JPH11349589A - 縮環キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
縮環キノリンカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH11349589A JPH11349589A JP36433998A JP36433998A JPH11349589A JP H11349589 A JPH11349589 A JP H11349589A JP 36433998 A JP36433998 A JP 36433998A JP 36433998 A JP36433998 A JP 36433998A JP H11349589 A JPH11349589 A JP H11349589A
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- methyl
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- pyrimidinyl
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、ウィルスの増殖を阻害する新規な縮
環キノリンカルボン酸を提供することを目的とする。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は置換されていてもよいアリール基、置換
されていてもよい複素芳香環基等を示し、Ｒ2及びＲ3は
水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは０又はＳを示
し、ｍは２又は３を示す）で示される縮環キノリンカル
ボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される塩又はその
エステル。
環キノリンカルボン酸を提供することを目的とする。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は置換されていてもよいアリール基、置換
されていてもよい複素芳香環基等を示し、Ｒ2及びＲ3は
水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｘは０又はＳを示
し、ｍは２又は３を示す）で示される縮環キノリンカル
ボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される塩又はその
エステル。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ウィルス、特にヒ
ト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと言う）及びヒトサ
イトメガロウィルス（以下、ＨＣＭＶと言う）の増殖を
阻害する新規な縮環キノリンカルボン酸誘導体、あるい
は薬理上許容されるその塩又はそのエステルに関する。
ト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと言う）及びヒトサ
イトメガロウィルス（以下、ＨＣＭＶと言う）の増殖を
阻害する新規な縮環キノリンカルボン酸誘導体、あるい
は薬理上許容されるその塩又はそのエステルに関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶは、主としてＣＤ4陽性リンパ球
（ヘルパー／インデューサー）に感染し、徐々に生体内
におけるその細胞数を減少させ、ついには重篤な後天性
免疫不全症候群（以下、エイズという）を惹起する。現
在まで、エイズの治療のために多くの努力がなされてい
るが、ワクチンの開発は困難を極め、抗ウイルス剤の開
発が期待されている。
（ヘルパー／インデューサー）に感染し、徐々に生体内
におけるその細胞数を減少させ、ついには重篤な後天性
免疫不全症候群（以下、エイズという）を惹起する。現
在まで、エイズの治療のために多くの努力がなされてい
るが、ワクチンの開発は困難を極め、抗ウイルス剤の開
発が期待されている。
【０００３】しかし、現在認可されているウイルス固有
の逆転写酵素に阻害作用を有する抗ウイルス剤は、エイ
ズ患者に延命効果をもたらすが、完治することはできな
い。しかも、これらの阻害剤は、骨髄障害や消化器障害
等の副作用が強く、また長期投与患者から薬剤耐性ウイ
ルスが高頻度に分離される等の問題点が多く、新たな薬
物の開発が急がれている。縮環キノリンカルボン酸骨格
を有する化合物であって、抗ＨＩＶ活性を有するものと
しては、合成抗菌剤オフロキサシンの光学活性体である
ＤＲ−３３５５が知られている（Ｊ．Ｎｏｚａｋｉ，Ｒ
ｅｎａｒｄら、ＡＩＤＳ，４，１２８３（１９９
０））。
の逆転写酵素に阻害作用を有する抗ウイルス剤は、エイ
ズ患者に延命効果をもたらすが、完治することはできな
い。しかも、これらの阻害剤は、骨髄障害や消化器障害
等の副作用が強く、また長期投与患者から薬剤耐性ウイ
ルスが高頻度に分離される等の問題点が多く、新たな薬
物の開発が急がれている。縮環キノリンカルボン酸骨格
を有する化合物であって、抗ＨＩＶ活性を有するものと
しては、合成抗菌剤オフロキサシンの光学活性体である
ＤＲ−３３５５が知られている（Ｊ．Ｎｏｚａｋｉ，Ｒ
ｅｎａｒｄら、ＡＩＤＳ，４，１２８３（１９９
０））。
【０００４】一方、ＨＣＭＶは、ヒトに常在的に感染し
ているウィルスで、種々の臓器に潜伏し、しばしば再活
性化して日和見感染症を引き起こすことが知られてい
る。通常、ＨＣＭＶは、病原性が弱く、不顕性感染しか
しないが、免疫不全状態の患者、例えば、免疫抑制療法
を受けている臓器移植後の患者、放射線及び化学療法を
受けているガン患者、さらに、エイズ患者においては、
ＨＣＭＶは日和見感染症の第一因子であり、重篤な症状
を引き起こすことが知られている。
ているウィルスで、種々の臓器に潜伏し、しばしば再活
性化して日和見感染症を引き起こすことが知られてい
る。通常、ＨＣＭＶは、病原性が弱く、不顕性感染しか
しないが、免疫不全状態の患者、例えば、免疫抑制療法
を受けている臓器移植後の患者、放射線及び化学療法を
受けているガン患者、さらに、エイズ患者においては、
ＨＣＭＶは日和見感染症の第一因子であり、重篤な症状
を引き起こすことが知られている。
【０００５】また、ＨＣＭＶ感染症の治療薬としては、
ガンシクロビルおよびフォスカーネットなどが市販され
ている。しかし、いずれの薬剤も副作用が強いこと、長
期の使用で耐性ウィルスが出現することなどから、更に
優れた治療薬が求められている。
ガンシクロビルおよびフォスカーネットなどが市販され
ている。しかし、いずれの薬剤も副作用が強いこと、長
期の使用で耐性ウィルスが出現することなどから、更に
優れた治療薬が求められている。
【０００６】次式を有する縮環キノリンカルボン酸化合
物が、抗菌活性を有することが報告されているが、抗ウ
ィルス活性についての報告はない（特開昭５９−１４８
９号、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２８
巻、１０６１頁（１９９１年））。
物が、抗菌活性を有することが報告されているが、抗ウ
ィルス活性についての報告はない（特開昭５９−１４８
９号、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２８
巻、１０６１頁（１９９１年））。
【０００７】
【化２】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、各種キ
ノリンカルボン酸誘導体について、抗ＨＩＶ活性を検討
してきたところ、上記化合物とは、化学構造の異なる、
上記式の１０位が置換されていてもよいアリール基もし
くは複素芳香環等で置換されたピペラジニルまたはホモ
ピペラジニル基である縮環キノリンカルボン酸誘導体
（Ｉ）が、ウィルス（特に、ＨＩＶ及びＨＣＭＶ）感染
細胞において、特異的にウィルスの増殖を抑制すること
を見い出し、本発明を完成した。
ノリンカルボン酸誘導体について、抗ＨＩＶ活性を検討
してきたところ、上記化合物とは、化学構造の異なる、
上記式の１０位が置換されていてもよいアリール基もし
くは複素芳香環等で置換されたピペラジニルまたはホモ
ピペラジニル基である縮環キノリンカルボン酸誘導体
（Ｉ）が、ウィルス（特に、ＨＩＶ及びＨＣＭＶ）感染
細胞において、特異的にウィルスの増殖を抑制すること
を見い出し、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】（１）本発明の縮環キノ
リンカルボン酸誘導体は、一般式（Ｉ）で表される。
リンカルボン酸誘導体は、一般式（Ｉ）で表される。
【００１０】
【化３】
【００１１】上記式（Ｉ）中、Ｒ1は置換基Ｒ0で置換さ
れていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基、又
は、置換基Ｒ0で置換されていてもよく、ベンゼン又は
ピリジン環と縮合してもよいＮ，Ｏ及びＳから選ばれる
ヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員の複
素芳香環基を示し、該置換基Ｒ0はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、炭素数１乃至６個のアルキル基、ハロゲン原
子で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数
１乃至６個のアルコキシ基、炭素数１乃至６個のアルキ
ルチオ基又は、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアル
キル、炭素数１乃至６個のアルコキシ、ニトロ、ヒドロ
キシもしくはシアノで置換されていてもよいアリール基
から選ばれる基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって
水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、Ｘ
はＯ又はＳを示し、ｍは２又は３の整数を示す。
れていてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基、又
は、置換基Ｒ0で置換されていてもよく、ベンゼン又は
ピリジン環と縮合してもよいＮ，Ｏ及びＳから選ばれる
ヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員の複
素芳香環基を示し、該置換基Ｒ0はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、炭素数１乃至６個のアルキル基、ハロゲン原
子で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数
１乃至６個のアルコキシ基、炭素数１乃至６個のアルキ
ルチオ基又は、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアル
キル、炭素数１乃至６個のアルコキシ、ニトロ、ヒドロ
キシもしくはシアノで置換されていてもよいアリール基
から選ばれる基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって
水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、Ｘ
はＯ又はＳを示し、ｍは２又は３の整数を示す。
【００１２】また、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の
薬理上許容される塩及び上記式（Ｉ）の化合物のエステ
ルに関する。
薬理上許容される塩及び上記式（Ｉ）の化合物のエステ
ルに関する。
【００１３】さらに、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物
あるいはその薬理上許容される塩又はそのエステルを有
効成分とする、医薬組成物、特に、エイズ疾患の治療又
は予防のための組成物及びサイトメガロウィルス感染症
の治療又は予防のための組成物に関する。
あるいはその薬理上許容される塩又はそのエステルを有
効成分とする、医薬組成物、特に、エイズ疾患の治療又
は予防のための組成物及びサイトメガロウィルス感染症
の治療又は予防のための組成物に関する。
【００１４】さらにまた、本発明は、医薬、特に、エイ
ズ疾患の治療又は予防のための組成物又はサイトメガロ
ウィルス感染症の治療又は予防のための組成物を製造す
るための上記化合物あるいはその薬理上許容される塩又
はそのエステルの使用に関する。
ズ疾患の治療又は予防のための組成物又はサイトメガロ
ウィルス感染症の治療又は予防のための組成物を製造す
るための上記化合物あるいはその薬理上許容される塩又
はそのエステルの使用に関する。
【００１５】またさらに、本発明は、上記式（Ｉ）の化
合物あるいはその薬理上許容される塩又はそのエステル
の、薬理的な有効量を温血動物に投与するエイズ疾患又
はサイトメガロウィルス感染症の治療方法又は予防方法
に関する。
合物あるいはその薬理上許容される塩又はそのエステル
の、薬理的な有効量を温血動物に投与するエイズ疾患又
はサイトメガロウィルス感染症の治療方法又は予防方法
に関する。
【００１６】前記一般式（Ｉ）におけるＲ1の「アリー
ル基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル及び
２−ナフチル基を挙げることができ、好適には、フェニ
ル基である。
ル基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル及び
２−ナフチル基を挙げることができ、好適には、フェニ
ル基である。
【００１７】Ｒ1の「ベンゼン又はピリジン環と縮合し
てもよいＮ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もし
くは２個含む５員もしくは６員の複素芳香環基」として
は、例えば、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］
ピリジル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、イミダゾ
［５，４−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピ
リジル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピ
リジル基を挙げることができ、好適には、２−チエニ
ル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、
２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−
ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２
−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベ
ンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−
ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２
−イル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，
４−ｃ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−
ｃ］ピリジン−２−イル基であり、更に好適には、２−
オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２
−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２
−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾオキサゾリル又はチアゾロ［５，４−
ｂ］ピリジン−２−イル基であり、特に好適には、２−
チアゾリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル又はチアゾロ
［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基である。
てもよいＮ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もし
くは２個含む５員もしくは６員の複素芳香環基」として
は、例えば、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］
ピリジル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、イミダゾ
［５，４−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピ
リジル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジル及びチアゾロ［４，５−ｃ］ピ
リジル基を挙げることができ、好適には、２−チエニ
ル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、
２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−
ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２
−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベ
ンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−
ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２
−イル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾ
ロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，
４−ｃ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−
ｃ］ピリジン−２−イル基であり、更に好適には、２−
オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２
−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２
−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾオキサゾリル又はチアゾロ［５，４−
ｂ］ピリジン−２−イル基であり、特に好適には、２−
チアゾリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル又はチアゾロ
［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基である。
【００１８】Ｒ1における置換基Ｒ0の「ハロゲン原子」
としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を
挙げることができ、好適には、フッ素又は塩素原子であ
る。
としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を
挙げることができ、好適には、フッ素又は塩素原子であ
る。
【００１９】置換基Ｒ0の「炭素数１乃至６個のアルキ
ル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル及びヘキシル基等を挙げることがで
き、好適には、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、
更に好適には、メチルまたはエチル基であり、特に好適
には、メチル基である。
ル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル及びヘキシル基等を挙げることがで
き、好適には、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、
更に好適には、メチルまたはエチル基であり、特に好適
には、メチル基である。
【００２０】置換基Ｒ0の「ハロゲン原子で置換された
炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例えば、モ
ノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル；２−フルオロエチル；２−フルオロプロピル、３
−フルオロプロピル；２−フルオロブチル、３−フルオ
ロブチル、４−フルオロブチル；５−フルオロペンチ
ル；６−フルオロヘキシル；モノクロロメチル、ジクロ
ロメチル；２−クロロエチル；２−クロロプロピル、３
−クロロプロピル；２−クロロブチル、３−クロロブチ
ル、４−クロロブチル；５−クロロペンチル；６−クロ
ロヘキシル；モノブロモメチル、ジブロモメチル；２−
ブロモエチル；２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピ
ル；２−ブロモブチル、３−ブロモブチル、４−ブロモ
ブチル；５−ブロモペンチル；６−ブロモヘキシル基等
を挙げることができ、好適には、フッ素原子で置換され
た炭素数１乃至４個のアルキル基であり、更に好適に
は、トリフルオロメチル基である。
炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例えば、モ
ノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル；２−フルオロエチル；２−フルオロプロピル、３
−フルオロプロピル；２−フルオロブチル、３−フルオ
ロブチル、４−フルオロブチル；５−フルオロペンチ
ル；６−フルオロヘキシル；モノクロロメチル、ジクロ
ロメチル；２−クロロエチル；２−クロロプロピル、３
−クロロプロピル；２−クロロブチル、３−クロロブチ
ル、４−クロロブチル；５−クロロペンチル；６−クロ
ロヘキシル；モノブロモメチル、ジブロモメチル；２−
ブロモエチル；２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピ
ル；２−ブロモブチル、３−ブロモブチル、４−ブロモ
ブチル；５−ブロモペンチル；６−ブロモヘキシル基等
を挙げることができ、好適には、フッ素原子で置換され
た炭素数１乃至４個のアルキル基であり、更に好適に
は、トリフルオロメチル基である。
【００２１】置換基Ｒ0の「炭素数１乃至６個のアルコ
キシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシ
ルオキシ基等を挙げることができ、好適には、炭素数１
乃至４個のアルコキシ基であり、更に好適には、メトキ
シまたはエトキシ基であり、特に好適には、メトキシ基
である。
キシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシ
ルオキシ基等を挙げることができ、好適には、炭素数１
乃至４個のアルコキシ基であり、更に好適には、メトキ
シまたはエトキシ基であり、特に好適には、メトキシ基
である。
【００２２】置換基Ｒ0の「炭素数１乃至６個のアルキ
ルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペン
チルチオ及びヘキシルチオ基等を挙げることができ、好
適には、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基であり、更
に好適には、メチルチオまたはエチルチオ基であり、特
に好適には、メチルチオ基である。
ルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペン
チルチオ及びヘキシルチオ基等を挙げることができ、好
適には、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基であり、更
に好適には、メチルチオまたはエチルチオ基であり、特
に好適には、メチルチオ基である。
【００２３】置換基Ｒ0の「置換されていてもよいアリ
ール基」は、前述と同意義であり、好適には、フェニル
基である。
ール基」は、前述と同意義であり、好適には、フェニル
基である。
【００２４】置換基Ｒ0の「置換されていてもよいアリ
ール基」の置換基の「ハロゲン原子」、「炭素数１乃至
６個のアルキル基」及び「炭素数１乃至６個のアルコキ
シ基」は、前述と同意義である。
ール基」の置換基の「ハロゲン原子」、「炭素数１乃至
６個のアルキル基」及び「炭素数１乃至６個のアルコキ
シ基」は、前述と同意義である。
【００２５】置換基Ｒ0の「置換されていてもよいアリ
ール基」の置換基は、好適には、フッ素、塩素、メチ
ル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノ基であ
る。
ール基」の置換基は、好適には、フッ素、塩素、メチ
ル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノ基であ
る。
【００２６】置換基Ｒ0の「置換されていてもよいアリ
ール基」としては、例えば、フェニル、２−フルオロフ
ェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル；２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル；２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニ
ル、４−ブロモフェニル；２−メチルフェニル、３−メ
チルフェニル、４−メチルフェニル；２−エチルフェニ
ル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル；２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ
フェニル；２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル；２−ニトロフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル；２−ヒドロキシ
フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル；２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４
−シアノフェニル；１−ナフチル、２−ナフチル等を挙
げることができ、好適には、フッ素、塩素、メチル、メ
トキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシアノ基で置換さ
れていてもよいフェニル基であり、更に好適には、フェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４
−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロ
フェニル、４−ヒドロキシフェニル及び４−シアノフェ
ニル基である。
ール基」としては、例えば、フェニル、２−フルオロフ
ェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル；２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル；２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニ
ル、４−ブロモフェニル；２−メチルフェニル、３−メ
チルフェニル、４−メチルフェニル；２−エチルフェニ
ル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル；２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ
フェニル；２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル；２−ニトロフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル；２−ヒドロキシ
フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル；２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４
−シアノフェニル；１−ナフチル、２−ナフチル等を挙
げることができ、好適には、フッ素、塩素、メチル、メ
トキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシアノ基で置換さ
れていてもよいフェニル基であり、更に好適には、フェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４
−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロ
フェニル、４−ヒドロキシフェニル及び４−シアノフェ
ニル基である。
【００２７】置換基Ｒ0は、好適にはハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、炭素数１乃至４個のアルキル基、フッ素原
子で置換された置換炭素数１乃至４個のアルキル基、炭
素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のア
ルキルチオ基、又は、フッ素、塩素、メチル、メトキ
シ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシアノ基で置換されて
いてもよいフェニル基であり、更に好適にはフッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチ
ル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、
４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニト
ロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−シアノ
フェニル基であり、特に好適には、フッ素、塩素、ヒド
ロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はメ
チルチオ基である。
ドロキシ基、炭素数１乃至４個のアルキル基、フッ素原
子で置換された置換炭素数１乃至４個のアルキル基、炭
素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のア
ルキルチオ基、又は、フッ素、塩素、メチル、メトキ
シ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシアノ基で置換されて
いてもよいフェニル基であり、更に好適にはフッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチ
ル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、
４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニト
ロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−シアノ
フェニル基であり、特に好適には、フッ素、塩素、ヒド
ロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はメ
チルチオ基である。
【００２８】Ｒ1基全体として、好適には、置換基を有
していてもよいフェニル基、又は、置換基を有していて
もよく、ベンゼン又はピリジン環と縮合してもよいＮ，
Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個含む
５員もしくは６員の複素芳香環基であり、該置換基は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個のアル
キル基、フッ素原子で置換された置換炭素数１乃至４個
のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素
数１乃至４個のアルキルチオ基、又は、フッ素、塩素、
メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシアノ
基で置換されていてもよいフェニル基であり、更に好適
には、置換基を有していてもよい、フェニル、２−チエ
ニル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリ
ル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、
５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
２−ベンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリ
ル、３−ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−
ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２
−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
ル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チア
ゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基であり、該置換基
は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
ロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまた
は４−シアノフェニル基であり、特に好適には、フッ
素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオ
またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェ
ニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−
メチルフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ニト
ロフェニルで置換されていてもよい２−チアゾリル基；
フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置
換されていてもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよ
い２−ピリミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メ
チル、メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよ
い２−ベンゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキ
シ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されてい
てもよい２−ベンゾオキサゾリル基；フッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換さ
れていてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル基であり、最も好適には、フェニル、４−フルオロ
フェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３−クロロフェニル、２−チアゾリル、４−メチル
−２−チアゾリル、３，４−ジメチル−２−チアゾリ
ル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、５−フルオロ−
２−ピリミジニル、５−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル、５−メトキシ−２−ピリミジニル、２−ベンゾチア
ゾリル、６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル、２−ベ
ンゾオキサゾリル又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
−２−イル基である。
していてもよいフェニル基、又は、置換基を有していて
もよく、ベンゼン又はピリジン環と縮合してもよいＮ，
Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個含む
５員もしくは６員の複素芳香環基であり、該置換基は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個のアル
キル基、フッ素原子で置換された置換炭素数１乃至４個
のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素
数１乃至４個のアルキルチオ基、又は、フッ素、塩素、
メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシアノ
基で置換されていてもよいフェニル基であり、更に好適
には、置換基を有していてもよい、フェニル、２−チエ
ニル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリ
ル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、
５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
２−ベンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリ
ル、３−ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−
ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２
−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
ル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チア
ゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基であり、該置換基
は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
ロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまた
は４−シアノフェニル基であり、特に好適には、フッ
素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオ
またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェ
ニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−
メチルフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ニト
ロフェニルで置換されていてもよい２−チアゾリル基；
フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置
換されていてもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよ
い２−ピリミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メ
チル、メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよ
い２−ベンゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキ
シ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されてい
てもよい２−ベンゾオキサゾリル基；フッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換さ
れていてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル基であり、最も好適には、フェニル、４−フルオロ
フェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３−クロロフェニル、２−チアゾリル、４−メチル
−２−チアゾリル、３，４−ジメチル−２−チアゾリ
ル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、５−フルオロ−
２−ピリミジニル、５−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル、５−メトキシ−２−ピリミジニル、２−ベンゾチア
ゾリル、６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル、２−ベ
ンゾオキサゾリル又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
−２−イル基である。
【００２９】Ｒ2及びＲ3の「炭素数１乃至６個のアルキ
ル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル及びヘキシル基等を挙げることができ、好
適には、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基
であり、更に好適には、メチル、エチルまたはプロピル
基であり、特に好適には、メチルまたはエチル基であ
り、最も好適には、メチル基である。
ル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル及びヘキシル基等を挙げることができ、好
適には、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基
であり、更に好適には、メチル、エチルまたはプロピル
基であり、特に好適には、メチルまたはエチル基であ
り、最も好適には、メチル基である。
【００３０】Ｒ2及びＲ3は、好適には、水素原子、メチ
ル、エチルまたはプロピル基であり、更に好適には、水
素原子、メチルまたはエチル基であり、特に好適には、
水素原子またはメチル基であり、最も好適には、水素原
子である。
ル、エチルまたはプロピル基であり、更に好適には、水
素原子、メチルまたはエチル基であり、特に好適には、
水素原子またはメチル基であり、最も好適には、水素原
子である。
【００３１】Ｘとしては、好適には酸素原子である。
【００３２】ｍとしては、好適には２である。
【００３３】前記一般式（Ｉ）で示される化合物の「エ
ステル」としては、化合物中に存在するカルボキシル基
及び／またはヒドロキシ基が形成するプロドラッグとし
てのエステルを示し、化合物の薬理作用を阻害すること
がなく著しい毒性を示さないエステルであれば特に限定
されない。カルボキシル基が形成するプロドラッグとし
てのエステル残基としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチル基等の
炭素数１乃至４個のアルキル基もしくはベンジル及びフ
ェニルエチル基等の炭素数７乃至１０個のアラルキル
基；アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基等
の１−（炭素数２乃至５個のアルカノイルオキシ）−炭
素数１乃至４個のアルキル基；１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル及び１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル基等の１−（炭素数１乃至４個のアルコ
キシカルボニルオキシ）−炭素数１乃至４個のアルキル
基；Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチル基等のモノ又はジ（炭素数１乃至
４個のアルキル）置換カルバモイル−炭素数１乃至４個
のアルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
基等のＮ，Ｎ−ジ（炭素数１乃至４個のアルキル）置換
アミノ−炭素数１乃至４個のアルキル基；２−トリメチ
ルアンモニオエチル基等のトリ（炭素数１乃至４個のア
ルキル）アンモニオ−炭素数１乃至４個のアルキル基；
２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル及び２−
（４−メチルピペリジノ）エチル基等のＮ、Ｏ及びＳか
ら選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もし
くは６員の複素飽和単環基置換の炭素数１乃至４個のア
ルキル基もしくは（５−メチル（又は５−フェニル）−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
基のようなプロドラッグを形成する基が挙げられ、好適
には、炭素数１乃至４個のアルキル基、１−（炭素数２
乃至５個のアルカノイルオキシ）−炭素数１乃至２個の
アルキル基、１−（炭素数１乃至４個のアルコキシカル
ボニルオキシ）−炭素数１乃至２個のアルキル基、モノ
又はジ（炭素数１乃至２個のアルキル）置換カルバモイ
ルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素数１乃至２個のアルキ
ル）置換アミノ−炭素数２乃至３個のアルキル基、トリ
（炭素数１乃至２個のアルキル）アンモニオ−炭素数１
乃至２個のアルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１も
しくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素
飽和単環基置換の炭素数２乃至３個のアルキル基、もし
くは（５−メチル（又は５−フェニル）−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。
ステル」としては、化合物中に存在するカルボキシル基
及び／またはヒドロキシ基が形成するプロドラッグとし
てのエステルを示し、化合物の薬理作用を阻害すること
がなく著しい毒性を示さないエステルであれば特に限定
されない。カルボキシル基が形成するプロドラッグとし
てのエステル残基としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチル基等の
炭素数１乃至４個のアルキル基もしくはベンジル及びフ
ェニルエチル基等の炭素数７乃至１０個のアラルキル
基；アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基等
の１−（炭素数２乃至５個のアルカノイルオキシ）−炭
素数１乃至４個のアルキル基；１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル及び１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル基等の１−（炭素数１乃至４個のアルコ
キシカルボニルオキシ）−炭素数１乃至４個のアルキル
基；Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチル基等のモノ又はジ（炭素数１乃至
４個のアルキル）置換カルバモイル−炭素数１乃至４個
のアルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
基等のＮ，Ｎ−ジ（炭素数１乃至４個のアルキル）置換
アミノ−炭素数１乃至４個のアルキル基；２−トリメチ
ルアンモニオエチル基等のトリ（炭素数１乃至４個のア
ルキル）アンモニオ−炭素数１乃至４個のアルキル基；
２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル及び２−
（４−メチルピペリジノ）エチル基等のＮ、Ｏ及びＳか
ら選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もし
くは６員の複素飽和単環基置換の炭素数１乃至４個のア
ルキル基もしくは（５−メチル（又は５−フェニル）−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
基のようなプロドラッグを形成する基が挙げられ、好適
には、炭素数１乃至４個のアルキル基、１−（炭素数２
乃至５個のアルカノイルオキシ）−炭素数１乃至２個の
アルキル基、１−（炭素数１乃至４個のアルコキシカル
ボニルオキシ）−炭素数１乃至２個のアルキル基、モノ
又はジ（炭素数１乃至２個のアルキル）置換カルバモイ
ルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素数１乃至２個のアルキ
ル）置換アミノ−炭素数２乃至３個のアルキル基、トリ
（炭素数１乃至２個のアルキル）アンモニオ−炭素数１
乃至２個のアルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１も
しくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素
飽和単環基置換の炭素数２乃至３個のアルキル基、もし
くは（５−メチル（又は５−フェニル）−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。
【００３４】ヒドロキシ基が形成するプロドラッグとし
てのエステルのアシル残基としては、アセチル、プロパ
ノイル、ブタノイル、イソブタノイル及びピバロイル基
のような炭素数２乃至５個のアルカノイル基が挙げら
れ、好適には、アセチルまたはピバロイル基である。
てのエステルのアシル残基としては、アセチル、プロパ
ノイル、ブタノイル、イソブタノイル及びピバロイル基
のような炭素数２乃至５個のアルカノイル基が挙げら
れ、好適には、アセチルまたはピバロイル基である。
【００３５】前記の一般式（Ｉ）で示される化合物及び
そのエステルの「薬理上許容される塩」も、本発明に包
含され、そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩等の鉱酸
の酸付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩及びクエン酸塩等の有機酸の酸付加塩；又はナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、マンガン塩、鉄塩及びアルミニウム塩等のカルボン
酸の金属塩が挙げられる。
そのエステルの「薬理上許容される塩」も、本発明に包
含され、そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩等の鉱酸
の酸付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩及びクエン酸塩等の有機酸の酸付加塩；又はナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、マンガン塩、鉄塩及びアルミニウム塩等のカルボン
酸の金属塩が挙げられる。
【００３６】なお、本発明の有効成分である化合物
（Ｉ）、そのエステルおよびそれらの薬理上許容される
塩は、水和物又は溶媒和物としても存在することができ
る。
（Ｉ）、そのエステルおよびそれらの薬理上許容される
塩は、水和物又は溶媒和物としても存在することができ
る。
【００３７】また、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物には、置換基Ｒ2及びＲ3の結合する炭素原子の立体配
置に基づき、２又は４種の光学異性体が存在することが
あるが、本発明は個々の光学異性体及びそれら光学異性
体の任意の割合の混合物をも包含する。
物には、置換基Ｒ2及びＲ3の結合する炭素原子の立体配
置に基づき、２又は４種の光学異性体が存在することが
あるが、本発明は個々の光学異性体及びそれら光学異性
体の任意の割合の混合物をも包含する。
【００３８】前記（１）の一般式（Ｉ）で表わされる縮
環キノリンカルボン酸誘導体のうち好適なものは以下の
（２）乃至（１０）の誘導体である。
環キノリンカルボン酸誘導体のうち好適なものは以下の
（２）乃至（１０）の誘導体である。
【００３９】（２） （１）において、Ｒ1が、置換基
を有していてもよいフェニル基、又は、置換基を有して
いてもよく、ベンゼン又はピリジン環と縮合してもよい
Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個
含む５員もしくは６員の複素芳香環基であり、該置換基
は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個の
アルキル基、フッ素原子で置換された置換炭素数１乃至
４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、又は、フッ素、塩
素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシ
アノ基で置換されていてもよいフェニル基である縮環キ
ノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される
塩及びそのエステル、（３） （１）において、Ｒ
1が、置換基を有していてもよい、フェニル、２−チエ
ニル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリ
ル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、
５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
２−ベンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリ
ル、３−ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−
ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２
−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
ル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チア
ゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基であり、該置換基
は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
ロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまた
は４−シアノフェニル基である縮環キノリンカルボン酸
誘導体あるいはその薬理上許容される塩及びそのエステ
ル、（４） （１）において、Ｒ1が、フッ素、塩素、
ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオまたはトリ
フルオロメチルで置換されていてもよいフェニル基；フ
ッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニル、４−フル
オロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−メトキシフェニルまたは４−ニトロフェニルで
置換されていてもよい２−チアゾリル基；フッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置換されてい
てもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、
メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２−ピリ
ミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メト
キシまたはメチルチオで置換されていてもよい２−ベン
ゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、
メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよい２−
ベンゾオキサゾリル基；又はフッ素、塩素、ヒドロキ
シ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されてい
てもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基
である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理
上許容される塩及びそのエステル、（５） （１）にお
いて、Ｒ1が、フェニル、４−フルオロフェニル、２−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ
フェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２−チアゾリ
ル、３，４−ジメチル−２−チアゾリル、２−ピリジ
ル、２−ピリミジニル、５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル、５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、５−メトキシ
−２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、６−メト
キシ−２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル
またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基で
ある縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上
許容される塩及びそのエステル、（６） （１）乃至
（５）において、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水
素原子、メチル、エチルまたはプロピル基である縮環キ
ノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される
塩及びそのエステル、（７） （１）乃至（５）におい
て、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子または
メチル基である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは
その薬理上許容される塩及びそのエステル、（８）
（１）乃至（５）において、Ｒ2及びＲ3が、水素原子で
ある縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上
許容される塩及びそのエステル、（９） （１）乃至
（８）において、ＸがＯ（酸素原子）である縮環キノリ
ンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される塩及
びそのエステル、（１０） （１）乃至（９）におい
て、ｍが２である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるい
はその薬理上許容される塩及びそのエステル。
を有していてもよいフェニル基、又は、置換基を有して
いてもよく、ベンゼン又はピリジン環と縮合してもよい
Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個
含む５員もしくは６員の複素芳香環基であり、該置換基
は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個の
アルキル基、フッ素原子で置換された置換炭素数１乃至
４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、又は、フッ素、塩
素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシ
アノ基で置換されていてもよいフェニル基である縮環キ
ノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される
塩及びそのエステル、（３） （１）において、Ｒ
1が、置換基を有していてもよい、フェニル、２−チエ
ニル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリ
ル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、
５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
２−ベンゾイミダゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリ
ル、３−ベンゾイソチアゾリル、オキサゾロ［５，４−
ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２
−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
ル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チア
ゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル又はチアゾロ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基であり、該置換基
は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリ
フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
ロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまた
は４−シアノフェニル基である縮環キノリンカルボン酸
誘導体あるいはその薬理上許容される塩及びそのエステ
ル、（４） （１）において、Ｒ1が、フッ素、塩素、
ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオまたはトリ
フルオロメチルで置換されていてもよいフェニル基；フ
ッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニル、４−フル
オロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−メトキシフェニルまたは４−ニトロフェニルで
置換されていてもよい２−チアゾリル基；フッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置換されてい
てもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、
メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２−ピリ
ミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メト
キシまたはメチルチオで置換されていてもよい２−ベン
ゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、
メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよい２−
ベンゾオキサゾリル基；又はフッ素、塩素、ヒドロキ
シ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されてい
てもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基
である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理
上許容される塩及びそのエステル、（５） （１）にお
いて、Ｒ1が、フェニル、４−フルオロフェニル、２−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ
フェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２−チアゾリ
ル、３，４−ジメチル−２−チアゾリル、２−ピリジ
ル、２−ピリミジニル、５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル、５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、５−メトキシ
−２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、６−メト
キシ−２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル
またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基で
ある縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上
許容される塩及びそのエステル、（６） （１）乃至
（５）において、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水
素原子、メチル、エチルまたはプロピル基である縮環キ
ノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される
塩及びそのエステル、（７） （１）乃至（５）におい
て、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子または
メチル基である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは
その薬理上許容される塩及びそのエステル、（８）
（１）乃至（５）において、Ｒ2及びＲ3が、水素原子で
ある縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上
許容される塩及びそのエステル、（９） （１）乃至
（８）において、ＸがＯ（酸素原子）である縮環キノリ
ンカルボン酸誘導体あるいはその薬理上許容される塩及
びそのエステル、（１０） （１）乃至（９）におい
て、ｍが２である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるい
はその薬理上許容される塩及びそのエステル。
【００４０】上記の好適な化合物における置換基Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、原子Ｘ及び変数ｍを適宜組み合わせて得られ
る化合物は更に好適であり、例えば以下の（１１）乃至
（１３）の化合物をあげることができる。
Ｒ2、Ｒ3、原子Ｘ及び変数ｍを適宜組み合わせて得られ
る化合物は更に好適であり、例えば以下の（１１）乃至
（１３）の化合物をあげることができる。
【００４１】（１１）（１）において、Ｒ1が、置換基
を有していてもよい、フェニル、２−チエニル、２−フ
リル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダ
ゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオ
キサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダ
ゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−ベンゾイソ
チアゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、イ
ミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
−２−イル基であり、該置換基は、フッ素、塩素、ヒド
ロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−シアノフェニル
基であり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原
子、メチル、エチルまたはプロピル基であり、ＸがＯ
（酸素原子）であり、ｍが２である縮環キノリンカルボ
ン酸誘導体あるいはその薬理上許容される塩及びそのエ
ステル、（１２） （１）において、Ｒ1が、フッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル
基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ニトロフェ
ニルで置換されていてもよい２−チアゾリル基；フッ
素、塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置換さ
れていてもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒドロ
キシ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２
−ピリミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチ
ル、メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよい
２−ベンゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、
メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されていても
よい２−ベンゾオキサゾリル基；又はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換さ
れていてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル基あり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原
子又はメチル基であり、ＸがＯ（酸素原子）であり、ｍ
が２である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその
薬理上許容される塩及びそのエステル、（１３）
（１）において、Ｒ1が、フェニル、４−フルオロフェ
ニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３−クロロフェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２
−チアゾリル、３，４−ジメチル−２−チアゾリル、２
−ピリジル、２−ピリミジニル、５−フルオロ−２−ピ
リミジニル、５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、５−
メトキシ−２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、
６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキ
サゾリル又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イ
ル基であり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原
子又はメチル基であり、ＸがＯ（酸素原子）であり、ｍ
が２である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその
薬理上許容される塩及びそのエステル。
を有していてもよい、フェニル、２−チエニル、２−フ
リル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダ
ゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオ
キサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダ
ゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−ベンゾイソ
チアゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、イ
ミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
−２−イル基であり、該置換基は、フッ素、塩素、ヒド
ロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−シアノフェニル
基であり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原
子、メチル、エチルまたはプロピル基であり、ＸがＯ
（酸素原子）であり、ｍが２である縮環キノリンカルボ
ン酸誘導体あるいはその薬理上許容される塩及びそのエ
ステル、（１２） （１）において、Ｒ1が、フッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル
基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ニトロフェ
ニルで置換されていてもよい２−チアゾリル基；フッ
素、塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置換さ
れていてもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒドロ
キシ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２
−ピリミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチ
ル、メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよい
２−ベンゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、
メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されていても
よい２−ベンゾオキサゾリル基；又はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換さ
れていてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル基あり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原
子又はメチル基であり、ＸがＯ（酸素原子）であり、ｍ
が２である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその
薬理上許容される塩及びそのエステル、（１３）
（１）において、Ｒ1が、フェニル、４−フルオロフェ
ニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３−クロロフェニル、２−チアゾリル、４−メチル−２
−チアゾリル、３，４−ジメチル−２−チアゾリル、２
−ピリジル、２−ピリミジニル、５−フルオロ−２−ピ
リミジニル、５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、５−
メトキシ−２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、
６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキ
サゾリル又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イ
ル基であり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原
子又はメチル基であり、ＸがＯ（酸素原子）であり、ｍ
が２である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいはその
薬理上許容される塩及びそのエステル。
【００４２】前記一般式（Ｉ）で示される好適な化合物
を表１乃至表５に例示するが、本発明の化合物はこれら
に限定されるものではない
を表１乃至表５に例示するが、本発明の化合物はこれら
に限定されるものではない
【００４３】
【表１】
【００４４】
【化４】
【００４５】 ----------------------------------------------------------------- Ｎｏ． Ｒ1 ----------------------------------------------------------------- １−１ フェニル １−２ ２−フルオロフェニル １−３ ３−フルオロフェニル １−４ ４−フルオロフェニル １−５ ２−クロロフェニル １−６ ３−クロロフェニル １−７ ４−クロロフェニル １−８ ２−メトキシフェニル １−９ ３−メトキシフェニル １−１０ ４−メトキシフェニル １−１１ ２−エトキシフェニル １−１２ ２−トリフルオロメチルフェニル １−１３ ３−トリフルオロメチルフェニル １−１４ ４−トリフルオロメチルフェニル １−１５ ２，４−ジフルオロフェニル １−１６ ２−メチルフェニル １−１７ ３−メチルフェニル １−１８ ２−メチルチオフェニル １−１９ ３−メチルチオフェニル １−２０ ４−メチルチオフェニル １−２１ ２−エチルチオフェニル １−２２ ３−エチルチオフェニル １−２３ ４−エチルチオフェニル １−２４ ２−オキサゾリル １−２５ ２−チアゾリル １−２６ ２−イミダゾリル １−２７ ２−ピリジル １−２８ ６−メトキシ−２−ピリジル １−２９ ３−フルオロ−２−ピリジル １−３０ ３−ピリジル １−３１ ４−ピリジル １−３２ ２−ベンゾオキサゾリル １−３３ ５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル １−３４ ２−ベンゾチアゾリル １−３５ ５−メチル−２−ベンゾチアゾリル １−３６ ２−ベンゾイミダゾリル １−３７ ２−ピリミジニル １−３８ ５−クロロ−２−ピリミジニル １−３９ ４−メトキシ−２−ピリミジニル １−４０ ４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル １−４１ ４−ピリミジニル １−４２ ６−エチル−４−ピリミジニル １−４３ ６−クロロ−４−ピリミジニル １−４４ ５−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル １−４５ ３−ピリダジニル １−４６ ６−クロロ−３−ピリダジニル １−４７ ２−ピラジニル １−４８ ３−ベンゾイソオキサゾリル １−４９ ３−ベンゾイソチアゾリル １−５０ ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル １−５１ ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル １−５２ ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル １−５３ ４−メチル−２−チアゾリル １−５４ ４，５−ジメチル−２−チアゾリル １−５５ ４−フェニル−２−チアゾリル １−５６ ４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル １−５７ ４−フェニル−５−クロロ−２−チアゾリル １−５８ ４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル １−５９ ４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル １−６０ ４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル １−６１ ４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル １−６２ ４−フェニル−２−オキサゾリル １−６３ ４−（４−フルオロフェニル）−２−オキサゾリル １−６４ ５−フルオロ−２−ピリミジニル １−６５ ５−メトキシ−２−ピリミジニル １−６６ ５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル １−６７ オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル １−６８ チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル １−６９ イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル １−７０ オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル １−７１ チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル １−７２ チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル １−７３ チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル -----------------------------------------------------------------
【００４６】
【表２】
【００４７】
【化５】
【００４８】 ----------------------------------------------------------------- Ｎｏ． Ｒ1 ----------------------------------------------------------------- ２−１ フェニル ２−２ ２−フルオロフェニル ２−３ ３−フルオロフェニル ２−４ ４−フルオロフェニル ２−５ ２−クロロフェニル ２−６ ３−クロロフェニル ２−７ ４−クロロフェニル ２−８ ２−メトキシフェニル ２−９ ３−メトキシフェニル ２−１０ ４−メトキシフェニル ２−１１ ２−エトキシフェニル ２−１２ ２−トリフルオロメチルフェニル ２−１３ ３−トリフルオロメチルフェニル ２−１４ ４−トリフルオロメチルフェニル ２−１５ ２，４−ジフルオロフェニル ２−１６ ２−メチルフェニル ２−１７ ３−メチルフェニル ２−１８ ２−メチルチオフェニル ２−１９ ３−メチルチオフェニル ２−２０ ４−メチルチオフェニル ２−２１ ２−エチルチオフェニル ２−２２ ３−エチルチオフェニル ２−２３ ４−エチルチオフェニル ２−２４ ２−オキサゾリル ２−２５ ２−チアゾリル ２−２６ ２−イミダゾリル ２−２７ ２−ピリジル ２−２８ ６−メトキシ−２−ピリジル ２−２９ ３−フルオロ−２−ピリジル ２−３０ ３−ピリジル ２−３１ ４−ピリジル ２−３２ ２−ベンゾオキサゾリル ２−３３ ５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル ２−３４ ２−ベンゾチアゾリル ２−３５ ５−メチル−２−ベンゾチアゾリル ２−３６ ２−ベンゾイミダゾリル ２−３７ ２−ピリミジニル ２−３８ ５−クロロ−２−ピリミジニル ２−３９ ４−メトキシ−２−ピリミジニル ２−４０ ４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル ２−４１ ４−ピリミジニル ２−４２ ６−エチル−４−ピリミジニル ２−４３ ６−クロロ−４−ピリミジニル ２−４４ ５−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル ２−４５ ３−ピリダジニル ２−４６ ６−クロロ−３−ピリダジニル ２−４７ ２−ピラジニル ２−４８ ５−フルオロ−２−ピリミジニル ２−４９ ５−メトキシ−２−ピリミジニル ２−５０ ５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル ２−５１ オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル ２−５２ チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル ２−５３ チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル -----------------------------------------------------------------
【００４９】
【表３】
【００５０】
【化６】
【００５１】 ----------------------------------------------------------------- Ｎｏ． Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ----------------------------------------------------------------- ３−１ フェニル 水素 メチル ３−２ ２−フルオロフェニル 水素 メチル ３−３ ３−フルオロフェニル 水素 メチル ３−４ ４−フルオロフェニル 水素 メチル ３−５ ２−クロロフェニル 水素 メチル ３−６ ３−クロロフェニル 水素 メチル ３−７ ４−クロロフェニル 水素 メチル ３−８ ２−メトキシフェニル 水素 メチル ３−９ ３−メトキシフェニル 水素 メチル ３−１０ ４−メトキシフェニル 水素 メチル ３−１１ ２−エトキシフェニル 水素 メチル ３−１２ ２−トリフルオロメチルフェニル 水素 メチル ３−１３ ３−トリフルオロメチルフェニル 水素 メチル ３−１４ ４−トリフルオロメチルフェニル 水素 メチル ３−１５ ２，４−ジフルオロフェニル 水素 メチル ３−１６ ２−メチルフェニル 水素 メチル ３−１７ ３−メチルフェニル 水素 メチル ３−１８ ２−メチルチオフェニル 水素 メチル ３−１９ ３−メチルチオフェニル 水素 メチル ３−２０ ４−メチルチオフェニル 水素 メチル ３−２１ ２−エチルチオフェニル 水素 メチル ３−２２ ３−エチルチオフェニル 水素 メチル ３−２３ ４−エチルチオフェニル 水素 メチル ３−２４ ２−オキサゾリル 水素 メチル ３−２５ ２−チアゾリル 水素 メチル ３−２６ ２−イミダゾリル 水素 メチル ３−２７ ２−ピリジル 水素 メチル ３−２８ ６−メトキシ−２−ピリジル 水素 メチル ３−２９ ３−フルオロ−２−ピリジル 水素 メチル ３−３０ ３−ピリジル 水素 メチル ３−３１ ４−ピリジル 水素 メチル ３−３２ ２−ベンゾオキサゾリル 水素 メチル ３−３３ ５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル 水素 メチル ３−３４ ２−ベンゾチアゾリル 水素 メチル ３−３５ ５−メチル−２−ベンゾチアゾリル 水素 メチル ３−３６ ２−ベンゾイミダゾリル 水素 メチル ３−３７ ２−ピリミジニル 水素 メチル ３−３８ ５−クロロ−２−ピリミジニル 水素 メチル ３−３９ ４−メトキシ−２−ピリミジニル 水素 メチル ３−４０ ４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル 水素 メチル ３−４１ ４−ピリミジニル 水素 メチル ３−４２ ６−エチル−４−ピリミジニル 水素 メチル ３−４３ ６−クロロ−４−ピリミジニル 水素 メチル ３−４４ ５−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル 水素 メチル ３−４５ ３−ピリダジニル 水素 メチル ３−４６ ６−クロロ−３−ピリダジニル 水素 メチル ３−４７ ２−ピラジニル 水素 メチル ３−４８ フェニル 水素 エチル ３−４９ ２−フルオロフェニル 水素 エチル ３−５０ ４−フルオロフェニル 水素 エチル ３−５１ ２−クロロフェニル 水素 エチル ３−５２ ２−メトキシフェニル 水素 エチル ３−５３ ２−エトキシフェニル 水素 エチル ３−５４ ２−ピリジル 水素 エチル ３−５５ ２−ピリミジニル 水素 エチル ３−５６ ２−チアゾリル 水素 エチル ３−５７ ２−ベンゾチアゾリル 水素 エチル ３−５８ ２−ベンゾオキサゾリル 水素 エチル ３−５９ フェニル メチル メチル ３−６０ ２−フルオロフェニル メチル メチル ３−６１ ４−フルオロフェニル メチル メチル ３−６２ ２−クロロフェニル メチル メチル ３−６３ ２−メトキシフェニル メチル メチル ３−６４ ２−エトキシフェニル メチル メチル ３−６５ ２−ピリジル メチル メチル ３−６６ ２−ピリミジニル メチル メチル ３−６７ ２−チアゾリル メチル メチル ３−６８ ２−ベンゾチアゾリル メチル メチル ３−６９ ２−ベンゾオキサゾリル メチル メチル ３−７０ フェニル メチル エチル ３−７１ ２−フルオロフェニル メチル エチル ３−７２ ４−フルオロフェニル メチル エチル ３−７３ ２−クロロフェニル メチル エチル ３−７４ ２−メトキシフェニル メチル エチル ３−７５ ２−エトキシフェニル メチル エチル ３−７６ ２−ピリジル メチル エチル ３−７７ ２−ピリミジニル メチル エチル ３−７８ ２−チアゾリル メチル エチル ３−７９ ２−ベンゾチアゾリル メチル エチル ３−８０ ２−ベンゾオキサゾリル メチル エチル ３−８１ フェニル エチル エチル ３−８２ ２−フルオロフェニル エチル エチル ３−８３ ４−フルオロフェニル エチル エチル ３−８４ ２−クロロフェニル エチル エチル ３−８５ ２−メトキシフェニル エチル エチル ３−８６ ２−エトキシフェニル エチル エチル ３−８７ ２−ピリジル エチル エチル ３−８８ ２−ピリミジニル エチル エチル ３−８９ ２−チアゾリル エチル エチル ３−９０ ２−ベンゾチアゾリル エチル エチル ３−９１ ２−ベンゾオキサゾリル エチル エチル ３−９２ ５−フルオロ−２−ピリミジニル 水素 メチル ３−９３ ５−メトキシ−２−ピリミジニル 水素 メチル ３−９４ ５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル 水素 メチル ３−９５ オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− 水素 メチル ２−イル ３−９６ チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル 水素 メチル ３−９７ チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル 水素 メチル -----------------------------------------------------------------
【００５２】
【表４】
【００５３】
【化７】
【００５４】 ----------------------------------------------------------------- Ｎｏ． Ｒ1 ----------------------------------------------------------------- ４−１ フェニル ４−２ ２−フルオロフェニル ４−３ ３−フルオロフェニル ４−４ ４−フルオロフェニル ４−５ ２−クロロフェニル ４−６ ３−クロロフェニル ４−７ ４−クロロフェニル ４−８ ２−メトキシフェニル ４−９ ３−メトキシフェニル ４−１０ ４−メトキシフェニル ４−１１ ２−エトキシフェニル ４−１２ ２−トリフルオロメチルフェニル ４−１３ ３−トリフルオロメチルフェニル ４−１４ ４−トリフルオロメチルフェニル ４−１５ ２，４−ジフルオロフェニル ４−１６ ２−メチルフェニル ４−１７ ３−メチルフェニル ４−１８ ２−メチルチオフェニル ４−１９ ３−メチルチオフェニル ４−２０ ４−メチルチオフェニル ４−２１ ２−エチルチオフェニル ４−２２ ３−エチルチオフェニル ４−２３ ４−エチルチオフェニル ４−２４ ２−オキサゾリル ４−２５ ２−チアゾリル ４−２６ ２−イミダゾリル ４−２７ ２−ピリジル ４−２８ ６−メトキシ−２−ピリジル ４−２９ ３−フルオロ−２−ピリジル ４−３０ ３−ピリジル ４−３１ ４−ピリジル ４−３２ ２−ベンゾオキサゾリル ４−３３ ５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル ４−３４ ２−ベンゾチアゾリル ４−３５ ５−メチル−２−ベンゾチアゾリル ４−３６ ２−ベンゾイミダゾリル ４−３７ ２−ピリミジニル ４−３８ ５−クロロ−２−ピリミジニル ４−３９ ４−メトキシ−２−ピリミジニル ４−４０ ４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル ４−４１ ４−ピリミジニル ４−４２ ６−エチル−４−ピリミジニル ４−４３ ６−クロロ−４−ピリミジニル ４−４４ ５−クロロ−６−メチル−４−ピリミジニル ４−４５ ３−ピリダジニル ４−４６ ６−クロロ−３−ピリダジニル ４−４７ ２−ピラジニル ４−４８ ３−ベンゾイソオキサゾリル ４−４９ ３−ベンゾイソチアゾリル ４−５０ ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ４−５１ ６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル ４−５２ ５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル ４−５３ ４−メチル−２−チアゾリル ４−５４ ４，５−ジメチル−２−チアゾリル ４−５５ ４−フェニル−２−チアゾリル ４−５６ ４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル ４−５７ ４−フェニル−５−クロロ−２−チアゾリル ４−５８ ４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル ４−５９ ４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル ４−６０ ４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル ４−６１ ４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル ４−６２ ４−フェニル−２−オキサゾリル ４−６３ ４−（４−フルオロフェニル）−２−オキサゾリル ４−６４ ５−フルオロ−２−ピリミジニル ４−６５ ５−メトキシ−２−ピリミジニル ４−６６ ５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル ４−６７ オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル ４−６８ チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル ４−６９ チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル -----------------------------------------------------------------
【００５５】
【表５】
【００５６】
【化８】
【００５７】 ----------------------------------------------------------------- Ｎｏ． Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ----------------------------------------------------------------- ５−１ フェニル 水素 メチル ５−２ ２−フルオロフェニル 水素 メチル ５−３ ４−フルオロフェニル 水素 メチル ５−４ ２−クロロフェニル 水素 メチル ５−５ ２−メトキシフェニル 水素 メチル ５−６ ２−エトキシフェニル 水素 メチル ５−７ ２−ピリジル 水素 メチル ５−８ ２−ピリミジニル 水素 メチル ５−９ ２−チアゾリル 水素 メチル ５−１０ ２−ベンゾチアゾリル 水素 メチル ５−１１ ２−ベンゾオキサゾリル 水素 メチル ５−１２ フェニル メチル メチル ５−１３ ２−フルオロフェニル メチル メチル ５−１４ ４−フルオロフェニル メチル メチル ５−１５ ２−クロロフェニル メチル メチル ５−１６ ２−メトキシフェニル メチル メチル ５−１７ ２−エトキシフェニル メチル メチル ５−１８ ２−ピリジル メチル メチル ５−１９ ２−ピリミジニル メチル メチル ５−２０ ２−チアゾリル メチル メチル ５−２１ ２−ベンゾチアゾリル メチル メチル ５−２２ ２−ベンゾオキサゾリル メチル メチル ５−２３ ５−フルオロ−２−ピリミジニル 水素 メチル ５−２４ ５−メトキシ−２−ピリミジニル 水素 メチル ５−２５ ５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル 水素 メチル ５−２６ オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− 水素 メチル ２−イル ５−２７ チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル 水素 メチル ５−２８ チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル 水素 メチル -----------------------------------------------------------------
【００５８】上記表中、好適な化合物は、例示化合物番
号１−１、１−４、１−６、１−８、１−１０、１−２
５、１−２７、１−３２、１−３４、１−３７、１−５
１、１−５３、１−５４、１−６４、１−６５、１−６
６、１−６８、２−１、２−４、２−２５、２−２７、
２−３２、２−３４、２−３７、２−４８、２−４９、
３−１、３−４、３−２５、３−２７、３−３２、３−
３４、３−３７、３−９２、３−９３、４−１、４−
４、４−２５、４−２７、４−３２、４−３４、４−３
７、４−６４、４−６５、５−１、５−３、５−７、５
−８、５−９、５−１０、５−１１、５−２３及び５−
２４の化合物であり、更に好適な化合物は、例示化合物
番号１−１、１−４、１−６、１−８、１−１０、１−
２５、１−２７、１−３２、１−３４、１−３７、１−
５１、１−５３、１−５４、１−６４、１−６５、１−
６６、１−６８、３−２５及び３−３７の化合物であ
り、特に好適な化合物は、９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−１０−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
（例示化合物１−１）、９−フルオロ−１０−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３
−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸（例示化合物１−４）、９−フルオロ
−１０−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物１−１
０）、９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−１０
−［４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化
合物１−２５）、９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−１０−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
（例示化合物１−２７）、１０−［４−（２−ベンゾオ
キサゾリル）ピペラジン−１−イル］−９−フルオロ−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸（例示化合物１−３２）、１０−
［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イ
ル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化
合物１−３４）、９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−１０−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸（例示化合物１−３７）、９−フルオロ−１０−
［４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラ
ジン−１−イル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物１
−５１）、９−フルオロ−１０−［４−（６−メトキシ
−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］−３
−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸エチルエステル（例示化合物１−５１
のエチルエステル）、９−フルオロ−１０−［４−（４
−メチル−２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸（例示化合物１−５３）、９−フル
オロ−１０−［４−（３，４−ジメチル−２−チアゾリ
ル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例
示化合物１−５４）、９−フルオロ−１０−［４−（５
−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イ
ル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸（例示化合物１−６４）、９
−フルオロ−１０−［４−（５−メトキシ−２−ピリミ
ジニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
（例示化合物１−６５）、９−フルオロ−１０−［４−
（５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１
−イル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物１−６
６）、９−フルオロ−３−メチレン−１０−［３−メチ
ル−４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸（例示化合物３−２５）、９−フルオロ−３−メ
チレン−１０−［３−メチル−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル］−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物３−３
７）、１０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジ
ン−１−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル（例示化合物１−３４のエチルエステル）
及び１０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン
−１−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ナト
リウム（例示化合物１−３４のナトリウム塩）である。
号１−１、１−４、１−６、１−８、１−１０、１−２
５、１−２７、１−３２、１−３４、１−３７、１−５
１、１−５３、１−５４、１−６４、１−６５、１−６
６、１−６８、２−１、２−４、２−２５、２−２７、
２−３２、２−３４、２−３７、２−４８、２−４９、
３−１、３−４、３−２５、３−２７、３−３２、３−
３４、３−３７、３−９２、３−９３、４−１、４−
４、４−２５、４−２７、４−３２、４−３４、４−３
７、４−６４、４−６５、５−１、５−３、５−７、５
−８、５−９、５−１０、５−１１、５−２３及び５−
２４の化合物であり、更に好適な化合物は、例示化合物
番号１−１、１−４、１−６、１−８、１−１０、１−
２５、１−２７、１−３２、１−３４、１−３７、１−
５１、１−５３、１−５４、１−６４、１−６５、１−
６６、１−６８、３−２５及び３−３７の化合物であ
り、特に好適な化合物は、９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−１０−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
（例示化合物１−１）、９−フルオロ−１０−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３
−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸（例示化合物１−４）、９−フルオロ
−１０−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物１−１
０）、９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−１０
−［４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化
合物１−２５）、９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−１０−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
（例示化合物１−２７）、１０−［４−（２−ベンゾオ
キサゾリル）ピペラジン−１−イル］−９−フルオロ−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸（例示化合物１−３２）、１０−
［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イ
ル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化
合物１−３４）、９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−１０−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸（例示化合物１−３７）、９−フルオロ−１０−
［４−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラ
ジン−１−イル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物１
−５１）、９−フルオロ−１０−［４−（６−メトキシ
−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］−３
−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸エチルエステル（例示化合物１−５１
のエチルエステル）、９−フルオロ−１０−［４−（４
−メチル−２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸（例示化合物１−５３）、９−フル
オロ−１０−［４−（３，４−ジメチル−２−チアゾリ
ル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例
示化合物１−５４）、９−フルオロ−１０−［４−（５
−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イ
ル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸（例示化合物１−６４）、９
−フルオロ−１０−［４−（５−メトキシ−２−ピリミ
ジニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
（例示化合物１−６５）、９−フルオロ−１０−［４−
（５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１
−イル］−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物１−６
６）、９−フルオロ−３−メチレン−１０−［３−メチ
ル−４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸（例示化合物３−２５）、９−フルオロ−３−メ
チレン−１０−［３−メチル−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル］−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（例示化合物３−３
７）、１０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジ
ン−１−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル（例示化合物１−３４のエチルエステル）
及び１０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン
−１−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ナト
リウム（例示化合物１−３４のナトリウム塩）である。
【００５９】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分である一般式
（Ｉ）で表わされる化合物は、以下に示すＡ、Ｂ又はＣ
法によって製造することができる。
（Ｉ）で表わされる化合物は、以下に示すＡ、Ｂ又はＣ
法によって製造することができる。
【００６０】
【化９】
【００６１】
【化１０】
【００６２】
【化１１】
【００６３】上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前
記と同意義であり、Ｌはフッ素原子又はアセトキシ基を
示し、Ｈａｌはハロゲン原子（好適には、フッ素又は塩
素原子）を示す。
記と同意義であり、Ｌはフッ素原子又はアセトキシ基を
示し、Ｈａｌはハロゲン原子（好適には、フッ素又は塩
素原子）を示す。
【００６４】Ａ法は、キノリンカルボン酸化合物（II）
に環状ジアミン類(III) を脱酸剤の存在下又は不存在下
に、溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさせて目
的化合物（Ｉ）を製造する方法である。
に環状ジアミン類(III) を脱酸剤の存在下又は不存在下
に、溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさせて目
的化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００６５】本反応において用いられる溶媒としては、
例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類
のような非プロトン性極性溶媒（特にジメチルスルホキ
シドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）が好適であ
るが、他にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール等のアルコール類；アセトニトリル等のニト
リル類を使用することもできる。
例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類
のような非プロトン性極性溶媒（特にジメチルスルホキ
シドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）が好適であ
るが、他にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール等のアルコール類；アセトニトリル等のニト
リル類を使用することもできる。
【００６６】脱酸剤としては、例えば、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン及びコリジ
ン等の３級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド及びカリウム−ｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド；炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等の無機
塩基を使用することができるが、好適には３級アミン類
（特にトリエチルアミン）である。
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン及びコリジ
ン等の３級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド及びカリウム−ｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド；炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等の無機
塩基を使用することができるが、好適には３級アミン類
（特にトリエチルアミン）である。
【００６７】脱酸剤の使用量は化合物（II）に対して等
モル乃至５倍モルが好ましいが、前記３級アミン類の場
合には溶媒として大過剰に用いることもできる。また過
剰の環状ジアミン類(III) は脱酸剤としても作用するた
め、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行
する。
モル乃至５倍モルが好ましいが、前記３級アミン類の場
合には溶媒として大過剰に用いることもできる。また過
剰の環状ジアミン類(III) は脱酸剤としても作用するた
め、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行
する。
【００６８】本反応は、０℃乃至２００℃（好適には８
０℃乃至１５０℃）の範囲で、通常、０．５時間乃至２
４時間（好適には２時間乃至１２時間）かけて行われ
る。
０℃乃至１５０℃）の範囲で、通常、０．５時間乃至２
４時間（好適には２時間乃至１２時間）かけて行われ
る。
【００６９】Ｂ法は、カルボキシキノリン類のホウ素キ
レート化合物（IV）に、環状ジアミン類(III) をＡ法と
同様に脱酸剤の存在下又は不存在下に、溶媒の存在下又
は不存在下にカップリングさせて化合物（Ｖ）を得、次
いでこれを塩基の存在下に含水アルコール中で反応させ
て脱キレートして目的化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。
レート化合物（IV）に、環状ジアミン類(III) をＡ法と
同様に脱酸剤の存在下又は不存在下に、溶媒の存在下又
は不存在下にカップリングさせて化合物（Ｖ）を得、次
いでこれを塩基の存在下に含水アルコール中で反応させ
て脱キレートして目的化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。
【００７０】Ｂ法におけるカップリング反応は、前記Ａ
法で述べたと同様な脱酸剤及び溶媒を用い、反応温度と
して０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至８０℃）の範
囲で、０．５時間乃至２４時間（好適には１時間乃至１
０時間）かけて行われる。
法で述べたと同様な脱酸剤及び溶媒を用い、反応温度と
して０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至８０℃）の範
囲で、０．５時間乃至２４時間（好適には１時間乃至１
０時間）かけて行われる。
【００７１】上記Ｂ法において脱キレートに使用される
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム及び
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４−
ジメチルアミノピリジン等の３級アミン類；又はナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウム−
ｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを挙げることがで
き、好適には３級アミン類（特にトリエチルアミンまた
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデ
セン）である。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム及び
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４−
ジメチルアミノピリジン等の３級アミン類；又はナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウム−
ｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを挙げることがで
き、好適には３級アミン類（特にトリエチルアミンまた
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデ
セン）である。
【００７２】塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して等
モル乃至１０倍モルが好ましいが、大過剰量を用いるこ
ともできる。
モル乃至１０倍モルが好ましいが、大過剰量を用いるこ
ともできる。
【００７３】溶媒として使用する含水アルコールとして
は、例えば、５〜９０重量％の水を含有するメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及び
／又はブタノール等を使用することができ、好適には５
〜３０重量％の水を含有するメタノールまたはエタノー
ルである。
は、例えば、５〜９０重量％の水を含有するメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及び
／又はブタノール等を使用することができ、好適には５
〜３０重量％の水を含有するメタノールまたはエタノー
ルである。
【００７４】本反応は、０℃乃至１５０℃（好適には５
０℃乃至１２０℃）の範囲で、０．５時間乃至２４時間
（好適には１乃至１０時間）かけて行われる。
０℃乃至１２０℃）の範囲で、０．５時間乃至２４時間
（好適には１乃至１０時間）かけて行われる。
【００７５】Ｃ法は、Ｂ法における原料化合物（IV）の
代わりに化合物（VI）を用いて、Ｂ法と同様に反応を行
うことにより、化合物(VIII)を得、次いで、塩基の存在
下で、脱ハロゲン化水素反応させて目的化合物（Ｉ）を
製造する方法である。
代わりに化合物（VI）を用いて、Ｂ法と同様に反応を行
うことにより、化合物(VIII)を得、次いで、塩基の存在
下で、脱ハロゲン化水素反応させて目的化合物（Ｉ）を
製造する方法である。
【００７６】Ｃ法における脱ハロゲン化水素反応に使用
される塩基としては、前記脱キレートに使用される塩基
と同様な塩基が挙げられ、好適には、３級アミン類（特
に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデ
センまたはトリエチルアミン）である。
される塩基としては、前記脱キレートに使用される塩基
と同様な塩基が挙げられ、好適には、３級アミン類（特
に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデ
センまたはトリエチルアミン）である。
【００７７】塩基の使用量は、化合物(VIII)に対して等
モル乃至３０倍モル（好適には等モル乃至２０倍モル）
である。
モル乃至３０倍モル（好適には等モル乃至２０倍モル）
である。
【００７８】溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキ
シド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等のアミド類のような非プロトン性極性溶
媒；メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノ
ール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル
類；水及びこれらの混合溶媒を使用することができ、好
適にはアルコール類（特にメタノール、エタノール）ま
たは含水アルコール類（特に含水メタノール、含水エタ
ノール）である。
シド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等のアミド類のような非プロトン性極性溶
媒；メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノ
ール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル
類；水及びこれらの混合溶媒を使用することができ、好
適にはアルコール類（特にメタノール、エタノール）ま
たは含水アルコール類（特に含水メタノール、含水エタ
ノール）である。
【００７９】反応は０℃乃至１５０℃（好適には５０℃
乃至１２０℃）の範囲で、０．５時間乃至２４時間（好
適には１時間乃至１０時間）かけて行われる。
乃至１２０℃）の範囲で、０．５時間乃至２４時間（好
適には１時間乃至１０時間）かけて行われる。
【００８０】なお、化合物(VII) を脱キレートする際
に、塩基を大過剰用いて反応させることにより、脱キレ
ートと脱ハロゲン化水素反応を同時に行い、一挙に目的
化合物（Ｉ）を得ることもできる。
に、塩基を大過剰用いて反応させることにより、脱キレ
ートと脱ハロゲン化水素反応を同時に行い、一挙に目的
化合物（Ｉ）を得ることもできる。
【００８１】前記の一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1が複素芳
香環基である化合物（Ｉ′）は、以下に示すＤ法によっ
ても製造される。
香環基である化合物（Ｉ′）は、以下に示すＤ法によっ
ても製造される。
【００８２】
【化１２】
【００８３】上記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前記と同
意義であり、Ｒ1'は複素芳香環基であり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を示す。
意義であり、Ｒ1'は複素芳香環基であり、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を示す。
【００８４】Ｄ法の反応は、Ａ法で述べたものと同様に
行われる。
行われる。
【００８５】即ち、キノリンカルボン酸化合物(IX)と等
モル乃至５倍モルの化合物（Ｘ）とを、脱酸剤の存在
下、溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさせるこ
とにより、化合物（Ｉ′）が製造される。
モル乃至５倍モルの化合物（Ｘ）とを、脱酸剤の存在
下、溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさせるこ
とにより、化合物（Ｉ′）が製造される。
【００８６】Ｄ法において使用される溶媒としては、例
えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類のよ
うな非プロトン性極性溶媒（特にＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド）が好適であるが、他にアセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン及びジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル等
のエステル類；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール及びブタノール等のアルコール
類；及びアセトニトリル等のニトリル類等を使用するこ
ともできる。
えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類のよ
うな非プロトン性極性溶媒（特にＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド）が好適であるが、他にアセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン及びジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル等
のエステル類；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール及びブタノール等のアルコール
類；及びアセトニトリル等のニトリル類等を使用するこ
ともできる。
【００８７】脱酸剤としては、例えば、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン及びコリジン等の第３級アミン類；又は炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウム等の無機塩基を使用することがで
き、好適には無機塩基（特に炭酸カリウム）である。
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン及びコリジン等の第３級アミン類；又は炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウム等の無機塩基を使用することがで
き、好適には無機塩基（特に炭酸カリウム）である。
【００８８】脱酸剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して
等モル乃至１０倍モルが好ましいが、前記第３級アミン
類を使用する場合には、溶媒として大過剰に用いること
もできる。
等モル乃至１０倍モルが好ましいが、前記第３級アミン
類を使用する場合には、溶媒として大過剰に用いること
もできる。
【００８９】本反応は、０℃乃至２００℃（好適には８
０℃乃至１５０℃）の範囲で、通常、１時間乃至２４時
間（好適には２乃至１０時間）かけて行われる。
０℃乃至１５０℃）の範囲で、通常、１時間乃至２４時
間（好適には２乃至１０時間）かけて行われる。
【００９０】なお、一般式（Ｉ）で表わされる化合物に
おいて、置換基Ｒ0としてヒドロキシ基を有する化合物
を製造する場合は、原料化合物（ＩＩＩ）または（Ｘ）
に含まれるヒドロキシ基を適当な保護基で保護して行う
ことが好ましい。即ち、原料化合物としてヒドロキシ基
がベンジル基、メチル基、ｔ-ブチル基、メトキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基またはｔ-ブチルジメ
チルシリル基のような保護基（好ましくは、ベンジル
基）で保護された化合物を用い、前記Ａ乃至Ｄ法のいず
れかの方法により、対応するヒドロキシ基が保護された
化合物（Ｉ）を得、次いで保護基を除去することによ
り、置換基Ｒ0としてヒドロキシ基を有する化合物が容
易に製造される。
おいて、置換基Ｒ0としてヒドロキシ基を有する化合物
を製造する場合は、原料化合物（ＩＩＩ）または（Ｘ）
に含まれるヒドロキシ基を適当な保護基で保護して行う
ことが好ましい。即ち、原料化合物としてヒドロキシ基
がベンジル基、メチル基、ｔ-ブチル基、メトキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基またはｔ-ブチルジメ
チルシリル基のような保護基（好ましくは、ベンジル
基）で保護された化合物を用い、前記Ａ乃至Ｄ法のいず
れかの方法により、対応するヒドロキシ基が保護された
化合物（Ｉ）を得、次いで保護基を除去することによ
り、置換基Ｒ0としてヒドロキシ基を有する化合物が容
易に製造される。
【００９１】ヒドロキシ基の保護基の導入と除去は、公
知の方法（T.W.Greene and P.G.H.Wuts "Protective G
roups in Organic Synthesis " 2nd Ed. John Wiley an
d Sons.参照）の中から、適宜選択して行われる．例え
ば、べンジル基の除去は、チオアニソール／トリフルオ
ロ酢酸、チオール化合物（特に、エチルメルカプタン）
／三フッ化ホウ素エーテル錯体或いはヨウ化トリメチル
シランを用いる方法（好ましくはチオアニソール／トリ
フルオロ酢酸による方法）により、容易に行うことがで
きる。
知の方法（T.W.Greene and P.G.H.Wuts "Protective G
roups in Organic Synthesis " 2nd Ed. John Wiley an
d Sons.参照）の中から、適宜選択して行われる．例え
ば、べンジル基の除去は、チオアニソール／トリフルオ
ロ酢酸、チオール化合物（特に、エチルメルカプタン）
／三フッ化ホウ素エーテル錯体或いはヨウ化トリメチル
シランを用いる方法（好ましくはチオアニソール／トリ
フルオロ酢酸による方法）により、容易に行うことがで
きる。
【００９２】以上の反応において、反応終了後、本反応
の目的化合物は常法に従って反応混合物を処理すること
によって得られ、さらに必要に応じて再結晶法、カラム
クロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製
することができる。このようにして得られる化合物
（Ｉ）は必要に応じて常法に従って所望の薬理上許容さ
れる塩またはエステル誘導体にすることができる。
の目的化合物は常法に従って反応混合物を処理すること
によって得られ、さらに必要に応じて再結晶法、カラム
クロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製
することができる。このようにして得られる化合物
（Ｉ）は必要に応じて常法に従って所望の薬理上許容さ
れる塩またはエステル誘導体にすることができる。
【００９３】前記のＡ法において原料物質として用いら
れる化合物（II）は例えば特開昭５９−１４８９号ある
いはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍ．，２
８,１０６１（１９９１）に記載の方法又はそれに類似
した方法によって容易に得られ、Ｂ法における原料化合
物（IV）は化合物（II）またはそのエステルから、公知
の方法、例えば、ホウフッ化水素酸、フッ化ホウ素エー
テル錯体あるいはトリアセトキシホウ酸を用いる方法に
よって、容易に製造される。
れる化合物（II）は例えば特開昭５９−１４８９号ある
いはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍ．，２
８,１０６１（１９９１）に記載の方法又はそれに類似
した方法によって容易に得られ、Ｂ法における原料化合
物（IV）は化合物（II）またはそのエステルから、公知
の方法、例えば、ホウフッ化水素酸、フッ化ホウ素エー
テル錯体あるいはトリアセトキシホウ酸を用いる方法に
よって、容易に製造される。
【００９４】前記Ａ法において用いられる化合物(III)
は、例えば、特開平６−１１６２４１号あるいは特開平
８−１８３７７５号に記載の方法又はそれに準じた方法
により、容易に製造される。
は、例えば、特開平６−１１６２４１号あるいは特開平
８−１８３７７５号に記載の方法又はそれに準じた方法
により、容易に製造される。
【００９５】また、Ｃ法における原料化合物（VI）は、
例えば特開昭６２−１５５２８２号に記載の方法又はそ
れに類似した方法によって製造される。
例えば特開昭６２−１５５２８２号に記載の方法又はそ
れに類似した方法によって製造される。
【００９６】なお、Ｄ法において出発原料として用いら
れる化合物（IX）は化合物（II）又は（IV）を原料と
し、Ｒ1が水素原子である環状ジアミン類(III) を用い
て、Ａ法又はＢ法と同様に反応させることにより製造さ
れる。
れる化合物（IX）は化合物（II）又は（IV）を原料と
し、Ｒ1が水素原子である環状ジアミン類(III) を用い
て、Ａ法又はＢ法と同様に反応させることにより製造さ
れる。
【００９７】以上のようにして製造される前記の一般式
（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体が存在する場
合がある。そのような場合には、適宜の段階で光学分割
された原料化合物を用いて上記の反応を行うことによっ
て、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異性体を得ること
ができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の光学
異性体混合物を通常の光学分割法に従って処理し、それ
ぞれの光学異性体を得ることも可能である。
（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体が存在する場
合がある。そのような場合には、適宜の段階で光学分割
された原料化合物を用いて上記の反応を行うことによっ
て、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異性体を得ること
ができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の光学
異性体混合物を通常の光学分割法に従って処理し、それ
ぞれの光学異性体を得ることも可能である。
【００９８】なお、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
のカルボキシル基は前述のように薬理上許容されるエス
テルを形成していてもよく、そのエステル形成反応は、
相当するカルボキシ化合物とアルコール類あるいはその
ハロゲン化物類とから常法（例えば、前者の場合は、酸
触媒による脱水縮合法、酸ハライド経由法、カルボジイ
ミド類による脱水縮合法など、後者の場合は塩基性条件
下での置換反応による方法など）によって行われる。
のカルボキシル基は前述のように薬理上許容されるエス
テルを形成していてもよく、そのエステル形成反応は、
相当するカルボキシ化合物とアルコール類あるいはその
ハロゲン化物類とから常法（例えば、前者の場合は、酸
触媒による脱水縮合法、酸ハライド経由法、カルボジイ
ミド類による脱水縮合法など、後者の場合は塩基性条件
下での置換反応による方法など）によって行われる。
【００９９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その薬理
上許容されるエステルおよびそれらの薬理上許容される
塩は、優れた抗ウィルス活性（特に、抗ＨＩＶ及び抗Ｈ
ＣＭＶ活性）を有するので、ウィルスによる感染症治療
剤として有用である。その目的のための投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ
剤などによる経口投与、あるいは静脈内注射剤、筋肉内
注射剤、坐薬などによる非経口投与が挙げられる。これ
らの薬剤は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
上許容されるエステルおよびそれらの薬理上許容される
塩は、優れた抗ウィルス活性（特に、抗ＨＩＶ及び抗Ｈ
ＣＭＶ活性）を有するので、ウィルスによる感染症治療
剤として有用である。その目的のための投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ
剤などによる経口投与、あるいは静脈内注射剤、筋肉内
注射剤、坐薬などによる非経口投与が挙げられる。これ
らの薬剤は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
【０１００】その投与量は年齢、体重、症状並びに投与
形態及び投与回数などによって異なるが、例えば、成人
に対する経口投与の場合には、一日当たり、下限として
１ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）、上限として１０００ｍ
ｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回又は数回に分けて
投与する。また、一般式（Ｉ）の化合物は、上記の投与
量（体重当たり換算）の数倍の薬量をラットに経口投与
しても毒性を示さなかった。
形態及び投与回数などによって異なるが、例えば、成人
に対する経口投与の場合には、一日当たり、下限として
１ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）、上限として１０００ｍ
ｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回又は数回に分けて
投与する。また、一般式（Ｉ）の化合物は、上記の投与
量（体重当たり換算）の数倍の薬量をラットに経口投与
しても毒性を示さなかった。
【０１０１】次に、実施例、製剤例及び試験例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明する。
て、本発明をさらに具体的に説明する。
【０１０２】
【実施例】（実施例１） ９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−１０−［４
−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の合成 ９，７−ジフルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸三フ
ッ化ホウ素付加物１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）をジメチ
ルスルホキシド５．７ｍｌに溶解し、１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン０．９５ｇ（５．８ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン０．８１ｍｌを添加して室温で一夜放置
した。反応混合物にエタノールを少量含むジエチルエー
テル３００ｍｌを加え、析出するキレート化合物の黄色
結晶を濾取した。得られた結晶を９０％メタノール２０
０ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン１０ｍｌを添加して撹拌下１０時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して残渣に水を加
え、希酢酸水溶液で中和し、結晶を濾取した。結晶を乾
燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ク
ロロホルム：メタノール＝９：１の混合液）に付し、標
題化合物０．６１ｇを黄色粉末として得た。 融点：２８７〜２８９℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ+＋１） NMR スペクトル(DMSO-d6,δ) 3.37-3.40(4H,m), 3.86-
3.89(4H,m), 5.01(2H,s),5.53(1H,d,J=3Hz),6.01(1H,d,
J=3Hz),6.67(1H,t,J=5.1Hz),7.63(1H,d,J=11.7Hz),8.39
(2H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s),14.81(1H,s)。
−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の合成 ９，７−ジフルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸三フ
ッ化ホウ素付加物１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）をジメチ
ルスルホキシド５．７ｍｌに溶解し、１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン０．９５ｇ（５．８ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン０．８１ｍｌを添加して室温で一夜放置
した。反応混合物にエタノールを少量含むジエチルエー
テル３００ｍｌを加え、析出するキレート化合物の黄色
結晶を濾取した。得られた結晶を９０％メタノール２０
０ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン１０ｍｌを添加して撹拌下１０時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して残渣に水を加
え、希酢酸水溶液で中和し、結晶を濾取した。結晶を乾
燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ク
ロロホルム：メタノール＝９：１の混合液）に付し、標
題化合物０．６１ｇを黄色粉末として得た。 融点：２８７〜２８９℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ+＋１） NMR スペクトル(DMSO-d6,δ) 3.37-3.40(4H,m), 3.86-
3.89(4H,m), 5.01(2H,s),5.53(1H,d,J=3Hz),6.01(1H,d,
J=3Hz),6.67(1H,t,J=5.1Hz),7.63(1H,d,J=11.7Hz),8.39
(2H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s),14.81(1H,s)。
【０１０３】（実施例２） １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の合成 １−（２−ピリミジニル）ピペラジンの代わりに、１−
（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、実施例
１と同様にして標題化合物を黄色粉末として得た。 融点：２６３〜２６５℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ+＋１） NMR スペクトル(CDCl3,δ) 3.49-3.51(4H,m), 3.78-3.8
1(4H,m), 4.85(2H,s),5.32(1H,d,J=2.9Hz), 5.67(1H,d,
J=2.9Hz), 7.11(1H,t,J=7.3Hz), 7.29-7.35(1H,m), 7.5
7-7.65(2H,m), 7.77(1H,d,J=11.7Hz), 8.91(1H,s), 14.
55(1H,s)。
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の合成 １−（２−ピリミジニル）ピペラジンの代わりに、１−
（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを用いて、実施例
１と同様にして標題化合物を黄色粉末として得た。 融点：２６３〜２６５℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ+＋１） NMR スペクトル(CDCl3,δ) 3.49-3.51(4H,m), 3.78-3.8
1(4H,m), 4.85(2H,s),5.32(1H,d,J=2.9Hz), 5.67(1H,d,
J=2.9Hz), 7.11(1H,t,J=7.3Hz), 7.29-7.35(1H,m), 7.5
7-7.65(2H,m), 7.77(1H,d,J=11.7Hz), 8.91(1H,s), 14.
55(1H,s)。
【０１０４】（実施例３） ９−フルオロ−１０−［４−（６−メトキシ−２−ベン
ゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸の合成 １−（２−ピリミジニル）ピペラジンの代わりに、１−
（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを
用いて、実施例１と同様にして標題化合物を黄色粉末と
して得た。 融点：２４６〜２４８℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ ５０９（Ｍ+＋１） NMR スペクトル(CDCl3,δ) 3.48-3.51(4H,m), 3.73-3.7
6(4H,m), 3.83(3H,s),4.85(2H,s), 5.32(1H,d,J=2.9H
z), 5.67(1H,d,J=2.9Hz), 6.93(1H,dd,J=8.8Hz,J=2.9H
z), 7.18(1H,d,J=2.9Hz), 7.49(1H,d,J=8.8Hz), 7.76(1
H,d,J=11.7Hz), 8.90(1H,s),14.57(1H,s)。
ゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸の合成 １−（２−ピリミジニル）ピペラジンの代わりに、１−
（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジンを
用いて、実施例１と同様にして標題化合物を黄色粉末と
して得た。 融点：２４６〜２４８℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ ５０９（Ｍ+＋１） NMR スペクトル(CDCl3,δ) 3.48-3.51(4H,m), 3.73-3.7
6(4H,m), 3.83(3H,s),4.85(2H,s), 5.32(1H,d,J=2.9H
z), 5.67(1H,d,J=2.9Hz), 6.93(1H,dd,J=8.8Hz,J=2.9H
z), 7.18(1H,d,J=2.9Hz), 7.49(1H,d,J=8.8Hz), 7.76(1
H,d,J=11.7Hz), 8.90(1H,s),14.57(1H,s)。
【０１０５】実施例１と同様にして、表６に記載の実施
例４乃至１８の化合物を得た。
例４乃至１８の化合物を得た。
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
【化１３】
【０１０８】 ---------------------------------------------------------------- 実施例 Ｒ2 Ｒ1 性状 融点（℃） ---------------------------------------------------------------- 4 水素 ４−フルオロフェニル 淡黄色粉末 246〜248 5 水素 ２−ピリジル 黄色粉末 229〜230 6 水素 ２−メトキシフェニル 淡黄色粉末 223〜225 7 水素 ３−クロロフェニル 橙黄色粉末 225〜227 8 水素 ２−ベンゾオキサゾリル 淡黄色粉末 259〜260 9 水素 フェニル 黄色粉末 215〜218 10 水素 ４−メトキシフェニル 黄色粉末 254〜257 11 水素 ５−フルオロ−２−ピリミジニル 黄色粉末 295(分解） 12 水素 ５−メトキシ−２−ピリミジニル 淡黄色粉末 283〜286 13 メチル ２−ピリミジニル 黄色粉末 270〜272 14 メチル ２−チアゾリル 黄色粉末 238〜240 15 水素 チアゾロ［５，４-ｂ]ピリジン-２-イル 黄色粉未 285〜286 16 水素 ２−チアゾリル 黄色粉末 236〜238 17 水素 ４-メチル‐２‐チアゾリル 黄色粉未 260〜262 18 水素 ４，５-ジメチル-２‐チアゾリル 黄色粉末 258.5〜259.5 --------------------------------------------------------------
【０１０９】（実施例１９） ９-フルオロ-１０-[４−（５-ヒドロキシ‐２‐ピリミ
ジニル）ピペラジン-１-イル]‐３-メチレン−７-オキ
ソ-２，３-ジヒドロ-７Ｈ-ピリド［１，２，３-ｄｅ］
［１，４]ベンゾオキサジン-６-カルボン酸の合成 ９-フルオロ-１０‐[４-（５‐ベンジルオキシ-２-ピリ
ミジニル）ピペラジン-１-イル] -３-メチレン‐７-オ
キソ−２，３-ジヒドロ-７Ｈ‐ピリド[１，２，３-ｄ
ｅ][１，４]ベンゾオキサジン-６-カルボン酸１．３０
ｇ（２５mmol）をトリフルオロ酢酸３８mlに加え、次い
で、チオアニソール１１mlを加えて、４０℃で９時間攪
拌した。冷却後、エーテル１５０mlを加え、析出した固
体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝９：１：０．１の混合液）に付し、標題化
合物０．１１ｇを黄色粉末として得た。 融点：３００℃以上
ジニル）ピペラジン-１-イル]‐３-メチレン−７-オキ
ソ-２，３-ジヒドロ-７Ｈ-ピリド［１，２，３-ｄｅ］
［１，４]ベンゾオキサジン-６-カルボン酸の合成 ９-フルオロ-１０‐[４-（５‐ベンジルオキシ-２-ピリ
ミジニル）ピペラジン-１-イル] -３-メチレン‐７-オ
キソ−２，３-ジヒドロ-７Ｈ‐ピリド[１，２，３-ｄ
ｅ][１，４]ベンゾオキサジン-６-カルボン酸１．３０
ｇ（２５mmol）をトリフルオロ酢酸３８mlに加え、次い
で、チオアニソール１１mlを加えて、４０℃で９時間攪
拌した。冷却後、エーテル１５０mlを加え、析出した固
体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝９：１：０．１の混合液）に付し、標題化
合物０．１１ｇを黄色粉末として得た。 融点：３００℃以上
【０１１０】ＮＭＲスペクトル ( DMSO-d6, δ ） 3.32-3.34(4H,m), 3.71-3.73(4H,m), 5.00(2H,s), 5.52
(1H,d,J=2.4Hz), 6.00(1H,d,J=2,4Hz), 7.62(1H,d,J=1
2.2Hz), 8.06(2H,s), 8.91(1H,s), 9.30(1H,brs),14.82
(1H,brs).
(1H,d,J=2.4Hz), 6.00(1H,d,J=2,4Hz), 7.62(1H,d,J=1
2.2Hz), 8.06(2H,s), 8.91(1H,s), 9.30(1H,brs),14.82
(1H,brs).
【０１１１】（実施例２０） １０-[４-（２-ベンゾチアゾリル）ピペラジン-１-イ
ル]-９-フルオロ-３-メチレン-７-オキソ−２，３-ジヒ
ドロ-７Ｈ‐ピリド［１，２，３-ｄｅ][１，４]ベンゾ
オキサジン-６-カルボン酸ナトリウムの合成 １０-［４−（２-ベンゾチアゾリル）ピペラジン-１-イ
ル]-９-フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸０．９６ｇ
（２．０mmol）に、ｌＮ−水酸化ナトリウム水溶液２０
ｍｌとエタノール１００ｍｌを加え、加熱して均一溶液
とした後、減圧下で濃縮した。残査にエタノールを加
え、再度減圧下で濃縮した。析出した固体をろ取し、エ
タノールで洗浄後、乾燥して、標題化合物０．６６ｇを
淡黄白色粉末として得た。 融点：２３２〜２３５℃（分解）
ル]-９-フルオロ-３-メチレン-７-オキソ−２，３-ジヒ
ドロ-７Ｈ‐ピリド［１，２，３-ｄｅ][１，４]ベンゾ
オキサジン-６-カルボン酸ナトリウムの合成 １０-［４−（２-ベンゾチアゾリル）ピペラジン-１-イ
ル]-９-フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸０．９６ｇ
（２．０mmol）に、ｌＮ−水酸化ナトリウム水溶液２０
ｍｌとエタノール１００ｍｌを加え、加熱して均一溶液
とした後、減圧下で濃縮した。残査にエタノールを加
え、再度減圧下で濃縮した。析出した固体をろ取し、エ
タノールで洗浄後、乾燥して、標題化合物０．６６ｇを
淡黄白色粉末として得た。 融点：２３２〜２３５℃（分解）
【０１１２】（実施例２１）（実施例２のエチルエステ
ル） １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸６．３６
ｇ（１３mmol）とエチルアルコール３．１ｇ（６７mmo
l）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６．５ｇ
（５３mmol）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド１０．２ｇ（５３mmol）
とを塩化メチレン５００ｍｌに加え、室温で７日間撹拌
した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム：エタノー
ル＝９：１混合液）に付し、標題化合物０．７７ｇを白
色粉末として得た。 融点：２５０〜２５２℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ+＋１）。
ル） １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸６．３６
ｇ（１３mmol）とエチルアルコール３．１ｇ（６７mmo
l）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６．５ｇ
（５３mmol）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド１０．２ｇ（５３mmol）
とを塩化メチレン５００ｍｌに加え、室温で７日間撹拌
した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム：エタノー
ル＝９：１混合液）に付し、標題化合物０．７７ｇを白
色粉末として得た。 融点：２５０〜２５２℃ マススペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ+＋１）。
【０１１３】（実施例２２） １０−［４−（２‐べンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メヂレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［ｌ，２，３‐ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸トリメチ
ルアンモニオエチルエステルの合成 エタノールの代わりにコリンクロライドを用いて、実施
例２１と同様にして標題化合物を白色粉末として得た。 融点：２２５〜２４０℃（分解）
−イル］−９−フルオロ−３−メヂレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［ｌ，２，３‐ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸トリメチ
ルアンモニオエチルエステルの合成 エタノールの代わりにコリンクロライドを用いて、実施
例２１と同様にして標題化合物を白色粉末として得た。 融点：２２５〜２４０℃（分解）
【０１１４】（実施例２３） １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］べンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｎ，Ｎ
‐ジメチルカルバモイルメチルエステルの合成 １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ビペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸０．６０
ｇ（１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ
に加え、次いで炭酸カリウム０．２１ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド０．
１７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で、４時間
攪拌した。冷却後、氷水に添加し、析出した固体をろ取
した。水洗、乾燥後、クロロホルムに溶解し、更にエタ
ノールを加え、減圧下で濃縮した．析出した固体をろ取
し、エタノールで洗浄後、乾燥して、標題化合物０．６
５ｇを白色粉末として得た。 融点：２４６〜２４７℃
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］べンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｎ，Ｎ
‐ジメチルカルバモイルメチルエステルの合成 １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ビペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸０．６０
ｇ（１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ
に加え、次いで炭酸カリウム０．２１ｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド０．
１７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で、４時間
攪拌した。冷却後、氷水に添加し、析出した固体をろ取
した。水洗、乾燥後、クロロホルムに溶解し、更にエタ
ノールを加え、減圧下で濃縮した．析出した固体をろ取
し、エタノールで洗浄後、乾燥して、標題化合物０．６
５ｇを白色粉末として得た。 融点：２４６〜２４７℃
【０１１５】（実施例２４） １０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｎ‐メ
チルカルバモイルメチルエステルの合成 実施例２３と同様にして標題化合物を、淡黄白色粉末と
して得た． 融点： ２４７〜２４９℃
−イル］−９−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ‐ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 Ｎ‐メ
チルカルバモイルメチルエステルの合成 実施例２３と同様にして標題化合物を、淡黄白色粉末と
して得た． 融点： ２４７〜２４９℃
【０１１６】 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末２５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とする。
た後、この粉末２５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とする。
【０１１７】 上記処方の粉末を混合し、トウモロコシ澱粉糊を用いて
湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠２
００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を
施すことができる。
湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠２
００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を
施すことができる。
【０１１８】（試験例１） 抗ＨＩＶ活性 本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性の測定は、Ｒ．Ｐａｕｗ
ｅｌ等の方法（Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ２０，３０９−３２１（１９８８））に準じて
行った。すなわち、ＭＴ−４細胞を遠心分離し、得られ
た細胞沈渣を懸濁した細胞浮遊液にＨＩＶを接種して感
染させた後、１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ−１６４０
培地（以下血清培地という）を加えて洗浄、遠心分離し
た。このようにして得られたＨＩＶ感染細胞及びＨＩＶ
非感染細胞をそれぞれ４×１０5個／ｍｌになるように
血清培地に懸濁した。血清培地で予め段階希釈した化合
物を組織培養用の９６穴プラスチックマイクロプレート
の各穴に１００μｌづつ添加し、５％炭酸ガスの存在下
で３７℃で５日間静置培養した。同様に化合物無添加の
ＨＩＶ感染細胞及び非感染細胞を培養した。培養終了
後、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイ
ド）を用いて生細胞数を測定し、化合物添加による細胞
障害抑制活性を求めた。なお、細胞液および接種ウイル
ス液にはマイコプラズマを含まないことを確認した。
ｅｌ等の方法（Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ２０，３０９−３２１（１９８８））に準じて
行った。すなわち、ＭＴ−４細胞を遠心分離し、得られ
た細胞沈渣を懸濁した細胞浮遊液にＨＩＶを接種して感
染させた後、１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ−１６４０
培地（以下血清培地という）を加えて洗浄、遠心分離し
た。このようにして得られたＨＩＶ感染細胞及びＨＩＶ
非感染細胞をそれぞれ４×１０5個／ｍｌになるように
血清培地に懸濁した。血清培地で予め段階希釈した化合
物を組織培養用の９６穴プラスチックマイクロプレート
の各穴に１００μｌづつ添加し、５％炭酸ガスの存在下
で３７℃で５日間静置培養した。同様に化合物無添加の
ＨＩＶ感染細胞及び非感染細胞を培養した。培養終了
後、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイ
ド）を用いて生細胞数を測定し、化合物添加による細胞
障害抑制活性を求めた。なお、細胞液および接種ウイル
ス液にはマイコプラズマを含まないことを確認した。
【０１１９】化合物無添加のＨＩＶ非感染細胞の細胞障
害抑制活性を１００％とし、化合物無添加のＨＩＶ感染
細胞のそれを０％として、ＨＩＶ感染細胞に対し５０％
細胞障害抑制活性を示す化合物の濃度（ＥＣ50）を求め
た。又、化合物の細胞毒性活性として、ＨＩＶ非感染細
胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＣＣ50）を求め、ＣＣ
50／ＥＣ50値を抗ＨＩＶ活性の選択係数（ＳＩ）とし、
表７に試験結果を示した。なお、試験例１及び後述する
試験例２で、比較化合物として用いた化合物は、式
害抑制活性を１００％とし、化合物無添加のＨＩＶ感染
細胞のそれを０％として、ＨＩＶ感染細胞に対し５０％
細胞障害抑制活性を示す化合物の濃度（ＥＣ50）を求め
た。又、化合物の細胞毒性活性として、ＨＩＶ非感染細
胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＣＣ50）を求め、ＣＣ
50／ＥＣ50値を抗ＨＩＶ活性の選択係数（ＳＩ）とし、
表７に試験結果を示した。なお、試験例１及び後述する
試験例２で、比較化合物として用いた化合物は、式
【０１２０】
【化１４】
【０１２１】で表される化合物であって、特開昭５９−
１４８９号及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．２８巻、１０６１頁（１９９１年）に記載されたも
のである。
１４８９号及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．２８巻、１０６１頁（１９９１年）に記載されたも
のである。
【０１２２】
【表７】 ---------------------------------------------------------------- 化合物 ＥＣ50 ＣＣ50 ＳＩ （μｇ／ｍｌ） （μｇ／ｍｌ） ---------------------------------------------------------------- 実施例１ ０．１５ ２．６ １７．３ 実施例２ ０．００８ ０．１６ ２０ 実施例３ ０．０４３ ０．３７ ９ 実施例４ ０．１７ ２．５ １４．７ 実施例５ ０．１５ ２．７ １８ 実施例６ ２．３ １１ ５ 実施例７ ０．４ ４．２ １０．５ 実施例８ ０．２ １．２ ６ 実施例９ ０．２ ５．４ ２７ 実施例１０ ０．７７ １７．５ ２２．７ 実施例１１ ０．３７ ４．２ １１ 実施例１２ ０．６２ ５．６ ９ 実施例１３ ０．６ １７ ２８．３ 実施例１４ １．０ １１．８ １１．８ 実施例１５ １．０ ５．７ ６ 実施例１６ ０．４６ ３．９ ９ 実施例１７ ０．３８ ２．４ ６ 実施例１８ ０．１９ １．３ ７ 実施例１９ ０．２８ １．８ ６ 比較化合物 ＞２５．０ − − ----------------------------------------------------------------
【０１２３】本発明の化合物は、優れた抗ＨＩＶ活性を
示し、低い細胞毒性を示した。特に実施例２、９、１０
及び１３の化合物は選択係数（ＳＩ）が２０以上の優れ
た抗ＨＩＶ活性を示した。
示し、低い細胞毒性を示した。特に実施例２、９、１０
及び１３の化合物は選択係数（ＳＩ）が２０以上の優れ
た抗ＨＩＶ活性を示した。
【０１２４】（試験例２）抗ＨＣＭＶ活性 本発明の化合物の抗ＨＣＭＶ活性は、ティムス（Ｔｙｍ
ｓ）ら（J. Antimicrobial and Chemotherapy ８巻、６
２−７５頁、１９８１年）によって報告された方法に従
って、一般的なプラーク減少法にて決定した。すなわ
ち、ヒト胎児線維芽細胞（ＭＲＣ−５）の単層培養にＨ
ＣＭＶ株（ＡＤ１６９）を１００プラーク形成単位（ｐ
ｆｕ）／１０5細胞相当を感染させ、被検化合物の存在
下に、３７℃で８日間培養した。感染後の培養には０．
５％の寒天を含有するイーグルＭＥＭ培地（２％牛胎児
血清を添加したもの）にて細胞相を重層し、感染後１０
日後に固定し、メチレンブルーで染色した。薬剤未処理
対照と比較したプラーク形成減少率の薬剤濃度依存曲線
を作図し、５０％阻止濃度（ＩＣ50）を決定した。試験
結果は、試験例３の結果とともに、表８に示した。
ｓ）ら（J. Antimicrobial and Chemotherapy ８巻、６
２−７５頁、１９８１年）によって報告された方法に従
って、一般的なプラーク減少法にて決定した。すなわ
ち、ヒト胎児線維芽細胞（ＭＲＣ−５）の単層培養にＨ
ＣＭＶ株（ＡＤ１６９）を１００プラーク形成単位（ｐ
ｆｕ）／１０5細胞相当を感染させ、被検化合物の存在
下に、３７℃で８日間培養した。感染後の培養には０．
５％の寒天を含有するイーグルＭＥＭ培地（２％牛胎児
血清を添加したもの）にて細胞相を重層し、感染後１０
日後に固定し、メチレンブルーで染色した。薬剤未処理
対照と比較したプラーク形成減少率の薬剤濃度依存曲線
を作図し、５０％阻止濃度（ＩＣ50）を決定した。試験
結果は、試験例３の結果とともに、表８に示した。
【０１２５】（試験例３）細胞毒性 化合物の細胞毒性の測定はＲ．Ｐａｕｗｅｌらの方法
（J. Virological Methods ２０巻、３０９−３２１
頁、１９８８年）に準じて、ＭＴ−４細胞を用いて行っ
た。すなわち、１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ−１６４
０培地（以下、血清培地という）にＭＴ−４細胞を４ｘ
１０5 個／ｍｌとなるように懸濁し、血清培地であらか
じめ段階希釈した化合物を組織培養用の９６穴プレート
の各穴に１００μｌづつ添加し、５％炭酸ガスの存在下
で３７℃で５日間培養した。培養終了後、ＭＭＴ（３−
（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）を用いて生細胞
数を測定し、化合物未添加の生細胞数を１００％とした
ときの、化合物添加の生細胞数の％を求め、５０％の細
胞が生存する化合物濃度（ＣＣ50）を求めた。
（J. Virological Methods ２０巻、３０９−３２１
頁、１９８８年）に準じて、ＭＴ−４細胞を用いて行っ
た。すなわち、１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ−１６４
０培地（以下、血清培地という）にＭＴ−４細胞を４ｘ
１０5 個／ｍｌとなるように懸濁し、血清培地であらか
じめ段階希釈した化合物を組織培養用の９６穴プレート
の各穴に１００μｌづつ添加し、５％炭酸ガスの存在下
で３７℃で５日間培養した。培養終了後、ＭＭＴ（３−
（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）を用いて生細胞
数を測定し、化合物未添加の生細胞数を１００％とした
ときの、化合物添加の生細胞数の％を求め、５０％の細
胞が生存する化合物濃度（ＣＣ50）を求めた。
【０１２６】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）のう
ち、実施例２、５及び９の化合物の抗ＨＣＭＶ活性（Ｉ
Ｃ50値）及び細胞毒性（ＣＣ50値）を表８に示す。な
お、表中ＳＩ値（選択係数）は、ＣＣ50値をＩＣ50値で
除した値であり、化合物の安全性の指標である。
ち、実施例２、５及び９の化合物の抗ＨＣＭＶ活性（Ｉ
Ｃ50値）及び細胞毒性（ＣＣ50値）を表８に示す。な
お、表中ＳＩ値（選択係数）は、ＣＣ50値をＩＣ50値で
除した値であり、化合物の安全性の指標である。
【０１２７】
【表８】 ---------------------------------------------------------------- 化合物 ＩＣ50 ＣＣ50 ＳＩ （μｇ／ｍｌ） （μｇ／ｍｌ） ---------------------------------------------------------------- 実施例２ ０．０１６ ０．１６ １０ 実施例３ ０．０１６ ０．３７ ２３ 実施例５ ０．３３ ８．０ ２４．２ 実施例９ ０．４７ １２．０ ２５．５ 比較化合物 ＞４．０ − − ----------------------------------------------------------------
【０１２８】本発明の化合物（Ｉ）は、優れた抗ＨＣＭ
Ｖ活性を示し、低い細胞毒性を示した。実施例２の化合
物はＩＣ50値が０．０１６μｇ／ｍｌと極めて強力な抗
ＨＣＭＶ活性を示した。また、実施例３、５及び９の化
合物は選択係数（ＳＩ値）が２０以上の優れた抗ＨＣＭ
Ｖ活性を示した。
Ｖ活性を示し、低い細胞毒性を示した。実施例２の化合
物はＩＣ50値が０．０１６μｇ／ｍｌと極めて強力な抗
ＨＣＭＶ活性を示した。また、実施例３、５及び９の化
合物は選択係数（ＳＩ値）が２０以上の優れた抗ＨＣＭ
Ｖ活性を示した。
【０１２９】(参考例) １．使用した細胞株と培地 ヒト１４週齢胎児肺由来細胞株ＭＲＣ−５は大日本製薬
より購入し、１０％非動化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５
％ Penicillin-Streptomycin Solution(Sigma)を加えた
Minimum Essential Medium, Hank's salts (MEM-H)中で
一晩培養した後、１０％非動化ウシ胎児血清（ＦＢ
Ｓ）、０．２％ Penicillin-Streptomycin Solution(Si
gma)を加えたMinimum Essential Medium, Earle's salt
s (MEM-E) に培地交換して培養した。培地は３日乃至４
日おきに交換した。
より購入し、１０％非動化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５
％ Penicillin-Streptomycin Solution(Sigma)を加えた
Minimum Essential Medium, Hank's salts (MEM-H)中で
一晩培養した後、１０％非動化ウシ胎児血清（ＦＢ
Ｓ）、０．２％ Penicillin-Streptomycin Solution(Si
gma)を加えたMinimum Essential Medium, Earle's salt
s (MEM-E) に培地交換して培養した。培地は３日乃至４
日おきに交換した。
【０１３０】２．ＨＣＭＶ株および培養法 Human Cytomegalovirus(HCMV)AD169株はＡＴＣＣより購
入した。ウイルスの培養は以下のように行った。まず、
中角フラスコにてほぼ単層を形成しているＭＲＣ−５細
胞に対し、１細胞あたり０．１virionとなるように希釈
したウイルス液を４ｍｌ加え、３７℃で９０分間保温し
て細胞に感染させた。その後、ウイルス液を除き、２％
ＦＢＳを含むＭＥＭ−Ｅを８ｍｌ加えて３７℃の炭酸ガ
スインキュベーターにて７日から１０日間培養した。ほ
とんどの細胞にウイルスによる細胞障害（ＣＰＥ）が現
れていることを確認後、セルスクレーパーにてフラスコ
より細胞を剥がしたのち蓋を閉めて２分間超音波処理し
て細胞を破砕し、ウイルス粒子を遊離させた。この破砕
液を５０ｍｌの遠心チューブに移し、８００ｒｐｍ、５
分間遠心して細胞断片を沈殿させた後、上清をウイルス
原液としてバイアルに分注して−８０℃に保存した。
入した。ウイルスの培養は以下のように行った。まず、
中角フラスコにてほぼ単層を形成しているＭＲＣ−５細
胞に対し、１細胞あたり０．１virionとなるように希釈
したウイルス液を４ｍｌ加え、３７℃で９０分間保温し
て細胞に感染させた。その後、ウイルス液を除き、２％
ＦＢＳを含むＭＥＭ−Ｅを８ｍｌ加えて３７℃の炭酸ガ
スインキュベーターにて７日から１０日間培養した。ほ
とんどの細胞にウイルスによる細胞障害（ＣＰＥ）が現
れていることを確認後、セルスクレーパーにてフラスコ
より細胞を剥がしたのち蓋を閉めて２分間超音波処理し
て細胞を破砕し、ウイルス粒子を遊離させた。この破砕
液を５０ｍｌの遠心チューブに移し、８００ｒｐｍ、５
分間遠心して細胞断片を沈殿させた後、上清をウイルス
原液としてバイアルに分注して−８０℃に保存した。
【０１３１】３．プラークアッセイによるＨＣＭＶ力価
の測定 １２−well plateに単層培養したＭＲＣ−５細胞に、１
０乃至１０5 希釈したウイルス液を０．４ｍｌづつ加
え、３７℃、９０分間保温して細胞に感染させた。その
後、ウイルス液を除き、４％ＦＢＳを含む２倍濃度のＭ
ＥＭ−Ｅと１％アガロースを当量混合したものを２ｍｌ
づつ重層し、３７℃の炭酸ガスインキュベーターにて８
日から１０日間ウイルスによる細胞障害（ＣＰＥ）が現
れるまで培養した。その後、３．７％のホルムアルデヒ
ドを加え細胞を固定化し、アガロースを剥離したのち、
０．３％のメチレンブルーにて２０分間染色し流水にて
洗浄した後、プラーク（ＣＰＥ）数を計測した。ウイル
ス１０n 希釈を０．４ｍｌ接種しｋ個のプラークが検出
されたとすると、原液のウイルス力価（plaque foming
unite, PFU）は以下の式から求めた。
の測定 １２−well plateに単層培養したＭＲＣ−５細胞に、１
０乃至１０5 希釈したウイルス液を０．４ｍｌづつ加
え、３７℃、９０分間保温して細胞に感染させた。その
後、ウイルス液を除き、４％ＦＢＳを含む２倍濃度のＭ
ＥＭ−Ｅと１％アガロースを当量混合したものを２ｍｌ
づつ重層し、３７℃の炭酸ガスインキュベーターにて８
日から１０日間ウイルスによる細胞障害（ＣＰＥ）が現
れるまで培養した。その後、３．７％のホルムアルデヒ
ドを加え細胞を固定化し、アガロースを剥離したのち、
０．３％のメチレンブルーにて２０分間染色し流水にて
洗浄した後、プラーク（ＣＰＥ）数を計測した。ウイル
ス１０n 希釈を０．４ｍｌ接種しｋ個のプラークが検出
されたとすると、原液のウイルス力価（plaque foming
unite, PFU）は以下の式から求めた。
【０１３２】
【式１】ＰＦＵ／ｍｌ＝ｋ×１０n×２．５
【０１３３】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表わされる縮環
キノリンカルボン酸誘導体、その薬理上許容されるエス
テル及びそれらの薬理上許容される塩は、優れた抗ウィ
ルス活性、特に抗ＨＩＶ活性及び抗ＨＣＭＶ活性を示
し、経口吸収性に優れ、さらに毒性も少ないので、ウィ
ルス（特に、ＨＩＶ及びＨＣＭＶ）の増殖阻害剤及びウ
ィルス（特に、ＨＩＶ及びＨＣＭＶ）感染症の予防もし
くは治療剤として有用である。
キノリンカルボン酸誘導体、その薬理上許容されるエス
テル及びそれらの薬理上許容される塩は、優れた抗ウィ
ルス活性、特に抗ＨＩＶ活性及び抗ＨＣＭＶ活性を示
し、経口吸収性に優れ、さらに毒性も少ないので、ウィ
ルス（特に、ＨＩＶ及びＨＣＭＶ）の増殖阻害剤及びウ
ィルス（特に、ＨＩＶ及びＨＣＭＶ）感染症の予防もし
くは治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/55 ６０１ Ｃ０７Ｄ 513/06 Ｃ０７Ｄ 513/06 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ (72)発明者 古川 秀比古 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 石村 雅子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 我妻 利紀 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 黒木 良明 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 勝部 哲嗣 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (33)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式（Ｉ）中、Ｒ1は置換基Ｒ0で置換されていてもよい
炭素数６乃至１０個のアリール基、又は、置換基Ｒ0で
置換されていてもよく、ベンゼン又はピリジン環と縮合
してもよいＮ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１も
しくは２個含む５員もしくは６員の複素芳香環基を示
し、該置換基Ｒ0はハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
数１乃至６個のアルキル基、ハロゲン原子で置換された
炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のア
ルコキシ基、炭素数１乃至６個のアルキルチオ基又は、
ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル、炭素数１
乃至６個のアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシ
アノで置換されていてもよいアリール基から選ばれる基
を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子又は炭
素数１乃至６個のアルキル基を示し、ＸはＯ又はＳを示
し、ｍは２又は３の整数を示す。］で示される縮環キノ
リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩
又はそのエステル。 - 【請求項２】請求項１において、Ｒ1が、置換基を有し
ていてもよいフェニル基、又は、置換基を有していても
よく、ベンゼン又はピリジン環と縮合してもよいＮ，Ｏ
及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個含む５
員もしくは６員の複素芳香環基であり、該置換基は、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個のアルキ
ル基、フッ素原子で置換された置換炭素数１乃至４個の
アルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数
１乃至４個のアルキルチオ基、又は、フッ素、塩素、メ
チル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはシアノ基
で置換されていてもよいフェニル基である縮環キノリン
カルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又は
そのエステル。 - 【請求項３】請求項１において、Ｒ1が、置換基を有し
ていてもよい、フェニル、２−チエニル、２−フリル、
２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、
２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオキサ
ゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリ
ル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−ベンゾイソチア
ゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イ
ル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、イミ
ダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
−２−イル基であり、該置換基は、フッ素、塩素、ヒド
ロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−シアノフェニル
基である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理上
許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項４】請求項１において、Ｒ1が、フッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル
基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ニトロフェ
ニルで置換されていてもよい２−チアゾリル基；フッ
素、塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置換さ
れていてもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒドロ
キシ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２
−ピリミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチ
ル、メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよい
２−ベンゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、
メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されていても
よい２−ベンゾオキサゾリル基；又はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換さ
れていてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル基である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは薬
理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項５】請求項１において、Ｒ1が、フェニル、４
−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、４−メト
キシフェニル、３−クロロフェニル、２−チアゾリル、
４−メチル−２−チアゾリル、３，４−ジメチル−２−
チアゾリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、５−フ
ルオロ−２−ピリミジニル、５−ヒドロキシ−２−ピリ
ミジニル、５−メトキシ−２−ピリミジニル、２−ベン
ゾチアゾリル、６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル、
２−ベンゾオキサゾリルまたはチアゾロ［５，４−ｂ］
ピリジン−２−イル基である縮環キノリンカルボン酸誘
導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ
ル。 - 【請求項６】請求項１乃至５において、Ｒ2及びＲ3が、
同一又は異なって、水素原子、メチル、エチルまたはプ
ロピル基である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは
薬理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項７】請求項１乃至５において、Ｒ2及びＲ3が、
同一又は異なって、水素原子またはメチル基である縮環
キノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるそ
の塩又はそのエステル。 - 【請求項８】請求項１乃至５において、Ｒ2及びＲ3が、
水素原子である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは
薬理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項９】請求項１乃至８において、ＸがＯ（酸素原
子）である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理
上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項１０】請求項１乃至９において、ｍが２である
縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容され
るその塩又はそのエステル。 - 【請求項１１】請求項１において、Ｒ1が、置換基を有
していてもよい、フェニル、２−チエニル、２−フリ
ル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾ
リル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２
−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオ
キサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダ
ゾリル、３−ベンゾイソオキサゾリル、３−ベンゾイソ
チアゾリル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、イ
ミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジン−２−イル又はチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
−２−イル基（該置換基は、フッ素、塩素、ヒドロキ
シ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニル、４−フ
ルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４
−ヒドロキシフェニルまたは４−シアノフェニル基であ
る）であり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原
子、メチル、エチルまたはプロピル基であり、ＸがＯ
（酸素原子）であり、ｍが２である縮環キノリンカルボ
ン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエ
ステル。 - 【請求項１２】請求項１において、Ｒ1が、フッ素、塩
素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メチルチオまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル
基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、フェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ニトロフェ
ニルで置換されていてもよい２−チアゾリル基；フッ
素、塩素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシで置換さ
れていてもよい２−ピリジル基；フッ素、塩素、ヒドロ
キシ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２
−ピリミジニル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチ
ル、メトキシまたはメチルチオで置換されていてもよい
２−ベンゾチアゾリル基；フッ素、塩素、ヒドロキシ、
メチル、メトキシまたはメチルチオで置換されていても
よい２−ベンゾオキサゾリル基；又はフッ素、塩素、ヒ
ドロキシ、メチル、メトキシまたはメチルチオで置換さ
れていてもよいチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−
イル基であり、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素
原子又はメチル基であり、ＸがＯ（酸素原子）であり、
ｍが２である縮環キノリンカルボン酸誘導体あるいは薬
理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項１３】請求項１において、Ｒ1が、フェニル、
４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、４−メ
トキシフェニル、３−クロロフェニル、２−チアゾリ
ル、４−メチル−２−チアゾリル、３，４−ジメチル−
２−チアゾリル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、５
−フルオロ−２−ピリミジニル、５−ヒドロキシ−２−
ピリミジニル、５−メトキシ−２−ピリミジニル、２−
ベンゾチアゾリル、６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾオキサゾリル又はチアゾロ［５，４−
ｂ］ピリジン−２−イル基であり、Ｒ2及びＲ3が、同一
又は異なって、水素原子又はメチル基であり、ＸがＯ
（酸素原子）であり、ｍが２である縮環キノリンカルボ
ン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエ
ステル。 - 【請求項１４】９−フルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−１０−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸あるいは
薬理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項１５】９−フルオロ−１０−［４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ
ル。 - 【請求項１６】９−フルオロ−１０−［４−（４−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ
ル。 - 【請求項１７】９−フルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−１０−［４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−
イル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項１８】９−フルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−１０−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸あ
るいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項１９】１０−［４−（２−ベンゾオキサゾリ
ル）ピペラジン−１−イル］−９−フルオロ−３−メチ
レン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はその
エステル。 - 【請求項２０】１０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）
ピペラジン−１−イル］−９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ
ル。 - 【請求項２１】９−フルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−１０−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１
−イル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。 - 【請求項２２】９−フルオロ−１０−［４−（６−メト
キシ−２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル］
−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩
又はそのエステル。 - 【請求項２３】９−フルオロ−１０−［４−（４−メチ
ル−２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−３−メ
チレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はその
エステル。 - 【請求項２４】９−フルオロ−１０−［４−（３，４−
ジメチル−２−チアゾリル）ピペラジン−１−イル］−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又
はそのエステル。 - 【請求項２５】９−フルオロ−１０−［４−（５−フル
オロ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−３
−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又は
そのエステル。 - 【請求項２６】９−フルオロ−１０−［４−（５−メト
キシ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−３
−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又は
そのエステル。 - 【請求項２７】９−フルオロ−１０−［４−（５−ヒド
ロキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又
はそのエステル。 - 【請求項２８】９−フルオロ−３−メチレン−１０−
［３−メチル−４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１
−イル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又はそ
のエステル。 - 【請求項２９】９−フルオロ−３−メチレン−１０−
［３−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又は
そのエステル。 - 【請求項３０】１０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）
ピペラジン−１−イル］−９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルエステル。 - 【請求項３１】１０−［４−（２−ベンゾチアゾリル）
ピペラジン−１−イル］−９−フルオロ−３−メチレン
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸ナトリウム。 - 【請求項３２】請求項１に記載の化合物又はその薬理上
許容される塩を有効成分とする、医薬組成物。 - 【請求項３３】医薬を製造するための請求項１に記載の
化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36433998A JPH11349589A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-22 | 縮環キノリンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35394797 | 1997-12-24 | ||
| JP9-353947 | 1997-12-24 | ||
| JP9425798 | 1998-04-07 | ||
| JP10-94257 | 1998-04-07 | ||
| JP36433998A JPH11349589A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-22 | 縮環キノリンカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11349589A true JPH11349589A (ja) | 1999-12-21 |
Family
ID=27307501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36433998A Pending JPH11349589A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-22 | 縮環キノリンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11349589A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007131628A (ja) * | 2001-10-03 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | レボフロキサシンおよびその形態の調製 |
-
1998
- 1998-12-22 JP JP36433998A patent/JPH11349589A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007131628A (ja) * | 2001-10-03 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | レボフロキサシンおよびその形態の調製 |
| JP2008273956A (ja) * | 2001-10-03 | 2008-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | レボフロキサシンおよびその形態の調製 |
| US7629458B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-12-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of levofloxacin and hemihydrate thereof |
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