CN114105737A - 一种阿维a的中间体的制备方法及其应用 - Google Patents

一种阿维a的中间体的制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114105737A
CN114105737A CN202111402669.XA CN202111402669A CN114105737A CN 114105737 A CN114105737 A CN 114105737A CN 202111402669 A CN202111402669 A CN 202111402669A CN 114105737 A CN114105737 A CN 114105737A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
reaction
preparation
methoxy
abamectin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111402669.XA
Other languages
English (en)
Inventor
毛启良
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Huabangshengkai Pharm Co ltd
Original Assignee
Chongqing Huabangshengkai Pharm Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Huabangshengkai Pharm Co ltd filed Critical Chongqing Huabangshengkai Pharm Co ltd
Priority to CN202111402669.XA priority Critical patent/CN114105737A/zh
Publication of CN114105737A publication Critical patent/CN114105737A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿维A的中间体的制备方法及其应用。所述制备方法包括：将式V所示的化合物V与卤代乙烯镁反应得式VII所示的阿维A的中间体a，然后将所述化合物VII与三苯基膦及含卤酸、含硫酸、含磷酸的酸中的一种或多种酸反应得到式VIII式的阿维A的中间体b，然后由中间体b制得阿维A。该方法反应过程中使用了乙炔、镁等易燃易爆炸的化学品，也避免了使用贵重金属钯炭，避免使用了毒性较大的溶剂如苯，因此，利于环境保护、人员的健康、安全，而且反应条件温和，反应时间短，收率高。

Description

一种阿维A的中间体的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿维A的中间体的制备方法及其应用。
背景技术
银屑病俗称“牛皮癣”，是一种慢性红斑鳞屑性皮肤病，临床表现可分为寻常型，脓疱型，关节病型和红皮病型四种类型。银屑病病史一般较长，有的甚至伴随患者终生，严重影响患者身心健康和日常工作生活，而严重的银屑病病情能破坏人体皮肤保护功能，使皮肤损失体液和营养物质，不能正常调节人体体温，使病人更容易引起细菌感染，甚至导致死亡。阿维A作为第二代维甲酸类药物，由罗氏公司开发，主要用于治疗严重银屑病，包括重症寻常型银屑病，红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，及其其它皮肤角化病，如掌跖角化病、鱼鳞病、Darier病、毛发红糠疹和扁平苔藓等。
阿维A(Acitretin)，又名芳香维甲酸，化学中文名称：全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸，英文名称：(all-E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoic acid，CAS登记号：55079-83-9，结构如下所示，
Figure BDA0003371597510000011
罗氏公司的专利GB1468401中公开了阿维A的合成路线及其制备方法，即以2,3,5-三甲基苯酚为原料，经甲基化反应、维斯迈尔反应、羟醛缩合反应、格式反应等等一系列的化学反应获得。其中关键的中间体(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物(式VIII)的合成是在(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮(式V)与镁、碘、乙炔条件下发生格式反应后，再在钯炭、氢气条件下发生还原反应获得(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇(式VII)，最后在苯溶剂条件下和三苯基膦氢溴酸盐发生反应获得。其化学反应式如下所示：
Figure BDA0003371597510000021
而在合成关键中间体(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物(式VIII)的反应过程中，其缺点有如下四点：a)使用了乙炔、镁等易燃易爆炸的化学品，并且在形成格式试剂过程中容易引发爆炸的安全隐患；b)其反应条件也非常苛刻，需要完全无水无氧的条件下进行反应，不利于工业放大生产，并且收率较低；c)在还原反应使用了贵重金属钯炭，成本比较昂贵，而且钯炭也容易引发燃烧，从而导致安全事故的产生；d)在成盐反应过程中使用了ICH规定的一类溶剂：苯，其毒性非常大，不利于环境保护、人员的健康。
发明内容
有鉴于此，本发明克服了以上的技术缺点，提供了一种反应安全的、适合工业化生产的合成阿维A关键中间体的方法，以及使用此中间体来制备阿维A的方法，该方法避免了原专利技术中的苛刻条件，并且原料容易在市场上购买，操作简便，环境友好，适合工业化生产。
所述阿维A的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式V所示的化合物V((E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮)与卤代乙烯镁反应得式VII所示的阿维A的中间体a((E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇)；
Figure BDA0003371597510000022
Figure BDA0003371597510000031
其中，所述卤代乙烯镁中的卤元素选自F、Cl、Br、I中一种。
进一步，所述化合物V与所述卤代乙烯镁的摩尔比为1:0.9-3，摩尔比优选为1:0.9-2，摩尔比更优选为1:1-1.5。
进一步，所述反应的反应为-10℃-20℃。
进一步，所述反应的反应时间为2小时。
进一步，所述反应的反应溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂的一种或多种混合。具体地，所述醚类包括但不限于四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、异丙醚等；芳烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯等；烷烃类溶剂包括但不限于正己烷、庚烷、环己烷。
进一步，将所述化合物VII与三苯基膦或其盐及含卤酸、含硫酸、含磷酸的酸中的一种或多种酸反应得到式VIII所示的阿维A的中间体b；
Figure BDA0003371597510000032
Z选自F、Cl、Br、I、HSO4、HSO3、H2PO4中一种。
进一步，所述含卤酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种；所述含硫酸为氢硫酸、亚硫酸、硫酸、含磷酸中的一种；含磷酸为磷酸、亚磷酸中的一种。
进一步，所述反应的反应温度为50℃-60℃。
进一步，将前述制备方法得到的式VIII所示的中间体b在碱性环境与(E)-3-甲基-4-氧-2-丁烯酸或者酯化物发生wittig反应获得阿维A。
在某些具体实施例中，阿维A中间体b的制备方法为：以一种含卤代乙烯镁的溶液与(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮(式V)发生格氏反应获得中间体a((E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇)，再与三苯基膦、以及含卤、硫、磷的酸发生反应获得中间体b((2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦)的方法，其化学反应式如下所示,
Figure BDA0003371597510000041
在某些具体实施例中，将先一种含卤代乙烯镁的溶液加入反应容器中，再加入(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮，或者(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮的溶液进行格式反应后，经过后处理获得(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇。或者，将先加入(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮，或者(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮的溶液加入反应容器中，再加入一种含卤代乙烯镁的溶液进行格式反应后，经过后处理获得(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇。
在某些具体实施例中，将(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇(中间体a)、适当的溶剂加入反应容器中，再加入三苯基膦、含卤素、硫、磷的酸，如氢卤酸、硫酸、亚硫酸、磷酸等发生反应获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦化合物1。或者将三苯基膦、含卤素、硫、磷的酸，如氢卤酸、硫酸、亚硫酸、磷酸等加入反应容器中，再加入(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇，或者(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇与适当的溶剂溶解后的溶液发生反应获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦(中间体b)。
本发明有益效果在于
本发明提供的阿维A的中间体及制备阿维A的方法避免了反应过程中使用了乙炔、镁等易燃易爆炸的化学品，也避免了使用贵重金属钯炭，避免使用了毒性较大的溶剂如苯，因此，利于环境保护、人员的健康、安全，而且反应条件温和，反应时间短，收率高。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施1(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇(中间体a)的制备
在100ml干燥的反应瓶中，在氮气氛围下，加入2M的氯乙烯镁四氢呋喃溶液30ml(0.06mol)，将反应液以冰浴降温冷却至-10℃，然后再滴加(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮(式V)4.36g(0.02mol)和甲基四氢呋喃43.6ml的混合溶液，并控制反应温度不超过20℃，大约30分钟滴加完毕后，在此温度条件下再保持反应2小时，将反应液在搅拌下倒入盛有饱和的氯化铵溶液中，以甲苯2*50ml提取，静置分层，弃去水层，有机层再以饱和的氯化钠溶液洗涤至中性后，静置分层，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物，然后加入正己烷溶解后，降温冷却结晶，干燥后获得淡黄色固体3.8g，纯度99.3％，收率77.1％。
熔点43-45℃。
IR(KBr，cm-1)：3315，3087，3012，2994，2966，1595，1485，1462，1321，1301，1264，1233，1122，993，979，914，834。
1H-NMR(CDCl3,600MHz)：δ＝6.59(s,1H,Ph-H)，6.55(d,1H,J＝16.8,Ph-CH＝CH)，6.08(t,1H,-CH＝CH2)，5.70(d,1H,J＝16.2,Ph-CH＝CH)，5.33(d,1H,-CH＝CH 2)，5.14(d,1H,-CH＝CH 2)，3.81(s,3H,-OCH3)，2.27(s,3H,-CH3)，2.20(s,3H,-CH3)，2.14(s,3H,-CH3)，1.50(s,3H,-CH3)。
13C-NMR(CDCl3,600MHz)：δ＝156.02，143.99，139.91，135.75，133.59，129.41，126.17，122.52，112.39，109.80，77.00，73.66，55.53，28.11，21.24，17.24，11.78。
实施2(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇(中间体a)的制备
在100ml干燥的反应瓶中，在氮气氛围下，加入(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮(式V)4.36g(0.02mol)和甲苯43.6ml，搅拌溶解后，将反应液以冰浴降温冷却至-20℃，然后再滴加2M的氯乙烯镁四氢呋喃-甲苯溶液15ml(0.03mol)，并控制反应温度不超过20℃，大约30分钟滴加完毕后，在此温度条件下再保持反应2小时后，将反应液在搅拌下倒入盛有饱和的氯化铵溶液中，以甲苯2*50ml提取，静置分层，弃去水层，有机层再以饱和的氯化钠溶液洗涤至中性后，静置分层，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物，然后加入庚烷溶解后，降温冷却结晶，干燥后获得淡黄色固体3.9g，纯度99％，收率79.2％。
实施3(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇(中间体a)的制备
在100ml干燥的反应瓶中，在氮气氛围下，加入2M的溴乙烯镁四氢呋喃溶液9ml(0.018mol)，将将反应液以冰浴降温冷却至-15℃，然后再滴加(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮(式V)4.36g(0.02mol)和四氢呋喃10ml-庚烷43.6ml的溶液，并控制反应温度不超过20℃，大约30分钟，滴加完毕后，在此温度条件下再保持反应2小时后，将反应液在搅拌下倒入盛有饱和的氯化铵溶液中，以乙醚2*100ml提取，静置分层，弃去水层，有机层再以饱和的氯化钠溶液洗涤至中性后，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩获得油状物，然后加入正己烷-四氢呋喃溶解后，降温冷却结晶，干燥后获得淡黄色固体3.1g，纯度97.8％，收率62.5％。
实施4(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇(中间体a)的制备
在3000ml干燥的反应瓶中，在氮气氛围下，加入2M的氯乙烯镁四氢呋喃-甲苯溶液500ml(1mol)，将反应液以冰浴降温冷却至-12℃，然后再滴加(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮(式V)218.3g(1mol)和异丙醚1100ml的混合溶液，并控制反应温度不超过20℃，大约2.5小时滴加完毕后，在此温度条件下再保持反应2小时后，将反应液在搅拌下倒入盛有饱和的氯化铵溶液中，以异丙醚2*1000ml提取，静置分层，弃去水层，有机层以饱和的氯化钠溶液洗涤至中性后，静置分层，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩油状物，然后加入庚烷溶解后，降温冷却结晶，干燥后获得淡黄色固体195.6g，纯度98.8％，收率79.4％。
实施5(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇(中间体a)的制备
在50ml干燥的反应瓶中，在氮气氛围下，加入2M的溴乙烯镁四氢呋喃溶液9ml(0.018mol)，将反应液以冰浴降温冷却至-10℃，然后再滴加(E)-4-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-烯-2-丁酮(式V)3.3g(0.015mol)和甲基四氢呋喃30ml的溶液，并控制反应温度不超过20℃，大约30分钟，滴加完毕后，在此温度条件下再保持反应2小时后，将反应液在搅拌下倒入盛有饱和的氯化铵溶液中，以甲苯2*50ml提取，静置分层，弃去水层，有机层再以饱和的氯化钠溶液洗涤至中性后，静置分层，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩获得油状物，以正己烷中结晶，干燥后获得淡黄色固体2.7g，纯度98.2％，收率73.1％。
实施6(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物(中间体b)的制备
在100ml反应瓶中，在氮气氛围下，加入甲醇30ml、(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇2.46g(0.01mol)，搅拌溶解后，加入三苯基膦2.62g，继续搅拌30分钟后，滴加48％的氢溴酸2ml和甲醇20ml的混合溶液，滴加完毕后，将反应液升温至60℃-70℃反应6小时后，将反应液浓缩干后，加入甲苯30ml后，将反应液升温至80℃-90℃反应约3小时，再将反应液冷却至0℃-10℃结晶，获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物4.5g，收率78.7％，纯度98.5％。
实施7(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物(中间体b)的制备
在100ml反应瓶中，在氮气氛围下，加入甲醇30ml、(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇2.46g(0.01mol)，搅拌溶解后，加入三苯基膦氢溴酸盐3.43g，继续搅拌30分钟后，将反应液升温至50℃-60℃反应6小时后，将反应液浓缩至干后，加入甲苯30ml后，将反应液升温至80℃-90℃反应约3小时，将反应液冷却至0℃-10℃结晶，获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物4.8g，收率84％，纯度99.1％。
实施8(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦氯化物(中间体b)的制备
在100ml反应瓶中，在氮气氛围下，加入甲醇30ml、(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇2.46g(0.01mol)，搅拌溶解后，加入三苯基膦2.62g，继续搅拌30分钟后，滴加浓盐酸1.5ml和甲醇15ml的混合溶液，滴加完毕后，将反应液升温至50℃-60℃反应6小时后，将反应液加压浓缩，获得粘稠物，加入正己烷30ml冷却至-20℃结晶，获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦氯化物3.1g，收率58.8％，纯度98.7％。
实施9(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦硫酸盐(中间体b)的制备
在100ml反应瓶中，在氮气氛围下，加入乙醇30ml、(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇2.46g(0.01mol)，搅拌溶解后，加入三苯基膦2.62g，继续搅拌30分钟后，滴加硫酸0.6ml和乙醇10ml的混合溶液，滴加完毕后，将反应液升温至50℃-60℃反应6小时后，将反应液加压浓缩，获得粘稠物，加入甲苯30ml至80℃-90℃反应约3小时，冷却至-20℃结晶，获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦硫酸盐3.8g，收率64.6％，纯度97.9％。
实施10(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦硫酸盐(中间体b)的制备
在100ml反应瓶中，在氮气氛围下，加入乙醇10ml、硫酸0.6ml、三苯基膦2.62g，继续搅拌30分钟后，滴加乙醇30ml和(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇2.46g(0.01mol)混合溶液后，将反应液升温至50℃-60℃反应6小时后，将反应液加压浓缩，获得粘稠物，加入甲苯30ml至80℃-90℃反应约3小时，冷却至-20℃结晶，获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦硫酸盐3.3g，收率57.7％，纯度98.6％。
实施11(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦磷酸盐(中间体b)的制备
在100ml反应瓶中，在氮气氛围下，加入乙醇30ml、(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇2.46g(0.01mol)，搅拌溶解后，加入三苯基膦2.62g，继续搅拌30分钟后，滴加磷酸0.6ml和乙醇10ml的混合溶液，滴加完毕后，将反应液升温至50℃-60℃反应6小时后，将反应液加压浓缩，获得粘稠物，加入甲苯30ml至80℃-90℃反应约3小时，冷却至0℃-10℃结晶，获得(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦磷酸盐3.5g，收率59.5％，纯度95.9％。
实施12全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸(阿维A)的制备
在氮气氛围下，在3000ml反应瓶中加入二氯甲烷1143g，加入(2E,4E)-5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-三苯基膦溴化物114.3g(0.2mol)，搅拌溶解后，以冰浴条件下将反应液降温至-5℃以下，滴加25％甲醇钠溶液64.8g，约2小时滴加完毕，加毕后，继续保持反应1小时后，控制反应温度至30℃以下，滴加(E)-3-甲基-4-氧-2-丁烯酸丁酯187g(0.22mol)，滴加完毕后，保持反应3小时后，加入冰乙酸中和调节pH5-6左右，加入饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，静置分层，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在减压浓缩后，加入乙醇684ml、氢氧化钠12g和水36g的溶液，将反应液升温至70℃-80℃反应2小时后，冷却至30℃，以冰乙酸中和，调节pH5-6左右，析出固体，抽滤，并以水洗涤滤饼，抽干，将滤饼加入丙酮中搅拌2小时，抽滤，干燥，获得全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸39.2g，收率60％，纯度99.5％。IR(KBr，cm-1)：3330(br)，2919，2835，1700，1684，1609，1577，1444，1405，1253，1184，1156，1116，962，926。
1H-NMR(DMSO,600MHz)：δ＝12.03(s,1H,-COOH)，7.04(d,1H)，6.69(t,2H,-CH＝CH2)，6.40(d,1H,-CH＝CH)，6.27(d,2H,-CH＝CH 2)，5.78(d,1H,-CH＝CH 2)，δ＝3.74(s,3H,-OCH3)，2.49(s,3H,-CH3)，2.24(s,3H,-CH3)，2.16(s,3H,-CH3)，2.07(s,3H,-CH3)，2.05(s,3H,-CH3)。
13C-NMR(DMSO,600MHz)：δ＝167.8，155.6，151.6，138.8，137.6，135.7，135.1，133.5，130.7，130.4，129.2，128.1，121.5，119.6，110.1，55.3，21.1，17.2，13.4，12.6，11.7。
实施13：全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸(阿维A)的制备
在1000ml反应瓶中，在氮气氛围下，加入乙醇100ml、硫酸6ml、三苯基膦26.2g，继续搅拌30分钟后，滴加乙醇300ml和(E)-1-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-1,4-戊二烯-3-醇24.6g(0.1mol)混合溶液后，将反应液升温至50℃-60℃反应6小时后，将反应液浓缩至断流后，加入水200ml，以甲苯2*150ml提取，静置分层，弃去甲苯层。水层转入干净的反应瓶中，以冰浴条件下将反应液降温至-5℃以下，滴加25％氢氧化钠溶液24g，约30分钟滴加完毕，加毕后，继续保持反应1小时后，控制反应温度至30℃以下，加入(E)-3-甲基-4-氧-2-丁烯酸18.7g，滴加完毕后，保持反应3小时后，加入冰乙酸中和调节pH5-6左右，析出固体，抽滤，并以水洗涤滤饼，抽干，将滤饼加入丙酮中搅拌2小时，抽滤，干燥，获得全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸16.2g，收率49.6％，纯度99.3％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围。

Claims (10)

1.阿维A的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式V所示的化合物与卤代乙烯镁反应得式VII所示的阿维A的中间体a；
Figure FDA0003371597500000011
其中，所述卤代乙烯镁中的卤元素选自F、Cl、Br、I中一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物V与所述卤代乙烯镁的摩尔比为1:0.9-3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应为-10℃-20℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为2小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂的一种或多种混合。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醚类选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、异丙醚中一种或多种；所述芳烃类溶剂选自甲苯、二甲苯中一种或多种；所述烷烃类溶剂包括正己烷、庚烷、环己烷中一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一所述的制备方法，其特征在于，将所述化合物VII与三苯基膦或其盐及含卤酸、含硫酸、含磷酸的酸中的一种或多种酸反应得到式VIII所示的阿维A的中间体b；
Figure FDA0003371597500000012
Z选自F、Cl、Br、I、HSO4、HSO3、H2PO4中一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含卤酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种；所述含硫酸为氢硫酸、亚硫酸、硫酸、含磷酸中的一种；含磷酸为磷酸、亚磷酸中的一种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为50℃-60℃。
10.根据权利要求7-9任一所述的制备方法，其特征在于，将式VIII所述化合物在碱性环境与(E)-3-甲基-4-氧-2-丁烯酸或者酯化物发生wittig反应获得阿维A。
CN202111402669.XA 2021-11-24 2021-11-24 一种阿维a的中间体的制备方法及其应用 Pending CN114105737A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111402669.XA CN114105737A (zh) 2021-11-24 2021-11-24 一种阿维a的中间体的制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111402669.XA CN114105737A (zh) 2021-11-24 2021-11-24 一种阿维a的中间体的制备方法及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114105737A true CN114105737A (zh) 2022-03-01

Family

ID=80371599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111402669.XA Pending CN114105737A (zh) 2021-11-24 2021-11-24 一种阿维a的中间体的制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114105737A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200811094A (en) * 2006-07-07 2008-03-01 Basf Ag Process and novel intermediates for the preparation of 3,3'-dihydroxyisorenieratine
CN102775338A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 重庆华邦胜凯制药有限公司 全反式维甲酸合成方法
CN108610252A (zh) * 2016-12-12 2018-10-02 重庆华邦胜凯制药有限公司 阿维a酸异构化的新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200811094A (en) * 2006-07-07 2008-03-01 Basf Ag Process and novel intermediates for the preparation of 3,3'-dihydroxyisorenieratine
CN102775338A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 重庆华邦胜凯制药有限公司 全反式维甲酸合成方法
CN108610252A (zh) * 2016-12-12 2018-10-02 重庆华邦胜凯制药有限公司 阿维a酸异构化的新方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101193880B (zh) 喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成
EP0283979A2 (de) Aethinylcyclohexenderivate
WO2015086428A1 (en) Process of making adamantanamides
CN114105737A (zh) 一种阿维a的中间体的制备方法及其应用
CN104844648B (zh) 一种硫代磷酸酯类化合物的合成方法
CN102249921A (zh) 2-(2,3-二甲基苯基)丙二酸二酯,其制备方法和用途
CN108623455A (zh) 一种抗心衰药物的中间体
JPH08311021A (ja) 高い９（Ｚ）分を含有するβ−カロチン生成物の製造
CN1323071C (zh) 制造9－顺式视黄酸的方法
Ichikawa et al. The Reaction of Olefins with Aromatic Substances in the Presence of Mercury Salts and Catalyst. II. Synthesis of β-Arylethyl Alcohols and sym-Diarylethanes
CN102477000B (zh) 一种苯乙醇胺类化合物的合成方法
JP3291991B2 (ja) Ｏ，ｓ−ジメチル ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法
TW201731856A (zh) 減少有機四亞磷酸酯之氯含量的方法
CN107082787B (zh) 一种苯甲酰基苯基次膦酸及其衍生物的制备方法
CN101356157B (zh) 制备孟鲁司特及其中间体的方法
CN101186620B (zh) 一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法
EP2119693B1 (en) Process for producing 2-isopropenyl-5-methyl-4-hexene-1-yl- 3-methyl-2-butenoate
CN102863340B (zh) 一种2，3，4，5-四氯硝基苯的制备及提纯方法
DE60105729T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Retinol und Zwischenprodukte für dieses Verfahren
JP5650031B2 (ja) ホーナー・ワズワース・エモンズ試薬の精製方法
US7276620B2 (en) Process for preparing phosphorodiamidites
CN100556906C (zh) 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法
CN103097345A (zh) 新方法
KR20050043131A (ko) 4-바이페닐아세트산의 제조 방법
JP2004269369A (ja) ショ糖脂肪酸エステルの精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination