CN108610252A - 阿维a酸异构化的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成研究领域，具体涉及一种异构化催化剂，所述异构化催化剂为钯炭复合催化剂，是由钯炭和三苯基膦组成的混合物，所述钯炭与三苯基膦的摩尔比为1：1～10；本发明还提供了一种阿维A酸异构化的新方法，采用上述异构化催化剂进行异构化反应，使得混合物中的异构体11顺，13反‑阿维A酸能有效地转化成药用全反式阿维A酸，避免了物料浪费，制备得出阿维A酸产品纯度高，对钯炭催化剂可以通过简单的方法回收，并且可以再次使用，降低了产品成本，且废水中重金属离子浓度低，减少了环境污染，工艺对环境友好。

Description

阿维A酸异构化的新方法
技术领域
本发明属于药物合成研究领域，涉及到异构化体系的变化，具体为一种阿维A酸异构化的新方法。
背景技术
阿维A酸(分子式如Ⅰ所示)属维A酸芳香类似物，又名全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬烯酸，主要应用于各种常见皮肤类疾病的治疗，具有生物活性强、半衰期短，长期使用体内积蓄机会少等优点。
对于阿维A酸的研究，文献报道较多。US4105681首次报到了阿维A的合成，该专利公开的方法【5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯】-三苯基膦卤盐和3-甲酰基巴豆酸丁酯为中间体，经wittig反应，然后水解得到阿维A。其反应方程式如下：
该方法中3-甲酰基巴豆酸丁酯的合成需要价格较高的酒石酸，需经三步反应才能制备得到，反应过程中还要用到价格高、对环境有毒的四乙酸铅，反应过程中不可避免地产生顺反异构体，难以得到纯度较高的阿维A酸。
DE2636879用类似wittig反应的方法，合成得到了11顺，13反-阿维A酸和全反式阿维A酸混合物，其中药用的全反式阿维A酸含量为47.0％，而11顺，13反-阿维A酸含量却为51.0％。
2002年Zo Andriamialison等报到了一种合成阿维A酸的新方法，该方法虽然可以立体选择性的合成阿维A酸，但合成线路太长，总收率低，导致成本高，不适合工业化生产。
RU2001903在已有方法的基础上进行改进，应用柱层析分离的方法以获得高纯度的中间体或所需异构体，但这种操作方式使得阿维A酸工业化的难度更大。
US7129365提供了一种不同的溶剂在比较温和的条件下通过重结晶的方法将11顺，13反-阿维A酸从11-顺/反异构体混合物中去除的方法，但此方法不是将混合物中无用的11顺，13反-阿维A酸异构化成要用的全反式阿维A酸，从而造成了原料的浪费。
George E.Magouslas等人报道了一种新的阿维A酸合成方法，该方法以商业上很用以获得2,3,5-三甲基苯酚为起始原料，以witting或者Horner-Wadsworth-Emmons为关键步骤来合成阿维A酸或类似物，该反应方程式为：
该方法虽然有效地合成全反式阿维A酸及类似物，但在反应过程中不可避免地产生异构体，最终影响产品的质量和收率，且整个过程对反应条件要求比较严格，反应温度较低，增加了成本，无法适应大生产的要求。
CN200710176819.3报道了取代芳香壬四烯类衍生物的异构化方法，将具有通式П的11位顺式异构体或13位顺式异构体的反应物在氮气保护下，溶解于溶媒中，以重金属化合物或复合物为催化剂进行异构化反应，转化为全反式异构体。所说重金属催化剂包括Pd(OAc)2(Ph3P)2、(Ph3P)3RuCl2、Pd(NH3)2Cl2、(Ph3P)2RuCl、Pd(NO3)2+Ph3P、PdCl2、(Ph3P)3RuCl2+Ph3P。该方法虽然操作简便，适于工业化，产品纯度高，但是由于所使用的重金属催化剂价格昂贵且在水相及有机相中均有一定的溶解度，无法采用简单的方法回收与再利用，增加产品成本，且产生的废水对环境造成污染进一步增加了废水处理的成本。
鉴于上述阿维A酸合成方法的缺陷，本发明对上述方法进行了总结和改进，找到了一种制备出高纯度全反式阿维A酸的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种异构化催化剂及阿维A酸异构化的新方法，使得制备出的阿维A酸纯度高，废水中重金属离子浓度低，工艺对环境友好。
现上述目的，本发明的技术方案为：
异构化催化剂，所述异构化催化剂为钯炭复合催化剂，是由钯炭和三苯基膦组成的混合物，所述钯炭与三苯基膦的摩尔比为1：1～10。
进一步，所述异构化催化剂中钯炭与三苯基膦的摩尔比为1：7。
本发明的目的之二在于提供抑制阿维A酸异构化的方法，在反应物中加入上述的异构化催化剂进行异构化反应，得全反式药用阿维A酸；所述反应物包括11-顺，13-顺阿维A酯和/或11-顺，13-反阿维A酯。
所述反应物11-顺，13-顺阿维A酯和11-顺，13-反阿维A酯能通过原料【5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯】-三苯基膦卤盐和3-甲酰基巴豆酸丁酯在有机溶剂中经wittig反应得到。
本方法中使得反应物中的异构体11顺，13反-阿维A酸能有效地转化成药用全反式阿维A酸，避免了物料浪费。
5-(4-甲氧基-2,3,6—三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物结构式如下所示：
3-甲酰基巴豆酸正丁酯结构式如下所示：
进一步，所述方法还包括步骤：异构化反应后经过滤，回收钯炭，滤液在碱性条件下水解成盐，盐酸酸化，有机溶剂结晶，得到纯度高的全反式药用阿维A酸。
将配好的钯炭复合催化剂加入制得的11-顺，13-顺阿维A酯和/或11-顺，13-反阿维A酯混合物中，升温进行异构化反应，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入30％的氢氧化钾溶液，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调pH值至5.0，加入纯化水，升温至60℃，抽滤，滤饼中加入丙酮，升温至55℃，保温3h。抽滤，干燥得到全反式药用阿维A酸。
进一步，所述异构化反应的温度为20℃～80℃，所述异构化反应的时间为2～6小时。
进一步，所述异构化催化剂能用回收的钯炭复合催化剂代替。对钯炭催化剂可以通过简单的方法回收，并且可以再次使用，降低了产品成本，废水中重金属离子浓度低，减少了环境污染，工艺对环境友好。
进一步，所述异构化催化剂先加入有机溶剂中，再加入反应物的溶液中。
使用此方法提前将催化剂加入有机溶剂中能够保证复合催化剂能够均匀的分散于转型反应体系中，防止直接将复合催化剂在高温反应液中出现催化剂分散不均匀，转型速度变慢的情况。
进一步，结晶所用的有机溶剂优选乙醇或丙酮。
进一步，所述异构化反应的温度为70℃～80℃。
进一步，所述异构化催化剂加入的有机溶剂包括乙腈和乙醇的一种或者两种。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种异构化催化剂，所述异构化催化剂为钯炭复合催化剂，采用钯炭复合催化剂进行异构化反应，使得反应物中的异构体11顺，13反-阿维A酸能有效地转化成药用全反式阿维A酸，避免了物料浪费。
2)本发明还提供了一种阿维A酸异构化的新方法，采用上述异构化催化剂进行异构化反应，使得混合物中的异构体11顺，13反-阿维A酸能有效地转化成药用全反式阿维A酸，避免了物料浪费，制备得出阿维A酸产品纯度高，对钯炭催化剂可以通过简单的方法回收，并且可以再次使用，降低了产品成本，废水中重金属离子浓度低，减少了环境污染，工艺对环境友好。
附图说明
图1为实施例2所得产物阿维A酸的HPLC检测图。
图2为实施例3所得产物阿维A酸的HPLC检测图。
图3为实施例4所得产物阿维A酸的HPLC检测图。
图4为实施例5所得产物阿维A酸的HPLC检测图。
图5为实施例6所得产物阿维A酸的HPLC检测图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明中所述的【5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯】-三苯基膦卤盐(式Ш)和3-甲酰基巴豆酸丁酯(式Ⅳ)均可从市售渠道获得。下述实施例中仅以上述两种原料为代表进行举例。
以下实施例中的其他各物料均从市售渠道获得。
以下实施例中，制得的阿维A酸用高效液相色谱检测：
色谱条件：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A 4.6×150mm 3μm
流速：1.0ml/min
检测波长：360nm
柱温：25℃
进样体积：20μl
进样温度：4℃
流动相：甲醇：0.5％冰乙酸＝80：20。
实施例1 11-顺，13-顺阿维A酯和11-顺，13-反阿维A酯混合物的制备
在带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，加入无水乙醇200g，开启搅拌，搅拌转速250转/分钟，缓慢加入乙醇钠40g，加热升温溶解完全，降至室温备用。在另一带有搅拌器和温度计的1000ml三口瓶中，通氮置换出空气，加入无水乙醇180g，开启搅拌，搅拌转速250转/分钟，加入原料(式Ш)45g、原料(式Ⅳ)17g，搅拌10分钟。滴加备好的乙醇钠/乙醇溶液，控制滴加温度在0℃左右。滴加完毕，升温至20℃反应4h。用5％的稀盐酸调pH至6.0，再用三乙胺调pH值至7.5，得到11-顺，13-顺阿维A酯和11-顺，13-反阿维A酯混合物。
实施例2 异构化反应至得到全反式药用阿维A酸
在100ml烧杯中加入乙腈15g，钯炭0.09g，三苯基膦0.63g，充分搅拌，使三苯基膦溶解完全。将配好的钯炭复合催化剂加入按实施例1制得的混合物中，升温至75℃反应4h，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入氢氧化钾溶液60g(氢氧化钾18g，水介质42g)，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调pH值至5.0，加入纯化水480g，升温至60℃，抽滤，滤饼转入500ml三口瓶中，搅拌下加入丙酮450g，升温至55℃，保温3h。抽滤，干燥得到全反式药用阿维A酸17.8g，收率69.3％，含量为99.5％。
实施例3 异构化反应至得到全反式药用阿维A酸
在100ml烧杯中加入无水乙醇15g，钯炭0.14g，三苯基膦0.56g，充分搅拌，使三苯基膦溶解完全。将配好的钯炭复合催化剂加入按实施例1制得的混合物中，升温至75℃反应4h，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入氢氧化钾溶液60g(氢氧化钾18g，水介质42g)，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调pH值至5.0，加入纯化水600g，升温至60℃，抽滤。滤饼转入500ml三口瓶中，搅拌下加入95％乙醇360g，升温至50℃，保温2h。抽滤，干燥得到全反式药用阿维A酸17.9g，收率69.6％，含量为99.5％。
实施例4 异构化反应至得到全反式药用阿维A酸
在100ml烧杯中加入乙腈15g，钯炭0.14g，三苯基膦0.70g，充分搅拌，使三苯基膦溶解完全。将配好的钯炭复合催化剂加入按实施例1制得的混合物中，升温至80℃反应4.5h，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入氢氧化钾溶液60g(氢氧化钾18g，水介质42g)，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调pH值至5.0，加入纯化水480g，升温至60℃，抽滤。滤饼转入500ml三口瓶中，搅拌下加入丙酮450g，升温至55℃，保温2h。抽滤，干燥得到全反式药用阿维A酸18.6g，收率72.4％，含量为99.6％。
实施例5 异构化反应至得到全反式药用阿维A酸
在100ml烧杯中加入乙腈10g，钯炭0.27g，三苯基膦1.62g，充分搅拌，使三苯基膦溶解完全。将配好的钯炭复合催化剂加入按实施例1制得的混合物中，升温至80℃反应3h，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入氢氧化钾溶液60g(氢氧化钾18g，水介质42g)，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调pH值至5.0，加入纯化水600g，升温至60℃，抽滤。滤饼转入500ml三口瓶中，搅拌下加入丙酮450g，升温至55℃，保温2h。抽滤，干燥得到全反式药用阿维A酸19.3g，收率75.1％，含量为99.7％。
实施例6 异构化反应至得到全反式药用阿维A酸
在100ml烧杯中加入乙腈15g，实施例5回收的钯炭0.09g，三苯基膦0.81g，充分搅拌，使三苯基膦溶解完全。将配好的钯炭复合催化剂加入按实施例1制得的混合物中，升温至80℃反应5h，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入氢氧化钾溶液60g(氢氧化钾18g，水介质42g)，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调pH值至5.0，加入纯化水480g，升温至60℃，抽滤。滤饼转入500ml三口瓶中，搅拌下加入95％乙醇360g，升温至55℃，保温2h。抽滤，干燥得到全反式药用阿维A酸18.5g，收率72.0％，含量为99.4％。
实施例7 异构化反应至得到全反式药用阿维A酸
在100ml烧杯中加入乙腈15g，实施例5回收的钯炭0.09g，三苯基膦0.54g，充分搅拌，使三苯基膦溶解完全。将配好的钯炭复合催化剂加入按实施例1制得的混合物中，升温至80℃反应5h，过滤，回收钯炭。然后在滤液中加入氢氧化钾溶液60g(氢氧化钾18g，水介质42g)，保温水解反应2h。结束后降温至30℃，用冰乙酸调pH值至5.0，加入纯化水600g，升温至60℃，抽滤。滤饼转入500ml三口瓶中，搅拌下加入丙酮450g，升温至55℃，保温1h。抽滤，干燥得到全反式药用阿维A酸18.2g，收率70.8％，含量为99.7％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.异构化催化剂，其特征在于，所述异构化催化剂为钯炭复合催化剂，是由钯炭和三苯基膦组成的混合物，所述钯炭与三苯基膦的摩尔比为1：1～10。
2.根据权利要求1所述的异构化催化剂，其特征在于，所述异构化催化剂中钯炭与三苯基膦的摩尔比为1：7。
3.阿维A酸异构化的方法，其特征在于，在反应物中加入权利要求1，2任一项所述的异构化催化剂进行异构化反应，得全反式药用阿维A酸；所述反应物包括11-顺，13-顺阿维A酯和/或11-顺，13-反阿维A酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：异构化反应后经过滤，回收钯炭，滤液在碱性条件下水解，结晶，除杂，得到纯度高的全反式药用阿维A酸。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述异构化反应的温度为20℃～80℃，所述异构化反应的时间为2～6小时。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述异构化催化剂能用回收的钯炭复合催化剂代替。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述异构化催化剂先加入有机溶剂中，再加入反应物的溶液中。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，除杂所用的有机溶剂优选乙醇或丙酮。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述异构化反应的温度为70℃～80℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述异构化催化剂加入的有机溶剂包括乙腈和乙醇的一种或者两种。
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