CN114507242B - 高光学纯度左氧氟沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高光学纯度左氧氟沙星的方法。所述方法为，将光学异构体较高的左氧氟沙星溶解于DMSO中，然后滴加水析晶，高温过滤，得到光学异构体在0.1％以下的左氧氟沙星，收率为70％。
Description
(一)技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种高光学纯度左氧氟沙星的制备方法。
(二)背景技术
左氧氟沙星的抗菌活性是右氧氟沙星的8～128倍。现有制备左氧氟沙星方法有两种，一种是以高光学纯度的L-氨基丙醇为原料合成左氧氟羧酸，再与N-甲基哌嗪进行缩合反应，最后再经后处理得到左氧氟沙星，此方法得到的左氧氟沙星仍含有0.2％的右氧氟沙星。另一种方法是以消旋的L-氨基丙醇为原料合成外消旋的氧氟沙星，然后再经手性试剂拆分制备高光学纯度的左氧氟沙星，如专利CN 103709176 A，CN 105037387 A，CN103664998 A，CN 102093152 A，CN 111925380 A。前一种方法光学异构体无法达到0.1％以下，后一种方法则会产生50％的右氧氟沙星且拆分过程繁琐难以工业化。本技术采用结晶DMSO和水的混合溶剂结晶再高温过滤的方式可以得到光学异构体0.1％以下的左氧氟沙星，操作简单。
(三)发明内容
为了解决现有技术中存在的补加拆分剂拆分无法使左氧氟沙星中光学异构体降低至0.1％以下的缺陷，本发明提供一种高光学纯度左氧氟沙星的制备方法。所述方法利用结晶清除左氧氟沙星光学异构体，需要控制水量。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种高光学纯度左氧氟沙星的制备方法，所述方法为：在85～105℃(优选70～90℃，特别优选90℃)下，将含光学异构体的左氧氟沙星溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，逐滴加水析出固体，趁热(即上述85～105℃，优选70～90℃，特别优选90℃下)过滤，所得滤饼(90℃)干燥，得到高光学纯度的左氧氟沙星；所述左氧氟沙星、二甲基亚砜与水的质量比为0.20～0.31:1:0.10～0.22(优选0.20～0.31:1:0.20～0.21，更优选为0.31:1:0.21)。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：操作简单，成本低，左氧氟沙星光学纯度高，光学异构体在0.1％以下。
(四)具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
以下实施例中光学异构体的检测条件为：USP35，色谱柱：C184.6mm×250mm；5μm柱温：45℃；流速0.8mL/min；检测波长：360nm，进样量：25μL。
实施例1：
将20g左氧氟沙星(含光学异构体0.21％，批号：DK21-2105103，生产厂家：上虞京新药业有限公司)，65.4gDMSO投入三口瓶中，搅拌，升温至90℃使物料完全溶解，滴加水13.6g，滴加时间2小时，滴加毕，趁热过滤(过滤温度基本保持在90℃)，滤饼真空烘箱中烘干得光学异构体含量为0.06％的左氧氟沙星12.4g。
实施例2：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于升温至85℃溶解物料并滴水。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.08％，产量为12.6g。(温度低产品光学纯度会逐渐降低)
实施例3：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于升温至105℃溶解物料并滴水。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.06％，产量为7.8g。
实施例4：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于升温至70℃溶解物料并滴水。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.11％，产量为13.4g。
实施例5：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于DMSO为40.0g，水为8.3g。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.16％，产量为15.4g。溶剂较少不利于将物料倒入过滤设备。
实施例6：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于DMSO为100.0g，水为20.0g。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.06％，产量为8.3g。(此例与实施例1对比说明DMSO用量增加收率显著降低)
实施例7：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于水量为6.4g。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.06％，产量为7.8g。
实施例8：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于水量为14.4g。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.11％，产量为12.8g。
实施例9：
其他操作同实施例1，唯一的区别在于水量为16.3g。所得左氧氟沙星光学异构体含量为0.25％，产量为13.6g。
高温下溶解时，溶液左氧氟沙星含量远远超出右氧氟沙星，因此加水时，左氧氟沙星先行析晶，此时晶体中光学异构体含量少，而水量过多反而会导致析出晶体的光学异构体含量增加。
对比例1
将20g左氧氟沙星粗品加入到三口烧瓶中，加入70g二甲基亚砜，加热到110℃，缓慢滴加12.0g水，0.5小时滴加毕，降温至49-51℃，抽滤，干燥得左氧氟沙星18.5g，收率92.5％，光学异构体0.18％。
高温下溶解时，溶液左氧氟沙星含量远远超出右氧氟沙星，因此加水时，左氧氟沙星先行析晶，此时晶体中光学异构体含量少，而温度下降时，右氧氟沙星也会富集析出，此时晶体中光学异构体的含量会大大增加。
转晶
对比例2
将20g左氧氟沙星，65.4gDMSO投入三口瓶中，搅拌，升温至110℃使物料完全溶解，滴加水13.6g，滴加时间2小时，滴加毕，趁热过滤，滤饼真空烘箱中烘干得光学异构体含量为0.06％的左氧氟沙星12.4g。
虽然实验室中升温至109-110℃可以完成达到与实施例1相当的效果，但在大批量生产(工厂应用)时，不推荐此温度，因此液体会发生冷却结晶导致结晶失败。
Claims (6)
1.一种高光学纯度左氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述方法为：在85～105℃下，将含光学异构体的左氧氟沙星溶解于二甲基亚砜中，逐滴加水析出固体，趁热过滤，所得滤饼干燥，得到高光学纯度的左氧氟沙星；所述左氧氟沙星、二甲基亚砜与水的质量比为0.20～0.31:1:0.10～0.21，所述含光学异构体的左氧氟沙星中光学异构体含量为0.21%，所述趁热过滤的温度为85～105℃。
2.如权利要求1所述的高光学纯度左氧氟沙星的制备方法，其特征在于：所述溶解的温度为85～90℃。
3.如权利要求2所述的高光学纯度左氧氟沙星的制备方法，其特征在于：所述溶解的温度为90℃。
4.如权利要求1所述的高光学纯度左氧氟沙星的制备方法，其特征在于：所述干燥的温度为90℃。
5.如权利要求1所述的高光学纯度左氧氟沙星的制备方法，其特征在于：所述左氧氟沙星、二甲基亚砜与水的质量比为0.20～0.31:1:0.20～0.21。
6.如权利要求1或5所述的高光学纯度左氧氟沙星的制备方法，其特征在于：所述左氧氟沙星、二甲基亚砜与水的质量比为0.31:1:0.21。
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