JPS6344157B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6344157B2 JPS6344157B2 JP54135807A JP13580779A JPS6344157B2 JP S6344157 B2 JPS6344157 B2 JP S6344157B2 JP 54135807 A JP54135807 A JP 54135807A JP 13580779 A JP13580779 A JP 13580779A JP S6344157 B2 JPS6344157 B2 JP S6344157B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- quinolidine
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZICUKPOZUKZLL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CCC2=C1 JZICUKPOZUKZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQRVSWVLDAPYBG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-5-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC=C21 PQRVSWVLDAPYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOQADHGBMFCUMX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methylquinolin-5-amine Chemical compound NC1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC=C21 YOQADHGBMFCUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ARHFGYSYDLLEQZ-UHFFFAOYSA-N n-(6-fluoro-2-methylquinolin-5-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C2C(NC(=O)C)=C(F)C=CC2=N1 ARHFGYSYDLLEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIARMSVZOEZCV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC=C21 GPIARMSVZOEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000085494 Pseudomonas aeruginosa E2 Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カルボ
ン酸誘導体及びその製造法に関する。 特公昭51−6156号公報によれば、一般式 〔式中Yは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、低級アルカンアミド、トリフ
ルオロアセチルアミド又はN,N−低級ジアルキ
ルアミノ、Rはメチル、エチル又はトリフルオロ
メチル、nは0から2の整数を示し、nが2の時
にはYは近接環位置に結合したメチレンジオキシ
又はエチレンジオキシ、mは0から2の整数であ
るが、Rがトリフルオロメチル基である時にはm
は1である。〕で表わされる化合物が公知化合物
であること及び該化合物がグラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し広範囲の活性を有していることは既
に公知の事実である。 本発明者らは上記一般式(1)で表わされる化合物
について更に研究を重ねた結果、上記一般式(1)に
属する化合物のうち上記公報には具体的に全く記
載されていない一般式 〔式中R1は臭素原子を、R2は弗素原子を示す。〕
で表わされるベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸誘導体及びその塩が、上記公報に具体的に
開示されている化合物に比し、極めて顕著な抗菌
活性を有していることを見い出した。 即ち一般式(2)で表わされるベンゾ〔ij〕キノリ
ジン−2−カルボン酸及びその塩は、上記公報に
具体的に開示されている化合物と比較すると、グ
ラム陽性菌及びグラフ陰性菌に対して顕著な抗菌
活性を発揮する。特に一般式(2)で表わされる化合
物及びその塩は、上記公報に具体的に開示されて
いる化合物が抗菌活性を有さないかまたは弱い抗
菌活性しか示さなかつたストレプトコツカス、シ
ユードモナス、エンテロバクター、プロテウス等
に対して極めて顕著な抗菌活性を発揮する。また
一般式(2)で表わされる化合物及びその塩は感染症
の原因の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球
菌等にも優れた抗菌活性を示し、また近年その感
染症が問題となつているセラチア、クレブシーラ
に対しても優れた抗菌活性を示し、臨床上有用な
化合物である。また一般式(2)の化合物及びその塩
の経口毒性投与量は該化合物の有効な経口投与量
よりも格段に少ない。更に該化合物はペニシリ
ン、セフアロスポリン、アンピシリン、ストレプ
トマイシン、エリスロマイシン、カナマイシン、
ナリジクス酸等従来繁用されている抗生物質の耐
性菌に対しても抗菌活性を有する。更に一般式(2)
の化合物及びその塩は下記反応行程式−1に示す
ようにして抗菌剤として有用な一般式(3)で表わさ
れる化合物及びその塩に誘導することができる。
それ故一般式(2)の化合物及びその塩は一般式(3)の
化合物及びその塩を合成するための中間体として
有用である。 反応行程式−1 〔式中R3は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルカノイル基を示す。R1及R2は前記に同じ。〕 斯かる一般式(3)の化合物及びその塩は広くグラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗菌活
性を発揮する。該化合物は従来の抗菌剤が抗菌活
性を有さないかまたは弱い抗菌活性しか示さなか
つたストレプトコツカス、シユードモナス、エン
テロバクター、プロテウス等に対して特に強い抗
菌活性を発揮する。また該化合物は感染症の原因
の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球菌等に
も強い活性を示し、また近年その感染症が問題と
なつているセラチア、クレブシーラに対しても充
分な活性を示し、臨床上有用な化合物である。こ
のように一般式(3)で表わされる化合物及びその塩
は、抗菌スペクトルに於て及び強い抗菌活性を示
す点に於て大きな特徴を有するものである。さら
に従来の抗菌活性を有する化合物の場合には血清
との結合によりその抗菌活性が低下するのに対し
て、一般式(3)の化合物及びその塩の場合には驚く
べきことに抗菌活性の低下が全く見られずむしろ
活性が増強される傾向を示す。このことは一般式
(3)の化合物及びその塩を人体に投与した場合、血
中に於て強い抗菌作用を発揮することを意味す
る。また一般式(3)の化合物及びその塩の経口毒性
投与量は該化合物の有効な経口投与量よりも格段
に少ない。更に該化合物はペニシリン、セフアロ
スポリン、アンピシリン、ストレプトマイシン、
エリスロマイシン、カナマイシン、ナリジクス酸
等従来繁用されている抗生物質の耐性菌に対して
も抗菌活性を有するものである。本発明は斯かる
従来何人も予測し得なかつた驚くべき知見に基づ
き完成されたものである。 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−2に示す方法により製造される。また本
発明の化合物は特公昭51−6156号公報に記載され
ている方法に従い製造することもできる。 反応行程式−2 〔式中R4及びR5は低級アルキル基を示す。また
R1及びR2は前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は無溶媒又はメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行な
われる。化合物(4)に対する化合物(5)の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応で
は好ましくは等モル量、溶媒下の反応では好まし
くは1.1〜1.5倍モル量とするのがよい。反応温度
は通常室温〜150℃程度、好ましくは100〜130℃
であり、反応は通常0.5〜6時間で完了し、容易
に一般式(6)で表わされる化合物を収得できる。 かくして得られる化合物(6)の環化反応は従来公
知の多種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を例示でき
る。例えば加熱による環化法を採用する場合、高
沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類例えばテト
ラリン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコ
ール、ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常
100〜250℃、好ましくは150〜200℃の加熱条件を
採用できる。又酸性物質を用いる酸化法を採用す
る場合これを化合物(6)に対して等モル量〜大過剰
量好ましくは10〜20倍量用い、通常100〜150℃で
0.5〜6時間程度反応させればよい。斯くして一
般式(7)の化合物が生成する。 上記環化反応により得られる化合物(7)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性
化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下
に行なわれる。該反応は一般には水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反
応温度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃
である。斯くして一般式(2)の化合物が容易に収得
される。上記一般式(4)の化合物は例えば後記参考
例に示す如くして製造される。 また一般式(2)で表わされる化合物は、之を医薬
的に許容される塩基性化合物で処理してカルボン
酸塩とすることができ、本発明では斯かる塩をも
包含する。用いられる塩基性化合物としては例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機の塩基性化合物及びモルホリン、ピ
ペラジン、ピリジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、アニリ
ン等の有機の塩基性化合物を例示できる。 斯くして得られる一般式(2)の化合物及びその塩
は、上記した反応行程の終了後に慣用の分離手段
により容易に単離精製できる。分離手段としては
例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、再結晶法等
を例示できる。 一般式(2)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
して通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤と共に通常の方法で製剤組成物の形
態とされる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物1〜70重量%とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を1日当り10mg/5g/body程度含有する製
剤組成物を3〜4回に分けて投与すればよい。 <抗菌作用> 1 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に
対する抗菌作用を調べるため、寒天希釈平板法
により最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMTOTHERAPY、22、1126〜1128
(1974)参照〕。得られる結果を第1表に示す。
尚各種菌は1×108菌数/ml(O.D.660mμ、
0.07〜0.16)及び1×106菌数/ml(100倍希釈)
に調製した。 (供試菌) No.1 Esherichia coli NIHJ JC−2
(IFO12734) No.2 Klebsiella pneumoniae No.3 P roteus rettgeri NIH96 No.4 Pseudomonas aeruginosa E−2 No.5 Pseudomonas aeruginosa NCTC
10490 No.6 Pseudomonas aeruginosa ATCC
10145 No.7 Salmonella typhi 0−901(NCTC
8393) No.8 Shigella sonnei EW 33 No.9 Serratia marcescens IFO 12648 No.10 Staphyrococcus aureusEDA 209P No.11 streptococcus pyogenes IID S−23 (供給化合物) 化合物A 9−フロオロ−8−ブロム−5−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1−オキ
ソ−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリ
ジン−2−カルボン酸(本発明化合
物) 化合物B 9−フロオロ−5−メチル−6,7
−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H
−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カ
ルボン酸(フルメキン) (特公昭51−6156号公報記載の化合
物) 化合物C 1−エチル−1,4−ジヒドロ−7
−メチル−4−オキソ−1,8−ナ
フチリデン−3−カルボン酸(ナリ
ジクス酸)(対照化合物) 化合物D 8−クロロ−6,7−ジヒドロ−
5,9−ジメチル−1−オキソ−
1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン
−2−カルボン酸(特公昭51−6156
号公報の実施例6に記載の化合物) 化合物E 8−クロロ−6,7−ジヒドロ−5
−メチル−1−オキソ−1H,5H−
ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸(特公昭51−6156号公報の実
施例63に記載の化合物) 化合物F 8−(1−ピペラジニル)−9−フル
オル−5−メチル−6,7−ジヒド
ロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−2−カルボン
酸・臭化水素酸塩(本発明化合物か
ら誘導される参考例2の化合物) 化合物G 8−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−9−フルオロ−5−メチル−
6,7−ジヒドロ−1−オキソ−
1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン
−2−カルボン酸(本発明化合物か
ら誘導される参考例3の化合物)
ン酸誘導体及びその製造法に関する。 特公昭51−6156号公報によれば、一般式 〔式中Yは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、低級アルカンアミド、トリフ
ルオロアセチルアミド又はN,N−低級ジアルキ
ルアミノ、Rはメチル、エチル又はトリフルオロ
メチル、nは0から2の整数を示し、nが2の時
にはYは近接環位置に結合したメチレンジオキシ
又はエチレンジオキシ、mは0から2の整数であ
るが、Rがトリフルオロメチル基である時にはm
は1である。〕で表わされる化合物が公知化合物
であること及び該化合物がグラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し広範囲の活性を有していることは既
に公知の事実である。 本発明者らは上記一般式(1)で表わされる化合物
について更に研究を重ねた結果、上記一般式(1)に
属する化合物のうち上記公報には具体的に全く記
載されていない一般式 〔式中R1は臭素原子を、R2は弗素原子を示す。〕
で表わされるベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸誘導体及びその塩が、上記公報に具体的に
開示されている化合物に比し、極めて顕著な抗菌
活性を有していることを見い出した。 即ち一般式(2)で表わされるベンゾ〔ij〕キノリ
ジン−2−カルボン酸及びその塩は、上記公報に
具体的に開示されている化合物と比較すると、グ
ラム陽性菌及びグラフ陰性菌に対して顕著な抗菌
活性を発揮する。特に一般式(2)で表わされる化合
物及びその塩は、上記公報に具体的に開示されて
いる化合物が抗菌活性を有さないかまたは弱い抗
菌活性しか示さなかつたストレプトコツカス、シ
ユードモナス、エンテロバクター、プロテウス等
に対して極めて顕著な抗菌活性を発揮する。また
一般式(2)で表わされる化合物及びその塩は感染症
の原因の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球
菌等にも優れた抗菌活性を示し、また近年その感
染症が問題となつているセラチア、クレブシーラ
に対しても優れた抗菌活性を示し、臨床上有用な
化合物である。また一般式(2)の化合物及びその塩
の経口毒性投与量は該化合物の有効な経口投与量
よりも格段に少ない。更に該化合物はペニシリ
ン、セフアロスポリン、アンピシリン、ストレプ
トマイシン、エリスロマイシン、カナマイシン、
ナリジクス酸等従来繁用されている抗生物質の耐
性菌に対しても抗菌活性を有する。更に一般式(2)
の化合物及びその塩は下記反応行程式−1に示す
ようにして抗菌剤として有用な一般式(3)で表わさ
れる化合物及びその塩に誘導することができる。
それ故一般式(2)の化合物及びその塩は一般式(3)の
化合物及びその塩を合成するための中間体として
有用である。 反応行程式−1 〔式中R3は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルカノイル基を示す。R1及R2は前記に同じ。〕 斯かる一般式(3)の化合物及びその塩は広くグラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗菌活
性を発揮する。該化合物は従来の抗菌剤が抗菌活
性を有さないかまたは弱い抗菌活性しか示さなか
つたストレプトコツカス、シユードモナス、エン
テロバクター、プロテウス等に対して特に強い抗
菌活性を発揮する。また該化合物は感染症の原因
の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球菌等に
も強い活性を示し、また近年その感染症が問題と
なつているセラチア、クレブシーラに対しても充
分な活性を示し、臨床上有用な化合物である。こ
のように一般式(3)で表わされる化合物及びその塩
は、抗菌スペクトルに於て及び強い抗菌活性を示
す点に於て大きな特徴を有するものである。さら
に従来の抗菌活性を有する化合物の場合には血清
との結合によりその抗菌活性が低下するのに対し
て、一般式(3)の化合物及びその塩の場合には驚く
べきことに抗菌活性の低下が全く見られずむしろ
活性が増強される傾向を示す。このことは一般式
(3)の化合物及びその塩を人体に投与した場合、血
中に於て強い抗菌作用を発揮することを意味す
る。また一般式(3)の化合物及びその塩の経口毒性
投与量は該化合物の有効な経口投与量よりも格段
に少ない。更に該化合物はペニシリン、セフアロ
スポリン、アンピシリン、ストレプトマイシン、
エリスロマイシン、カナマイシン、ナリジクス酸
等従来繁用されている抗生物質の耐性菌に対して
も抗菌活性を有するものである。本発明は斯かる
従来何人も予測し得なかつた驚くべき知見に基づ
き完成されたものである。 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−2に示す方法により製造される。また本
発明の化合物は特公昭51−6156号公報に記載され
ている方法に従い製造することもできる。 反応行程式−2 〔式中R4及びR5は低級アルキル基を示す。また
R1及びR2は前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は無溶媒又はメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行な
われる。化合物(4)に対する化合物(5)の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応で
は好ましくは等モル量、溶媒下の反応では好まし
くは1.1〜1.5倍モル量とするのがよい。反応温度
は通常室温〜150℃程度、好ましくは100〜130℃
であり、反応は通常0.5〜6時間で完了し、容易
に一般式(6)で表わされる化合物を収得できる。 かくして得られる化合物(6)の環化反応は従来公
知の多種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を例示でき
る。例えば加熱による環化法を採用する場合、高
沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類例えばテト
ラリン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコ
ール、ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常
100〜250℃、好ましくは150〜200℃の加熱条件を
採用できる。又酸性物質を用いる酸化法を採用す
る場合これを化合物(6)に対して等モル量〜大過剰
量好ましくは10〜20倍量用い、通常100〜150℃で
0.5〜6時間程度反応させればよい。斯くして一
般式(7)の化合物が生成する。 上記環化反応により得られる化合物(7)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性
化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下
に行なわれる。該反応は一般には水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反
応温度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃
である。斯くして一般式(2)の化合物が容易に収得
される。上記一般式(4)の化合物は例えば後記参考
例に示す如くして製造される。 また一般式(2)で表わされる化合物は、之を医薬
的に許容される塩基性化合物で処理してカルボン
酸塩とすることができ、本発明では斯かる塩をも
包含する。用いられる塩基性化合物としては例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機の塩基性化合物及びモルホリン、ピ
ペラジン、ピリジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、アニリ
ン等の有機の塩基性化合物を例示できる。 斯くして得られる一般式(2)の化合物及びその塩
は、上記した反応行程の終了後に慣用の分離手段
により容易に単離精製できる。分離手段としては
例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、再結晶法等
を例示できる。 一般式(2)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
して通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤と共に通常の方法で製剤組成物の形
態とされる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物1〜70重量%とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を1日当り10mg/5g/body程度含有する製
剤組成物を3〜4回に分けて投与すればよい。 <抗菌作用> 1 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に
対する抗菌作用を調べるため、寒天希釈平板法
により最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMTOTHERAPY、22、1126〜1128
(1974)参照〕。得られる結果を第1表に示す。
尚各種菌は1×108菌数/ml(O.D.660mμ、
0.07〜0.16)及び1×106菌数/ml(100倍希釈)
に調製した。 (供試菌) No.1 Esherichia coli NIHJ JC−2
(IFO12734) No.2 Klebsiella pneumoniae No.3 P roteus rettgeri NIH96 No.4 Pseudomonas aeruginosa E−2 No.5 Pseudomonas aeruginosa NCTC
10490 No.6 Pseudomonas aeruginosa ATCC
10145 No.7 Salmonella typhi 0−901(NCTC
8393) No.8 Shigella sonnei EW 33 No.9 Serratia marcescens IFO 12648 No.10 Staphyrococcus aureusEDA 209P No.11 streptococcus pyogenes IID S−23 (供給化合物) 化合物A 9−フロオロ−8−ブロム−5−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1−オキ
ソ−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリ
ジン−2−カルボン酸(本発明化合
物) 化合物B 9−フロオロ−5−メチル−6,7
−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H
−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カ
ルボン酸(フルメキン) (特公昭51−6156号公報記載の化合
物) 化合物C 1−エチル−1,4−ジヒドロ−7
−メチル−4−オキソ−1,8−ナ
フチリデン−3−カルボン酸(ナリ
ジクス酸)(対照化合物) 化合物D 8−クロロ−6,7−ジヒドロ−
5,9−ジメチル−1−オキソ−
1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン
−2−カルボン酸(特公昭51−6156
号公報の実施例6に記載の化合物) 化合物E 8−クロロ−6,7−ジヒドロ−5
−メチル−1−オキソ−1H,5H−
ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸(特公昭51−6156号公報の実
施例63に記載の化合物) 化合物F 8−(1−ピペラジニル)−9−フル
オル−5−メチル−6,7−ジヒド
ロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−2−カルボン
酸・臭化水素酸塩(本発明化合物か
ら誘導される参考例2の化合物) 化合物G 8−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−9−フルオロ−5−メチル−
6,7−ジヒドロ−1−オキソ−
1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン
−2−カルボン酸(本発明化合物か
ら誘導される参考例3の化合物)
【表】
【表】
以下に参考例及び実施例を挙げる。
参考例 1
(a) 6−フルオロキナルジン70gを濃硫酸200ml
に加えた液に、濃硫酸40ml及び硝酸(比重
1.42)30mlの混酸を氷冷下に滴下する。この際
に、反応温度を10℃以下に保つ。滴下後1時間
同温度にて撹拌後、氷300g中に投入する。次
いで28%アンモニア水にて内温20℃を越えない
よう注意しながらアルカリ性とすると淡黄色の
沈殿が析出する。沈殿物を取し水洗後エタノ
ールにて再結晶して5−ニトロ−6−フルオロ
キナルジン40gを得る。 淡黄色稜状晶、mp113〜114℃ (b) 5−ニトロ−6−フルオロキナルジン30gを
酢酸300mlに加え、更に5%パラジウム炭素3
gを加えて室温で接触還元する。理論量の水素
が吸収された後(約4時間後)反応液を過
し、液を減圧下濃縮し、エタノールで再結晶
して5−アミノ−6−フルオロキナルジン21g
を得る。 白色板状晶、mp133〜134℃ (c) 5−アミノ−6−フルオロキナルジン25gを
無水酢酸180mlに加え、100〜110℃にて30分間
加熱する。冷却後析出晶を取し、水洗後粗結
晶をメタノールに溶解し、活性炭処理後濃縮し
て6−フルオロ−5−アセチルアミノキナルジ
ン20gを得る。 無色針状晶、mp104〜105℃ (d) 6−フルオロ−5−アセチルアミノキナルジ
ン8gに5%白金炭素0.2gを加え酢酸80mlに
溶解し、パール法で水素圧4Kg/cm2にて接触還
元する。理論量の水素を吸収した後過し、
液を減圧濃縮して油状物の6−フルオロ−5−
アセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキナルジン8gを得る。 NMRスペクトル及びマススペクトルより得
られる化合物が上記化合物であることを確認す
る。。 (e) 6−フルオロ−5−アセチルアミノ−1,
2,3,4−テトラヒドロキナルジン25gに47
%臭化水素酸100ml及び水60mlを加え溶解する。
1時間還流した後氷冷下亜硝酸ソーダ12gを水
24mlに溶解した溶液を反応温度が5℃を越えな
いように注意しながら滴下する。滴下後同温度
で30分間撹拌後、臭化第一銅45gを47%臭化水
素酸50mlに溶解した溶液に注入する。80℃にて
1時間反応後氷冷し、28%アンモニア水にてア
ルカリ性とし、クロロホルム300mlとセライト
を用い抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル:ワ
コウC200、和光純薬(株)製〕にて単離精製し、
6−フルオロ−5−ブロム−1,2,3,4−
テトラヒドロキナルジン4.8gを得る。淡橙色
油状物 NMRスペクトル及びマススペクトルより得
られる化合物が上記化合物であることを確認す
る。 実施例 1 6−フルオロ−5−ブロム−1,2,3,4−
テトラヒドロキナルジン3.1gにジエチルエトキ
シメチレンマロネート3.0gを加えて、160℃にて
30分間加熱反応する。次に五酸化リン12g及びリ
ン酸12gより調製したポリリン酸を加え、150〜
160℃にて1時間加熱反応する。反応後氷水100g
に投入し、析出物を取、水洗した後乾燥し、結
晶に10%苛性ソーダ50mlを加え100〜110℃で1時
間反応する。冷却後濃塩酸にて酸性にすると結晶
が析出する。析出物を取、水洗後ジメチルホル
ムアミドから再結晶して9−フルオロ−8−ブロ
ム−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1−オキソ
−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸3.2gを得る。 白色稜状晶、mp288〜289℃ 参考例 2 9−フルオロ−8−ブロム−5−メチル−6,
7−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−2−カルボン酸3gに無水ピ
ペラジン3.8gを加え、リン酸ヘキサメチルトリ
アミド30mlを加え、バン温150〜160℃にて5時間
アルゴン気流下に反応させる。反応後溶媒を減圧
除去し、残渣に20mlの酢酸エチルを加え、析出す
る結晶を取する。次に結晶を水300ml中に溶解
し、酢酸を加えPH4とする。溶液に活性炭を加
え、過後液を減圧濃縮する。得られる結晶を
イソプロパノール−水(2:1)にて再結晶し、
目的とする8−(1−ピペラジニル)−9−フルオ
ロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1−オキソ
−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸・臭化水素酸塩2.7gを得る。 mp300℃以上、白色綾状晶 元素分析値(C18H20N3O3F・HBr・H2Oとして) C H N 理論値(%) 48.65 5.18 9.46 実測値(%) 48.53 5.11 9.32 参考例 3 上記参考例2と同様にして8−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−9−フルオロ−5−メチル
−6,7−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H−ベ
ンゾ〔ij〕キノリジン−2−カルボン酸を得る。 mp276〜278℃、白色綾状晶 製剤例 1 9−フルオロ−8−ブロム−5−メチル−6,7
−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔ij〕
キノリジン−2−カルボン酸 100g アビセル〔商標名、旭化成(株)製〕 40g コンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−5〔商標名 信越化学工業(株)製、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース〕 10g マクロゴール−6000 3g ヒマシ油 40gメタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−
5、マグロゴール−6000、ヒマシ油及びメタノー
ルからなるフイルムコーテイング剤で被覆を行な
い上記組成のフイルムコーテイング錠を製造す
る。
に加えた液に、濃硫酸40ml及び硝酸(比重
1.42)30mlの混酸を氷冷下に滴下する。この際
に、反応温度を10℃以下に保つ。滴下後1時間
同温度にて撹拌後、氷300g中に投入する。次
いで28%アンモニア水にて内温20℃を越えない
よう注意しながらアルカリ性とすると淡黄色の
沈殿が析出する。沈殿物を取し水洗後エタノ
ールにて再結晶して5−ニトロ−6−フルオロ
キナルジン40gを得る。 淡黄色稜状晶、mp113〜114℃ (b) 5−ニトロ−6−フルオロキナルジン30gを
酢酸300mlに加え、更に5%パラジウム炭素3
gを加えて室温で接触還元する。理論量の水素
が吸収された後(約4時間後)反応液を過
し、液を減圧下濃縮し、エタノールで再結晶
して5−アミノ−6−フルオロキナルジン21g
を得る。 白色板状晶、mp133〜134℃ (c) 5−アミノ−6−フルオロキナルジン25gを
無水酢酸180mlに加え、100〜110℃にて30分間
加熱する。冷却後析出晶を取し、水洗後粗結
晶をメタノールに溶解し、活性炭処理後濃縮し
て6−フルオロ−5−アセチルアミノキナルジ
ン20gを得る。 無色針状晶、mp104〜105℃ (d) 6−フルオロ−5−アセチルアミノキナルジ
ン8gに5%白金炭素0.2gを加え酢酸80mlに
溶解し、パール法で水素圧4Kg/cm2にて接触還
元する。理論量の水素を吸収した後過し、
液を減圧濃縮して油状物の6−フルオロ−5−
アセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロキナルジン8gを得る。 NMRスペクトル及びマススペクトルより得
られる化合物が上記化合物であることを確認す
る。。 (e) 6−フルオロ−5−アセチルアミノ−1,
2,3,4−テトラヒドロキナルジン25gに47
%臭化水素酸100ml及び水60mlを加え溶解する。
1時間還流した後氷冷下亜硝酸ソーダ12gを水
24mlに溶解した溶液を反応温度が5℃を越えな
いように注意しながら滴下する。滴下後同温度
で30分間撹拌後、臭化第一銅45gを47%臭化水
素酸50mlに溶解した溶液に注入する。80℃にて
1時間反応後氷冷し、28%アンモニア水にてア
ルカリ性とし、クロロホルム300mlとセライト
を用い抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル:ワ
コウC200、和光純薬(株)製〕にて単離精製し、
6−フルオロ−5−ブロム−1,2,3,4−
テトラヒドロキナルジン4.8gを得る。淡橙色
油状物 NMRスペクトル及びマススペクトルより得
られる化合物が上記化合物であることを確認す
る。 実施例 1 6−フルオロ−5−ブロム−1,2,3,4−
テトラヒドロキナルジン3.1gにジエチルエトキ
シメチレンマロネート3.0gを加えて、160℃にて
30分間加熱反応する。次に五酸化リン12g及びリ
ン酸12gより調製したポリリン酸を加え、150〜
160℃にて1時間加熱反応する。反応後氷水100g
に投入し、析出物を取、水洗した後乾燥し、結
晶に10%苛性ソーダ50mlを加え100〜110℃で1時
間反応する。冷却後濃塩酸にて酸性にすると結晶
が析出する。析出物を取、水洗後ジメチルホル
ムアミドから再結晶して9−フルオロ−8−ブロ
ム−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1−オキソ
−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸3.2gを得る。 白色稜状晶、mp288〜289℃ 参考例 2 9−フルオロ−8−ブロム−5−メチル−6,
7−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔ij〕キノリジン−2−カルボン酸3gに無水ピ
ペラジン3.8gを加え、リン酸ヘキサメチルトリ
アミド30mlを加え、バン温150〜160℃にて5時間
アルゴン気流下に反応させる。反応後溶媒を減圧
除去し、残渣に20mlの酢酸エチルを加え、析出す
る結晶を取する。次に結晶を水300ml中に溶解
し、酢酸を加えPH4とする。溶液に活性炭を加
え、過後液を減圧濃縮する。得られる結晶を
イソプロパノール−水(2:1)にて再結晶し、
目的とする8−(1−ピペラジニル)−9−フルオ
ロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−1−オキソ
−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸・臭化水素酸塩2.7gを得る。 mp300℃以上、白色綾状晶 元素分析値(C18H20N3O3F・HBr・H2Oとして) C H N 理論値(%) 48.65 5.18 9.46 実測値(%) 48.53 5.11 9.32 参考例 3 上記参考例2と同様にして8−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−9−フルオロ−5−メチル
−6,7−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H−ベ
ンゾ〔ij〕キノリジン−2−カルボン酸を得る。 mp276〜278℃、白色綾状晶 製剤例 1 9−フルオロ−8−ブロム−5−メチル−6,7
−ジヒドロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔ij〕
キノリジン−2−カルボン酸 100g アビセル〔商標名、旭化成(株)製〕 40g コンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−5〔商標名 信越化学工業(株)製、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース〕 10g マクロゴール−6000 3g ヒマシ油 40gメタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−
5、マグロゴール−6000、ヒマシ油及びメタノー
ルからなるフイルムコーテイング剤で被覆を行な
い上記組成のフイルムコーテイング錠を製造す
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中R1は臭素原子を、R2は弗素原子を示す。〕 で表わされるベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸誘導体及びその塩。 2 一般式 〔式中R1は臭素原子を、R2は弗素原子を示す。〕 で表わされる化合物と一般式 〔式中R4及びR5は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させ、次いで生成す
る一般式 〔式中R1、R2及びR4は前記に同じ。〕 で表わされる化合物を環化し、更に生成する一般
式 〔式中R1、R2及びR4は前記に同じ。〕 で表わされる化合物を加水分解して一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされるベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カル
ボン酸を得ることを特徴とするベンゾ〔ij〕キノ
リジン−2−カルボン酸誘導体及びその塩の製造
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13580779A JPS5659773A (en) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Preparation of benzo ij quinolidine-2-carboxylic derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13580779A JPS5659773A (en) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Preparation of benzo ij quinolidine-2-carboxylic derivative and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5659773A JPS5659773A (en) | 1981-05-23 |
JPS6344157B2 true JPS6344157B2 (ja) | 1988-09-02 |
Family
ID=15160275
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13580779A Granted JPS5659773A (en) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Preparation of benzo ij quinolidine-2-carboxylic derivative and its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5659773A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0249158A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-02-19 | Showa Aircraft Ind Co Ltd | 超音波断層検出用センサ |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS516156A (ja) * | 1974-07-05 | 1976-01-19 | Chugai Ro Kogyo Kaisha Ltd |
-
1979
- 1979-10-19 JP JP13580779A patent/JPS5659773A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS516156A (ja) * | 1974-07-05 | 1976-01-19 | Chugai Ro Kogyo Kaisha Ltd |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0249158A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-02-19 | Showa Aircraft Ind Co Ltd | 超音波断層検出用センサ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5659773A (en) | 1981-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870000441B1 (ko) | 7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘(퀴놀린)-3-카복실산의 제조방법 | |
KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
KR870000901B1 (ko) | 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
JPS6322075A (ja) | 1―シクロプロピル―6―フルオロ―1,4―ジヒドロ―4―オキソ―7―ピペラジノ―キノリン―3―カルボン酸類の製造方法 | |
JPH08169880A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
US5086049A (en) | 7[4-(5 methyl-2-oxo-1,3-dioxalen-4-yl)methyl 1-piperzinyl]-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acids | |
US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
CA1339373C (en) | 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids | |
EP0109284B1 (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
JPH0141127B2 (ja) | ||
EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
US4327101A (en) | Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals | |
CA1156232A (en) | Benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid compounds, therapeutic composition containing same and process for producing same | |
US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
JPS6232194B2 (ja) | ||
JPS6237628B2 (ja) | ||
JPS6344157B2 (ja) | ||
JPS6344156B2 (ja) | ||
US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
JPH02191257A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
US4293695A (en) | Furonaphthyridine compounds | |
US4497816A (en) | 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions | |
EP0315827A1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
JPS622598B2 (ja) |