NL8005613A - Benzo/ ij / chinolizine-2-carbonzuurderivaten, therapeutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, en werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents

Description

** L·,

Benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuurderivaten, therapeutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, en werkwijze ter bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op zekere benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuurverbindingen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die bruikbaar zijn als antimicrobiële middelen, een werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en 5 farmaceutische preparaten, die de benzo/ ij /chinolizine-2-carbon-zuurverbindingen of zouten daarvan bevatten.

Het is bekend dat zekere types polyhetero-cyclische verbindingen antimicrobiële activiteiten vertonen. Zo beschrijft het Amerikaanse octrooischrift 3,917.609 gesubstitueer-10 de derivaten van 1.2-dihydro-6-oxo-6H-pyrrolo/3.2.1-ij/-chinoline, die bruikbaar zijn als antimicrobiële middelen of als intermediai-ren voor de bereiding van antimicrobiële middelen.

De Amerikaanse octrooischriften 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4,001.243 en 4.014.877 en de Britse octrooi-15 aanvrage GB 2020279A beschrijven 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo-/ ij /chinolizine-derivaten met antimicrobiële activiteiten.

Gevonden werd nu dat sommige benzo/ ij_/chino-lizine-2-carbonzuur-derivaten een sterke antimicrobiële activiteit en een lage toxiciteit bezitten, geen vermindering van de activi-20 teit in tegenwoordigheid van serum vertonen en doeltreffend werkzaam zijn tegen bacteriën, die resistent zijn tegen gebruikelijke antibiotica, zoals penicilline, ampicilline, streptomycine, etc.

De uitvinding voorziet in benzo/ ij /chinoli-zine-2-carbonzuurverbindingen met de algemene formule 1, waarin 25 β Π f) ^ 1 3 2

Rj voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R£ voorstelt een waterstofatoom of een halogeenatoom en R^ voorstelt een lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeen-atomen en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubsti-5 tueerd door een of meer halogeenatomen, een fenyl-lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer lagere alkoxygroepen aan de fenylring, een lagere alkaansulfonylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een lagere alkenylgroep of een lagere alkynylgroep, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

10 Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt voorzien in een farmaceutisch preparaat, dat een of meer verbindingen met de algemene formule 1 en/of een of meer farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in een antimicrobial doeltreffende hoeveelheid bevat.

15 De uitvinding voorziet verder in een werkwijze ___ter bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Onder "halogeen" verstaat men hier een chloor-atoom, een broomatoom, een jodiumatoom en een fluoratoom.

20 De uitdrukking "lager alkyl" heeft hier betrek king op een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl en dergelijke.

De uitdrukking "lager alkanoyl" heeft hier 25 betrekking op een rechte of vertakte alkanoylgroep met 2-4 koolstof atomen, zoals acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl en dergelïjke.

De uitvinding "lager alkaansulfonyl" heeft hier betrekking op een rechte of vertakte alkaansulfonylgroep met 30 1-4 koolstofatomen, zoals methaansulfonyl, ethaansulfonyl, propaan- sulfonyl, isopropaansulfonyl, butaansulfonyl, tert.-butaansulfonyl en dergelijke.

De uitdrukking "arylsulfonyl" heeft hier betrekking op een benzeensulfonylgroep, een naftaleensulfonylgroep 35 en dergelijke. De arylring in de arylsulfonylgroep kan gesubstitueerd zijn door een of meer halogeenatomen en/of lagere alkyl- 8005613 * *· 3 groepen en/of hydroxygroepen en/of nitrogroepen en dergelijke.

Onder "lager alkenyl" verstaat men hier een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen.

Onder "lager alkynyl" verstaat men hier een 5 alkynylgroep met 2-4 koolstofatomen.

De uitdrukking "fenyl-lager alkyl" heeft hier betrekking op een fenylalkylgroep, bestaande uit een fenylgroep en een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-4 koolstofatomen, zoals benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1-fenyl-10 ethyl, 1.l-dimethyl-2-fenylethyl en dergelijke.

Voorbeelden van lagere alkylgroepen, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen en/of hydroxygroepen, zijn trifluormethyl, trichloormethyl, dichloormethyl, tribroom-methyl, 2.2.2-trifluorethyl, 2.2.2-trichloorethyl, 2-chloorethyl, 15 1.2-dichloorethyl, 3.3.3-trichloorpropyl, 3-fluorpropyl, 4-chloor- butyl, 3-chloor-2-methylethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2.3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy-propyl, etc.

Voorbeelden van lagere alkanoylgroepen, gesub-20 stitueerd door een of meer halogeenatomen, zijn trifluoracetyl, trichlooracetyl, tribroomacetyl, 2.2-dichloorpropionyl, monochloor-acetyl, 2-chloorbutyry1, pentafluorpropionyl, heptafluorbutyryl, etc.

Voorbeelden van fenyl-lagere alkylgroepen, ge-25 substitueerd door een of meer alkoxygroepen, bijvoorbeeld met 1-3 koolstofatomen aan de fenylring daarvan, zijn 4-methoxybenzyl, 2-isopropoxybenzyl, 3.4-dimethoxybenzyl, β-3.4-dimethoxyfenethyl, ct-3,4-dimethoxyfenethyl, 0-2,3.4-trimethoxyfenethyl, 3-(4-ethoxy-fenyl)propyl, 4-(4-methoxyfenyl)butyl, etc.

30 Voorbeelden van lagere alkaansulfonylgroepen, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen zijn trifluormethaan-sulfonyl, trichloormethaansulfonyl, tribroommethaansulfonyl, dichlocrmethaansulfonyl, 2.2.2-trifluorethaansulfonyl, 2.2.2-tri-chloorethaansulfonyl, 2-chloorethaansulfonyl, 1.2-dichloorethaan-35 sulfonyl, 3.3.3-trifluorpropaansulfonyl, 3.3.3-trichloorpropaan- sulfonyl, 3-fluorpropaansulfonyl, 4-chloorbutaansulfonyl, 3-chloor- 8 0 0 5 6 u 4 2-methylethaansulfonyl, etc.

Voorbeelden van lagere alkenylgroepen met bijvoorbeeld 2-4 koolstofatomen zijn vinyl, allyl, crotyl, 1-methyl-allyl, etc.

5 Voorbeelden van lagere alkynylgroepen met bijvoor beeld 2-4 koolstofatomen zijn ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, l-methyl-2-propynyl, etc.

De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 en de zouten daarvan vertonen een uitstekende 10 antimicrobiële activiteit met breed spectrum op gram-positieve en -negatieve bacteriën bij lage concentraties. De verbindingen vertonen een bijzonder sterke antibacteriele activiteit ten opzichte van Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus, etc. waartegen de gebruikelijke synthetische antibacteriële middelen niet 15 of slechts weinig werkzaam zijn. Bovendien vertonen zij een hoge antibacteriële activiteit ten opzichte van coliform bacilli, staphylococci, etc., die de belangrijkste oorzaken zijn van infectieziekten, en zijn zij eveneens werkzaam tegen Serratia, Klebsiella, etc., die eveneens infectieziekten veroorzaken, die sinds kort in de 20 belangstelling staan van vele deskundigen op dit gebied, zodat deze verbindingen een zeer nuttige klinische bruikbaarheid bezitten.

Zoals hierboven werd vermeld zijn de verbindingen volgens de uitvinding niet alleen voordelig omdat zij gekarak-25 teriseerd worden door een breed antimicrobieel spectrum en een sterke activiteit, maar eveneens omdat zij geen vermindering van de antimicrobiële activiteit vertonen en in plaats daarvan een neiging tot een vergroting van een dergelijke activiteit, zelfs in tegenwoordigheid van een serum, vertonen. Dit verschijnsel is 30 verrassend voor een deskundige omdat tot nu toe was waargenomen dat gebruikelijke farmaceutica met antimicrobiële activiteit een verminderde activiteit vertonen in tegenwoordigheid van een serum.

Dit doet in sterke mate verwachten dat de verbindingen volgens de uitvinding een sterke antimicrobiële activiteit in het bloed kunnen 35 vertonen.

De orale toxiciteit van de verbindingen volgens 8005613 * * 5 de uitvinding is zeer laag wanneer de doeltreffende orale dosis daarvan in aanmerking wordt genomen.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een uitstekende antimicrobiele activiteit ten opzichte van 5 bacteriën, die resistent zijn of die een resistentie hebben opgebouwd tegen gebruikelijke antibiotica, zoals penicilline, cefalo-sporine, ampicilline, streptomycine, erythromycine, kanamycine, nalidixinezuur, etc.

Wanneer zij oraal worden toegediend worden de ]0 verbindingen volgens de uitvinding snel geabsorbeerd en worden de bloedspiegels daarvan op hoge niveaus gehandhaafd, zodat zij eveneens in dit opzicht een sterke antimicrobiële activiteit kunnen vertonen.

Representatieve voorbeelden van de verbindin- 15 gen volgens de uitvinding zijn hieronder aangegeven. Deze opsomming dient slechts ter illustratie en houdt geen beperking van de uitvinding in.

(1) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- 20 carbonzuur (2) 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-fluor- 5-methyl-6.7-d ihydr o-1-oxo-1H.5H-benzo/ i j _ /chino1iz ine-2-carbonzuur (3) 8-''i-trifluoracetvl-l-piperazinyl)-10- 25 chloor-5~methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- carbonzuur (4) 8-(4-trichlooracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij Jchinolizine-2-carbon-zuur 30 (5) 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9- chloor-5-ethyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (6) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-buty1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine- 35 2-carbonzuur (7) 8-(4-monocnlooracetyl-l-piperazinyl)-9- SO 0 5 6 1 3 6 chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-ben.zo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur (8) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazi-nyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chino- 5 lizine-2-carbonzuur (9) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl)- 9-fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur (10) 8-/4-(2.2.2-trifluorethaansulfonyl)-1- 10 piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo- / ij_7chinolizine-2-carbonzuur (11) 8-/4-(2-chloorethyl)-l-piperazinyl7_9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur 15 (12) 8-(4-tribroomacetyl-l-piperazinyl)-9- ___broom-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- carbonzuur (13) 8-/4-(2-chloorbutyl)-1-piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2- 20 ’ carbonzuur (14) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzy ij_7chinolizine-2-carbonzuur (15) 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur 25 (16) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5- methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij _7chinolizine-2-carbonzuur (17) 8-(4-crotyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (18) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6.7- 30 dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinoliine-2-carbonzuur (19) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (20) 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-fluor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur 35 (21) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-10- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- 8005613 • » 7 carbonzuur (22) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H,5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon-zuur 5 (23) 8-(4-trichloormethyl-l-piperazinyl)-9- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (24) 8-/4-(2.2.2-trifluorethyl)-l-piperazi-nyl/-9-chloor-5-xaethy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinoli- 10 zine-2-carbonzuur (25) 8-/4-(4-chloorbutyl)-l-piperazinyl7~9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (26) 8-(4-trifluonnethyl-l-piperazinyl)-9-fluor- 15 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbon- zuur (27) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (28) 8-/4-(2.2.2-trifluorethyl)-l-piperaziuyl7- 20 9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lïï.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-car- bonzuur (29) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-chloor- 5-ethyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbon-zuur 25 (30) 8-/ 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl7-9- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo/ ij Jchinolizine-2-carbonzuur (31) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7~9-fluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- 30 carbonzuur (32) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7~ 10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (33) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7-5- 35 methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (34) 8-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl7“9- 80 05 5 1 3 8 chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (35) 8-/4-(2.3-dihydroxylpropyl)-l-piperazinyl/- 9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur 5 (36) 8-/4-(4-hydroxybutyl)-l-piperazinyl7-9- chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (37) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7~9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbon- 1 o zuur (38) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-fluor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7 chinolizine-2-carbon-zuur (39) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-5-methyl- 15 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (40) 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-fluor- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (41) 8-/4-(1-methyl-2-propynyl)-l-piperazinyl7~ 9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine- 20 2-carbonzuur (42) 8-/4-(2-propynyl)-1-piperazinyl7~10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur (43) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl7~9- 25 chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2- carbonzuur (44) 8-/4-(4~methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-9-fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij / chinolizine-2-carbonzuur 30 (45) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl7~9- chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij J chinolizine-2-carbon-zuur (46) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-3H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur 35 (47) 8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl7-l0- fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij J chinolizine-2- 80 0 5 6 1 3 » * 9 carbonzuur (48) 8-/4-(3.4-dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl7~ 9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij/chinolizine-2-carbonzuur 5 (49) 8-/4-(3-3.4-dimethoxyfeneihyl)-I-pipera- zinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-JH.5H-benzo/ ij_7chinoli-zine-2-carbonzuur (50) 8-{4-/3-(4-ethoxyfenyl)propyl7-l_piperazinyl} - 9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine- 1 o 2-carbonzuur (51) 8-/4-(3-2.3.4-trimethoxyfenethyl)-1-pipe-razinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7~ chinoliz ine-2-carb onzuur (52) 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9- 15 broom-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2- carbonzuur (53) 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)-9-broom-5-meth3/l-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur 20 (54) 8-(4~allyl-l-piperazinyl)-9-broom-5- methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (55) 8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij _7chinolizine-2-carbonzuur (56) 8-(4-heptafluorbutyryll-piperazinyl)-9- 25 chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon- zuur (57) 8-(4-pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur 30 (58) 8-(4-heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)~5- methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon-zuur (59) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl)- 9-chloor-6.7-dihydro-l-οίο-ΙΗ.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2-carbon- 35 zuur (60) 8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9- 8005613 10 chloor-6.7-dihydro-1-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur (61) 8-(4-heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-10-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2- 5 carbonzuur (62) 8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl) -5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij__/chinolizine-2-carbonzuur (63) 8-)4-trifluormethyl-1-piperazinyl)-6.7- 10 dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur.

De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 kunnen volgens verschillende alternatieve procedures worden bereid, bijvoorbeeld door reactie van een benzo/ij/-chinolizine-2-carbonzuurverbinding met de formule 2, waarin R^ 15 voorstelt een halogeenatoom, een lagere alkaansulfonyloxygroep of een arylsulfonyloxygroep en Rj en R2 de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een piperazine-verbinding met de formule 3, waarin R^ de boven aangegeven betekenissen bezit.

De uitdrukking "lager alkaansulfonyloxy", . 20 voorgesteld door heeft betrekking op een rechte of vertakte alkaansulfonyloxygroep met 1-4 koolstofatomen, zoals methaansul-fonyloxy, ethaansulfonyloxy, propaansulfonyloxy, isopropaansulfonyl-oxy, butaansulfonyloxy, tert.-butaansulfonyloxy en dergelijke.

De hier gebruikte uitdrukking "arylsulfonyl-25 oxy" heeft onder andere betrekking op een benzeensulfonyloxygroep, een naftaleensulfonyloxygroep en dergelijke. De arylring in de arylsulfonyloxygroep kan gesubstitueerd zijn door een of meer en bij voorkeur 1-3 halogeenatomen, lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, hydrojygroepen, nitrogroepen en dergelijke.

30 In verband met de verbindingen met de formule 2, die gebruikt kunnen worden als uitgangsmateriaal ter bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding, voorgesteld door de formule 1, wordt opgemerkt dat sommige van deze verbindingen, waarin R^ een halogeenatoom voorstelt, bekende verbindingen zijn, 35 die beschreven zijn in de Amerikaanse octrooischriften 3.917.609, 3.896.131, 3.985.882, 3.969.463, 4.001,243 en 4.014.877, en dat andere gemakkelijk kunnen worden bereid door geschikte keuze van de 8 0 Ö 5 t> « w n uitgangsmaterialen, onder toepassing van bekende processen, zoals beschreven in de Japanse octrooipublikatie 6156/76 en het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877. Zij kunnen eveneens worden bereid volgens het hieronder aangegeven reactieschema B. Anderzijds zijn de 5 verbindingen met de formule 2, waarin een lagere alkaansulfonyl-oxygroep of een arylsulfonyloxygroep voorstelt, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 2a, nieuwe verbindingen die bijvoorbeeld kunnen worden bereid volgens het hieronder genoemde reactieschema A.

10 In reactieschema A stelt voor een lagere alkaansulfonylgroep of een arylsulfonylgroep, Rg een lagere alkyl-groep, X een halogeenatoom, terwijl Rj en R? de boven aangegeven betekenissen bezitten.

De verbindingen met de formule 2a kunnen dus 35 worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 6 onder vorming van een verbinding met de formule 8, verdere reactie van deze verbinding met een verbinding met de formule 9 onder vorming van een verbinding met de formule 10 en cyclisering van de verbinding met de formule 10 on-20 der vorming van een verbinding met de formule 3I, die vervolgens aan een hydrolyse wordt onderworpen.

Van de verbindingen met de formule 8 kunnen de verbindingen, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, eveneens worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 5 met een 25 verbinding met da formule 6 onder vorming van een verbinding met de formule 7 en reductie van deze verbinding.

De verbindingen met de formules 4 en 5 zijn bekende verbindingen, die bijvoorbeeld zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877.

30 In reactieschema A is een geschikte hoeveel- heü van de verbinding met de formule 6, die in reactie kan worden gebracht met de verbinding met de formule 4, tenminste een bij benadering equimolaire hoeveelheid. Bij voorkeur worden 1-2 molen van de verbinding met de formule 6 in reactie gebracht per mol van de 35 verbinding met de formule 4.

De reactie verloopt gewoonlijk in een inert SO 05 6 1 3 12 oplosmiddel in tegenwoordigheid van een desoxydatiemiddel in een hoeveelheid van tenminste een bij benadering equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-2 molen, van het oxydatiemiddel per mol van de verbinding met de formule 4 bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 5 ongeveer 100°C en bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 0,5 tot ongeveer 6 uren, waarbij de verbinding met de formule 8 wordt verkregen.

Voorbeelden van geschikte desoxydatiemiddelen zijn alkalimetaalhydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxy-]0 de, etc., anorganische carbonaten, zoals natriumcarbonaat, kalium- carbonaat, kaliumhydrogeencarbonaat, natriumhydrogeencarbonaat, etc., tertiaire aminen, zoals pyridine, chinoline, triethylamine, etc.

Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen zijn lagere alkoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, etc., 15 ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran (THF), diglyme, etc., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, etc., dimethylsul-foxyde (DMSO), dimethylformamide (DMF), hexamethylfosforzuurtri-amide (HMPTA), pyridine, etc.

Meer in het bijzonder kan in reactieschema A 20 de reactie tussen de verbinding met de formule 8 en de verbinding met de formule 9 worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddelen of in tegenwoordigheid van oplosmiddelen, zoals de hierboven vermelde lagere alkoholen, DMF. DMSO en HMPTA, en acetonitril en dergelijke. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in afwezig-25 heid van oplosmiddelen.

De verbinding met de formule 9 kan worden gebruikt in overmatige hoeveelheden ten opzichte van de equimolaire hoeveelheid met betrekking tot de verbindingen met de formule 8, bij voorkeur in een equimolaire hoeveelheid in afwezigheid van 30 oplosmiddelen en in een hoeveelheid van ongeveer 1,1 tot 1,5 mol per mol van de verbinding met de formule 8 in tegenwoordigheid van oplosmiddelen. De reactie kan in het algemeen worden uitgevoerd bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur (ongeveer 15-30°C) tot ongeveer 150°C en bij voorkeur 100-130°C gedurende een periode 35 van ongeveer 0,05 tot ongeveer 6 uren, waarbij gemakkelijk de verbinding met de formule 10 wordt verkregen.

3005613 13

De daarna volgende cycliseringsreactie van de aldus verkregen verbinding met de formule 10 kan worden uitgevoerd volgens gebruikelijke cycliseringsreacties, bijvoorbeeld door verhitting van de verbinding met de formule 10 of door toepassing 5 van een zure stof, zoals fosforoxychloride, fosforpentachloride, fosfortrichloride, thionylchloride, geconcentreerd zwavelzuur, polyfosforzuur en dergelijke. Wanneer de cycliseringsreactie wordt uitgevoerd door verhitting is het van voorkeur de verbinding met de formule 10'te verhitten in een oplosmiddel, zoals hoogkokende 10 koolwaterstoffen of hoogkokende ethers, bijvoorbeeld difenylether-tetrafosforzuur, diethyleenglycoldimethylether, etc., bij een temperatuur van ongeveer 100 tot ongeveer 250°C, bij voorkeur 150-200°C, gedurende een periode van ongeveer 0,5 tot ongeveer 6 uren. Wanneer de cyclisering wordt uitgevoerd onder gebruikmaking van een 15 zure stof kan de cyclisering worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van de zure stof in een bij benadering equimolaire hoeveelheid tot een grote overmatige hoeveelheid en bij voorkeur een 10-20 molaire overmaat zuur met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding met de formule 10 bij een temperatuur van ongeveer 100 tot ongeveer 20 150°C gedurende een periode van ongeveer 6 uren, waarbij de gewenste verbindingen met de formule 11 op voordelige wijze kunnen worden gevormd.

In reactieschema A kan de hydrolyse van de verbinding met de formule. 11 tot de verbinding met de formule 2a 25 worden bewerkstelligd onder toepassing van een gebruikelijke hydroly-se-procedure in tegenwoordigheid van een typische hydrolyserings-katalysator, bijvoorbeeld een basische verbinding, zoals natrium-hydroxyde, kaliumhydroxyde, bariumhydroxyde en dergelijke, of een anorganisch zuur, zoals zwavelzuur, chloorwaterstofzuur, salpeter-30 zuur en dergelijke of een organisch zuur, zoals azijnzuur, een aromatisch sulfonzuur en dergelijke. De hydrolyse kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals water, de hierboven beschreven alkoholen, ethers en ketonen, zoals aceton, methylethylketon, dioxan, ethyleenglycol, etc., en azijnzuur en dergelijke bij een 35 temperatuur vanaf kamertemperatuur tot ongeveer 200°C en bij voorkeur 50-150°C gedurende een periode van ongeveer 0,5 tot ongeveer 8005513 Μ 6 uren, waarbij gemakkelijk de verbinding met de formule 2a wordt verkregen.

De reactie tussen de verbinding met de formule 5 en de verbindingen met de formule 6 kan worden uitgevoerd op de-5 zelfde wijze als de reactie van de verbinding met de formule 4 met de verbinding met de formule 6, waarbij een verbinding met de formule 7 wordt verkregen.

In reactieschema A kan de reductie van de verbindingen met de formule 7 katalytisch worden uitgevoerd of onder 10 gebruikmaking van een gebruikelijk hydrogeneermiddel, zoals een combinatie van natriumboorhydride of lithiumaluminiumhydride en een lager vetzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, trifluorazijnzuur, propionzuur, etc.

Geschikte hoeveelheden natriumboorhydride of 15 lithiumaluminiumhydride en lager vetzuur zijn de bijbenadering __ equimolaire hoeveelheden tot een grote overmatige hoeveelheid, bij voorkeur 3-5 molen per mol van de verbinding met de formule 7.

De reductie-reactie onder gebruikmaking van een hydrogeneermiddel kan met voordeel geschieden in een inert 20 oplosmiddel, zoals de hierboven beschreven ethers, aromatische koolwaterstoffen, lagere vetzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, trifluor-azijnzuur, propionzuur, etc., bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot ongeveer 100°C en bij voorkeur 50-100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 6 uren, waarbij de verbinding met de for-25 mule 8, waarin een waterstofatoom voorstelt, wordt verkregen.

In reactieschema B bezitten , Rg en X dezelfde betekenissen als hierboven zijn aangegeven.

In reactieschema B kan de nitrering van de verbindingen met de formule 12 (bekende verbindingen, die zijn beschre-30 ven in het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877 en J.A.C.S. 7£, 2381 (1948)) worden uitgevoerd onder gebruikelijke omstandigheden voor de nitrering van aromatische verbindingen, bijvoorbeeld in afwezigheid van oplosmiddelen of in tegenwoordigheid van een geschikt inert oplosmiddel onder gebruikmaking van een nitreermiddel. 35 Geschikte voorbeelden van het inerte oplosmid del zijn azijnzuur, azijnzuuranhydride, geconcentreerd zwavelzuur, S 0 0 5 6 1 3 15 etc.,

Geschikte voorbeelden van het nitreermiddel zijn rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een gemengd zuur (een mengsel van salpeterzuur en zwavelzuur, rokend zwavel-5 2uur, fosforzuur of azijnzuuranhydride), alkalimetaalnitraten, zoals kaliumnitraat en natriumnitraat, en zwavelzuur, etc.,

De reactie geschiedt met voordeel in tegenwoordigheid van tenminste een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur een overmatige hoeveelheid van het nitreermiddel met betrekking 10 tot de uitgangsverbinding bij een temperatuur van bij voorkeur 0-15°C gedurende 1-4 uren.

De reductie van de nitrogroep van de verbinding met de formule 13, verkregen bij de bovengenoemde nitrering, kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel in tegenxtfoordigheid 15 van een reductiemiddel, zoals een mengsel van ijzer, zink, tin of stannochloride, en een zuur (bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur en zwavelzuur) of een mengsel van ijzer, ijzersulfiet, zink, tin of stannochloride en hydroxyde, sulfaat, sulfiet, etc., van een alka-limetaal. Anderzijds kan de reductie katalytisch worden uitgevoerd 20 onder gebruikmaking van een reducerende katalysator, zoals palladium op koolstof in een inert oplosmiddel.

Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen zijn water, azijnzuur, methanol, ethanol, dioxan, etc.

De omstandigheden, waaronder de bovengenoemde 25 reductie van de nitrogroep wordt uitgevoerd, kunnen op geschikte wijze worden gekozen. Zo kan bijvoorbeeld de reductie onder gebruikmaking van een mengsel van stannochloride en chloorwaterstofzuur als reductiemiddel met voordeel worden uitgevoerd bij een temperatuur van 70-100°C gedurende 0,5-1 uur onder gebruikmaking van tenminste 30 een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1-2 molen van het reductiemiddel per mol van de uitgangsverbinding. Wanneer de reductie katalytisch wordt uitgevoerd kan deze met voordeel geschieden bij kamertemperatuur gedurende 0,5 tot verscheidene uren.

De aminogroep van de verbinding met de formule 35 14, die aldus wordt verkregen, kan door halogeen worden vervangen onder gebruikmaking van de Sandn^er-reactie, die een diazotering 6005613 16 omvat. De diazotering van de verbinding met de formule 14 kan met voordeel worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals water, chloor-waterstofzuur, zwavelzuur, etc., in tegenwoordigheid van een diazo-teermiddel, zoals een mengsel van natriumsulfiet of kaliumnitriet 5 en chloorwaterstofzuur of zwavelzuur bij een temperatuur van -30°C tot kamertemperatuur gedurende 0,5-2 uren. Vervolgens kan het aldus verkregen diazoniumzout van de verbinding met de formule 15 zonder isolatie daarvan in reactie worden gebracht met een halo-geneermiddel, zoals cuprochloride, cuprobromide, etc., in een hoe-10 veelheid van tenminste een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1-2 molen van het halogeneermiddel per mol van de uitgangsverbinding bij een temperatuur van 0-50°C gedurende 0,5-2 uren onder vorming van een verbinding met de formule 15.

De reductie van de pyridine-ring van de verbin-15 ding met de formule 15 kan katalytisch worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran, azijnzuur, x^ater, etc., onder zure omstandigheden onder gebruikmaking van variërende zuren, die een chinoliniumzout kunnen vormen, zoals azijnzuur, chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, etc., in tegenwoordigheid 20 van een katalytisch reductiemiddel, zoals platina-koolstof, palla-dium-koolstof, radium-koolstof, ruthenium-koolstof, etc., bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot 50°C gedurende 1-10 uren, waarbij een verbinding met de formule 16 wordt verkregen.

Anderzijds kan de verbinding met de formule 16 25 eveneens worden bereid door reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 14 onder vorming van een verbinding met de formule 17 en daarna volgende vervanging van de aminogroep van de verbinding met de formule 17 door halogeenatomen. De reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 14 kan wor-30 den uitgevoerd op dezelfde wijze als de reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 15. Ook de vervanging van de aminogroep van de verbinding met de formule 17 door een halogeen-atoom kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als de vervanging van de aminogroep van de verbinding met de formule 14 door een 35 halogeenatoom.

Verder kan de verbinding met de formule 17 wor- 3005613 17 den bereid door reductie van de verbinding met de formule 13 op dezelfde wijze als de reductie van de pyridine-ring van de verbinding met de formule 14.

De reactie tussen de verbinding met de formule 5 16, die aldus wordt verkregen, en de verbinding met de formule 9 kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als toegepast bij de reactie tussen de verbinding met de formule 8 en die met de formule 9.

De cyclisering van de verbinding met de formule ]0 18, die gevormd wordt bij de bovengenoemde reactie, en de hydrolyse van de gecycliseerde verbinding met de formule 19 kan worden uitgevoerd op dezelfde wijze als de cyclisering van de verbinding met de formule 10 en respectievelijk de hydrolyse van de verbinding met de formule 11, waarbij de verbinding met de formule 2b xrordt ver-15 kregen.

Sommige van de verbindingen met de formule 3, een andere bij deze uitvinding gebruikte uitgangsverbinding, zijn bekende verbindingen en andere kunnen gemakkelijk onder toepassing van bekende processen worden bereid.

20 Bij de reactie tussen de verbinding met de formule 2 en de verbinding met de formule 3 in reactieschema A is de verhouding van da laatste tot de eerste gewoonlijk tenminste equimolair en bedraagt deze verhouding bij voorkeur 1-5 molen van de laatste per mol van de eerste en de reactie kan in het algemeen 25 worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals water, de boven beschreven lagere alkoholen, aromatische koolwaterstoffen, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc. waarbij DMSO, DMF en HMPÏA de voorkeur genieten. Bij de reactie kunnen de hierboven aangegeven desoxydatie-middelen worden gebruikt.

30 De reactie kan met voordeel worden uitgevoerd bij een druk van 1-20 atmosfeer en bij voorkeur 3-10 atmosfeer en bij een temperatuur van 1Q0-250°C en bij voorkeur 140-200°C gedurende 5-20 uren, waarbij de verbinding met de formule 3 volgens de uitvinding wordt verkregen.

35 Verder kunnen de verbindingen met de formule 3 volgens de uitvinding worden bereid door reactie van een verbinding 8005615 38 met de formule 20 met een verbinding met de formule 21 in tegenwoordigheid van het hierboven aangegeven desoxydatiemiddel, zoals aangegeven in reactieschema C.

In reactieschema C bezitten R^, R^, R^ en X de 5 boven aangegeven betekenissen.

De verbindingen met de formule 20, gebruikt bij de bovengenoemde reactie, zijn nieuwe verbindingen en kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 2 met piperazine onder dezelfde omstandigheden als waaronder de ver-10 bindingen met de formule 2 in reactie worden gebracht met de verbinding met de formule 3.

Meer in het bijzonder kan de reactie tussen de verbindingen met de formule 20 en de verbinding met de formule 21 worden uitgevoerd volgens een van de hieronder beschreven proces-15 sen in afhankelijkheid van de definitie van R^ van de verbinding met de formule 21.

(i) Indien een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, voorstelt.

In dit geval wordt de reactie uitgevoerd onder 20 gebruikelijke omstandigheden voor de acylering, bijvoorbeeld zonder enig oplosmiddel of in een inert oplosmiddel, zoals de bovenbeschreven ethers, aromatische koolwaterstoffen, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine en halogeenkoolwaterstoffen, zoals chloroform, methyleen-chloride, etc., in tegenwoordigheid van het hierboven beschreven 25 desoxydatiemiddel bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur in de buurt van kamertemperatuur, gedurende ongeveer 0,5-6 uren.

Met betrekking tot de hoeveelheid van de uit-gangsverbindingen wordt opgemerkt dat de verbinding met de formule 21 kan worden gebruikt in tenminste een equimolaire hoeveelheid 30 en bij voorkeur in een hoeveelheid van 1-2 molen per mol van de verbinding met de formule 20 in tegenwoordigheid van oplosmiddelen en in overmatige hoeveelheden ten opzichte van de equimolaire hoeveelheid met betrekking tot de verbinding met de formule 20 in afwezigheid van oplosmiddelen.

35 (ii) Wanneer R^ een andere groep dan een door halogeen gesubstitueerde lagere alkanoylgroep voorstelt.

300551" 19

De reactie kan worden uitgevoerd onder gebruikelijke omstandigheden voor de alkylering of aralkylering zonder oplosmiddelen of in een inert oplosmiddel onder gebruikmaking van tenminste een equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur 1-2 molen 5 van de verbinding met de formule 21 per mol van de verbinding met de formule 20 bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot 150°C en bij voorkeur 50-100°C gedurende 1-10 uren. De reactie kan eveneens worden uitgevoerd onder gebruikmaking van het hierboven beschreven desoxydatiemiddel.

10 Voorbeelden van geschikte inerte oplosmidde len zijn water, alkoholen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol, isoamylalkohol, etc., de hierboven aangegeven aromatische koolwaterstoffen, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, etc., waarbij DMSO, DMF en HMPTA de voorkeur genieten.

15 Verder kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 volgens de uitvinding worden bereid volgens de werkwijze, geïllustreerd in reactieschema D.

In de in reactieschema D aangegeven formules bezitten Rj, R0, en R^ de hierboven aangegeven betekenissen, •?0 stellen Rc en R, elk voor een waterstofatoom of een lagere alkvl- 5 6 5 a ' groep, stelt Rg voor een lagere alkylgroep, Y " een tertiair stikstofatoom bevattende aromatische heterocyclische rest, die gebonden is via het stikstofatoom of een trialkylammoniumgroep, en 0 Z een anion.

25 De verbindingen met de formule 22 zijn bekend en beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.014.877 en de verbindingen met de formule 23 zijn eveneens bekend en in de handel verkrijgbaar.

In reactieschema D kunnen de verbindingen met 30 de formules 24, 25 en 26 worden bereid onder dezelfde omstandigheden als waaronder de reacties worden uitgevoerd, waarbij de verbindingen met de formules 10 en 11 worden bereid, respectievelijk onder dezelfde omstandigheden waarbij de reactie wordt uitgevoerd tussen de verbinding met de formule 2 en de verbinding met de 35 formulé 3.

De verbinding met de formule 27 kan worden be— 00 0 5 S 13 20 reid door reactie van de verbinding met de formule 26 met een tertiair stikstofatoom bevattende aromatische heterocyclische verbinding of een trialkylamine in tegenwoordigheid van een anion-afge-vende verbinding.

5 Voorbeelden van geschikte tertiaire stikstof atoom bevattende aromatische heterocyclische verbindingen zijn pyridine, door alkyl gesubstitueerde pyridinen, zoals picoline, lutidine, etc., chinoline, door alkyl gesubstitueerde chinolinen, zoals chinaldine, lepidine, etc.

10 Voorbeelden van geschikte trialkylaminen zijn die met 1-6 koolstofatomen in elk alkylgedeelte, bijvoorbeeld trimethylamine, triëthylamine, tripropylamine, triïsopropylamine, etc.

Voorbeelden van geschikte anion-afgevende ver-15 bindingen zijn verbindingen, die een halogeen-ion kunnen vrijmaken, en verbindingen, die sulfaat-, fosfaat- of perchloraat-ionen kunnen vrijmaken, bijvoorbeeld jodium, broom, chloor, zwavelzuur, fosforzuur, perchloorzuur, etc..

De tertiaire stikstofatoom bevattende aroma-20 tische heterocyclische verbinding of het trialkylamine, die hierboven zijn beschreven, en de anion-afgevende verbinding kunnen worden gebruikt in tenminste de equimolaire hoeveelheid en bij voorkeur in een hoeveelheid van 1-2 molen per mol van de verbinding met de formule 26.

25 De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals de hierboven beschreven lagere alkoholen, aromatische koolwaterstoffen, ethers, DMSO, DMF, HMPTA, pyridine, etc., bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot 120°C en bij voorkeur 50-100°C gedurende ongeveer 0,5-6 uren. De aldus verkregen 30 verbinding met de formule 27 kan worden gebruikt bij de daarna volgende hydrolyse na de isolatie uit het reactiemengsel en zuivering of zonder isolatie.

De hydrolyse van de verbinding met de formule 27 kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aan- of 35 afwezigheid van een zuur of een alkali bij voorkeur in tegenwoordigheid van een alkali. Voorbeelden van de alkali zijn alkalimetaal- §005613 21 hydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kalïumhydroxyde, etc., aard-alkalimetaalhydroxyden, zoals calciumnydroxyde, etc., ammonium-hydroxyde of carbonaten van deze metalen of ammonium.

In verband met de oplosmiddelen kan worden op-5 gemerkt dat de hierboven beschreven lagere alkoholen, aromatische koolwaterstoffen, ethers, water, pyridine, DMF, DMSO, HMPTA, etc., kunnen worden gebruikt. De hydrolyse kan eveneens geschieden in een waterig medium, waarin een trialkylamine, zoals trimethylamine, triethylamine, etc., aanwezig is. Bij de bovengenoemde hydrolyse 10 wordt de reactie versneld door toevoeging van een lagere alkohol.

De reactie verloopt met voordeel bij een temperatuur van 20-150°C en bij voorkeur 80-120°C gedurende ongeveer 0,5-6 uren, waarbij de gewenste verbinding met de formule 1 wordt verkregen.

15 De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1, bereid als hierboven beschreven, kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten vormen met zuren wanneer de verbinding met de formule 1 een basische groep bevat en de uitvinding omvat eveneens dergelijke farmaceutisch aanvaardbare zouten. De farmaceutisch 20 aanvaardbare zuren, die gebruikt kunnen worden voor de zoutvorming, kunnen variërende organische of anorganische zuren zijn, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, broorawater-stofzuur, fosforzuur, azijnzuur, oxaalzuur, malonzuur, barnsteen-zuur, maleinezuur, fumaarzuur, appelzuur, amandelzuur, ethaansul-25 fonzuur, p-tolueensulfonzuur en dergelijke.

De verbindingen met de formule 1 kunnen worden omgezet in een overeenkomstig carboxylaat door reactie van het carbonzuur met een farmaceutisch aanvaardbare basische verbinding. Voorbeelden van basische verbindingen zijn anorganische basische 30 verbindingen, zoals natriumhydroxyde, kalïumhydroxyde, calcium- hydroxyde, aluminiumhydroxi/de, natriumhydrogeencarbonaat en derge-lijke en organische basische verbindingen, zoals morfoline, piperazine, pyridine, piperidine, ethylamine, dimeth.ylamine, triethylamine, aniline en dergelijke.

35 De verbindingen met de formule 1 en de zouten daarvan, verkregen op de hierboven beschreven wijze, kunnen na de 8005613 22 voltooiing van de reactie uit de respectievelijke reactiemengsels worden geïsoleerd en gezuiverd onder toepassing van gebruikelijke procedures, bijvoorbeeld door oplosmiddelextractie, verdunning, precipitatie, herkristallisatie, kolomchromatografie en dergelijke.

5 Zoals voor deskundigen duidelijk zal zijn kun nen de verbindingen met de formule 1 bestaan in optisch actieve vormen en de uitvinding omvat eveneens dergelijke optische isomeren.

Bij toepassing van de benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur-verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 10 en de zouten daarvan als antimicrobiële middelen kunnen deze verbindingen worden gerecepteerd tot farmaceutische preparaten, samen met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare dragermaterialen. Geschikte dragermaterialen, die gebruikt kunnen worden, zijn bijvoorbeeld verdunningsmiddelen, of excipiëntia, zoals vulmiddelen, 15 snijmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, desintegreer- middelen, oppervlakactieve middelen en smeermiddelen, die gewoonlijk worden gebruikt voor de bereiding van dergelijke geneesmiddelen in afhankelijkheid van het type van de doseringsvormen.

Variërende doseringsvormen van de therapeu-20 tische middelen als antimicrobieel middel kunnen worden gekozen al naar gelang het doel van de therapie. Typische doseringsvormen, die gebruikt kunnen worden, zijn tabletten, pillen, poeders, vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, korrels, capsules, zetpillen, injecteerbare preparaten (oplossingen, suspensies, etc.), zalven, 25 etc.

Bij de vorming in een vorm van een farmaceutisch preparaat, bevattende de verbindingen met de formule J of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als actief bestanddeel, tot een tabletvorm, kan een breed traject van in de techniek be-30 kende dragermaterialen worden gebruikt, Voorbeelden van geschikte dragermaterialen zijn excipiëntia, zoals lactose, witte suiker, natriumchloride, glucose-oplossing, ureum-zetmeel, calciumcarbo-naat, kaolien, kristallijne cellulose en kiezelzuur, bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, eenvoudige stroop, glucose, zetmeel-35 oplossing, gelatine-oplossing, carboxymethylcellulose, schellak, methylcellulose, kaliumfosfaat en polyvinylpyrrolidon, desintegreer- 5005613 23 middelen, zoals gedroogde zetmeel, natriumalginaat, agarpoeder, laminaria-poeder, natriumhydrogeencarbonaat, calciumcarbonaat, Tween, natriumlaurylsulfaat, stearinezuurmonoglyceride, zetmeel en lactose, desintegratie-remmers, zoals witte suiker, stearine-5 zuurglycerylester, cacaoboter en gehydrogeneerde oliën, absorptie-bevorderende middelen, zoals kwaternaire ammoniumbasen en natrium-laurylsulfaat, bevochtigingsmiddalen, zoals glycerol en zetmeel, adsorptiemiddelen, zoals zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet en colloïdaal kiezelzuur, en smeermiddelen, zoals gezuiverde talk, 10 stearinezuurzouten, boorzuurpoeder, Macrogol (handelsnaam voor een polyethyleenglycol, in de handel gebracht door Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) en vast polyethyleenglycol.

De tabletten kunnen desgewenst worden bekleed en worden gebracht in de vorm van met suiker beklede tabletten, 15 met gelatine beklede tabletten, van een darmbekleding voorziene tabletten, met een film beklede tabletten of tabletten, die twee of meer lagen bevatten.

Bij de vorming van het farmaceutische preparaat tot pillen kan een grote verscheidenheid van in de techniek 20 bekende gebruikelijke dragermaterialen worden gebruikt. Voorbeel den van geschikte dragermaterialen zijn excipiëntia, zoals glucose, lactose, zetmeel, cacaoboter, geharde plantaardige oliën, kaolien en talk, bindmiddelen, zoals arabische gompoeder, tragacanthpoeder, gelatine en ethanol, en desintegrearmiddelen, zoals laminaria en 25 agar.

Bij de vorming van het farmaceutische preparaat tot zetpillen kan een grote verscheidenheid van in de techniek bekende dragermaterialen worden toegepast. Voorbeelden van geschikte dragermaterialen zijn polyethyleenglycol, cacaoboter, 30 hogere alkoholen, esters van hogere alkoholen, gelatine en semi-synthetische glyceriden.

Wanneer het farmaceutische preparaat wordt gerecepteerd tot een injecteerbaar preparaat worden de resulterende oplossing en suspensie bij voorkeur gesteriliseerd en isotonisch 35 gemaakt ten opzichte van bloed. 3ij de receptering van het farmaceutische preparaat tot een oplossing of suspensie kunnen alle ver- 8005615 24 dunningsmiddelen, die gewoonlijk in de techniek worden toegepast, worden gebruikt. Voorbeelden van geschikte verdunningsmiddelen zijn water, ethylalkohol, propyleenglycol, geëthoxyleerde iso-stearylalkohol, gepolyoxyleerde isostearylalkohol, polyoxyethyleen-5 sorbitol en sorbitan-esters. Natriumchloride, glucose of glycerol kunnen worden opgenomen in een therapeutisch middel, bijvoorbeeld als een nephritis-behandelingsmiddel in een hoeveelheid, die voldoende is voor de bereiding van isotonische oplossingen. Het therapeutische middel kan verder gewone oplos-hulpmiddelen, buf-10 fers, pijnverlichtende middelen en conserveermiddelen en eventueel kleurmiddelen, reukstoffen, smaakstoffen, zoetmiddelen en andere geneesmiddelen bevatten.

Wanneer het farmaceutische preparaat wordt gerecepteerd tot een pasta, een creme en een gel kunnen witte vase-15 line, paraffine, glycerol, cellulose-derivaten, polyethyleenglycol, silicon, etc., als verdunningsmiddel worden gebruikt.

De hoeveelheid van de verbinding met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan volgens de uitvinding als actief bestanddeel ter opneming in eert farmaceutisch 20 preparaat, dat bruikbaar is als antimicrobieel middel, is niet aan speciale grenzen gebonden en kan binnen een ruim traject variëren. Een geschikte therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van de verbinding net de algemene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan volgens de uitvinding bedraagt gewoonlijk 25 ongeveer 1 tot ongeveer 70 gew.% en bij voorkeur 5-50 gew.%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.

Er bestaan geen speciale beperkingen ten aanzien van de toepassingswijze van het therapeutische midddel en het therapeutische middel kan worden toegediend via wegen, die ge-30 schikt zijn voor de speciale vormen van het therapeutische middel. Bijvoorbeeld worden de tabletten, pillen vloeibare preparaten, suspensies, emulsies, korrels en capsules oraal toegediend. De injecteerbare preparaten worden intraveneus toegediend, ofwel alleen ofwel samen met gewone hulpmiddelen, zoals glucose en amino-35 zuren. Verder kan, indien dit nodig is, het injecteerbare preparaat intramusculair, intracutaan, subcutaan of intraperitoneaal 3005613 25 worden toegediend. De zetpillen worden intrarectaal toegediend en de zalf wordt aangebracht op de huid.

De dosering van het antimicrobiële middel wordt op geschikte wijze gekozen in afhankelijkheid van het gebruiksdoel, 5 de symptomenj etc. Een dosering van de verbindingen volgens de uitvinding, die gewoonlijk de voorkeur geniet, is ongeveer 30 mg tot 5 kg/kg lichaamsgewicht per dag in 3-4 meervoudige doses.

(I) Antimicrobiële activiteit.

(1) Proefmethode.

]0 De antimicrobiële activiteit van de volgende proefverbindingen op variërende proeforganismen als hieronder aangegeven werd bepaald volgens de reeksverdunningsmethode op agar-platen (hartinfusie-agar, in de handel gebracht door Difco Co.) (zie Chemotherapy 22, 1126-1128 (1974)) en de minimale remconcen-15 traties (mcg/ml) werden bepaald.

Een monster van elk proeforganisme werd bereid op zodanige wijze, dat de populatie van het organisme ongeveer 1 x 10^ cellen/ml bedroeg (Q.D. 660 ιπμ = 0,13-0,14).

Onderzochte verbindingen volgens de uitvinding.

20 1. S-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-ó.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-car-bonzuur.

2. 8-/4-(2-trifluorethyl)-1-piperazinyl/-9-chloor-5-nethvl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- 25 carbonzuur.

3. 8-(4-pentafluorpropionyl-3-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur.

4. 8-(4-pentafluorbutyry1-1-piperazinyl)-9-chloor- 30 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7 chinolizine-2-car- bonzuur.

5. S-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl/-9- fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-banzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur.

35 6. 8-/ 4-(4-methcxybenzyl)-l-piperazinyl7“9- chloor-5-nethyl-6.7-dihydro-l-cxo-JH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- a η o ς $ 1 τ

V V v V 3 V

26 carbonzuur.

7. 8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur.

8. 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-chloor- 5 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon- zuur.

Vergelijkingsverbindingen.

A. 1-ethyl-l.4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l.8-naftyrideen-3-carbonzuur (nalidixinezuur).

10 B. 9-fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H- benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur (flumequine).

Onderzochte microörganismen.

S.a. Staphylococcus aureus FDA 209 P

S.p Streptococcus pyogenes IID S—23 15 E.c Escherichia coli NIHJ JC-2 (IFO 12734) K.p Klebsiella pneumoniae P.r Proteus rettgeri NIH 96 S.t Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) S.s Shigella sonnei ΞW 33 20 S.m Serratia marcescens IFO 12648 P.al Pseudomonas aeruginosa E-2 P.a2 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 P.a3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 25 De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel A.

8005513 27 CO ΓΗ \0 in m eo —.uouocNcviinuoOuo

¢3 ΛΛΛΛΛΛΛΛ O CM

• — — OOCNC'J — P-ι -1 — Λ vo co <o co 04 m r- —i ~ m m m m o in ΛΛΛΛΛΛΛΛ ^ 04 — O CO CO 04 04 04 04 — PU — -1 — ~ Λ —. CO U"l UO 40 Λ

3 —, 04 04 04 ιΛ U"i lO u"l Ο O

• λλλλλλλ 04 O CO

a (η O >il Ό M 04 04 ·” 3 55 S vovoooaooo'ooo h · 10100-0-0-101010--00 rj £/3 λλλλλλλ^λλ cd I — — 3 o o — — — roo

ao I

^ ! o <D u-j cfl

• H II . 3 CS CO SO CO

<-4-1 O CO COOi — 04:00-0-0--30 £_j ]λλΛ*\ΛΛΛλλλ joooooooo^o 03 u X! Ö c3 0) 4J O^i

Cm Ο · Μ Ο N (N (N - -N CN| ^ CN

U (*"· ζ^Ο ΛΛΛΛΛΛΛ^ΛΛ o J oooooooomo y e 0) μ μ o co o\ ci so so

-* uococ^icNcocor^r^ocN

m rv λλρ»λλλλλλ« rH -0000000-0 Cö g *!“l ΰ a co co co co co co oo co ,μ .rOOdrOCOO-O— 0-0- —>C0 5* Vj «««•'•'“i'·'"'' O O O O O O O O CO c y cococoicoo'coco-c • COCOCOCOCOfOO'O — co f-~] ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

OOOOOOO—‘COO

a cn o 10 co co co -o o o

• 04 LO ïO 04 — — —* Ό O C

ς/3 ΛΛΛΛΛΛΛΛ*—»i—1 O — CM^OCOtO CO—'Λ Λ

i—H

cd • CO O CO CO CG CO O' £/5 ,-,.-,10.-.0-,0-40(0 -1 Ι^ΛΛΛΛΛΛΛ λ coo—-cnoooooro m

OJ

4-J ÖC

—4 £| y >-< ] O 03 i N G — <NCOsfLOOOOO<3i3 U --4 a .o T3 G G y o > 8005613 28

Uit de in tabel A aangegeven resultaten blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een sterke antibacteriële activiteit vertonen in vergelijking met nalidixinezuur en flume-quine.

5 De acute toxiciteit van de verbindingen vol gens de uitvinding met de formule 1 werd bepaald door intraveneuze (i.v.) aan muizen, die gedurende 12 uren voor de proef niet waren gevoederd. De LD^-waarden (50 % lethale dosis) bedroegen voor alle verbindingen tenminste 500 mg/kg.

10 De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende referentie-voorbeelden, voorbeelden en bereidingsvoorbeelden, waarin, tenzij anders is aangegeven, de delen, percentages en verhoudingen gewichtsdelen, gewichtspercen-tages en gewichtsverhoudingen zijn.

15 Tenzij anders is aangegeven werd de elementair- analyse uitgevoerd bij een temperatuur van 70-80°C onder verminderde druk (1-2 mm Hg) gedurende 6 uren onder gebruikmaking van

te O

als droogmiddel.

Referentiavoorbeeld 1 20 5-hydroxy-3.4-dihydrocarbostyryl (10 g) werd toegevoegd aan 100 ml methanol met daarin opgelost 3,8 g kalium-hydroxyde en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna het methanol onder verminderde druk werd verwijderd. Benzeen werd toegevoegd aan het residu teneinde kristal- 25 len te vormen en vervolgens werd het benzeen door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gesuspendeerd in 50 ml dimethylformamide en 10,6 methaansulfonylchloride werd druppelsgewijze aan de suspensie toegevoegd onder afkoeling met ijs en onder roeren. Na de toevoeging van 3,5 methaansulfonylchloride werd het 30 mengsel gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en werd het residu gezuiverd door silicagel-kolom-chromatografie (silicagel : Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd,; elueermiddel: chloroform).

35 Herkristallisatie van het eluaat uit water bevattende ethanol gaf 5,7 g 5-methaansulfonyloxy-3.4-dihydrocarbostyryl in de vorm van η η Λ £ £ Λ *2 h U '~J D i v 29 kleurloze prismatische kristallen met een smeltpunt van 227-231°C.

Referentievoorbeeld 2

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 1 werd 5-(p-tolueensulfonyloxy)-3.4-dihydrocarbostyryl met een smelt-5 punt van 215-216°C verkregen,

Referentievoorbeeld 3 5-methaansulfonyloxy-3.4-dihydrocarbostyryl (4,5 g) werd gesuspendeerd in 90 ml dioxan en 35 g NaBH^ werden aan de suspensie toegevoegd. Vervolgens werden 5,3 ml azijnzuur druppels-30 gewijze aan het mengsel toegevoegd. Na een verhitting onder terug-vloeikoeling van het resulterende mengsel gedurende 3 uur werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd. Een verzadigde waterige natriumhydrogeencarbonaat-oplossing werd aan het residu toegevoegd, waarbij een precipitaat werd gevormd, dat werd afge-15 filtreerd en gewassen met chloroform. Het filtraat xverd geëxtraheerd met chloroform en de chloroformlaag werd gedroogd boven NaoS0^, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel. Het residu xv*erd gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie (silicagel:

Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd.; 20 elueermiddel: chloroform) en het aldus verkregen eluaat x^erd gekristalliseerd uit petroleumether. Herkristallisatie van de aldus verkregen kristallen uit methanol gaf 1,9 g 5-methaansulfonyloxy- 1.2.3.4-tetrahydrochinolina in de vorm van kleurloze prisma's met een smeltpunt van 74-76°C.

25 Referentievoorbeeld 4

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 3 xtferd 5-(p-tolueensulfonyloxy)-l.2,3,4-tetrahydrochinoline met een smeltpunt van 112—113°C verkregen.

Referentievoorbeeld 5 30 Ethylethoxymethyleenmalonaat (21,6 g) xferd toe gevoegd aan 22,4 g 5-methaansulfonyloxy-l. 2.3,4-tetrahydrochinoline en het mengsel xierd gedurende 30 minuten onder roeren verhit op 110°C op een oliebad, gedurende xcelke tijd de destillatie van het ethanol xverd xiaargenomen. Ma de verhitting >;erden 240 g poly-35 fosforzuur, bereid uit 120 g fosforzuur en 120 g fosforpentoxyde, toegevoegd aan het mengsel, waarna men het mengsel gedurende 45 80 0 5 613 30 minuten op een oliebad bij 140°C liet reageren. Na de voltooiing van de reactie liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en vervolgens werd het uitgegoten in 400 ml water, waarna het mengsel neutraal werd gemaakt met een 40 %'s waterige natriumhydroxyde-5 oplossing teneinde kristallen te precipiteren. De aldus verkregen kristallen werden gemengd met 150 ml van een 10 %'s waterige na-triumhydroxyde-oplossing en het mengsel werd onder terugvloeikoe-ling verhit gedurende 40 minuten gedurende welke tijd de kristallen werden opgelost onder vorming van een uniforme oplossing. De 10 oplossing werd behandeld met geactiveerde koolstof terwijl deze nog heet was en afgefiltreerd. Men liet het filtraat afkoelen en de pH werd ingesteld op 2 teneinde kristallen te precipiteren, die vervolgens werden afgefiltreerd. Door herkristallisatie van de aldus verkregen nwe kristallen uit dimethylformamide verkreeg men 21,3 15 g 8-methaansulfonyloxy-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij /chinoli-zine-2-carbonzuur in de vorm van witte naalden met een smeltpunt van 270-275°C.

Referentievoorbeeld 6

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 5 20 werd 8-(p-tolueensulfonyloxy-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-banzo/ ij /-chinolizine-2-carbonzuur met een smeltpunt van 300°C of hoger verkregen.

Referentievoorbeeld 7 8-chloor-6.7-dihydro-l -oxo-1 H.5H-benzo/ ij J-25 chinolizine-2-carbonzuur (19,2 g) en 35,5 g watervrij piperazine werden toegevoegd aan 350 ml watervrij dimethylsulfoxyde en het mengsel werd op een oliebad gedurende 6 uren onder roeren verhit op 170-180°C. Na de voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd, 500 ml water werden toegevoegd 30 aan het residu en de pH van het mengsel werd ingesteld op een waarde van 2, waarna de in water onoplosbare materialen werden afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot 100 ml onder verminderde druk en alkalisch gemaakt (pH = 9) met een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing. Na de extractie van de waterige 35 alkali-oplossing met chloroform ter verwijdering van de daarin oplosbare materialen liet men de laag van de waterige alkali-oplos- 8005613

3J

sing staan teneinde de kristallen te laten precipiteren, welke kristallen vervolgens werden afgefiltreerd. De aldus verkregen ruwe kristallen werden opgelost in 10 ml van een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en de oplossing werd behandeld met ge-5 activeerde koolstof en ingesteld op een pH van 8 met een 30 %'s waterige chloorwaterstofzuur-oplossing teneinde kristallen te precipiteren, die vervolgens werden afgefiltreerd en met een voldoende hoeveelheid water werden gewassen. Door herkristallisatie. van de kristallen uit dimethylformamide verkreeg men 6,5 g 8—(1 — 10 piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2- carbonzuur in de vorm van x<ritte naalden met een smelpunt van 267-268°C.

8-(l-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur (6,4 g), verkregen op de bo~ 15 ven beschreven xvijze, werd gesuspendeerd in 50 ml water en 15 ml van een 10 %'s xraterige chloorxvaterstof zuuroplossing xverden toegevoegd aan de resulterende oplossing. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen door filtratie xierd het x?ater afgedestilleerd, waarbij men verkreeg 5,7 g 8-(1-piperazinyl)-6.7-dihydro-l-oxo-20 1H.5H-benzo/_ij_/chinolizine-2-carbOnzuur-hydrochloride in de vorm van witte amorfe kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.

Referentievoorbeelden 8-11

Op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld.7 werden de hieronder aangegeven verbindingen verkregen.

25 Referentievoorbeeld 8 . 8-(1-piperazinyl)-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als kleurloze naalden met een smeltpunt van 264-265°C. ,

Referentievoorbeeld 9 30 8-(1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro- 1-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als wotte rhombische kristallen met een smeltpunt van 246-247°C.

Referentievoorbeeld 10 8-(l-piperazinyl)-10-chloor-6,7-dihydro-l-oxo-35 )H.5H-benzo/ ij_7chinolizine2-carbonzuur-hydrochloride als xfitte amorfe kristallen, met een smeltpunt van 300°C of hoger.

8005613 32

Referentievoorbeeld 11 8-(1-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij__/chinolizine-2-carbonzuur-hydrochloride als witte amorfe kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.

5 Referentievoorbeeld 12 6-chloorchinaldine (31 g) werd opgelost in 15 ml geconcentreerd zwavelzuur en de oplossing werd met ijs afge-koeld, Vervolgens werd een oplossing van 7,1 g kaliumnitraat, opgelost in 20 ml geconcentreerd zwavelzuur, druppelsgewijze toege-10 voegd aan de oplossing, gedurende welke behandeling de reactie- temperatuur werd gehouden op 10°C of lager. Na de voltooiing van de toevoeging werd het mengsel bij dezelfde temperatuur als hierboven aangegeven gedurende 1 uur geroerd en vervolgens uitgegoten op 200 g ijs, Vervolgens werd het mengsel alkalisch gemaakt met 10 %'s 15 natriumhydroxyde, waarbij er voor gezorgd werd dat de inwendige __ temperatuur niet steeg boven 20°C, waarbij een lichtgeel precipitaat werd gevormd. Het precipitaat werd door filtratie verzameld, gewassen met water en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 12,3 g 5~nitro-6-chloorchinaldine werd verkregen in de vorm van licht-20 gele rhombische kristallen met een smeltpunt van 123-124°C.

Referentievoorbeeld 13

Aan 50 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur met daarin opgelost 25 g stannochloride werden toegevoegd 6,7 g 5-nitro-6-chloorchinaldine en men liet het mengsel op een water-25 bad bij een temperatuur van 80-90°C gedurende 30 minuten reageren. Het reactiemengsel werd afgekoeld met ijs, alkalisch gemaakt (pH J0) met 30 %'s natriumhydroxyde en afgefiltreerd en geëxtraheerd met 500 ml chloroform en Celite (diatomeeënaarde). Na de droging boven watervrij natriumsulfaat werd de chloroformfractie gecon-30 centreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van benzeen en hexaan, waarbij 4,5 g 5-amino-6-chloorchinaldine werden verkregen in de vorm van kleurloze plaatjes met een smeltpunt van 196-197°C. Referentievoorbeeld 14 5-amino-6-chloorchinaldine (4 g) werd opgelost 35 in 40 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur en de resulterende op-, lossing werd afgekoeld met ijs. Vervolgens werd een oplossing van 8005613 33 2,1 g natriumnitriet, opgelost in 5 ml water, druppelsgewijze onder afkoeling met ijs daaraan toegevoegd. Na de voortzetting van de reactie bij dezelfde temperatuur als hierboven aangegeven werd het reactiemengsel toegevoegd aan een oplossing van 7 g cuprochloride, 5 opgelost in 15 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur, en men liet het resulterende mengsel op een waterbad bij een temperatuur van 50°G gedurende 1 uur reageren, gedurende welke tijd een heftige vorming van stikstofgas werd waargenomen. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld, alkalisch gemaakt met 30 s natrium-10 hydroxyde en afgefiltreerd en geëxtraheerd onder gebruikmaking van 300 ml chloroform en Celite (diatomeeënaarde). Na de droging boven watervrij natriumsulfaat x?erd de chloroformfractie geconcentreerd ' en herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water, waarbij 3,5 g 5.6-dichloorchinaldine in de vorm van witte naalden 15 met een smeltpunt van 84-85°Girerden verkregen.

Referentievoorbeeld 15 5.6-dichloorchinaldine (5,5 g) werd opgelost in 50 ml azijnzuur en 0,1 g 5 %'s platina-koolstof werd toegevoegd aan de oplossing, die vervolgens Xferd blootgesteld aan een Pearl-2Q proces teneinde de verbinding katalytisch te reduceren bij een x«ra-terstofgasdruk van 4 kg/cm”. Nadat de theoretische hoeveelheid waterstof was geabsorbeerd xverd het reactiemengsel afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Na het alkalisch maken daarvan met 50 ml x^ater en 20 %’s natriumhydfoxyde 25 werd het residu geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd door toevoeging van watervrij kaliumcarbonaat en geconcentreerd, x^aarbij 4,4 g 5.6-dichloor-l.2.3.4-tetrahydrochinal-dine in de vorm van een olie-achtig produkt x^erden verkregen.

NMR analyse (in CDCl^) 30 σ ; 1,23 (d, 3H, J=6 Hz), 1,7 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, JH), 3,75 (m, 1H), 6,62 (q, 2H, J = 9 Hz).

Referentievoorbeeld 16

Een mengsel van 3,2 g 5.6-dichloor-1.2.:3.4-tetrahydrochinaldine en 3,2 g diethylethoxymethyleenmalonaat liet 35 men door verhitting op 160°C gedurende 30 minuten reageren. Vervolgens werden 13 g polyfosforzuur, bereid uit 6,5 g fosforpentoxyde 8005613 34 en 6,5 g fosforzuur, toegevoegd aan het mengsel en het resulterende mengsel liet men door verhitting op 140-150°C gedurende 1 uur reageren. Na de voltooiing van de reactie werd het mengsel uitgegoten op 100 g ijs, waarna het mengsel werd ingesteld op een 5 pH van 4-5 met behulp van een 40 %’s waterige natriumhydroxyde-oplossing, teneinde de kristallen te precipiteren. De kristallen werden door filtratie verzameld, gedroogd en gemengd met 50 ml van een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing. Men liet het mengsel gedurende 1 uur bij 100-110°C reageren, Na de afkoeling werd 10 het reactiemengsel zuur gemaakt met geconcentreerd chloorwaterstof-zuur teneinde de kristallen te precipiteren. Door herkristallisatie van de aldus verkregen kristallen uit ethanol verkreeg men 2,3 g 8.9-dichloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij Zchinoli-zine-2-carbonzuur met een smeltpunt van 269-271°C.

15 Referentievoorbeeld 17

Hexamethylfosforyltriamide (20 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van 3 g 8.9-dichloor-5-methyl-6.7-dihydro-1-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur en 5 g watervrij piperazine en het mengsel werd gedurende 3 uren onder roeren op 20 150-160°C verhit. Na de voltooiing van de reactie werd het oplos middel onder verminderde druk verwijderd en het residu gewassen met 10 ml ethylacetaat. De verkregen kristallen werden opgelost in 100 ml water en de oplossing werd ingesteld op een pH van 4 met azijnzuur. De onoplosbare stoffen werden door filtratie verxvijderd 25 en het filtraat werd behandeld met geactiveerde koolstof. De aldus verkregen waterige oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol en water, waarbij 1,8 g 8-(l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij _/chinolizine-2-carbonzuur-30 hydrochloride met een smeltpunt van 300°C of hoger werden verkregen.

Het hydrochloride-zout werd opgelost in ’water onder toevoeging van een 2 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en de pH werd met IN. chloorwaterstofzuur ingesteld op 9 , waarbij 35 witte kristallen met een smeltpunt van 246-247°C werden verkregen.

8005613

Voorbeeld I

35

Een mengsel van 2,5 g 8-(l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l~oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur en 50 ml trif luorazijnzuuranhydride, werd gedurende 3 5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na de voltooiing van de verhitting werd de overmaat trifluorazijnzuuranhydride onder verminderde druk. afgedestilleerd en 50 ml water toegevoegd aan het residu, gevolgd door roeren teneinde witte kristallen te precipiteren. Herkristallisatie van de kristallen uit dimethylfornamide 10 gaf 2,3 g 8-(4-trifluoracetyl-l“piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7- dihydro-l-oxo-1H.5H-benzö/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.

Elémentair-analyse voor 0„„ΗΊ„C1F,N„0, J 20 19 334 (Molecuulgewicht: 457,5)

15 C Η N

Gevonden: 52,46 4,15 9,18 %

Berekend 52,31 4,11 9,22 %

Voorbeeld II

Een mengsel van 1 g 8-(l-piperazinyl)-9-ehloor-5-20 methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 15 ml dimethylformamide, 3,2 ml 2,2,2-trifluorethyljodide en 2 ml triethylamine werd gedurende 5 uren op 8Ö°C verhit. Na de afkoeling werden de onoplosbare stoffen door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu 25 werd gemengd met 30 ml water en. de onoplosbare stoffen werden door filtratie verwijderd. Na de concentrering daarvan onder verminderde druk werd het filtraat gezuiverd door silicagel-kolomchromato-grafie /silicagel: Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd.; elueermiddel: chloroform-methanol (volume-30 verhouding 9:1) 7, waarbij men verkreeg 0,5 g 8-/4-(2.2.2-trifluorethyl) -1 -pip erazxnyl7-9-chloor-5-methyl-6 .7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo-/ ij_7-chinolizine-2-cafbonzuurjodide-monohydraat als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 298-299°C.

.Voorbeeld III

35 Een mengsel van 0,8 g 8-(1-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-6..7-dihydro-l-οχο-ΙΗ.5H-benzo/ ij_7chinolizine-hydro- 8 0 0 5 6 1 3 36 chloride-monohydraat, 0,4 ml propargylbromide, 0,8 ml triethyl-amine an 10 ml dimethylformamide liet men door verhitting op 90°C gedurende 5 uren reageren. Na de voltooiing van de reactie werden de onoplosbare stoffen door filtratie verwijderd. Na de concentre-5 ring onder verminderde druk werd het filtraat gezuiverd door sili-cagel-kolomchromatografie /silicagel: Wako C-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co,, Ltd.; elueermiddel: chloroform-methanol (volumeverhouding 8:1)_/, waarbij men verkreeg 0,3 g 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-10 oxo-lH.5H-benzo-/ ij_/chinolizine als lichtgele rhombische kristallen met een smeltpunt van 211-213°C.

Voorbeeld IV

Een mengsel van 1 g 8-(l-piperazinyl)-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-15 zuur, 0,6 ml triethylamine, 0,6 ml trifluormethaansulfonylchloride en 15 ml dimethylformamide werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de voltooiing van het roeren werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd teneinde het reactiemengsel te concentreren. Door toevoeging van 30 ml water aan het concentraat werden 20 lichtgele kristallen geprecipiteerd. Herkristallisatie van de kristallen uit een mengsel van dimethylformamide en water gaf 0,7 g 8-(4-trifluormethaansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als een lichtgeel poeder met een smeltpunt van 232-235°C.

25 Voorbeelden V - X

Op dezelfde wijze als in voorbeeld IV werden de volgende verbindingen bereid.

Voorbeeld V

8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-30 6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smelt punt: 226-227°C.

Voorbeeld VI

8-/4-(2-chloorethyl)-l-piperazinyl7-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij Jchinolizine-2-carbon-35 zuur; smeltpunt: 284-285°C.

q \t v 3 u 1 Ö

Voorbeeld VII

37 . 8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-cafbon-zuurj smeltpunt: 270-272°C.

5 Voorbeeld VIII

8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazInyl/-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbon-zuuf; smeltpunt: 228-230°C.

Voorbeeld IX

10 8-(4-pentafluorpropionyl-l-piperazinyl)-9- chloor-5-methyl-6,7-dihydro-l~oxo-lH.5H-henzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: '296-297°C, .

Voorbeeld X

8-(4-heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9chloor-15 5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon- zuur; smeltpunt: 269,5-270,5°C.

: Voorbeeld XI

8-/4-(2-hydroxyethyl)-l’-piperazinyl7-9-£luo;i:-5-methyl-6<7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij__/chinolizine-2-carbon- : 20 zuur; smeltpunt = 288-290°C.

Voorbeeld XII

'Een mengsel van 3,1 g 8.9-diehloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 9,1 g l-trifluoracetylpiperazine en 50 ml HJiPTA tierd gedurende 4 uren 25 in een argon atmosfeer op 180°C verhit. Na de voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel verwijderd door destillatie onder verminderde druk en werd het residu met water gewassen. Door herkris-tallisatie van het residu uit dimethylrormamide verkreeg men 2,3 g 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-30 dihydro-1-οχο-ΙΉ.5H-benzo/ ij_/chinplizine-2-carbonzuur als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 300° C of hoger.

Voorbeeld XIII

Een mengsel van 1,6 g 8,9-dichloor-é.7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH.5H-banzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur_, 3,2 g 35 1-propargylpiperazine en 25 ml HMPTA werd gedurende 5 uren een argon atmosfeer onder roeren op 160°C verhit. Na de voltooiing van 8035613 38 de reactie werd het oplosmiddel verwijderd door destillatie en het residu met water gewassen. Het residu werd opgelost in 100 ml water en de onoplosbare stoffen werden door filtratie verwijderd.

De waterige fractie werd geëxtraheerd met 200 ml chloroform en 5 de chloroformfractie werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Na de concentrering werd het concentraat gezuiverd door silicagel-kolomchromatografie /silicagel: Wako 0-200, een handelsnaam voor een produkt van Wako Junyaku Co., Ltd.; elueermiddel: chloroform-methanol (volumeverhouding 9:1)_/, waarbij men verkreeg 1,2 g 10 8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-chbor-5-methyl-6.7-dihydro-l- oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur met een smeltpunt van 211—213°C.

Voorbeelden XIV-XXI

Op dezelfde wijze als in voorbeeld XIII werden 15 de volgende verbindingen bereid.

Voorbeeld XIV

8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 266-227°G.

20 Voorbeeld XV

8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 270-272°C.

Voorbeeld XVI

25 8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl/-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbon-znur; smeltpunt: 228-230°C.

Voorbeeld XVII

8-/4-(2-chloorethyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-30 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lïï.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon- zuur; smeltpunt: 284-285°C.

Voorbeeld XVIII

8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-35 carbonzuur; smeltpunt: 296-297°C.

o η n c 5 i Ί ξSV V J ü s

Voorbeeld XXX

39 8-(4-heptafluorbutyryl-l-piperazinyl)-9-chloor~ 5-methyl-6.7-dihydro-l-οχο-ΙΗ.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuurj smeltpunt: 269,5-270,5°C.

5 Voorbeeld XX

8-(4-trifluormethaansulfonyl-l-piperazinyl)-9-chloor-6.7-dihydro-l-oxo-lH«5H-benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 232-235°C.

Voorbeeld XXI

10 8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl/-9-fluor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuurj smeltpunt = 288-290°C.

Voorbeeld XXII

Een mengsel van 2,75 g 8-(4-trifluoracetyl-1-15 piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-2-acetyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H- benzo/ ij /chinolizine, 3 g jodium en 20 ml pyridine werd gedurende 1 uur op 100°G verhit· Na de voltooiing van de reactie werden de geprecipiteerde kristallen door filtratie verzameld en gewassen met 10 ml koude pyridine en met 10 ml methanol, waarbij men 8-(4-tri-20 fluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo- lH.5H-benzo/ ij_/chiaolizine-2-carbonylmethylpyridiniumjodide verkreeg. Deze verbinding werd gemengd met 50 ml methanol en 50 ml van een 10 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en· het resulterende mengsel wTerd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling ver-25 hit. Na de voltooiing van de reactie werd het methanol door destillatie verwijderd en werd het reactiemengsel ingesteld op een pH van 7 met N. chloorwatarstofzuur, waarbij men verkreeg 1,8 g 8-(4-tri-fluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur als witte rhombische 30 kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.

Voorbeelden XXIII-XXXII

Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXII werden de volgende verbindingen bereid.

Voorbeeld XXIII

35 8-/4-(2.2,2-trifluorathyl)-]-piperazinyl7-9- chloor-5~methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH,5H-benzo-/ ij 7chinolizine-2- p o C n nil ; ^ y v f 40 carbonzuur; smeltpunt: 298-299°C.

Voorbeeld XXIV

8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl7-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chïnolizïne-2-carbon-5 zuur; smeltpunt: 228-230°C.

Voorbeeld XXV

8-/4-(2-chloorethyl)-1-piperazinyl/-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 284-285°C.

10 Voorbeeld XXVI

8-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl- 6.7-dihydro-l-oxo-1H.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 226-227°C.

Voorbeeld XXVII

15 8-/4-(4-methoxybenzyl)-l-piperazinyl/-9-chloor- 5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuur; smeltpunt: 270-272°C.

Voorbeeld XXtrIII

8-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-9-chloor-5-20 methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2~carbon-zuur; smeltpunt: 21 1—233°C.

Voorbeeld XXIX

8-(4-pentafluorpropionyl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l ~oxo-lH.5H-benzo/ ij_/c'ninolizine-2-25 carbonzuur; smeltpunt: 296-297°G.

Voorbeeld XXX

8-(4-heptafluorbutyryl-1-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbon-zuur; smeltpunt: 269,5-270j5°C.

30 Voorbeeld XXXI

8-(4-trifluormethaansulfonyl-1-piperazinyl)-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lK.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur; smeltpunt: 232-235°C.

Voorbeeld XXXII

35 8-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl7-9-fluor-5- methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij 7chinolizine-2~carbon- 8005613 41 zuur; smeltpunt: 2S8-290°C.

Voorbeeld mm

Een mengsel van 3,4 g 8—(p-tolueensulfonyl-oxy)-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H~benzo/ ij 7chinolizine-2-carbonzuur, 5 9,1 g 1-trifluormethylpiperazine en 200 ml watervrij dimethyl- sulfoxyde onder roeren in een autoclaaf bij 1 SO—160°G gedurende 18 uren in een stikstofgasstroom bij een druk van 10 atmosfeer verhit. Na de voltooiing van de reactie werden het oplosmiddel en de overmaat piperazine-verbinding verwijderd door destillatie on-10 der verminderde druk en werd een mengsel van methanol en ethanol aan het residu toegevoegd. Het gevormde precipitant werd door filtratie verzameld en gewassen met ether. De verkregen kristallen werden gesuspendeerd in een mengsel van 200 ml water en 40 ml 10 %'s waterige chloorwaterstofzuuroplossing en de onoplosbare 15 stoffen werden door filtratie verwijderd. Het filtraat werd neutraal gemaakt met een verzadigde waterige natriumhydrogeencarbo-naatoplossing en gezuiverd door kolomchromatografie onder gebruikmaking van Amberlite LH-20 (een handelsnaam voor een produkt van Tokyo Organic Chemical Industries Ltd.) (Elueermiddel: water, 20 ethanol). Door herkristallisatie van het eluaat uit dimethylform-amide verkreeg, men 1,7 g 8-(4-trifluormethyl-1-piperazinyl)-6.7-. dihydro-I-oxo-lH,5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 9,1 g 1-trifluoracetylpiperazine en 200 ml watervrij dimethylsulfoxyde werd onder roeren in een autoclaaf bij 150-160°C gedurende 17 25 uren in een stikstofgasstroom bij een druk van 10 atmosfeer verhit. Het reactiemengsel werd op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXIII behandeld, waarbij men verkreeg 2,3 g 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/— chinolizine-2-carbonzuur als witte rhombische kristallen met een 30 smeltpunt van 300°C of hoger.

Voorbeeld XXXV

Een mengsel van 3,37 g 8-methaansulfonyloxy-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur, 9,1 g J-trifluormethylpiperazine en 200 ml watervrij dimethylsulfoxyde 35 werd onder roeren in een autoclaaf bij 170-180°C gedurende 20 uren in een stikstofgasstroom bij een druk van 8 atmosfeer verhit.

'λ λ r n 4 *? 5y Vvi u id 42

Het reactiemengsel werd op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXIII behandeld en verder behandeld met geconcentreerd chloorwaterstof-zuur, waarbij men verkreeg 1,7 g 8-(4-trifluormethyl-l-piperazinyl)- 6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur-5 hydrochloride als witte rhombische kristallen met een smeltpunt van 300°C of hoger.

Preparaatvoorbeeld 1 8-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/-10 chinolizine-2-carbonzuur-hydrochloride 200 mg

Glucose 250 mg

Gedestilleerd water voor injectie q.s. tot 5 ml

De actieve verbinding en glucose werden opgelost in gedestilleerd water voor injectie en de oplossing werd 15 gegoten in een ampul van 5 ml. De lucht werd weggespoeld met stik- stof en da ampul werd afgedicht en gesteriliseerd bij 121°C gedurende 15 minuten, waarbij een injecteerbaar preparaat werd verkregen.

Preparaatvoorbeeld 2 20 8-(4-trifluoracetyl-1-piperazinyl)-9-chloor- 5-methy1-6.7-dihydro-l-oxo-lH.5H-benzo/ ij_/-chinolizine-2-carbonzuur 100 g

Avicel (handelsnaam voor een produkt van

Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g 25 Maïszetmeel 30 g

Magnesiumstearaat 2 g TC-5 (handelsnaam voor hydroxypropylmethyl-cellulose, in de handel gebracht door

Shinetsu Chemical Industry Co,, Ltd.) 10 g 30 Polyethyleenglycol-6000 (molecuulgewicht 6000) 3 g

Ricinusolie 40 g

Methanol 40 g

De actieve verbinding, Avicel, maïszetmeel en 35 magnesiumstearaat werden gemengd en gemalen en het verkregen mengsel werd vervolgens getabletteerd onder toepassing van een gebruike- a Λ A ε a -f Q V v v w > v 43 lijke pons ("pounder") (R 10 mm) voor da bekleding met suiker (in de handel gebracht door Kikusui Seiyakusho Co, Ltd,). De resulterende tabletten werden bekleed met een filmbekledingsmiddel, bestaande uit TC-5:, polvethyleenglycol-6000, ricinusolie en.

5 methanol, waarbij met een film beklede tabletten werden verkregen.

Preparaatvoorbeeld 3 8-(4-trifluoracetyl-I-piperazinyl)-9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-l-oxo-l.ÏÏ.5H-benzo/ ij^/-chinolizine-2-carbonzuur 2 g 10 Gezuiverd waterig lanoline 5 g

Japanse was 5 g

Witte petrolatum 88 g

Totaal 100 g

De Japanse was werd door verhitting gesmolten 15 en de actieve verbinding, gezuiverd waterig lanoline en witte petrolatum werden daaraan toegevoegd, *marna het mengsel door verhitting werd gesmolten. Het mengsel werd geroerd totdat het vast begon te worden, waarbij een zalf werd verkregen.

20 3 0 ή H n 1 1 ü \J -J V ï >=-

Claims (11)

1. Benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur-verbin-dingen met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R? voorstelt een waterstofatoom 5 of een halogeenatoom, R^ voorstelt een lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een fenylalkylgroep, gesubstitueerd door een of meer lagere alkoxygroepen aan de fenylring, een lagere alkaansulfonylgroep, 10 gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een lagere alkenyl-groep of een lagere alkynylgroep, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan,

2. Benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur-verbin-dingen of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als gedefini- 15 eerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat R0 een halogeenatoom voorstelt. 3. 3enzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur-verbin-dingen of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als gedefinieerd in conclusie 2, met het kenmerk, dat R? chloor of fluor voor- 20 stelt.

4. Benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur-verbin-dingen of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 8-(4-trifluor-acetyl-1 -piperazinyl) -9-chleor-5~metl;yl-5.7-dihydro-l -oxo-lH.5H- 25 benzo/ ij_/chinolizine-2-carbonzuur is.

5. Benzo/ ij Zchinolizine-2-carbonzuur-verbin-dingen of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 8-/4-(2.2.2-trifluorethyl)-l-piperazinyl7~9-chloor-5-methyl-6.7-dihydro-lH.5H- 30 1-oxo-benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur is.

6. Benzo/ ij_7chinolizine-2-carbonzuurverbin-dingen of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan als gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding 8-/4-(2-hydroxy- ethyl)-l-piperazinyl7-9-fluor-5-methyl-6.7-dihydro-l-0X0-1H.5H- 35 benzo/ ij /chinolizine-2-carbonzuur is.

7. Werkwijze ter bereiding van benzo/ ij /china- U 0 3 ο 2 lizine-2-carbonzuur-verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, voorstelt een. waterstofatoom of een halogeenatoom, R^ voorstelt een lagere: alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeen-5 atomen en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een fenylalkylgroep, gesubstitueerd door een of meer lagere alkoxygroepen aan de fenylring, een, lagere alkaansulfonylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen,; een lagere : alkenylgroep of een lagere alkynylgroep, JO of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een benzo/ ij_/chinolizine-2-carbohzuur-verbinding met de formule 2, waarin voorstelt een halogeenatoom, een lagere alkaan-sulfonyloxygroep of een arylsulfonyloxygroep en R^ en R9 de boven-,aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een pipe-15 raz,ine-verbinding met de formule 3, waarin de boven aangegeven betekenissen bézit.

8. Werkwijze ter bereiding van benzo/ ij chinolizine-2-carbonzuur-verbindingen met de algemene formule 1, waarin voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep,

20 R2 voorstelt een waterstofatoom of een halogeenatoom, voorstelt een lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een fenylalk^rlgroep, gesubstitueerd door een of meer alkoxygroepen aan de fenylring, een la-25 gare alkaansulfonylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een lagere alkenylgroep of een lagere alkynylgroep, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men ; een verbinding met de formule 20, waarin R^ en R? de boven aange-. geven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een verbinding 30 met de formule 21, waarin de boven aangegeveh betekenissen bezit,

9, Werkwijze ter bereiding van benzo/ ij_/chino-lizine-2-carbonzuur-verbindingen met de algemene formula 1, waarin Rj voorstelt een waterstofatoom of een'lagere alkylgroep, voor- 35 stelt een waterstofatoom of een halogeenatoom, voorstelt een lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen 1^ D 0 1 *3 en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een fenylalkylgroep, gesubstitueerd door een of meer lagere alkoxygroepen aan de fenylring, een lagere alkaansulfonylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, 5 een lagere alkenylgroep of een lagere alkynylgroep, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 26, waarin en R^ de boven aange geven betekenissen bezitten en Rc en R, elk voorstellen een water-stofatoom of een lagere alkylgroep, in reactie brengt met een 10 tertiair stikstofatoom bevattende aromatische heterocyclische verbinding of een trialkylamine in tegenwoordigheid van een anion-afgevende verbinding onder vorming van een verbinding met de formule 27, waarin Rj , R^, R^, R^ en Rg de boven aangegeven betekenissen bezitten, Y ® voorstelt een tertiair stikstofatoom bevattend Θ 15 atoom of een trialkylammoniumgroep en Z voorstelt een anion, en deze verbinding vervolgens hydrolyseert.

10. Een antimicrobieel preparaat, bevattende een antimicrobieel 'doeltreffende hoeveelheid van een benzo/ ij /-chinolizine-2-carbonzuur-verbinding met de algemene formule 1, 20 waarin R.j voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R^ voorstelt een waterstofatoom of een halogeenatoom, voorstelt een lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een fenylalkylgroep, 25 gesubstitueerd door een of meer lagere alkoxygroepen aan de fenylring, een lagere alkaansulfonylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, een lagere alkenylgroep of een lagere alkynylgroep, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een dra-germateriaal. 30 Π. Werkwijze voor het bestrijden van bacteriën, met het kenmerk, dat men op de bacteriën aanbrengt een benzo/ ij /-chinolizine-2-carbonzuur-verbinding met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R.? voorstelt een waterstofatoom of een halogeenatoom, R^ voorstelt een 35 lagere alkylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen en/of hydroxygroepen, een lagere alkanoylgroep, gesubstitueerd door Λ Λ Λ p» rt ,5 ^ i-j. ll I { -Λ fi i < vr Kt v w y i y een of meer halogeenatomen, een fenylalkylgroep, gesubstitueerd dóór een of meer lagere alkoxygroepen aan de fenylring, een lagere alkaansulfonylgroep, gesubstitueerd door een of meer halogeen-atomen, een lagere alkenylgroep of eên lagere alkynylgroep, of een 5 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, onder gebruikmaking van een antimicrobieel doeltreffende hoeve&heid daarvan.

12. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 10 iPi f\ A T·» ^ a * : “ · ~ . ^ V V t»3- v,: ; v: