が用いられる。
【０００８】酸化防止剤を用いる場合、酸化防止能を向
上させるために、酸性領域ｐＨで水性媒体を取り扱うこ
とが好ましい。従って、ｐＨを酸性側に調節するのが望
ましい。さらに酸化防止作用を高めるために不活性雰囲
気（例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン）下で行うこと
が望ましい。本発明に従って、カプトプリルを含む水性
媒体中に酸化防止剤を加えるとその合成反応、結晶化操
作、又は保存において水性媒体に含まれるカプトプリル
を取り扱う操作などに顕著な効果を示す。本発明はま
た、カプトプリルの前駆体であるＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンをアル
カリ性下で脱アシル化する際に利用すると、生成したカ
プトプリルの酸化防止に有効である。
上させるために、酸性領域ｐＨで水性媒体を取り扱うこ
とが好ましい。従って、ｐＨを酸性側に調節するのが望
ましい。さらに酸化防止作用を高めるために不活性雰囲
気（例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン）下で行うこと
が望ましい。本発明に従って、カプトプリルを含む水性
媒体中に酸化防止剤を加えるとその合成反応、結晶化操
作、又は保存において水性媒体に含まれるカプトプリル
を取り扱う操作などに顕著な効果を示す。本発明はま
た、カプトプリルの前駆体であるＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンをアル
カリ性下で脱アシル化する際に利用すると、生成したカ
プトプリルの酸化防止に有効である。
【０００９】
【実施例】以下、実施例、比較例を挙げ本発明を更に詳
細に説明するがこれらは本発明を何等制限するものでは
ない。
細に説明するがこれらは本発明を何等制限するものでは
ない。
【００１０】実施例１、２および比較例 ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）純度９９．１％
（全ピーク面積に占める割合、以下同様とする）、ジス
ルフィド体含量０．４４％のカプトプリル１０ｇを６０
℃中３５ｍｌの０．５％アスコルビン酸を含む水および
０．１％ＮａＳＯ3 を含む水（ｐＨをＨＣｌで約２に調
製）にそれぞれ溶解させ５℃で一晩Ｎ2下に放置した。
析出した結晶を濾別後、乾燥しそれぞれ６．８ｇ、７．
１ｇを得た。濾液をＨＰＬＣで分析した。これらの操作
は空気の雰囲気下で行った。比較例として同様に酸化防
止剤無添加の水で結晶化させ、７．０ｇの結晶が得られ
た。分析結果を表１に示す。表１より明らかなように、
酸化防止剤を共存させない場合はジスルフィド体が増加
している。
（全ピーク面積に占める割合、以下同様とする）、ジス
ルフィド体含量０．４４％のカプトプリル１０ｇを６０
℃中３５ｍｌの０．５％アスコルビン酸を含む水および
０．１％ＮａＳＯ3 を含む水（ｐＨをＨＣｌで約２に調
製）にそれぞれ溶解させ５℃で一晩Ｎ2下に放置した。
析出した結晶を濾別後、乾燥しそれぞれ６．８ｇ、７．
１ｇを得た。濾液をＨＰＬＣで分析した。これらの操作
は空気の雰囲気下で行った。比較例として同様に酸化防
止剤無添加の水で結晶化させ、７．０ｇの結晶が得られ
た。分析結果を表１に示す。表１より明らかなように、
酸化防止剤を共存させない場合はジスルフィド体が増加
している。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【発明の効果】本発明によれば、カプトプリル水媒体中
で、該化合物の酸化物であるジスルフィド不純物生成防
止を目的に酸化防止剤を共存させることで、目的化合物
であるカプトプリルを高純度かつ高収率で得ることがで
き、また保存できる。
で、該化合物の酸化物であるジスルフィド不純物生成防
止を目的に酸化防止剤を共存させることで、目的化合物
であるカプトプリルを高純度かつ高収率で得ることがで
き、また保存できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 崎前 明宏 広島県大竹市御幸町20番１号 三菱レイヨ ン株式会社中央研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンを含む水性媒体中に酸化防止
剤を共存させることを特徴とするＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの酸化
防止法。 - 【請求項２】 酸化防止剤としてアスコルビン酸および
その誘導体を用いる請求項１の方法。 - 【請求項３】 酸化防止剤として亜硫酸およびその塩を
用いる請求項１の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18694892A JPH0632776A (ja) | 1992-07-14 | 1992-07-14 | Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの酸化防止法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18694892A JPH0632776A (ja) | 1992-07-14 | 1992-07-14 | Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの酸化防止法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0632776A true JPH0632776A (ja) | 1994-02-08 |
Family
ID=16197530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18694892A Pending JPH0632776A (ja) | 1992-07-14 | 1992-07-14 | Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの酸化防止法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0632776A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7629458B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-12-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of levofloxacin and hemihydrate thereof |
| CN108426956A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-21 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种高效液相色谱法测定卡托普利片中杂质f的方法 |
| CN110967431A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-07 | 上海普康药业有限公司 | 一种高效液相色谱法测定卡托普利片中d-卡托普利和卡托普利有关物质8的方法 |
-
1992
- 1992-07-14 JP JP18694892A patent/JPH0632776A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7629458B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-12-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of levofloxacin and hemihydrate thereof |
| CN108426956A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-21 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种高效液相色谱法测定卡托普利片中杂质f的方法 |
| CN110967431A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-07 | 上海普康药业有限公司 | 一种高效液相色谱法测定卡托普利片中d-卡托普利和卡托普利有关物质8的方法 |
| CN110967431B (zh) * | 2019-12-25 | 2020-08-07 | 上海普康药业有限公司 | 一种高效液相色谱法测定卡托普利片中d-卡托普利和卡托普利有关物质8的方法 |
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