JP4928444B2 - 抗ウイルス作用を有する置換アザキナゾリン化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Description
Arはアリールであり
{ここで、アリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロ(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシおよびアリールからなる群から相互に独立して選択される)からなる群から相互に独立して選択されるか、
または、アリール上の置換基の2個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、存在することもある第3の置換基は、独立して当該群から選択される}、
Q1、Q2、Q3およびQ4は、CHまたはNであり
(ここで、Q1、Q2、Q3およびQ4の1個または2個はNであり、他は同時にCHである)、
R1は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
R3は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルであるか、
または、
基R1、R2およびR3の1個は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5は、水素またはアルキルであるか、
または、
ピペラジン環中の基R4およびR5は、正確に対向する炭素原子に結合しており、1個ないし2個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成しており、
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
そして、
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は全ての互変異性体を含む。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、通常1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
Arがフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびニトロからなる群から相互に独立して選択されるか、
または、フェニル上の置換基の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソランを形成しており、存在することもある第3の置換基は、独立して当該群から選択される)、
Q1、Q2およびQ3がCHまたはNであり
(ここで、常に、Q1、Q2およびQ3の正確に1個はNであり、他は同時にCHである)、
Q4がCHであり、
R1が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
R2が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
R3が、C1−C4−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはC1−C3−アルキルスルホニルであるか、
または、
基R1、R2およびR3が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
R4が、水素またはメチルであり、
R5が、水素であり、
R6が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、そして、
R7が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシである、
式(I)の化合物である。
Arがフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される)、
Q1、Q2およびQ3がCHまたはNであり
(ここで、常に、Q1、Q2およびQ3の正確に1個はNであり、他は同時にCHである)、
Q4がCHであり、
R1が、水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、フッ素または塩素であり、
R2が水素であり、
R3が、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
R4が水素であり、
R5が水素であり、
R6が、水素、アミノカルボニル、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシであり、
そして、
R7が水素である、
式(I)の化合物である。
Arがフェニルであり、ここで、フェニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択され、
Q1、Q2およびQ3がCHまたはNであり
(ここで、常に、Q1、Q2およびQ3の正確に1個はNであり、他は同時にCHである)、
Q4がCHであり、
R1が、水素、メチルまたはメトキシであり、
R2が水素であり、
R3が、メチル、tert−ブチル、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R4が水素であり、
R5が水素であり、
R6が水素であり、
そして、
R7が水素である、
式(I)の化合物である。
これらの中で、特に好ましいのは、式中、R1がメトキシである、式(I)の化合物である。
特に好ましいのは、式中、R1がメトキシであり、フェニル環の連結点に対してオルトの位置を介してフェニル環に結合している、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R3が、トリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである、式(I)の化合物である。
これらの中で、特に好ましいのは、式中、R3が、トリフルオロメチル、塩素またはメチルである、式(I)の化合物である。
これらの中で、ことさら特に好ましいのは、式中、R3がトリフルオロメチルである、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R6が水素である、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R7が水素である、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Arがフェニルであり、ここで、フェニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシおよびフッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、式(I)の化合物である。
上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
の化合物を、塩基または酸と反応させる。
塩基の例は、必要に応じて水性溶液中の、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムであり、水中の水酸化ナトリウムが好ましい。
これに関して適する酸は、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の臭化水素または塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸である。
の化合物を、2段階反応で、最初に、式
の化合物と、次いで、式
の化合物と、反応させることにより製造できる。
ブッフバルト・ハートウィッグ反応:
の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびテトラクロロメタンと反応させることにより製造できる。
ヘック反応:
1)AIDS患者におけるHCMV感染の処置および予防(網膜炎、肺臓炎、消化管の感染)
2)しばしば生命を脅かすHCMV肺臓炎または脳炎を発症する骨髄および器官移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、並びに消化管および全身的HCMV感染の処置および予防
3)新生児および乳児のHCMV感染の処置および予防
4)妊婦の急性HCMV感染の処置
5)癌および癌治療に関連する免疫抑制患者のHCMV感染の処置。
6)HCMVに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、HCMV陽性癌患者の処置(J. Cinatl , et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77参照)。
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与することが可能である。
方法1(分析HPLC):装置:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP 18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4 5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210nm
実施例1A
ピリジン−4−イルtert−ブチルカルバメート
HPLC(方法1):Rt=3.42分
MS(ESI−pos):m/z=195[M+H]+
ピリジン−3−イルtert−ブチルカルバメート
HPLC(方法1):Rt=3.36分
MS(ESI−pos):m/z=195[M+H]+
(3−ホルミルピリジン−4−イル)tert−ブチルカルバメート
HPLC(方法1):Rt=3.65分
MS(ESI−pos):m/z=223[M+H]+
(4−ホルミルピリジン−3−イル)tert−ブチルカルバメート
HPLC(方法1):Rt=3.40分
MS(ESI−pos):m/z=223[M+H]+
3−アミノ−2−ブロモピリジン
HPLC(方法1):Rt=1.08分
MS(ESI−pos):m/z=173[M+H]+
tert−ブチル(2E)−3−(3−アミノピリジン−2−イル)アクリレート
メチル(2E)−3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−3−イル}アクリレート
HPLC(方法1):Rt=3.71分
MS(ESI−pos):m/z=279[M+H]+
メチル(2E)−3−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}アクリレート
HPLC(方法1):Rt=3.73分
MS(ESI−pos):m/z=279[M+H]+
メチル(2E)−3−{4−アミノピリジン−3−イル}アクリレート
pHをpH10に合わせ、酢酸エチルで抽出することにより、さらに生成物105mg(理論値の18%)を油状物として母液から単離できる。2つの画分は、恐らく、プロトン付加の程度において異なる。
HPLC(方法1):Rt=2.67分
MS(CI−pos):m/z=179[M+H]+
メチル(2E)−3−{3−アミノピリジン−4−イル}アクリレート
HPLC(方法1):Rt=2.88分
MS(ESI−pos):m/z=179[M+H]+
アミノピリジン1.0当量、トリフェニルホスフィン2.0当量、テトラクロロメタン10.0当量およびトリエチルアミン10.0当量を、アセトニトリル(アミノピリジンをベースとして約0.33M)に懸濁する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をこれ以上精製せずに反応させるか、または、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
tert−ブチル(2E)−3−{3−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]ピリジン−2−イル}アクリレート
HPLC(方法1):Rt=4.83分
MS(ESI−pos):m/z=481[M+H]+
メチル(2E)−3−{4−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]ピリジン−3−イル}アクリレート
メチル(2E)−3−{3−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]ピリジン−4−イル}アクリレート
MS(ESI−pos):m/z=439[M+H]+
イミノホスホラン(適するならば粗生成物として)1.0当量を、ジクロロメタンに溶解し、イソシアネート1.1当量を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。かくして得られる粗生成物を、さらに直接反応させる。
tert−ブチル(2E)−3−{3−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}メチレン)アミノ]ピリジン−2−イル}アクリレート
メチル(2E)−3−{4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}メチレン)アミノ]ピリジン−3−イル}アクリレート
メチル(2E)−3−[4−({[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)イミノ]メチレン}アミノ)ピリジン−3−イル]アクリレート
メチル(2E)−3−{3−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}メチレン)アミノ]ピリジン−4−イル}アクリレート
メチル(2E)−3−{4−[({[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}メチレン)アミノ]ピリジン−3−イル}アクリレート
2−イソシアナト−1−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
カルボジイミド(適するならば、粗生成物として)1.0当量を、ジクロロメタンに溶解し、フェニルピペラジン1.05当量およびスパチュラの先の量(a spatula tip)のシリカゲルを添加し、反応混合物を還流下で16時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーまたは分取HPLC(方法2)により精製する。
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.42分
MS(ESI−pos):m/z=528[M+H]+
メチル{2−[4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.42分
MS(ESI−pos):m/z=524[M+H]+
メチル{2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.65分
MS(ESI−pos):m/z=544[M+H]+
メチル{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.40分
MS(ESI−pos):m/z=540[M+H]+
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.60分
MS(ESI−pos):m/z=528[M+H]+
メチル{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.60分
MS(ESI−pos):m/z=540[M+H]+
tert−ブチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.87分
MS(ESI−pos):m/z=570[M+H]+
メチル[2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.23分
MS(ESI−pos):m/z=504[M+H]+
メチル{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル}アセテート
HPLC(方法1):Rt=4.44分
MS(ESI−pos):m/z=558[M+H]+
一般操作[D]:エステル加水分解
1.0当量のエステルを、ジオキサン(約0.5M溶液)に溶解し、次いで3.0当量の1N水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を50℃で16時間撹拌する。次いで、混合物を1N塩酸でpH5に合わせ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製する。
{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.19分
MS(ESI−pos):m/z=514[M+H−HCl]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.39-7.37 (m, 2H); 7.07 (t, 1H); 6.99 (t, 1H); 6.91-6.87 (m, 1H); 5.27-5.23 (m, 1H); 3.58-3.53 (m, 2H), 溶媒または水シグナルの下にさらなるプロトン。
{2−[4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.21分
MS(ESI−pos):m/z=510[M+H−HCl]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.38-7.36 (m, 2H); 7.10 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.89-6.88 (m, 1H); 6.72-6.64 (m, 3H); 5.26-5.22 (m, 1H); 3.59-3.53 (m, 2H); 3.08-2.95 (m, 3H); 2.72-2.65 (m, 1H); 2.48-2.46 (m, 1H); 2.25 (s, 3H).
{2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.43分
MS(ESI−pos):m/z=530[M+H−HCl]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.39-7.35 (m, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.89-6.88 (m, 1H); 6.83-6.79 (m, 2H); 5.26-5.22 (m, 1H); 3.59-3.53 (m, 2H); 3.13-3.02 (m, 3H); 2.72-2.65 (m, 1H); 2.48-2.41 (m, 1H).
{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.18分
MS(ESI−pos):m/z=526[M+H−HCl]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN+DMSO-d6): δ [ppm] = 8.35 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.39-7.36 (m, 2H); 7.12 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.50-6.47 (m, 1H); 6.43-6.39 (m, 2H); 5.26-5.22 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.59-3.52 (m, 2H); 3.09-2.98 (m, 3H); 2.72-2.65 (m, 1H); 2.48-2.46 (m, 1H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.24分
MS(ESI−pos):m/z=514[M+H−HCl]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm]= 8.22 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.40-7.36 (m, 3H); 7.03-6.83 (m, 5H); 5.28 (t, 1H); 3.603-3.50 (m, 4H); 2.99-2.90 (m, 4H); 2.78 (dd, 1H); 2.57 (dd, 1H).
{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.24分
MS(ESI−pos):m/z=526[M+H−HCl]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.24 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.40-7.35 (m, 3H); 7.12 (t, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.41-6.38 (m, 2H); 5.28 (t, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.60-3.54 (m, 4H); 3.07-2.78 (m, 4H); 2.55 (dd, 2H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.30分
MS(ESI−pos):m/z=514[M+H−HCl]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.12 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.45-7.39 (m, 4H); 7.22 (dd, 1H); 6.96 (t, 2H); 6.89-6.86 (m, 2H); 5.18 (dd, 1H); 3.68-3.59 (m, 4H); 3.06-2.99 (m, 4H); 2.76 (dd, 1H); 2.63 (dd, 1H).
[2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.05分
MS(ESI−pos):m/z=490[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.14-8.10 (m, 2H); 7.15-6.81 (m, 8H); 4.86-4.84 (m, 1H); 3.77-3.73 (m, 4H); 3.50 (s, 3H); 2.96-2.92 (m, 2H); 2.78-2.74 (m, 2H); 2.49 (dd, 1H); 2.50-2.48 (m, 1H, 部分的にCH3シグナルの下); 2.44 (s, 3H).
{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル}酢酸
HPLC(方法3):Rt=2.31分
MS(ESI−pos):m/z=543[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ [ppm] = 8.26-8.20 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.10-6.78 (m, 6H); 5.00 (dd, 1H); 3.88-3.80 (m, 4H); 3.54 (s, 3H); 3.03 (dd, 1H); 2.96-2.91 (m, 2H); 2.79-2.77 (m, 2H); 2.55 (dd, 1H).
本発明の化合物のインビトロの効果は、以下のアッセイで示すことができる:
抗HCMV(抗ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中の50ミリモル濃度(mM)溶液として用いる。ガンシクロビル(登録商標)、フォスカーネット(登録商標)およびシドフォビル(登録商標)を参照化合物として使用する。各々2μlの50、5、0.5および0.05mM DMSO原液を、列2A−Hに入った98μl分量の細胞培養培地にデュプリケート(duplicate)の測定用に添加した後、50μl分量の培地で、96ウェルプレートの列11まで1:2希釈を実施する。列1および12のウェルは、各々培地50μlを含有する。次いで、1x104個の細胞(ヒト包皮線維芽細胞[NHDF])の懸濁液150μlを、各ウェルにピペットで加え(列1=細胞対照)、列2−12には、HCMV感染および非感染NHDF細胞の混合物(M.O.I.=0.001−0.002)、即ち、1000個の非感染細胞につき1−2個の感染細胞、を加える。列12(物質なし)は、ウイルス対照に供する。最終試験濃度は250−0.0005μMである。プレートを37℃/5%CO2で6日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染するまで(100%細胞変性効果[CPE])、インキュベートする。次いでホルマリンおよびギムザ染料の混合物を添加することによりウェルを固定および染色し(30分間)、二重蒸留水で洗浄し、乾燥用オーブン中、50℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡(Technomara のプラークマルティプライヤー(plaque multiplier))を使用してプレートを視覚的に評価する。
CC50(NHDF)=非処置細胞対照と比較して、細胞に対する可視的細胞分裂停止効果が明白でない物質濃度(μM);
EC50(HCMV)=非処置ウイルス対照と比較してCPE(細胞変性効果)を50%まで阻害する物質濃度(μM);
SI(選択性指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
HCMV異種移植 Gelfoam (登録商標) モデル
動物:
3−4−週齢の雌免疫不全マウス(16−18g)、Fox Chase SCID または Fox Chase SCID-NOD または SCID ベージュを、育種業者(Taconic M+B, Jackson, USA)から購入する。動物を、滅菌条件(寝床および飼料を含む)下、隔離飼育器中で飼育する。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)の Davis または AD169 株を、ヒト胚性包皮線維芽細胞(NHDF細胞)でインビトロで増殖させる。NHDF細胞を感染効率(M.O.I.)0.01−0.03で感染させた後、ウイルス感染細胞を5−10日後に回収し、最小必須培地、10%DMSOを含む10%ウシ胎児血清(FCS)の存在下、−40℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、コンフルエントのNHDF細胞の24ウェルプレートで、ニュートラルレッドでの生体染色の後、力価を測定する。
1x1x1cmのサイズのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標); Peasel & Lorey より、注文番号 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439)を、リン酸緩衝塩水(PBS)で最初に湿らせ、閉じこめられた気泡を脱気により除去し、次いでMEM+10%FCS中で保存する。1x106個のウイルス感染NHDF細胞(HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、M.O.I.=0.03)を、感染の3時間後にはがし、20μlのMEM、10%FCSの滴下で湿ったスポンジに添加する。約16時間後、感染スポンジを、25μlのPBS/0.1%BSA/1mM DTTで、5ng/μl塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)と共にインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン(Avertin)またはケタミン/キシラジン/アゼプロマジン(azepromazine)混合物で麻酔し、カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を1−2cm開き、緊張を解き(unstressed)、そして湿ったスポンジを背側の皮膚の下に移植する。手術創を組織用糊で閉じる。移植6時間後、マウスを初めて処置できる(手術当日に一回処置する)。次の日から、8日間にわたり、物質による経口処置を、1日3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日2回(8時および18時)または1日1回(14時)実施する。日用量は、例えば3または10または30または60または100mg/kg体重であり、投与体積は10ml/kg体重である。2%DMSOを含む0.5%強度 Tylose 懸濁液または0.5%強度 Tylose 懸濁液の形態で物質を処方する。移植9日後かつ最後の物質投与の16時間後に、動物を無痛に犠牲にし、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラーゲナーゼ切断(330U/1.5ml)によりスポンジから放出させ、MEM、10%ウシ胎児血清、10%DMSOの存在下、−140℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、24ウェルプレートのコンフルエントNHDF細胞に対する力価を、ニュートラルレッドによる生体染色の後に測定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較した、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子(感染中心アッセイ)の数を測定する。
CYP3A4の機序に基づく(不可逆的)抑制を調べるために、試験物質を様々な濃度でヒト肝臓ミクロソーム(2mg/mlのミクロソームタンパク質)と、NADPH生成系(NADP+、グルコース6−リン酸およびグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)を添加したpH7.4のリン酸カリウムバッファー中、37℃でインキュベートする。2つのアリコートをインキュベーションから様々な時間で取り出す。
第2のアリコートを氷上のアセトニトリルで停止させ、残っている試験物質について、HPLC/UV/MSにより分析する。
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、コーンスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、PVPの5%強度水溶液(m/m)で顆粒化する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状は上記参照)。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に等しい。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約6時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
組成:
実施例1の化合物10−500mg、ポリエチレングリコール400 15g、および注射用の水250g。
製造:
実施例1の化合物をポリエチレングリコール400と一緒に撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌(孔直径0.22μm)し、無菌条件下で加熱滅菌した点滴ビンに分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップ(crimped cap)で閉じる。
Claims (12)
- 式
Arはアリールであり
{ここで、アリールは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロ(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシおよびアリールからなる群から相互に独立して選択される)からなる群から相互に独立して選択されるか、
または、アリール上の置換基の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、アリールは、さらに1個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロ(ここで、アルキルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシおよびアリールからなる群から相互に独立して選択される)からなる群から選択される}、
Q1、Q2、Q3およびQ4は、CHまたはNであり
(ここで、Q1、Q2、Q3およびQ4の1個または2個はNであり、他は同時にCHである)、
R1は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
R3は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルであるか、
または、
基R1、R2およびR3の1個は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5は、水素またはアルキルであるか、
または、
ピペラジン環中の基R4およびR5は、ピペラジン環の炭素原子に相互にパラ位で結合しており、1個ないし2個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成しており、
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
そして、
R7は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである、
の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
Arがフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびニトロからなる群から相互に独立して選択されるか、
または、フェニル上の置換基の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、1,3−ジオキソランを形成しており、フェニルは、さらに1個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、C 1 −C 6 −アルキル、C 1 −C 6 −アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C 1 −C 6 −アルキルカルボニル、C 1 −C 6 −アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1 −C 6 −アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される)、
Q1、Q2およびQ3がCHまたはNであり
(ここで、常に、Q1、Q2およびQ3の正確に1個はNであり、他は同時にCHである)、
Q4がCHであり、
R1が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
R2が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、フッ素または塩素であり、
R3が、C1−C4−アルキル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはC1−C3−アルキルスルホニルであるか、
または、
基R1、R2およびR3が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、他の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
R4が、水素またはメチルであり、
R5が、水素であり、
R6が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、そして、
R7が、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシである、
請求項1に記載の化合物。 - 式中、
Arがフェニルであり
(ここで、フェニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される)、
Q1、Q2およびQ3がCHまたはNであり
(ここで、常に、Q1、Q2およびQ3の正確に1個はNであり、他は同時にCHである)、
Q4がCHであり、
R1が、水素、メチルまたはメトキシ、メチルチオ、フッ素または塩素であり、
R2が水素であり、
R3が、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、フッ素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
R4が水素であり、
R5が水素であり、
R6が、水素、アミノカルボニル、フッ素、塩素、シアノまたはヒドロキシであり、
そして、
R7が水素である、
請求項1または請求項2に記載の化合物。 - 式中、
Arがフェニルであり、ここで、フェニルは、1個ないし2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択され、
Q1、Q2およびQ3がCHまたはNであり
(ここで、常に、Q1、Q2およびQ3の正確に1個はNであり、他は同時にCHである)、
Q4がCHであり、
R1が、水素、メチルまたはメトキシであり、
R2が水素であり、
R3が、メチル、tert−ブチル、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R4が水素であり、
R5が水素であり、
R6が水素であり、
そして、
R7が水素である、
請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
- ウイルス感染の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、またはヘルペスウイルス科のグループの他のウイルスによる感染であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- ウイルス感染の処置および/または予防用の請求項7に記載の医薬。
- 抗ウイルス的有効量の、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、請求項7に記載の医薬、または請求項8もしくは請求項9の使用により得られる医薬の少なくとも1種を投与することによる、ヒトを除く動物におけるウイルス感染の制御方法。
- R8がメチルまたはエチルまたはtert−ブチルである、請求項5に記載の方法。
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