JPS6037115B2 - ピペラジニルベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
ピペラジニルベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体の製造法Info
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- JPS6037115B2 JPS6037115B2 JP5944379A JP5944379A JPS6037115B2 JP S6037115 B2 JPS6037115 B2 JP S6037115B2 JP 5944379 A JP5944379 A JP 5944379A JP 5944379 A JP5944379 A JP 5944379A JP S6037115 B2 JPS6037115 B2 JP S6037115B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なべンゾヘテロ環カルボン酸議導体及びそ
の塩の製造法に関する。
の塩の製造法に関する。
本発明で得られる化合物は文献末載の新規化合物であっ
て、一般式〔式中ＲＩは水素原子、低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子、低級ァルキル基、低級アルカンスルホ
ニル基またはフヱニルアルキル基を、Ｒ３は水素原子ま
たはハロゲン原子を、ｎは１または２をそれぞれ示す。
て、一般式〔式中ＲＩは水素原子、低級アルキル基を、
Ｒ２は水素原子、低級ァルキル基、低級アルカンスルホ
ニル基またはフヱニルアルキル基を、Ｒ３は水素原子ま
たはハロゲン原子を、ｎは１または２をそれぞれ示す。
〕で表わされるペンゾヘテロ環カルボン酸議導体及びそ
の塩である。上記一般式‘１｝で表わされる化合物はグ
ラム陽・性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗菌活性
を発揮する、該化合物は従来の抗菌剤が抗菌活性を有さ
ないかまたは弱い抗菌活性しか示さなかったストレプト
コツカス，シユードモナス，エンテロバクター，プロテ
ウス等に対して特に強い抗菌活性を発揮する。
の塩である。上記一般式‘１｝で表わされる化合物はグ
ラム陽・性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗菌活性
を発揮する、該化合物は従来の抗菌剤が抗菌活性を有さ
ないかまたは弱い抗菌活性しか示さなかったストレプト
コツカス，シユードモナス，エンテロバクター，プロテ
ウス等に対して特に強い抗菌活性を発揮する。
また該化合物は感染症の原因の大きな割合を占める大腸
菌，ブドウ状球菌等にも強い活性を示し、また近年その
感染症が問題となっているセラチァ，クレブシーラに対
しても充分な活性を示し、臨床上有用な化合物である。
このように一般式‘１｝で表される化合物及びその塩は
、抗菌スペクトルに於て及び強い抗菌活性を示す点に於
て大きな特徴を有するものである。さらに従来の抗菌活
性を有する化合物の場合には血清との結合によりその抗
菌活性が低下するのに対して、一般式‘１｝の化合物及
びの塩の場合には驚くべきことに抗菌活性の低下が全く
見られずむしろ活性が増強される傾向を示す。このこと
は一般式（１｝の化合物及びその塩を人体に投与した場
合、血中に於て強い抗菌作用を発揮することを意味する
。また一般式（１｝の化合物及びその塩の経口毒性投与
量は該化合物の有効な経口投与量よりも格段に少ない。
更に該化合物はペニシリン，セフアロスポリン，アンピ
シリン，ストレプトマイシン，ヱリスロマイシン，カナ
マイシン，ナリジクス酸等従釆繁用されている抗性物質
の耐性菌に対しても抗菌活性を有する。本明細書に於て
、低級アルキル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基を挙げることができ、具体的にはメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，プチル、ｔａ
ｒｔープチル基等を例示できる。
菌，ブドウ状球菌等にも強い活性を示し、また近年その
感染症が問題となっているセラチァ，クレブシーラに対
しても充分な活性を示し、臨床上有用な化合物である。
このように一般式‘１｝で表される化合物及びその塩は
、抗菌スペクトルに於て及び強い抗菌活性を示す点に於
て大きな特徴を有するものである。さらに従来の抗菌活
性を有する化合物の場合には血清との結合によりその抗
菌活性が低下するのに対して、一般式‘１｝の化合物及
びの塩の場合には驚くべきことに抗菌活性の低下が全く
見られずむしろ活性が増強される傾向を示す。このこと
は一般式（１｝の化合物及びその塩を人体に投与した場
合、血中に於て強い抗菌作用を発揮することを意味する
。また一般式（１｝の化合物及びその塩の経口毒性投与
量は該化合物の有効な経口投与量よりも格段に少ない。
更に該化合物はペニシリン，セフアロスポリン，アンピ
シリン，ストレプトマイシン，ヱリスロマイシン，カナ
マイシン，ナリジクス酸等従釆繁用されている抗性物質
の耐性菌に対しても抗菌活性を有する。本明細書に於て
、低級アルキル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基を挙げることができ、具体的にはメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，プチル、ｔａ
ｒｔープチル基等を例示できる。
低級アルカンスルホニル基としては前記低級アルキル基
とスルホニル基とが結合したものが挙げることができ、
具体的にはメタンスルホニル，エタンスホニル，プロ／
ぐンスルホニル，インプロパンスルホニル，ブタンスル
ホニル，ｔｅｒｔープタンスルホニル基等を例示できる
。フェニルアルアルキル基としては前記低級アルキル基
にフェニル基が置換したものを挙げることができ、具体
的にはペンジル，２ーフェニルェチル，３ーフエニルプ
ロピル，４ーフエニルブチル，１ーフエニルエチル，１
，１−ジメチルー２−フヱニルェチル基等を例示できる
。またハロゲン原子としては弗素原子，塩素原子，臭素
原子，沃素原子等を示す。上記一般式｛１）で表われる
本発明の化合物は一般式〔式中Ｒ４及びＲ５は水素原子
を示す。
とスルホニル基とが結合したものが挙げることができ、
具体的にはメタンスルホニル，エタンスホニル，プロ／
ぐンスルホニル，インプロパンスルホニル，ブタンスル
ホニル，ｔｅｒｔープタンスルホニル基等を例示できる
。フェニルアルアルキル基としては前記低級アルキル基
にフェニル基が置換したものを挙げることができ、具体
的にはペンジル，２ーフェニルェチル，３ーフエニルプ
ロピル，４ーフエニルブチル，１ーフエニルエチル，１
，１−ジメチルー２−フヱニルェチル基等を例示できる
。またハロゲン原子としては弗素原子，塩素原子，臭素
原子，沃素原子等を示す。上記一般式｛１）で表われる
本発明の化合物は一般式〔式中Ｒ４及びＲ５は水素原子
を示す。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びｎは前記に同じ。〕で表わされる
ピベラジニルベンゾヘテロ環議導体に三級窒素原子含有
芳香族複秦環化合物またはトリァルキルアミンと陰イオ
ン供与化合物とを反応させ、次いで得られる一般式〔式
中Ｙは三級窒素原子含有芳香族複素環基であって窒素原
子を介し結合している基またはトリアルキルアンモニウ
ム基を示す。
ピベラジニルベンゾヘテロ環議導体に三級窒素原子含有
芳香族複秦環化合物またはトリァルキルアミンと陰イオ
ン供与化合物とを反応させ、次いで得られる一般式〔式
中Ｙは三級窒素原子含有芳香族複素環基であって窒素原
子を介し結合している基またはトリアルキルアンモニウ
ム基を示す。
Ｚ‐は陰イオンを示す。Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５
及びｎは前記に同じ。〕で表わされる第四級アンモニウ
ム塩を加水分解することにより容易に製造される。本発
明の化合物を合成するためにの出発原料である上言己一
般式■の化合物は本発明者等が始めて見し、出した文献
末載の新規化合物である。
及びｎは前記に同じ。〕で表わされる第四級アンモニウ
ム塩を加水分解することにより容易に製造される。本発
明の化合物を合成するためにの出発原料である上言己一
般式■の化合物は本発明者等が始めて見し、出した文献
末載の新規化合物である。
該化合物は例えば一般式〔式中Ｘはハロゲン原子を示す
。Ｒ１，Ｒ３及びｎは前記に同じ。〕で表わされる化合
物に一般式〔式中Ｒ６及びＲ７は低級アルキル基をそれ
ぞれ示す。Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。）で表わされる
化合物を反応させ、次いで得られる一般式〔式中Ｒ１，
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｘ及びｎは前記に同じ。
。Ｒ１，Ｒ３及びｎは前記に同じ。〕で表わされる化合
物に一般式〔式中Ｒ６及びＲ７は低級アルキル基をそれ
ぞれ示す。Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。）で表わされる
化合物を反応させ、次いで得られる一般式〔式中Ｒ１，
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｘ及びｎは前記に同じ。
〕で表わされる化合物を開環反応させ、次に得られる一
般式〔式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５×及びｎは前記に同
じ。
般式〔式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５×及びｎは前記に同
じ。
〕で表わされる化合物に一般式〔式中Ｒ２は前記に同じ
。
。
〕で表わされるピベラジン類を反応させることにより容
易に製造される。一般式■の化合物及び一般式■の化合
物はいずれも公知の化合物である。一般式【４｝の化合
物と一般式■の化合物との反応は無溶媒又はメタノール
、エタノール、イソプロ／ゞノール、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒
で行なわれる。化合物■に対する化合物■の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応では好ま
しくは等モル量、溶媒下の反応では好ましくは１．１〜
１．８者モル量とするのがよい。反応温度は通常室温〜
１５０℃程度、好ましくは１００〜１３０ｑ○であり、
反応は通常０．５〜６時間で完了し、容易に一般式■で
表わされる化合物を収得できる。かくして得られる化合
物【６）の閉環反応（環化反応）は従来公知の各種環化
反応に準じて行ない得る。
易に製造される。一般式■の化合物及び一般式■の化合
物はいずれも公知の化合物である。一般式【４｝の化合
物と一般式■の化合物との反応は無溶媒又はメタノール
、エタノール、イソプロ／ゞノール、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒
で行なわれる。化合物■に対する化合物■の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応では好ま
しくは等モル量、溶媒下の反応では好ましくは１．１〜
１．８者モル量とするのがよい。反応温度は通常室温〜
１５０℃程度、好ましくは１００〜１３０ｑ○であり、
反応は通常０．５〜６時間で完了し、容易に一般式■で
表わされる化合物を収得できる。かくして得られる化合
物【６）の閉環反応（環化反応）は従来公知の各種環化
反応に準じて行ない得る。
例えば加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三塩化リンチオニルクロラィド、濃硫酸、ポリリン酸等
の酸性物質を用いる環化法等を例示できる。加熱による
環化法を採用する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エ
ーテル類例えばテトラリン、ジフエニルエーテル、ジヱ
チレングリコールジメチルェーテル等の溶媒を用い、通
常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２０ぴ○の加
熱条件を採用できる。又酸性物質を用いる環化法を採用
する場合これを化合物（６｝１こ対して等モル量〜大過
剰量好ましくは１０〜２岬者量用い、通常１００〜１５
０ｑｏで０．５〜６時間程度反応させればよい。斯くし
て一般式‘７｝の化合物が生成する。一般式‘７｝の化
合物と一般式‘８１の化合物との反応に於て、両者の使
用割合としては特に限定されず広い範囲内で適宜選択す
ればよいが、通常前者に対して後者を等モル量以上、好
ましくは等モル〜５堵モル量用いるのがよい。
三塩化リンチオニルクロラィド、濃硫酸、ポリリン酸等
の酸性物質を用いる環化法等を例示できる。加熱による
環化法を採用する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エ
ーテル類例えばテトラリン、ジフエニルエーテル、ジヱ
チレングリコールジメチルェーテル等の溶媒を用い、通
常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２０ぴ○の加
熱条件を採用できる。又酸性物質を用いる環化法を採用
する場合これを化合物（６｝１こ対して等モル量〜大過
剰量好ましくは１０〜２岬者量用い、通常１００〜１５
０ｑｏで０．５〜６時間程度反応させればよい。斯くし
て一般式‘７｝の化合物が生成する。一般式‘７｝の化
合物と一般式‘８１の化合物との反応に於て、両者の使
用割合としては特に限定されず広い範囲内で適宜選択す
ればよいが、通常前者に対して後者を等モル量以上、好
ましくは等モル〜５堵モル量用いるのがよい。
該反応は不活性溶中にて行なわれる。斯かる溶媒として
は具体的には水、１メタノール、エタノール、ィソプロ
パノール、ブタノール，アミルアルコール，イソアミル
アルコール等のアルコール類、ベンゼン，トルェン，キ
シレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジグラィム等のエーテル類、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等を例示できる。これらのうちジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド及びへキサメチルリン酸
トリアミミド好ましい。該反応は脱酸剤の存在下に行っ
てよい。斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素ナトリ
ウム等の無機炭酸塩類、ピリジン，キノリン，トリェチ
ルアミン等の第３級ァミン類等を例示できる。該反応は
通常１〜２世気圧（好ましくは１〜雌気圧）の圧力下、
１００〜２５０℃（好ましくは１４０〜２００℃）にて
行なわれ、一般に５〜２凪時間程度で反応は終了する。
斯くして一般式‘２１の化合物が容易に製造される。一
般式【３｝の化合物は上記で製造される一般式‘２｝の
化合物に三級窒素原子含有芳香族複素濠化合物またはト
リァルキルアミンと陰イオン供与化合物とを反応させる
ことにより製造される。
は具体的には水、１メタノール、エタノール、ィソプロ
パノール、ブタノール，アミルアルコール，イソアミル
アルコール等のアルコール類、ベンゼン，トルェン，キ
シレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジグラィム等のエーテル類、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等を例示できる。これらのうちジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド及びへキサメチルリン酸
トリアミミド好ましい。該反応は脱酸剤の存在下に行っ
てよい。斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素ナトリ
ウム等の無機炭酸塩類、ピリジン，キノリン，トリェチ
ルアミン等の第３級ァミン類等を例示できる。該反応は
通常１〜２世気圧（好ましくは１〜雌気圧）の圧力下、
１００〜２５０℃（好ましくは１４０〜２００℃）にて
行なわれ、一般に５〜２凪時間程度で反応は終了する。
斯くして一般式‘２１の化合物が容易に製造される。一
般式【３｝の化合物は上記で製造される一般式‘２｝の
化合物に三級窒素原子含有芳香族複素濠化合物またはト
リァルキルアミンと陰イオン供与化合物とを反応させる
ことにより製造される。
第三級窒素原子含有芳香族複素環化合物として例えばピ
リジン，ピコリン，ルチジン等のアルキル置換もしくは
未置換のピリジン類、キノリン，キナルジン，レピジン
等のアルキル置換もしくは未置換のキノリン類等を挙げ
ることができる。またトリアルキルアミンとして例えば
炭素数１〜６のトリアルキルァミンを挙げることができ
、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン，ト
リプロピルアミン，トリィソプロピルアミン等を例示で
きる、陰イオン供与化合物としてはハロゲンイオンを供
与し得る化合物や硫酸根，りん酸根，過塩素酸線等のイ
オンを供与し得る化合物を広く使用でき、例えば沃素，
臭素，塩素，硫酸，りん酸，過塩素酸等を挙げることが
できる。上記第三級窒素原子含有芳香族複秦環化合物ま
たはトリアルキルァミンの使用量としては特に限定され
ず広い範囲内で通宣選択すればよいが、一般式■の化合
物に対し通常等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜２培
モル量用いるのがよい。また陰イオン供与化合物の使用
量としては特に限定されず広い範囲内で透宣選択すれば
よいが、一般式■の化合物に対し通常等モル〜過剰量、
好ましくは等モル〜２培モル量用いるのがよい。該反応
は一般に不活性溶媒中にて行なわれる。用いられる不活
性溶媒としては例えばメタノール，エタノール，イソプ
ロパ／ール等の低級アルコール類、ベンゼン，トルェン
等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジグライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシド
，ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ピリジン等を例示できる。該反応は一般に室温〜１
２００○、好ましくは５０〜１００℃にて行なわれ、通
常０．５〜６時間程度で反応は終了する。斯し〈て一般
式｛３｝の化合物が生成する。本発明では上記反応混合
物から一般式【３’の化合物を単離精製して次の加水分
解反応に供してもよいし、或いは単離精製することなく
次の反応に供してもよい。
リジン，ピコリン，ルチジン等のアルキル置換もしくは
未置換のピリジン類、キノリン，キナルジン，レピジン
等のアルキル置換もしくは未置換のキノリン類等を挙げ
ることができる。またトリアルキルアミンとして例えば
炭素数１〜６のトリアルキルァミンを挙げることができ
、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン，ト
リプロピルアミン，トリィソプロピルアミン等を例示で
きる、陰イオン供与化合物としてはハロゲンイオンを供
与し得る化合物や硫酸根，りん酸根，過塩素酸線等のイ
オンを供与し得る化合物を広く使用でき、例えば沃素，
臭素，塩素，硫酸，りん酸，過塩素酸等を挙げることが
できる。上記第三級窒素原子含有芳香族複秦環化合物ま
たはトリアルキルァミンの使用量としては特に限定され
ず広い範囲内で通宣選択すればよいが、一般式■の化合
物に対し通常等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜２培
モル量用いるのがよい。また陰イオン供与化合物の使用
量としては特に限定されず広い範囲内で透宣選択すれば
よいが、一般式■の化合物に対し通常等モル〜過剰量、
好ましくは等モル〜２培モル量用いるのがよい。該反応
は一般に不活性溶媒中にて行なわれる。用いられる不活
性溶媒としては例えばメタノール，エタノール，イソプ
ロパ／ール等の低級アルコール類、ベンゼン，トルェン
等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジグライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシド
，ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ピリジン等を例示できる。該反応は一般に室温〜１
２００○、好ましくは５０〜１００℃にて行なわれ、通
常０．５〜６時間程度で反応は終了する。斯し〈て一般
式｛３｝の化合物が生成する。本発明では上記反応混合
物から一般式【３’の化合物を単離精製して次の加水分
解反応に供してもよいし、或いは単離精製することなく
次の反応に供してもよい。
一般式‘３１の化合物の加水分解反応は酸もしくはアル
カリの存在下または不存在下（好ましくはアルカリの存
在下）適当な溶媒中にて行なわれる。
カリの存在下または不存在下（好ましくはアルカリの存
在下）適当な溶媒中にて行なわれる。
アルカリとしては公知のものを広く使用でき、具体的に
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、水酸化カリシウム等のアルカリ士類金属水酸
化物、水酸化アンモニウムまたこれから金属もしくはア
ンモニウムの炭酸塩等を例示できる。用いられる溶媒と
しては例えばメタノール，エタノール，イソプロパ／ー
ル等の低級アルコール類、ベンゼン，トルヱン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジグ
ラィム等のエーテル類、水、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等を挙げることができる。またこの加水分解反
応は、トリメチルアミン、トリェチルアミン等のトリア
ルキルアミンを存在させた水性媒質中でも行なうことが
できる。また上記分解反応に於ては低級アルコールの添
加により反応が促進される。該反応は通常２０〜１５０
℃、好ましくは８０〜１２０ｑｏにて行なわれ、一般に
０．５〜６時間程度で反応は終了する。斯くして目的と
する一般式ｍの化合物が収得される。斯くして得られる
一般式｛１’で表わされる化合物のうち塩基性を有する
ものは、薬理的に許容される酸付加塩とすることができ
、本発明はこの酸付加塩をも包含する。
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、水酸化カリシウム等のアルカリ士類金属水酸
化物、水酸化アンモニウムまたこれから金属もしくはア
ンモニウムの炭酸塩等を例示できる。用いられる溶媒と
しては例えばメタノール，エタノール，イソプロパ／ー
ル等の低級アルコール類、ベンゼン，トルヱン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジグ
ラィム等のエーテル類、水、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等を挙げることができる。またこの加水分解反
応は、トリメチルアミン、トリェチルアミン等のトリア
ルキルアミンを存在させた水性媒質中でも行なうことが
できる。また上記分解反応に於ては低級アルコールの添
加により反応が促進される。該反応は通常２０〜１５０
℃、好ましくは８０〜１２０ｑｏにて行なわれ、一般に
０．５〜６時間程度で反応は終了する。斯くして目的と
する一般式ｍの化合物が収得される。斯くして得られる
一般式｛１’で表わされる化合物のうち塩基性を有する
ものは、薬理的に許容される酸付加塩とすることができ
、本発明はこの酸付加塩をも包含する。
酸付加塩の形成に用いられる酸は薬理的に許容される各
種の有機酸又は無機酸でよく、これには例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、綾
酸、マロン酸、コハク酸、マレィン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、ェタンスルホン酸、ｐートシル酸
等の有機酸を例示できる。また一般式〔１１で表わされ
る化合物は、之を医薬的に許容される塩基性化合物で処
理してカルボン酸塩とすることができる。
種の有機酸又は無機酸でよく、これには例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、綾
酸、マロン酸、コハク酸、マレィン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、ェタンスルホン酸、ｐートシル酸
等の有機酸を例示できる。また一般式〔１１で表わされ
る化合物は、之を医薬的に許容される塩基性化合物で処
理してカルボン酸塩とすることができる。
用いられる塩基性化合物として例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機の塩基性化合物及び
モルホリン、ピベラジン、ピリジン、ピベリジン、エチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、アニリ
ン等の塩基性化合物を例示できる。斯くして得られる一
般式‘１１の化合物及びその塩は、上託した反応行程の
終了後に慣用の分離手段により容易に単離精製できる。
分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈澱法、
再結晶法等を例示する。以下実施例を挙げる。
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機の塩基性化合物及び
モルホリン、ピベラジン、ピリジン、ピベリジン、エチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、アニリ
ン等の塩基性化合物を例示できる。斯くして得られる一
般式‘１１の化合物及びその塩は、上託した反応行程の
終了後に慣用の分離手段により容易に単離精製できる。
分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈澱法、
再結晶法等を例示する。以下実施例を挙げる。
実施例 １
（ａ｝ ５−クロルー２メチル一１，２，３，４一テト
ラヒドロキノリン１終に工トキシメチレンアセト酢酸エ
チル２１．６初ｏえ無溶媒下１２０二０にて４０分間加
熱する。
ラヒドロキノリン１終に工トキシメチレンアセト酢酸エ
チル２１．６初ｏえ無溶媒下１２０二０にて４０分間加
熱する。
この時エタノールの還流が観察される。次にリン酸５雌
と五酸化リン５雌より得られるポリリン酸を加え１４０
ｏｏにて３び分間反応させる。反応後６０午０迄冷却し
水２００必中に投入し、４０％水酸化ナトリウム溶液に
てｐＨ７とする。得られ結晶をエタノール−水にて再結
晶し８−クロル−５ーメチルー２−アセチルー６，７ー
ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キ
ノリジン１鍵を得る。白色無定形晶ｍｐ２０７〜２１０
００ （ｂ｝ ８ークロル−５−メチル一２ーアセチルー６，
７−ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベン〔ｉｊ〕
キノリジン酸に無水ピベラジン雛を加え、次にリン酸へ
キサメチルトリアミド７０叫加え１４０００にて６時間
反応させる。
と五酸化リン５雌より得られるポリリン酸を加え１４０
ｏｏにて３び分間反応させる。反応後６０午０迄冷却し
水２００必中に投入し、４０％水酸化ナトリウム溶液に
てｐＨ７とする。得られ結晶をエタノール−水にて再結
晶し８−クロル−５ーメチルー２−アセチルー６，７ー
ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キ
ノリジン１鍵を得る。白色無定形晶ｍｐ２０７〜２１０
００ （ｂ｝ ８ークロル−５−メチル一２ーアセチルー６，
７−ジヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベン〔ｉｊ〕
キノリジン酸に無水ピベラジン雛を加え、次にリン酸へ
キサメチルトリアミド７０叫加え１４０００にて６時間
反応させる。
反応後溶媒及び過剰のピベラジンを減圧蟹去し残鷹に酢
酸エチル１００泌加えると淡黄色結晶が析出する。結晶
を炉取し水３００の【加え次にＩＮ塩酸を加えｐＨ２と
する。溶液を加熱した後炉過する。炉液を５０の‘とな
る迄濃縮し１０％水酸化ナトリウムを加えアルカリ性と
すると８−（１−ピベラジニル）一５ーメチルー２ーア
セチル−６，７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−
ペンソ〔ｉｊ〕キノリジン３．蟹を得る。得られた化合
物を水に懸濁、次いで１０％塩酸水溶液を加えたのち、
不落物を炉去し、減圧下溶媒を留去して８−（１ーピベ
ラジニル）−５ーメチル−２ーアセチル−６，７ージヒ
ドロー１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリ
ジン塩酸塩２．酸を得る。白色無定形晶ｍｐ２１５〜２
１７０‘ｃ１ ８−（１ーピベラジニル）一５ーメチル
−２ーアセチルー６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ
，班−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン２．７酸に沃素聡とピ
リジン２０の‘を加え１００℃にて１時間加熱する。
酸エチル１００泌加えると淡黄色結晶が析出する。結晶
を炉取し水３００の【加え次にＩＮ塩酸を加えｐＨ２と
する。溶液を加熱した後炉過する。炉液を５０の‘とな
る迄濃縮し１０％水酸化ナトリウムを加えアルカリ性と
すると８−（１−ピベラジニル）一５ーメチルー２ーア
セチル−６，７ージヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ−
ペンソ〔ｉｊ〕キノリジン３．蟹を得る。得られた化合
物を水に懸濁、次いで１０％塩酸水溶液を加えたのち、
不落物を炉去し、減圧下溶媒を留去して８−（１ーピベ
ラジニル）−５ーメチル−２ーアセチル−６，７ージヒ
ドロー１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キノリ
ジン塩酸塩２．酸を得る。白色無定形晶ｍｐ２１５〜２
１７０‘ｃ１ ８−（１ーピベラジニル）一５ーメチル
−２ーアセチルー６，７ージヒドロ−１ーオキソーＩＨ
，班−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン２．７酸に沃素聡とピ
リジン２０の‘を加え１００℃にて１時間加熱する。
反応後析出する結晶を炉遇し冷ピリジン１ｏｗ‘及びメ
タノール１０の‘にて洗浄して８一（１ーピベラジニル
）−５ーメチルー６，７ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，
ＯＨーベンソ 〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボニルメ
チルピリジニウム・ョウジドを得る。｛ｄー 上記【ｃ
ーで得られた化合物をメタノール５０の‘、１０％水酸
化ナトリウム溶液５０の‘を加え１時間還流する。
タノール１０の‘にて洗浄して８一（１ーピベラジニル
）−５ーメチルー６，７ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，
ＯＨーベンソ 〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボニルメ
チルピリジニウム・ョウジドを得る。｛ｄー 上記【ｃ
ーで得られた化合物をメタノール５０の‘、１０％水酸
化ナトリウム溶液５０の‘を加え１時間還流する。
反応後メタノールを減圧蟹去しＩＮ−塩酸にてｐＨ７に
調整すると無色針状晶の８−（１−ピベラジニル）一５
ーメチルー６，７−ジヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸１．８ｇ
を得る。ｍｐ２６４〜２６５午０得られた化合物を塩酸
で塩酸塩として白色無定形晶の８−（１ーピベラジニル
）一５ーメチルー６，７−ジヒドロ−１−オキソーＩＨ
，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸塩
酸塩、ｍｐ３００つＣを得る。実施例 ２〜１６適当な
出発原料を用い上記実施例１と同様にして下記化合物を
得る。
調整すると無色針状晶の８−（１−ピベラジニル）一５
ーメチルー６，７−ジヒドロー１−オキソーＩＨ，９Ｈ
−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２ーカルボン酸１．８ｇ
を得る。ｍｐ２６４〜２６５午０得られた化合物を塩酸
で塩酸塩として白色無定形晶の８−（１ーピベラジニル
）一５ーメチルー６，７−ジヒドロ−１−オキソーＩＨ
，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸塩
酸塩、ｍｐ３００つＣを得る。実施例 ２〜１６適当な
出発原料を用い上記実施例１と同様にして下記化合物を
得る。
ｏ８一（１ーピベラジニル）−６，７−ジヒドロ−１ー
オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ー
カルボン酸白色針状鼠ｍｐ２６７〜２６８０ｏ ｏ８一（４ーメチルー１ーピベラジニル）−６，７ージ
ヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジン−２−カルボン酸淡黄色板状晶ｍｐ２７８〜２８
０．５００ｏ８一（１ーピベラジニル）一１０ークロル
ー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンソ
〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩白色無定形
晶ｍｐ３００ｏｏ以上ＮＭＲ６（三弗化酢酸） ２．２７‐２．６５（班，ｍ） ３．１３‐３．４５（班，ｍ） ３．８０‐４，５０（班，ｍ） ４．５０‐４．８０（幻，ｍ） ８．３０−（ＩＨ，ｓ） ９．２５一（ＩＨ，ｓ） ｏ８−（４−ペンジルー１−ピベラジニル）−６，７−
ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸淡黄色鱗片状晶ｍｐ２７４〜
２７籍○ ｏ９一（１ーピベラジニル）一２−メチル−６−オキソ
ー１，２ージヒドローａＨーピロロ〔３，２，１一ｉｉ
〕キノリソー５−カルボン酸塩酸塩淡黄色針状晶ｍｐ２
６９〜２７３ｑ○（分解）ｏ８−（４ーメタンスルホニ
ルー１ーピベラジニル）−６，７ージヒドｏ−１−オキ
ソーＩＨ，弧−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−力ルボ
ン酸白色針状晶ｍｐ３００以上ＮＭＲ６（三弗化酢酸） ２．３０−２．６７（２日，ｍ） ３．１７（斑，ｓ） ３．２０‐３．４５（が，ｍ） ３．５５‐３．９３（斑，ｍ） ４．７０‐４．９３（班，ｍ） ７．９２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） ８．７２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） ９．３２（ＩＨ，ｓ） ｏ８一（１ーピベラジニル）一９ークロル−６，７ージ
ヒドロ−１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸塩酸塩白色無定形晶ｍｐ３０ぴ
○以上ＮＭＲ６（ＤＭＳＯ） ２，１‐２，４（が，ｍ） ２．８−３．５（１０日，ｍ） ４．１（２日，ｔ） ７．８５（ＩＨ，ｓ） ８．９０（ＩＨ，ｓ） ． ｏ８一（４ーメチルー１ーピベラジニル）一１０−クロ
ルー６，７−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸塩酸塩白色無定
形晶ｍｐ２９７０（分解）
オキソ−ＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ー
カルボン酸白色針状鼠ｍｐ２６７〜２６８０ｏ ｏ８一（４ーメチルー１ーピベラジニル）−６，７ージ
ヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，ＱＨ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジン−２−カルボン酸淡黄色板状晶ｍｐ２７８〜２８
０．５００ｏ８一（１ーピベラジニル）一１０ークロル
ー６，７ージヒドロ−１ーオキソ−ＩＨ，９日ーベンソ
〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩白色無定形
晶ｍｐ３００ｏｏ以上ＮＭＲ６（三弗化酢酸） ２．２７‐２．６５（班，ｍ） ３．１３‐３．４５（班，ｍ） ３．８０‐４，５０（班，ｍ） ４．５０‐４．８０（幻，ｍ） ８．３０−（ＩＨ，ｓ） ９．２５一（ＩＨ，ｓ） ｏ８−（４−ペンジルー１−ピベラジニル）−６，７−
ジヒドロー１ーオキソーＩＨ，９日ーベンゾ〔ｉｉ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸淡黄色鱗片状晶ｍｐ２７４〜
２７籍○ ｏ９一（１ーピベラジニル）一２−メチル−６−オキソ
ー１，２ージヒドローａＨーピロロ〔３，２，１一ｉｉ
〕キノリソー５−カルボン酸塩酸塩淡黄色針状晶ｍｐ２
６９〜２７３ｑ○（分解）ｏ８−（４ーメタンスルホニ
ルー１ーピベラジニル）−６，７ージヒドｏ−１−オキ
ソーＩＨ，弧−ペンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−力ルボ
ン酸白色針状晶ｍｐ３００以上ＮＭＲ６（三弗化酢酸） ２．３０−２．６７（２日，ｍ） ３．１７（斑，ｓ） ３．２０‐３．４５（が，ｍ） ３．５５‐３．９３（斑，ｍ） ４．７０‐４．９３（班，ｍ） ７．９２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） ８．７２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ） ９．３２（ＩＨ，ｓ） ｏ８一（１ーピベラジニル）一９ークロル−６，７ージ
ヒドロ−１−オキソーＩＨ，９Ｈ−ペンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジンー２ーカルボン酸塩酸塩白色無定形晶ｍｐ３０ぴ
○以上ＮＭＲ６（ＤＭＳＯ） ２，１‐２，４（が，ｍ） ２．８−３．５（１０日，ｍ） ４．１（２日，ｔ） ７．８５（ＩＨ，ｓ） ８．９０（ＩＨ，ｓ） ． ｏ８一（４ーメチルー１ーピベラジニル）一１０−クロ
ルー６，７−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ，９Ｈ−ペン
ゾ〔ｉｊ〕キノリジンー２ーカルボン酸塩酸塩白色無定
形晶ｍｐ２９７０（分解）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾
２は水素原子、低級アルキル基、低級アルカンスルホニ
ル基またはフエニルアルキル基を、Ｒ＾３は水素原子ま
たはハロゲン原子を、Ｒ＾４及びＲ＾５は水素原子を、
ｎは１または２を示す。 〕で表わされるピペラジニルベンゾヘテロ環誘導体に第
三級窒素原子含有芳香族複素環化合物またはトリアルキ
ルアミンと陰イオン供与化合物とを反応させ、次いで得
られる一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは第三級窒素原子含有芳香族複素環基であつて
窒素原子を介し結合している基またはトリアルキルアン
モニウム基を示す。 Ｚ＿−は陰イオンを示す。Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｒ
＾４，Ｒ＾５及びｎは前記に同じ。〕で表わされる第四
級アンモニウム塩を加水分解して一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３及びｎは前記に同じ〕で
表わされるベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体を得ること
を特徴とするベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体及びその
塩の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾
３は水素原子またはハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子
を、ｎは１または２をそれぞれ示す。 〕で表わされる化合物一般式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ 〔式中Ｒ＾４及びＲ＾５は水素原子を、Ｒ＾６及びＲ＾
７は低級アルキル基をそれぞれ示す。 〕で表わされる化合物を反応させ、次いで得られる一般
式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾３，Ｒ＾４，Ｒ＾５，Ｒ＾７，Ｘ及
びｎは然記に同じ。 〕で表わされる化合物を閉環反応させ、次に得られる一
般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾３，Ｒ＾４，Ｒ＾５，Ｘ及びｎは前
記に同じ。 〕で表わされる化合物に一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼ 式中Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、低級アルカン
スホニル基またはフエニルアルキル基を示す。 〕で表わされるピペラシン類を反応させ、更に得られる
一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｒ＾４，Ｒ＾５及びｎ
は前記に同じ。 〕で表わされるピペラジニルベンゾヘテロ環誘導体に第
三級窒素原子含有芳香族複素環化合物またはトリアルキ
ルアミンと陰イオン供与化合物とを反応応させ、最後に
得られる一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは第三級窒素原子含有芳香族複素環基であつて
窒素原子を介し結合している基またはトリアルキルアン
モニウム基を示す。 Ｚ＿−は陰イオンを示す。Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３，Ｒ
＾４，Ｒ＾５及びｎは前記に同じ。〕で表わされる第四
級アンモニウム塩を加水分解して一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３及びｎは前記に同じ。 〕で表わされるベンゾヘテロ環カルポン酸誘導体を得る
ことを特徴とするベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体及び
その製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5944379A JPS6037115B2 (ja) | 1979-05-15 | 1979-05-15 | ピペラジニルベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5944379A JPS6037115B2 (ja) | 1979-05-15 | 1979-05-15 | ピペラジニルベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55151582A JPS55151582A (en) | 1980-11-26 |
| JPS6037115B2 true JPS6037115B2 (ja) | 1985-08-24 |
Family
ID=13113428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5944379A Expired JPS6037115B2 (ja) | 1979-05-15 | 1979-05-15 | ピペラジニルベンゾヘテロ環カルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6037115B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63141515U (ja) * | 1987-03-08 | 1988-09-19 |
-
1979
- 1979-05-15 JP JP5944379A patent/JPS6037115B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63141515U (ja) * | 1987-03-08 | 1988-09-19 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55151582A (en) | 1980-11-26 |
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