CN118108632A - 一种依度沙班中间体的精制方法 - Google Patents
一种依度沙班中间体的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118108632A CN118108632A CN202211516166.XA CN202211516166A CN118108632A CN 118108632 A CN118108632 A CN 118108632A CN 202211516166 A CN202211516166 A CN 202211516166A CN 118108632 A CN118108632 A CN 118108632A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- edb010
- refining
- steps
- oxalic acid
- edb090
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000007670 refining Methods 0.000 title claims abstract description 47
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 title claims description 19
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 title claims description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010009 beating Methods 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-[(4s)-2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]pentane-1,5-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCC(=O)N1C(=O)OC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- -1 [1,3] thiazolo [5,4-c ] pyridine-2-carboxamido Chemical group 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物提纯技术领域，具体公开了一种依度沙班中间体的精制方法。该精制方法，包括以下步骤：纯化工艺：将原料EDB090和溶剂混合，先升温，然后滴加草酸水溶液，析出产物后过滤，得EDB090的草酸盐EDB010；精制工艺：将EDB010和溶剂混合，进行打浆，过滤后，得精制EDB010。本发明采用纯化工艺和精制工艺两步法进行提纯精制，利用EDB090和草酸成盐提纯，制得草酸盐EDB010，而不能和草酸成盐的杂质则被去除；再进行打浆提纯获得了纯度可达99.16‑99.74％，收率可达81‑85％的依度沙班中间体EDB010。
Description
技术领域
本发明属于药物提纯技术领域，具体涉及一种依度沙班中间体的精制方法。
背景技术
依度沙班，英文名称为
N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl
-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide；其结构式如式(1)所示。
该药主要用于治疗中风，肺血管阻塞症，深静脉血栓，中风和全身性栓塞，静脉血栓栓塞，缺血性脑卒中。
目前，依度沙班中间体EDB090主要是通过以下合成路线制得：
以上合成路线中，以EDOX009为原料，以乙醇(EtOH)为溶剂，并添加乙酸乙酯(EtOAC)、催化剂(Pd/C)，通氢气，通过催化加氢的方式合成EDB090，该合成方法需使用催化加氢，对设备要求高，成本也高；而且合成的EDB090为重氮化合物，危险性较高。
因此，亟需开发一种绿色、高效、安全的依度沙班中间体的精制工艺，并进一步提高产品的纯度和收率。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种依度沙班中间体的精制方法。本发明的精制方法先利用EDB090和草酸成盐提纯，不能和草酸成盐的杂质将被去除；然后再将EDB090的草酸盐EDB010与乙腈混合打浆，制得高纯度的EDB010，该精制方法具有收率高，产品质量稳定，生成成本低的特点，适用于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种依度沙班中间体的精制方法。
具体地，一种依度沙班中间体的精制方法，包括以下步骤：
(1)纯化工艺：将原料EDB090和溶剂混合，先升温，然后滴加草酸水溶液，析出产物后过滤，得EDB090的草酸盐EDB010；所述EDB090和EDB010的化学结构式如下：
(2)精制工艺：将步骤(1)制得的EDB010和溶剂混合，进行打浆，过滤后，得精制EDB010。
本发明的依度沙班中间体，在精制过程主要包括纯化工艺和精制工艺，其中：纯化工艺是指以EDB090为原料，将其溶于溶剂后，在一定温度下滴加草酸(Oxalic acid)水溶液，利用EDB090和草酸成盐提纯，制得草酸盐EDB010，不能和草酸成盐的杂质将被去除；所述纯化工艺的路线步骤如下：
精制工艺是指将经纯化工艺制得的纯度不合格的EDB010和溶剂混合后，在一定温度下进行打浆提纯，获得精制的EDB010。实验结果表明，采用本发明上述纯化与精制工艺结合的制备方法，所制得的依度沙班中间体EDB010不仅收率高，且纯度高，具有产品质量稳定的特点。所述精制工艺的路线步骤如下：
作为上述方案的进一步改进，步骤(1)和(2)中，所述溶剂包括乙腈或乙腈和水的混合溶液。乙腈具有良好的溶剂性能，能充分溶解原料EDB090。
优选的，所述溶剂为乙腈。
作为上述方案的进一步改进，步骤(1)中，所述EDB090和所述溶剂的质量比为1：
(7.0-8.0)。
优选的，步骤(1)中，所述EDB090和所述溶剂的质量比为1：(7.8-8.0)。
作为上述方案的进一步改进，所述草酸水溶液中草酸和水的质量比为(0.5-0.7)：1。
优选的，所述草酸水溶液中草酸和水的质量比为(0.65-0.7)：1。
作为上述方案的进一步改进，步骤(1)中，所述EDB090和所述草酸的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
优选的，所述EDB090和所述草酸的摩尔比为(1.2-1.3)：1。
作为上述方案的进一步改进，步骤(1)中，所述升温至50-65℃。
优选的，步骤(1)中，所述升温至55-65℃。
作为上述方案的进一步改进，步骤(2)中，所述EDB010和所述溶剂的质量比为1：(3.0-4.0)。
优选的，步骤(2)中，所述EDB010和所述溶剂的质量比为1：(3.5-4.0)。
作为上述方案的进一步改进，步骤(2)中，所述打浆的温度为20-35℃。
优选的，步骤(2)中，所述打浆的温度为25-30℃。
作为上述方案的进一步改进，步骤(2)中，所述打浆的时间为1.5-2.5小时。
优选的，步骤(2)中，所述打浆的时间为2.0-2.5小时。
作为上述方案的进一步改进，步骤(2)中，所述过滤具体包括先进行抽滤；然后用乙腈淋洗，最后进行干燥的步骤。
本发明的第二方面提供了一种依度沙班中间体。
具体地，一种依度沙班中间体，所述依度沙班中间体采用本发明第一方面所述的精制方法制得，所述依度沙班中间体的纯度大于99％。
优选的，所述依度沙班中间体的纯度为99.14％-99.16％。
作为上述方案的进一步改进，所述依度沙班中间体的收率为83％以上。
优选的，所述依度沙班中间体的收率为83％-85％。
本发明的上述技术方案相对于现有技术，至少具有如下技术效果或优点：
(1)本发明的依度沙班中间体采用纯化工艺和精制工艺两步法进行提纯精制，该提纯精制过程以EDB090为原料，溶解后在加热的条件下滴加草酸水溶液，利用EDB090和草酸成盐提纯，制得草酸盐EDB010，而不能和草酸成盐的杂质则被去除；但这样制得的草酸盐EDB010的纯度较低，通过先将纯度不合格的EDB010溶解后，再进行打浆提纯，最后进行过滤，获得了纯度和收率均较优的依度沙班中间体EDB010。
(2)本发明的依度沙班中间体的精制方法，操作简单，反应条件温和，所采用的试剂易得，且不会对环境产生污染，所制得的依度沙班中间体EDB010，其纯度可达99.16-99.74％，收率可达81-85％。
附图说明
图1为实施例1制得的EDB010样品的高效液相色谱图；
图2为实施例2制得的EDB010样品的高效液相色谱图；
图3为实施例3制得的EDB010样品的高效液相色谱图；
图4为实施例4制得的EDB010样品的高效液相色谱图；
图5为对比例1制得的EDB010样品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。
实施例1
一种依度沙班中间体的精制方法，包括以下步骤：
(1)纯化工艺：将1kg原料EDB090和7.9kg乙腈混合，升温至60℃搅拌溶解；然后进行过滤，滤饼用乙腈淋洗；滤液加热至60℃，并滴加草酸水溶液(由0.26kg草酸和0.4kg水配制而成)，溶清后析出固体产物，搅拌反应1小时后，自然降温至20℃，继续搅拌析晶8小时；最后进行抽滤，并用乙腈淋洗滤饼，在60℃真空干燥24小时，得EDB090的草酸盐EDB010；具体纯化工艺的路线步骤如下：
(2)精制工艺：将步骤(1)制得的EDB010和乙腈(MeCN)按质量比为3：1的比例混合，在20℃条件下进行打浆2小时，然后进行抽滤，再用乙腈淋洗滤饼，最后在60℃真空干燥24小时，得本实施例精制的EDB010样品；所述精制工艺的路线步骤如下：
图1为实施例1制得的EDB010样品的高效液相色谱图，图中纵坐标Absorbance表示吸光度，图1中标记3的峰对应EDB010，其相对面积为99.16％，其他标记1、2及4-13的峰对应不同的杂质，且各单个杂质的相对面积不超过0.15％。由图1可知，实施例1制得的EDB010，其纯度为99.16％，且任一单个杂质不超过0.15％。同时，实施例1制得的EDB010，其收率为83％。
实施例2
一种依度沙班中间体的精制方法，包括以下步骤：
(1)纯化工艺：将10.8kg原料EDB090和84.5kg乙腈混合，升温至65℃搅拌溶解；然后进行过滤，滤饼用乙腈淋洗；滤液加热至65℃，并滴加草酸水溶液(由2.8kg草酸和4.3kg水配制而成)，溶清后析出固体产物，搅拌反应1小时后，自然降温至20℃，继续搅拌析晶8小时；最后进行抽滤，并用乙腈淋洗滤饼，在65℃真空干燥24小时，得EDB090的草酸盐EDB010；具体纯化工艺的路线步骤如下：
(2)精制工艺：将步骤(1)制得的EDB010和乙腈(MeCN)按质量比为3.5：1的比例混合，在25℃条件下进行打浆2小时，然后进行抽滤，再用乙腈淋洗滤饼，最后在65℃真空干燥24小时，得本实施例精制的EDB010样品；所述精制工艺的路线步骤如下：
图2为实施例2制得的EDB010样品的高效液相色谱图，图中纵坐标Absorbance表示吸光度，图2中标记3的峰对应EDB010，其相对面积为99.74％，其他标记1、2及4-6的峰对应不同的杂质，且各单个杂质的相对面积不超过0.08％。由图2可知，实施例2制得的EDB010，其纯度为99.74％，且任一单个杂质不超过0.08％。同时，实施例2制得的EDB010，其收率为85％。
实施例3
一种依度沙班中间体的精制方法，包括以下步骤：
(1)纯化工艺：将5kg原料EDB090和40kg乙腈混合，升温至55℃搅拌溶解；然后进行过滤，滤饼用乙腈淋洗；滤液加热至55℃，并滴加草酸水溶液(由1.31kg草酸和1.87kg水配制而成)，溶清后析出固体产物，搅拌反应1小时后，自然降温至20℃，继续搅拌析晶8小时；最后进行抽滤，并用乙腈淋洗滤饼，在55℃真空干燥24小时，得EDB090的草酸盐EDB010；具体纯化工艺的路线步骤如下：
(2)精制工艺：将步骤(1)制得的EDB010和乙腈(MeCN)按质量比为3.3：1的比例混合，在20℃条件下进行打浆2小时，然后进行抽滤，再用乙腈淋洗滤饼，最后在55℃真空干燥24小时，得本实施例的精制EDB010；所述精制工艺的路线步骤如下：
图3为实施例3制得的EDB010样品的高效液相色谱图，图中纵坐标Absorbance表示吸光度，图3中标记3的峰对应EDB010，其相对面积为99.74％，其他标记1、2及4-9的峰对应不同的杂质，且各单个杂质的相对面积不超过0.19％。由图3可知，实施例3制得的EDB010，其纯度为99.43％，且任一单个杂质不超过0.19％。同时，实施例3制得的EDB010，其收率为81％。
实施例4
一种依度沙班中间体的精制方法，包括以下步骤：
(1)纯化工艺：将1kg原料EDB090和7.9kg乙醇混合，升温至60℃搅拌溶解；然后进行过滤，滤饼用乙醇淋洗；滤液加热至60℃，并滴加草酸水溶液(由0.26kg草酸和0.4kg水配制而成)，溶清后析出固体产物，搅拌反应1小时后，自然降温至20℃，继续搅拌析晶8小时；最后进行抽滤，并用乙醇淋洗滤饼，在60℃真空干燥24小时，得EDB090的草酸盐EDB010；具体纯化工艺的路线步骤如下：
(2)精制工艺：将步骤(1)制得的EDB010和乙醇(MeCN)按质量比为3：1的比例混合，在20℃条件下进行打浆2小时，然后进行抽滤，再用乙醇淋洗滤饼，最后在60℃真空干燥24小时，得本实施例的精制EDB010；所述精制工艺的路线步骤如下：
实施例4与实施例1的区别在于，实施例4采用其他种类的溶剂乙醇替代实施例1的乙腈。
实施例4制得的EDB010，其纯度为99.11％，收率为62％。
图4为实施例4制得的EDB010样品的高效液相色谱图，图中纵坐标Absorbance表示吸光度，图4中标记3的峰对应EDB010，其相对面积为99.11％，其他标记1、2及4-9的峰对应不同的杂质，且各单个杂质的相对面积不超过0.28％。由图4可知，实施例4制得的EDB010，其纯度为99.11％，且任一单个杂质不超过0.28％。同时，实施例4制得的EDB010，其收率为62％。
对比例1
一种依度沙班中间体的精制方法，包括以下步骤：
(1)纯化工艺：将1kg原料EDB090和7.9kg乙腈混合，升温至60℃搅拌溶解；然后进行过滤，滤饼用乙腈淋洗；滤液加热至60℃，并滴加醋酸水溶液(由0.26kg醋酸和0.4kg水配制而成)，溶清后析出固体产物，搅拌反应1小时后，自然降温至20℃，继续搅拌析晶8小时；最后进行抽滤，并用乙腈淋洗滤饼，在60℃真空干燥24小时，得EDB090的草酸盐EDB010；具体纯化工艺的路线步骤如下：
(2)精制工艺：将步骤(1)制得的EDB010和乙腈(MeCN)按质量比为3：1的比例混合，在20℃条件下进行打浆2小时，然后进行抽滤，再用乙腈淋洗滤饼，最后在60℃真空干燥24小时，得本对比例的精制EDB010；所述精制工艺的路线步骤如下：
对比例1与实施例1的区别在于，对比例1采用其他种类的弱酸醋酸替代实施例1的草酸。
图5为对比例1制得的EDB010样品的高效液相色谱图，图中纵坐标Absorbance表示吸光度，图5中标记3的峰对应EDB010，其相对面积为99.33％，其他标记1、2及4-8的峰对应不同的杂质，且各单个杂质的相对面积不超过0.23％。由图5可知，对比例1制得的EDB010，其纯度为99.33％，且任一单个杂质不超过0.23％。同时，对比例1制得的EDB010，其收率为66％。
对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下还可以做出若干简单推演或替换，而不必经过创造性的劳动。因此，本领域技术人员根据本发明的揭示，对本发明做出的简单改进都应该在本发明的保护范围之内。上述实施例为本发明的优选实施例，凡与本发明类似的工艺及所作的等效变化，均应属于本发明的保护范畴。
Claims (10)
1.一种依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)纯化工艺：将原料EDB090和溶剂混合，先升温，然后滴加草酸水溶液，析出产物后过滤，得EDB090的草酸盐EDB010；所述EDB090和EDB010的化学结构式如下：
(2)精制工艺：将步骤(1)制得的EDB010和溶剂混合，进行打浆，过滤后，得精制EDB010。
2.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，所述溶剂为乙腈或乙腈和水的混合溶液。
3.根据权利要求1或2所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述EDB090和所述溶剂的质量比为1：(7.0-8.0)。
4.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，所述草酸水溶液中草酸和水的质量比为(0.5-0.7)：1。
5.根据权利要求4所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述EDB090和所述草酸的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
6.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述升温至50-65℃。
7.根据权利要求1或2所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，所述EDB010和所述溶剂的质量比为1：(3.0-4.0)。
8.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，所述打浆的温度为20-35℃。
9.根据权利要求1或8所述的依度沙班中间体的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，所述打浆的时间为1.5-2.5小时。
10.一种依度沙班中间体，其特征在于，所述依度沙班中间体采用权利要求1至9任意一项所述的精制方法制得，所述依度沙班中间体的纯度大于99％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211516166.XA CN118108632A (zh) | 2022-11-30 | 2022-11-30 | 一种依度沙班中间体的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211516166.XA CN118108632A (zh) | 2022-11-30 | 2022-11-30 | 一种依度沙班中间体的精制方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118108632A true CN118108632A (zh) | 2024-05-31 |
Family
ID=91214299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211516166.XA Pending CN118108632A (zh) | 2022-11-30 | 2022-11-30 | 一种依度沙班中间体的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118108632A (zh) |
-
2022
- 2022-11-30 CN CN202211516166.XA patent/CN118108632A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108727334B (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺 | |
| CN110551085A (zh) | 一种3,3’,4,4’-二苯醚四甲酸二酐的制备方法 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| EP3560909B1 (en) | Production method for high-quality adipic acid | |
| CN111087326A (zh) | 一种硝酸胍的精制方法 | |
| CN108726569B (zh) | 一种六氟锑酸银的制备方法 | |
| CN118108632A (zh) | 一种依度沙班中间体的精制方法 | |
| CN103450080B (zh) | 一种3,3-环戊烷戊二酰亚胺的制备方法 | |
| CN109265413B (zh) | 一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法 | |
| CN110885306B (zh) | 一种高纯度格列美脲的制备方法 | |
| CN113956173B (zh) | 一种氨甲环酸的制备方法 | |
| CN116283703A (zh) | 一种盐酸多沙普仑一水合物晶体及其制备方法 | |
| CN111606826B (zh) | 一种依度沙班中间体的制备方法 | |
| CN114591246A (zh) | 一种恩扎卢胺的纯化方法 | |
| CN118108635A (zh) | 一种高纯度的依度沙班中间体的制备方法 | |
| CN113372231A (zh) | 一种5-氨基-1,2,3-苯三甲酸的制备方法 | |
| WO2021223425A1 (zh) | 一种达比加群酯粗品的精制方法 | |
| CN109651234B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN114507242B (zh) | 高光学纯度左氧氟沙星的制备方法 | |
| CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 | |
| CN111377840A (zh) | 一种r-(+)-二氢硫辛酸的制备方法 | |
| CN114163402B (zh) | 一种3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙腈的工业化制备方法 | |
| CN114369073B (zh) | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 | |
| CN109438270B (zh) | 二(对n,n-二烷基氨基苯甲酸)-n-烷基二乙醇胺酯的制备方法 | |
| CN115448929B (zh) | 化合物的制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |