KR900008565B1 - 벤조-헤테로 고리 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조-헤테로 고리 화합물의 제조방법
본 발명은 벤조-헤테로 고리 화합물 또는 염의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다음 일반식(1)의 벤조 헤테로 고리 화합물과 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(1)에서, R1은 저급알킬기; R2는 할로겐원자 또는 일반식
Figure kpo00002
의 기; R3는 아미노 또는 니트로기; X는 할로겐원자이고, 또 n은 1 또는 2의 정수이며, 단 이때 R4및 R5은 이들이 결합하는 질소원자와 함께 경우에 따라 추가 헤테로원자로서 고리내에 산소원자 또는 질소원자를 함유하거나 또는 경우에 따라 헤테로 고리상에 저급알킬 또는 하이드록시기로부터 선정한 치환체를 함유할 수도 있는 5원 또는6원 구조 포화 헤테로 고리기를 형성한다.
본 발명 화합물(Ⅰ)은 각종 그램 양성 박테리아 밀 그램음성 박테리아에 대하여 우수한 항균작용을 갖음에 반하여 독성이 낮고 또 부작용이 적어서 인간과 기타 동물 및 각종 어류에서 각종 박테리아로부터 유발하는 각종 질병치유에 있어서 항균제로서 유용되며, 또 이밖에 각종 의료기기 등속의 살균제 또는 소독제로서 유용된다.
본 발명 화합물들은 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 글루코즈로 배양 불가능한 미생물, 그램 음성 박테리아, 임상적 분리균주 등속에 있어서 특힌 탁월한 항균특성을 나타낸다. 특히, 본 발명 화합물은 몸체에 용이하게 흡수되며, 또 몸체에서 탁월한 항균활성을 나타내며 빠른 속도로 오줌으로 배설되기 때문에 요도감입 질병치유에 유용되며, 이들 화합물은 또한 담즙을 통해 쉽게 배설되기 때문에 내장감염 질병치유에 또한 유용될 수 있다. 이밖에 R2가 할로겐원자인 일반식(1)의 화합물은 또한 탁월한 항균활성을 갖는 화합물 제조용 중간체로서 유용될 수 있다.
본 명세서에 있어서 일반식(1)에서의 R1, R2, R3, R4, R5및 X의 기들로는 다음기들이 포함된다.
"저급알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸. 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등속의 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. "할로겐원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "경우에 따라 저급알킬 또는 하이드록시기에서 선정된 치환제를 함유할 수도 있는 5원 또는 6원 구조 포화 헤테로 고리 화합물"은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 하이드록시기로부터 선정한 치환제를 갖는 5원 또는 6원 구조 고리아민을 의미하며 또 이들의 예로는, 1-피레라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 3-에틸-1-피페라지닐, 2-프로필-1-피페라지닐, 4-부틸-1-피페라지닐, 4-펜틸-1-피페라지닐, 3-헥실-1-피페라지닐, 4-하이드록시-1-피페라지닐, 3-하이드록시-1-피페라지닐, 2-하이드록시-1-피페라지닐, 1-피페리딜, 4-메틸-1-피페리딜, 3-에틸-1-피페리딜, 2-프로필-1-피페리딜, 4-부틸-1-피페리딜, 4-펜틸-1-피페리딜, 3-헥실-1-피페리딜, 4-하이드록시-1-피페리딜, 3-하이드록시-1-피페리딜, 2-하이드록시-1-피페리딜, 모르폴리노, 3-메틸모르폴리노, 2-에틸모르폴리노, 3-프로필모르폴리노, 3-부틸모르폴리노, 3-헥실모르폴리노, 3-하이드록시모르폴리노, 2-하이드록시모르폴리노, 1-피롤리디닐, 3-메틸-1-피롤리디닐, 2-에틸-1-피롤리디닐, 3-프로필-1-피롤리디닐, 2-부틸-1-피롤리디닐, 3-펜틸-1-피롤리디닐, 3-헥실-1-피롤리디닐, 3-하이드록시-1-피롤리디닐, 2-하이드록시-1-피롤리디닐 등을 들수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 에틸기 더 바람직하게는 메틸기이고; X는 염소 또는 불소, 더 바람직하게는 불소이며; R2가 일반식
Figure kpo00003
(R4및 R5는 앞의 정의와 동일함)의 기, 더 바람직하게는 R2가 치환된 또는 비치환된 1-피페라지닐기, 특히 4-저급알킬기 치환된 1-피페라지닐기이고 또 R3가 아미노기인 일반식(1)의 화합물들이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 메틸기, R2가 4-저급알킬 치환된 1-피페라지닐기, R3가 아미노기, X가 불소, 또 n이 1 또는 2의 정수인 일반식(1)은 여러 제법으로 제조될 수 있다. 이 제법의 적합한 예는 다음 반응식 Ⅰ로서 설명될 수 있다.
[반응식 1]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기 일반식에서, R1, X 및 n은 앞에서 정의한 바와 동일하며, X'는 할로겐원자, 저급알칸설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기 또는 아릴알칸설포닐옥시기이고, R2'는 일반식
Figure kpo00007
의 기이다(이때, R4및 R5는 앞에서 정의한 바와 동일함).
상기 반응식(Ⅰ)에서 화합물(2) 또는 화합물(4)의 니트로화반응은 방향족 화합물의 니트로화반응에서 통상적으로 사용되는 조건하에서 즉 화합물(2) 또는 화합물(4)을 불활성용매중 또는 용매부재하에서 니트로화제로 처리하여 진행시킨다. 불활성용매의 예로는 아세트산, 아세트산 무수물, 농황산 등을 들수 있다. 니트로화제의 예로는 발연질산, 농질산, 혼합산(예 : 황산, 발연황산, 인산 또는 아세트산 무수물 중에서 선정한 산과 질산의 혼합물 등), 알칼리금속 질산염(예 : 질산칼륨, 질산나트륨)과 황산과의 혼합물을 들수 있다.
니트로화제는 출발화합물(2) 또는 (4)의 양에 대해 동일몰량 또는 그 이상, 통상적으로 과잉량으로 사용된다. 이 반응은 0 내지 100℃에서 1 내지 4시간 동안 진행시키는 것이 바람직하다.
출발화합물(2) 및 (4)는 공지된 화합물이다. 화합물(2)에서 그룹 X'에 대한 할로겐원자의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요드를 들수 있다.
"저급알칸설포닐옥시기"의 예로는 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 프로판설포닐옥시, 이소프로판설포닐옥시, 부탄설포닐옥시, 3급-부탄-설포닐옥시, 펜탄설포닐옥시, 헥산설포닐옥시 등을 들수 있다.
"아릴설포닐옥시기"의 예로는, 페닐설포닐옥시, 4-메틸페닐설포닐옥시, 2-메틸페닐설포닐옥시. 4-니트로페닐설포닐옥시, 4-메톡시페닐설포닐옥시, 3-클로로페닐설포닐옥시, α-나프틸설포닐옥시 등과 같은 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐옥시기를 들수 있다.
"아릴알칸설포닐옥시기"의 예로는, 벤질설포닐옥시, 2-페닐에틸설포닐옥시, 4-페닐부틸설포닐옥시, 4-메틸벤질설포닐옥시, 2-메틸벤질설포닐옥시, 4-니트로벤질설포닐옥시, 4-메톡시벤질설포닐옥시, 3-클로로벤질설포닐옥시, α-나프틸메틸설포닐옥시 등과 같은 치환된 또는 비치환된 아릴알칸설포닐옥시기를 들수 있다.
화합물(1-a)의 환원반응은 예를 들어, (ⅰ)이 화합물을 촉매환원제와 함께 용매중에서 촉매환원시키거나, 또는 (ⅱ)이 화합물을 금속 또는 금속염과 산의 혼합물 또는 금속 또는 금속염과 알칼리금속의 하이드록사이드, 설파이드 또는 암모늄염의 혼합물과 함께 불활성용매중에서 환원시킴으로써 진행시킬 수 있다. 촉매 환원반응(ⅰ)에서, 용매의 예로는, 물, 아세트산, 알콜(예; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 탄화수소(예 : 헥산, 사이클로헥산), 에테르(예 : 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르), 에스테르(예 : 에틸아세테이트, 메틸아세테이트), 비양성자성 극성용매(예 : N,N-디메틸포름아미드)를 들수 있다.
촉매환원제의 예로는, 파라듐, 파라듐블랙, 파라듐탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산 구리, 라네닉켈(Raneynickel) 등을 들수 있다. 촉매는 화합물(1-a) 1중량부에 대하여 0.02 내지 1.00중량부의 양으로 사용된다. 반응은 통상 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 1 내지 10기압 수소압력하에서 약 0.5 내지 10시간 동안 진행시킨다.
촉매환원반응(ⅱ)에서, 철, 아연, 주석 또는 염화제1주석 중에서 선정한 금속 또는 금속염과 염산 또는 황산중에서 선정한 무기산의 혼합물과 철, 황산제1철, 아연 또는 주석중에서 선정한 금속 또는 금속염과 알칼리금속의 하이드록사이드(예 : 수산화나트륨), 설파이드(예 : 암모늄설파이드), 암모니아 수용액 또는 암모늄염(예 : 염화암모늄)의 혼합물을 환원제로 사용한다.
불활성용매의 예로는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등을 들수 있다. 반응조건은 환원제의 종류에 따라 변화시킬 수도 있다. 염화제1주석과 염산의 혼합물을 환원제로 사용하는 한가지 실시태양에서 0℃내지 100℃ 온도에서 약 0.5 내지 10시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 환원제는 통상 화합물(1-a) 1몰에 대하여 1몰 이상, 바람직하게는 1 내지 5몰 이상의 양으로 사용된다.
화합물(1-a) 또는 화합물(1-b)와 화합물(3)과의 반응에서, 양쪽 화합물의 양은 특정되어 있지 않지만, 화합물(1-a) 또는 (1-b)을 화합물(3) 1몰에 대하여 통상 1몰 이상, 바람직하게는 1 내지 5몰의 양으로 사용한다. 반응은 통상적으로 불활성용매 중에서 진행된다.
용매의 적합한 예로는 물, 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀알콜, 이소아밀알콜), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글라임), 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르산트리아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들수 있다. 반응은 경우에 따라 염기 존재하에서 진행시킬 수도 있다.
적합한 염기의 예로는 무기탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 3급아민(예 : 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민) 등을 들수 있다. 반응은 통상 1 내지 20기압, 바람직하게는 1 내지 10기압에 100 내지 250℃ 온도, 바람직하게는 100 내지 200℃ 온도에서 약 1 내지 20시간 동안 진행시킨다. 이같은 방식으로 본 발명 화합물(1-c) 및 (1-d)를 수득하게 된다.
또한 화합물(1-d)은 화합물(1-c)을 전술한 바와같은 화합물(1-a)의 환원조건과 동일한 조건하에서 환원시켜 제조할 수도 있다. 또한 본 발명의 화합물을 다음 반응식 Ⅱ에 도시한 바와같은 방법에 따라 제조할 수도 있다.
[반응식 2]
Figure kpo00008
상기 반응식 Ⅱ에서 R1, R3, X 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고, R4는 저급알킬기이며 또 X2는 할로겐원자이다. 상기 반응은 종래의 탈할로겐화수소(dehydrohalogenation)반응에 따라 진행시킬 수 있다.
특히, 상기 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨금속, 칼륨금속, 피리딘, 피페리딘 등과 같은 적합한 탈할로겐화수소제(dehydrohalogenation agent) 존재하에 물, 저급알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 케톤(예 : 아세톤, 메틸에틸케톤), 에테르(예 : 디에틸에테르, 디옥산) 및 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌) 등과 같은 용매중에서 진행시킬 수 있다.
화합물(5)은 화합물(1-e) 1몰에 대하여 1몰 내지 과잉량, 바람직하게는 1몰 내지 3몰량으로 사용한다. 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 120℃ 온도에서 약 1 내지 12시간 동안 진행시킬 수 있다.
일반식(1)의 화합물들은 이를 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 화합물과 반응시켜 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 쉽게 전환시킬 수 있다. 이들 산의 적합한 예로는 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 벤조산과 같은 유기산을 들수 있다.
염기성 화합물로 적합한 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 등을 들수 있다. 이같이 제조된 본 발명 화합물을 반응혼합물로부터 분리하여 용매추출, 희석법, 재결정, 칼럼크로마토그라피, 예비박층 크로마토그라피 등과 같은 공지방법을 사용하여 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 항균제로 사용되며 또 통상적으로 종래의 약제형태로 사용된다. 이들 약제는 종래의 희석제와 충전제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 표면활성제, 윤활제 등의 담체를 사용해서 제조할 수 있다. 이들 약제는 정제, 알약, 분말제, 액제, 현탁제, 유화제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등) 등의 각종 형태로 제조될 수 있다.
정제는 부형제(예 : 락토오즈, 슈크로즈, 염화나트륨, 글루코즈, 요소, 녹말, 탄산칼슘, 카오린, 결정질 샐룰로오즈, 규산 등), 결합제(예 : 물, 에탄올, 프로판올, 단순시럽, 글루코즈수용액, 녹말수용액, 젤라틴수용액, 카복시메틸셀루로즈, 셀락, 메틸셀루로즈, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕해제(예 : 건조녹말, 아르긴산나트륨, 한천분말, 라미나란 분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 소디움라우릴설페이트, 모노글리세릴 스테아레이트, 녹말, 락토오즈 등), 붕해방지제(예 : 슈크로즈, 스테아린, 카마오 버터, 수소첨가오일 등), 흡수촉진제(예 : 4급암모늄염, 나트륨라우릴설페이트 등), 보습제(예 : 글리세린, 녹말 등), 흡착제(예 : 녹말, 락토오즈, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드성 실리카 등), 윤활제(예 : 정제활석, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등) 등과 같은 종래의 담체를 사용하여 제조된다.
정제는 당의정, 젤라틴 피복정, 장용정(腸溶錠), 필름 피복정, 이중 또는 다층정 등의 형태일 수도 있다. 알약은 부형제(예 : 글루코즈, 락토오즈, 녹말, 카카오 버터, 경화식물성기름, 카오린, 활석 등), 결합제(예 : 아라비아 고무분말, 트레가칸스 분말, 젤라틴, 에탄올 등), 붕해제(예 : 라미나란, 한천 등)등과 같은 종래의 담체물질을 사용해서 제조할 수 있다.
좌제는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올 또는 이의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등과 같은 종래의 담체를 사용해서 제조할 수 있다. 활성화합물을 주사제 형태로 제조하는 경우에는 활성화합물을 함유하는 액제 또는 현탁제를 살균시켜 혈액등장성으로 만들어준다. 액제, 유화제 또는 현탁제 형태의 주사액은 물, 에틸알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시-이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 술비탄 지방에스테르 등과 같은 종래의 희석제를 사용하여 제조할 수 있다.
주사제는 충분한 량의 염화나트륨, 글루코즈, 글리세린 등을 첨가해서 등장성으로 만들 수 있으며 또 경우에 따라서는 종래의 용해제, 완충액, 진통제, 착색제, 보존제, 향료, 향수, 감미제 및 기타 약제와 혼합 사용할 수도 있다. 페이스트상, 크림상 또는 겔상 약제는 백색 와세린, 파라핀, 글리세린, 셀루로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등의 이들 약제제조에 통상 사용되는 종래의 희석제를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명 약제는 광범위한 양의 활성화합물을 함유할 수 있으나 통상적으로 약제 총중량을 기준으로 본 발명의 활성화합물을 약 1 내지 70중량% 함유한다.
본 발명의 약제의 투여경로는 제한을 받지 않지만 적합한 투여경로는 약제형태, 치료받는 환자의 연령, 성별 및 기타조건, 병세 등에 따라 결정된다. 정제, 알약, 액제, 현탁제, 유화제, 과립제 및 캡슈울은 통상 경구투여된다. 주사제는 통상 단독으로 또는 경우에 따라 글루코즈 또는 아미노산과 같은 적합한 보조제와 함께 정맥내 투여되거나 또는 단독으로 근육내, 피내(皮內), 피하(皮下) 또는 복강내 투여를 행할 수도 있다.
본 발명의 활성화합물의 투여량은 용도, 치료하는 환자의 연령, 성별 및 기타상태, 병세 등속에 따라 변화시킬 수도 있으나, 통상 1일 체중 1㎏당 0.2 내지 100㎎ 범위로, 3회 내지 4회로 나누어 투여된다.
본 발명을 다음의 실시예, 제법 및 항균시험에 따라 설명한다.
[실시예 1]
11.5g의 8,9-디플루오로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카르복실산을 120㎖의 농황산에 용해하고 또 여기에 17g의 질산칼륨을 첨가하여 이 혼합물을 내부온도 70℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응후, 반응혼합물을 1ι의 얼음물에 가하고 침전된 결정을 여과 분리한 후 디메틸포름아미드 중에서 제결정시켜 6.8g의 8,9-디플루오로-2-메틸-7-니트로-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카르복실산을 백색 입방체결정으로 수득한다. 융점 : 265 내지 268℃(분해).
[실시예 2]
6g의 8,9-디플루오로-2-메틸-7-니트로-6-옥소-1,2-디하이드로피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카르복실산을 300㎖ 디메틸포름아미드에 용해하고 또 여기에 20% 파라듐-탄소촉매 0.5g을 첨가한 후 이 혼합물을 5㎏/㎠ 기압하에서 촉매환원시켰다. 반응후에 촉매를 여과 제거하고 추가로 디메틸포름아미드를 증류 제거한 후 이 잔유물에 에탄올을 첨가한다. 수득한 침전결정을 여과 분리하고 디메틸포름아미드 중에서 재결정시켜 2.7g의 8,9-디플루오로-2-메틸-7-아미노-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 황색 입방체결정으로 수득한다. 융점 : 270 내지 274℃(분해).
[실시예 3]
2g의 8,9-디플루오로-7-아미노-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산 및 4㎖ N-메틸피페라진을 20㎖ N-메틸피롤리돈에 현탁시키고 이 혼합물을 오일욕 중에서 110 내지 120℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응후 반응혼합물을 감압하에서 증류한 다음 잔유물에다 에틸아세테이트를 첨가한다. 수득한 결정을 여과 분리하고 여기에 물 80㎖을 첨가한 후 6N 염산을 사용해서 pH 2로 조절하고 나서 이 혼합물을 50℃에서 가열한 다음 여과한다.
여과액을 농축 건고하고 잔유물을 에탄올-물 중에서 재결정시켜 황색 입방체결정을 수득한다. 이 결정을 재차 10㎖의 물에 현탁시키고 또 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조절함으로써 용해시킨 다음 아세트산으로 pH 8로 조절한다. 침전된 결정을 여과 분리한후 물로 세척하여 건조시킴으로써 1.4g의 8-플루오로-2-메틸-9-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-아미노-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 황색 입방체결정으로 수득한다. 융점 : 240 내지 243℃.
[실시예 4]
실시예 3에 기술한 것과 동일방법으로 3g의 8,9-디플루오로-7-아미노-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산, 4, 6g의 무수 피페라진 및 30㎖의 N-메틸피롤리돈을 반응시켜 2.1g의 8-플루오로-2-메틸-9-(1-피페라지닐)-7-아미노-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 회황색 입방체결정으로 수득한다. 융점 : 256 내지 259℃(분해).
[실시예 5]
1.0g의 7-아미노-8,9-디플루오로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산과 1.5g의 모르폴린을 10㎖의 N-메틸피롤리돈에 현탁시키고 이를 밀봉관 내에서 110 내지 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축 건고시키고 나서 잔유물에 에틸아세테이트를 첨가한다. 수득한 결정을 여과 분리한 후 N,N-디메틸포름아미드 중에서 재결정시켜 0.6g의 7-아미노-8-플루오로-9-(4-모르폴리노)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 황색 입방체결정으로 수득한다. 융점 : 300℃ 이상.
원소분석치 : C17H18N3O4F
계산치(%) : C; 58.78, H; 5.22, N; 12.10
측정치(%) : C; 58.66, H; 5.27, N; 12.01
[실시예 6]
0.5g의 7-아미노-8,9-디플루오로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산과 0.8g 피페리딘을 10㎖의 N-메틸피롤리돈에 현탁시키고 이 혼합물을 밀봉관내에서 110 내지 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축 건고시키고나서 잔유물에 에틸아세테이트를 첨가한다. 수득한 결정을 여과 분리한 후 N,N-디메틸포름아미드 중에서 재결정시켜 0.3g의 7-아미노-8-플루오로-2-메틸-6-옥소-9-(1-피페리딜)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 황색 입방결정으로 수득한다. 융점 : 273 내지 276℃(분해).
[실시예 7]
0.5g의 7-아미노-8,9-디플루오로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산과 1.0g의 4-하이드록시피페리딘을 5㎖의 N-메틸-피롤리돈 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 110 내지 1200℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축 건고하고나서 잔유물에 에탄올을 첨가한다. 수득한 결정을 여과 분리한후, N,N-디메틸포름아미드 중에서 재결정시켜 0.2g의 7-아미노-8-플루오로-9-(4-하이드록시-1-피페리딜)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 황색 입방체결정으로 수득한다. 융점 : 287 내지 292℃(분해).
[실시예 8]
0.5g의 7-아미노-8,9-디플루오로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산과 0.7g의 피롤리딘을 10㎖의 N-메틸피롤리돈에 현탁시키고, 이 혼합물을 밀봉관 내에서 110 내지 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축건고시키고나서 잔유물에 에틸아세테이트를 첨가한다. 수득한 결정을 여과 분리한후 N,N-디메틸포름아미드 중에서 재결정시켜 0.2g의 7-아미노-8-플루오로-2-메틸-6-옥소-9-(1-피롤리디닐)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 황색 입방체결정으로 수득한다. 융점 : 296 내지 299℃(분해).
[실시예 9]
17.1g의 8-브로모-9-플루우로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산을 180㎖의 농황산에 용해시킨 다음 여기에 25.3g의 질산칼륨을 첨가한 후 이 혼합물을 65 내지 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 1㎏의 얼음에 부어넣고 침전된 갈색결정을 여과 분리하고 나서 물로 세척해서 10.5g의 8-브로모-9-플르오로-5-메틸-10-니트로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산을 회황색 침상물질로 수득한다. 융점 : 300℃ 이상(빙초산 중에서 재결정시킴).
원소분석치 : C14H10N2O5FBr
계산치(%) : C; 43.66, H; 2.62, N; 7.27
측정치(%) : C; 43.59, H; 2.55, N; 7.34
[실시예 10]
4.6g의 8-브로모-9-플루오로-5-메틸-10-니트로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산을 300㎖의 빙초산에 용해하고 110 내지 120℃로 교반하면서 여기에 10㎖의 농염산에 11.6g의 염화제1주석을 용해시킨 용액을 첨가한다. 혼합물을 동일온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축 건고하고 잔유물을 물로 잘 세척하여 1.32g의 10-아미노-8-브로모-9-플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산을 황색 침상물질로 수득한다. 융점 : 300℃ 이상.
원소분석치 : C14H12N2O3FBr
계산치(%) : C; 47.34, H; 3.41, N; 7.89
측정치(%) : C; 47.45, H; 3.47, N; 7.82
[실시예 11]
730㎎의 10-아미노-8-브로모-9-플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산과 1.14㎖의 N-메틸피페라진 혼합물에 10㎖의 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 첨가하고 나서 이 혼합물을 150 내지 160℃에서 10시간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후 잔유물을 80㎖의 에틸아세테이트로 세척한다. 수득한 결정을 50℃로 가열하면서 0.2NHCl 50㎖ 중에 용해시키고 나서 활성탄으로 처리한다.
불용성물질을 여과 제거하고 여과액을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔유물을 10㎖의 물에 용해시킨후 탄산나트륨 포화수용액으로 pH 8 내지 9로 조절한다. 침전된 결정을 여과 분리하고 에탄올 중에서 재결정시켜 60㎎의 10-아미노-9-플루오로-5-메틸-8(4-메틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산을 황색 침상물질로 수득한다. 융점 : 293 내지 295℃.
[실시예 12]
3.45g의 9-(1-피페라지닐)-8-플루오로-7-아미노-2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산과 20㎖의 디메틸포름아미드 혼합물에 메틸 아이오다이드 7.7g을 함유하는 트리플루오로메틸 아이오다이드의 디메틸포름아미드 용액 20㎖를 첨가하고, 또 이 혼합물을 오일욕상의 스테인레스스틸 오토클래브 중에서 110 내지 120℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응종료후에 디메틸포름아미드를 감압하에서 증류 제거하고 이 잔유물에 수산화나트륨 10% 수용액을 첨가한다. 불용성물질을 여과하여 제거하고 여과액은 아세트산을 사용하여 pH 8로 조절하고 나서 침전된 결정은 여과 분리하여 물로 세척한후 건조시켜 1.82g의 9-(4-메틸-1-피페라지닐)-8-플루오로-7-아미노-2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산을 황색 입방체결정으로 수득한다. 융점 240 내지 243℃.
[시험 1]
[시험관내 항균시험]
평면 한천 희석방법(참고 : Chemotherapy, 22, 1126 내지 1128면(1974)에 따라 최소억제농도(MIC)를 측정함으로써 다음 시험화합물의 항균활성을 시험한다. 시험결과는 다음 표1에 수록한다.
시험미생물은 1×108셀(cell)/㎖(660m에서 광학밀도 : 0.07 내지 0.16) 및 1×106셀/㎖(희석 7 : 100배) 농도로 사용한다.
[시험화합물]
1. 실시예 3 화합물
2. 실시예 4 화합물
3. 실시예 5 화합물
4. 실시예 6 화합물
5. 실시예 7 화합물
6. 실시예 8 화합물
7. 참고화합물 : 8-플루오로-2-메틸-6-옥소-9-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,2-ij]퀴놀린-5-카르복실산.
8. 참고화합물 : 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카르복실산.
[시험 미생물]
A…스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) FDA 209P
B…스트랩토코커스 피오겐스(Streptococcus Pyogenes) II D S-23
C…에스체리치아 콜리(Escherichia coli) NIHJ JC-2
D…에스체리치아 콜리(Escherichia coli) No. 29
E…크레브시엘라 슈우모니애(Klebsiella pheumoniae) NCTC 9632
F…프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 1287
G…프로테우스 모르가니(Proteus morganii) II D 코노
H…세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) IFO 12648
I…아시네토박터 갈코아세티커스(Acinetobacter calcoaceticus) AC-54
J…슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 10145
K…슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) E-2
[표 1]
Figure kpo00009
[시험 2]
[혈액 및 오줌 중의 화합물농도 측정]
전술한 시험 1에서 사용한 것과 동일한 시험화합물 1을 3마리의 수컷쥐(체중 190 내지 242g)에 25㎎/㎏의 투여량으로 경구투여하고 또 일정시간 간격으로 이들 쥐의 혈액과 오줌을 수거한다.
수거한 오줌 및 혈액중의 시험화합물 농도는 박층 평면 컵(6㎖ 배지/셀(shell) 직경 90㎜) 방법을 사용 측정하며, 이때 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) ATCC 6633을 시험미생물로 사용하고 또 매질로서 일본국 아이겐 가가꾸 가부시기가이샤 제의 감지매질(sensitive medium)을 사용한다. 시험결과는 다음 표 2(오줌 중의 농도) 및 표 3(혈액중의 농도)에 각각 수록한다.
[표 2]
Figure kpo00010
[표 3]
Figure kpo00011
[시험 3]
생체내 비뇨기 감염질병에서 화합물의 치료효과 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonsa aeuaginosa)E-2를 영양배지에서 37℃로 18시간 동안 배양하고 또 이같이 제조한 배양액을 동일 배지로 희석해서 미생물 용액(세포 농도 : 107셀 (cell/㎖) 을 제조한다.
이 용액에 얼음냉각하에서 1.5시간 동안 자외선 살균 디스크(일본국 닛꼬 케미칼사 제품인 글리세릴 모노미리스테이트와 일본국 닛꼬 케미칼사 제품인 나트륨세틸설퍼레이트의 중량비 : 9 : 1; 직경 2.0 ㎜; 길이 3.0㎜ )에 침지시켜 미생물을 함유한 접종용 디스크를 제조한다.
앞에서 제조한 디스크를 세코바비탈 나트륨 (Secobarbital sodiam) 으로 마취시킨 (JCL : S.D. 암컷쥐(1군 : 4마리)의 방광에 외과적으로 삽입한다. 실험용 쥐가 미생물로 감염된 후, 예를 들어 디스크 삽입 6시간 후에, 실험동물에 1% 옥사미드 함유 음식물과 물을 투여한다.
24시간 후에 옥사미드 함유 음식물을 정상음식물로 바꿔준다. 시험 1에서 사용한 것처럼 시험화합물 1,7 및 8(0.5% CMC 현탁액 형태)을 실험동물에 디스크 삽입 6시간, 24시간 및 48시간 후에 16㎎/㎏, 8㎎/㎏, 4.0㎎/㎏, 2.0㎎/㎏ 및 1.0㎎/㎏의 투여량으로 각각 경구투여한다. 감염 4일후에 오줌을 수거하고 또 이밖에 실험동물의 신장을 잘라낸후 수거오줌과 신장을 가지고 미생물 존재여부를 확인한다.
즉 0.1㎖의 오줌을 평면 한천배지에 바르고 37℃에서 18시간 동안 배양하여 군체(群體)의 수를 헤아린다. 이밖에 잘라낸 신장을 2개로 자르고 평면부위를 평면한천 배지와 접촉시켜 이 배지를 동일한 방식으로 배양한 후 군체수를 동일방법으로 헤아린다.
군체의 수가 10개 미만일 경우에 "효과있음"으로 평가하고 또 군체의 수가 10개 이상일 경우에는 "효과없음"으로 평가한다.
실험용 쥐의 각군에서 "효과있음"으로 평가된 쥐의 수를 헤아리고 또 이 데이터를 기준으로 프로빗법 (Probit method) 에 따라 시험화합물의 50% 유효투여량 (ED50)을 산정한다. 시험결과는 표 4에 수록한다.
[표 4]
Figure kpo00012
실시예 11 화합물(염산염)과 글루코즈를 주사용 증류수에 용해하고 이 용액을 5㎖ 암풀에 부어넣는다. 이 암플을 질소가스로 퍼즈시킨후 가압하에 121℃에서 15분간 가열 살균하여 주사제를 제조한다.
[제제 1]
Figure kpo00013
실시예 3 화합물(염산염)과 글루코즈를 주사용 증류수에 용해하고 또 이 혼합물을 5㎖ 암풀에 부어넣는다. 암플을 질소가스로 퍼즈시키고 가압하에서 121℃에서 15분간 살균시켜 주사약을 제조한다.
[제제 2]
Figure kpo00014
실시예 4 화합물, 아비셀, 옥수수전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합 분쇄하고 이 혼합물을 타정기(打錠機)(R 10㎜)로 타정하여 정제로 만든다. 이같이 제조된 정제를 TC-5, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 피마자유 및 메탄올로 구성되는 필름 코우팅으로 코우팅하여 필름피복정을 제조한다.
[제제 3]
Figure kpo00015
표백 봉밀을 액체로 될때까지 가열하고 여기에 실시예 5 화합물, 정제라놀린 및 백색 와세린을 첨가한다. 이 혼합물을 가열하여, 액체로 만든다음 고형화가 시작될때까지 교반하여 연고를 제조한다.
[제제 4]
Figure kpo00016
실시예 11 화합물(염산염)과 글루코즈를 주사용 증류수에 용해하고 이 용액을 5㎖ 암풀에 부어넣는다. 이 암플을 질소가스로 퍼즈시킨후 가압하에 121℃에서 15분간 가열 살균하여 주사제를 제조한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(9)의 화합물을 다음 일반식(3)의 화합물과 반응시키는 다음 일반식(1)의 벤조-헤테로 고리 화합물 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기 일반식에서 R1은 저급알킬기; R2는 일반식
    Figure kpo00019
    의 기(여기서 R4및 R5는 이들이 결합하는 질소원자와 함께 경우에 따라 추가 헤테로원자로서 고리내에 산소원자 또는 질소원자를 함유하거나 또한 경우에 따라 헤테로 고리상에 저급알킬 또는 하이드록시기로부터 선정한 치환기를 함유할 수도 있는 5원 또는 6원 구조의 포화 헤테로 고리기를 형성한다); R3는 아미노기; X는 할로겐 원자; n은 1 또는 의 정수이다.
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