JPS6019910B2 - ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 - Google Patents
ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法Info
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- JPS6019910B2 JPS6019910B2 JP54131630A JP13163079A JPS6019910B2 JP S6019910 B2 JPS6019910 B2 JP S6019910B2 JP 54131630 A JP54131630 A JP 54131630A JP 13163079 A JP13163079 A JP 13163079A JP S6019910 B2 JPS6019910 B2 JP S6019910B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
本発明はペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸誘
導体及びその塩並びに之等の製造法に関する。 本発明のペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸誘
導体及びその塩は新規化合物であって、下記一般式‘１
）で表わされる。 〔式中ＲＩは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子又はハロゲン原子及びＲ３はハロゲン原子もしくは
水酸基を置換基として有する低級アルキル基、ハロゲン
原子を置換基として有する低級アルカノィル基、フェニ
ル環上に低級アルコキシ基を置換基として有するフェニ
ル低級ァルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する
低級アルカソスルホニル基あるいは低級アルケニル基又
は低級ァルキニル基を夫々示す。 〕上記一般式‘…こおいてＲＩ〜Ｒ３で表わされる各基
としては、具体的には以下の各基を例示できる。 ｏ低級アルキル基・・・メチル、エチル、プロピル、ィ
ソプロピル、ブチル、にｒｔ−ブチル基等。 ｏハロゲン原子・・・塩素原子、臭素原子、沃素原子、
弗素原子。ｏハロゲン原子もしくは水酸基を置換基とし
て有する低級アルキル基・・・トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、ジクロロメチル、トリプロモメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２ートリク
ロロエチル、２ークロロエチル、１，２ージクロロエチ
ル、３，３，３ートリクロロプロピル、３−フルオロプ
ロピル、４ークロロブチル、３ークロロ−２ーメチルヱ
チル、ヒドロキシメチル、２ーヒドロキシエチル、３ー
ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
４ーヒドロキシブチル、２ーヒドロキシプロピル基等。
ｏハロゲン原子を置換基として有する低級ァルカノィル
基…トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
ブロモアセチル、２，２−ジクロロフ。 ロピオニル、モノク。ロアセチル、２ークロロブチリル
、ベンタフルオロプロピオニル、ヘプタフルオロブチリ
ル基等。ｏフェニル環上に低級アルコキシ基を置換基と
して有するフェニル低級アルキル基・・・４ーメトキシ
ベンジル、２ーイソフ。 ロポキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、８−
３，４−ジメトキシフエネチル、Ｑ−３，４一ジメトキ
シフエネチル、８−２，３，４ートリメトキシフエネチ
ル、３−（４−エトキシフエニル）プロピル、４一（４
ーメトキシフェニル）ブチル基等。ｏハロゲン原子を置
換基として有する低級アルカンスルホニル基…トリフル
オロメタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル、
トリブロモメタンスルホニル、ジクロロメタンスルホニ
ル、２，２，２ートリフルオロエタンスルホニル、２，
２，２ートリクロ。 エタンスルホニル、２ークロロエタンスルホニル、１，
２−ジクロロエタンスルホニル、３，３，３ートリフル
オロプロパンスルホニル、３，３，３ートリクロロプロ
パンスルホニル、３ーフルオロプロ／ぐンスルホニル、
４ークロロブタンスルホニル、３ークロロ−２ーメチル
エタンスルホニル基等。ｏ低級アルケニル基…ビニル、
アリル、クロチル、１−メチルアリル基等。 ｏ低級アルキニル基…ェチニル、２ープロピニル、２ー
プチニル、１−メチル一２−プロピニル基等。 上記一般式‘１’で表わされる本発明化合物及びその塩
はグラム腸性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗菌活
性を発揮する。 該化合物は従来の抗菌剤が抗菌活性を有さないかまたは
弱い抗菌活性しか示さなかったストレプトコツカス、シ
ユードモナス、ェンテロバクター、プロテウス等に対し
て特に強い抗菌活性を発揮する。また該化合物は感染症
の原因の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球菌等に
も強い活性を示し、また近年その感染症が問題となって
いるセラチア、クレプシーラに対しても充分な活性を示
し、臨床上有用である。さらに従来の抗菌活性を有する
化合物は血清との結合によりその抗菌活性が低下するの
に対して、一般式‘１１の化合物及びその塩には驚くべ
きことに抗菌活性の低下が全く見られずむしろ活性が増
強される傾向を示す。このことは一般式‘１｝の化合物
及びその塩はこれを人体に投与した場合、皿中に於いて
強い抗菌作用を発揮することを意味する。また一般式ｍ
の化合物及びその塩は、きわめて低毒性である。更に該
化合物はペニシリン、セフアロスポリン、アンピシリン
、ストレプトマイシン、エリスロマイシン、カナマイシ
ン、ナリジクス酸等従来繁用されている抗Ｉ性物質の耐
性菌に対しても抗菌活性を有する。更に該化合物はこれ
を経口投与する場合極めて吸収されやすくしかも血中で
該化合物が高濃度に維持され、この点からも有効な抗菌
作用を発揮し得る。以下本発明化合物の代表例を掲げる
。 ｏ８一（４−トリフルオロアセチル−１−ピベラジニル
）−９ークロロ−５−メチル一６，７ージヒドロー１ー
オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−
カルボン酸ｏ８−（４ートリフルオロアセチルー１ーピ
ベラジニル）−９−フルオロー５−メチル一６，７−ジ
ヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジン−２−カルボン酸ｏ８−（４ートリフルオロアセ
チルー１−ピベラジニル）−１０ークロロ−５−メチル
−６，７−ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ
〔ｊｊ〕キノリジン−２−カルボン酸ｏ８一（４−トリ
クロロアセチル−１−ピベラジニル）−９−クロロ−５
−メチル−６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８−（
４−トリフルオロアセチル−１ーピベラジニル）一９−
クロロー５ーヱチルー６，７ージヒドロー１ーオキソ−
ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン
酸ｏ８−（４ートリフルオロアセチルー１ーピベラジニ
ル）−９ークロロ−５−ブチルー６，７ージヒドロー１
−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
ーカルボン酸ｏ８−（４−モノクロロアセチルー１ーピ
ベラジニル）一９−クロロ−５ーメチルー６，７ージヒ
ドロー１ーオキソーＩＨ，ＯＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジンー２−カルボン酸ｏ８−（トリフルオロメタンスル
ホニルー１ーピベラジニル）一９−クロロー５ーメチル
ー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｉｉ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８−（トリフル
オロメタンスルホニルー１ーピベラジニル）一９−フル
オロ−５−メチル一６，７ージヒドロー１−オキソ−Ｉ
Ｈ，ＱＨーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ーカルボン酸
。 ８−〔４一（２，２，２ートリフルオロエタンスルホニ
ル）一１−ピベラジニル〕一９−クｏ。 一５−メチル−６，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，
９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルポン酸ｏ８
一〔４一（２ークロロエチル）−１−ピベラジニル〕−
９−クロロー５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオキ
ソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジン−２ーカル
ボン酸ｏ８一（４ートリブロモアセチル−１ーピベラジ
ニル）一９−ブロモ−５ーメチルー６，７ージヒドロ−
１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー
２ーカルボン酸ｏ８−〔４−（２−クロロプチル）−１
−ピベラジニル〕一９ークロロ−５−メチル−６，７ー
ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｉ〕キ
／リジンー２−カルボン酸ｏ８一（４−トリフルオロア
セチル−１−ピベラジニル）−５−メチル−６，７−ジ
ヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２−カルポン酸ｏ８−（４−トリフルオロアセ
チル−１−ピベラジニル）一９ークロロー６，７ージヒ
トロー１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジンー２−カルボン酸ｏ８一（４−フリル−１ーピベラ
ジニル）一９ークロロー５−メチル−６，７−ジヒドロ
−１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジ
ン−２−カルポン酸ｏ８一（４−クロチルー１−ピベラ
ジニル）一９−クロロー５ーメチル−６．７−ジヒドロ
ー１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸ｏ８−（４ーアリル−１−ピベラジニ
ル）一５−メチル−６，７ージヒドロ−１−オキソーＩ
Ｈ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
ｏ８−（４ーアリルー１ーピベラジニル）一９−クロロ
ー６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ
〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８一（４ーアリ
ル−１−ピベラジニル）−９ーフルオロ−５−メチル一
６，７ージヒドロ−１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔
ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一（４ートリフ
ルオロメチル一１ーピベラジニル）−１０−クロルー５
ーメチル−６，７ージヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，ＳＨ
ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８−（
４ートリフルオロメチル−１ーピベラジニル）−９ーク
ロロ−５ーメチルー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−Ｉ
Ｈ，ＱＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸
ｏ８一（４−トリクロロメチル−１ーピベラジニル）−
９ークロロ−５ーメチルー６，７ージヒドロ−１−オキ
ソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカル
ポン酸ｏ８一〔４−（２，２，２ートリフルオロエチル
）一１−ピベラジニル〕−９ークロロー５−メチル一６
，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉ
ｊ〕キノリジンー２−力ルボン酸ｏ８一〔４一（クロロ
プチル）一１ーピベラジニル）−９−クロロー５−メチ
ル一６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８−（４−ト
リフルオロメチル−１−ピベラジニル）−９ーフルオロ
ー５ーメチルー６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，
９Ｈ−ペンゾ〔ｉｉ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８
−（４ートリフルオロメチル一１−ピベラジニル）一５
ーメチルー６，７−ジヒドロ−１−オキソーＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８一〔
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピベラ
ジニル〕一９ークロロー６，７−ジヒドロ−１ーオキソ
−ＩＨ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸ｏ８−（４ートリフルオロメチル一１−ピベラジニ
ル）−９−クロロ−５ーエチル−６，７−ジヒドロー１
−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸ｏ８−〔４一（２ーヒドロキシエチル）−
１ーピベラジニル〕−９−クロロー５ーメチルー６，７
ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕
キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８−〔４一（２−ヒドロ
キシエチル）一１ーピベラジニル〕−９−フルオ０−５
ーメチル−６，７−ジヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９日
ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一〔
４一（２−ヒドロキシヱチル）−１ーピベラジニル〕一
１０ークロル−５−メチル−６，７ージヒドロー１ーオ
キソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カ
ルボン酸ｏ８−〔４一２（２一ヒドロキシエチル）一１
ーピベラジニル〕一５ーメチルー６，７−ジヒドロ−１
ーオキソーＩＨ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
−カルポン酸ｏ８一〔４一（２ーヒドロキシエチル）一
１−ピベラジニル〕−９−クロル−６，７−ジヒドロ−
１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−
２ーカルボン酸ｏ８−〔４一（２，３一ジヒドロキシプ
ロピル）一１−ピベラジニル〕一９−クロロー５ーメチ
ルー６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ．９Ｈ−ペン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一〔４一（
４ーヒドロキシブチル）一１−ピベラジニル〕一９−ク
ロロ−５−メチル一６，７ージヒドｏ−１ーオキソーＩ
Ｈ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ーカルボン酸
ｏ８−〔４一（２ープロピニル）−１ーピベラジニル〕
一９ークロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロー１−オ
キソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カ
ルボン酸ｏ８一〔４−（２−プロピニル）一１ーピベラ
ジニル〕一９ーフルオロ−５ーメチルー６，７−ジヒド
ロ−１−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジ
ソ−２ーカルボン酸ｏ８一〔４−（２−プロピニル）一
１ーピベラジニル〕一５ーメチル−６，７ージヒドロ−
１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー
２−カルボン酸ｏ８一〔４一（２−プロピニル）一１ー
ピベラジニル〕一９ーフルオロー６，７ージヒドロ−１
ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー
２−カルボン酸ｏ８一〔４一（１ーメチルー２ープロピ
ニル）−１ーピベラジニル〕−９ークロロー５ーメチル
ー６，７ージヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｊｉ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８一〔４−（２
ープロピニル）−１ーピベラジニル〕一１０−クロロ−
５ーメチルー６，７−ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９
Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８
一〔４一（４ーメトキシベンジル）一１ーピベラジニル
〕一９−クロロ−５−メチル−６，７ージヒドロー１−
オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ー
カルボン酸ｏ８一〔４一（４ーメトキシベンジル）一１
ーピベラジニル〕一９−フルオロー５ーメチルー６，７
−ジヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕
キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一〔４一（４ーメトキ
シベンジル）−１ーピベラジニル〕一９ークロロー６，
７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ
〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８一〔４一（４ーメト
キシベンジル）一１−ピベラジニル〕一５−メチル−５
−メチル一６，７−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キ／リジン−２ーカルボン酸ｏ８一〔
４一（４ーメトキシベンジル）一１ーピベラジニル〕一
１０−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロー１ー
オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ー
カルボン酸ｏ８−〔４一（３，４−ジメトキシベンジル
）一１ーピベラジニル〕一９−クロロー５ーメチルー６
，７ージヒドロ÷１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉ
ｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８一〔４−（８一３
，４−ジメトキシフエネチル）一１−ピベラジニル〕−
９−クロロー５ーメチルー６，７ージヒドロー１−オキ
ソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカル
ボン酸ｏ８−｛４−〔３−（４ーエトキシフエニル）プ
ロピル〕−１ーピベラジニル｝−９ークロロ−５ーメチ
ル−６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８−〔４一（
８−２，３，４ートリメトキシフエネチル）−１ーピベ
ラジニル〕一９−クロロー５ーメチル−６，７ージヒド
ロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジ
ン−２ーカルボン酸ｏ８−（４ートリフルオロアセチル
ー１−ピベラジニル）一９ーブロモー５ーメチルー６，
７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ
〕キノリジン−２−カルボン酸ｏ８一（４ートリフルオ
ロメチル一１ーピベラジニル）−９−ブロモー５ーメチ
ルー６，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一（４ーア
リルー１ーピベラジニル）一９ーブロモ−５ーメチル−
６，７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸本発明の化合物は
、種々の方法により製造され得るが、好ましくは例えば
一般式〔式中Ｒ４はハロゲン原子、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基又はアレンスルホニルオキシ基を示す。 ＲＩ及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされるペンゾ（ｉ
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸議導体に一般式〔式中
Ｒ３は前記に同じ。 〕で表わされるピベラジン類を反応させることにより製
造される。 本発明の出発原料である一般式
導体及びその塩並びに之等の製造法に関する。 本発明のペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸誘
導体及びその塩は新規化合物であって、下記一般式‘１
）で表わされる。 〔式中ＲＩは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子又はハロゲン原子及びＲ３はハロゲン原子もしくは
水酸基を置換基として有する低級アルキル基、ハロゲン
原子を置換基として有する低級アルカノィル基、フェニ
ル環上に低級アルコキシ基を置換基として有するフェニ
ル低級ァルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する
低級アルカソスルホニル基あるいは低級アルケニル基又
は低級ァルキニル基を夫々示す。 〕上記一般式‘…こおいてＲＩ〜Ｒ３で表わされる各基
としては、具体的には以下の各基を例示できる。 ｏ低級アルキル基・・・メチル、エチル、プロピル、ィ
ソプロピル、ブチル、にｒｔ−ブチル基等。 ｏハロゲン原子・・・塩素原子、臭素原子、沃素原子、
弗素原子。ｏハロゲン原子もしくは水酸基を置換基とし
て有する低級アルキル基・・・トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、ジクロロメチル、トリプロモメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２ートリク
ロロエチル、２ークロロエチル、１，２ージクロロエチ
ル、３，３，３ートリクロロプロピル、３−フルオロプ
ロピル、４ークロロブチル、３ークロロ−２ーメチルヱ
チル、ヒドロキシメチル、２ーヒドロキシエチル、３ー
ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
４ーヒドロキシブチル、２ーヒドロキシプロピル基等。
ｏハロゲン原子を置換基として有する低級ァルカノィル
基…トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
ブロモアセチル、２，２−ジクロロフ。 ロピオニル、モノク。ロアセチル、２ークロロブチリル
、ベンタフルオロプロピオニル、ヘプタフルオロブチリ
ル基等。ｏフェニル環上に低級アルコキシ基を置換基と
して有するフェニル低級アルキル基・・・４ーメトキシ
ベンジル、２ーイソフ。 ロポキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、８−
３，４−ジメトキシフエネチル、Ｑ−３，４一ジメトキ
シフエネチル、８−２，３，４ートリメトキシフエネチ
ル、３−（４−エトキシフエニル）プロピル、４一（４
ーメトキシフェニル）ブチル基等。ｏハロゲン原子を置
換基として有する低級アルカンスルホニル基…トリフル
オロメタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル、
トリブロモメタンスルホニル、ジクロロメタンスルホニ
ル、２，２，２ートリフルオロエタンスルホニル、２，
２，２ートリクロ。 エタンスルホニル、２ークロロエタンスルホニル、１，
２−ジクロロエタンスルホニル、３，３，３ートリフル
オロプロパンスルホニル、３，３，３ートリクロロプロ
パンスルホニル、３ーフルオロプロ／ぐンスルホニル、
４ークロロブタンスルホニル、３ークロロ−２ーメチル
エタンスルホニル基等。ｏ低級アルケニル基…ビニル、
アリル、クロチル、１−メチルアリル基等。 ｏ低級アルキニル基…ェチニル、２ープロピニル、２ー
プチニル、１−メチル一２−プロピニル基等。 上記一般式‘１’で表わされる本発明化合物及びその塩
はグラム腸性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗菌活
性を発揮する。 該化合物は従来の抗菌剤が抗菌活性を有さないかまたは
弱い抗菌活性しか示さなかったストレプトコツカス、シ
ユードモナス、ェンテロバクター、プロテウス等に対し
て特に強い抗菌活性を発揮する。また該化合物は感染症
の原因の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球菌等に
も強い活性を示し、また近年その感染症が問題となって
いるセラチア、クレプシーラに対しても充分な活性を示
し、臨床上有用である。さらに従来の抗菌活性を有する
化合物は血清との結合によりその抗菌活性が低下するの
に対して、一般式‘１１の化合物及びその塩には驚くべ
きことに抗菌活性の低下が全く見られずむしろ活性が増
強される傾向を示す。このことは一般式‘１｝の化合物
及びその塩はこれを人体に投与した場合、皿中に於いて
強い抗菌作用を発揮することを意味する。また一般式ｍ
の化合物及びその塩は、きわめて低毒性である。更に該
化合物はペニシリン、セフアロスポリン、アンピシリン
、ストレプトマイシン、エリスロマイシン、カナマイシ
ン、ナリジクス酸等従来繁用されている抗Ｉ性物質の耐
性菌に対しても抗菌活性を有する。更に該化合物はこれ
を経口投与する場合極めて吸収されやすくしかも血中で
該化合物が高濃度に維持され、この点からも有効な抗菌
作用を発揮し得る。以下本発明化合物の代表例を掲げる
。 ｏ８一（４−トリフルオロアセチル−１−ピベラジニル
）−９ークロロ−５−メチル一６，７ージヒドロー１ー
オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−
カルボン酸ｏ８−（４ートリフルオロアセチルー１ーピ
ベラジニル）−９−フルオロー５−メチル一６，７−ジ
ヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジン−２−カルボン酸ｏ８−（４ートリフルオロアセ
チルー１−ピベラジニル）−１０ークロロ−５−メチル
−６，７−ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ
〔ｊｊ〕キノリジン−２−カルボン酸ｏ８一（４−トリ
クロロアセチル−１−ピベラジニル）−９−クロロ−５
−メチル−６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８−（
４−トリフルオロアセチル−１ーピベラジニル）一９−
クロロー５ーヱチルー６，７ージヒドロー１ーオキソ−
ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン
酸ｏ８−（４ートリフルオロアセチルー１ーピベラジニ
ル）−９ークロロ−５−ブチルー６，７ージヒドロー１
−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
ーカルボン酸ｏ８−（４−モノクロロアセチルー１ーピ
ベラジニル）一９−クロロ−５ーメチルー６，７ージヒ
ドロー１ーオキソーＩＨ，ＯＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジンー２−カルボン酸ｏ８−（トリフルオロメタンスル
ホニルー１ーピベラジニル）一９−クロロー５ーメチル
ー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｉｉ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８−（トリフル
オロメタンスルホニルー１ーピベラジニル）一９−フル
オロ−５−メチル一６，７ージヒドロー１−オキソ−Ｉ
Ｈ，ＱＨーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ーカルボン酸
。 ８−〔４一（２，２，２ートリフルオロエタンスルホニ
ル）一１−ピベラジニル〕一９−クｏ。 一５−メチル−６，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，
９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルポン酸ｏ８
一〔４一（２ークロロエチル）−１−ピベラジニル〕−
９−クロロー５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオキ
ソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジン−２ーカル
ボン酸ｏ８一（４ートリブロモアセチル−１ーピベラジ
ニル）一９−ブロモ−５ーメチルー６，７ージヒドロ−
１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー
２ーカルボン酸ｏ８−〔４−（２−クロロプチル）−１
−ピベラジニル〕一９ークロロ−５−メチル−６，７ー
ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｉ〕キ
／リジンー２−カルボン酸ｏ８一（４−トリフルオロア
セチル−１−ピベラジニル）−５−メチル−６，７−ジ
ヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２−カルポン酸ｏ８−（４−トリフルオロアセ
チル−１−ピベラジニル）一９ークロロー６，７ージヒ
トロー１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジンー２−カルボン酸ｏ８一（４−フリル−１ーピベラ
ジニル）一９ークロロー５−メチル−６，７−ジヒドロ
−１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジ
ン−２−カルポン酸ｏ８一（４−クロチルー１−ピベラ
ジニル）一９−クロロー５ーメチル−６．７−ジヒドロ
ー１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸ｏ８−（４ーアリル−１−ピベラジニ
ル）一５−メチル−６，７ージヒドロ−１−オキソーＩ
Ｈ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
ｏ８−（４ーアリルー１ーピベラジニル）一９−クロロ
ー６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ
〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８一（４ーアリ
ル−１−ピベラジニル）−９ーフルオロ−５−メチル一
６，７ージヒドロ−１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔
ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一（４ートリフ
ルオロメチル一１ーピベラジニル）−１０−クロルー５
ーメチル−６，７ージヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，ＳＨ
ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８−（
４ートリフルオロメチル−１ーピベラジニル）−９ーク
ロロ−５ーメチルー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−Ｉ
Ｈ，ＱＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸
ｏ８一（４−トリクロロメチル−１ーピベラジニル）−
９ークロロ−５ーメチルー６，７ージヒドロ−１−オキ
ソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカル
ポン酸ｏ８一〔４−（２，２，２ートリフルオロエチル
）一１−ピベラジニル〕−９ークロロー５−メチル一６
，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉ
ｊ〕キノリジンー２−力ルボン酸ｏ８一〔４一（クロロ
プチル）一１ーピベラジニル）−９−クロロー５−メチ
ル一６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８−（４−ト
リフルオロメチル−１−ピベラジニル）−９ーフルオロ
ー５ーメチルー６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，
９Ｈ−ペンゾ〔ｉｉ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８
−（４ートリフルオロメチル一１−ピベラジニル）一５
ーメチルー６，７−ジヒドロ−１−オキソーＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８一〔
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピベラ
ジニル〕一９ークロロー６，７−ジヒドロ−１ーオキソ
−ＩＨ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸ｏ８−（４ートリフルオロメチル一１−ピベラジニ
ル）−９−クロロ−５ーエチル−６，７−ジヒドロー１
−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸ｏ８−〔４一（２ーヒドロキシエチル）−
１ーピベラジニル〕−９−クロロー５ーメチルー６，７
ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕
キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８−〔４一（２−ヒドロ
キシエチル）一１ーピベラジニル〕−９−フルオ０−５
ーメチル−６，７−ジヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９日
ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一〔
４一（２−ヒドロキシヱチル）−１ーピベラジニル〕一
１０ークロル−５−メチル−６，７ージヒドロー１ーオ
キソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カ
ルボン酸ｏ８−〔４一２（２一ヒドロキシエチル）一１
ーピベラジニル〕一５ーメチルー６，７−ジヒドロ−１
ーオキソーＩＨ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
−カルポン酸ｏ８一〔４一（２ーヒドロキシエチル）一
１−ピベラジニル〕−９−クロル−６，７−ジヒドロ−
１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−
２ーカルボン酸ｏ８−〔４一（２，３一ジヒドロキシプ
ロピル）一１−ピベラジニル〕一９−クロロー５ーメチ
ルー６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ．９Ｈ−ペン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一〔４一（
４ーヒドロキシブチル）一１−ピベラジニル〕一９−ク
ロロ−５−メチル一６，７ージヒドｏ−１ーオキソーＩ
Ｈ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ーカルボン酸
ｏ８−〔４一（２ープロピニル）−１ーピベラジニル〕
一９ークロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロー１−オ
キソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カ
ルボン酸ｏ８一〔４−（２−プロピニル）一１ーピベラ
ジニル〕一９ーフルオロ−５ーメチルー６，７−ジヒド
ロ−１−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジ
ソ−２ーカルボン酸ｏ８一〔４−（２−プロピニル）一
１ーピベラジニル〕一５ーメチル−６，７ージヒドロ−
１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー
２−カルボン酸ｏ８一〔４一（２−プロピニル）一１ー
ピベラジニル〕一９ーフルオロー６，７ージヒドロ−１
ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー
２−カルボン酸ｏ８一〔４一（１ーメチルー２ープロピ
ニル）−１ーピベラジニル〕−９ークロロー５ーメチル
ー６，７ージヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｊｉ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８一〔４−（２
ープロピニル）−１ーピベラジニル〕一１０−クロロ−
５ーメチルー６，７−ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９
Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８
一〔４一（４ーメトキシベンジル）一１ーピベラジニル
〕一９−クロロ−５−メチル−６，７ージヒドロー１−
オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ー
カルボン酸ｏ８一〔４一（４ーメトキシベンジル）一１
ーピベラジニル〕一９−フルオロー５ーメチルー６，７
−ジヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕
キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一〔４一（４ーメトキ
シベンジル）−１ーピベラジニル〕一９ークロロー６，
７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ
〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８一〔４一（４ーメト
キシベンジル）一１−ピベラジニル〕一５−メチル−５
−メチル一６，７−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キ／リジン−２ーカルボン酸ｏ８一〔
４一（４ーメトキシベンジル）一１ーピベラジニル〕一
１０−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロー１ー
オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ー
カルボン酸ｏ８−〔４一（３，４−ジメトキシベンジル
）一１ーピベラジニル〕一９−クロロー５ーメチルー６
，７ージヒドロ÷１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉ
ｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｏ８一〔４−（８一３
，４−ジメトキシフエネチル）一１−ピベラジニル〕−
９−クロロー５ーメチルー６，７ージヒドロー１−オキ
ソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカル
ボン酸ｏ８−｛４−〔３−（４ーエトキシフエニル）プ
ロピル〕−１ーピベラジニル｝−９ークロロ−５ーメチ
ル−６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸ｏ８−〔４一（
８−２，３，４ートリメトキシフエネチル）−１ーピベ
ラジニル〕一９−クロロー５ーメチル−６，７ージヒド
ロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジ
ン−２ーカルボン酸ｏ８−（４ートリフルオロアセチル
ー１−ピベラジニル）一９ーブロモー５ーメチルー６，
７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ
〕キノリジン−２−カルボン酸ｏ８一（４ートリフルオ
ロメチル一１ーピベラジニル）−９−ブロモー５ーメチ
ルー６，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸ｏ８一（４ーア
リルー１ーピベラジニル）一９ーブロモ−５ーメチル−
６，７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ
〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸本発明の化合物は
、種々の方法により製造され得るが、好ましくは例えば
一般式〔式中Ｒ４はハロゲン原子、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基又はアレンスルホニルオキシ基を示す。 ＲＩ及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされるペンゾ（ｉ
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸議導体に一般式〔式中
Ｒ３は前記に同じ。 〕で表わされるピベラジン類を反応させることにより製
造される。 本発明の出発原料である一般式
【２｝の化合物のうちＲ
４がハロゲン原子を示す化合物は、公知の化合物である
か又は公知の方法〔特公昭５１一６１５６号公報、ＵＳ
Ｐ第４０１４８７７号明細書参照〕に準じて容易に製造
され、また後記反応行程式−２に示す方法によっても製
造される。 一般式■の化合物のうちＲ４が低級アルカンスルホニル
オキシ基又はアレンスルホニルオキシ基を示す化合物（
一般式跡純拭‐１（２）で示す）は新規化合物であって
、例えば下記反応行程式−１に示す方法で製造される。 Ｒ４で示される低級アルカンスルホニルオキシ基にはメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロ
パンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ
、ブタンスルホニルオキシ、にｒｔ−ブタンスルホニル
オキシ基等が包含される。またＲ４で示されるアレンス
ルホニルオキシ基にはベンゼンスルホニルオキシ、ナフ
タレンスルホニルオキシ基等が包含され、該アレンスル
ホニルオキシ基を構成するアレン環上には、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基等が置換されていてもよい。〔式中Ｒ７は低級アル
カンスルホニル基又はアレンスルホニル基を、Ｒ８は低
級アルキル基を、×はハロゲン原子を夫々示す。 ＲＩ及びＲ２は前記に同じ。〕即ち一般式（２）の化合
物は、一般式■の化合物に一般式■の化合物を反応させ
、次いで得られる一般式■の化合物に一般式糊の化合物
を反応させ、更に得られる一般式１０の化合物を環化さ
せ、次に得られる一般式（１１）の化合物を加水分解す
ることにより製造される。 一般式｛８｝の化合物のうちＲＩが水素原子を示す化合
物は、一般式‘５１の化合物と一般式（６｝の化合物と
を反応させ、次いで得られる一般式‘７）の化合物を環
元することによっても製造される。一般式‘４｝の化合
物と一般式（６ーの化合物との反応において、両者の使
用割合は通常前者に対して後者を等モル以上、好ましく
は等モル〜２倍モル量とされる。 該反応は通常脱酸剤の存在下不活性溶媒中にて行なわれ
る。脱酸剤としては具体的には水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機炭酸化合物類、ピリジン、キノリン、トリェ
チルァミン等の第三級アミン類等を例示できる。該脱酸
剤は一般式■の化合物に対して通常等モル以上、好まし
くは等モル〜２倍モル量用いられる。不活性溶媒として
はメタノール、エタノール、ィソプロパノール等の低級
アルコール類、ジオキサン・テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジグラィム等のエーテル類、ベンゼン、トルェン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴＡ）、ピリジン等を例示で
きる。該反応は通常０〜１００ｑ○、好ましくは室温付
近にて行なわれ、通常０．５〜６時間程度で終了する。
斯くして一般式‘８｝の化合物が収得される。一般式■
の化合物と一般式｛９｝の化合物との反応は無溶媒又は
前記低級アルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＳ○、ＨＭＰＴＡ
及びアセトニトリル等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行
なわれる。化合物脇に対する化合物【９｝の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応では好ま
しくは等モル量、溶媒下の反応では好ましくは１．１〜
１．３音モル量とされる。反応温度は通常室温〜１５０
００程度、好ましくは１００〜１３０ｑＣであり、反応
は通常０．５〜６時間で完了し、容易に一般式１０で表
わされる化合物を収得できる。かくして得られる化合物
１０の環化反応は、従釆公知の各種環化反応例えば加熱
による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン
、チオニルクロラィド、濃硫酸、ポリリン酸等の酸性物
質を用いる環化法等に従い行ない得る。 加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭化水素類及
び高沸点エーテル類例えばテトラリン酸ジフェニルェ−
テル、ジェチレングリコールジメチルェーテル等の溶媒
を用い、通常１００〜２５０００、好ましくは１５０〜
２００ｑｏの加熱条件を採用できる。又酸性物質を用い
る酸化法を採用する場合談酸性物質を化合物１０に対し
て等モル量〜大過剰量好ましくは１０〜２０倍量用い、
通常１００〜１５０ｏｏで０．５〜６時間程度反応させ
ればよい。斯くして一般式（１１）の化合物が収得され
る。上記環化反応により得られる化合物（１１）の加水
分解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸
、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有
機酸等の慣用の触媒の存在下に行なわれる。 該反応は一般には水、前述した低級アルコール類、エー
テル類及びアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反応温度は通常
室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０３○である。
斯くして一般式（２）の化合物が収得される。一般式｛
５｝の化合物と一般式‘６’の化合物との反応は上記−
対史式■の化合物と一般式■の化合物との反応と同様に
して行なえばよい。 斯くして一般式【７）の化合物が収得される。一般式‘
７ーの化合物の還元には接触還元方法、水素化剤による
還元法等を適用し得、水酸化剤による還元が好ましい。 水素化剤としては水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素
化リチウムアルミニウムと酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸等の低級脂肪酸類とを適宜組み合わせた水素
化剤を使用できる。水素化ホウ素ナトリウムもしくは水
素化リチウムアルミニウム及び低級脂肪酸類の使用量と
してはそれぞれ一般式‘７｝の化合物に対して等モル〜
過剰量、好ましくは３〜５倍モル量とするのがよい。水
素化剤による還元反応は不活性溶媒中にて行なわれる。
不活性溶媒としては具体的には前記エーテル類、芳香族
炭化水素額、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等
の低級脂肪酸類等を例示できる。該反応は通常室温〜１
００午０、好ましくは５０〜１０ぴ０にて行なわれ、通
常１〜６時間程度で反応は完結する。斯くして一般式‘
８１の化合物のうちＲＩが水素原子を示す化合物を収得
し得る。反応行程式−２ 〔式中Ｒ１，Ｒり皮びＸは前記に同じ。 〕上記反応行程式−２において一般式（１２）で表わさ
れる化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族化合物のニ
トロ化反応条件下で例えば無溶媒もしくは適当な不活性
溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。 不活性溶媒としては例えば酢酸、無水酢酸、．濃硫酸等
を、またニトロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、
涙酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、
硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩
と硫酸等を夫々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は
、原料化合物に対し等モル以上通常過剰量とすればよく
、反応は有利には０〜１５℃下に１〜４時間で実施され
る。上記により得られる一般式（１３）で表わされる化
合物のニトロ基の還元反応は、例えば適当な不活性溶媒
中、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と酸（例えば塩酸
、硫酸等）、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫とア
ルカリ金属水酸化物、硫化物、亜硫酸塩等との混合物を
還元剤として用いるか或いはパラジウム炭素等の接触還
元触媒を用いて接触還元することにより行なわれる。 不活性溶媒としては例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条
件としては用いられる還元剤によって適宜選択すればよ
く、例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場
合有利には７０〜１００００下に０．５〜１時間程度反
応を行なうのがよく、また接触還元反応による混合有利
には室温下に０．５〜数時間程度反応を行なうのがよい
。還元剤の使用量としては原料化合物に対して少なくと
も等モル量通常は等モル〜２倍モル量用いられる。上記
で得られる一般式（１４）の化合物のアミ／基のハロゲ
ン置換反応は、ジアゾ化反応を経由するサンドマイヤー
反応を適用することにより行ない得る。 一般式（１４）の化合物のジアゾ化は例えば水、塩酸、
硫酸等の溶媒中ジアゾ化剤として例えば亜硫酸ソーダ又
は亜硝酸カリウムと塩酸又は硫酸とを用い、一３０℃〜
室温下０．５〜２時間程度で有利に行なわれる。斯くし
て生成する一般式（１４）のジアゾニウム塩は通常単離
もしくは単機することなく、引き続きこれに塩化第一鋼
、臭化第一銅等のハロゲン化剤を０〜５０℃下０．５〜
２時間程度反応させることができ、これにより一般式（
１５）で表わされる化合物が収得される。上記ジアゾ化
剤及びハロゲン化剤の使用量としては原料化合物に対し
それぞれ等モル量以上、通常は等モル〜２倍モル量であ
る。上記で得られる一般式（１５）の化合物のピリジン
環の還元は、酸性条件下適当な不活性溶媒中にて一般式
（１５）の化合物を接触還元することにより行なわれる
。 ここで用いられる酸としてはキノリン塩を形成し得る各
種の酸、例えば酢酸、塩酸、硫酸等を例示できる。また
不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、
酢酸、水等を例示できる。接触還元触媒としては例えば
白金−炭素、パラジウム−炭素、ラジウム−炭素、ルテ
ニウム−炭素等を例示できる。上記還元反応は有利には
室温〜５０００下１〜１餌時間程度で行なわれる。斯く
して一般式（１６）で表わされる化合物が収得される。
また一般式（１６）の化合物は一般式（１４）の化合物
のピリジン環を還元して一般式（１７）の化合物を生成
せしめ、次いでこの一般式（１７）の化合物のァミノ基
をハロゲン置換することによっても製造される。 一般式（１４）の化合物のピリジン環の還元は上記一対
史式（１５）の化合物のピリジン環の還元と同様にして
行ない得る。また一般式（１７）の化合物のアミノ基の
ハロゲン置換は上記−毅式（１４）の化合物のアミノ基
のハロゲン置換と同様にして行ない得る。さらに一般式
（１７）の化合物は一般式（１３）の化合物を還元する
ことによっても製造され、該還元反応は上記一般式（１
４）の化合物のピリジン環の還元反応と同様にして行な
い得る。 かくして得られる一般式（１６）で表わされる化合物と
一般式‘９１で表わされる化合物との反応は、前述した
一般式■の化合物と一般式■の化合物との反応と同様の
条件下に実施できる。 また上記で得られる一般式（１３）で表わされる化合物
の環化反応及びそれにより得られる一般式（１９）で表
わされる化合物の加水分解反応は、夫々前述した一般式
１０の化合物の環化反応及び一般式（１１）の化合物の
加水分解反応と同様にして行なわれ、これにより所望の
一般式（幼）で表わされる化合物を収得できる。本発明
の他の一方の出発原料である一般式‘３’の化合物は公
知の化合物であるか或いは公知の方法に準じて容易に製
造される。 一般式■の化合物と一般式脚の化合物との反応に於て、
両者の使用割合としては通常前者に対して後者を等モル
量以上、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよい
。 該反応は通常例えば水、前述した低級アルコール類、芳
香族炭化水素類、エーテル類、ＤＭＳ○、ＤＭＦ、ＨＭ
ＰＴＡ等の不活性溶媒中で行なわれる。これらのうちＤ
ＭＳ○、ＤＭＦ及びＨＭＰＴＡが好ましい。該反応は前
述した脱酸剤の存在下に行なってもよい。該反応は通常
１〜２０気圧（好ましくは１〜１０気圧）の圧力下、１
００〜２５０００（好ましくは１４０〜２０００Ｃ）に
て行なわれ、一般に５〜２雌寺間程度で終了する。斯く
して一般式‘１｝で表わされる本発明の化合物が合成さ
れる。また本発明化合物は、下記反応行程式−３に示す
如く一般式（２０）で表わされる化合物に、前述した脱
酸剤の存在下に、一般式（２１）で表わされる化合物を
反応させることによっても製造される。 反応行程式−３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒｑ叉びＸは前記に同じ。 〕上記反応において用いられる一般式２０で表わされる
化合物は新規な化合物であり、これは例えば一般式‘２
）で表わされる化合物とピベラジンとを、前述した一般
式‘２１で表わされる化合物と一般式｛３１で表わされ
る化合物との反応と同様の条件下に反応させることによ
り得られる。上記一般式２０で表わされる化合物と一般
式２１で表わされる化合物との反応は、より具体的には
該一般式２１で表わされる化合物の有する基Ｒ３の種類
に応じて次の如くして行なわれる。 ｉ Ｒ３がハロゲン原子を置換基として有する低級アル
カノィル基を示す場合通常のァシル化反応条件下、無溶
媒で又は前述したエーテル類、芳香族炭化水素額、ＤＭ
Ｓ０、ＤＭＦ、ＨＭＰＴＡ、ピリジン及びクロロホルム
、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等の適当な不
活性溶媒中、前述した脱酸剤の存在下に０〜１００ＣＯ
好ましくは室温付近で約０．５〜６時間で行なわれる。 原料化合物の使用割合は、一般式２０で表わされる化合
物に対し溶媒を用いる場合、一般式２１で表わされる化
合物を等モル以上、好ましくは１〜２倍モル程度、無溶
媒下では通常大過剰量とするのがよい。 ｉｉ Ｒ３が上記ハロゲン原子を置換基として有する低
級アルカノィル基以外の基を示す場合通常のアルキル化
反応又はアラルキル化反応の条件下、無溶媒又は不活性
溶媒中で行なわれる。 原料化合物の使用割合としては通常一般式２０の化合物
に対して一般式２１の化合物を等モル量以上、好ましく
は等モル〜２倍モル量用いるのがよい。溶媒としては具
体的には水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタ／−ル、アミルアルコール、イソアミルアルコ
ール等のアルコール類の池前述した芳香族炭化水素類の
エーテル類、ＤＭＳ○、ＤＭＦ、ＨＭＰＴＡ等好ましく
はＤＭＳ○、ＤＭＦ及びＨＭＰＴＡを使用できる。また
該反応は前述した脱酸剤の存在下に行なってもよく、通
常室温〜１５０ｏｏ好ましくは５０〜１００午Ｃにて１
〜１斑時間で行なわれる。更に本発明の化合物は下記反
応行程式−４に示す如くしても製造できる。 反応行程式−４ 〔式中ＲＩ〜Ｒ６及びＲ８は前記に同じ。 Ｙは第三級窒素原子含有芳香族複数環基であって窒素原
子を介して結合している基又はトリアルキルアンモニウ
ム基及びＺｅは陰イオンを示す〕上記反応行程式−４に
おける一般式２４，２５及び２６の化合物の製造条件は
、前述した一般式１０及び１１の化合物の製造条件並び
に一般式■の化合物と一般式｛３｝の化合物との反応条
件と夫々同様のものとすればよい。 また一般式２７の化合物の製造は、一般式２６の化合物
に第三級窒素原子含有芳香族複素環化合物又はトリアル
キルアミンと陰イオン供与化合物とを反応させることに
より行なわれる。第三級窒素原子含有芳香族複素環化合
物としては例えばピリジン、ピコリン、ルチジン等のア
ルキル置換もしくは未置換のピリジン類、キノリン、キ
ナルジン、レピジン等のァルキル置換もしくは未置換の
キノリン類等を例示できる。またトリアキルアミンとし
ては例えば炭素数１〜６のトリアルキルアミン、具体的
にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブロピ
ルアミン、トリイソプロピルァミン等を例示できる。陰
イオン供与化合物としてはハロゲンイオンを供与し得る
化合物や硫酸根、りん酸根、過塩素酸根等のイオンを供
与し得る化合物例えば沃素、臭素、塩素、流酸、りん酸
、過塩素酸等を例示できる。上記第三級窒素原子含有芳
香族複秦環化合物又はトＩＪアルキルアミンは一般式２
６の化合物に対し通常等モル〜過剰量、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量用いるのがよい。また陰イオン供与化合
物は一般式２６の化合物に対し通常等モル〜過剰量、好
ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。該反応は
一般に不活性溶媒例えば前述の低級アルコール類、芳香
族炭化水素類、エーテル類、ＤＭＳ○、ＤＭＦ、ＨＭＰ
ＴＡ、ピリジン等を用いて通常室温〜１２０℃、好まし
くは５０〜１００ｑｏにて行なわれ、約０．５〜６時間
程度で終了する。斯くして得られる一般式２７の化合物
は上記反応混合物から単離精製して次の加水分解反応に
供してもよいし、或いは単離精製することなく次の反応
に供してもよい。一般式２７の化合物の加水分解反応は
、酸もしくはアルカリの存在下または不存在下（好まし
くはアルカリの存在下）適当な溶媒中にて行なわれる。 アルカリとしては、具体的には水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ士類金属水酸化物、水酸化アンモニウム
またはこれら金属もしくはアンモニウムの炭酸塩等を使
用できる。溶媒としては例えば前述の低級アルコール類
、芳香族炭化水素類、エーテル類、水、ピリジン、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳ○、ＨＭＰＴＡ等を使用できる。 またこの加水分解反応は、トリメチルアミン、トリェチ
ルアミン等のトリアルキルアミンを存在させた水性媒質
中でも行なうことができる。また上記加水分解反応に於
ては低級アルコールの添加により反応が促進される。該
反応は通常２０〜１５０００、好ましくは８０〜１２０
ｏｏにて行なわれ、一般に０．５〜６時間程度で反応は
終了する。斯くして目的とする一般式ｍの化合物が収得
される。斯くして得られる一般式‘１｝で表わされる化
合物のうち塩基性を有するものは、薬理的に許容される
酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも
包含する。 酸付加塩の形成に用いられる酸は薬理的に許容される各
種の有機酸又は無機酸でよく、これには例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、綾
酸、マロン酸、コハク酸、マレィン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、ヱタンスルホン酸、ｐートシル酸
等の有機酸を例示できる。また本発明の一般式（１’で
表わされる化合物は、之を医薬的に許容される塩基性化
合物で処理してカルボン酸塩とすることができる。 用いられる塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミ
ニウム、炭酸水素ナトリウム等の無機の塩基性化合物及
びモルホリン、ピベラジン、ピリジン、ピ・ベリジン、
エチルアミン、ジメチルアミン、トリェチルアミン、ア
ニリン等の有機の塩基性化合物を例示できる。斯くして
得られる一般式【１｝で表わされる化合物及びその塩は
、上記した各反応行程の終了後に慣用の分離手段により
容易に単離精製できる。 分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、
再結晶法等を例示できる。本発明の一般式【１１で表わ
されるペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸誘導
体及びその塩は、之を抗菌剤として用いるに当り、通常
製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。 裾体としては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤比結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、猪沢剤等の希釈剤あるいは鰍形剤を示でき
る。抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、額粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤、（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を例示で
きる。 錠剤の形態は成形するに際しては、担体として例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、ブロパ／ール、単シロ
ップ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ
リア末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ッゥィ
ン、ラゥリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラゥリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤
、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、
カオリン、ベントナィト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤
、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロコ−
ル、固体ポリエチレングリコール等の沼沢剤等を使用で
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油
、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナＩ
Ｊア、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糠
衣錠、ゼラチン被包錠、腸被錠、フィルムコーティング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤の
形態に形成するに際しては、担体として例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのェステル類、ゼラチン、半合成グリセラィド等
を使用できる。 注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌
され且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤
として例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、ヱトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビット、ソルビタンェステル等を使用できる。なおこ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤
等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際
しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン
、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜
７の重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限はなく各種
形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、額粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与され、注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは
腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される本発明化合物の抗菌剤とし
ての投与量は、使用目的、症状等により適宜選択され、
通常本発明化合物を１日当り１０の９〜５夕／戊ｄｙ・
舷ｙ 程度含有する製剤組成物を３〜４回に分けて投与
すればよい。 抗菌作用 本発明化合物及び１ーェチル−１，４ージヒドロー７−
メチル−４ーオキソー１，８ーナフチリデンー３−カル
ボン酸（ナリジクス酸、対照化合物）いついて、種々の
菌に対する抗菌作用を寒天希釈平板法により求めた。 下記各グラム陽・性菌及びグラム陰性菌の最少増殖阻止
濃度を下記第１表に示す。尚各種菌は１×１ぴ菌数／似
（０．Ｄ．６６０ｈ仏，０．１３〜０．１４）及び１×
１び菌数／私に調製した。また本発明化合物として次の
ものを用いた。供試本発明化合物８一（４−トリフルオ
ロアセチル一１ーピベラジニル）一９−クロロー５ーメ
チルー６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペ
ンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸（以下化合物
Ａと呼ぶ）供誌菌 Ａ，．，，．，ＳねｐｈｙｒｏｃｏｃｃｕＳａｍｅ船Ｆ
ＤＡ２０９ＤＢ，．．，．・ＳｔｒｅｐｔＭ比ｃ雌 ｐ
ｙｏ袋ｎｅｓ ｌｍ Ｓ−２３Ｃ…・・・Ｅｓｈｅｒｉ
ｃｈｉａｃｏｌｉ ＮＨＨＪ ＪＣ−２（ＩＦＯ１２７
３４）Ｄ，．．，．．Ｋ１ｅｂＳｉｅ１１ａ ｐｎｅ山
ｍ○ｎｌａｅＥ・・・・・・Ｐｒｏｔｅｕｓ ｒｅｔｔ
鉾ｒｉＮＩＨ９６Ｆ・・・・・・Ｓａｔｍｏｎｅｌｌａ
○ｐｈｉ ０ −９０１（ＮＣＴＣ８３９３）Ｇ・・
・・・・ＳｈｊｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉＥＷ３３日．・
・・・・Ｓｅｍａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ＩＦ
Ｏ １２６４８１．．．．，．ＰＳｅ山ｄｏｍｏｎａｓ
ａｅ川割ｎｏｓａ Ｅ−２Ｊ・・・・・・Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｎｏｓａＮＣＴＣ Ｉ０４９０
Ｋ．・．・・・Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｍｇｎｏ
ｓａ ＡＴＣＣ ＩＯ１４５結果を下記第１表に示す。 第１表 以下に参考例、実施例及び製剤例を掲げる。 参考例 １水酸化カリウム３．８夕をメタノール１００
の‘に溶かした溶液に５−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルポスチリル１０夕を加え、室温で３０分間渡洋し
たのち減圧メタノールを蟹去する。残澄にベンゼンを加
え、結晶化した後ベンゼンを蟹去する。残簿をジメチル
ホルムアミド５０の【に懸濁させ氷冷燈投下メタンスル
ホニルクロラィド１０．６夕を滴下する。滴下後更にメ
タンスルホニルクロラィド３．５夕を滴下したのち室温
で４時間損辞する。反応終了後減圧下溶媒を蟹去し、残
澄をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル
；ワコウＣ−２００（和光純薬（株）製）、溶出液；ク
ロロホルム〕で単離精製したのち含水エタノールより再
結晶して無色柱状晶の５−メタンスルホニルオキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。収量５．７タ
ｍｐ２２７〜２３１℃ 参考例 ２ 参考例１と同様にして５−（ｐ−トルェンスルホニルオ
キシ）一３，４ージヒドロカルボスチリルを得る。 ｍＰ ２１５〜２１が０ 参考例 ３ ５−メタンスルホニルオキシ−３，４ージヒドロカルボ
スチリル４．５夕をジオキサン６０の‘に懸濁させ、Ｎ
ａＢ日４３５夕を加えたのち、酢酸５．３の‘を滴下す
る。 滴下後１時間加熱還流したのち、減圧下溶媒を留去する
。雑澄に飽和重曹水を加え析出する沈殿を炉週、クロロ
ホルム洗浄し、炉液をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層をＮａ２Ｓ０４で乾燥後溶媒を蟹去し、雑湾を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル；ワ
コウＣ−２００（和光純薬（株）製）溶出液；クロロホ
ルム〕で単離精製後、石油エーテルで結晶化する。得ら
れた結晶をメタノールより再結晶して無色プリズム状晶
の５−メタンスルホニルオキシ−１，２，３，４一テト
ラヒドロキノリンを得る。」収量１．９タ ｍｐ７４〜
７６ｑ０参考例 ４ 参考例３と同様にして５一（ｐートルェンスルホニルオ
キシ）一１，２，３，４一テトラヒドロキノリンを得る
。 ｍＰＩ１２〜１１３ｑＣ 参考例 ５ ５ーメタンスルホニルオキシー１，２，３，４−テトラ
ヒドロキ／リン滋．４夕にエチルエトキシメチレンマロ
ネート２１．６夕を加え、蝿梓下油裕上１１０ｏｏにて
３０分間加熱する。 エタノールの蟹世が観察される。加熱後リン酸１２０夕
と五酸化リン１２０夕より調製したポリリン酸２４０夕
を加え、油浴上１４０ｏｏにて４５分間反応させる。反
応後室温まで冷却し、水４００の【中に投じた後再び氷
冷し４０％一帯性ソーダ水溶液で中和して結晶を析出さ
せる。得られた結晶に１０％カセィソーダ水溶液１５物
上を加え４０分間還流する。熱時活性炭処理後炉遇する
。炉液を冷却し濃塩酸にてｐＨ＝２としたのち析出晶を
炉取する。粗結晶をジメチルホルムアミドより再結晶し
て白色針状晶の８ーメタンスルホニルオキシ−６，７ー
ジヒドロー１−オキソーＩＨ，瓜‐ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジン−２‐力ルボン酸を得る。収量２１．３タ ｍｐ
２７０〜２７５Ｑｏ参考例 ６ 参考例５と同機にして白色針状晶の８−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシー６，７−ジヒドロ−１−オキソーＩ
Ｈ，５Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸
を得る。 ｍｐ３００ｑｏ以上 参考例 ７ ８ーク。 ルー６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸１９．滋及びピ
ベラジン３５，５夕を無水ジメチルスルホキシド３５０
の‘に加え１７０〜１８０ｏｏにて６時間加熱蝿拝する
。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残澄に水
５００泌を加えたのち濃塩酸でｐＨ＝２とし、不溶物を
炉去し炉液を約１００机上に減圧下濃縮し、１０％水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９とする。アルカリ水溶液
をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶解する物質を
除去したのちアルカリ水層を放置し、析出する結晶を炉
取する。得られた粗結晶を１０％水酸化ナトリウム水溶
液１０の‘に熔解し、活性炭処理したのち、１０％塩酸
水溶液でｐＨ＝８とする。析出した結晶を炉取し、十分
に水洗したのちジメチルホルムアミドより再結晶して白
色針状晶の８−（１−ピベラジニル）‐６，７‐ジヒド
ｏ−１‐オキソ‐ＩＨ，研一ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン
ー２ーカルボン酸を得る。収量６．５タ ｍｐ２６７〜
２６８℃ 得られた８一（１ーピベラジニル）−６，７−ジヒドロ
−１−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジ
ンー２ーカルポン酸６４夕を水５０の【に懸濁させ、１
０％塩酸水溶液１５泌を加え不溶物を炉去したのち、減
圧下水を蟹去して白色無定形晶の８−（１ーピベラジニ
ル）−６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ．９Ｈ−ペ
ンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸塩酸塩を得る
。 収量５．７多 ｍｐ３００ｑｏ以上 参考例７と同様にして下記参考例８〜１１の化合物を得
る。 参考例 ８ ８一（１ーピベラジニル）一５−メチル一６，７ージヒ
ドｏ−１−オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン−２ーカルボン酸 無色針状晶ｍＰ ２６４〜２６
５００参考例 ９ ８一（１ーピベラジニル）−９ークロル−５ーメチル−
６，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，斑−ペンゾ‐〔
ｉｊ〕キノリジン‐２‐力ルボン酸白色穣状晶 ｍｐ２
４６〜２４で０参考例 １０ ８一（１−ピベラジニル）−１０ークロルー６，７−−
ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｊｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸塩酸塩白色無定形晶 ｍｐ３
００００以上参考例 １１ ８一（１ーピベラジニル）一９−クロルー３，７山ジヒ
ドロー１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン−２−カルボン酸塩酸塩白色無定形晶 ｍｐ３００
００以上参考例 １２ ６−クロルキナルジン１１夕を濃硫酸１５叫に溶解し氷
冷する。 次に硝酸カリウム７．１夕を濃硫酸２０地に溶解した溶
液を滴下する。このとき反応温度を１ｏｏ○以下に保つ
。滴下後１時間同温度にてかくはん後、氷２００タ中に
投入する。続いて１０％苛性ソーダにて内温２０ｑｏを
越えない様注意しながらアルカリ性とすると淡黄色の沈
殿が析出する。沈殿物を炉取し水洗後、エタノールにて
再結晶して５ーニトロ−６−クロルキナルジン１２．３
夕を得る。淡黄色稜状晶 ｍｐ１２３〜１２４℃参考例
１３ 塩化第一スズ２５夕を濃塩酸５０の‘に溶解し５−ニト
０一６ークロルキナルジン６，７夕を加え水浴上８０〜
９０００にて３晩ご間反応する。 反応液を氷冷し３０％苛性ソーダにてアルカリ性（ｐＨ
ＩＯ）とし、クロロホルム５００の【及びセライトを用
いて炉過、抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮しベンゼンーヘキサンにて再結晶し
５ーアミノー６−クロルキナリジン４．５夕を得る。寒
色板状晶 ｍｐｌ９６〜１９７０ 参考例 １４ ５ーアミノー６ークロルキナルジン４夕を濃塩酸４０舷
に溶解し氷冷する。 次に氷冷下、亜硝酸ソーダ２．１夕を水５奴に溶解した
溶液を滴下する。同温度にて１時間反応後、塩化第１銅
７夕を濃塩酸１５の‘に溶解した溶液に加え水浴上５０
００にて１時間反応させる。この時激しい窒素ガスの発
生が見られる。続いて冷却し３０％苛性ソーダにてアル
カリ性とし、クロロホルム３００の‘とセラィトを用い
て炉週、抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後濃縮し、イソプロパノール−水にて再結晶
して３．５夕の５，６−ジクロルキナルジンを得る。白
色針状晶 ｍｐ８４〜８５午○ 参考例 １５ ５，６ージクロルキナルジン５．５夕を酢酸５０奴【に
溶解し０．１夕の５％白金炭素を加えパール法を用い４
ｋ９／地の水素圧にて接触還元する。 理論量の水素を吸収した後炉過し炉液を減圧濃縮する。
残澄に２０％苛性ソーダ溶液と水５０Ｍにてアルカリ性
とした後ク。ロホルム１００の‘で抽出する。抽出液を
無水炭酸カリウムを加え乾燥後濃縮して５，６−ジクロ
ル−１，２，３，４ーテトラヒドロキナルジン４．４夕
を得る。油状物 ＮＭＲデータ（ＣＤＣ夕３） ６：１．２３（ｄ，細，Ｊ＝細ｚ），】．７（ｍ，２Ｈ
），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，ＩＨ），３
．７５（ｍ，ＩＨ），６．６２（ｑ，２日，Ｊ＝９ｒＬ
）参考例 １６ ５，６ージクロルー１，２，３，４ーテトラヒドロキナ
ルジン３．２夕にジエチルエトキシメチレンマロネート
３．２夕を加えて１６０ｑ０にて３び分間加熱反応する
。 次に五酸化リン６．５夕とリン酸６．５夕より調製した
ボリリン酸を加え１４０〜１５０℃にて１時間加熱反応
する。反応後氷中１００のこ投入し１帆−苛性ソーダ溶
液にてｐＨ４〜５とする。析出物を炉取した後乾燥し、
結晶に１０％苛性ソーダ５０の‘を加え１００〜１１０
℃で１時間反応する。冷却後濃塩酸にて酸性とすると結
晶が析出する。エタノールから再結晶し、８，９ージク
ロルー５ーメチルー６，７−ジヒドｏ−１ーオキソーＩ
Ｈ，９日ーベンゾ〔ｊｉ〕キノリジンー２ーカルボン酸
２．３夕を得る。融点２６９〜２７１００ 参考例 １７ ８，９ージクロルー５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１
−オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸３夕と無水ピベラジン５外こリン酸へキサ
メチルトリアミド２０の‘加え１５０〜１６０ＣＯにて
３時間加熱燈拝する。 反応後溶媒を減圧蟹去し、残燈を酢酸エチル１ｏｗ‘で
洗浄する。得られる結晶に水１００の‘を加え更に酢酸
にてｐＨ４とする。不溶物を炉遇し炉液を活性炭処理す
る。水溶液を減圧濃縮後残澄をィソプロパノール−水に
て再結し、８一（１−ピベラジニル）−９ークロル−５
ーメチル−６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，ＨＨ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸１塩酸塩
１．８夕を得る。ｍＰ３００ｑｏ以上 塩酸塩を２％苛性ソーダ溶液及び水にて溶解しＩＮ−塩
酸にてｐＨ９とすると白色の結晶が得られる。 ｍｐ ２４６〜２４７０ 実施例 １ ２．５夕の８一（１−ピベラジニル）一９ークロルー５
ーメチルー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸に５０
泌の無水トリフルオロ酢酸を加え、３時間加熱還流する
。 加熱後、過剰の無水トリフルオロ酢酸を減圧蟹去し、残
澄に水５０の【加え縄拝する白色結晶が析出する。ジメ
チルホルムアミドより再結晶して８一（４ートリフルオ
ロアセチルー１−ピベラジニル）一９ークロルー５−メ
チル−６，７−ジヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９日ーベ
ンゾ〔ｊｉ〕キノリジン−２−カルボン酸２．３夕を得
る。ｍｐ３０ぴ０以上、白色穣状晶 元素分析値Ｃ２虹，よ〆Ｆ３Ｎ３０４（分子量４５７．
５）として計算値（％） Ｃ：５２．４６ Ｈ：４．１
５，Ｎ：９．１８実測値（％） Ｃ：５２．３１，Ｈ：
４．１１，Ｎ：９．２２実施例 ２ １夕の８−（１ーピベラジニル）一９ークロル−５ーメ
チルー６，７−ジヒドロ−ＩＨ，９Ｈ−１ーオキソーベ
ンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸にジメチルホ
ルムアミド１５泌と２，２，２−トリフルオロェチルョ
ーダイド１．２の‘及びトリェチルアミン２のを加え８
０００５時間加熱する。 冷却後不溶物をロ過し、ロ液を減圧濃縮する。残澄に水
３０の‘加え再び不溶物をロ遇する。ロ液を減圧濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル：ワ
コウＣ−２００（和光純薬（株）製）、溶出液、クロロ
ホルムーメタノール＝９：１〕で単離精製して８−〔４
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピベラジ
ニル〕−９ークロル−５ーメチル−６，７−ジヒドロ−
ＩＨ，９８−１−オキソ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−
２−カルボン酸・１ョウ化物・１水和物０．５夕を得る
。ｍＰ２９８〜２９９ｏｏ 白色綾状晶実施例 ３ ８−（１ーピベラジニル）一９ークロルー５−メチル一
６，７−ジヒドロー１−オキソーＩＨ，研一ペンゾｏｉ
〕キノリジン１塩酸塩・１水和物０．８のこ臭化プロパ
ルギル０．４の‘、トリェチルアミン０．８の‘、ジメ
チルホルムアミド１０の【を加え９０ｏ０にて５時間加
熱反応する。 反応後不熔物を。過しロ液を減圧濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔シリカゲル：ワコウＣ−２００
（和光純薬（株）製）、溶出液、クロロホルム：メタノ
ール＝８：１〕にて単離精製して８一〔４−（２−プロ
ピニル）−１−ピベラジニル〕一９ークロルー５ーメチ
ルージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｊｉ
〕キノリジン０．３夕を得る。ｍＰ２１１〜２１３ｑｏ
淡黄色穣状晶 実施例 ４ ８−（１−ピベラジニル）−９−クロルー５ーメチルー
６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，瓜一ペンゾ〔ｉ
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸１夕にトリエチルアミ
ン０．６の【、トリフルオロメタンスルホニルクロリド
０．６の‘、ジメチルホルムアミド１５ののロえ室温に
て３時間櫨拝する。 鷹梓後溶媒を減圧濃縮し水３０の‘加えると淡黄色結晶
が析出する。ジメチルホルムアミド一水にて再結して０
．７夕の８−（４−トリフルオロメタンスルホニルー１
ーピベラジニル）一９ークロルー５−メチル一６，７ー
ジヒドロー１−オキソ−ＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｉ〕キ
ノリジンー２−カルポン酸を得る。ｍＰ２３２〜２３ｙ
ｏ 淡黄色粉末上記実施例と同様にして実施例５〜１０
の化合物を得る。 実施例 ５ ８一（４−アリル−１ーピベラジニル）一９ークロロー
５ーメチル−６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９
日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸ｍｐ
２２６〜２２７０ 実施例 ６ ８一〔４一（２ークロロエチル）−１−ピベラジニル〕
一９ークロロ−５−メチル一，６，７−ジヒドロ−１ー
オキソ−ＩＨ，ＱＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−
カルボン酸ｍＰ ２８４〜２８５ｑ０ 実施例 ７ ８一〔４一（４ーメトキシベンジル）−１ーピベラジニ
ル〕一９−クロロー５−メチル一６，７ージヒドロー１
ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルポン酸ｍＰ ２７０〜２７２０ 実施例 ８ ８−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピベラジニ
ル〕−９−クロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１
ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
ーカルボン酸ｍＰ ２２８〜２３ぴ○ 実施例 ９ ８−（４−ペンタフルオロプロピオニルー１ーピベラジ
ニル）一５−メチル一６，７ージヒドロー１ーオキソー
ＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボ
ン酸ｍｐ ２９５〜２９７０ 実施例 １０ ８−（４−へプタフルオロブチリル−１ーピベラジニル
）−９−クロロージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−
ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｍｐ ２６
９〜２７０℃ 実施例 １１ ３．１夕の８，９ージクロル−５−メチル−６，７−ジ
ヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２−カルボン酸と９．１夕の１ートリフルオロ
アセチルピベラジンを５０の土のＨＭＰＡに加え、アル
ゴン雰囲気下１６０ｑｏで４時間加熱する。 反応後溶媒を減圧留去し、残澄を水洗した後ジメチルホ
ルムアミドにて再結晶して８一（４−トリフルオロアセ
チル−１−ピベラジニル）一９ークロルー５ーメチルー
６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔
ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸２．３夕を得る。ｍ
ｐ３００ｏｏ以上 白色稜状晶 実施例 １２ １．６夕の８，９−ジクロル−６，７ージヒドロー５ー
メチル−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸と３．２夕の１−プロパルギル
ピベラジンを２５の【のＨＭＰＡに加え、アルゴン雰囲
気下１６０℃にて５時間加熱鷹拝する。 反応後溶媒を減圧留去し残笹を水洗した後１００のＺの
水中に不溶物を炉過する。水層をクロロホルム２００の
‘にて抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔シ
リカゲル：ワコウＣ−２００（和光純薬■製）、溶出液
クロロホルム：メタノール＝９：１〕で単離して８一〔
４一（２−プロピニル）−１ーピベラジニル〕一９−ク
ロルー５ーメチルー６，７ージヒドロー１ーオキソーＩ
Ｈ，ＯＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸
１．２夕を得る。ｍＰ ２１１〜２１３３○ 上記実施例と同様に行って実施例１３〜１９の化合物を
得る。 実施例 １３ ８−（４−アリルー１−ピベラジニル）一９ークロロ−
８ーメチルー６，７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，８
日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルポン酸ｍｐ
２２６〜２２７０ 実施例 １４ ８一〔４−（４ーメトキシベンジル）一１−ピベラジニ
ル〕一９ークロロー５−メチル一６，７−ジヒドロー１
ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸ｍｐ ２７０〜２７２０ 実施例 １５ ８−〔４−（２ーヒドロキシヱチル）一１−ピべラジニ
ル〕一９−クロロー５−メチル一６，７−ジヒドロー１
ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｊｊ〕キノリジンー２
ーカルボン酸ｍｐ ２２８〜２３ぴ○ 実施例 １６ ８−〔４−（２ークロロエチル）一１−ピベラジニル〕
一９ークロロ−５ーメチルー６，７ージヒドロー１ーオ
キソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ーカ
ルボン酸ｍＰ ２８４〜２８５ｑ０ 実施例 １７ ８−（４−ペンタフルオロプロピオニルー１−ピベラジ
ニル）一１０ークロロー５−メチル６，７ージヒドロー
１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー
２ーカルボン酸ｍｐ ２９５〜２９７０ 実施例 １８ ８−（４−へプタフルオロブチリル−１−ピベラジニル
）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ
，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｍ
Ｐ ２６９〜２７０００ 実施例 １９ ８−（４−トリフルオロメタンスルホニル−１ーピベラ
ジニル）−９ークロロ−６，７ージヒドロ−１−オキソ
ーＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸ｍＰ ２３２〜２３５二○ 実施例 ２０ ．８一（４−トリフルオロアセチル−１−ピベラジニル
）−９ークロロ−５−メチル−２−アセチル−６，７−
ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キ
ノリジン２．７５のこ沃素３夕とピリジン２０の‘を加
え１００午０にて１時間加熱する。 反応後析出する結晶を炉過し冷ピリジン１０の‘及びメ
タノール１０の‘にて洗浄して８−（４−トリフルオロ
アセチル−１ーピベラジニル）一９ークロロー５−メチ
ル一６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボニルメチルピリジニ
ウム・ョウジドを得る。得られた化合物をメタノール５
０の‘、１０％水酸化ナトリウム溶液５０の‘を加え１
時間環流する。反応後メタノールを減圧留去しＩＮ−塩
酸にてＰＨ７に調整すると白色綾状晶の８一（４ートリ
フルオロアセチルー１ーピベラジニル）−９−クロロー
５−メチル一６，７−ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９
Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸１．８
夕を得る。ｍＰ３０ぴ０以上 上記実施例と同様に行って実施例２１〜２９の化合物を
得る。 実施例 ２１ ８一〔４一（２，２，２ートリフルオロエチル）一１−
ピベラジニル〕一９ークロロー５ーメチルー６，７ージ
ヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸ｍＰ ２９８〜２９９つ０実施
例 ２２ ８一〔４一（２−ヒドロキシエチル）−１ーピベラジニ
ル〕一９ークｏｏ一５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１
−オキソ−ＩＨ，ＳＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸ｍＰ ２２８〜２３０つ○ 実施例 ２３ ８一〔４一（５ークロロエチル）−１ーピベラジニル〕
一９−クロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオ
キソー１１日，ＱＨ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸ｍＰ ２８４〜２８５００ 実施例 ２４ ８一（４ーアリル−１−ピベラジニル）一９−クロロ−
５ーメチル−６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９
Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルポン酸ｍｐ
２２６〜２２７０ 実施例 ２５ ８一〔４一（４ーメトキシベンジル）−１ーピベラジニ
ル〕−９ークロロー５ーメチルー６，７ージヒドロ１ー
オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２
ーカルポン酸ｍｐ ２７０〜２７２００ 実施例 ２６ ８−〔４一（２ープロピニル）−１−ピベラジニル〕一
９−クロロ−５−メチル−６，７ージヒドロー１ーオキ
ソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカル
ボン酸ｍＰ ２１１〜２１ｙｏ 実施例 ２７ ８−（４ーベンタフルオロプロピオニル−１ーピベラジ
ニル）一９−クロロー６，７ージヒドロー−１−オキソ
ーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボ
ン酸ｍｐ ２９５〜２９７０ 実施例 ２８ ８一（４ーヘプタフルオロブチリルー１−ピベラジニル
）−１０ークロロー５ーメチル−６，７ージヒドロ−１
−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
ーカルボン酸ｍＰ ２６９〜２７０００ 実施例 ２９ ８一（４ートリフルオロメタンスルホニルー１−ピベラ
ジニル）一５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオキソ
−ＩＨ，ＯＨ，一ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカ
ルボン酸ｍｐ ２３２〜２３５３０ 実施例 ３０ ８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−６，７ージヒ
ドロー１−オキソーＩＨ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン２ーカルポン酸３．４夕及び４ートリフルオロメチ
ルピベラジン９．１夕を無水ジメチルスルホキシド２０
０叫に加え、窒素気流下１唯気圧１５０〜１６０ｑｏに
てオートクレープ中で１曲時間加熱櫨拝する。 反応終了後、溶媒及び過剰のピベラジンを減圧下留去し
、残澄にメタ／ールーェタノーを加えて析出する沈殿を
炉取し、エーテルで洗浄する。得られた結晶を水２００
の‘及び１０％塩酸水溶液４０奴‘を加え懸濁させ、不
容物を炉去し炉液を飽和重曹水で中和し、この溶液をア
ンバーライトＬＨ−２０〔東京有機化学工業■製〕を充
填したカラムクロマトグラフイー（溶出液、水、エタノ
ール）で単離精製後、ジメチルホルムアミドより再結晶
して白色稜状晶の８−（４ートリフルオロメチル−ｙ−
ピベラジニル）６，７ージヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，
ＯＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸を得
る。ｍＰ３００つ○以上 実施例 ３１ ８一（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）一９−クロロー
５−メチル一６，７ージヒドロー１−オキソ−ＩＨ，Ｓ
Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸４．５
夕及び４−トリフルオロアセチルピベラジン９．１夕を
無水ジメチルスルホキシド２００泌に加え、窒素気流下
１の気圧、１５０〜１６０℃にてオートクレープ中で岬
時間加熱櫨拝する。 以下実施例３０と同様に処理して白色穣状晶の８−（４
ートリフルオロアセチルー１ーピベラジニル）一９ーク
ロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩ
Ｈ，ＯＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸
を得る。収量２．３タ ｍｐ３００ｑｏ以上 実施例 ３２ ８ーメタンスルホニルオキシー６，７ージヒドロ−１−
オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕 キノリジンー２
ーカルボン酸３．３７夕及び４−トリフルオロメチルピ
ベラジン９．１夕を無水ジメチルスルホキシド２００泌
に加え窒素気流下８気圧１７０〜１８０００にてオート
クレープ中２０寿間加熱縄拝する。 以下実施例３０と同様に処理し得られた化合物を濃塩酸
で白色穣状晶の８一（４−トリフルオロメチルー１ーピ
ベラジニル）−６，７ージヒドｏ−ＩＨ，斑ペンゾ〔ｉ
ｉ〕キノリジン‐２−力ルボン酸塩酸塩を得る。収量１
．７タ ｍｐ３００ｏｏ以上 実施例４と同様にして実施例３３〜３５の化合物を得る
。 実施例 ３３ ８一〔４−（２ーヒドロキシエチル）一１−ピベラジニ
ル−９ーフルオロー６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩ
Ｈ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸
ｍＰ ２８８〜２９０００実施例 ３４ ８一（４ーベンタフルオロプロピオニルー１ーピベラジ
ニル）一９−クロルー５ーメチルー６，７ージヒドｏ−
１−オキソーＩＨ，９日，ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジン
−２−カルボン酸ｍｐ ２９６〜２９７つ０ 実施例 ３５ ８−（４−へプタフルオロプチリル−１−ピベラジニル
）−９−クロルー５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１ー
オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸ｍｐ ２６９．５〜２７０．ｙ０ 製剤例 １ ８一（４−トリフルオロアセチル− １ーピベラジニル）一９ークロロー ５−メチル−６，７ージヒドロ−１ −オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕 ーキノリジンー２−カルボン酸塩酸 塩 ２００の９ブドウ
糖 ２５０の９注射用蒸留水
適 量全 量 ５舷 注射用蒸留水に本発明の上記化合物及びブドウ糖を溶解
させた後５の【のアンプルに注入し、窒素置換後１２１
℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得
る。 製剤例 ２ ８一（４ートリフルオロアセチルー １−ピベラジニル）−９ークｏｏ一 ５−メチル−６．７ージヒドロー１ー オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｉ〕キノリジンー２
ーカルボン酸 １００タアゼセル（商標名，旭
化成■製） ４０タコンスターチ
３０夕ステァリン酸マグネシウム ２夕
ＴＣ−５ １０夕（
商品名 信越化学工業■製、ヒドロキシブロピルメチル
セルロース） マクロゴール−６０００ ３タヒマ
シ油 ４０夕メタノール
４０夕本発明化合物、アビセル
、コンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを取り浪
合研摩後糖衣ＲＩＯ肌のキネで打錠する。 得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６
０００、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコー
ティング剤で被覆を行ない上記組成のフィルムコーティ
ング錠を製造する。製剤例 ３ ８一（４−トリフルオロアセチル一 １ーピベラジニル）−９−クロ。 一５ーメチルー６，７−ジヒドロー１ −オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕 キノリジン−２ーカルボン酸 ２＃精製ラノリン
５夕サラシミツロウ
５夕白色ワセリン ８８
夕全 量 １００夕サラシミツロ
ウを加溢して液状とし、次いで本発明化合物、精製ラノ
リン及び白色ワセリンを加え液状となるまで加温後、固
化し始めるまで礎拝して、上記組成の敏剤を得る。
４がハロゲン原子を示す化合物は、公知の化合物である
か又は公知の方法〔特公昭５１一６１５６号公報、ＵＳ
Ｐ第４０１４８７７号明細書参照〕に準じて容易に製造
され、また後記反応行程式−２に示す方法によっても製
造される。 一般式■の化合物のうちＲ４が低級アルカンスルホニル
オキシ基又はアレンスルホニルオキシ基を示す化合物（
一般式跡純拭‐１（２）で示す）は新規化合物であって
、例えば下記反応行程式−１に示す方法で製造される。 Ｒ４で示される低級アルカンスルホニルオキシ基にはメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロ
パンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ
、ブタンスルホニルオキシ、にｒｔ−ブタンスルホニル
オキシ基等が包含される。またＲ４で示されるアレンス
ルホニルオキシ基にはベンゼンスルホニルオキシ、ナフ
タレンスルホニルオキシ基等が包含され、該アレンスル
ホニルオキシ基を構成するアレン環上には、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基等が置換されていてもよい。〔式中Ｒ７は低級アル
カンスルホニル基又はアレンスルホニル基を、Ｒ８は低
級アルキル基を、×はハロゲン原子を夫々示す。 ＲＩ及びＲ２は前記に同じ。〕即ち一般式（２）の化合
物は、一般式■の化合物に一般式■の化合物を反応させ
、次いで得られる一般式■の化合物に一般式糊の化合物
を反応させ、更に得られる一般式１０の化合物を環化さ
せ、次に得られる一般式（１１）の化合物を加水分解す
ることにより製造される。 一般式｛８｝の化合物のうちＲＩが水素原子を示す化合
物は、一般式‘５１の化合物と一般式（６｝の化合物と
を反応させ、次いで得られる一般式‘７）の化合物を環
元することによっても製造される。一般式‘４｝の化合
物と一般式（６ーの化合物との反応において、両者の使
用割合は通常前者に対して後者を等モル以上、好ましく
は等モル〜２倍モル量とされる。 該反応は通常脱酸剤の存在下不活性溶媒中にて行なわれ
る。脱酸剤としては具体的には水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機炭酸化合物類、ピリジン、キノリン、トリェ
チルァミン等の第三級アミン類等を例示できる。該脱酸
剤は一般式■の化合物に対して通常等モル以上、好まし
くは等モル〜２倍モル量用いられる。不活性溶媒として
はメタノール、エタノール、ィソプロパノール等の低級
アルコール類、ジオキサン・テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジグラィム等のエーテル類、ベンゼン、トルェン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴＡ）、ピリジン等を例示で
きる。該反応は通常０〜１００ｑ○、好ましくは室温付
近にて行なわれ、通常０．５〜６時間程度で終了する。
斯くして一般式‘８｝の化合物が収得される。一般式■
の化合物と一般式｛９｝の化合物との反応は無溶媒又は
前記低級アルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＳ○、ＨＭＰＴＡ
及びアセトニトリル等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行
なわれる。化合物脇に対する化合物【９｝の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応では好ま
しくは等モル量、溶媒下の反応では好ましくは１．１〜
１．３音モル量とされる。反応温度は通常室温〜１５０
００程度、好ましくは１００〜１３０ｑＣであり、反応
は通常０．５〜６時間で完了し、容易に一般式１０で表
わされる化合物を収得できる。かくして得られる化合物
１０の環化反応は、従釆公知の各種環化反応例えば加熱
による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン
、チオニルクロラィド、濃硫酸、ポリリン酸等の酸性物
質を用いる環化法等に従い行ない得る。 加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭化水素類及
び高沸点エーテル類例えばテトラリン酸ジフェニルェ−
テル、ジェチレングリコールジメチルェーテル等の溶媒
を用い、通常１００〜２５０００、好ましくは１５０〜
２００ｑｏの加熱条件を採用できる。又酸性物質を用い
る酸化法を採用する場合談酸性物質を化合物１０に対し
て等モル量〜大過剰量好ましくは１０〜２０倍量用い、
通常１００〜１５０ｏｏで０．５〜６時間程度反応させ
ればよい。斯くして一般式（１１）の化合物が収得され
る。上記環化反応により得られる化合物（１１）の加水
分解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸
、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有
機酸等の慣用の触媒の存在下に行なわれる。 該反応は一般には水、前述した低級アルコール類、エー
テル類及びアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反応温度は通常
室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０３○である。
斯くして一般式（２）の化合物が収得される。一般式｛
５｝の化合物と一般式‘６’の化合物との反応は上記−
対史式■の化合物と一般式■の化合物との反応と同様に
して行なえばよい。 斯くして一般式【７）の化合物が収得される。一般式‘
７ーの化合物の還元には接触還元方法、水素化剤による
還元法等を適用し得、水酸化剤による還元が好ましい。 水素化剤としては水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素
化リチウムアルミニウムと酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸等の低級脂肪酸類とを適宜組み合わせた水素
化剤を使用できる。水素化ホウ素ナトリウムもしくは水
素化リチウムアルミニウム及び低級脂肪酸類の使用量と
してはそれぞれ一般式‘７｝の化合物に対して等モル〜
過剰量、好ましくは３〜５倍モル量とするのがよい。水
素化剤による還元反応は不活性溶媒中にて行なわれる。
不活性溶媒としては具体的には前記エーテル類、芳香族
炭化水素額、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等
の低級脂肪酸類等を例示できる。該反応は通常室温〜１
００午０、好ましくは５０〜１０ぴ０にて行なわれ、通
常１〜６時間程度で反応は完結する。斯くして一般式‘
８１の化合物のうちＲＩが水素原子を示す化合物を収得
し得る。反応行程式−２ 〔式中Ｒ１，Ｒり皮びＸは前記に同じ。 〕上記反応行程式−２において一般式（１２）で表わさ
れる化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族化合物のニ
トロ化反応条件下で例えば無溶媒もしくは適当な不活性
溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。 不活性溶媒としては例えば酢酸、無水酢酸、．濃硫酸等
を、またニトロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、
涙酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、
硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩
と硫酸等を夫々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は
、原料化合物に対し等モル以上通常過剰量とすればよく
、反応は有利には０〜１５℃下に１〜４時間で実施され
る。上記により得られる一般式（１３）で表わされる化
合物のニトロ基の還元反応は、例えば適当な不活性溶媒
中、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と酸（例えば塩酸
、硫酸等）、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫とア
ルカリ金属水酸化物、硫化物、亜硫酸塩等との混合物を
還元剤として用いるか或いはパラジウム炭素等の接触還
元触媒を用いて接触還元することにより行なわれる。 不活性溶媒としては例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条
件としては用いられる還元剤によって適宜選択すればよ
く、例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場
合有利には７０〜１００００下に０．５〜１時間程度反
応を行なうのがよく、また接触還元反応による混合有利
には室温下に０．５〜数時間程度反応を行なうのがよい
。還元剤の使用量としては原料化合物に対して少なくと
も等モル量通常は等モル〜２倍モル量用いられる。上記
で得られる一般式（１４）の化合物のアミ／基のハロゲ
ン置換反応は、ジアゾ化反応を経由するサンドマイヤー
反応を適用することにより行ない得る。 一般式（１４）の化合物のジアゾ化は例えば水、塩酸、
硫酸等の溶媒中ジアゾ化剤として例えば亜硫酸ソーダ又
は亜硝酸カリウムと塩酸又は硫酸とを用い、一３０℃〜
室温下０．５〜２時間程度で有利に行なわれる。斯くし
て生成する一般式（１４）のジアゾニウム塩は通常単離
もしくは単機することなく、引き続きこれに塩化第一鋼
、臭化第一銅等のハロゲン化剤を０〜５０℃下０．５〜
２時間程度反応させることができ、これにより一般式（
１５）で表わされる化合物が収得される。上記ジアゾ化
剤及びハロゲン化剤の使用量としては原料化合物に対し
それぞれ等モル量以上、通常は等モル〜２倍モル量であ
る。上記で得られる一般式（１５）の化合物のピリジン
環の還元は、酸性条件下適当な不活性溶媒中にて一般式
（１５）の化合物を接触還元することにより行なわれる
。 ここで用いられる酸としてはキノリン塩を形成し得る各
種の酸、例えば酢酸、塩酸、硫酸等を例示できる。また
不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、
酢酸、水等を例示できる。接触還元触媒としては例えば
白金−炭素、パラジウム−炭素、ラジウム−炭素、ルテ
ニウム−炭素等を例示できる。上記還元反応は有利には
室温〜５０００下１〜１餌時間程度で行なわれる。斯く
して一般式（１６）で表わされる化合物が収得される。
また一般式（１６）の化合物は一般式（１４）の化合物
のピリジン環を還元して一般式（１７）の化合物を生成
せしめ、次いでこの一般式（１７）の化合物のァミノ基
をハロゲン置換することによっても製造される。 一般式（１４）の化合物のピリジン環の還元は上記一対
史式（１５）の化合物のピリジン環の還元と同様にして
行ない得る。また一般式（１７）の化合物のアミノ基の
ハロゲン置換は上記−毅式（１４）の化合物のアミノ基
のハロゲン置換と同様にして行ない得る。さらに一般式
（１７）の化合物は一般式（１３）の化合物を還元する
ことによっても製造され、該還元反応は上記一般式（１
４）の化合物のピリジン環の還元反応と同様にして行な
い得る。 かくして得られる一般式（１６）で表わされる化合物と
一般式‘９１で表わされる化合物との反応は、前述した
一般式■の化合物と一般式■の化合物との反応と同様の
条件下に実施できる。 また上記で得られる一般式（１３）で表わされる化合物
の環化反応及びそれにより得られる一般式（１９）で表
わされる化合物の加水分解反応は、夫々前述した一般式
１０の化合物の環化反応及び一般式（１１）の化合物の
加水分解反応と同様にして行なわれ、これにより所望の
一般式（幼）で表わされる化合物を収得できる。本発明
の他の一方の出発原料である一般式‘３’の化合物は公
知の化合物であるか或いは公知の方法に準じて容易に製
造される。 一般式■の化合物と一般式脚の化合物との反応に於て、
両者の使用割合としては通常前者に対して後者を等モル
量以上、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよい
。 該反応は通常例えば水、前述した低級アルコール類、芳
香族炭化水素類、エーテル類、ＤＭＳ○、ＤＭＦ、ＨＭ
ＰＴＡ等の不活性溶媒中で行なわれる。これらのうちＤ
ＭＳ○、ＤＭＦ及びＨＭＰＴＡが好ましい。該反応は前
述した脱酸剤の存在下に行なってもよい。該反応は通常
１〜２０気圧（好ましくは１〜１０気圧）の圧力下、１
００〜２５０００（好ましくは１４０〜２０００Ｃ）に
て行なわれ、一般に５〜２雌寺間程度で終了する。斯く
して一般式‘１｝で表わされる本発明の化合物が合成さ
れる。また本発明化合物は、下記反応行程式−３に示す
如く一般式（２０）で表わされる化合物に、前述した脱
酸剤の存在下に、一般式（２１）で表わされる化合物を
反応させることによっても製造される。 反応行程式−３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒｑ叉びＸは前記に同じ。 〕上記反応において用いられる一般式２０で表わされる
化合物は新規な化合物であり、これは例えば一般式‘２
）で表わされる化合物とピベラジンとを、前述した一般
式‘２１で表わされる化合物と一般式｛３１で表わされ
る化合物との反応と同様の条件下に反応させることによ
り得られる。上記一般式２０で表わされる化合物と一般
式２１で表わされる化合物との反応は、より具体的には
該一般式２１で表わされる化合物の有する基Ｒ３の種類
に応じて次の如くして行なわれる。 ｉ Ｒ３がハロゲン原子を置換基として有する低級アル
カノィル基を示す場合通常のァシル化反応条件下、無溶
媒で又は前述したエーテル類、芳香族炭化水素額、ＤＭ
Ｓ０、ＤＭＦ、ＨＭＰＴＡ、ピリジン及びクロロホルム
、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等の適当な不
活性溶媒中、前述した脱酸剤の存在下に０〜１００ＣＯ
好ましくは室温付近で約０．５〜６時間で行なわれる。 原料化合物の使用割合は、一般式２０で表わされる化合
物に対し溶媒を用いる場合、一般式２１で表わされる化
合物を等モル以上、好ましくは１〜２倍モル程度、無溶
媒下では通常大過剰量とするのがよい。 ｉｉ Ｒ３が上記ハロゲン原子を置換基として有する低
級アルカノィル基以外の基を示す場合通常のアルキル化
反応又はアラルキル化反応の条件下、無溶媒又は不活性
溶媒中で行なわれる。 原料化合物の使用割合としては通常一般式２０の化合物
に対して一般式２１の化合物を等モル量以上、好ましく
は等モル〜２倍モル量用いるのがよい。溶媒としては具
体的には水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタ／−ル、アミルアルコール、イソアミルアルコ
ール等のアルコール類の池前述した芳香族炭化水素類の
エーテル類、ＤＭＳ○、ＤＭＦ、ＨＭＰＴＡ等好ましく
はＤＭＳ○、ＤＭＦ及びＨＭＰＴＡを使用できる。また
該反応は前述した脱酸剤の存在下に行なってもよく、通
常室温〜１５０ｏｏ好ましくは５０〜１００午Ｃにて１
〜１斑時間で行なわれる。更に本発明の化合物は下記反
応行程式−４に示す如くしても製造できる。 反応行程式−４ 〔式中ＲＩ〜Ｒ６及びＲ８は前記に同じ。 Ｙは第三級窒素原子含有芳香族複数環基であって窒素原
子を介して結合している基又はトリアルキルアンモニウ
ム基及びＺｅは陰イオンを示す〕上記反応行程式−４に
おける一般式２４，２５及び２６の化合物の製造条件は
、前述した一般式１０及び１１の化合物の製造条件並び
に一般式■の化合物と一般式｛３｝の化合物との反応条
件と夫々同様のものとすればよい。 また一般式２７の化合物の製造は、一般式２６の化合物
に第三級窒素原子含有芳香族複素環化合物又はトリアル
キルアミンと陰イオン供与化合物とを反応させることに
より行なわれる。第三級窒素原子含有芳香族複素環化合
物としては例えばピリジン、ピコリン、ルチジン等のア
ルキル置換もしくは未置換のピリジン類、キノリン、キ
ナルジン、レピジン等のァルキル置換もしくは未置換の
キノリン類等を例示できる。またトリアキルアミンとし
ては例えば炭素数１〜６のトリアルキルアミン、具体的
にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブロピ
ルアミン、トリイソプロピルァミン等を例示できる。陰
イオン供与化合物としてはハロゲンイオンを供与し得る
化合物や硫酸根、りん酸根、過塩素酸根等のイオンを供
与し得る化合物例えば沃素、臭素、塩素、流酸、りん酸
、過塩素酸等を例示できる。上記第三級窒素原子含有芳
香族複秦環化合物又はトＩＪアルキルアミンは一般式２
６の化合物に対し通常等モル〜過剰量、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量用いるのがよい。また陰イオン供与化合
物は一般式２６の化合物に対し通常等モル〜過剰量、好
ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。該反応は
一般に不活性溶媒例えば前述の低級アルコール類、芳香
族炭化水素類、エーテル類、ＤＭＳ○、ＤＭＦ、ＨＭＰ
ＴＡ、ピリジン等を用いて通常室温〜１２０℃、好まし
くは５０〜１００ｑｏにて行なわれ、約０．５〜６時間
程度で終了する。斯くして得られる一般式２７の化合物
は上記反応混合物から単離精製して次の加水分解反応に
供してもよいし、或いは単離精製することなく次の反応
に供してもよい。一般式２７の化合物の加水分解反応は
、酸もしくはアルカリの存在下または不存在下（好まし
くはアルカリの存在下）適当な溶媒中にて行なわれる。 アルカリとしては、具体的には水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ士類金属水酸化物、水酸化アンモニウム
またはこれら金属もしくはアンモニウムの炭酸塩等を使
用できる。溶媒としては例えば前述の低級アルコール類
、芳香族炭化水素類、エーテル類、水、ピリジン、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳ○、ＨＭＰＴＡ等を使用できる。 またこの加水分解反応は、トリメチルアミン、トリェチ
ルアミン等のトリアルキルアミンを存在させた水性媒質
中でも行なうことができる。また上記加水分解反応に於
ては低級アルコールの添加により反応が促進される。該
反応は通常２０〜１５０００、好ましくは８０〜１２０
ｏｏにて行なわれ、一般に０．５〜６時間程度で反応は
終了する。斯くして目的とする一般式ｍの化合物が収得
される。斯くして得られる一般式‘１｝で表わされる化
合物のうち塩基性を有するものは、薬理的に許容される
酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも
包含する。 酸付加塩の形成に用いられる酸は薬理的に許容される各
種の有機酸又は無機酸でよく、これには例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、綾
酸、マロン酸、コハク酸、マレィン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、ヱタンスルホン酸、ｐートシル酸
等の有機酸を例示できる。また本発明の一般式（１’で
表わされる化合物は、之を医薬的に許容される塩基性化
合物で処理してカルボン酸塩とすることができる。 用いられる塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミ
ニウム、炭酸水素ナトリウム等の無機の塩基性化合物及
びモルホリン、ピベラジン、ピリジン、ピ・ベリジン、
エチルアミン、ジメチルアミン、トリェチルアミン、ア
ニリン等の有機の塩基性化合物を例示できる。斯くして
得られる一般式【１｝で表わされる化合物及びその塩は
、上記した各反応行程の終了後に慣用の分離手段により
容易に単離精製できる。 分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、
再結晶法等を例示できる。本発明の一般式【１１で表わ
されるペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸誘導
体及びその塩は、之を抗菌剤として用いるに当り、通常
製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。 裾体としては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤比結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、猪沢剤等の希釈剤あるいは鰍形剤を示でき
る。抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、額粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤、（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を例示で
きる。 錠剤の形態は成形するに際しては、担体として例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、ブロパ／ール、単シロ
ップ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ
リア末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ッゥィ
ン、ラゥリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラゥリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤
、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、
カオリン、ベントナィト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤
、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロコ−
ル、固体ポリエチレングリコール等の沼沢剤等を使用で
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油
、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナＩ
Ｊア、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糠
衣錠、ゼラチン被包錠、腸被錠、フィルムコーティング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤の
形態に形成するに際しては、担体として例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのェステル類、ゼラチン、半合成グリセラィド等
を使用できる。 注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌
され且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤
として例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、ヱトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビット、ソルビタンェステル等を使用できる。なおこ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤
等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際
しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン
、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜
７の重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限はなく各種
形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、額粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与され、注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは
腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される本発明化合物の抗菌剤とし
ての投与量は、使用目的、症状等により適宜選択され、
通常本発明化合物を１日当り１０の９〜５夕／戊ｄｙ・
舷ｙ 程度含有する製剤組成物を３〜４回に分けて投与
すればよい。 抗菌作用 本発明化合物及び１ーェチル−１，４ージヒドロー７−
メチル−４ーオキソー１，８ーナフチリデンー３−カル
ボン酸（ナリジクス酸、対照化合物）いついて、種々の
菌に対する抗菌作用を寒天希釈平板法により求めた。 下記各グラム陽・性菌及びグラム陰性菌の最少増殖阻止
濃度を下記第１表に示す。尚各種菌は１×１ぴ菌数／似
（０．Ｄ．６６０ｈ仏，０．１３〜０．１４）及び１×
１び菌数／私に調製した。また本発明化合物として次の
ものを用いた。供試本発明化合物８一（４−トリフルオ
ロアセチル一１ーピベラジニル）一９−クロロー５ーメ
チルー６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペ
ンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸（以下化合物
Ａと呼ぶ）供誌菌 Ａ，．，，．，ＳねｐｈｙｒｏｃｏｃｃｕＳａｍｅ船Ｆ
ＤＡ２０９ＤＢ，．．，．・ＳｔｒｅｐｔＭ比ｃ雌 ｐ
ｙｏ袋ｎｅｓ ｌｍ Ｓ−２３Ｃ…・・・Ｅｓｈｅｒｉ
ｃｈｉａｃｏｌｉ ＮＨＨＪ ＪＣ−２（ＩＦＯ１２７
３４）Ｄ，．．，．．Ｋ１ｅｂＳｉｅ１１ａ ｐｎｅ山
ｍ○ｎｌａｅＥ・・・・・・Ｐｒｏｔｅｕｓ ｒｅｔｔ
鉾ｒｉＮＩＨ９６Ｆ・・・・・・Ｓａｔｍｏｎｅｌｌａ
○ｐｈｉ ０ −９０１（ＮＣＴＣ８３９３）Ｇ・・
・・・・ＳｈｊｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉＥＷ３３日．・
・・・・Ｓｅｍａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ＩＦ
Ｏ １２６４８１．．．．，．ＰＳｅ山ｄｏｍｏｎａｓ
ａｅ川割ｎｏｓａ Ｅ−２Ｊ・・・・・・Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｎｏｓａＮＣＴＣ Ｉ０４９０
Ｋ．・．・・・Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｍｇｎｏ
ｓａ ＡＴＣＣ ＩＯ１４５結果を下記第１表に示す。 第１表 以下に参考例、実施例及び製剤例を掲げる。 参考例 １水酸化カリウム３．８夕をメタノール１００
の‘に溶かした溶液に５−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルポスチリル１０夕を加え、室温で３０分間渡洋し
たのち減圧メタノールを蟹去する。残澄にベンゼンを加
え、結晶化した後ベンゼンを蟹去する。残簿をジメチル
ホルムアミド５０の【に懸濁させ氷冷燈投下メタンスル
ホニルクロラィド１０．６夕を滴下する。滴下後更にメ
タンスルホニルクロラィド３．５夕を滴下したのち室温
で４時間損辞する。反応終了後減圧下溶媒を蟹去し、残
澄をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル
；ワコウＣ−２００（和光純薬（株）製）、溶出液；ク
ロロホルム〕で単離精製したのち含水エタノールより再
結晶して無色柱状晶の５−メタンスルホニルオキシ−３
，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。収量５．７タ
ｍｐ２２７〜２３１℃ 参考例 ２ 参考例１と同様にして５−（ｐ−トルェンスルホニルオ
キシ）一３，４ージヒドロカルボスチリルを得る。 ｍＰ ２１５〜２１が０ 参考例 ３ ５−メタンスルホニルオキシ−３，４ージヒドロカルボ
スチリル４．５夕をジオキサン６０の‘に懸濁させ、Ｎ
ａＢ日４３５夕を加えたのち、酢酸５．３の‘を滴下す
る。 滴下後１時間加熱還流したのち、減圧下溶媒を留去する
。雑澄に飽和重曹水を加え析出する沈殿を炉週、クロロ
ホルム洗浄し、炉液をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層をＮａ２Ｓ０４で乾燥後溶媒を蟹去し、雑湾を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル；ワ
コウＣ−２００（和光純薬（株）製）溶出液；クロロホ
ルム〕で単離精製後、石油エーテルで結晶化する。得ら
れた結晶をメタノールより再結晶して無色プリズム状晶
の５−メタンスルホニルオキシ−１，２，３，４一テト
ラヒドロキノリンを得る。」収量１．９タ ｍｐ７４〜
７６ｑ０参考例 ４ 参考例３と同様にして５一（ｐートルェンスルホニルオ
キシ）一１，２，３，４一テトラヒドロキノリンを得る
。 ｍＰＩ１２〜１１３ｑＣ 参考例 ５ ５ーメタンスルホニルオキシー１，２，３，４−テトラ
ヒドロキ／リン滋．４夕にエチルエトキシメチレンマロ
ネート２１．６夕を加え、蝿梓下油裕上１１０ｏｏにて
３０分間加熱する。 エタノールの蟹世が観察される。加熱後リン酸１２０夕
と五酸化リン１２０夕より調製したポリリン酸２４０夕
を加え、油浴上１４０ｏｏにて４５分間反応させる。反
応後室温まで冷却し、水４００の【中に投じた後再び氷
冷し４０％一帯性ソーダ水溶液で中和して結晶を析出さ
せる。得られた結晶に１０％カセィソーダ水溶液１５物
上を加え４０分間還流する。熱時活性炭処理後炉遇する
。炉液を冷却し濃塩酸にてｐＨ＝２としたのち析出晶を
炉取する。粗結晶をジメチルホルムアミドより再結晶し
て白色針状晶の８ーメタンスルホニルオキシ−６，７ー
ジヒドロー１−オキソーＩＨ，瓜‐ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジン−２‐力ルボン酸を得る。収量２１．３タ ｍｐ
２７０〜２７５Ｑｏ参考例 ６ 参考例５と同機にして白色針状晶の８−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシー６，７−ジヒドロ−１−オキソーＩ
Ｈ，５Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸
を得る。 ｍｐ３００ｑｏ以上 参考例 ７ ８ーク。 ルー６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸１９．滋及びピ
ベラジン３５，５夕を無水ジメチルスルホキシド３５０
の‘に加え１７０〜１８０ｏｏにて６時間加熱蝿拝する
。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残澄に水
５００泌を加えたのち濃塩酸でｐＨ＝２とし、不溶物を
炉去し炉液を約１００机上に減圧下濃縮し、１０％水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９とする。アルカリ水溶液
をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶解する物質を
除去したのちアルカリ水層を放置し、析出する結晶を炉
取する。得られた粗結晶を１０％水酸化ナトリウム水溶
液１０の‘に熔解し、活性炭処理したのち、１０％塩酸
水溶液でｐＨ＝８とする。析出した結晶を炉取し、十分
に水洗したのちジメチルホルムアミドより再結晶して白
色針状晶の８−（１−ピベラジニル）‐６，７‐ジヒド
ｏ−１‐オキソ‐ＩＨ，研一ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン
ー２ーカルボン酸を得る。収量６．５タ ｍｐ２６７〜
２６８℃ 得られた８一（１ーピベラジニル）−６，７−ジヒドロ
−１−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジ
ンー２ーカルポン酸６４夕を水５０の【に懸濁させ、１
０％塩酸水溶液１５泌を加え不溶物を炉去したのち、減
圧下水を蟹去して白色無定形晶の８−（１ーピベラジニ
ル）−６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ．９Ｈ−ペ
ンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸塩酸塩を得る
。 収量５．７多 ｍｐ３００ｑｏ以上 参考例７と同様にして下記参考例８〜１１の化合物を得
る。 参考例 ８ ８一（１ーピベラジニル）一５−メチル一６，７ージヒ
ドｏ−１−オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン−２ーカルボン酸 無色針状晶ｍＰ ２６４〜２６
５００参考例 ９ ８一（１ーピベラジニル）−９ークロル−５ーメチル−
６，７ージヒドロー１ーオキソーＩＨ，斑−ペンゾ‐〔
ｉｊ〕キノリジン‐２‐力ルボン酸白色穣状晶 ｍｐ２
４６〜２４で０参考例 １０ ８一（１−ピベラジニル）−１０ークロルー６，７−−
ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｊｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸塩酸塩白色無定形晶 ｍｐ３
００００以上参考例 １１ ８一（１ーピベラジニル）一９−クロルー３，７山ジヒ
ドロー１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン−２−カルボン酸塩酸塩白色無定形晶 ｍｐ３００
００以上参考例 １２ ６−クロルキナルジン１１夕を濃硫酸１５叫に溶解し氷
冷する。 次に硝酸カリウム７．１夕を濃硫酸２０地に溶解した溶
液を滴下する。このとき反応温度を１ｏｏ○以下に保つ
。滴下後１時間同温度にてかくはん後、氷２００タ中に
投入する。続いて１０％苛性ソーダにて内温２０ｑｏを
越えない様注意しながらアルカリ性とすると淡黄色の沈
殿が析出する。沈殿物を炉取し水洗後、エタノールにて
再結晶して５ーニトロ−６−クロルキナルジン１２．３
夕を得る。淡黄色稜状晶 ｍｐ１２３〜１２４℃参考例
１３ 塩化第一スズ２５夕を濃塩酸５０の‘に溶解し５−ニト
０一６ークロルキナルジン６，７夕を加え水浴上８０〜
９０００にて３晩ご間反応する。 反応液を氷冷し３０％苛性ソーダにてアルカリ性（ｐＨ
ＩＯ）とし、クロロホルム５００の【及びセライトを用
いて炉過、抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮しベンゼンーヘキサンにて再結晶し
５ーアミノー６−クロルキナリジン４．５夕を得る。寒
色板状晶 ｍｐｌ９６〜１９７０ 参考例 １４ ５ーアミノー６ークロルキナルジン４夕を濃塩酸４０舷
に溶解し氷冷する。 次に氷冷下、亜硝酸ソーダ２．１夕を水５奴に溶解した
溶液を滴下する。同温度にて１時間反応後、塩化第１銅
７夕を濃塩酸１５の‘に溶解した溶液に加え水浴上５０
００にて１時間反応させる。この時激しい窒素ガスの発
生が見られる。続いて冷却し３０％苛性ソーダにてアル
カリ性とし、クロロホルム３００の‘とセラィトを用い
て炉週、抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後濃縮し、イソプロパノール−水にて再結晶
して３．５夕の５，６−ジクロルキナルジンを得る。白
色針状晶 ｍｐ８４〜８５午○ 参考例 １５ ５，６ージクロルキナルジン５．５夕を酢酸５０奴【に
溶解し０．１夕の５％白金炭素を加えパール法を用い４
ｋ９／地の水素圧にて接触還元する。 理論量の水素を吸収した後炉過し炉液を減圧濃縮する。
残澄に２０％苛性ソーダ溶液と水５０Ｍにてアルカリ性
とした後ク。ロホルム１００の‘で抽出する。抽出液を
無水炭酸カリウムを加え乾燥後濃縮して５，６−ジクロ
ル−１，２，３，４ーテトラヒドロキナルジン４．４夕
を得る。油状物 ＮＭＲデータ（ＣＤＣ夕３） ６：１．２３（ｄ，細，Ｊ＝細ｚ），】．７（ｍ，２Ｈ
），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，ＩＨ），３
．７５（ｍ，ＩＨ），６．６２（ｑ，２日，Ｊ＝９ｒＬ
）参考例 １６ ５，６ージクロルー１，２，３，４ーテトラヒドロキナ
ルジン３．２夕にジエチルエトキシメチレンマロネート
３．２夕を加えて１６０ｑ０にて３び分間加熱反応する
。 次に五酸化リン６．５夕とリン酸６．５夕より調製した
ボリリン酸を加え１４０〜１５０℃にて１時間加熱反応
する。反応後氷中１００のこ投入し１帆−苛性ソーダ溶
液にてｐＨ４〜５とする。析出物を炉取した後乾燥し、
結晶に１０％苛性ソーダ５０の‘を加え１００〜１１０
℃で１時間反応する。冷却後濃塩酸にて酸性とすると結
晶が析出する。エタノールから再結晶し、８，９ージク
ロルー５ーメチルー６，７−ジヒドｏ−１ーオキソーＩ
Ｈ，９日ーベンゾ〔ｊｉ〕キノリジンー２ーカルボン酸
２．３夕を得る。融点２６９〜２７１００ 参考例 １７ ８，９ージクロルー５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１
−オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸３夕と無水ピベラジン５外こリン酸へキサ
メチルトリアミド２０の‘加え１５０〜１６０ＣＯにて
３時間加熱燈拝する。 反応後溶媒を減圧蟹去し、残燈を酢酸エチル１ｏｗ‘で
洗浄する。得られる結晶に水１００の‘を加え更に酢酸
にてｐＨ４とする。不溶物を炉遇し炉液を活性炭処理す
る。水溶液を減圧濃縮後残澄をィソプロパノール−水に
て再結し、８一（１−ピベラジニル）−９ークロル−５
ーメチル−６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，ＨＨ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸１塩酸塩
１．８夕を得る。ｍＰ３００ｑｏ以上 塩酸塩を２％苛性ソーダ溶液及び水にて溶解しＩＮ−塩
酸にてｐＨ９とすると白色の結晶が得られる。 ｍｐ ２４６〜２４７０ 実施例 １ ２．５夕の８一（１−ピベラジニル）一９ークロルー５
ーメチルー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸に５０
泌の無水トリフルオロ酢酸を加え、３時間加熱還流する
。 加熱後、過剰の無水トリフルオロ酢酸を減圧蟹去し、残
澄に水５０の【加え縄拝する白色結晶が析出する。ジメ
チルホルムアミドより再結晶して８一（４ートリフルオ
ロアセチルー１−ピベラジニル）一９ークロルー５−メ
チル−６，７−ジヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９日ーベ
ンゾ〔ｊｉ〕キノリジン−２−カルボン酸２．３夕を得
る。ｍｐ３０ぴ０以上、白色穣状晶 元素分析値Ｃ２虹，よ〆Ｆ３Ｎ３０４（分子量４５７．
５）として計算値（％） Ｃ：５２．４６ Ｈ：４．１
５，Ｎ：９．１８実測値（％） Ｃ：５２．３１，Ｈ：
４．１１，Ｎ：９．２２実施例 ２ １夕の８−（１ーピベラジニル）一９ークロル−５ーメ
チルー６，７−ジヒドロ−ＩＨ，９Ｈ−１ーオキソーベ
ンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸にジメチルホ
ルムアミド１５泌と２，２，２−トリフルオロェチルョ
ーダイド１．２の‘及びトリェチルアミン２のを加え８
０００５時間加熱する。 冷却後不溶物をロ過し、ロ液を減圧濃縮する。残澄に水
３０の‘加え再び不溶物をロ遇する。ロ液を減圧濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル：ワ
コウＣ−２００（和光純薬（株）製）、溶出液、クロロ
ホルムーメタノール＝９：１〕で単離精製して８−〔４
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピベラジ
ニル〕−９ークロル−５ーメチル−６，７−ジヒドロ−
ＩＨ，９８−１−オキソ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−
２−カルボン酸・１ョウ化物・１水和物０．５夕を得る
。ｍＰ２９８〜２９９ｏｏ 白色綾状晶実施例 ３ ８−（１ーピベラジニル）一９ークロルー５−メチル一
６，７−ジヒドロー１−オキソーＩＨ，研一ペンゾｏｉ
〕キノリジン１塩酸塩・１水和物０．８のこ臭化プロパ
ルギル０．４の‘、トリェチルアミン０．８の‘、ジメ
チルホルムアミド１０の【を加え９０ｏ０にて５時間加
熱反応する。 反応後不熔物を。過しロ液を減圧濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔シリカゲル：ワコウＣ−２００
（和光純薬（株）製）、溶出液、クロロホルム：メタノ
ール＝８：１〕にて単離精製して８一〔４−（２−プロ
ピニル）−１−ピベラジニル〕一９ークロルー５ーメチ
ルージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｊｉ
〕キノリジン０．３夕を得る。ｍＰ２１１〜２１３ｑｏ
淡黄色穣状晶 実施例 ４ ８−（１−ピベラジニル）−９−クロルー５ーメチルー
６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，瓜一ペンゾ〔ｉ
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸１夕にトリエチルアミ
ン０．６の【、トリフルオロメタンスルホニルクロリド
０．６の‘、ジメチルホルムアミド１５ののロえ室温に
て３時間櫨拝する。 鷹梓後溶媒を減圧濃縮し水３０の‘加えると淡黄色結晶
が析出する。ジメチルホルムアミド一水にて再結して０
．７夕の８−（４−トリフルオロメタンスルホニルー１
ーピベラジニル）一９ークロルー５−メチル一６，７ー
ジヒドロー１−オキソ−ＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｉ〕キ
ノリジンー２−カルポン酸を得る。ｍＰ２３２〜２３ｙ
ｏ 淡黄色粉末上記実施例と同様にして実施例５〜１０
の化合物を得る。 実施例 ５ ８一（４−アリル−１ーピベラジニル）一９ークロロー
５ーメチル−６，７ージヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９
日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸ｍｐ
２２６〜２２７０ 実施例 ６ ８一〔４一（２ークロロエチル）−１−ピベラジニル〕
一９ークロロ−５−メチル一，６，７−ジヒドロ−１ー
オキソ−ＩＨ，ＱＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−
カルボン酸ｍＰ ２８４〜２８５ｑ０ 実施例 ７ ８一〔４一（４ーメトキシベンジル）−１ーピベラジニ
ル〕一９−クロロー５−メチル一６，７ージヒドロー１
ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルポン酸ｍＰ ２７０〜２７２０ 実施例 ８ ８−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピベラジニ
ル〕−９−クロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１
ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
ーカルボン酸ｍＰ ２２８〜２３ぴ○ 実施例 ９ ８−（４−ペンタフルオロプロピオニルー１ーピベラジ
ニル）一５−メチル一６，７ージヒドロー１ーオキソー
ＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボ
ン酸ｍｐ ２９５〜２９７０ 実施例 １０ ８−（４−へプタフルオロブチリル−１ーピベラジニル
）−９−クロロージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−
ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｍｐ ２６
９〜２７０℃ 実施例 １１ ３．１夕の８，９ージクロル−５−メチル−６，７−ジ
ヒドロー１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２−カルボン酸と９．１夕の１ートリフルオロ
アセチルピベラジンを５０の土のＨＭＰＡに加え、アル
ゴン雰囲気下１６０ｑｏで４時間加熱する。 反応後溶媒を減圧留去し、残澄を水洗した後ジメチルホ
ルムアミドにて再結晶して８一（４−トリフルオロアセ
チル−１−ピベラジニル）一９ークロルー５ーメチルー
６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔
ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸２．３夕を得る。ｍ
ｐ３００ｏｏ以上 白色稜状晶 実施例 １２ １．６夕の８，９−ジクロル−６，７ージヒドロー５ー
メチル−１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸と３．２夕の１−プロパルギル
ピベラジンを２５の【のＨＭＰＡに加え、アルゴン雰囲
気下１６０℃にて５時間加熱鷹拝する。 反応後溶媒を減圧留去し残笹を水洗した後１００のＺの
水中に不溶物を炉過する。水層をクロロホルム２００の
‘にて抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔シ
リカゲル：ワコウＣ−２００（和光純薬■製）、溶出液
クロロホルム：メタノール＝９：１〕で単離して８一〔
４一（２−プロピニル）−１ーピベラジニル〕一９−ク
ロルー５ーメチルー６，７ージヒドロー１ーオキソーＩ
Ｈ，ＯＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸
１．２夕を得る。ｍＰ ２１１〜２１３３○ 上記実施例と同様に行って実施例１３〜１９の化合物を
得る。 実施例 １３ ８−（４−アリルー１−ピベラジニル）一９ークロロ−
８ーメチルー６，７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，８
日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルポン酸ｍｐ
２２６〜２２７０ 実施例 １４ ８一〔４−（４ーメトキシベンジル）一１−ピベラジニ
ル〕一９ークロロー５−メチル一６，７−ジヒドロー１
ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸ｍｐ ２７０〜２７２０ 実施例 １５ ８−〔４−（２ーヒドロキシヱチル）一１−ピべラジニ
ル〕一９−クロロー５−メチル一６，７−ジヒドロー１
ーオキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｊｊ〕キノリジンー２
ーカルボン酸ｍｐ ２２８〜２３ぴ○ 実施例 １６ ８−〔４−（２ークロロエチル）一１−ピベラジニル〕
一９ークロロ−５ーメチルー６，７ージヒドロー１ーオ
キソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジンー２ーカ
ルボン酸ｍＰ ２８４〜２８５ｑ０ 実施例 １７ ８−（４−ペンタフルオロプロピオニルー１−ピベラジ
ニル）一１０ークロロー５−メチル６，７ージヒドロー
１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー
２ーカルボン酸ｍｐ ２９５〜２９７０ 実施例 １８ ８−（４−へプタフルオロブチリル−１−ピベラジニル
）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ
，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２−カルボン酸ｍ
Ｐ ２６９〜２７０００ 実施例 １９ ８−（４−トリフルオロメタンスルホニル−１ーピベラ
ジニル）−９ークロロ−６，７ージヒドロ−１−オキソ
ーＩＨ，９日ーベンゾ 〔ｉｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸ｍＰ ２３２〜２３５二○ 実施例 ２０ ．８一（４−トリフルオロアセチル−１−ピベラジニル
）−９ークロロ−５−メチル−２−アセチル−６，７−
ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キ
ノリジン２．７５のこ沃素３夕とピリジン２０の‘を加
え１００午０にて１時間加熱する。 反応後析出する結晶を炉過し冷ピリジン１０の‘及びメ
タノール１０の‘にて洗浄して８−（４−トリフルオロ
アセチル−１ーピベラジニル）一９ークロロー５−メチ
ル一６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボニルメチルピリジニ
ウム・ョウジドを得る。得られた化合物をメタノール５
０の‘、１０％水酸化ナトリウム溶液５０の‘を加え１
時間環流する。反応後メタノールを減圧留去しＩＮ−塩
酸にてＰＨ７に調整すると白色綾状晶の８一（４ートリ
フルオロアセチルー１ーピベラジニル）−９−クロロー
５−メチル一６，７−ジヒドロ−１ーオキソーＩＨ，９
Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸１．８
夕を得る。ｍＰ３０ぴ０以上 上記実施例と同様に行って実施例２１〜２９の化合物を
得る。 実施例 ２１ ８一〔４一（２，２，２ートリフルオロエチル）一１−
ピベラジニル〕一９ークロロー５ーメチルー６，７ージ
ヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸ｍＰ ２９８〜２９９つ０実施
例 ２２ ８一〔４一（２−ヒドロキシエチル）−１ーピベラジニ
ル〕一９ークｏｏ一５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１
−オキソ−ＩＨ，ＳＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
−カルボン酸ｍＰ ２２８〜２３０つ○ 実施例 ２３ ８一〔４一（５ークロロエチル）−１ーピベラジニル〕
一９−クロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオ
キソー１１日，ＱＨ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸ｍＰ ２８４〜２８５００ 実施例 ２４ ８一（４ーアリル−１−ピベラジニル）一９−クロロ−
５ーメチル−６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９
Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルポン酸ｍｐ
２２６〜２２７０ 実施例 ２５ ８一〔４一（４ーメトキシベンジル）−１ーピベラジニ
ル〕−９ークロロー５ーメチルー６，７ージヒドロ１ー
オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２
ーカルポン酸ｍｐ ２７０〜２７２００ 実施例 ２６ ８−〔４一（２ープロピニル）−１−ピベラジニル〕一
９−クロロ−５−メチル−６，７ージヒドロー１ーオキ
ソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカル
ボン酸ｍＰ ２１１〜２１ｙｏ 実施例 ２７ ８−（４ーベンタフルオロプロピオニル−１ーピベラジ
ニル）一９−クロロー６，７ージヒドロー−１−オキソ
ーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボ
ン酸ｍｐ ２９５〜２９７０ 実施例 ２８ ８一（４ーヘプタフルオロブチリルー１−ピベラジニル
）−１０ークロロー５ーメチル−６，７ージヒドロ−１
−オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２
ーカルボン酸ｍＰ ２６９〜２７０００ 実施例 ２９ ８一（４ートリフルオロメタンスルホニルー１−ピベラ
ジニル）一５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオキソ
−ＩＨ，ＯＨ，一ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカ
ルボン酸ｍｐ ２３２〜２３５３０ 実施例 ３０ ８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−６，７ージヒ
ドロー１−オキソーＩＨ，ＳＨーベンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン２ーカルポン酸３．４夕及び４ートリフルオロメチ
ルピベラジン９．１夕を無水ジメチルスルホキシド２０
０叫に加え、窒素気流下１唯気圧１５０〜１６０ｑｏに
てオートクレープ中で１曲時間加熱櫨拝する。 反応終了後、溶媒及び過剰のピベラジンを減圧下留去し
、残澄にメタ／ールーェタノーを加えて析出する沈殿を
炉取し、エーテルで洗浄する。得られた結晶を水２００
の‘及び１０％塩酸水溶液４０奴‘を加え懸濁させ、不
容物を炉去し炉液を飽和重曹水で中和し、この溶液をア
ンバーライトＬＨ−２０〔東京有機化学工業■製〕を充
填したカラムクロマトグラフイー（溶出液、水、エタノ
ール）で単離精製後、ジメチルホルムアミドより再結晶
して白色稜状晶の８−（４ートリフルオロメチル−ｙ−
ピベラジニル）６，７ージヒドロー１ーオキソ−ＩＨ，
ＯＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸を得
る。ｍＰ３００つ○以上 実施例 ３１ ８一（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）一９−クロロー
５−メチル一６，７ージヒドロー１−オキソ−ＩＨ，Ｓ
Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸４．５
夕及び４−トリフルオロアセチルピベラジン９．１夕を
無水ジメチルスルホキシド２００泌に加え、窒素気流下
１の気圧、１５０〜１６０℃にてオートクレープ中で岬
時間加熱櫨拝する。 以下実施例３０と同様に処理して白色穣状晶の８−（４
ートリフルオロアセチルー１ーピベラジニル）一９ーク
ロロ−５ーメチル−６，７−ジヒドロー１ーオキソーＩ
Ｈ，ＯＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸
を得る。収量２．３タ ｍｐ３００ｑｏ以上 実施例 ３２ ８ーメタンスルホニルオキシー６，７ージヒドロ−１−
オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕 キノリジンー２
ーカルボン酸３．３７夕及び４−トリフルオロメチルピ
ベラジン９．１夕を無水ジメチルスルホキシド２００泌
に加え窒素気流下８気圧１７０〜１８０００にてオート
クレープ中２０寿間加熱縄拝する。 以下実施例３０と同様に処理し得られた化合物を濃塩酸
で白色穣状晶の８一（４−トリフルオロメチルー１ーピ
ベラジニル）−６，７ージヒドｏ−ＩＨ，斑ペンゾ〔ｉ
ｉ〕キノリジン‐２−力ルボン酸塩酸塩を得る。収量１
．７タ ｍｐ３００ｏｏ以上 実施例４と同様にして実施例３３〜３５の化合物を得る
。 実施例 ３３ ８一〔４−（２ーヒドロキシエチル）一１−ピベラジニ
ル−９ーフルオロー６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩ
Ｈ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸
ｍＰ ２８８〜２９０００実施例 ３４ ８一（４ーベンタフルオロプロピオニルー１ーピベラジ
ニル）一９−クロルー５ーメチルー６，７ージヒドｏ−
１−オキソーＩＨ，９日，ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリジン
−２−カルボン酸ｍｐ ２９６〜２９７つ０ 実施例 ３５ ８−（４−へプタフルオロプチリル−１−ピベラジニル
）−９−クロルー５ーメチル−６，７−ジヒドロ−１ー
オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｊ〕キノリジンー２
−カルボン酸ｍｐ ２６９．５〜２７０．ｙ０ 製剤例 １ ８一（４−トリフルオロアセチル− １ーピベラジニル）一９ークロロー ５−メチル−６，７ージヒドロ−１ −オキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕 ーキノリジンー２−カルボン酸塩酸 塩 ２００の９ブドウ
糖 ２５０の９注射用蒸留水
適 量全 量 ５舷 注射用蒸留水に本発明の上記化合物及びブドウ糖を溶解
させた後５の【のアンプルに注入し、窒素置換後１２１
℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得
る。 製剤例 ２ ８一（４ートリフルオロアセチルー １−ピベラジニル）−９ークｏｏ一 ５−メチル−６．７ージヒドロー１ー オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペンゾ 〔ｉｉ〕キノリジンー２
ーカルボン酸 １００タアゼセル（商標名，旭
化成■製） ４０タコンスターチ
３０夕ステァリン酸マグネシウム ２夕
ＴＣ−５ １０夕（
商品名 信越化学工業■製、ヒドロキシブロピルメチル
セルロース） マクロゴール−６０００ ３タヒマ
シ油 ４０夕メタノール
４０夕本発明化合物、アビセル
、コンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを取り浪
合研摩後糖衣ＲＩＯ肌のキネで打錠する。 得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６
０００、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコー
ティング剤で被覆を行ない上記組成のフィルムコーティ
ング錠を製造する。製剤例 ３ ８一（４−トリフルオロアセチル一 １ーピベラジニル）−９−クロ。 一５ーメチルー６，７−ジヒドロー１ −オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕 キノリジン−２ーカルボン酸 ２＃精製ラノリン
５夕サラシミツロウ
５夕白色ワセリン ８８
夕全 量 １００夕サラシミツロ
ウを加溢して液状とし、次いで本発明化合物、精製ラノ
リン及び白色ワセリンを加え液状となるまで加温後、固
化し始めるまで礎拝して、上記組成の敏剤を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
は水素原子又はハロゲン原子及びＲ＾３はハロゲン原子
もしくは水酸基を置換基として有する低級アルキル基、
ハロゲン原子を置換基として有する低級アルカノイル基
、フエニル環上に低級アルコキシ基を置換基として有す
るフエニル低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基とし
て有する低級アルカンスルホニル基あるいは低級アルケ
ニル基又は低級アルキニル基を夫々示す。 〕で表わされるベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸誘導体及びその塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
は水素原子又はハロゲン原子及びＲ＾４はハロゲン原子
、低級アルカンスルホニルオキシ基又はアレンスルホニ
ルオキシ基を夫々示す。 〕で表わされるベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸誘導体に一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾３はハロゲン原子もしくは水酸基を置換基
として有する低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基と
して有する低級アルカノイル基、フエニル環上に低級ア
ルコキシ基を置換基として有するフエニル低級アルキル
基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルカンス
ルホニル基あるいは低級アルケニル基又は低級アルキニ
ル基を夫々示す。 〕で表わされるピペラジン類を反応させて一般式▲数式
、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾２及
びＲ＾３は前記に同じ〕で表わされるベンゾ〔ｉｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸誘導体を得ることを特徴とす
るベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及
びその塩の製造法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基及びＲ＾
２は水素原子又はハロゲン原子を示す。 〕で表わされるベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸誘導体に一般式 Ｘ−Ｒ＾３ 〔式中Ｘはハロゲン原子及びＲ＾３はハロゲン原子も
しくは水酸基を置換基として有する低級アルキル基、ハ
ロゲン原子を置換基として有する低級アルカノイル基、
フエニル環上に低級アルコキシ基を置換基として有する
フエニル低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として
有する低級アルカンスルホニル基あるいは低級アルケニ
ル基又は低級アルキニル基を夫々示す。 〕で表わされるハロゲン化化合物を反応させて一般式▲
数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸誘導体を得ることを特徴とするベンゾ〔ｉｊ〕キノリ
ジン−２−カルボン酸誘導体及びその塩の製造法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ＾３はハロゲン原子も
しくは水酸基を置換基として有する低級アルキル基、ハ
ロゲン原子を置換基として有する低級アルカノイル基、
フエニル環上に低級アルコキシ基を置換基として有する
フエニル低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として
有する低級アルカンスルホニル基あるいは低級アルケニ
ル基又は低級アルキニル基、並びにＲ＾５及びＲ＾６は
夫々水素原子又は低級アルキル基を示す。 〕で表わされるピペラジニルベンゾヘテロ環誘導体に第
三級窒素原子含有芳香族複素環化合物又はトリアルキル
アミンと陰イオン供与化合物と反応させ、次いで得られ
る一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｒ＾５及びＲ＾６は
上記に同じ。 Ｙは第三級窒素原子含有芳香族複素環基であつて窒素原
子を介して結合している基又はトリアルキルアンモニウ
ム基、Ｚ（−）は陰イオンを示す。〕で表わされる第四
級アンモニウム塩を加水分解して一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾２及びＲ＾３は前記に同じ〕で表
わされるベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘
導体を得ることを特徴とするベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸誘導体及びその塩の製造法。
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|---|---|---|---|
| JP54131630A JPS6019910B2 (ja) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 |
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| ES496312A ES8106903A1 (es) | 1979-10-11 | 1980-10-11 | Procedimiento de preparar compuestos de acido benzo(ij)qui- nolicin-2-carboxilico |
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