CZ20022933A3 - 1,5-Disubstituované-3,4-dihydro-1H-pyrimido [4,5-D] pyrimidin-2-onové sloučeniny a jejich použití při léčbě nemocí zprostředkovaných CSBP/P38 kinasou - Google Patents

1,5-Disubstituované-3,4-dihydro-1H-pyrimido [4,5-D] pyrimidin-2-onové sloučeniny a jejich použití při léčbě nemocí zprostředkovaných CSBP/P38 kinasou Download PDF

Info

Publication number
CZ20022933A3
CZ20022933A3 CZ20022933A CZ20022933A CZ20022933A3 CZ 20022933 A3 CZ20022933 A3 CZ 20022933A3 CZ 20022933 A CZ20022933 A CZ 20022933A CZ 20022933 A CZ20022933 A CZ 20022933A CZ 20022933 A3 CZ20022933 A3 CZ 20022933A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
pyrimido
dihydro
Prior art date
Application number
CZ20022933A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L. Adams
Jeffrey C. Boehm
Ralph F. Hall
John J. Taggart
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20022933A3 publication Critical patent/CZ20022933A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové skupiny 1,5-disubstituovaných 3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onových sloučenin, způsobů jejich přípravy, jejich použití při léčbě nemocí zprostředkovaných CSBP/p38 kinasou a farmaceutických přípravků používaných při této léčbě.
Dosavadní stav techniky
Intracelulární převod signálu je prostředkem, kterým buňky odpovídají na extracelulární podněty. Bez ohledu na povahu buněčného povrchového receptorů (například protein tyrosin kinasy nebo připojeného 7-transmembránového G-proteinu) jsou protein kinasy a fosfatasy spolu s fosfolipasami podstatným mechanismem, kterým se signál dále přenáší uvnitř buňky [J. C. Marshall, Cell, 8.0, 179-278 (1995) . Protein kinasy lze rozdělit do pěti skupin, ve kterých jsou dvě velké skupiny, tyrosinové kinasy a serinové/threoninové kinasy, v závislosti na tom, zda enzym fosforyluje svůj substrát (substráty) na specifických tyrosinových nebo serinových/threoninových zbytcích [T. Hunter, Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) s. 3, T. Hunter, Β. M. Sefton, red., díl 200, Academie Press, San Diego, 1991].
Většiny biologických odpovědí se účastní více intracelulární ch kinas a jednotlivé kinasy se mohou účastnit při více než jednom případu signalizace. Tyto kinasy jsou často v cytosolu a mohou se přemisťovat do jádra nebo ribosomů,
A • 9 · · · · · * · »· e · · « » • · · · · · • · · · · · • ··· ··· ··· ·· ···· kde mohou ovlivňovat případy transkripce respektive translace. Účast kinas při kontrole transkripce je v současné době lépe prostudovaná než jejich účinek na translaci, jak ukazují studie převodu indukovaného signálu růstového faktoru za účasti ΜΆΡ/ERK kinasy [C. J. Marshall, Cell, 80, 179 (1995), I. Herskowitz, Cell, .80, 187 (1995), T. Hunter,
Cell, 80, 225 (1995), R. Seger a E. G. Krebs, FASEB J., 726-735 (1995)].
Zatímco mnoho signálních cest je součástí homeostasy buňky, produkují se četné cytokiny (například IL-1 a TNF) a určité další mediátory zánětu (například COX-2 a iNOS) pouze jako odpověď na stresové signály, jako je bakteriální lipopolysacharid (LPS). První upozornění, že cesta převodu signálu vedoucí k LPS-indukované cytokinové biosyntéze probíhá za účasti protein kinas, pocházejí ze studií Weinsteina [Weinstein a kol., J. Immunol., 151. 3829 (1993)], avšak specifické protein kinasy zde nejsou identifikované. Han, který pracoval s podobným předpokladem [Han a kol., Science, 265. 808 (1994)] indentifikoval myší p38 jako kinasu, která je v rámci odpovědi na LPS tyrosin fosforylovaná. Definitivní důkaz účasti p38 kinasy v LPS stimulovaném převodu signálu, který vede k zahájení prozánštlivé cytokinové biosyntéze, poskytuje nezávislý objev p38 kinasy, který učinil Lee [Lee a kol., Nátuře, 372, 739 (1994)] a který nabízí molekulární cíl pro novou skupinu protizánštlivých prostředků. Objev p38 (nazvaný autorem Lee jako CSBP 1 a 2) poskytuje mechanismus působení skupiny protizánětlivých sloučenin, pro kterou byla SK&F 86002 prototypovým příkladem. Tyto sloučeniny inhibují IL-1 a TNF syntézu v lidských monocytech při koncentracích v nízkém rozmezí μΜ [Lee a kol., Int. J. Immunopharmac. , 10.(7), 835 (1988)] a vykazují aktivitu v modelech na zvířatech refrakterních vůči cyklooxygenasovým inhi• · · · · · bitorům [Lee a kol., Annals Ν. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
Nyní je bezpečně známo, že CSBP/p38 je jednou z několika kinas, které se účastní cesty převodu signálu stres-odpověď, která je paralelní a většinou nezávislá na analogické kinasové kaskádě protein kinasy aktivované mitogenem (MAP) . Stresové signály včetně LPS, prozánětlivých cytokinů, oxidačních látek, ultrafialového světla a osmotického stresu aktivují kinasy vzestupně od CSBP/p38, které opět fosforylují CSBP/p38 na threoninu 180 a tyrosinu 182 s výslednou aktivací CSBP/p38. MAPKAP kinasa-2 a MAPKAP kinasa-3 byly identifikovány jako sestupné substráty CSBP/p38, které dále fosforylují protein teplého šoku Hsp 27 (obrázek 1). Další sestupné substráty, které se fosforylují p38, zahrnují kinasy (Mnkl/2, MSKl/2 a PRAK) a transkripční faktory (CHP,
MEF2, ATF2 a CREB). I když mnohé signální cesty požadované pro biosyntézu cytokinů zůstávají neznámými, vyjasňuje se, že se účastní mnohé z popisovaných substrátů pro p38 [P. Cohen, Trends Cell Biol., 353-361 (1997) a J. C. Lee a kol., Pharmacol. Ther., 82, 389-397 (1999)].
Je však známo, že navíc k inhibici IL-1 a TNF, inhibitory kinasy CSBP/p38 (SK&F 86002 a SB 203580) rovněž snižují syntézu širokého rozmezí prozánětlivých proteinů včetně IL-6, IL-8, GM-CSF a COX-2. Je též známo, že inhibitory CSBP/p38 kinasy potlačují expresi VCAM-1 indukovanou TNF na buňkách endothelu a fosforylaci a aktivaci PLA2 v cytosolu indukovanou TNF a syntézu kolagenasy a stromelysinu stimulovanou IL-1. Tyto a další údaje ukazují, že se CSBP/p38 účastní nejen syntézy cytokinů, avšak též cytokinové signalizace [přehled o CSBP/p38 v práci P. Cohen, Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
4 • a a a • · 4 4 4 4 9 ••4 444 449 444 44 4444
Interleukin-1 (IL-1) a faktor nekrosy tumoru (TNF) jsou biologické látky tvořené řadou různých buněk, jako jsou monocyty a makrofágy. Je prokázáno, že IL-1 zprostředkovává řadu biologických aktivit, které se považují za důležité při imunoregulaci a dalších fyziologických stavech, jako je zánět [viz například Dinarello a kol., Rev. Infect. Disease,
6, 51 (1984)] . Mimořádné množství biologických aktivit IL-1 zahrnuje aktivaci T-helper buněk, indukci horečky, vyvolání tvorby prostaglandinu či kolagenasy, neutrofilní chemotaxi, vyvoláni proteinu akutní fáze a potlačení hladin železa v krevní plazmě.
Existuje řada chorobných stavů, při kterých se nadměrná či neregulovaná tvorba IL-1 účastní náhlého vzplanutí choroby nebo způsobuje tuto chorobu. Tato onemocnění zahrnují revmatickou arthritidu, osteoarthritidu, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku, další akutní či chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce vyvolaná endotoxinem nebo zánětlivé střevní onemocnění, tuberkulosu, aterosklerosu, svalovou degeneraci, kachexii, psoriázovou arthritidu, Reiterův syndrom, revmatickou arthritidu, dnu, traumatickou arthritidu, arthritis rubella a akutní synovitidu. Nedávný důkaz též ukazuje na souvislost mezi aktivitou IL-l a diabetem a pankreatickými S buňkami [přehled biologických aktivit přisuzovaných IL-1 popisuje Didarello, J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985)].
Nadměrná nebo neregulovaná tvorba TNF se účastní při zprostředkování nebo náhlém propuknutí řady onemocnění včetně revmatické arthritidy, revmatické spondylitidy, osteoarthritidy, arthritidy při dně a dalších arthritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativ• · ní sepse, toxického šokového syndromu, syndromu respirační tísně u dospělých, mozkové malárie, chronického plicního zánětlivého onemocnění, silikosy, plicní sarkoidosy, onemocnění spojeného s kostní resorpcí, reperfusního poškození, reakce štěpu proti hostiteli, odmítnutí alograftu, horečky a myalgií následkem infekce, jako je chřipka, kachexie následující po infekci nebo maligním onemocnění, kachexie následující po syndromu imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex onemocnění souvisejících s AIDS), tvorby keloidu, tvorby tkáně jizvy, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.
Interleukin-8 (IL-8) je chemotaktický faktor tvořený několika typy buněk včetně mononukleárních buněk, fibroblastů, buněk endothelu a keratinocytů. Jeho tvorba z endotheliálních buněk se indukuje interleukinem IL-1, faktorem nekrosy tumoru (TNF) nebo lipopolysacharidem (LPS). IL-8 stimuluje řadu funkcí in vitro. Ukazuje se, že má vlastnosti chemoatraktantu pro neutrofily, T-lymfocyty a basofily. Navíc indukuje uvolňování histaminu z basofilů normálních i atopických jednotlivců, stejně tak jako uvolňování lysozomálního enzymu a respirační vzplanutí z neutrofilů. IL-8 též zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntézy proteinu de novo, což může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilů k vaskulárním endotheliálním buňkám. Mnohá onemocnění jsou charakterizovaná masivní infiltrací neutrofily. Stavy související se zvýšenou tvorbou IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů v místě zánětu) by se mohly příznivě ovlivňovat sloučeninami, které potlačují tvorbu IL-8.
IL-1 a TNF ovlivňují řadu typů buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně tak jako další cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležitými a kritickými zánětlivými mediátory širokého rozmezí chorobných stavů. Inhibice těchto cytokinů je prospěšná při kontrole, snižování a ulehčování mnohých z těchto chorobných stavů.
Inhibice převodu signálu prostřednictvím CSBP/p38, která je navíc k IL-1, TNF a IL-8 popsaným výše též potřebná pro syntézu a/nebo působení několika dalších prozánětlivých proteinů (to jest IL-6, GM-CSF, COX-2, kolagenasa a stromelysin) je podle očekávání vysoce účinným mechanismem regulace nadměrné a destruktivní aktivace imunitního systému. Toto očekávání je podpořeno mohutnými a rozmanitými protizánětlivými aktivitami popisovanými pro inhibitory CSBP/p38 kinasy [Badger a kol., J. Pharm. Exp. Thera., 279 (3) . 1453-1461 (1996), Griswold, a kol., Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)] .
Oblast patentů a patentových přihlášek objevujících sloučeniny použitelné pro léčení chorob zprostředkovaných p38 se v průběhu několika posledních let rychle rozšiřuje.
V mnoha případech je molekulou centrálního jádra derivát imidazolu, oxazolu nebo pyrazolu, jako se popisuje ve WO 93/14081, WO 93/14082, WO 95/02591, WO 95/13067, WO 95/31451, WO 99/58523, WO 98/56377, WO 97/16442, WO 99/57101, WO 00/39116 a WO 00/31063. Novější kruhové systémy zahrnují cykloalkenylová, pyrimidinová, pyrazinová a triazolová jásra, jak popisují WO 00/25791, WO 98/24782, WO 99/17776, WO 00/10563, WO 00/25791 a WO 00/35911 a multikruhové systémy, jak popisují WO 99/64400, WO 98/22457, WO 00/20402, WO 00/12497, WO 99/61426 a WO 99/58502.
Avšak přes veškerou tuto výzkumnou snahu stále zůstává potřeba léčení v této oblasti sloučeninami, které inhibují CSBP/p38 kinasu a jsou použitelné při léčení chorob zprostředkovaných touto kinasou.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. l představuje kaskádu p38 kinasy.
Obr. 2 představuje model kašle vyvolaného kyselinou citrónovou.
Obr. 3 představuje hypertuzní morčecí model indukovaný antigenem nebo LTD4.
Obr. 4 představuje účinek dextromethorfanu nebo kodeinu na kašlání u morčat vyvolané kyselinou citrónovou.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nových sloučenin obecných vzorců I až V a la až Va a farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I až V a la až Va a farmaceuticky přijatelný zřeďovací prostředek či nosič.
Tento vynález se týká způsobů léčení včetně prevence chorob zprostředkovaných CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který potřebuje toto léčení, které zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecných vzorců I až V a la až Va.
V souladu s tím vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
(I) nebo (la) ve kterém
R je arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně sub s t i tuovaný,
R2 je atom vodíku, C 1θ alkylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, (C37 cykloalkyl)-(Ciio alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ά_ιθ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-{Ci ;lo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl- (C χθ alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituované,
Rs je C alkylová skupina, C3_v cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Cx_io alkylová) skupina, aryl-(C;L_io alkylová) skupina, heteroaryl-(Ci_io alkylová) skupina nebo heterocyklyl- (Ci_;lo alkylová) skupina a každá z těchto skupin je případně substituovaná , je R,
OR
S(0)
R nebo (CH ) NR R nebo (CH ) NP.P.
m 2 2 n 4 14 2' n 2 4'
n je Ο nebo celé číslo 1 až 10, m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,
R4 a R se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná C^_4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C 4 alkylová) skupina nebo R4 a Ri4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRs a tento kruh může být případně substituovaný,
Rg je atom vodíku, <Ζ^_ιθ alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C θ alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
Rs je atom vodíku, skupina C(Z)Rs, případně substituovaná _ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C 4 alkylová) skupina,
Z je atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce II znázorněného strukturou
(II) nebo (Ha) ve kterém
R je arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně substituovaný,
R2 je atom vodíku, C xo alkylová skupina, C3 cykloalkylová skupina, (C 7 cykloalkyl)-(Cx_xo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx o alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cxxo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl- (C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituované,
R3 je C alkylová skupina, C3cykloalkylová skupina, (C _7 cykloalkyl)-(Cxxo alkylová) skupina, aryl-(C θ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C θ alkylová) skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklyl-(Cx_xo alkylová) skupina • · ·« ·· « · • · • · • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ···· a každá z těchto skupin je případně substituovaná,
Y je skupina CR^, C(0), NÍR^), atom kyslíku nebo skupina S(0) , m
R^ je atom vodíku, Cx2 alkylová skupina, skupina NR^, hydroxylová skupina, thioskupina, 0χ_2 alkoxyskupina nebo S(0) -(C _alkylová) skupina,
R^ je atom vodíku nebo Ci_2 alkylová skupina,
Rd je atom vodíku nebo Cx2 alkylová skupina,
X je skupina R2, 0R2, S(O)mR2, (CH2)nNR4Rx4 nebo skupina (CH2)nNR2R4, m je 0 nebo celě číslo 1 nebo 2 n je 0 nebo celě Číslo 1 až 10
R^ a R se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(Cx_4 alkylová) skupina nebo R4 a Rx4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocykl ický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NR^ a tento kruh může být případně substi tuovaný,
Rg je atom vodíku, kýlová skupina,
0χχθ alkylová skupina, Ο3_7 cykloalheterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C
1-10 alkylová) skupina, arylová skupina, • · 99 99 ·· ·· ·« ·· · · · • · 9 9»·* • · 9 * 9 9 9 9 9 • · 9 9 · 9 · ··· ··· 999 999 »9 9999 aryl-(Ci_:LO alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl- (C;l_;lo alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
Rg je atom vodíku, skupina C(Z)Rg, případně substituovaná Ci_;lo alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina,
Z je atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce III
(III) nebo (lila) ve kterém
R je arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituovaný,
0 • v 4 4 • • » • 9 4 * 4 · 9 * .» 4 4 • 9 w •
4 • «4 4 4 4 4 4 < · · 4 944 9 4 4 * • 4444
je heterocyklický něho heterocyklyl-alkylový) kruh, který může být případně substituovaný,
R2, je heterocyklický, heterocyklyl-(Cx_^θ alkylový), arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituovaný,
R3 je arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituovaný,
X je skupina R , OR , S(0) R nebo (CH ) NR R nebo (CH )nNR2R4 s podmínkou, že je-li X skupina (CH2)nNR4Rx4, potom R4R14 musí být případně substituovaný cyklizovaný kruh případně obsahující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, n je 0 nebo celé číslo l až 10, m je 0 nebo celé číslo l nebo 2,
R4 a se volí nezávisle z případů atom vodíku, případné substituovaná C^ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina nebo R4 a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRg a tento kruh může být případně substituovaný,
Rs je atom vodíku, C alkylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroΛ » ·· · cyklyl-(C;l_;lo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(0χ θ alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
Rg je atom vodíku, skupina C(Z)Rg, případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina,
Z je atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) nebo (iva) ve kterém
• · je arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně substituovaný,
R2 je atom vodíku, C 1O alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, (C3cykloalkyl)-(C^_χθ alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C θ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_χο alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl- (C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituované,
Rs je C o alkylová skupina, C 7 cykloalkylová skupina, (C cykloalkyl)-(Ci_io alkylová) skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(0χ_ιο alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C alkylová) skupina a každá z těchto skupin je případně substituovaná,
Y je vazba, skupina CRto, C(0), N(R ), atom kyslíku nebo skupina S(0) ,
Rto je atom vodíku, Ci2 alkylová skupina, skupina NRc, hydroxylová skupina, thioskupina, C alkoxyskupina nebo 2 alkylová) skupina,
Rc je atom vodíku nebo C alkylová skupina,
Rd je atom vodíku nebo Cx alkylová skupina,
X je skupina R , OR , S(0) R , (CH ) NR R nebo
2' 2' m. 2' 2 n 4 14 skupina (CH2)nNR2R4,
9· ·· • · η je Ο nebo celé číslo 1 až 10, m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,
R4 a R se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná C 4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina nebo R4 a Rx4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRg a tento kruh může být případně substituovaný,
Rs je atom vodíku, C 1O alkylová skupina, C3v cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Cx_xo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-{Cx_χο alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
Rg je atom vodíku, skupina C(Z)Rs, případně substituovaná Cx_χο alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina,
Z je atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
Tento vynález též poskytuje sloučeninu obecného
• · · vzorce V
(V) nebo (Va) ve kterém
X je skupina R2, 0R2, S(O)mR2, (CH2)nNR4Rx4 nebo skupina (CH ) NR R , n je 0 nebo celé číslo 1 až 10, m je 0 nebo celé číslo l nebo 2,
R je případně substituovaný arylový kruh,
R_, je atom vodíku, Οχχθ alkylová skupina, C cykloalkylová skupina, (C37 cykloalkyl)-(C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituované, • · *
R3 je případně substituovaný arylový kruh, £ a R se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina nebo R4 a Ri4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRs a tento kruh může být případně substituovaný,
Re je atom vodíku, C alkylová skupina, C3_v cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C 1O alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
Rg je atom vodíku, skupina C(Z)R , případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C 4 alkylová) skupina,
Z je atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Tento vynález se týká nových sloučenin obecných vzorců I až V a la až Va nebo jejich přijatelných solí, farmace♦ * • ·
- 19 utických přípravků obsahujících sloučeninu I až V a Ia až Va nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo zřeďovací prostředek a také použití těchto sloučenin při léčení či prevenci onemocnění zprostředkovaných CSBP u savce, který potřebuje toto léčení.
Jak si lze snadno uvědomit, rozdíl mezi sloučeninami obecných vzorců I až V a Ia až Va spočívá v nenasycení pyrimidin-2-onového kruhu. Příslušné R , R2, X a R3 mají stejný význam pro obě skupiny v rámci souboru vzorců to jest I a Ia. Pro účely tohoto výkladu vše, co platí pro vzorec I, rovněž platí pro vzorec Ia, vzorce II a Ha, vzorec III a lila a vzorec V a Va, pokud se neudává jinak. Je třeba si uvědomit, že sloučeniny obecného vzorce I, II, III a V jsou vesměs podskupinami sloučenin obecného vzorce IV.
Nej konkrétněji se tento vynález zaměřuje na nové sloučeniny obecných vzorců I a Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve vhodných příkladech těchto sloučenin obecného vzorce I a Ia je Rx arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně substituovaný. Tento kruh může být substituovaný jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou až dvakrát nezávisle na sobě atomem halogenu, C alkylovou skupinou, Ci4 alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou (CR R ) NR R , ' £* 1O 20 XT 4 14' (CR R ) C(Z)NR R ,
1O 2 0 -V 4 14' (CR R ) C(Z)OR , (CR R ) COR , (CR R ) C(O)H, S(O) R , 0.0 20 v ' ' a' ' 1O 20 'v a ΙΟ 2θ'-υ- ' m s' (CR R ) OR , ZC(Z)R , NR C(Z)R nebo NR S(O) R .
0.0 2 O ΛΛ s' ll' 0-0 11 0.0 2 7
Přednostně je tímto kruhem arylový kruh, přednostněji fenylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát atomem halogenu, přednostně atomem chloru
··· ··· nebo atomem fluoru nebo alkylovou skupinou, přednostně methylovou skupinou. Ve vhodných případech je tento kruh substituovaný v poloze 4 a pokud je substituovaný dvakrát, jsou substituenty v poloze 2 a 4 fenylového kruhu.
Ve vhodných případech je m 0 nebo celé číslo 1 nebo .
Ve vhodných případech je v 0 nebo celé číslo l nebo .
Ve vhodných případech je Z atom kyslíku nebo atom síry.
Ve vhodných případech je Ra alkylová skupina,
C1_ alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, C= cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C 4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, skupina (CRioR2o)v0R7, (CR R ) S(0) R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) NR R a alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina může být případně substituovaná.
Ve vhodných případech se R4 a R volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina nebo a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují v sub0 * stituentu NR Ri4, mohou tvořit heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo skupina NRg a tento kruh může být případně substituovaný.
Ve vhodných případech je Rs atom vodíku, alkylová skupina, C alkenylová skupina, C2 4 alkynylová skupina nebo skupina NR^R^, s vyloučením skupin SRs (ve kterých m je 0) představujících skupiny SNR^R^^, S(O)2Rs představujících SO2H (ve kterých m je 2) a skupin S(O)Rs představujících SOH (ve kterých m je 1) .
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, Ciio alkylová skupina, C 7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C xo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(Cx_χθ alkylová) skupina a všechny tyto skupiny mohou být případně substituované. Je třeba si zde uvědomit, že vodík nemůže být substituovaný a proto nepatří mezi skupiny, které mohou být substituované.
Ve vhodných případech je R7 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cie alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C alkylová) skupina a každá z těchto skupin může být případně substituovaná.
Ve vhodných případech je Ra atom vodíku, alkylová skupina, Ci4 alkylová skupina substituovaná halogenem, C2_4 alkenylová skupina, Co_4 alkynylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, C 7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C^ alkylová) skupina, heterocyklylová sku·· ·* ·« ···· pina, heterocyklyl-(C 4 alkylová) skupina, skupina (CR R ) OR , (CR R ) S{0) R , (CR R ) NHS(0) R nebo (CR.iqR2o ) cř®4Ri4 a tyto alkylové, cykloalkyl ové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylová, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylová zbytky můhou být připadne substituované.
Ve vhodných případech je t celé číslo 1 až 3.
Ve vhodných případech je Rq atom vodíku, skupina C(Z)R , případně substituovaná C θ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina.
Ve vhodných případech se R a R_o volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku nebo C alkylová skupina.
Ve vhodných případech je R Cx_4 alkylová skupina,
C 4 alkylová skupina substituovaná halogenem, C24 alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, C cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(C 4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (C alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Ci_4 alkylová) skupina, skupina (CRxoR2o)c0R7, (CR R ) S(0) R , (CR R ) NHS (O) R nebo (CR R ) NR R a tyto alkylové, cykloalkylová, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylové zbytky mohou být případně substituované .
Ve vhodných případech je R3 Cx alkylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, (C cykloalkyl)-(Οχ alkylová) skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroaryl• ·
- (C alkylová) skupina nebo heterocyklyl-(C1_1O alkylová) skupina a každý z těchto zbytků může být případně substituovaný nezávisle jednou nebo vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou až dvakrát (na kterémkoliv kruhu, který přichází v úvahu) C alkylovou skupinou, C alkylovou skupinou substituovanou halogenem, , alkenylovou skupinou, C cykloalkylovou skupinou, (Cý alkynylovou skupinou, 7 cykloalkyl)-(Ci_io alkylovou) skupinou, C _ cykloalkenylovou skupinou, (C cykloalkenyl)-(C alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CR R ) OR , (CR R ) SH, (CR R ) S (0) R ' 1O 2O'n 6' 3.0 20 li ' 3.0 20 XI m T (CR R ) NHS(O) R ,
3.0 2 O η 2 Ύ 1 (CR R ) S (O) NR R ,
1O 20 n. 2 4 14 (CR R ) NR R ,
1O 20 n 4 14 . (CR R ) C(Z)R ,
ZLO 2 O n 6 1 (CR R ) C(Z)OR , □_ O 2 0 n S (CR R ) C(Z)NR R ,
3_ O 2 0 n 4 X 4 1 (CR R ) CN,
1O 20 n . (CR R ) OC(Z)R ,
1O 20 n 6 ' (CR R ) NR C(Z)R ' 1O 2 O η ΙΟ β '
CR R ) NR C(=NR ) NR R , χ O 2 0 XX ZLO ZLO 4 ZL4 (CR R ) OC(Z)NR R ,
1O 20 n 4 14 (CR R ) NR C(Z)NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR
1O 20 η 1O 4 14 1O 2O n 3.0 7
Přednostně je R3 případně substituovaná C3_v cykloalkylová skupina nebo aryl-(C χο alkylová) skupina, přednostněji případně substituovaná cyklohexylová skupina, benzylová skupina nebo fenethylová skupina. Přednostně je kruh nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, přednostněji atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinou, jako je methylová skupina. Kruh je přednostně substituovaný v poloze 2 nebo dvakrát substituovaný v polohách 2 a 6, přednostněji atomem fluoru, methylovou skupinou, dvěma atomy fluoru nebo dvěma methylovými skupinami .
Ve vhodných případech je n O nebo celé číslo l až 10.
Ve vhodných případech je R2 atom vodíku, <Ζι χθ alkylová skupina, C cykloalkylová skupina, (C 7 cykloalkyl)-
«· ·· » · · , * ' , · · *· ····
- (C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_;lo alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C11O alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C;l_;lo alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku mohou být případně substituované jednou nebo vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát nezávisle na sobě (na kterémkoliv kruhu, který přichází v úvahu) alkylovou skupinou, C alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C2_;lo alkenylovou skupinou, C2io alkynylovou skupinou, C3_? cykloalkylovou skupinou, (C3_7 cykloalkyl)- (C alkylovou) skupinou, Csv cykloalkenylovou skupinou, (C 7 cykloalkenyl)-(Ci_ιθ alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CRloRao) n0Rs, (CR;loR2O) nSH, (CR R ) S(0) R ,
ZLO 2 0 ra m V ' (CR R ) NHS (O) R
ZLO 2 O Π 2 Ί (CR R ) CN, (CR R ) S(0) NR R ,
ZLO 20 n ' ZLO 20 n 2 4 2.4 (CR R ) OC(Z)R ,
2.0 20 n e ‘ (CR R ) C(Z)OR ,
ZL O 2 O n &
(CR R ) NR R , z ZLO 2 O n 4 14 (CR R ) C(Z)R ,
2.0 2 O n G ' (CR R ) C(Z)NR R ,
2.0 20 Π 4 X4 (CR R ) NR C(Z)R ,
ZLO 2 O n 2.0 G ' (CR R ) OC(Z)NR R ,
3.0 2 O n 4 14 ‘ (CR R ) NR C(=NR )NR R ,
2.0 20 η ΙΟ 1O 4 X4 (CR R ) NR C(Z)NR R nebo
ZLO 20 ll ZLO 4 14 (CRxoR2o)nNR;LoC(Z)OR^ nebo dioxyalkylenovou skupinou obecného vzorce -O-(CH ) -O-, ve kterém s je 1 až 3, přednostně 2, s obdržením 1,3-dioxyethylenového zbytku.
Ve vhodných případech je X R , 0R2, S(O)mR2 nebo [CH ) NR R nebo (CH ) NR R .
n 4 ZL4 2 rr 2 4
Ve vhodných případech, jestliže X je skupina 0Rz, je R2 přednostně případně substituovaná C 1O alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina. Přednostně, jestliže je zbytek R2 alkylová skupina, je tento zbytek substituovanou nebo nesubstituovanou C alkylovou skupinou. Ve vhodných případech jsou alkylové substituenty podle definice, která se zde popisuje, avšak přednostně jsou substituenty alkylové skupiny takové, jak se zde popisují, avšak nejlépe atom halogenu, hydroxylová skupina nebo skupina NR4Ri4. Je-li R2 případně substituovaný heterocyklický nebo heterocykloalkylový kruh, je tento kruh přednostně kruhem pyrrolidinu, pyperidinu, piperazinu, morfolinu nebo pyrrolidinylalkylový kruh, piperidinylalkylový kruh, piperazinylalkylový kruh nebo morfolinylalkylový kruh. Přednostněji je tímto kruhem piperidinový kruh nebo piperidinový kruh substituovaný alkylovou skupinou, jako je
N-methylpiperidinový kruh.
Přednostně, pokud X je skupina S(0)mRo, je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová, arylová nebo arylalkylová skupina.
Přednostně, pokud X je skupina (CH2)nNR4Rx4, je n přednostně 0 nebo 1, přednostněji 0. Přednostně, pokud R4 a R uzavírají kruh, je to pětičlenný nebo šestičlenný kruh, jako je kruh pyrrolidinu, piperazinu nebo morfolinu, včetně kruhu, který může být případně substituovaný. Přednostně, pokud R4 nebo R je případně substituovaná Cx alkylová skupina, která může být přímá nebo rozvětvená, je substituovaná jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou či dvakrát, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Cx_χθ alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, Cx xQ alkoxyskupinou, Cx_χθ alkoxyskupinou substituovanou halogenem, S(0) -(C alkylovou) skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, skupinou NR4Rx4, jako je aminoskupina nebo monosubstituovaná či disubstituovaná Cx alkylová skupina, nebo R4 R14 mohou uzavírat kruh spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují s vytvořením pětičlenného až sedmičlenného kruhu, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku nebo síry, nebo může představovat C37 cykloalkylovou skupinu, (C3 cykloalkyl)- (C alkylovou) skupinu, Cxxo alkylovou skupinu substituovanou halogenem, jako je skupina CF2CF2H nebo CF3, případně substituovanou arylovou skupinu, jako je fenylová skupina, nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina a tyto arylové nebo arylalkylové zbytky mohou být též samy substituované jednou či dvakrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, C alkoxyskupinu, S(0)OT~(Cx4 alkylovou) skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou a disubstituovanou C alkylaminoskupinu, jako je skupina NR4Rx4, Cx_4 alkylovou nebo skupinu CF3.
Přednostně je alkylový řetězec rozvětvený, jako je terc-butylová nebo isopropylová skupina. Přednostněji je alkylový řetězec substituovaný jednou nebo vícekrát nezávisle atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo aminoskupinou substituovanou jednou či dvěma Cx_4 alkylovými skupinami.
Přednostně, pokud je X skupina (CH2)nNR2R4, je n přednostně 0 nebo 1, přednostněji 0. Zbytek R2 je přednostně atom vodíku, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina, substituovaná či nesubstituovaná heterocykloalkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylalkylová skupina. Tyto skupiny přednostně zahrnují skupinu imidazolu, tetrazolu, pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, morfolinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, piperidinylalkylovou skupinu, piperazinylalkylovou skupinu nebo morfolinylal27 i · · * · · · * to · to tototo· to • · · · ··· ··· ··· ··· ··· ·· »·«· kýlovou skupinu.
Přednostně, pokud X je skupina R7, potom R2 je přednostně případně substituovaná heteroarylová skupina, jako je skupina imidazolu nebo tetrazolů, nebo představuje případně substituovaný heterocyklický kruh, jako je kruh pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců II a Ha.
Ve vhodných případech je ve sloučeninách obecných vzorců II a Ha Rx arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která může být případně substituovaná. Tento kruh může být substituovaný jednou či vícekrát, na kterémkoliv kruhu, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou až dvakrát, nezávisle, atomem halogenu, Ci4 alkylovou skupinou, C alkylovou skupinou substituovanou halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou (CR;l0R2O) ^NR^R^, (CR R ) C(Z)NR R , (CR R ) C(Z)OR , (CR R ) COR ,
3-0 2 O XT 4 14 ' 3.0 2 O V θ' 1O 20 V Si (CR R ) C(O)H, S(0) R , (CR R ) OR , ZC(Z)R , NR C1O 20 v ' m 5 3.0 20 'v s' 3.x' XO (Z)Rix nebo NRxoS(O)2R7. Přednostně je tímto kruhem arylový kruh, přednostněji fenylový kruh, který je nesubstituovaný či substituovaný, jednou či vícekrát, atomem halogenu, přednostně atomem chloru nebo fluoru, nebo alkylovou skupinou, přednostně methylovou skupinou. Ve vhodných případech je tento kruh substituovaný v poloze 4 a pokud je substituovaný dvakrát, je substituent v poloze 2 a 4 benzenového kruhu.
Ve vhodných případech je v O nebo celé číslo 1 nebo .
Ve vhodných případech je Z atom kyslíku nebo atom
* 4 • 4
• • 9 * «
• • · • • »9 ♦
• • • • 9 ·
• 9 • 99 • «9 «94 99 9
siry,
Ve vhodných případech je Ra alkylová skupina,
C alkylová skupina substituovaná halogenem, C24 alkenylová skupina, C24 alkynylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C 7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(C 4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (C 4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C _ alkylová) skupina, skupina (CR R ) OR
1O 2 O AZ V (CR R ) S(0) R ,
XO 2 O v ' m 7 ' (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) ' X O 2 O az 2*7 X O 2 O
NR R
Z 4» X4 a tyto cykloalkylové, Cs 7 cykloalkenylovš, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové nebo heteroarylalkylove zbytky mohou být případně substituované .
Ve vhodných případech se R4 a R navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, případně substituovaná Cig alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C 6 alkylová) skupina nebo R^ a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, síry nebo skupiny NRg a tento kruh může být případně substituovaný.
Ve vhodných případech je Rs atom vodíku, Ci4 alkylová skupina, C alkenylová skupina, C alkynylová skupina nebo skupina NR4Ri4 s výjimkou skupin SRs (ve kterých m je 0) představujících SNR R , S(0) R představujících SO H (ve kterých m je 2) a S(O)Rs představujících SOH (ve kterých m je 1) .
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, alkylová skupina, C cykloalkylová skupina, heterocyklylová • · · · · · ··· ··· skupina, heterocyklyl-(C__ιο alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C, alkylová) skupina, a každá z těchto skupin (s výjimkou atomu vodíku) může být případně substituovaná .
Ve vhodných případech je Rv g alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C^ alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(Ci_6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C s alkylová) skupina a každá z těchto skupin může být případně substituovaná.
Ve vhodných případech je Re atom vodíku, C=l_4 alkylová skupina, C 4 alkylová skupina substituovaná halogenem,
C alkenylová skupina C alkynylová skupina, C cykloalkylová skupina, C cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Ci_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklvl-(C alkvlová) skuoina, skuoina (CR R ) OR , (CR R ) SÍO) R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) NR R
ΙΟ 2θ'ο ττι 7 r 1O 2 O C. 2 7 ZLO 20 t «4 14 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylová, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylová zbytky mohou být případně substituované .
Ve vhodných případech je t celé číslo l až 3.
Ve vhodných případech je R^ atom vodíku, skupina C(Z)R , případně substituovaná Cn_^o alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina.
a R nezávisle volí
O
Ve vhodných případech se R
z případů atom vodíku a Cx λ alkylová skupina.
Ve vhodných případech je Fy λ alkylová skupina,
Cn _4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, 4 alkenylová skupina, C„_4 alkynylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, C5 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl - (C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cn _4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklvl-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina (Cly O R2O) c0R_., {CR R
2_ O C (CE R ) NHS(O) R
1O 2 O fc. '27 nebo (CR R ) NR R
2-0 2 O -v 4 2-4 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylová zbytky mohou být případně substituované .
Ve vhodných případech je m O nebo celé číslo l nebo .
Ve vhodných případech je X R_, 0R?) S(O)mR_, nebo (CH ) NR R nebo (CH ) NR R .
n 4 2L 4 2 n 2 4
Ve vhodných případech je Y CR_, C(0), N(R^) atom kyslíku nebo skupina S{0)_.
Ve vhodných případech je Rfc atom vodíku, C^__ alkylová skupina, skupina NR=, hydroxylová skupina, thioskupina,
C alkoxvskuoina, S(O) - (C alkylová) skupina.
Ve vhodných případech je R^ atom vodíku nebo Cx alkylová skupina.
Ve vhodných případech je R^ atom vodíku nebo C „ alkylová skupina.
Ve vhodných případech je R3 Cx_xo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, (Co cykloalkyl)-(Cxxo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cxxo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykly1-(Cx_χο alkylová) skupina a ve všech případech mohou být tyto zbytky případně substituované nezávisle na sobě jednou nebo vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou až dvakrát (na jakémkoliv kruhu na kterém je možná substituce) Cx alkylovou skupinou, Ci_XQ alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C„ alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, C „ cykloalkylovou skupinou, C3cykloalkyl- (C^ θ alkylovou) skupinou, C__cykloalkenylovou skupinou, Cs_7 cykloalkenyl-{Cx_^θ alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CR^R„ ) OR^, (CR^ „R^^) _SH, o ' n / cín r-\ \ n!/o\ -rs (nn τ» \ wrn l \ tj f -rtrj tj \ Τ.ΤΓ5 Ώ
Κ,Αοίη0 k0; A ' 'lR1OSo5 , (CR R ) CN, (CR R ) S(0) NR R , (CR R ) C(Z)R ,
TO 20 Π 1 TO 20 n 2 4 14' TO 2 O η β' f ΠΉ t—« \ /Ί / Γ» \ T> t r\ \ f i-r \ f \ j·* ι Γ7 \ Ts
TO 20 n ' ' €ř TO 20' XX V ' eZ TO 2O'n ' 4 14’ (CR R ) NR C(Z)R , (CR R ) NR C(=NR )NR R ;
TO 20 Π TO TO 20 ' rs TO TO 4 14' (CR R ,
TO 2 O n
Γ7 \ VTTJ TJ f Τ» \ ?.TT> { !“» \ íiTT . .
/ l/j } ímk k , k í pík rc
ΙΟ' η ΤΟ neoo (CR R ) NR C(Z)OR
T O 2 O Π TO *7
Přednostně je R3 případně substituovaná C3 cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo aryl-(C„_ alkylová) skupina, přednostněji substituovaná cyklohexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina nebo fenethylová skupina. Přednostně je kruh nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, přednostněji atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinou, jako je methylová skupina. Kruh je přednostně substituovaný v poloze 2 nebo dvakrát substituovaný v polohách 2 a 6, přednostněji atomem nuoru, methylovou SKupmou, dvěma atomy rxuoru nebo dvěma methylovými skupinami.
Ve vhodných případech je n 0 nebo celé číslo l až 10.
Ve vhodných případech je R_, atom vodíku, Ci_xo alkylová skupina, C cykloalkylová skupina, C3_7 cykloalkyl- (C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_io alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Ciio alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C alkylová) skupina a každá z těchto skupin kromě atomu vodíku může být případně substituovaná jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, nezávisle (na kterémkoliv kruhu, který přichází v úvahu), Ciio alkylovou skupinou, C alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C2 alkenylovou skupinou, C2 _io alkynylovou skupinou, C 7 cykloalkylovou skupinou, (C3_7 cykloalkyl)alkylovou) skupinou, Csv cykloalkenylovou skupinou, C cykloalkenyl-(Ci xo alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CR R ) OR * xo 20 xx e (CR R ) SH, (CR R ) S (0) R ,
XO 20 n ' X0 20 Π 'to Ύ 1 (CR R ) NHS(O) R ,
3-0 2 O ix Z -7 ‘ (CR R ) S(0) NR R ,
3.0 Z O IX Z 4 14 (CR R ) NR R ,
1O Z O IX 4 14 ‘ . (CR R ) C(Z)R ,
X O 2 O n 6 (CR R ) C(Z)OR , (CR R ) C(Z)NR R ,
XO 2 O IX ' s' XO 20 XI 4 14 ‘ (CR R ) CN,
XO 20 η ' . (CR R ) OC(Z)R ,
ÍO 20 IX S ' (CR R ) NR C(Z)R
XO 20 IX 3.0 &
(CR R ) NR C(=NR )NR R ,
X O 2 O ra XO X O -d. 3.4 (CR R ) OC(Z)NR R ,
XO 20 IX 4 14 ' (CR R ) NR C(Z)NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR nebo diXO 20 IX XO 4 X4 XO 20 IX XO *7 oxy alkylenovou skupinou obecného vzorce -O-(CH )β-0-, ve kterém s je 1 až 3, přednostně je s 2, s obdržením 1,3-dioxyethylenového zbytku.
Ve vhodných případech, jestliže X je skupina OR, potom R je přednostně případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklylalkylová skupí- 33 na. Přednostně, pokud R2 je alkylová skupina, je to substituovaná či nesubstituovaná Cxs alkylová skupina, jak se de finuje výše. Přednostně se alkylové substituenty volí nezávisle z případů atom halogenu, skupina (CRxqR2o)n0Rs nebo (CR R ) NR R .
lO 2 O n <4 14
Pokud je R2 je případné substituovaná heterocyklická nebo heterocykloalkylová skupina, je to přednostně skupina pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu nebo pyrrolidinylalkylová skupina, piperidinylalkylová skupina, piperazinylalkylová skupina nebo morfolinylalkylová skupina Přednostně je to skupina piperidinu nebo piperidinu substituovaného alkylovou skupinou, jako je skupina
N-methylpiperidinu.
Preferované substituenty zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu, Cxxo alkylovou skupinu substituovanou halogenem, skupinu (CxqR2O)nNR4Rx4, <C10R20)n 0Re a (C R ) C(Z)OR .
1O 2 O n 6 tuovaná či nesubstituovaná C χθ alkylová skupina, arylová
Přednostně, pokud je X skupina S(O)mR2, je R2 substi 1kýlová skupina nebo arylalkylová skupina.
Přednostně, pokud X je skupina (CH2)nNR4Rx4 je n přednostně 0 nebo 1, přednostněji 0. Přednostně, pokud R4 a Rx4 uzavírají kruh, je to 5-členný nebo 6-členný kruh, ja ko je pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový nebo morfolinový kruh, který může být případně substituovaný. Přednostně, pokud R4 nebo Rx4 je případně substituovaná Cxs al kýlová skupina, která může být přímá či rozvětvená, je substituovaná jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou nebo dvakrát atomem haloge• · • fcfc • · · » · · · • · · • · · · · · · nu, hydroxylovou skupinou, Ciio alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, C io alkoxyskupinou, Ci_xo alkoxyskupinou substituovanou halogenem, S{O)m-(Ci_4 alkylovou) skupinou, ve které m je 0, 1 nebo 2, skupinou NR Ri4, jako je aminoskupina nebo monosubstituovaná či disubstituovaná C alkylová skupina nebo R4Ri4 mohou spolu tvořit kruh s atomem dusíku, ke kterému se připojují s vytvořením 5-členného až 7-členného kruhu, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku, síry, C3 _7 cykloalkylovou skupinou, C3 cykloalkyl-(Ci_;lo alkylovou) skupinou, Ci_;lo alkylovou skupinou substituovanou halogenem, jako je CF2CF2H nebo CF3, případně substituovanou arylovou skupinou, jako je fenylová skupina nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinou, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina a tyto arylové nebo arylalkylové skupiny mohou být samy substituované jednou až dvakrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, C alkoxyskupinou, S(O)m- ^x-4 alkylovou) skupinou, aminoskupinou, mono a disubstituovanou Ci_s alkylaminoskupinou, jako je tomu v případě skupiny NR4Ri4, C_L_4 alkylovou skupinou nebo skupinou CF3 .
Přednostně je alkylový řetězec rozvětvený, jako je tomu v terc-butylové skupině nebo isopropylová skupině. Přednostněji je alkylový řetězec substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo aminoskupinou substituovanou jednou či dvěma C2__4 alkylovými skupinami.
Přednostně, pokud X je skupina (CH2)nNR2R4, je n přednostně 0 či 1, přednostněji 0. R2 je přednostně atom vodíku, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina,
Φ Φ ♦»
ΦΦΦ · · · »9 9 substituovaná či nesubstituovaná heterocyklylalkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylalkylová skupina. Tyto skupiny přednostně zahrnují skupinu imidazolu, tetrazolu, pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, morfolinu a 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, piperidinylalkylovou skupinu, piperazinylalkylovou skupinu nebo morfolinylalkylovou skupinu.
Přednostně, pokud X je skupina R , potom je R2 přednostně případně substituovaná heteroarylová skupina, jako je skupina imidazolu nebo tetrazolu, nebo je to případně substituovaný heterocyklický kruh, jako je kruh pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce III a lila.
Ve vhodných případech sloučenin III a IIIa je Rx arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která může být případně substituovaná. Tato skupina může být substituovaná jednou nebo vícekrát na kterémkoliv kruhu, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou nebo dvakrát nezávisle atomem halogenu, C alkylovou skupinou, C alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou (CRxoR2o)^NR4Rx4, (CRxoR2o)vC(Z)NR R , (CR R ) C(Z)OR , (CR R ) COR , (CR R ) C(0)H, S(0) R , (CR R ) OR , ZC(Z)R , NR C(Z)R nebo ' 'm s' XO 20 -v β' xx' 3.0 XI
NRioS(0)2Rv. Přednostně je kruhem arylový kruh, přednostněji benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát atomem halogenu, přednostně atomem chloru nebo fluoru nebo alkylovou skupinou, přednostně methylovou skupinou. Ve vhodných případech je kruh substituovaný v po36 loze 4 a pokud je substituovaný 2x, jsou substituenty v polohách 2 a 4 benzenového kruhu.
Ve vhodných případech je m 0 nebo celé číslo 1 nebo
Ve vhodných případech je v 0 nebo celé číslo 1 nebo
Ve vhodných případech je Z atom kyslíku nebo síry.
Ve vhodných případech je Ra Ci4 alkylová skupina, C2_4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, Cs_7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(C2_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl - (C alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C 4 alkylová) skupina, skupina (CRioR2Q)v0R7, (CR R ) S(0) R , (CR R ) NHS (0) R nebo (CR R ) NR Ra
XO 20 -v m 7' IO 20 v 2 7 IO 20 -v 4 X4 a tyto alkylové, cykloalkylová, cykloalkenylová, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylová, heteroarylové a heteroarylalkylová zbytky mohou být případně substituované .
Ve vhodných případech se R4 a Ri4 nezávisle volí z případů atom vodíku, případně substituovaná C4_g alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C4_g alkylová) skupina nebo R4 a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRg a tento kruh může být případně substituovaný.
• 9 • · · · · · »» 9 · 99
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, Cx_4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina nebo skupina NR4Rx4 s výjimkou zbytků SRs (ve kterých m je 0) představujících SNR R , S (0) R představujících SOH (ve kterých m je 2) a S(O)Rs představujících SOH (ve kterých m je 1) .
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, C11O alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Cx alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C χθ alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl- (Cx_xo alkylová) skupina a každá z těchto skupin kromě atomu vodíku může být případně substituovaná.
Ve vhodných případech je Rv Cx_6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C s alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(Cx_s alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(Cx_g alkylová) skupina a každá z těchto skupin může být případně substituovaná.
(CR R ) OR
ZLO 20 tt V
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, Cx4 alkylová skupina, C 4 alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C 4 alkenylová skupina, C24 alkynylová skupina,
C3cykloalkylová skupina, Cs_7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, skupina
NHS(0) R nebo (CR R :
1O 20 (CR R ) S(0) R , κ 1O 20 tt m 7' (CRxoR2q)tNR4Rx4 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylová, heterocyklylalkylové, heteroarylová a heteroarylalkylové zbytky mohou být případně substituované.
• ·
Ve vhodných případech je t celé číslo 1 až 3.
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, skupina C(Z)R , případně substituovaná Cxxo alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-{C _ alkylová) skupina.
Ve vhodných případech se Rxo a R_,o navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku nebo Cx_4 alkylová skupina.
Ve vhodných případech je Rxx Cx_4 alkylova skupina,
C alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C24 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, Cs_v cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina (CRXQR2O)fc0R7, (CR R ) S (0) R ,
2 0 tz τη 7 (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) NR R
1O 20 t 2 7 1O 20 4 14 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylové zbytky mohou být případně substituované .
Ve vhodných případech je X skupina R2, 0R2, S(O)mR2 nebo (CH2)nNR4Rx4 nebo (CH2)nNR2R4 s podmínkou, že pokud X je (CH2)nNR4Rx4, potom R4Rx4 tvoří případně substituovaný cyklizovaný kruh případně zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo dusíkatý zbytek, jak se zde definuje.
Ve vhodných případech je R3 případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná heteroarylová skupina. Skupiny R3 mohou být případně substituované jednou či vícekrát nezávisle Cx_ alkylovou skupinou, Cxxo alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C alkenylovou
9 *·♦ ΦΦΦ • 9· Φ skupinou, C2_χθ alkynylovou skupinou, C3_7 cykloalkylovou skupinou, C3_v cykloalkyl-(Cx_xo alkylovou) skupinou, Cs_7 cykloalkenylovou skupinou, Cs _7 cykloalkenyl-(Cx_xo alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CRxoR2o)n 0Re' (CR R ) SH, (CR R ) S{0) R , (CR R ) NHS(0) R ,
1O 20 η 1O 20 n v m -z' Ώ.Ο 2 O n. 2 7 (CR R ) NR R ,
XO 2 O n 4 14 ' (CR R ) CN, (CR R ) S{0) NR R,
XO 20 n ' XO 2O n 2 4 14' (®lo R2o>„0C<z>R«' (CR R ) C(Z)NR R ,
XO 2 O xa 4 14 ‘
NR C(=NR )NR R
X O X O 4 (CR R ) NR C(Z)R , (CR R ) 1O 20 n 1O eř 1O 20 n (CR R ) OC(Z)NR R ,
1O 20 IX 4 14 (CR R ) NR ' X O 20 IX 2
C(Z)NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR .
' 4 14 xo 20 η XO V
Přednostně je R3 případně substituovaná arylová skupina, přednostněji případně substituovaná fenylová skupina. Přednostně je kruh nesubstituovaný či substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, přednostněji atomem fluoru či chloru nebo alkylovou skupinou, jako je methylová skupina. Tento kruh je přednostně substituovaný v poloze 2 nebo dvakrát substituovaný v polohách 2 a 6, přednostněji atomem fluoru, methylovou skupinou, 2 atomy fluoru nebo 2 methylovými skupinami.
Ve vhodných případech je n O nebo celé číslo 1 až 10.
Ve vhodných případech je R2 heterocyklický nebo heterocyklyl-(Cx_io alkylový) kruh, který je případně substituovaný jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát nezávisle C alkylovou skupinou, Cx_xo alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C alkenylovou skupinou, C2_χθ alkynylovou skupinou, C3_7 cykloalkylovou skupinou, (C3_7 cykloalkyl)-(Cx_xo alkylovou) skupinou,
Cscykloalkenylovou skupinou, Cs cykloalkenyl-(Cx_xo alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CRxoR2O)ii0Re, (CR R ) SH, (CR R ) S(0) R , (CR R ) NHS (O) R ,
XO 20* n ' x XO 20 n m 7' x XO 2θ'η ' ' 2 7f (CR R ) NR R ,
1O 20 n 4 14
(CR R ) CN, (CR R ) S(0) NR R , ' XO 20 rx ’ XO 20 rx 2 4 14 (CR R ) C(Z)R , (CR R ) OC(Z)R , (CR R ) C(Z)OR ,
XO 20 η β' XO 20 η βζ XO 20 n 6 (CR R ) C(Z)NR R ,
X O 2 0 n <1 X4 (=NR )NR R ,
XO 4 14 (CR R ) NR C(Z)R , (CR R ) NR CXO 20 XI XO 6 ’ XO 20 n XO (CR R ) OC(Z)NR R
XO 2 0 XX (CR R ) NR C(Z)XO 2 O rx XO
NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR nebo dioxyalkylenovou skupinou obecného vzorce -O-(CH2)β-0-, kde s je 1 až 3, přednostně 2, s obdržením 1,3-dioxyethylenového zbytku.
Ve vhodných případech je R2, heterocyklický, heterocyklyl- (C alkylový), arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně substituovaný jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, nezávisle Cx_ιθ alkylovou skupinou, C alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, C2_io alkenylovou skupinou, C2xo alkynylovou skupinou, C3_7 cykloalkylovou skupinou, C3_7 cykloalkyl-(Cxio alkylovou) skupinou, Cs_7 cykloalkenylovou skupinou, (Cs7 cykloalkenyl)-(C alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CR R ) OR , (CR R ) SH, (CR R ) S(0) R ,
X O 2 O XX 6 X O 2 O XX X0 20 xi mVz (CR R ) CN,
XO 2 O rx ’ rx (CR R ) NHS(O) R , (CR R ) NR R ,
XO 2 O ' rx '2 7' XO 20 rx 4 X4 1 (CR R ) S(0) NR R , (CR R ) C(Z)R , (CR R ) OC(Z)R ,
XO 20 rx 2 4 X4 ' XO 2 O rx s' XO 2 O rx s' (CR R ) C(Z)OR , (CR R ) C(Z)NR R , (CR R ) NR CXO 20 rx s' XO 20 rx 4 X4f XO 2 O rx XO (Z)R , (CR R ) NR C(=NR )NR R , (CR R ) OC(Z)NR R , s' XO 20 rx XO XO 4 X41 XO 2 O rx 4 X4 ' (CR R ) NR C(Z)NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR nebo diXO 2 O ' rx XO 4 X4 XO 2 O rx XO 7 oxyalkylenovou skupinou obecného vzorce -O-(CH )-0-, kde s je 1 až 3, přednostně 2, s obdržením 1,3-dioxyethylenového zbytku.
Ve vhodných případech je případně substituovaný heterocyklický kruh R2 nebo R , pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh, piperazinový kruh nebo morfolinový kruh nebo pyrrolidinylalkylová skupina, piperidinylalkylová skupina, piperazinylalkylová skupina nebo morfolinylalkylová skupina. Přednostněji je tímto kruhem piperidinový kruh nebo piperidinový • 999 kruh substituovaný alkylovou skupinou, jako je N-methylpiperidinový kruh.
Ve vhodných případech, pokud R2, je případně substituovaný arylový nebo heteroarylový kruh, je tímto kruhem případně substituovaný fenylový kruh, imidazolový kruh nebo tetrazolový kruh.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je nová sloučenina obecného vzorce IV a IVa.
Ve vhodných případech sloučenin obecného vzorce IV a IVa je R arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně substituovaný. Tento kruh může být substituovaný jednou či vícekrát na kterémkoliv kruhu, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostněji jednou až dvakrát nezávisle atomem halogenu, C 4 alkylovou skupinou, C_l_4 alkylovou skupinou substituovanou halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou (CR R ) NR R , (CR R ) C(Z)NR R , (CR R ) C(Z)OR , (CR R ) COR , (CR R ) C(O)H, S(O) R ,
XO 20 -v a XO 2 0 -V et' XO 2 O xr ' τη s' (CR R ) OR , ZC(Z)R , NR C(Z)R nebo NR S (O) R . Před' ZLO 2θ'ν e' ll' IO IO 2 7 nostně je tímto kruhem arylový kruh, přednostněji fenylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát atomem halogenu, přednostně atomem chloru nebo fluoru nebo alkylovou skupinou, přednostně methylovou skupinou. Ve vhodných případech je tento kruh substituovaný v poloze 4 a pokud je substituovaný dvakrát, jsou substituenty v poloze 2 a 4 benzenového kruhu. Nejpřednostněji je R 2 -methyl-4-fluorfenylová skupina.
Ve vhodných případech je m O nebo celé číslo 1 nebo .
• to
- 42 ·* to··*
Ve vhodných případech je v 0 nebo celé číslo 1 nebo
Ve vhodných případech je Z atom kyslíku nebo síry.
Ve vhodných případech je Ra Cx_4 alkylová skupina,
C alkylová skupina substituovaná halogenem, C2_4 alkenylová skupina, C2 alkynylová skupina, C3 _7 cykloalkylová skupina, C 7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl - (C alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocykly-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina (CRiqR2o)v0Rv, (CR R ) S(0) R ,
1O 2OZ v ' m Ύ ' (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) NR R
XO 2 O V 2V X O 2 O ΛΓ 4X4 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylová, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylové zbytky mohou být případné substituované .
Ve vhodných případech se R4 a R volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná Cx_g alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina nebo R4 a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo skupina NRg a tento kruh může být případně substituovaný.
Ve vhodných případech je Rs atom vodíku, Cx_4 alkylová skupina, C2_4 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina nebo skupina NR4Rx4 kromě případů, kdy zbytky SRs (kde m je 0) představují SNR R , S(0) R představují SOH (kde m je 2) a S(O)Rs představují SOH (kde m je 1).
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, Ciio alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C alkylová) skupina a každý z těchto zbytků s výjimkou vodíku může být případně substituovaný.
Ve vhodných případech je Rv Cis alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx6 alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-<C alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(Cxs alkylová) skupina a každý z těchto zbytků může být případně substituovaný.
Ve vhodných případech je Rs atom vodíku, Cx-4 alkylová skupina, Cx_4 alkylová skupina substituovaná halogenem,
C alkenylová skupina, C 4 alkynylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C 7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, , heteroaryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina (CR CR ) OR , (CR CR ) S (0) R , (CR CR ) NHS (0) R neho (CRxoCR2o) t.NR4Rx4 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylové zbytky mohou být případně substituované.
Ve vhodných případech je t celé číslo 1 až 3.
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, skupina C(Z)Rs, případně substituovaná Cx_xo alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina.
Ve vhodných případech se Rxo a R2O volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku nebo C 4 alkylová skupina.
Ve vhodných případech je Rxx Cx_4 alkylová skupina, Cx_4 alkylová skupina substituovaná halogenem, C24 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C5_7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (Cx_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(Cx_4 alkylová) skupina, skupina (CRxoCR2o)t0R? (CR CR ) S(0) R ,
3_O 2 O η τη 7 (CR CR ) NHS(O) R nebo (CR CR ) ' IQ 2θ' C ' ' 2 -7 ' 1O 20 fc
NR4Rx4 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylová, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylové zbytky mohou být případně substituované.
Ve vhodných případech je R atom vodíku, C alkylová skupina, C _ cykloalkylová skupina, (C cykloalkyl)- (c alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cxxo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl- (C θ alkylová) skupina a všechny tyto zbytky kromě atomů vodíku mohou být případně substituované nezávisle jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou až dvakrát, na kterémkoliv kruhu, na kterém je substituce možná, Cxxo alkylovou skupinou, Cx_xo alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C.
alkenylovou skupinou, C.
alkynylovou skupinou, C _ cykloalkylovou skupinou, C3_7 cykloalkyl-(Cx_xo alkylovou) skupinou, C=7 cykloalkenylovou skupinou, Cs_7 cykloalkenyl-(Cx_xo alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CRxoR2o)n0Rs, (CR R ) SH, (CR R ) S{0) R ,
1O 20 η ' 1O 20 η τη. 7k (CR R ) NHS(O) R ,
1O 20 n 2 7 1 (CR R ) NR R
1O 2 O XX 4 14 (CR R ) CN, (CR R ) S(0) NR R ,
1O 20 η ' 1O 20 n 2 4 141 (CR R ) C(Z)R , (CR R ) OC(Z)R , (CR R ) C(Z)OR ,
XO 20 rx v β' 1O 20 xx G ZLO 2 O xx β' (CR R ) C(Z)NR R ,
XO 20 n 4 14
C(=NR )NR R (CR R ) NR C(Z)R , (CR R ) NR
XO 2 O Tí XO β XO 2 O XX XO (CR R ) NR C(Z)XO 20 IX XO (CR R ) OC(Z)NR R
NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR .
X4 XO 20 IX XO 7
Přednostně je R3 případně substituovaná Ciio alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina nebo cykloalkylový zbytek, přednostně případně substituovaný Ci_g alkylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo fenethylovou skupinou. Přednostně je kruh nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, přednostně atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinou, jako je methylová skupina. Kruh je přednostně substituovaný v poloze 2 nebo disubstituovaný v poloze 2, 6, přednostněji atomem fluoru, methylovou skupinou, dvěma atomy fluoru nebo dvěma methylovými skupinami.
Ve vhodných případech je X R2, 0R2, S(O)mR2, (CH ) NR R nebo (CH ) NR R .
IX 4 X4 2 IX 2 4
Ve vhodných případech je R2 atom vodíku, Ciio alkylová skupina, C37 cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl) - (Ci_;lo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl- (C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (Cx ;lo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(Ωχ o alkylová) skupina a všechny tyto zbytky kromě atomů vodíku mohou být případně substituované nezávisle jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou až dvakrát na kterémkoliv kruhu, na kterém je substituce možná, C^ θ alkylovou skupinou,
C _io alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C2_io alkenylovou skupinou, C2 alkynylovou skupinou, C3_7 cyklo46 * ·· φφ φ φ φφφφ» • φ · · φ · φ φ φ « φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφφφ alkylovou skupinou, C cykloalkyl-(C nou, C _ cykloalkenylovou skupinou, Cc alkylovou) skupicykloalkenylalkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CR R ) OR ,
3-0 2 O ix S‘ (CR R ) SH, (CR R ) S (O) R , ' XO 20 n ' ' XO 20 n ' m 7 (CR R ) 3.0 20 IX
NHS(O) R ,
Z -7 1 (CR R ) NR R ,
XO 2 O IX 4 X4 (CR R ) CN, (CR R ) S(0)
XO 20 IX ' xo 20 ix 2 (CR R ) C(Z)R ,
XO 20 n 6 ‘ (CR R ) OC(Z)R , xo 20 n e‘ (CR R ) CXO 2 O IX ;Z)OR , (CR ) C(Z)NR R , — 4 14‘ (CR R ) NR C(Z)R ,
1O 2 O n 1O 6 (CR
R ) NR C(=NR )NR R , n XO XO 4 14‘ (CR R ) OC(Z)NR R ,
X O 2 0 rx 4 X 4 j (CR R ) XO 20 ix
NR C(Z)NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR nebo dioxyalkylenovou skupinou obecného vzorce -O-(CH2)β-0-, kde s je 1 až 3, přednostně 2, s obdržením 1,3-dioxyethylenového zbytku.
Ve vhodných případech je n O nebo celé číslo 1 až 10.
Ve vhodných případech, je-li X skupina 0R2, je R2 přednostně případně substituovaná C_l_xo alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklylalkylová skupina. Přednostně, je-li R2 alkylová skupina, je to substituovaná nebo nesubstituovaná C s alkylová skupina. Ve vhodných případech jsou alkylové substituenty atom halogenu, skupina (CR R ) OR , (CR R ) SH, (CR R ) S (O) R ,
XO 20 rx 6' XO 20 rx r ' XO 2 O rx ' 'τη V 1 (CR R ) X O 2 O XX
NHS(O) R NR R ,
C(Z)OR (CR R ) NR R
XO 2 O XX 4 14 1 (CR R ) CN, (CR R ) S(0) XO 20 IX ' XO 20 TL Z (CR R ) C(Z)R , (CR R ) OC(Z)R ,
XO 20 n s' ' XO 20'rx ' S1 (CR R ) C(Z)NR R , (CR R ) NR C(=NR )NR R
XO 2 O IX XO XO 4 3 (CR R ) XO 2 O IX (CR R ) NR C(Z)R , xo 20 n xo ' e1 (CR R ) OC(Z)NR R ,
X O 2 0 rx 4X4* (CR R ) NR C(Z)NR R nebo (CR R ) NR C(Z)OR
XO 20 IX XO 4 14 XO 2 O IX XO 7
Přednostně jsou substituenty alkylové skupiny atom halogenu, skupina (CR R ) OR nebo (CR R ) NR R r XO 20 rx 6 XO 2 O ix 4 X4
Pokud je R2 případně substituovaný heterocyklický ne47 bo heterocyklylalkylový kruh, je to přednostně kruh pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu nebo pyrrolidinylalkylový, piperidinylalkylový, piperazinylalkylový nebo morfolinylalkylový kruh. Přednostněji je to piperidinový kruh nebo piperidinový kruh substituovaný alkylovou skupinou, jako je N-methylpiperidinová skupina.
Preferované substituenty zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu, Ciio alkylovou skupinu substituovanou halogenem, skupinu (CRioR2q)nNR4Ri4, (CRioR2o)n0Rg nebo (CR R ) C(Z)OR .
V XO 20 η β
Přednostně, pokud X je skupina S(O)mR2, je R2 substituovaná či nesubstituovaná C alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina. Pokud je X skupina S(0) R , potom.je sloučenina obecného vzorce IV též klíčovým meziproduktem při přípravě ostatních sloučenin obecného vzorce IV, jak lze vidět ze schématu I. Přednostně je pro toto použití m O a R2 je alkylová skupina s krátkým řetězcem, jako je methylová skupina.
Přednostně, pokud X je skupina (CH2)n NR4Rí4, je n přednostně O nebo 1, přednostněji 0. Přednostně, pokud R4 a Ri4 uzavírají kruh, je to 5-členný či 6-členný kruh, jako je kruh pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu včetně kruhu, který může být případně substituovaný. Přednostně, pokud R4 nebo Ri4 je případně substituovaná Ci_g alkylová skupina, což může být skupina s přímým či rozvětveným řetězcem, je nezávisle substituovaná jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát, přednostně jednou nebo dvakrát, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou substituovanou C 1O alkylovou skupinou, o alkoxyskupinou, C 1O alkoxyskupinou substituovanou
• • • • 99 99
• • • • · 9 • 9 · 9 • 99 • 9 • 9 9 9 • 9 9 99· 9 * 9 • • 9 9 9 9 9 • 9 • 999
halogenem, S(0) ~(C14 alkylovou) skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, NR4Ri4, jako je aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma Ci_4 alkylovými skupinami nebo R4R14 mohou tvořit kruh spolu s dusíkem, ke kterému se připojují, o 5 až 7 členech, který obsahuje další heteroatom zvolený z atomů kyslíku/dusíku/síry, C37 alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, C3_7 cykloalkyl-(Οιιθ alkylová) skupina,
C1_ alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, jako je CF^CF^H nebo CF3, případně substituovaná arylová skupina, jako je fenylová skupina, nebo případně substituovaná arylalkylová skupina, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, a všechny tyto arylové či arylalkylové skupiny mohou být samy o sobě substituované jednou až dvakrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, C alkoxyskupinou, alkylovou) skupinou, aminoskupinou, aminoskupinou substituovanou jednou či dvěma Ci4 alkylovými skupinami, jako je tomu ve skupině NR4Ri4, C 4 alkylovou skupinou nebo skupinou CF3.
Přednostně je alkylový řetězec rozvětvený, jako je terc-butylový nebo isopropylový řetězec. Přednostněji je alkylový řetězec substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, nebo aminoskupinou substituovanou jednou či dvěma Cx_4 alkylovými skupinami.
Přednostně, pokud X je skupina (CH2)nNR2R4, je n přednostně 0 nebo 1, přednostněji 0. Přednostně je jeden z R^ nebo R4 atom vodíku a další je případně substituovaný zbytek. Zbytek R2 je přednostně atom vodíku, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina, substituovaná či nesub49
• • • • 5 ··
• · • · • » • 9 •
• ♦ • · •
• • • • · •
*· tt·· tt·· • « • tt ··
stituovaná heterocyklylalkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylalkylová skupina. Je-li R_, případně substituovaná heterocyklická skupina, heterocyklyalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, jsou tyto skupiny přednostně skupinami imidazolu, tetrazolu, pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu, morfolinu a 2-, 3- nebo 4-pyridylové skupiny, pyrrolidinylalkylové skupiny, piperidinylalkylové skupiny, piperazinylalkylové skupiny nebo morfolinylalkylové skupiny.
Je-li skupina R2 případně substituovaná Cixo alkylová skupina, může být řetězec přímý či rozvětvený a substituovaný jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až čtyřikrát nezávisle atomem halogenu, skupinou (CRioR2O)n0Rs, (CR R ) SH, (CR R ) S(0) R , (CR R ) NHS(0) R , ' XO 30 n ' ' XO 20 n v m 7 ' v XO 2 O ' n '2 v' (CR R ) NR R , (CR R ) CN, (CR R„ ) S(O) NR R ,
XO 20'n 4 14' XO 20'n ' XO 2 O n. 2 4 X4 (CR R ) C(Z)R , (CR R ) OC(Z)R , (CR R ) C(Z)OR , ' XO 20'n K ' 6' ' XO 20 n 6' XO 20 n Sř (CR R ) C(Z)NR R , (CR R ) NR C(Z)R , (CR R ) XO 20 n 4 X4' XO 20 n XO 6 XO 20 n
NR C(=NR )NR R , (CR R ) OC(Z)NR R , (CR R ) NR C(Z)NR4Rx4 nebo (CRiqR2o)nNR;LOC(Z)0R7 nebo dioxyalkylenovou skupinou obecného vzorce -O-(CH )-0-, ve kterém s je 1 až 3, přednostně 2, s obdržením 1,3-dioxyethylenového zbytku.
Přednostně, pokud X je skupina R2, je R2 přednostně případně substituovaná heteroarylová skupina, jako je skupina tetrazolu, nebo případně substituovaná heterocyklická skupina, jako je skupina pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu.
Ve vhodných případech je Y vazba, skupina CRto, C(0), N(R ), atom kyslíku nebo S(0) . Přednostně je Y vazba.
cl m * · ·· »
« · · • 4
444 449 • 4
9 9 9 $ 4 4 4
4 9 4 9 · • · 9 9 9
999 494 44 4444
Ve vhodných případech je Rb atom vodíku, Cx_2 alkylová skupina, skupina NR^, hydroxylová skupina, thioskupina, Cx_2 alkoxyskupina, S(O) -(Cx alkylová) skupina.
Ve vhodných případech je ίζ atom vodíku nebo Cx2 alkylová skupina.
Ve vhodných případech je Rd atom vodíku nebo Cx_2 alkylová skupina.
Ve vhodných případech je m 0 nebo celé číslo 1 nebo .
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce V a Va.
Ve vhodných případech je ve sloučeninách obecných vzorců V a Va Rx substituovaný arylový kruh, přednostně benzenový kruh. Benzenový nebo naftylový kruh nebo kruhy mohou být substituované jednou či vícekrát na kterémkoliv kruhu, přednostně jednou až čtyřikrát nezávisle substituenty zvolenými z případů atom halogenu, Cx_4 alkylová skupina, Cx4 alkylová skupina substituovaná halogenem, kyanoskupina, nitroskupina, skupina (CR R ) NR R , (CR R ) C(Z)NR R , (CR R ) C(Z)OR , (CR R ) COR , (CR R ) C(O)H, S(O) R ,
1O 2 0 -v ' θ' 1O 20 v sl' 1O2O -V- ' τη S ' (CR R ) OR , ZC(Z)R , NR C(Z)R nebo NR S{0) R . PředX O 2 O V S* XX ' X O X X X O 2*7 nostně je kruh nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát atomem halogenu, přednostně atomem chloru nebo fluoru nebo alkylovou skupinou, přednostně methylovou skupinou. Ve vhodných případech je kruh substituovaný v poloze 4 a pokud nese dva substituenty, jsou v poloze 2 a 4 benzenového kruhu.
Ve vhodných případech je v 0 nebo celé číslo 1 nebo
2.
Ve vhodných případech je Z atom kyslíku nebo síry.
Ve vhodných případech je Ra Cx_4 alkylová skupina,
C alkylová skupina substituovaná halogenem, C24 alkenylová skupina, C2_4 alkynylová skupina, C3 cykloalkylová skupina, Cs _7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(C 4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Ci alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, skupina (CRxqR2o)v0Rv, (CR R ) S(0) R , (CR R ) NHS(0) R nebo (CR R ) NR R a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a hěteroarylalkylová zbytky mohou být případně substituované.
Ve vhodných případech se R4 a Rx4 navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, případně substituovaná Cx_g alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(Cx_s alkylová) skupina nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR a tento kruh může být případně substituovaný.
Ve vhodných případech je Rs atom vodíku, Cx_4 alkylová skupina, C2 4 alkenylová skupina, C34 alkynylová skupina nebo skupina NR4Rx4 s vyloučením skupin SRs (ve kterých m je 0) představujících SNR4Rx4, skupin S (O) 2R__ představujících SOaH (kde m je 2) a skupin S(O)Rs představujících SOH (kde mje l) .
β · « ·· · 9 • · · Φ 9 φ · • · · · ΦΦΦΦΦ • · · · W · ·
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ «· φφφ’φ
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, Ciio alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C1_1O alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_3_o alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C o alkylová) skupina a každá z těchto skupin kromě atomu vodíku může být případně substituovaná.
Ve vhodných případech je Rv Cis alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_g alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(Cxs alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(Cie alkylová) skupina a každá z těchto skupin může být případně substituovaná.
Ve vhodných případech je Ra atom vodíku, Cx4 alkylová skupina, C _ alkylová skupina substituovaná halogenem,
C 4 alkenylová skupina, C2_4 C3-7 loalkylová skupina, C5_v cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C _ alkylová) skupina, skupina (C R ) OR ,
3-0 20 t V (C R ) S(0) R ,
3.0 20 t m 7 1 (C R ) NHS(P) R nebo i O 2 O t 2 *7 (C R ) NR R
3_O 20 tt 4 14 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylové zbytky mohou být případně substituované.
Ve vhodných případech je t celé číslo 1 až 3.
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku, skupina C(Z)Rs, případně substituovaná C 1O alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C 4 alkylová) skupina.
Λ <». Μ «
• t
R navzájem nezávisle alkylová skupina.
Ve vhodných případech se Rxo a zvolí z případů atom vodíku nebo Cx_4
Ve vhodných případech je Rxx Cx_4 alkylová skupina, Cx_4 alkylová skupina substituovaná halogenem, C2_4 alkenylová skupina, C alkynylová skupina, C3cykloalkylová skupina, Cs_7 cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C 4 alkylová) skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, skupina (CiqR2o)t0R7, (C R ) S (O) R , ' XO 20 te ' m 7 (C R ) NHS(P) R nebo (C R ) NR R
XO 20 te 2 Ύ XO 20 te 4 X4 a tyto alkylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové, arylalkylová, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylová zbytky mohou být případné substituované .
Ve vhodných případech je m O nebo celé číslo 1 nebo .
Ve vhodných případech je R2 atom vodíku,, Cx_xo alkylová skupina, C3 cykloalkylová skupina, C3cykloalkyl-(Cx_xo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl- (Ci io alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(<2χ_χθ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C alkylová) skupina a každá z těchto skupin kromě atomu vodíku může být případně substituovaná jednou či vícekrát nezávisle, přednostně jednou až dvakrát, Οχχθ alkylovou skupinou, Cxxo alkylovou skupinou substituovanou halogenem, C2XO alkenylovou skupinou, C2_xo alkynylovou skupinou,
C3_7 cykloalkylovou skupinou, (C3_7 cykloalkyl) - (<2χ_χθ alkylovou) skupinou, Cs_7 alkenylovou skupinou, Cs_7 cykloalkenylovou skupinou, Cxxo alkylovou skupinou, atomem halogenu, « * • · · · · to • · · «to· skupinou <CRloR=oi„0R6, (CRioR2o)nSH, (CRloR=o)„S(0)mR,, (CRxoR=o>^CK· (CR R > NHS(O) R , (CR R ) SRÍ ,
XO 2 0 XI 2 7 1O 2 O rx 4 14 (CR R ) S(0) NR R , (CR R ) C(Z)R , (CR R ) OC(Z)R , ' XO 20 XX 2 4 3-4 1O 20 n 6 1O 20 XX 6 (CR„R „) C (Z) OR . (CR R ) C(Z)NR R (CR R„„) NR
C(Z)R , (CR R ) NR C(=NR )NR R , (CR R ) OC(Z)NR R , ' ' 6ř V XO 2θ'«. ΙΟ io 4 14* 1O 20 Ώ. V ' 4 14 ' (CR R ) NR C(Z)NR R nebo (CR R) NR C(Z)OR nebo di' XO 2θ'η 3.0 4 14 1O 20 XI ΙΟ 7 oxyalkylenovou skupinou obecného vzorce -O-(CH2)s-0-, ve kterém s je 1 až 3, přednostně 2, s obdržením 1,3-dioxyethylenového zbytku.
Ve vhodných případech je R3 případně substituovaný arylový kruh, který může být případně substituovaný jednou či vícekrát na kterémkoliv kruhu C alkylovou skupinou,
Οχ_χο alkylovou skupinou substituovnaou halogenem, C2_xo alkenylovou skupinou, C2_iO alkynylovou skupinou, C3_7 cykloalkylovou skupinou, (C37 cykloalkyl)-(Οχ_χθ alkylovou) skupinou, Csv cykloalkenylovou skupinou, (Cs_7 cykloalkenyl)~(C ιθ alkylovou) skupinou, atomem halogenu, skupinou (CR R ) OR , (CR R } SH,
XO 20 η β' 1O 20 XX
NHS(O) R , (CR R ) NR R , ' 2 7' 3.0 2 O xx 4 14'
R ) S
1O 20 XI
R , (CR R ) m 7 3.0 2 O IX
R ) CN, (CR R ) S(0) X O 2 θ ' rx ' ' X O 2 O ' XX ' '2
NR R , (CR R ) C(Z)R , (CR R ) OC(Z)R , (CR R ) C4 14' XO 20 XX 6 XO 20 IX 6 XO 2 O IX (Z)OR , (CR R ) C(Z)NR R , (CR R ) NR C(Z)R^, ' ’ G1 XO 20 IX 4 14 XO 20 rx XO 6 (CR R ) NR C(=NR ) NR R , (CR R ) OC(Z)NR R , ' XO 20 IX XO XO 4 14' XO 2 O IX 4 14 ’ (CR R ) NR C(Z)NR R nebo
XO 20 rx XO 4 X4
R ) NR C(Z)OR
XO 2 O rx XO 7
Přednostně je R3 případně substituovaná fenylová skupina. Přednostně je kruh nesubstituovaný nebo substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, přednostněji atomem fluoru či chloru, nebo alkylovou skupinou, jako je methylová skupina. Kruh je přednostně substituovaný v poloze 2 nebo substituovaný dvěma substituenty v polohách 2, 6, přednostněji atomem fluoru, methylovou skupinou, dvěma atomy fluoru nebo dvěma methylovými skupinami.
• φ • φ φ. $ • φ φ φ φ · « φ φ β · · φ · · · • · · · « υ · φφφ ·φ * φφφ «φφ ·· φφφφ
Ve vhodných případech je η 0 nebo celé číslo 1 až 10.
Ve vhodných případech je X skupina R2, OR2, S(O)mR2, (CH ) NR R nebo (CH ) NR R .
Ve vhodných případech, je-li X skupina OR2, potom R2 je přednostně případně substituovaná C o alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklylalkylová skupina. Přednostně, je-li R2 alkylová skupina, je to substituovaná či nesubstituovaná Cxs alkylová skupina. Přednostně se substituenty alkylové skupiny volí nezávisle z případů (CR R ) OR nebo (CR R ) NR R .
XO 20 rx 6 XO 20 xx 4 14
Je-li R2 případně substituovaný heterocyklický nebo heterocyklylalkylový kruh, je to přednostně kruh pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu nebo pyrrolidinylalkylový, piperidinylalkylový, piperazinylalkylový nebo morfolinylalkylový kruh. Přednostněji je to piperidinový kruh nebo kruh piperidinu substituovaného alkylovou skupinou, jako je N-methylpiperidinový kruh.
Preferované substituenty zahrnují atom halogenu,
CX_1O alkylovou skupinu, Οχχθ alkylovou skupinu substituovanou halogenem, skupinu (CR R ) NR R , (CR R ) OR a (CR R ) C(Z)OR .
Přednostně, je-li X skupina S(O)mR2, je R2 substituovaná nebo nesubstituovaná Οχχθ alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina.
}* ·· ·» ♦» · « · * ί ···.··
9 * φ · « 4 · » * · · · » » ·
Přednostně, je-li X skupina (CH2)nNR4R14, je n přednostně 0 nebo 1, přednostněji 0. Přednostně, jestliže R4 a Rx4 uzavírají kruh, je to pětíčlenný nebo šestičlenný kruh, jako je kruh pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu nebo morfolinu, a tento kruh může být případně substituovaný. Přednostně, je-li R4 nebo Rx4 případně substituovaná alkylová skupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, je tato skupina substituovaná jednou či vícekrát, ve vhodných případech jednou až třikrát, přednostně jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Ciio alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, Ά_1Ο alkoxyskupinou, Cx_xo alkoxyskupinou substituovanou halogenem, S(0) -{Ci4 alkylovou) skupinou, kde m je 0, 1 nebo 2, skupinou NR4Rx4, jako je C16 alkylová skupina substituovaná jednou nebo dvěma aminoskupinámi nebo skupiny mohou uzavírat kruh spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, s obdržením pětičlenného až sedmičlenného kruhu, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku/dusíku/síry, C3_7 cykloalkylovou skupinou, (C3_v cykloalkyl)-(Cx_xo alkylovou) skupinou, CX_1O alkylovou skupinou substituovanou halogenem, jako je CF2CF2H nebo CF3, případně substituovanou arylovou skupinou, jako je fenylová skupina nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinou, jako je benzylová nebo fenethylová skupina a tyto arylové nebo arylalkylové skupiny mohou být samy substituované jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou,
Cx_xo alkoxyskupinou, S (°)TO-(Cx_4 alkylovou) skupinou, aminoskupinou, mono- a bisubstituovanou C1S alkylamino skupinou, jako je skupina NR4Rx4, Cx_4 alkylovou skupinou nebo skupinou CF3.
Přednostně je alkylový řetězec rozvětvený jako • · .1 • toto toto • · · « · • · · · • * · · » • ·*· ··· to* ·®·» v terc-butylové nebo isopropylové skupině. Přednostněji je alkylový řetězec substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo aminoskupinou substituovanou jednou či dvěma Cx_4 alkylovými skupinami.
Přednostně, pokud X je skupina (CH2)^NR2R4, je n přednostně 0 nebo 1, přednostněji 0 nebo 1. Skupina R_, je přednostně atom vodíku, substituovaná či nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heterocyklická skupina, substituovaná či nesubstituovaná heterocyklylalkylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylalkylová skupina. Tyto skupiny přednostně zahrnují morfolinoethylovou skupinu, pyrrolethylovou skupinu, piperidinethylovou skupinu, pyridylethylovou skupinu nebo skupinu piperidinu.
Přednostně, pokud X je skupina R2, potom je R2 přednostně případně substituovaná heteroarylová skupina, jako je skupina imidazolu nebo tetrazolů, nebo případně substituovaný heterocyklický kruh, jako je kruh pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu.
Pojem případně substituovaný, pokud se konkrétně nepopisuje jinak, znamená substituční skupiny, které mohou být substituované na zbytku, který přichází pro substituci v úvahu, jednou či vícekrát atomem halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, hydroxylovou skupinou, Cx_io alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, Cxxo alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, 0χ_χο alkoxyskupinou substituovanou halogenem, S (O)m-alkylovou skupinou, kde ni je 0, l nebo 2, ja« · ♦ · * 4 ·< ·» · * ·· • · · » • · » ♦ · ko je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, skupinou NR^R^, což je aminoskupina nebo aminoskupina substituovaná jednou či dvěma Ci4 alkylovými skupinami nebo skupina, ve které R4Rx4 tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, který může obsahovat navíc další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku/dusíku/síry, C3._xo alkylovou skupinou, C37 cykloalkylovou skupinou nebo (C37 cykloalkyl) - (Cx_io alkylovou) skupinou, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terc-butylová skupina atd. nebo cyklopropylmethylovou skupinou, Cx_xo alkylovou skupinou substituovanou halogenem, jako je skupina CF^CF^H nebo CF3, případně substituovanou arylovou skupinou, jako je fenylová skupina, nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinou, jako je benzylová nebo fenethylová skupina a tyto arylové a arylalkylové zbytky mohou být též samy o sobě substituované jednou až dvakrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, Ciio alkoxyskupinou,
S(0)^-alkylovou skupinou, aminoskupinou substituovanou jednou nebo dvěma Cx_4 alkylovými skupinami, jako je skupina NR4Rx4, C alkylovou skupinou nebo skupinou CF3.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíkové, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina štavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová.
Navíc lze farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecných vzorců I až IV tvořit s farmaceuticky přijatelným kationtem, například jestliže skupina substituentů zahrnuje karboxylový zbytek. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou dobře známy tomu, kde má zkušenost v oboru, a zahrnují kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amonný kation a kvarterní amonné kationty.
Pojem halo nebo halogeny se zde používá pro označení halogenů chloru, fluoru, bromu a jodu.
Pojem ”C;L_;LO alkyl nebo alkyl nebo alkyli_;Lo se zde používá pro označení skupin o 1 až 10 atomech uhlíku s přímým i rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, pokud se délka řetězce neomezuje jinak včetně, avšak bez omezení, methylové skupiny, ethylové skupiny, n-propylové skupiny, isopropylové skupiny, n-butylové skupiny, sek-butylové skupiny, isobutylové skupiny, terc-butylové skupiny, n-pentylové skupiny a podobně.
Pojem cykloalkylová skupina se zde používá pro označení cyklických skupin přednostně o 3 až 8 atomech uhlíku, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu včetně, avšak bez omezení, cyklopentenylové skupiny, cyklohexenylové skupiny a podobně.
Pojem alkenylová skupina se zde používá ve všech případech pro označení skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud se délka řetězce neomezuje jinak včetně, avšak bez omezení, ethenylové skupiny, 1-propenylové skupiny, 2-propenylové skupiny, 2-methyl-l-propenylové skupiny, 1-butenylové skupiny, 2-butenylové skupiny a podobně.
Pojem arylová skupina se zde používá pro označení fenylové skupiny a naftylové skupiny.
Pojem heteroarylová skupina {sám o sobě nebo v jakékoliv kombinaci, jako je heteroaryloxyskupina nebo heteroarylalkylová skupina) se zde používá pro označení 5-členného až 10-členného aromatického kruhového systému, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených ze skupiny atomů dusíku, kyslíku nebo síry, jako je, avšak bez omezení, pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolin, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol.
Pojem heterocyklický (sám o sobě nebo v jakékoliv kombinaci, jako je heterocyklylalkylová skupina) se zde používá pro označení nasyceného nebo částečně nenasyceného čtyřčlenného až desetičlenného kruhového systému, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, jako je, avšak bez omezení, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin.
Pojem aralkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina nebo cykloalkenylalkylová skupina se zde používá tak, že označuje Ci_;lo alkylový řetězec, jak se definuje výše, který se připojuje k příslušné arylové, heteroaryl ové, heterocyklické, cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupině, jak se zde definují, pokud se nepopisuje jinak.
Pojem sulfinylová skupina se zde používá tak, že označuje oxid S(0) odpovídajícího sulfidu, pojem thio se týká sulfidu a pojem sulfonyl se týká plně oxidovaného zbytku S(0)2.
Pojem aroylová skupina se zde používá tak, že označuje skupinu C(0)Ar, kde Ar je derivát fenylu, naftylu nebo arylalkylu, jak se definují výše, a tato skupina zahrnuje, avšak bez omezení, benzylovu skupinu a fenethylovou skupinu.
Pojem alkanoylová skupina se zde používá tak, že označuje alkylovou) skupinu, ve které alkylový řetězec odpovídá definici popsané výše.
Je třeba si uvědomit, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě stereoisomerů, regioisomerů nebo diastereoisomerů. Tyto sloučeniny mohou obsahovat jeden či více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemických i opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny se zahrnují do obsahu tohoto vynálezu.
Příklady sloučenin obecných vzorců I až IV a la až IVa zahrnují sloučeniny popsané v příkladech přípravy a ty, které se popisují níže, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady sloučenin obecného vzorce I zahrnují 7-methylsulfanyl-5-fenyl-l-(1-fenylethyl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on.
Příklady sloučenin obecného vzorce la zahrnují 7-methylsulfanyl-5-fenyl-l-(1-fenylethyl)-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on.
Příklady sloučenin obecného vzorce II zahrnují 5-benzyl-7-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-l-fenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on.
Příklady sloučenin obecného vzorce Ila zahrnují 5-benzyl-7-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-1-fenyl-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on.
Příklady sloučenin obecného vzorce III zahrnují 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,5-difenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on.
Příklady sloučenin obecného vzorce lila zahrnují 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,5-difenyl-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on.
Příklady sloučenin obecného vzorce IV zahrnují, avšak bez omezení
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on.
Příklady sloučenin obecného vzorce IVa zahrnují 7-methylsulfanyl-l,5-difenyl-lH-pyrimido[4,5-d] pyrimidin-2-on.
Sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV a V lze obdržet způsoby přípravy, které se zde popisují. Poskytnuté způsoby přípravy jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecných vzorců I až V s řadou různých skupin Rx, Rz,
Y, X a R3, které reagují s použitím případných substituentů, které se vhodným způsobem chrání pro dosažení kompatibility s reakcemi, které se zde popisují. Následné odstranění chrá63 • ·* 9 · ♦· -· * * • 9 9 · · · 9 • · · 9 ·*9·9 • · · · · · 9 ··· 99« «99 *«» 9999 nící skupiny v těchto případech poskytuje sloučeniny obecně známé povahy.
Jakmile se vytvoří jádro, lze připravit další sloučeniny obecného vzorce I použitím standardních způsobů interkonverze funkčních skupin známých v oboru. Například lze získat skupinu C{O)NR4Rx4 z CO2CH3 zahříváním za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalytického množství kyanidu kovu, například kyanidu sodného a HNR4Rx4 v kyselině octové, skupinu OC(O)R3 z OH působením C1C(O)R3 v pyridinu, skupinu NRxq-C(S)NR4RX4 z NHRxo působením alkylisothiokyanátu nebo kyseliny thiokyanové, skupinu NRxoC{0)0R7 z NHRxq alkyl-chlorformiátem, skupinu NRxoC(0)NR4Rx4 z NHRxo zpracováním isokyanátem například HN=C=0 nebo RxqN=C=0, skupinu ΝΕχθ-C(O)Rv z NHRxq zpracováním C1-C(O)R7 v pyridinu, skupinu C(=NRxo)NR4Rx4 z C(NR4Rx4)SR3 působením H3NR3*0Ac~ při zahřívání v alkoholu, skupinu C(NR4Rx4)SR3 z C(S)NR4Rx4 působením R -I v inertním rozpouštědle, například acetonu, skupinu C(S)NR4Rx4 {kde R4 nebo Rx4 není atom vodíku) z C(S)NH působením HNR R -C(=NCN)-NR R z C(=NR R )SR působením NH CN při zahřívání v bezvodém alkoholu, alternativně z C(=NH)NR4Rx4 zpracováním bromkyanem a ethanolátem sodným v ethanolu, skupinu NRxqS02R3 z NHRxo zpracováním C1SO2R3 při zahřívání v pyridinu, skupinu NRxoC(SjRs z NRxQC(0)Rs zpracováním Lawesonovým činidlem [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfidem], skupinu NRxoSOCF3 z NHRe působením anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a báze, kde R ,R , R , R , R a R se definují u vzorce IV.
Dalšími prekurzory různých substituentů mohou být jiné skupiny sloučenin obecného vzorce I až V, které lze přeměnit standardními způsoby interkonverze funkčních skupin.
♦ 0 * · ♦» 00 90 0· 00 * ·0 • · 0 0 0 0 «'
00 0 ♦ · 0 0 0 * · 0 0 0 0 0 0 ··* 0 00 000 «00 00 0000
Příkladem je použití S-alkylového meziproduktu pro X ve sloučeninách obecného vzorce IV,s následnou oxidací a vytěsněním vhodným nukleofilním prostředkem s obdržením dalších konečných produktů obecného vzorce IV. Jako další příklad lze Cx_xo alkylovou skupinu substituovanou halogenem převést na derivát (Cx_xo alkyl)N3 reakcí s vhodnou azidovou soli a poté v případě požadavku redukcí na odpovídající sloučeninu' (Caχθ alkyl)NH2, která opět může reagovat s R7S(O)2X, kde X je atom halogenu (například atom chloru) s obdržením odpovídající sloučeniny (Cxxo alkyl)NHS(0)2R7.
Alternativně, je-li zbytek 0χ_χθ alkylová skupina substituovaná halogenem, může reagovat s aminem R^R^^NH s obdržením odpovídající sloučeniny (0χ_1ο alkyl)NR4Rx4 nebo může reagovat se solí alkalického kovu R^SH s obdržením odpovídající sloučeniny (Cixo alkyl) SR7.
Vhodné chránící skupiny pro použití s hydroxylovými skupinami a skupinami dusíku jsou dobře známy v oboru a popisují se v mnoha literárních pramenech, například Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981. Vhodné příklady hydroxylových chránících skupin zahrnují silylethery, jako je terc-butyldimethyl- nebo terc-butyldifenylether a alkylethery, jako je methylether, připojené alkylovým řetězcem různé délky (CR R ) .
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I až V a la až Va lze obdržet známým způsobem, například jejich zpracováním s příslušným množstvím kyseliny za přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Schéma 1
R3NHa
EtOH/Et2O
R, B(OH)2 dioxan, H2O NagCOj R3^
Pd(PPh3)4
LAH, dioxan· nebo
CoCl2, NaBH4
x=o,N,S,C
COCI2, pyridin, toluen, nebo
->- θ' Ν' Ν' ?
CDl, THF.A
1. oxon nebo A' MCPBA^
2. R2XH, báze
H2, *
Raneyův
R3
Ve schématech I a II je Χχ 0χ_χο alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina a Y-R je podle definice pro sloučeniny obecného vzorce IV.
• 9 9 • • 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 *99 9 9 999«
Komerčně dostupný 4,6-dihydroxy-2-methylmerkaptopyrimidin 1 (který lze též připravit způsoby popsanými v literatuře a použít podle popisu níže, s S-alkylovou skupinou jinou než S-methylovou nebo S-arylovou skupinou) se převede na nitril 3 způsobem podle literatury [viz Santilli a kol., J. Heterocycl. Chem., 8., 445-453 (1971)] (schéma 1). Sloučenina 3 reaguje s jedním ekvivalentem aminu způsoby analogickými způsobům popsaným pro různé sloučeniny s obdržením 2-methylsulfanyl-4-chlor-6-aminopyrimidin-5-karbonitrilu 4 [viz S. Tumkevicius, Liebigs Ann., 1995, 1703-1705].
Suzukiho reakce 4 s arylboronovými kyselinami s použitím palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin) palladium (O) , probíhá s dobrým až znamenitým výtěžkem. Alternativně lze provést biarylovou spojovací reakci 4 s použitím arylových či heteroarylových organozinečnatých, organoměďnatých, organociničitých nebo dalších organokovových prostředků, které poskytují produkty biarylového spojování [viz například J. Solberg, K. Undheim, Acta Chemica Scandinavia, 1989. 62-68]. Vytěsnění chloru ze 4 lze též dosáhnout nukleofilními dusíkatými prostředky (ohledně příbuzných aminací viz US patent č. 3 631 045 a 3 910 913). Vytěsnění chloru z 4 je též možné nukleofilními prostředky [viz S. Tumkevicius, Liebigs Ann., 1995, 1703-1705] nebo 0 či alkylovými nukleofilními prostředky.
7-Methylsulfamyl-l,5-disubstituované-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-ony 7 se připraví redukcí nitrilů 5, přednostně hydridovým redukčním prostředkem, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo NaB2H7, přednostně v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether, glyme nebo dioxan s obdržením diaminu 6. V případech, ve kterých je funkční skupina nekompatibilní s reaktivnějšími hydridovými redukčními prostředky, lze použít alternativní selektivní redukční způsoby pro nitrily používající dijodid samaria v kyselině fosforečné, hydrogenací katalyzovanou Raneyovým niklem nebo redukci natriumborohydridem za přítomnosti chloridu kobaltnatého. Výsledné diaminy 6 lze cyklizovat na 7 karbonyldiimidazolem nebo směsným hydridem, jako je ethyl-tíhlorformiát, nebo pro méně reaktivní diaminy fosgenem nebo trifosgenem a vhodnou terciární aminovou bází při teplotách mezi -78 °C a 100 °C.
Oxidace sulfidů 7 oxidačním prostředkem, jako jsou jeden nebo dva ekvivalenty kyseliny m-chlorperoxybenzoové nebo OxonR, poskytuje buď sulfoxidy nebo sulfony. Oxidace na sulfony se může též provést oxidem osmičelým a katalytickým množstvím N-oxidu terciárního aminu. Další způsoby oxidace sulfidu zahrnují použití peroxidu vodíku, dalších perkyselin, kyslíku, ozonu, organických peroxidů, manganistanu draselného a zinečnatého, persíranu draselného a chlornanu sodného.
2-Pyrimidinylsulfony i sulfoxidy příbuzné sloučeninám obecného vzorce IV, ve kterých je SO-alkylová skupina nebo S03-alkylová skupina, se podle literatury mohou vytěsňovat širokým rozmezím nukleofilních prostředků. Analogy sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých X je alkylsulfon nebo sulfoxid, lze tedy vytěsnit primárními a sekundárními aminy bez přídavné bázické katalýzy, přednostně v některém polárním aprotickém rozpouštědle jako je, avšak bez omezení, N-methylpyrrolidin-2-on (NMP) a při různých teplotách v závislosti na nukleofilní povaze daného aminu. Například vytěsnění sulfonu analogů sloučenin obecného vzorce IV ethanolaminem v NMP nastává v průběhu 30 min zhruba při teplotě
- 4 · •·♦ ·♦· · °C, zatímco více bráněný amin, jako je tris(hydroxymethyl) aminomethan, vyžaduje zvýšené teploty a prodloužené reakční časy (jako je okolo 80 °C při reakčním času zhruba 24 h). Sulfon se též může vytěsnit substituovaným arylaminem nebo heteroarylaminy při zvýšených teplotách, někdy při požadavku tvorby aryl- nebo heteroarylaminového aniontu, například s hydridem sodným nebo jinou vhodnou bází v dimethylsulfoxidu . Navíc lze sulfoxidové analogy sloučenin obecného vzorce IV snadno vytěsnit hlinitými solemi arylnebo heteroarylaminů, jak se popisuje v dřívější patentové literatuře (WO 9932121).
Podobně lze vytěsnit sulfonové a sulfoxidové analogy sloučenin IV aryl- nebo heteroaryl- či alkylthioly nebo alkyl-, aryl- nebo heteroarylalkoholy. Například analogy IV obsahující sulfony jako substituenty X lze vytěsnit natrium-alkoxidem v alkoholu nebo alternativně lze vytvářet reaktivní alkoxidové či fenoxidové nukleofilní prostředky z alkoholu či fenolu s vhodnou bází, jako je natrium-hydrid nebo natrium-(bis-trimethylsilyl)amid v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid.
Podobně lze 2-pyrimidinylsulfony příbuzné IV vytěsnit uhlíkatými nukleofilními prostředky, jako jsou arylová či alkylová Grignardova činidla nebo příbuzné organokovové sloučeniny, jako jsou sloučeniny lithia, zinku, cínu či bóru. Tyto reakce mohou v některých případech vyžadovat katalýzu přechodovým kovem, jako je palladium nebo nikl. Vytěsnění příslušných 2-pyrimidinsulfonů kyanidem, malonátovými anionty aktivovanými enoláty nebo heterocyklickými C nukleofilními prostředky, jako je 1-methylimidazolový anion, tvorbou aniontů s hydridem sodným nebo jinou vhodnou bází v tetrahydrofuranu již rovněž našlo použití (viz například Chem.
9 ·· « Φ • Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ • · 99
Φ
Φ ·
Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
Pharm. Bull., 1987. 4972-4976). Například analogy IV sloučenin, ve kterých X je alkylsulfon, lze vytěsnit aniontem 1-methylimidazolu vytvářeným zpracováním 1-methylimidazolu s n-butyllithiem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotách zhruba -70 °C s obdržením C-alkylováného produktu substituovaného na imidazolu C-2.
3,4-Dihydro-lH-pyrimidol[4,5-d]pyrimidin-2-ony nesubstituované v poloze 7, 9 - schéma 1, lze obdržet, hydrolýzou Raneyovým niklem sloučeniny SMe 7 stejně tak jako přímou syntézou z analogu 1 (ve schématu 1), který postrádá S-alkylový substituent.
Oxidované řady analogů sloučenin obecného vzorce IVa lze připravit z 5 částečnou redukcí nitrilů vhodným hydridovým redukčním prostředkem, jako je diisobutylaluminiumhydrid, přednostně při nízké teplotě a s vyloučením hydrolytických podmínek pro obdržení iminu (schéma 2). Cyklizace iminu fosgenem nebo méně reaktivním ekvivalentem fosgenu, jako je karbonyldiimidazol, poskytuje la (schéma 2).
Schéma 2
Y-R1
Ν Ν' R3
Y-”i
X, • 9 • 9
Substituce v poloze 7 3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onů arylovými substituenty se též snadno dosahuje předchozím vytvořením 2-arylpyrimidinů, jak znázorňuje schéma 3 níže. Schéma ukazuje R a X jako arylové zbytky, které zde slouží zde pouze pro znázornění.
Schéma 3
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou meziprodukty obecného vzorce A • ♦ • ♦ • * · · ·♦
(A) ve kterém se Y-R a R definují u vzorce IV a X je C alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina. Přednostně je Χχ C θ alkylová skupina, přednostněji methylová skupina nebo propylová skupina.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou meziprodukty obecného vzorce C
(C) ve kterém se Y-R a R definují u vzorce IV a X je C
X 3 J 1 J 1-IO alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina. Přednostně je Χχ Cx _χο alkylová skupina, přednostněji methylová skupina nebo propylová skupina.
• ·
Způsoby léčení
Sloučeniny obecného vzorce I až V a Ia až Va nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli lze použít při přípravě léku pro profylaktické či terapeutické léčení kteréhokoliv chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který propuknul nebo byl způsobem následkem nadměrné či neregulované tvorby cytokinů buňkami tohoto savce, jako jsou, avšak bez omezení, monocyty a/nebo makrofágy, nebo náhlým propuknutím či nadměrnou nebo neregulovatelnou tvorbou proteinu CSBP.
Pro účely tohoto patentu se sloučeniny obecného vzorce I až v a Ia až Va též popisují jako sloučeniny obecného vzorce I, pokud se neurčuje jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou inhibovat prozánětlivé cytokiny, jako jsou IL-1, IL-6, IL-8 a faktor nekrózy tumoru TNF a jsou proto použitelné v terapii. Interleukiny IL-1, IL-6, IL-8 a faktor nekrózy tumoru TNF ovlivňují širokou řadu buněk a tkání a tyto cytokiny, stejné tak jako další cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležitými a kritickými zánětlivými mediátory širokého rozmezí chorobných stavů. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů je prospěšná při kontrole, snižování a ulehčování mnohých z těchto chorobných stavů.
V souladu s tím, tento vynález poskytuje způsob léčení chorob zprostředkovaných cytokiny, který zahrnuje podávání účinného množství interferujícího s cytokinem sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny potlačovat indukovatelné prozánětlivé proteiny, jako je COX-2, též udá73 »·
9 • · ·· ·999 · vany jinými jmény jako prostaglandin endoperoxid synthasa-2 (PGHS-2) a proto jsou použitelné v terapii. Tyto prozánětlivé lipidové mediátory cyklooxygenasy (CO) se tvoří indukovatelným enzymem COX-2. Proto regulace COX-2, který je odpovědný za tyto produkty odvozené od kyseliny arachidonové, jako jsou prostaglandiny, ovlivňuje široké rozmezí buněk a tkání a tyto produkty jsou důležitými a kritickými zánětlivými mediátory širokého rozmezí chorobných stavů. Exprese COX-1 se sloučeninami obecného vzorce I neovlivňuje. Tato selektivní inhibice COX-2 může snížit či ušetřit ulcerogenní zátěž spojenou s inhibici COX-1, která potlačuje prostaglandiny důležité pro cytoprotektivní účinky. Proto je inhibice těchto prozánětlivých mediátorů prospěšná při kontrole, snižování a ulehčování řady chorobných stavů. Nejvýznačnější skutečností je, že se tyto zánětlivé mediátory, zejména prostaglandiny, účastní bolesti jako senzibilizátory receptorů bolesti nebo edému. Tento aspekt zvládání bolesti tedy zahrnuje léčení neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti při rakovině a bolesti při arthritidě. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné při profylaxi nebo terapii u lidí či jiných savců inhibici tvorby enzymu COX-2.
V souladu s tím tento vynález poskytuje způsob inhibice syntézy COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tento vynález též poskytuje způsob profylaktického léčení u lidí či jiných savců inhibici tvorby enzymu COX-2.
Zejména jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použitelné v profylaxi či terapii jakéhokoliv chorobného stavu u člověka nebo jiného •
φφ φ · « φ φ • φ • •Φ φφφ '· • Φ ♦
φφ *
φφ φ
• φ
φ >»
Φφ φφ • φ · • φ φ >
• φ · φ · • φφφ ΦΦΦ φφ 5φφφ savce, který náhle propukne nebo který je způsobován nadměrnou či neregulovatelnou tvorbou interleukinů IL-1, IL-6,
IL-8 nebo faktoru nekrózy tumoru TNF savčími buňkami, jako jsou, avšak bez omezení, monocyty a/nebo makrofágy.
V souladu s tím tento vynález ve svém dalším aspektu zahrnuje způsob inhibice tvorby interleukinu IL-1 u savce, který potřebuje toto léčení, při kterém se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Existuje řada chorobných stavů, při kterých se náhlého propuknutí nebo způsobení choroby účastní nadměrná čí neregulovatelná tvorba IL-1. Tyto stavy zahrnují revmatickou arthritidu, osteoarthritidu, meningitidu, ischemickou a hemoragickou mrtvici, neurotrauma/uzavřené poranění hlavy, mrtvici, endotoxémii a/nebo toxický šokový syndrom, další akutní či chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce způsobovaná endotoxinem nebo zánětlivé střevní onemocnění, tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, mnohočetnou sklerózu, kachexii, kostní resorpci, psoriatickou arhritidu, Reiterův syndrom, revmatickou arthritidu, dnu, traumatickou arthritidu, zarděnkovou arthritidu a akutní synovitidu. Nedávný důkaz též ukazuje na souvislost mezi aktivitou IL-1 a diabetem, onemocněním pankreatických μ buněk a Alzheimerovou chorobou.
Použití CSAID pro léčení chorob zprostředkovaných CSBP může zahrnovat, avšak bez omezení, neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba (jak se cituje výše), Parkinsonovu chorobu a mnohočetnou sklerózu, atd.
Ve svém dalším aspektu se tento vynález týká způsobu inhibice tvorby faktoru nekrózy tumoru u savce, který potře buje tuto léčbu, zahrnující podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutic ky přijatelné soli.
Nadměrná či neregulovaná tvorba faktoru nekrózy tumo ru se účastní při zprostředkování či propuknutí řady chorob včetně revmatické arthritidy, revmatické spondylitidy, osteoarthritidy, arthritidy při dně a dalších arthritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnega tivní sepse, toxického šokového syndromu, syndromu respírač ní tísně u dospělých, chronického plicního zánětlivého onemocnění a chronického obstrukčního plicního onemocnění, silikózy, plicní sarkoidózy, chorob spojených s resorpcí kostí, jako je osteoporóza, srdečního mozkového a renálního re perfuzního poškození, reakce mezi štěpem a příjemcem, odmít nutí aloimplantátu, horečky a svalové bolesti následkem infekce, jako je chřipka, mozkové infekce včetně encefalitidy (včetně forem indukovaných virem HIV), mozkové malárie, meningitidy, ischemické a hemoragické mrtvice, kachexie po in fekci či maligním onemocnění, kachexie po získaném syndromu imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (kompex chorob příbuzných AIDS), tvorby keloidu, tvorby tkáně jizvy, zánět livého střevního onemocnění, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy a pyrézy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou též použitelné při léčení virových infekcí, kde jsou tyto viry citlivé k vzestupné regulaci faktorem nekrózy tumoru nebo vyvolávají tvorbu faktoru nekrózy tumoru in vivo. Viry uvažované v sou vislosti s tímto léčením jsou ty, které vedou ke tvorbě fak toru nekrózy tumoru následkem infekce nebo ty, které jsou citlivé na inhibici, například sníženou replikací, přímo či • ·
4
4 « 4' 4
4 «4
444 444 444 444 nepřímo, sloučeninami obecného vzorce I inhibujícími faktor nekrózy tumoru. Tyto viry zahrnují, avšak bez omezení,
HIV-1, HIV-2 a HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a skupinu Herpesvirů jako jsou, avšak bez omezení viry Herpes Zoster a Herpex Simplex. V souladu s tím se další aspekt tohoto vynálezu týká způsobu léčení savce postiženého virem lidské imunonedostatečnosti (HIV), který zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I inhibující faktor nekrózy tumoru nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž se uvažuje, že se tvoří oba interleukiny IL-6 a IL-8 v průběhu infekce rhinovirem (HRV) a přispívají k patogenezi běžného nachlazení a propuknutí astmatu souvisejícího s infekcí HRV [Turner, a kol., Clin. Infec. Dis., 2£, 840 (1998), Teren a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med.,
155, 1362 (1997), Grunberg a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156. 609 (1997) a Zhu a kol., J. Clin. Invest., 97.
421 (1996)]. Rovněž se prokazuje in vitro, že infekce plicních buněk epitelu virem HRV vede ke tvorbě IL-6 a IL-8 [Subauste a kol., J. Clin. Invest., 96. 549 (1995)]. Buňky epitelu jsou primárním místem infekce HRV. Proto je dalším aspektem tohoto vynálezu léčení pro snížení zánětu souvisejícího s infekci rhinovirem, který nemusí nezbytně být přímým účinkem samotného viru.
Sloučeniny obecného vzorce I lze též použít v souvislosti s veterinárním léčením savců jiných než lidí, kteří potřebují inhibici tvorby faktoru nekrózy tumoru. Onemocnění zprostředkovaná faktorem nekrózy tumoru vhodná pro toto léčení, terapeuticky či preventivně, u savců zahrnují chorobné stavy, jako jsou ty, které se popisují výše, avšak při konkrétních virových infekcích. Příklady těchto virů zahrnují, avšak bez omezení, infekce lentivirem, jako je například virus infekční anémie koní, virus arthritidy koz, visnavirus nebo maedivirus nebo retroviry, jako je, avšak bez omezení, virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti skotu nebo virus imunitní nedostatečnosti psů či další retrovirově infekce.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou též použitelné lokálně při léčení profylaxe lokálních chorobných stavů zprostředkovaných nadměrnou tvorbou cytokinů nebo propuknuvších následkem nadměrné tvorby cytokinů, jako je interleukin IL-1 nebo faktor nekrózy tumoru, jako jsou zanícené klouby, exém, psoriáza a další zánětlivé stavy kůže, jako je poškození slunečním zářením, zánětlivé oční stavy včetně konjuktivity, pyréza, bolest a další stavy související se zánětem. Choroby periodontu se rovněž vyskytují na základě tvorby cytokinů, lokálně i systémově. Proto použití sloučenin obecného vzorce I pro kontrolu zánětu souvisejícího s tvorbou cytokinů při těchto perorálních chorobách, jako je gingivitida a periodontitida, je dalším aspektem tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž inhibuji tvorbu interleukinu IL-8 (Interleukin-8, NAP). V souladu s tím se tento vynález ve svém dalším aspektu týká způsobu inhibice tvorby IL-8 u savce, který tuto inhibici potřebuje, kde tato léčba zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Existuje mnoho chorobných stavů, které náhle propukají nebo jsou způsobeny nadměrnou či neregulovanou tvorbou interleukinu IL-8. Tyto choroby lze charakterizovat masivní infiltrací neutrofily, jako je tomu při psoriáze, zánětlivém střevním onemocnění, astmatu, reperfuzním poškození srdce, mozku a ledvin, syndromu respirační tísně u dospělých, trombóze a glomerunefritidě. Všechny tyto choroby souvisejí se zvýšenou tvorbou interleukinu IL-8, který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů k místu zánětu. Na rozdíl od jiných zánětlivých cytokinů (IL-1, TNF a IL-6) má IL-8 jedinečnou schopnost podporovat chemotaxi a aktivaci neutrofilů. Proto by mohla inhibice tvorby IL-8 vést ke přímému snížení infiltrace neutrofily.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v množství dostatečném pro inhibici cytokinů, zejména interleukinu IL-1, IL-6, IL-8 nebo faktoru nekrózy tumoru sestupnou regulací k normálním hladinám nebo v některých případech k subnormálním hladinám pro zlepšení či prevenci chorobného stavu. Abnormální hladiny IL-1, IL-6, IL-8 nebo faktoru nekrózy tumoru, například v souvislosti s tímto vynálezem, představují (i) hladiny volného (nevázaného na buňky) IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF vyšší než nebo rovné 1 pg/ml, (ii) jakýkoliv IL-l, IL-6, IL-8 nebo TNF související s buňkami nebo (iii) přítomnost IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF mRNA nad základními hladinami v buňkách či tkáních, ve kterých se tvoří IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF.
Objev, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory cytokinů, zejména IL-1, IL-6, IL-8 a faktoru nekrózy tumoru, se zakládá na účincích sloučenin obecného vzorce I na tvorbu IL-1, IL-6, IL-8 a faktoru nekrózy tumoru v esejích in vitro, které se zde popisují.
Pojem inhibice tvorby IL-1 (IL-6, IL-8 a faktoru nekrózy tumoru) se týká φ
ί •9 φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ · φ φ ·· φφφφ
a) snížení nadměrných hladin in vivo cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo faktoru nekrózy tumoru) u lidí na normální či subnormální hladiny inhibici uvolňování cytokinů všemi buňkami včetně, avšak bez omezení, monocytů či makrofágů,
b) sestupné regulace na genomové úrovni nadměrných hladin in vivo cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo faktoru nekrózy tumoru) u člověka na normální nebo subnormální hladiny,
c) sestupné regulace inhibici přímé syntézy cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo faktoru nekrózy tumoru) jako posttranslačního děje nebo
d) sestupné regulace na translační úrovni nadměrných hladin in vivo cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo faktoru nekrózy tumoru) u člověka na normální nebo subnormální hladiny.
Pojem choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný TNF se týká kteréhokoliv a všech chorobných stavů, při kterých hraje faktor nekrózy tumoru roli, buď tvorbou samotného TNF nebo prostřednictvím TNF způsobujícího uvolňování jiného monokinu, jako je, avšak bez omezení, IL-1, IL-6 nebo IL-8. Chorobný stav, při kterém je například IL-1 hlavní složkou a jehož vznik či akce propuká nebo se vylučuje jako odpověď na TNF, by tedy bylo možno rovněž považovat za chorobný stav zprostředkovaný TNF.
Pojem cytokin, jak se zde používá, se týká jakéhokoliv vylučovaného polypeptidu, který ovlivňuje funkce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní zánětlivé nebo krvetvorné odpovědi. Cytokiny zahrnují, avšak bez omezení, monokiny a lymfokiny bez ohledu na to, která buňka je vytváří. Například monokin se obecně po80 • · · · ♦♦·· • ♦ * · R · *· • ·· · ·<··« • · · ·-'·«« ·♦· ··· ··· ··· ·* ···· pisuje jako látka tvořená a vylučovaná mononukleární buňkou, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž vytváří monokiny, jako jsou buňky přirození zabiječi, fibroblasty, bazofily, neutrofily, buňky endothelu, mozkové astrocyty, buňky stromatu kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny se obecně popisují jako látky vytvářené lymfocyty. Příklady cytokinů zahrnují, avšak bez omezení, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), faktor nekrózy tumoru alfa (TNF-a) a faktor nekrózy tumoru beta (TNF-β). Pojem interferující s cytokinem nebo množství potlačující cytokiny se týká účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, která způsobí pokles hladin cytokinů in vivo na normální nebo subnormální hladiny při podání pacientovi pro prevenci nebo léčení chorobného stavu, který náhle propuknul nebo byl způsoben nadměrným či neregulovaným vytvářením cytokinů.
Pojem cytokin, jak se zde používá ve výrazu inhibice cytokinů pro použití při léčení lidí infikovaných HIV, je cytokin, který se účastní (a) iniciace a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo exprese genu HIV zprostředkované T buňkami a/nebo replikace a/nebo (b) jakéhokoliv onemocnění zprostředkovaného cytokinem v souvislosti s problémem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.
Jelikož TNF-β (též známý jako lymfotoxin) má těsnou strukturní homologii s TNF-α (též známý jako kachektin) a jelikož vyvolávají podobné biologické odpovědi a váží se na stejný buněčný receptor, inhibují se oba faktory nekrózy tumoru TNF-α a TNF-β sloučeninami podle tohoto vynálezu a proto se zde společně citují jako TNF bez dalšího specifického vymezení.
φ · ·
♦ ·
Člen skupiny kinas, alternativně nazývaný CSBP, p38 nebo RK byl nezávisle identifikován v několika laboratořích. Aktivace této nové protein kinasy dvojitou fosforylací se pozoruje v různých buněčných systémech při stimulaci širokým spektrem stimulů, jako je fyzikálně chemický stres a zpracování lipopolysacharidem nebo proinflamačními cytokiny, jako je interleukin-1 a faktor nekrózy tumoru. Inhibitory biosyntézy cytokinů podle tohoto'vynálezu, sloučeniny obecného vzorce I, jsou mohutnými a selektivními inhibitory aktivity CSBP/p38/RK kinasy. Tyto inhibitory pomáhají při stanovení ovlivnění signálních cest při zánětlivých odpovědích. Zejména lze především definitivní převod signálu připsat působení lipopolysacharidu při tvorbě cytokinů v makrofágních buňkách. Navíc k těmto chorobám se též zahrnuje léčení mrtvice, neurotraumatu, kardiálního a renálního reperfuzního poškození, městnavého srdečního selhání, zavedení koronárního arteriálního bypasu, chronického renálního selhání, angiogeneze a příbuzných procesů, jako je rakovina, trombóza, glomerulonefritida, diabetes a léčení pankreatických buněk, mnohočetné sklerózy, svalové degenerace, ekzému, psoriázy, poškození slunečním zářením a konjuktivitidy.
CSBP inhibitory se poté testovaly na řadě zvířecích modelů ohledně protizánětlivé aktivity. Volí se modelové systémy, které jsou relativně necitlivé na cyklooxygenásové inhibitory, aby se zjistily jedinečné aktivity prostředků potlačujících cytokiny. Tyto inhibitory vykazují významnou aktivitu v mnoha studiích in vivo. Nejzřetelnější je účinnost v modelu arthritidy indukované kolagenem a inhibice tvorby TNF při modelu endotoxického šoku. V další studii koreluje snížení plazmatické hladiny TNF s přežíváním a ochranou proti mortalitě týkající se endotoxického šoku. Velice důležitá je též účinnost sloučenin při inhibici kostní re82 * · · · · ··· ··· ·♦ ···» sorpce v systému orgánové kultury krysí fetální dlouhé kosti. [Griswold a kol., Arthritis Rheum., 21, 1406-1412 (1988), Badger a kol., Circ. Shock, 27, 51-61 (1989), Votta a kol., in vitro, Bone, 15., 533-538 (1994), Lee a kol., B. Ann. Ν. Y. Acad. Sci., £96, 149-170 (1993)].
Chronická onemocnění, která vykazuji nevhodnou angiogenní složku, jsou různé oční neovaskularizace, jako je diabetická retinopatie a makulární degenerace. Další chronické choroby, které vykazují nadměrnou či zvýšenou proliferaci vaskulatury, jsou růst tumoru a metastas, atheroskleróza a určité arthritické stavy. Proto jsou inhbitory CSBP kinasy použitelné při blokování angiogenní složky těchto chorobných stavů.
Pojem nadměrná či zvýšená proliferace angiogeneze s nevhodnou vaskulaturou, jak se zde používá, zahrnuje, avšak bez omezení, choroby charakterizované hemangiomy a oční choroby.
Pojem nevhodná angiogeneze, jak se zde používá, zahrnuje, avšak bez omezení, choroby charakterizované vesikulární proliferaci s doprovodnou tkáňovou proliferaci, jak je tomu u nádorů, metastas, arthritidy a atherosklerózy.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení běžného nachlazení či respirační virové infekce způsobené lidským rhinovirem (HRV), jinými enteroviry, koronaviry, viry chřipky, viry nepravé chřipky, respiračním syncytiálním virem nebo adenovirem u člověka, který potřebuje toto léčení a tento způsob léčení zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru CBSP/p38 tomuto člověku.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení, včetně prevence, zánětu plic vyvolané chřipkou u člověka, který potřebuje toto léčení, a tento způsob zahrnuje podávání člověku účinného množství inhibitoru CBSP/p38.
Tento vynález se též týká použití inhibitoru CSBP/p38 kinasy pro léčení, včetně prevence, zánětu souvisejícího s virovou infekcí lidským rhinovirem (HRV), dalšími enteroviry, koronavirem, virem chřipky, virem nepravé chřipky, respiračním syncytiálním virem nebo adenovirem.
Zejména se tento vynález zaměřuje na léčení virové infekce u lidí způsobené lidským rhinovirem (HRV), jinými enteroviry, koronaviry, viry chřipky, viry nepravé chřipky, respiračním syncytiálním virem nebo adenovirem. Tento vynález se zvláště zaměřuje na respirační virové infekce, které způsobují náhlé vzplanutí astmatu (vyvolaného takovými infekcemi) , chronickou bronchitidu, chronickou obstrukční plicní chorobu, zánět středního ucha a sinusitidu. Zatímco inhibice IL-8 nebo jiných cytokinů prospěšná při léčení rhinoviru může být známá, použití inhibitoru p38 kinasy pro léčení HRV nebo jiných respiračních virových infekcí způsobujících běžné nachlazení se může považovat za nové.
Je třeba poznamenat, že respirační virové infekce, které se takto léčí mohou být též v souvislosti se sekundární bakteriální infekcí, jako je tomu při zánětu středního ucha, sinusitidě nebo penumonii.
Pro toto použití může léčení zahrnovat prevenci ve skupině osob vnímavých vůči těmto infekcím. Může též zahrnovat zmenšení symptomů nebo zlepšení symptomů, snížení závažnosti, snížení výskytu nebo jakoukoliv jinou změnu ve stavu • · pacienta, která zlepšuje terapeutický výsledek.
Je třeba si uvědomit, že toto léčení se nezaměřuje na eliminaci virového organismu samotného, avšak zaměřuje se na léčení respirační virové infekce, která vyvolává propuknutí jiných chorob či symptomů nemoci, jako je astma (indukované těmito infekcemi), chronická bronchitida, chronické obstrukční plicní onemocnění, zánět středního ucha a sinusitida.
Preferovaným virem pro toto léčení je infekce lidským rhinovirem (HRV) nebo respiračním syncytiálním virem (RSV).
Další aspekt tohoto vynálezu se zaměřuje na léčení zánětu dýchacích cest vyvolaného inhalovaným kouřem, tvorbou plicního chemokinu a tvorbou cytokinu. Tento vynález se může zaměřovat na vyvolaný zánět dýchacích cest po jiných respiračních poruchách, jako jsou virové infekce, které způsobují propuknutí astmatu (indukovaného těmito infekcemi), chronické bronchitidy, chronického obstrukčního plicního onemocnění, zánětu středního ucha a sinusitidy. Respirační virová infekce léčená ve spojení se zánětem dýchacích cest souvisejícím s kouřem může též souviset se sekundární bakteriální infekcí, jako je tomu při zánětu středního ucha, sinusitidě nebo pneumonii.
Uvažuje se, že zánět může být způsoben uvolňováním cytokinů a chemokinů z aktivace neutrofilů a jiných leukocytů stejně tak jako následkem aktivace buněk endothelu dýchacích cest.
Pro toto použití může léčení zahrnovat prevenci při léčení skupin osob, které mohou být vnímavé pro takový zánět dýchacích cest. Může též zahrnovat zmenšení symptomů, zlep85 šení symptomů, snížení závažnosti, snížení výskytu nebo jakoukoliv jinou změnu stavu pacienta, která zlepšuje terapeutický výsledek.
Vhodné populace pacientů, pro které může být tato prevence prospěšná, mohou být hasiči, kteří rutinně inhalují kouř při výkonu svých povinností. Lze též uvažovat použití u vojáků i civilistů v průběhu válečné expozice.
V rámci tohoto vynálezu lze léčit následky kouře z přirozených příčin, jako je tomu při hoření rostlinných extraktů, přirozených rostlinných produktů, syntetických látek, chemicky zpracovaných přírodních materiálů nebo přírodních produktů, jako je olej, plyn nebo jiná fosilní paliva. Ve vhodných případech se léčení včetně prevence týká cigaretového kouře nebo kouře z látek syntetického původu, který se vyskytuje při požárech souvisejících s hořením budov či domácností.
Další aspekt tohoto vynálezu se týká použití inhibitoru CSBP/p38 kinasy pro léčení, včetně prevence, nadměrného kašle souvisejícího s výsledným zánětem dýchacích cest a/nebo kašle u savce, který toto léčení potřebuje.
Tento vynález se též týká použití CSBP/p38 kinasového inhibitoru pro léčení, včetně prevence, zánětem zvyšovaného kašle souvisejícího s poruchami u savce, který toto léčení potřebuje.
Tento vynález se též zaměřuje na použití sloučeniny obecného vzorce I při eosinofilní bronchitidě a astmatu s kašlem.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce I lze též použít při léčení, včetně prevence, eosinofilního zánětu dýchacích cest a kašle. Léčení včetně profylaxe je vhodné při eosinofilní bronchitidě (pokud se tato bronchitida liší od astmatu) a pro léčení, včetně prevence, astmatu s kašlem. Tyto poruchy se mohou týkat zánětu vyvolaného v dýchacích cestách po jiných respiračních poruchách, jako jsou virové infekce způsobující náhlé propuknutí astmatu (vyvolaného těmito infekcemi) , chronické bronchitidy, chronické obstrukční plicní choroby, zánětu středního ucha a sinusitidy. Respirační virová infekce léčená v souvislosti se zánětem dýchacích cest souvisejícím s kouřem může být též spojená se sekundární bakteriální infekcí, jako je tomu při zánětu středního ucha, sinusitidě nebo pneumonii.
Poruchy týkající se nadměrného kašle nebo kašle zvýšeného zánětem mohou být buď přímým výsledkem eosinofilní aktivity nebo mohou být v souvislosti s touto aktivitou. Mohou být též výsledkem blokování nebo mohou být spojeny s blokováním produkce určitých cytokinů, které mohou zprostředkovávat tyto jevy. Pro toto použití může léčení zahrnovat profylaxi pro použití u léčené skupiny osob, které mohou být vnímavé vůči takovému zánětu dýchacích cest a/nebo kašli.
Lze též zahrnovat snížení symptomů, zlepšení symptomů, snížení závažnosti, snížení výskytu nebo jakoukoliv změnu stavu pacienta, která zlepšuje terapeutický výsledek.
Klinicky se eosinofilní bronchitida projevuje jako chronická eosinofilie s kašlem a vykašláváním, avšak bez abnormalit funkce dýchacích cest pozorovaných při astmatu. Oproti kašli u pacientů bez eosinophilia sputa, vykazuje kašel odpověď na protizánětlivou terapii, jako je inhalace kortikosteroidů [Niimi a kol., Eosinophilic inflammation in
- 87 - ·; ♦ ·· · 9 • · · • · « « · 9 9 · ·
9 9 9 9 9 cough variant asthma, European Respirátory Journal, 11, 1064-9 (1998)] .
Pacienti s astmatem s kašlem mohou též vykazovat následující kritéria (1) byli dříve diagnostikováni jako asmatici, (2) stěžují si na kašel trvající poslední tři týdny, (3) nemají stížnosti na sípání, krátký dech nebo svírání hrudníku, (4) mají normální výsledky-fyzikálního vyšetření, (5) mají normální nebo téměř normální výsledky spirometrie, (6) vykazují známky bronchiální zvýšené odpovědi v průběhu zátěžového testu bronchoprovokace a (7) vykazují příznivou odpověď na léky proti astmatu [Irwin a kol., Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma, Archives of Internal Medicíně, 157. 1981-1987 (1997)].
Na rozdíl od konvenčních prostředků proti kašli, jako je kodein nebo dextromethorfan, nevykazuje inhibitor p38 kinasy žádnou přímou aktivitu proti kašli, avšak snižuje eosinofilii dýchacích cest a normalizuje stav nadměrného kašle. Proto použití inhibitoru p38 snižuje přídavný kašel nebo stav nadměrného kašle zpět k normální hladině, kterou lze vhodným způsobem léčit konvenčními prostředky či způsoby léčení. Použití inhibitoru p38 umožní udržování pacientů, kteří jsou předmětem zvýšené odpovědi kašle, zejména neproduktivního kašle následkem základních poruch či způsobů léčení. Tato zvýšená odpověď kašle se může upravovat nebo snižovat použitím této inovační protizánětlivé terapie.
V souladu s tím poskytuje tento vynález způsob léčení choroby zprostředkované CSBP kinasou u savce, který toto léčení potřebuje, přednostně u člověka, který zahrnuje podává88 9 9 ní tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii se tato sloučenina normálně formuluje do farmaceutického přípravku v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se proto též týká farmaceutického přípravku zahrnujícího účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo zřeďovací prostředek.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické přípravky zahrnující tyto látky se mohou konvenčně podávat jakýmikoliv způsoby používanými pro podávání léků, například perorálně, lokálně, parenterálně nebo inhalací. Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat v konvenčních dávkových formách připravených kombinací sloučeniny obecného vzorce I se standardními farmaceutickými nosiči podle konvenčních způsobů. Sloučeniny obecného vzorce I lze též podávat v konvenčních dávkách v kombinaci se známou druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto způsoby mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování či rozpouštění složek pro obdržení požadovaného přípravku. Lze si uvědomit, že způsob a povaha farmaceuticky přijatelného nosiče či zřeďovacího prostředku je daná množstvím účinné složky, kterou je třeba kombinovat, způsobem podávání a dalšími dobře známými faktory. Nosič (nosiče) musí být přijatelné ve smyslu kompatibility s ostatními složkami přípravku a nesmí být škodlivé pro jeho příjemce.
Farmaceutický nosič může být například tuhý či kapalný. Příklady tuhého nosiče jsou laktosa, bílá hlinka, sacharosa, mastek, želatina, agar, pektin, akáciová klovatina,
• · · · 9 4 • · · · · • · · ··· · · · · · · stearát hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Podobně mohou nosič nebo zředbvací prostředek zahrnovat časově zpožďovací látku dobře známou v oboru, jako je glyceryl-monostearát nebo glyceryl-distearát, samotný či s voskem.
Lze použít široké rozmezí farmaceutických forem. Proto, pokud se použije tuhý nosič, může se přípravek tabletovat, uzavírat do tvrdé želatinové tobolky ve formě prášku či pelet nebo může být ve formě pilulek či pastilek. Množství tuhého nosiče se v široké míře mění, avšak přednostně je od zhruba 25 mg do zhruba 1 g. Pokud se používá tekutý nosič, je přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové tobolky, sterilní kapaliny pro injekci, jako je tomu v ampuli nebo v nevodné kapalné suspenzi.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat lokálně, to jest nesystémovým způsobem podávání. To zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce I zevně na kůži nebo do bukální dutiny a instilaci této sloučeniny do ucha, oka a nosu, takže sloučenina nevstupuje významně do krevního řečiště. Oproti tomu se systémové podávání týká perorálního, intravenózního, intraperitoneálního nebo intramuskulárního způsobu podávání .
Přípravky vhodné pro lokální podávání zahrnují polokapalné prostředky vhodné pro pronikání kůží k místu zánětu, jako jsou tekutá mazání, pleťové vody, krémy, masti či pasty a kapky vhodné pro podávání do oka, ucha nebo nosu. Podíl účinné složky může být pro lokální podávání od 0,001 do 10 hmotnostních %, například od 1 do 2 hmotnostních % v přípravku. Může však činit až 10 hmotnostních %, avšak před• · ♦ * • · ·· • · • · • · • · · · · · ·«· nostně bude představovat méně než 5 hmotnostních % přednostněji od 0,1 do 1 hmotnostního % v přípravku.
Vodné roztoky podle tohoto vynálezu zahrnují roztoky vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční voda může obsahovat sterilní vodný roztok, případně s přítomností baktericidního prostředku, a může se připravovat způsoby podobnými přípravě kapek. Vodné roztoky či mazání pro aplikaci na kůži mohou též zahrnovat prostředek urychlující vysychání a chladící kůži, jako je alkohol nebo aceton a/nebo zvlhčovači prostředek, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej.
Krémy, masti či pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé přípravky s účinnou složkou pro aplikaci zevně. Mohou se připravovat míšením účinné složky v jemně rozmělněné či práškovité formě, samotné nebo v roztoku či suspenzi ve vodné či nevodné kapalině, za pomoci vhodného strojního zařízení, s mazivovou bází nebo bez ní. Báze může obsahovat uhlovodík, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, slizovité látky, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, tuk z vlny nebo jeho deriváty nebo mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová nebo kyselina olejová spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Přípravek může zahrnovat jakýkoliv vhodný povrchově aktivní prostředek, jako jsou aniontové, kationtové nebo neiontové povrchově aktivní látky, jako je sorbitanester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Může též zahrnovat suspenzační prostředky, jako jsou přirozené klovatiny, celulosové deriváty anorganických látek, jako jsou křemičité látky, a další přísady, jako je lanolin.
·· ·· ·«· ··
9 9 99
Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné či olejové roztoky nebo suspenze a mohou se připravovat rozpouštěním účinné složky ve vhodném vodném roztoku nebo baktericidního a/nebo fungicidnéího prostředku a/nebo jiného vhodného konzervačního prostředku, přednostně včetně povrchově aktivní látky. Výsledný roztok se může čistit filtrací, přenášet do vodného roztoku, který se potom uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo udržováním při teplotě 98 až 100 °C po dobu půl hodiny. Alternativně se roztok může sterilizovat filtrací a přenášet do nádobky aseptickým způsobem. Příklady baktericidních a fungicidních prostředků vhodné pro použití v kapkách jsou dusičnan nebo octan fenylrtuúnatý (0,002 %), benzalkonium-chlorid (0,01 %) a chlorhexidin-acetát (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylglykol.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat parenterálně, to jest intravenozní, intramuskulární, subkutánní, intranasální, intrarektální, intravaginální nebo intraperitoneální aplikací. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání se obecně preferují. Příslušné dávkové formy pro toto podávání lze připravit konvenčními způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit inhalací, to jest intranasálním a perorálním inhalačním způsobem podávání. Příslušné dávkové formy pro toto podávání, jako jsou aerosolové přípravky nebo inhalátory s odměřováním dávky, lze připravit konvenčními způsoby.
Pro všechny způsoby použití, které se zde popisují pro sloučeniny obecného vzorce I, je denní perorální dávkovači režim přednostně od zhruba 0,1 do zhruba 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, přednostně od zhruba 0,2 do 30 • 9 99
9 9
9
9 999 ·«· Ο»
9 9 •9 9999 mg/kg, přednostněji od zhruba 0,5 mg do 15 mg. Denní parenterální dávkovači režim je od zhruba 0,1 do zhruba 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, přednostně od zhruba 0,2 do zhruba 30 mg/kg a přednostněji od zhruba 0,5 mg do 15 mg/kg. Denní obvyklý dávkový režim bude přednostně od zhruba 0,1 do 150 mg podávaných jednou až čtyřikrát, přednostně dvakrát denně. Denní inhalační dávkový režim bude přednostně od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 1 mg/kg denně. Ten, kdo má zkušenost v oboru, si též uvědomí, že optimální množství a časové intervaly mezi jednotlivými dávkami sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se určí na základě povahy a rozsahu stavu, který se má léčit, formě, cestě a místa podávání a v závislosti na daném léčeném pacientovi, a že tato optimální množství lze stanovit konvenčními způsoby. Ten, kdo má zkušenost v oboru, si rovněž uvědomí, že optimální průběh léčení, to jest počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávané denně po definovaný počet dnů, může určit ten, kdo má zkušenost v oboru, s použitím konvenčního průběhu zkoušek pro stanovení léčení.
Nové sloučeniny obecného vzorce I lze použít v souvislosti s veterinárním léčením savců jiných než lidí, kteří potřebují inhibici tvorby CSBP/p38 nebo cytokinú. Zejména zahrnují choroby zprostředkované CSBP/p38 vhodné pro terapeutické či preventivní léčení u zvířat, chorobné stavy jako jsou ty, které se zde popisují v oddílu Způsoby léčení, avšak zejména virové infekce. Příklady těchto virů zahrnují, avšak bez omezení, infekce lentiviry, jako je virus infekční anémie koní, virus arthritidy koz, virus visna nebo virus maedi nebo retrovirové infekce, jako jsou, avšak bez omezení, virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti skotu nebo virus imunitní nedostateč93 * · · 9 ·« ·*
4 0 4 · 9 «4 « 0 t
9 9 · 9 9 9 « · 9 9 99999 • · · · 4 4 4
944 404 944 · 9 0 »4 4444 nosti psů či jiné retrovirové infekce.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se nyní popisuje formou odkazu na následující biologické příklady, které jsou čistě ilustrativní a nepovažují se za omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Biologické příklady
Účinky sloučenin inhibujících cytokiny podle tohoto vynálezu lze stanovit následujícími rozbory in vitro.
Eseje pro stanovení Interleukinu-1 (IL-1), Interleukinu- 8 (IL-8) a faktoru nekrózy tumoru (TNF) jsou v oboru dobře známy a lze je nalézt v četných publikacích a patentech. Reprezentativní vhodné eseje pro toto použití popisuje Adams a kol., US patent č. 5 593 992 a tento popis se zde zahrnuje v celém rozsahu formou odkazu.
Interleukin-1 (IL-1)
Lidské periferní krevní monocyty se izolují a purifikují z čerstvých krevních preparátů od dobrovolných dárců nebo z krevní banky podle způsobu, který popisují Colotta a kol., J. Immunol., 132, 936 (1984). Tyto monocyty (1x10®) se umisťují na 24-jamkové misky při koncentraci 1 až 2 miliony/ml na jamku. Buňky se ponechají přilnout v průběhu 2 h a po této době se neadherující buňky odstraní jemným promytím. Poté se k buňkám přidávají zkoušené sloučeniny 1 h před přídavkem lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultury se inkubují při teplotě 37 °C po dobu dalších 24 h. Na konci této doby se z kultury připraví supernatanty a zbaví se bu« · • · • « něk a všech fragmentů. Supernatanty kultury se poté ihned analyzují ohledně biologické aktivity IL-1 bud' způsobem, který popisuje Simon a kol., J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) [na základě schopnosti IL-1 stimulovat buněčnou linii produkující Interleukin-2 (EL-4) k sekreci Interleukinu-2 (IL-2) spolu s A23187 ionoforem] nebo způsobem, který popisuje Lee a kol., J. ImmunoTherapy, 6, 1-12 (1990) (ELISA esej).
Esej faktoru nekrózy tumoru in vivo (1) Griswold a kol., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX(6), 243-248 (1993) nebo (2) Boehm a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 19., 3929-3937 (1996), jejichž uveřejnění se zde zahrnuje formou odkazu jako celek.
Tvorba TNFa; u myší a krys indukovaná LPS
Pro vyhodnocení inhibice tvorby TNFa indukované LPS in vivo u hlodavců se myším i krysám podává LPS.
Způsob provedení na myších
Myší samci Balb/c od Charles River Laboratories se předem ošetří (30 min) sloučeninou nebo vehikulem. Po 30 min předběžného ošetření se myši podává LPS (lipopolysacharid z Escherichia coli, Serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 25 /zg/myš ve 25 μΐ fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem (pH 7,0) intraperitoneálně. O dvě hodiny později se myši usmrtí inhalací oxidu uhličitého a vzorky krve se odeberou vykrvením do heparinizovnaých sběrných zku95 • · mavek a uloží na ledu. Vzorky krve se centrifugují a plazma se sbírá a ukládá při teplotě -20 °C do doby provedení eseje TNFa způsobem ELISA.
Způsob provedení eseje na krysách
Krysí samci Lewis od Charles River Laboratories se předběžně ošetří v různých časech sloučeninou či vehikulem. Po stanoveném času předběžného ošetření krysy dostávají LPS (lipopolysacharid z Escherichia coli, Serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 3,0' mg/kg intraperitoneálně. Krysy se usmrtí oxidem uhličitým a celková heparinizovaná krev se od každé krysy sbírá kardiální punkcí 90 min po injekci LPS. Vzorky krve se centrifugují a plazma se sbírá pro analýzu eseji ELISA ohledně hladin TNFo;.
Způsob provedení eseje ELISA
Hladiny TNFo; se měří s použitím sendvičové soupravy ELISA, jak popisuje Olivera a kol., Circ. Shock, 37,
301-306 (1992) a tento popis se zde zahrnuje jako celek formou odkazu, s použitím křečcího monoklonálního protimyšího TNFo; (Genzyme, Boston, MA) jako vychytávací protilátky a polyklonálního protimyšího TNFo; (Genzyme) jako druhé protilátky. Pro detekci se přidá kozí protikráličí protilátka spojená s peroxidasou (Pierce, Rockford, IL) a poté substrát pro peroxidasu (1 mg/ml o-fenylendiaminu s 0,1 % peroxidu močoviny) . Hladiny TNFo; ve vzorcích plazmy od každého zvířete se vypočítají ze standardní křivky obdržené s rekombinantním myším TNFa (Genzyme) .
Tvorba cytokinů v celkové lidské krvi stimulovaná LPS
Esej
Koncentrace zkoušené látky se připraví v koncentracích lOx a LPS se připraví o koncentrací 1 ptg/ml (konečná koncentrace 50 ng/ml LPS) a roztok se přidá v objemech 50 μΐ do Eppendorfových zkumavek 1,5 ml. Heparinizovaná lidská celková krev se obdrží od zdravých dobrovolníků a rozdělí se do Eppendorfových zkumavek obsahujících sloučeninu a LPS v objemech 0,4 ml a zkumavky se inkubují při teplotě 37 °C. Po 4 h inkubace se zkumavky centrifugují při frekvenci otáčení 5000 min-1 po dobu 5 min na mikrocentrifuze TOMY a plazma se odsaje a zamrazí při teplotě -80 °C.
Měření cytokinů
IL-1 a/nebo TNF se stanoví kvantitativně s použitím standardizovaného způsobu ELISA. Pro detekci lidského IL-1 a TNF se použije domácí souprava ELISA. Koncentrace IL-1 nebo TNF se stanoví ze standardních křivek příslušného cytokinu a hodnoty IC50 pro zkoušenou látku (koncentrace, která inhibuje 50 % tvorby cytokinů stimulovaného LPS) se vypočítají lineární regresní analýzou.
Esej CSBP/p38 kinasy 'X
Tato esej stanovuje přenos 32P katalyzovaný CSBP/p38 z [a32P]ATP k thereoninovému zbytku epidermálního receptoru růstového faktoru (peptid odvozený od EGFR) (T669) o následující sekvenci: KRELVELPTPSGEAPNQALLR (zbytky 661-681) [viz Gallagher a kol., Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhíbítion of CSBP Kinase, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 49-64 (1997)] .
• ·
Reakce se provede v 96-jamkové misce s kulatým dnem (Corning) v objemu 30 ml. Reakční směs obsahuje následující konečné koncentrace: 25 mM Hepes, pH 7,5, 8 mM chloridu horečnatého, 0,17 mM ATP (Km p38) [viz Lee a kol., Nature, 300, 639-746 (1994)], 2,5 μθί [g-32P]ATP, 0,2 mM orthovanadičnanu sodného, 1 mM DTT, 0,1 % BSA, 10 % glycerolu, 0,67 mM peptidu T 669 a 2 až 4 nM aktivovaného a purifikovaného p38 exprimovaného na kvasinkách. Reakce se zahájí přídavkem [gamma-32P]Mg/ATP a směs se inkubuje po dobu 25 min při teplotě 37 °C. Inhibitory (rozpuštěné v DMSO) se inkubují s reakční směsí na ledu po dobu 30 min před přídavkem 32P-ATP. Konečná koncentrace DMSO je 0,16 %. Reakce se ukončí přídavkem 10 μΐ 0,3 M kyseliny fosforečné a fosforylovaný peptid se izoluje z reakční směsi zachycením na fosfocelulosových filtrech p81. Filtry se promyjí 75 mM roztokem kyseliny fosforečné a inkorporovaný 32P se změří kvantitativně scintilačním počítačem beta. Za těchto podmínek je specifická aktivita p38 400 až 450 pmol/pmol enzymu a tato aktivita je lineární po dobu až 2 h inkubace. Hodnoty aktivity kinasy se obdrží po odečtení hodnot vytvořených za nepřítomnosti substrátu, které jsou 10 až 15 % celkových hodnot.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I příkladů 1 až 167 vykazují v této eseji pozitivní inhibiční aktivitu, vesměs ICso < 100 μΜ.
TNFce při eseji traumatického poškození mozku
Tato esej poskytuje vyšetření mRNA faktoru nekrózy tumoru ve specifických oblastech mozku, po experimentálně indukovaném laterálním perkusním traumatickém poškození mozku kapalinou (TBI) u krys. Jelikož TNF-α je schopen indukovat nervový růstový faktor (NGF) a stimulovat uvolňování • · • · • *
I» · dalších cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje toto posttraumatické pozměnění genové exprese TNF-α důležitou úlohu při akutní a regenerační odpovědi na trauma CNS. Vhodnou esej lze nalézt ve WO 97/35856 a tato publikace se zde zahrnuje formou odkazu.
Model poškození centrální nervové soustavy pro mRNA IL-b
Tato esej charakterizuje regionální expresi mRNA interleukinu-1β (IL-Ιβ) ve specifických oblastech mozku po experimentálním laterálním perkusním poškození mozku kapalinou (TBI) u krys. Výsledky těchto· eseji ukazují, že po TBI je temporální exprese mRNA IL-Ιβ regionálně stimulovaná ve specifických oblastech mozku. Tyto regionální změny cytokinů, jako je IL-Ιβ, hrají úlohu při posttraumatických patologických či regeneračních následcích poškození mozku. Vhodnou esej lze nalézt v publikaci WO 97/35856 a její uveřejnění se zde zahrnuje formou odkazu.
Esej angiogeneze
Ve WO 97/32583, jejíž popis se zde zahrnuje formou odkazu, se popisuje esej pro stanovení zánětlivé angiogeneze, kterou lze použít pro průkaz, že cytokinová inhibice zastaví tkáňovou destrukci při nadměrné či nepřiměřené proliferaci cév.
Model expozice cigaretovému kouři
Myší model inhalace cigaretovému kouři byl vyvinut pro zjištění vztahu k pohybu leukocytů a tvorbě chemokinů a cytokinů. Myši Balb/c se exponují kouři tvořenému z komerčních nefiltrovaných cigaret po specifikovanou dobu • · a vzorky se obdrží v různých časech po expozici. Tento model se demonstruje podrobněji, jak se ukazuje níže, oproti jiným modelům s kouřovým extraktem známým v oboru.
Při modelu expozice cigaretovému kouři u myší se myši umístí po 6 do malých plexiglasových dávkovačích komor připojených k peristaltickému čerpadlu, jehož vstup je připojený k držáku komerční nefiltrované cigarety (Lucky Strike™).. Spolu s čerstvým vzduchem se do komory dodává kouř do spotřebování cigarety (zhruba 5 min). Po dobu 1 až 3 po sobě následujících dnů se používají různé počty cigaret (2 až 4 denně, interval 2 až 3 h). Zvířata se usmrtí předávkováním pentobarbitalem zhruba 18 h po konečné expozici. Provede se bronchoalveolární výplach fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem pro počítání zánětlivých buněk a alikvoty BAL a plíce se zamrazí pro analýzu cytokinů. Expozice kouři vede ke vzrůstu neutrofilů v dýchacích cestách a plicních chemokinů (KC) a cytokinů (IL-6), které jsou ve vztahu k času a počtu cigaret.
Pro vyhodnocení úlohy inhibitoru p38 MAP kinasy při této zánětlivé odpovědi se myši ošetří inhibitorem kinasy p38, sloučeninou obecného vzorce I, zhruba 30 mg/kg perorálně dvakrát denně. Snížení plicního KC (myší homolog |^+-8ř) se vyhodnotí 1 d po expozici (před neutrofilií) a snížená neutrofilie dýchacích cest a hladiny IL-6 se vyhodnotí 3 d po expozici cigaretě.
Modely nadměrného kašle
Dále se popisuje příklad, jak stanovit použitelnost inhibitorů p38 při léčení poruch s nadměrným kašlem při zánětu zvyšuj ícím kašel.
- 100 • ·
Přímé působení sloučeniny proti kašli se poprvé provádí s dobou předběžného ošetření 10 až 30 min pro intraperitoneální injekci nebo 1 h pro perorální podání. Zvířata (morčata) se poté podrobí inhalační zátěži s indukcí kašle kyselinou citrónovou. Model kašle vyvolaného kyselinou citronovou.ukazuje obrázek 2.
Účinek sloučeniny se poté vyhodnotí na základě odpovědi nadměrného kašle, která nastává 72 h po aerosolové expozici antigenu nebo expozici LTD4. Léčení zvířat nastává sloučeninou před a/nebo po zátěži antigenem LTD4, avšak nikoliv v den zátěže kyselinou citrónovou. Model nadměrné expozice indukované LTD4 ukazuje obrázek 3.
Účinky známých prostředků proti kašli, dextromethorfanu a kodeinu, na kašel indukovaný kyselinou citrónovou u morčat ukazuje obrázek 4.
Inhalace kyseliny citrónové (CA, 0,4 % po dobu 1 min) vyvolává 11 až 15 zakašlání v průběhu expozice a 12-minutové doby sledování u morčat při vědomí. Expozice senzibilizovaných zvířat inhalovanému ovalbuminu vede ke stavu nadměrného kašle (50 až 80%. vzrůst frekvence kašle indukovaného kyselinou citrónovou) po dobu několika dnů, což pozitivně koreluje s eosinofilií dýchacích cest stanovenou bronchoalveolárním výplachem.
Podobně inhalace LTD4 (10 ^g/ml po dobu 1 min) zvyšuje výskyt kašle a eosinofilů dýchacích cest 72 h po expozici. Další výklad a podrobnosti lze nalézt v PCT/US00/25386 z 15. září 2000, a tento popis se zde zahrnuje jako celek formou odkazu.
- 101 ·· ····
Příklady přípravy
Tento vynález se dále popisuje s odkazem na následující příklady, které jsou pouze ilustrativní a nelze je považovat za omezení obsahu tohoto vynálezu. Veškeré teploty se udávají ve stupních Celsia, všechna rozpouštědla jsou o nejvyšší dosažitelné čistotě a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek, v případě potřeby pod atmosférou argonu.
Hmotnostní spektra se získávají na systému LC-MS s otevřeným přístupem s použitím ionizace v elektrospreji. Podmínky LC: 4,5% až 90% acetonitril (s 0,02 % kyseliny trifluoroctové} v průběhu 3,2 min se zadržením 0,4 min a novým ustavením rovnováhy 1,4 min, detekce hmotnostní spektrometrií, ultrafialové světlo o vlnové délce 214 nm s detektorem rozptylu světla (ELS). Sloupec: 1x40 mm Aquasil (C18).
XH NMR (dále NMR) spektra se zaznamenávají při 400 MHz s použitím spektrofotometru Bruker AM 400 nebo AVANCE 400. Popisované multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br značí široký signál. Preparativní (prep) vysokovýkonná kapalinová chromatografie: zhruba 50 mg konečného produktu se vstřikuje do 500 μΐ dimethylsulfoxidu na 50x20 mm I.D. YMC CombiPrep ODS-A sloupec při 20 ml/min s gradientem 10 min od 10% acetonitrilu (0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 90% acetonitrilu (0,1 % kyseliny trifluoroctové) ve vodě (0,1 % kyseliny trifluoroctové) se zadržením 2 min. Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu Merck 60 (230 až 400 mesh).
Přijaté zkratky se užívají podle popisu v ACS Style Guide (The ACS Style Guide. A Manual for Authors, J. A.
Dodd, red., American Chemical Society, Washington, DC,
1986, 47-69) . Navíc se užívají následující zkratky:
102 • ·
BOC terc-butoxykarbonyl eq značí podíl molámích ekvivalentů činidla k základní reakční složce
NMP l-methyl-2-pyrrolidinon satd nasycený
Rt retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií
Příklad 1
Příprava 1,5-difenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
a) 4-Chlor-2-methylsulfanyl-6-fenylamino-pyrimidin-5-karbonitril
4,6-Dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril [Santilli a kol., J. Heterocycl. Chem., £, 445-453 (1971)] (0,222 g, 1,0 mmol) v ethanolu (2 ml) a diethyletheru (1 ml) se zpracuje anilinem (184 μΐ, 2,0 mmol) v ethanolu (1 ml) . Vzniká čistý roztok, avšak poté se rychle vytváří těžká sraženina. Směs se míchá po dobu 30 min a zfiltruje a tuhá látka se promyje směsí diethylether/ethanol 1:1 a poté diethyletherem s obdržením 162 mg (59 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/e = 277 (ΜΗ*), retenční čas = 2,32 min.
b) 2-Methylsulfanyl-4-fenyl-6-fenylaminopyrimidin-5-karbonitril
Produkt z předchozího příkladu (162 mg, 0,59 mmol), kyselina fenylboronová (360 mg, 2,95 mmol), uhličitan sodný
• • • 9 ·· ··
• • • • · · 9
- 103 - • • ·· · • · • ··♦ • 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 9999
103 (318 mg, 3 mmol), dioxan (3 ml) a voda (1,5 ml) se smísí a směs se promývá proudem argonu po dobu 30 min. Přidá se trifenylfosfinpalladium (15 mg, 0,013 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 1,5 h, poté se ochladí, zředí vodou (25 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (6x50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným, odpaří a zfiltrují vrstvou silikagelu 10 g (Varien bond elute15·), promyjí dichlormethanem a obdrží se sloučenina podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (185 mg) (97 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/e = 319 (ΜΗ*), retenční čas = 2,59 min.
c) (5-Aminomethyl-2-methylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-4-yl)fenylamin
Produkt z předchozího příkladu (151 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v teplém dioxanu (6 ml), ochladí na teplotu 23 °C a přidá se 1M LAH v diethyletheru (1 ml, 1 mmol) a výsledný roztok se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 1 h, zředí ethyl-acetátem (10 ml) a poté se vylije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a extrahuje dalším ethyl-acetátem (2x50 ml). Spojené ethyl-acetátové vrstvy se promyjí vodou, poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě žluté tuhé látky (153 mg, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/e = 323 (ΜΗ*), retenční čas = 1,49 min.
d) 1,5-Difenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimid.o[4,5-d]pyrimidin-2-on
104 • · ··· ··· ··· ·
Produkt z předchozího příkladu (153 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v toluenu (5 ml) a pyridinu (2 ml). Přidá se 20% roztok karbonylchloridu v toluenu (2 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 30 min, zředí ethyl-acetátem (125 ml) a promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a vodou (5x20 ml) a odpaří. Surový produkt se purifikuje chromatotronovou chromatografii (0 až 2 % methanolu v dichlormethanu) a poté se výsledná, téměř čistě žlutá tuhá látka dále purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií. Výsledná bílá pěna se vysuší ve vakuu, trituruje vodou a zfiltruje a vysuší se ve vakuu s obdržením 33 mg sloučeniny podle nadpisu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/e = 349 (ΜΗ*) , retenční čas = 2,12 min.
Příklad 2
1-(2,6~Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
a) 4-Chlor-6-(2,6-difluorfenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbonitril
2,6-Di-fluoranilin (2,66 ml, 24 mmol), dimethylsulfoxid (12 ml) a hydrid sodný {0,912 g, 22,8 mmol) se smísí při teplotě 23 °C. Při ukončení pěnění se přidá 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril [Santilli a kol., J. Heterocycl. Chem., 8, 445-453 (1971)] (5,0 g, 22,82 mmol) v dimethylsulfoxidu (12 ml). Probíhá exotermní reakce a teplota se zmírňuje chladnou vodní lázní a poté se směs smíchá při teplotě 23 °C po dobu 3 h. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem (300 ml) a promyje vodou (4x) a nasyceným vodným
9 roztokem chloridu sodného (lx). Vysušení síranem sodným a odpaření poskytuje 6,21 g (82 %) hnědé pěny.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 313 (ΜΗ*), retenční čas = 2,37 min.
b) 4-(2,6-Difluorfenylámino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril
Produkt z předchozího příkladu (4,0 g, 12,8 mmol), kyselina 2-methyl-4-fluorfenylboronová (Lancaster) (5,91 g, 38,4 mmol), uhličitan sodný (4,04 g, 38,4 mmol), dioxan (100 ml) a voda (50 ml) se smísí a promývá proudem argonu po dobu 15 min. Přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium (Aldrich) (400 mg) a směs se zahřívá po dobu 6 h na teplotu 85 °C. Přidá se ethyl-acetát (600 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml). Vodný promývací podíl se extrahuje ethyl-acetátem (2x75 ml) a spojené organické fáze se promyjí další vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem sodným, odpaří a zbytek se podrobí mžikové chromatografií dichlormethanem. Požadované frakce se spojí a odpaří ve vakuu s obdržením 4,16 g (84 %) hnědé tuhé pěny.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 387 (ΜΗ*), retenční čas = 2,52 min.
c) 5-Aminomethyl-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfany1pyrimidin-4-yl-(2,6-difluorfenyl)amin
Produkt z předchozího příkladu (4,24 g, 11,0 mmol) se rozpustí v diethyletheru (200 ml) a po kapkách se přidává 1M roztok LAH v diethyletheru (22 ml). Po přidání se směs
106 φ · φ
φφφ φφ · •φ Φφ • * φ « « · φ · · • * φφφφ vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h, ochladí na teplotu 4 °C a reakce se ukončí přídavkem vody (1,1 ml), poté 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (5,5 ml) a poté další vody (5,5 ml), míchá se po dobu 10 min a poté se přidá 2,5% methanol v dichlormethanu (400 ml). Směs se míchá po dobu 15 min a organická vrstva se dekantuje a zbytek se promyje dalším 2,5% methanolovým roztokem dichlormethanu (200 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 4,02 g (94 %) žluté pěnovíté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 391 (ΜΗ*), retenční čas = 1,62 min.
d) 1-(2,6-Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z předchozího příkladu (4,02 g, 10,4 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a přidá se karbonyldiimidazol (2,23 g, 13,8 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 16 h, zředí ethyi-acetátem (1 litr) a promyje vodou (4x150 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (150 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří na hnědou pěnu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a podrobí mžikové chromatografií 0 až 2% methanolem v dichlormethanu s obdržením 2,97 g (69 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 417 (MH+), retenční čas = 2,27 min.
Příklad 3
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
107
Produkt z předchozího příkladu, příklad 2 (2,14 g, 5,14 mmol), dichlormethan (100 ml) a kyselina m-chlorperoxybenzoová (57 až 85%) (3,102 g, 10,26 mmol, pokud je 57%) se společně rozpustí. Po 16 h se reakční směs zředí ethyl-acetátem (300 ml) a promyje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (6x50 ml), vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 2,3 g (100 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 417 (ΜΗ*), retenční čas = 1,94 min.
Příklad 4
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
a) 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl}-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d] pyrimidin-2 -on
Produkt z předchozího příkladu, příklad 3 (90 mg, 0,2 mmol), NMP (1 ml) a 4-amino-l-BOC-piperidin (Astatech) (200 mg, 1,0 mmol) se zahřívají v olejové lázni při teplotě 65 °C po dobu 16 h. Reakční směs se ochladí na teplotu 23 °C, zředí ethyl-acetátem (75 ml) a promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (2x), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 112 mg bílé tuhé látky.
- 108
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 569 (ΜΗ*), retenční Čas = 2,14 min.
b) Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
Produkt z předchozího příkladu se rozpustí v kyselině trifluoroctové (5 ml) a ponechá se stát po dobu 15 min, poté se odpaří a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 56,8 mg (61 %) bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 469 (ΜΗ*), retenční čas = 1,35 min.
Příklad 5
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-dimethylaminoethyIamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
Produkt z příkladu 3 (90 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v NMP (1 ml) a přidá se dimethylaminoethylamin (110 μΐ, 1,0 mmol) a výsledný hnědý roztok se míchá na olejové lázni zahřívané na 65 °C po dobu 16 h, zředí se ethyl-acetátem (75 ml) a promyje vodou (3x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, odpaří a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 68 mg (75 %) produktu.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 457 (ΜΗ*), retenční čas = 1,39 min.
• 9 • ·
109
Příklad 6
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1,3-dihydroxypropyl-2-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z příkladu 3 (90 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v NMP (1 ml) a přidá se serinol (91 mg, 1,0 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 48 h, zředí se ethyl-acetátem (75 ml) a promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (2x), vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, odpaří a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 46 mg (50 %) produktu.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/e = 460 (ΜΗ*), retenční čas = 1,37 min.
Sloučeniny v tabulce 1 se připraví bud' způsobem příkladu 5 (způsob A) nebo způsobem příkladu 6 (způsob B) s použitím příslušného aminu. Povšimněte si, že způsob A a B se od sebe liší nepřítomností (způsob A) nebo přítomností (způsob B) promytí vodným roztokem kyseliny citrónové v průběhu zpracování. Pro ty příklady, ve kterých se reakční čas a/nebo teplota mění proti hodnotám popisovaným v příkladech 5 a 6, se v tabulce 1 níže popisují změny.
110
Tabulka 1
Příkl.
Název sloučeniny
LC MS (změny) m/z ret. čas (min) trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)- A -5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-methylpiperazin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
469 1,49 trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(imidazol-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
A 437 (5 h)
1,64
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 444 (2 h)
1, 65
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 470 (4 h)
1,79
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-karboethoxypiperidin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 526 (1 h)
2,42
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-hydroxymethylpipeB 484 (1 h)
111 ·· ·· • · ··· ··· ·· · ··· ridin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-di{ethan-2-ol-)amino-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 474 (24 h)
1,55 trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)- A 483 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1,37 l-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(l-morfolin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 456 (16 h)
2,12 trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)- A 499
-5-(4-fluor-2-methylfenyl) - 7 -(2 -morfolin-4-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
1,40 trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)- A 483
-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4/5-d]pyrimidin-2-onu
1,50 trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)- A 497
-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3,41, 55
112
-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu trifluoracetát 1-(2, 6-difluorfenyl)- A -5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyridin-l-ylethylamino)-3,4-dihydro.-lH-pyrimido [4,5-d] pyrimidin-2-onu trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)- A -5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-diethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu trifluoracetát 1-{2,6-difluorfenyl)- A -5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyridin-3-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-dimethylamino)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-{4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-methylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-methyl-1,3-dihydroxyprop-2-y1amino)-3,4-dihydro- 1H pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
491 1,47
485 1,55
491 1,47
A1 414 1,97
A2 400 1,64
B 474 (80°,
h)
1,45
- 113 - ·; *: ·:
• · · · * • « · · »·· ··· ··· ···
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-((R)-2-hydroxy-l-methylethylamino)-3,4-dihydro-1Hpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 444 (2 h)
1,55
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-roethylfenyl)-7-{(S)-2-hydroxy-l-methylethylamino)-3,4-dihydro-1Hpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 444 (2 h)
1,55
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethylamino)-3,4-dihydro-1Hpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 458 (80°
4h)
1,57
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1-bis-hydroxymethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
B 490 (85°
h)
1,19
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethylamino) -3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
B 430 (0,5
h)
1,50
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2- B 460
-methylfenyl)-7-(2,3-dihydroxypropyl- (16 h) amino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1,32
1. S použitím 40% vodného roztoku dimethylaminu. 2. S použitím 2M methylaminu v tetrahydrofuranu.
• ·
114
Příklad 31
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfinyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z příkladu 2 (204 mg, 0,49 mmol) v tetrahyd-. rofuranu se po kapkách přidává do oxonuR (0,307 g, 0,5 mmolk ve vodě (10 ml). Směs se míchá při teplotě 23 °C po dobu 2 h, zředí se ethyl-acetátem (100 ml) a promyje vodou (2x25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s obdržením sulfoxidu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 433 (ΜΗ*), retenční čas = 1,70 min.
Příklad 32
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2-onu
N-Methylimidazol (82 μΐ, 1,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -70 °C a přidá se n-butyllithium (2,5 M roztok v hexanu (0,36 ml, 0,9 mmol), směs se míchá po dobu 15 min a poté se přidá produkt z příkladu 3 (45 mg, 0,1 mmol) a reakční směs se ohřeje na teplotu 23 °C a míchá po dobu 30 min. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a míchá po dobu 5 min a poté se oextrahuje ethyl-acetátem (2x). Spojené ethyl-acetátové extrakty se promyjí vodou (3x), nasyce115
ným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s obdržením 11,6 mg (26 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 451 (ΜΗ*), retenční čas 1,55 min.
Příklad 33
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 - on
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem příkladu 4 s výjimkou použití 1-BOC-piperazinu (Fluka) jako aminu. Deblokování kyselinou trifluoroctovou meziproduktu chráněného BOC jako v příkladu 4 a preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatografie poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 455 (ΜΗ*), retenční čas = 1,55 min.
Příklad 34
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-karboxypiperidin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido [4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z příkladu 11 (56 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a přidá se hydroxid lithný (24 mg, 1,0 mmol) ve vodě (1,0 ml) a výsledný roztok se míchá po do- 116 bu 4 h. Reakční směs se odpaří a znovu rozpustí v dimethylsulfoxidu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 24,8 mg (45 %) sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 498 (ΜΗ*), retenční čas = 1,64 min.
Sulfidy z příkladů 35 až 37 (tabulka 2) se připraví způsobem příkladu 2 s tím rozdílem, že se boronová kyselina v kroku 2b pozměňuje, jak ukazuje tabulka 2 níže.
Tabulka 2
Příkl. Název sloučeniny
Boronová LC MS kyselina m/z ret. čas (min)
1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
385 2,19
403 2,19
399 2,20
Sulfidy v příkladech 38 až 44 (tabulka 3) se připraví způsobem příkladu 2 s tím rozdílem, že amin v kroku 2a se zaměňuje, jak ukazuje tabulka 3 níže.
117 • · · · · • · « · · · • · · · · ··· *·· ·· ····
Tabulka 3
Příkl. Název sloučeniny Amin LC m/z MS ret. čas
38 1- ((R) -1,-fenyl ethyl) -5- (2-methyl-4-fluor)fenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on R-a-methyl- 409 benzylamin 2,39
39 1-{(S)-1-fenylethyl)-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on S-a-methyl- 409 benzylamin 2,39
40 1-{2-chlorfenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl- 7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4, 5-d]pyrimidin-2-on 2-chlor- 415 anilin 2,17
4 1 l-cyklohexyl-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 -on cyklohexyl- 387 amin 2,62
42 1-(2-methylfenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 -on 2-methyl- 395 anilin 2,20
43 1-{2,6-dimethylfenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-7-methyl- 2,6-dimet- 409 hylanilin 2,22
118
• to to to ·· ··
• to to· · • • · • to · · • • • • toto • • • toto · • • · • ·· • · to · • · ····
sulfanyl-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1-(2-fluorfenyl)-5-(2-methyl- 2-fluor- 399 2,10
-4-fluor)fenyl-7-methyl- anilin sulfanyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Sulfony v tabulce 4 se připraví způsobem příkladu 3 s tou výjimkou, že substrátovými sulfidy jsou produkty udaných příkladů.
Tabulka 4
Příkl. Název sloučeniny Způsoby* LC MS m/z ret. čas (min)
1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7- 35
-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- 36 fenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(2-methyl- 37 f enyl)-7-methylsulf onyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
417 1,75
436 1,82
431 1,87
119 ··
444
9444
1-{(R))-1-fenylethyl)-5-(2-methyl- 38 441 2,01
-4-fluor)fenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1-((S)-1-fenylethyl)-5-(2-methyl- 38
4-fluor)fenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1-(2-chlorfenyl)-5-(2-methyl-4- 40
-fluor)fenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-djpyrimidin-2-on l-cyklohexyl-5-(2-methyl-4- 41
-fluor)fenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
1-(2-methylfenyl)-5-(2-methyl-4- 42
-fluor)fenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
441 2,01
447 1,94
419 2,02
427 1,82
1-(2,β-dimethylfenyl)-5-(2-methyl-4- 43 441 1,92
-fluor)fenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
1-(2-fluorfenyl)-5-(2-methyl-4- 44
-fluor)fenyl-7-methylsulfonyl-3,4421 1,84
120 ··· ··· ··· ···
-dihydro-IH-pyrimido[4,5-djpyrimidin-2-on *substrát je produkt citovaného příkladu
Příklad 55 l-(2,6-Dif luorfenyl) - 5 - f enyl -7 -(4 - me thylpipera zin-l-yl)-3,4- dihydro- lH-pyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 - on
Produkt z příkladu 45 {41,6 mg, 0,1 mmol), 4-methylpiperazin (30 mg, 0,3 mmol) a NMP (1,0 ml) se spolu rozpustí a zahřívají na teplotu 65 °C po dobu 18 h. NMP se odpaří ve vysokém vakuu a zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 17 mg sloučeniny podle nadpisu.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 437 (ΜΗ*), retenční čas = 1,47 min.
Příklad 56
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-fenyl-7-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z příkladu 45 (41,6 mg, 0,1 mmol) a 1-BOC-piperazin (Fluka) se zpracuje způsobem příkladu 55 s vynecháním kroku vysokovýkonné kapalinové chromatografie s obdržením meziproduktu chráněného BOC. Tento produkt se deblokuje způsobem příkladu 4b a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
121 ·· * «· * ·· ·· ·· • · * • · · · · · * • 9« »·· »·» »»· <* 2·*·
Hmotnostní spektrometrie LC MS: ra/z = 422 (ΜΗ*), retenční čas = 1,37 min.
Sloučeniny v tabulce 5 se připraví buď způsobem příkladu 5 s použitím příslušného aminu a sulfonu popsaného v tabulce 5 (způsob C, zahrnuje zpracování ve vodném prostředí) nebo způsobu příkladu 55 s použitím příslušného aminu a sulfonu popsaného v tabulce 5 (způsob D, s odpařením surové reakční směsi, s následující vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií) nebo způsobu příkladu 33 s použitím příslušného sulfonu (způsob E, zpracování s vodným roztokem kyseliny citrónové, deblokace a preparátivní vysokovýkonná kapalinová chromatografie) nebo způsobem příkladu 56 s použitím příslušného sulfonu podle tabulky 5 (způsob F, odpaření, deblokace a preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatografie) . Ve způsobu podle tabulky* je substrátem sulfon citovaného příkladu.
Tabulka 5
Příkl. Název sloučeniny
LC MS m/z ret. čas (min) trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl) -7-(2-diethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
C 467 1,44 (47)
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-7-(l-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyri58
E
437
1,50
1,60
- 122 midin-2-on
1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7-(2- D
-hydroxyethyl)methylamino-3,4- (45)
-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
412
1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7-(4- D
-karboethoxypiperidin-l-yl)-3,4- (45)
-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
494
1,85
1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7-(4- D hydroxypiperidin-l-yl)-3,4- (45)
-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
438
1,74
1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7- D (imidazol-l-yl)-3,4-dihydro- (45)
-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
405
1,47
1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7- D (morfolin-l-yl)-3,4-dihydro- (45)
-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
424
2, 04
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D fenyl)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)- (46)
-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
455
1,47
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D f enyl)-7-(2-hydroxyethyl)methyl- (46) amino-3,4-dihydro-lH-pyrimido430
1, 72 .
{
123 [4,5-d]pyrimidin-2-on l-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D fenyl)-7-(piperazin-l-yl)-3,4- (46)
-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
441
1,40
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D fenyl)-7-(4-karboethoxypiperidin- (46) -1-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
512
2,42
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D 456 fenyl)-7-(4-hydroxypiperidin- (46)
-1-yl)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
1, 95
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D fenyl)-7-(imidazol-1-yl}- (46)
-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
423
1, 52
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D 442 fenyl)-7-(morfolin-1-yl)-3,4- (4 6)
-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
2,10
1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor- D fenyl)-7-(4-hydroxymethylpiperidin- (46) -1-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
470
1,90
124 • ο ·
Ί . Ί • · · «·· ··· ··· ··· ·· ····
Příklad 72
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl)-7-(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-dlpyrimidin-2-onu
Produkt z příkladu 45 se převede na cílovou sloučeninu způsobem příkladu 32.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 419 (ΜΗ*), retenční čas = 1,42 min.
Příklad 73
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-7 -(1-methyl-ΙΗ-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
Produkt z příkladu 46 se převede na cílovou sloučeninu způsobem příkladu 32.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 437 (ΜΗ*), retenční čas = 1,44 min.
Příklad 74
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7-(4-karboxypiperidin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 -onu
Produkt z příkladu 60 se převede na cílovou sloučeni nu způsobem příkladu 34.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 466 (ΜΗ*), re• ·
125 tt .t rt ·
Φ · * · « · · « « · tenční čas = 2,39 min.
Příklad 75
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-{4-fluorfenyl)-7 -(4-karboxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
Produkt z příkladu 67 se převede na cílovou sloučeninu způsobem příkladu 34.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 484 (ΜΗ*), retenční čas = 1,95 min.
Příklad 76
1-(2-Chlorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z příkladu 50 (75 mg, 0,168 mmol) a pyrrolidin-l-ylethylamin (57 mg, 0,5 mmol) se smísí v zatavené trubici a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 20 h. Odpaření a preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatografie poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě jantarově zbarvené olej ovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 480 (MH+), retenční čas = 1,52 min.
Příklad 77
1-(2-Chlorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(lH-tetrazol126 « · » « · · · «·· ··· tt·· ··· ·« *···
-5-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
Způsob z příkladu 76 se opakuje s tím rozdílem, že se jako amin použije 5-aminotetrazol a reakční směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 10 h. Odpaření a preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatografíe poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě jantarově zbarvené olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 450 (ΜΗ*), retenční čas = 1,94 min.
Sloučeniny v tabulce 6 se připraví buď způsobem příkladu 76 (způsob G) nebo způsobem příkladu 77 (způsob H) s použitím příslušného aminu a sulfonu citovaného příkladu.
Tabulka 6
Příkl. Název sloučeniny
Způsob* LC MS m/z ret. čas min
1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2- (50) 495 1,63
-methylfenyl)-7-(2-piperidin- G
-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2- (50)
-methylfenyl)-7-(2-hydroxy- H
-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
472 1,45
127 - • « » » · Φ 6 · · · · ··· ···
• * Λ · ·
1-(2-chlorfenyl)-5-{4-fluor-2- (50)
-methylfenyl)-7-((R)-2-hydroxy- G
-1-methylethylami.no) -3,4-dihydrolH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
442
1,62
1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2- (50)
-methylfenyl)-7-((S)-2-hydroxy- G -1-methylethylamino)-3,4-dihydrolH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
442
1, 60
1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2- (50)
-methylfenyl)-7-{2-hydroxy-l,1- H -bis-hydroxymethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
488
1,31
1-(2-chlorfenyl) -5-(4-fluor-2- (.
-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1- H -dimethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2- (.
-methylfenyl) - 7 -[(2-hydroxyethyl- G methylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
447
442
2,26
1,75
1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2- (
-methylfenyl)-Ί-[(racemický)-3- H -exo-(bicyklo[2.2.1]hepten-2-karboxamid)amino])-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
519
1,87
1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2(50) 519
1,80
128 • · · · · · «» >» * > ♦ * · · * *
9 · * » · ♦ • · 9 » • 9 · · · · · * « · · 9
-methylfenyl)-7 - [(racemický)-3-endo-(bicyklo[2.2.1]hepten-2-karboxamid)amino]) - 3,4-dihydro-1H-pyrimido[4, 5-d]pyrimidinon G
87 1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-{([1,3]dipxolan-2-ylmethyl)amino}-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon (50) G 470 1,77
88 1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-[3-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)propylamino]-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon (50) G 509 1,69
89 1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4, 5-d]pyrimidinon (50) G 427 1,53
90 1-((S)-1-fenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon (49) G 475 1,59
91 1- ((S) -1 -fenylethyl); -5- (4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon (49) G 489 1,65
92 1-((S)-l-fenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(lH-tetrazol-5-yl- (49) H 446 2,10
129 amino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[ 4,5 - d]pyrimidinon
1-{(S)-l-fenylethyl)-5-(4-fluor-2~ (49)
-methylfenyl)-7-((R)-2-hydroxy- G -1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
436
1,69
1-((S)-l-fenylethyl)-5-(4-fluor-2- (49)
-methylfenyl)-7-[(2-hydroxy- G ethyl)methylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
436
1,79
1-((S)-l-fenylethyl)-5-(4-fluor-2- (49) 464
-methylfenyl)-7-[([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
1, 85
1-((S)-l-fenylethyl)-5-(4-fluor-2- (
-methylfenyl)-7-[3-(2-oxopyrro- G lidin-l-yl)propylamino]-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
503
1, 80
1-((S)-l-fenylethyl)-5-(4-fluor-2- (49)
-methylfenyl)-?-(2-hydroxyethy1- G amino)-3, 4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
422
1,63
1-{(S)-l-fenylethyl) -5- (4-fluor-2- (·
-methylfenyl)-7-(3-pyrrolidin-l- G -ylpropylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
489
1,47
130 * · • 4 · · • · « · • · « H « · «
5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2- (51)
-pyrrolidin-l-ylethylamino)-3,4- G -dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
100 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2- (51)
-piperidin- 1-yl ethylamino 5 -3,.4- G
-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
101 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(IH- (51)
-tetrazol-5-ylamino)-3,4-dihydro- H -lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
102 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2- (51)
-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
103 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-{(R)- (51)
-2-hydroxy-l-methylethylamino)- G -3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
104 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-{(S) - (51)
-2-hydroxy-l-methylethylamino)- G -3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
105 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7- (51)
-(2-hydroxy-1,1 - b i shydroxymethyl- H ethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon φ » 9 4 · » · I » · • · · · • · · · 4 • 9 · · • · « 9 9 lift
453 1,55
467 1,72
424 2,17
444 1,66
414 1,68
428 2,06
460 1,52
131
106 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7- (51)
-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl- G amino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido [4, 5 - d]pyrimidinon
428 1,85
107 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-[([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido [4, 5-d]pyrimidinon (51) 442 1,84
G
108 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7- (51)
-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl- G amino]-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
481 1,72
109 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7- (51)
-(2-hydroxyethylamino)-3,4-di- G hydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
400 1,59
110 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7- (51) _(3-pyrrolidin-l-ylpropylamino)- G -3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
467 1,47
461 1,42
112 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-(2-piperidin- G
475 1,49 lil 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-(2-pyrrolidin- G
-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
132 ♦ to • · • toto · to to to · · · · toto · tototo • « · * » ··· ··* to* ···.«
-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
113 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l- G
-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d)pyrimidinon
452 1,41
114 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-{(R)-2-hydroxy-l- G -methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
421 1,53
115 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-{(S)-2-hydroxy-l- G -methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
422 1,54
116 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1- G -bis-hydroxymethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d] pyrimidinon
468 1,30
436 1,60
118 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-[(2-hydroxyethyl)- G methylamino)-3,4-dihydro-lH-pyri422 1,66
117 1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1- G
-dimethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
133 mido[4,5-d]pyrimidinon
119
1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl)-7-[([1,3]dioxolan-2- G -ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
450 l, 70
120
1-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylf enyl) - 7 -[3-(2-oxo-pyrroli- G din-l-yl)propylamino]-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
489
1,60
121
1- (2-methylfenyl) -5- (4-fluor-2- (!
-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethyl- G amino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
408
1,42
122
1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52) 475
-methylfenyl)-7-(2-pyrrolidin-í-yl- G ethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
1,48
123
1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor-2- (53) 489
-methylfenyl)-?-(2-piperidin-l-yl- G ethylamino)-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
1,55
1, 95
1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53) 446
-2-methylfenyl)-7-(ΙΗ-tetrazol- H
-5-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
124 • · ·» » » • ·
134
125 1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53)
-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-1- H
-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
466 1,49
126 1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53)
-2-methylfenyl)-7-((R)-2-hydroxy- G
-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
436 1,58
127 1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53)
-2-methylfenyl)-7-((S)-2-hydroxy- G -1-methylethylamino)-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
436 1,60
128 1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53)
-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1- H
-bishydroxymethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
482 1,36
129 1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53)
-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1- G
-dimethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
450 1,70
130 1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53)
-2-methylfenyl)-7-[(2-hydroxy- G ethyl)methylamino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
436 1,72
135
131
1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- {53)
-2-methylfenyl)-7-[{[1,3]dioxolan- G -2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
464
1,77
132
1-(2,6-dimethylfenyl)-5-{4-fluor- {53) -2-methylfenyl)-7-[3-(2-oxopyrro- G 1idin-1-yl)propylamino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
503
1, 68
133
1-{2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53) -2-methylfenyl)-7-piperazin-1-yl- Ga
-3,4-dihydro-lH-pyrimido(4,5-d]pyrimidinon
447
2,76
134
1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53)
-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethy1- G amino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
422
1,51
135
1-(2,6-dimethylfenyl)-5-(4-fluor- (53) -2-methylfenyl)-7-(3-pyrrolidin- G
-1-ylpropylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
489
1,44
136
1-(2-fluorfenyl}-5-(4-fluor- ('
-2-methylfenyl)-7-(2-pyrrolidin- G
-l-ylethylamino)-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5 -d]pyrimidinon
465
1,49
1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-(2-piperidin- G
479
1,53
137 • · · ♦ ·
136
-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
138 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy- H
-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
456
1,45
139 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-((R)-2-hydroxy- G
-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
426
1,54
140 l-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-((S)-2-hydroxy- G -1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
440
1,78
141 l-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1- H
-bis(hydroxymethyl)ethylamino)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
472
1,34
142 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylf enyl)-7-(2-hydroxy-1,1- H
-dimethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
440
1, 65
143 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-[(2-hydroxy- G ethylethylamino)methylamino]-3,4426
1, 70
137 ··. ·· « · » • 9 9 • 99 · * • * 99 9 9
-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
144 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-[(racemický)- H
-3-exo(bicyklo[2.2.1]heptene-2-karboxamid)amino])-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
145 1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-[(racemický)- H
-3-endo(bicyklo[2.2.1]hepten-2-karboxamid)amino])-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
146 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor- (54)
-2-methylfenyl)-7-[([1,3]dioxo- G lan-2-ylmethyl)amino])-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
503 1,82
503 1,79
454 1,76
147 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon (54) 412 1,46
G *sulfonový produkt příkladu citovaného čísla,
a. Aminová reakční složka je 1-Boc-piperazin. Skupina Boc se v tomto případě odstraňuje v průběhu reakce.
4· 44 * 1
138
Příklad 148
1-(2-Methylfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(l-ethylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
Produkt z příkladu 52 (75 mg, 0,17 mmol), hydrochlorid l-ethylpiperidin-4-ylaminu (100 mg, 0,5 mmol), uhličitan draselný (83 mg, 0,6 mmol) a NMP (1 ml) se smísí a zahřívají na teplotu 150 °C v zatavené trubici po dobu 10 h. Odpaření a preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatografie poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě jantarově zbarvené olej ovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 475 (ΜΗ*), retenční čas = 1,42 min.
Příklad 149
1-(2-Fluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(l-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d] pyrimidinon
Produkt z příkladu 54 (75 mg, 0,17 mmol), hydrochlorid l-methylpiperidin-4-ylaminu (94 mg, 0,5 mmol), uhličitan draselný (83 mg, 0,6 mmol) a NMP (1 ml) se smísí a zahřívají na teplotu 90 °C v zatavené trubici po dobu 10 h. Odpaření a preparativní vysokovýkonná kapalinová chromatografie poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě jantarově zbarvené olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 465 (ΜΗ*), retenční čas = 1,49 min.
139 • · 9 9 *· ·*
9 99 ·9 ' 9 · · · · • 9 9 9 ♦ 9 · • 9 · 9 9 · « 9 9
9 9 9 9 9 »
999 999 999 · 9 9 · * 999·
Produkty příkladů v tabulce 7 se připravují buď způsobem příkladu 148 (způsob I) nebo způsobem příkladu 149 (způsob J) s použitím sulfonového produktu z tabulky 4 a příslušného hydrochloridu aminu.
Tabulka 7
Příkl. Název sloučeniny Způsob* LC MS m/z ret. čas min
150 1-(2-chlor fenyl)-5-(4-fluor- (
-2-methylfenyl)-7-(1-methylpi- J peridin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
151 1-(2-chlorfenyl)-5-(4-fluor- (50)
-2-ethylfenyl)-7-(1-methylpi- I peridin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
152 1-( (S)-1-fenylethyl) -5-(4-f luor- (
-2-methylfenyl)-7-(1-methylpi- J peridin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
153 1-((S)-1-fenylethyl)-5-(4-fluor- (
-2-methylfenyl)-7-(1-karboxyeth- J -2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
154 1-((S)-1-fenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-karboxyeth481 1,44
495 1,50
475 1,48
436 2,20
449 1,64
140
* • 0 0 0 • ♦ 0 · 0 0 0« ♦ 0 00 0 0 0
0 * 0 0 0
9 · 000 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0
-2-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5 - d]pyrimidinon
155 1-cyklohexyl-5-(4-fluor-2-methyl- (51) fenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
453 1,47
156 1-cyklohexyl-5-(4-fluor-2-methyl- (51) fenyl)-7-(1-ethylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido [4,5-d]pyrimidinon
467 1,54
157 l-(2-methylfenyl)-5-(4-fluor-2- (52)
-methylfenyl) - 7 -(1-methylpiperidin- J -4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
461 1,37
158 1-(2,6-dimethylfenyl) -5-(4-fluor-2- (
-methylfenyl)-7-(1-methylpiperidin- J -4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
475 1,42
159 1-(2,6-dimethylfenyl) -5-(4-fluor-2- (.
-methylfenyl)-7-(1-methylpiperidin- J -4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
489 1,47
160 1-(2-fluorfenyl)-5-(4-fluor-2- (54)
-methylfenyl)- 7-(1-ethylpiperidin- I -4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
479 1,49
ΦΦ ··
- 141 • · φφφ • · · · · φ φ · · · · φ·· φφφ φφ Φ··· *sulfonový produkt příkladu citovaného čísla.
a. Výchozím aminem je terc-butylester glycinu. Tento ester se za reakčních podmínek štěpí.
Příklad 161
1-(2,6-Difluorfenyi)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z příkladu 3 (0,102 g, 0,22 mmol) se suspenduje v methanolu (2 ml) a míchá pod atmosférou argonu. Přidá se 1 M roztok methanolátu sodného v methanolu (0,44 ml,
0,44 mmol). Po 10 min se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu. Rekrystalizace ze směsi ethyl-acetát/hexan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé krystalické tuhé látky o teplotě tání 210 až 211 °C.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 401 (ΜΗ*), retenční čas = 2,0 min.
Příklad 162
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidinon
Produkt z příkladu 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) se suspenduje v ethanolu (2 ml) a míchá pod atmosférou argonu. Přidá se 0,5 M roztok ethanolátu sodného v ethanolu (0,587 ml, 0,294 mmol). Po 15 min se rozpouštědlo odpaří ve vakuu
142
• tt · • tt • « tt tt ·
··' tt • ·· tt tttttt • tt
• tt ·· • 9 * • · · ♦ · • tt · · · « a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu. Mžiková chromatografie na silikagelu elucí 0 až 5% směsí ethyl-acetát/dichlormethan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé amorfní tuhé látky, o teplotě tání 191 až 194 °C.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 415 (ΜΗ*), retenční čas = 2,15 min.
Příklad 163
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Produkt z příkladu 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) se suspenduje v ethylenglykolu (1 ml) a míchá pod atmosférou argonu. Přidá se suchý 95% hydrid sodný (8,0 mg, 0,32 mmol). Po 30 min se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu. Mžiková chromatografie na silikagelu elucí s 0 až 10% směsí ethyl-acetát/dichlormethan poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé amorfní tuhé látky o teplotě tání 172 až 175 °C.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 431 (ΜΗ*), retenční čas = 1,7 min.
Příklad 164
143
• 9 <9 9« 99
• • 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 99 9 99 9999
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
Roztok 4-hydroxy-1-methylpiperidinu (35,1 mg, 0,3 mmol) v dimethylsulfoxidu (0,25 ml) se míchá pod atmosférou argonu a přidá se suchý 95% hydrid sodný (7,5 mg, 0,3 mmol). Směs se míchá po dobu 15 min a poté se přidá produkt z příkladu 3 (0,0672 g, 0,15 mmol) rozpuštěný v dimethylsulfoxidu (0,25 ml). Po míchání směsi po dobu 30 min se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou (5x), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu. Purifikace preparativní vysokovýkonnou kapalinovu chromatografií s následující lyofilizací poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé amorfní tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LCMS: m/z = 484 (ΜΗ*), retenční čas = 1,47 min.
Příklad 165
Trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu
Suchý 95% hydrid sodný (8 mg, 0,4 mmol) se přidá k triethanoaminu (243 mg, 1,6 mmol) a poté se přidá dimethylsulfoxid (0,25 ml). Směs se třepe po dobu 2 min a poté se přidá produkt z příkladu 3 (0,0896 g, 0,2 mmol). Po 5 min třepání se přidá další dimethylsulfoxid (0,25 ml). Po třepání směsi po dobu 10 min se reakční směs rozdělí mezi
144
A • • a> • • 9 99 . > · 9·
#» • • « · •
• ·· 4 ·« 99 9 99 999
ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou (5x), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením surového produktu. Purifikace preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s následnou lyofilizací poskytuje sloučeninu podle nadpisu ve formě bílé amorfní tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 518 (ΜΗ*), retenční čas = 1,25 min.
Příklad 166
1-(2,6-Difluorfenyl)-5-fenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Podle způsobu příkladu 161 s výjimkou použití produktu z příkladu 45 místo produktu z příkladu 3 se připraví sloučenina podle nadpisu ve formě bílé krystalické tuhé látky o teplotě tání 221 až 224 °C.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 369 (ΜΗ*), retenční čas = 1,92 min.
Příklad 167
1,5-Difenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2 -on
a) 1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7-methoxysulfonyl-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
Podle způsobu příkladu 3 s výjimkou použití produktu z příkladu 1 místo produktu z příkladu 2 se připraví slouče145
0 0 • • *0 0 0
·· 99 00 • 0 • 0
• • • 9 O · •
0 • 9 0 0 0 0
·>· • »0 900 900 00 0000
nina podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 381 (ΜΗ*), retenční čas = 1,78 min.
b) 1,5-Difenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimídin-2-on
Podle způsobu příkladu 161 s výjimkou použití produktu z příkladu 167(a) místo produktu z příkladu 3 se připraví sloučenina podle nadpisu ve formě bílé amorfní tuhé látky o teplotě tání 220 až 222 °C.
Hmotnostní spektrometrie LC MS: m/z = 333 (MH+), retenční čas = 1,94 min.
Veškeré publikace včetně, avšak bez omezení, patentů a patentových přihlášek citovaných v této specifikaci se zde zahrnují formou odkazu tak, jako kdyby byla každá jednotlivá publikace specificky a jednotlivě popsaná pro zahrnutí formou odkazu v jejím plném znění.
Text výše plně popisuje vynález včetně jeho preferovaných ztělesnění. Modifikace a zlepšeni ztělesnění, které se zde konkrétně popisují, patří do rámce následujících nároků. Bez dalšího zpracování lze předpokládat, že ten, kdo má zkušenost v oboru, může s použitím předchozího popisu použít tento vynález v jeho plném rozsahu. Proto je třeba příklady, které se zde popisují, považovat za čistě ilustrativní a nikoliv za omezení rozsahu tohoto vynálezu jakýmkoliv způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, pro která se požaduje exkluzivní vlastnictví či právo, se nárokují následujícím způsobem.

Claims (9)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. -1 hr - 15 min
    Oh
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-{4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2,3-dihydroxypropylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    156 se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič či zřeďovací prostředek.
    19. Způsob léčení včetně prevence onemocnění zprostředkovaného CSBP/RK/p38 kinasou savce, který potřebuje toto léčení, vyznačující se t í m, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17.
    20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se t í m, že léčeným onemocněním zprostředkovaným CSBP/RK/p38 kinasou je psoriatická arthritida, Reiterův syndrom, dna, traumatická arthritida, zarděnková arthritida, akutní synovitida, revmatická arthritida, revmatická spondylitida, osteoarthritida, arthritida při dně a další arthritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, mozková malárie, meningitida, ischemická a hemoragická mrtvice, neurotrauma/uzavřené poranění hlavy, astma, syndrom respirační tísně u dospělých, chronické plicní zánětlivé onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, silikóza, plicní sarkosóza, onemocnění spojené s resorpci kostí, osteoporóza, restenóza, srdeční mozkové a renální reperfuzní poškození, městnavé srdeční selhání, zavedení koronárního arteriálního bypasu (CABG), trombóza, glomerulonefritida, chronické renální selhání, diabetes, diabetická retinopathie, makulární degenerace, reakce štěpu proti příjemci, reakce aloimplantátu, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, neurodegenerativní onemocnění, svalová degenerace, diabetická retinopathie, makulární degenerace, růst tumoru a metastas, angíogenní onemocnění, pneumonie indukovaná chřipkou, ekzém, kontaktní dermatitida, psoriáza, poškození
    157 slunečním zářením nebo konjuktivitida.
    21. Sloučenina obecného vzorce ve kterém
    Rx je arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně subs t i tuovaný,
    R2 je atom vodíku, Cxxo alkylová skupina, C3cykloalkylová skupina, (C3 cykloalkyl)-(Cxxo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(0χ_χθ alky158 ··· lová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl- (C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituované,
    R3 je Ci-io alkylová skupina, C3cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-_1O alkylová) skupina, aryl-(Cx_io alkylová) skupina, heteroaryl-(Cx_io alkylová) skupina nebo heterocyklyl - (Cx ;lo alkylová) skupina a každá z těchto skupin je případně substituovaná ,
    X je R , OR , S(0) R nebo (CH ) NR R nebo J Z T 2 f m 2 2 n 4 14 (CH ) NR R , n je 0 nebo celé číslo 1 až 10, m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,
    R4 a Rx4 se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná Cx_4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina nebo R4 a Rx4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRg,
    Rg je atom vodíku, C alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl- (0χ_ιο alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(C alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
    Rs je atom vodíku, skupina C(Z)Rg, případně substituovaná Ca__io alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl- (C 4 alkylová). skupina,
    Z je atom kyslíku nebo atom síry nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    22. Sloučenina podle nároku 21, jejíž struktura odpovídá obecnému vzorci I.
    23. Sloučenina podle nároku 22, ve které R± a/nebo R3 jsou případně substituované arylové skupiny.
    24. Sloučenina podle nároku 23, ve které je arylová skupina substituovaná jednou či vícekrát nezávisle na sobě atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminoskukpinou nebo alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu.
    25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 21 až 24, ve které X je R , OR nebo S{0) R .
    J 2 2 τη 2
    26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 21 až 24, ve které X je (CH ) NR R nebo (CH ) NR R .
    J 1 2 rx 4 14 ' 2 ix 2 4
    27. Sloučenina podle nároku 21, kterou je 7-methylsulfanyl-5-fenyl-l-(1-fenylethyl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná
    160 sůl.
    28. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 21 až 27 a farmaceuticky přijatelný nosič či zřeďovací prostředek.
    29. Způsob léčení onemocnění zprostředkovaného CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který potřebuje toto léčení, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia podle kteréhokoliv z nároků 21 až 27.
    30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se t i m, že léčeným onemocněním zprostředkovaným CSBP/RK/p38 kinasou je psoriatická arthritida, Reiterův syndrom, dna, traumatická arthritida, zarděnková arthritida, akutní synovitida, revmatická arthritida, revmatická spondylitida, osteoarthritida, arthritida při dně a další arthritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, mozková malárie, meningitida, ischemická a hemoragická mrtvice, neurotrauma/uzavřené poranění hlavy, astma, syndrom respirační tísně u dospělých, chronické plicní zánětlivé onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, silikóza, plicní sarkosóza, onemocnění spojené s resorpcí kostí, osteoporóza, restenóza, srdeční mozkové a renální reperfuzní poškození, městnavé srdeční selhání, zavedení koronárního arteriálního bypasu (CABG), trombóza, glomerulonefritida, chronické renální selhání, diabetes, diabetická retinopathie, makulární degenerace, reakce štěpu proti příjemci, reakce aloimplantátu, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, neurodegenerativní onemocnění, svalová degenerace,
    99 99
    161 • 9 9 999
    999 999 diabetická retinopathie, makulární degenerace, růst tumoru a metastas, angiogenní onemocnění, pneumonie indukovaná chřipkou, ekzém, kontaktní dermatitida, psoriáza, poškození slunečním zářením nebo konjuktivitida.
    31. Sloučenina obecného vzorce nebo (Ha) ve kterém
    Rx je arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně substituovaný,
    162 «· ·· • · · ··· ··· ··· ··· ·· ····
    R2 je atom vodíku, Ciio alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(Ciio alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituované,
    R3 je C 1θ alkylová skupina, C37 cykloalkylové skupina, (C 7 cykloalkyl)-(Cxxo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cxxo alkylová) skupina, heteroaryl- (0χ_χθ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(Cxxo alkylová) skupina a každá z těchto skupin je případně substituovaná,
    Y je skupina CRto, C(0), N(R^), atom kyslíku nebo skupina S (0) ,
    m.
    Rto je atom vodíku, Cx_a alkylová skupina, skupina NRc, hydroxylová skupina, thioskupina, Cx alkoxyskupina nebo S(0) -(C alkylová) skupina,
    Rc je atom vodíku nebo Cx_2 alkylová skupina,
    R^ je atom vodíku nebo Cx 2 alkylová skupina,
    X je skupina R , OR , S(0) R , (CH ) NR R nebo J 2 ' 2f ' m 2 r 2 xi 4 14 skupina {CH2)^NR^R^, m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,
    9 9
    9 9
    163
    9 9 9 · <99
    999 999 999 ·9· 99 9999 η je Ο nebo celé číslo 1 až 10,
    R4 a Rx4 se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná Cx_4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C 4 alkylová) skupina nebo R4 a Rx4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až' 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRs a tento kruh může být případně substituovaný,
    Rg je atom vodíku, Cxxo alkylová skupina, C3v cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C θ alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cxxo alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-{Cx_xo alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
    Rg je atom vodíku, skupina C(2)Rs, případně substituovaná Cxxo alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(Cx4 alkylová) skupina,
    Z je atom kyslíku nebo atom síry nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    32. Sloučenina podle nároku 31, jejíž struktura odpovídá obecnému vzorci II.
    33. Sloučenina podle nároku 31, ve které Rx a/nebo ·*
    9 · • 4»
    164 t ·
    R3 jsou případně substituované arylové skupiny.
    34. Sloučenina podle nároku 33, ve které je arylová skupina substituovaná jednou či vícekrát navzájem nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylovou skupinou substituovanou halogenem.
    35. Sloučenina podle nároku 31, ve které X je R2,
    OR nebo S(0) R„.
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-ΙΗ-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1,5-difenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d] pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)ethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2155 ··· ·
    -hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-((S)-2-hydroxy-l-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-methyl-1,3-dihydroxyprop-2-alymino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2-chlorfenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, l-cyklohexyl-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-dimethylfenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2-fluorfenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)fenyl-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-fenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-lH• ·
    154
    -pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-7-(2-diethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-7-(l-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 -on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-methylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-dimethyl amino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyridin-3-ylethylamino)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-diethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyridin-3-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,β-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-piperidin-l-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d] pyrimidin-2-on, SB-647851-M,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    153 ·· φφ • « • · • φ φ φ φφφ
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-morfolin-4-ylethylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-morfolin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-di(ethan-2-ol)amino-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-hydroxymethylpiperidin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin -2 -on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-karboethoxypiperidin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin -2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-karboxypiperidin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d] pyr imidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-{4-fluor-2-methylfenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    152
    9' • 9
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-[(2-hydroxyethyl) -lH-methylamino]-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 -on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-7-methylsulfanyl-5-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-7-methylsulfanyl-5-feny1-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-methyl-IH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(l-methylp iperaz in-4-yl)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(1-methylpiperazin-4-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-1,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    151 ··« ··· ·
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on trifluoracetát 1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-(2-piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-onu,
    1-(2,6-difluorfenyl)-5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    1. Sloučenina obecného vzorce . 2322 (IV) nebo (IVa) ve kterém
    Rx je arylový nebo heteroarylový kruh, který je případně substituovaný,
    Ra je atom vodíku, <\_ιο alkylová skupina, C3_7 cykloalkylová skupina, (C3_7 cykloalkyl)-(0χχθ alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(0χ_χθ alkylová) sku147 • · · · · ·· ·· • * · pina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl- (C χθ alkylová) skupina a všechny tyto skupiny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituované,
    R3 je Cx o alkylová skupina, C3_v cykloalkylová skupina, (C37 cykloalkyl)-(Cx_xo alkylová) skupina, aryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C xo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(0χ_χθ alkylová) skupina a každá z těchto skupin je případně substituovaná,
    Y je vazba, skupina CRto, C(0), NfR^), atom kyslíku nebo skupina S(0)m,
    Rto je atom vodíku, Cx2 alkylová skupina, skupina NRc, hydroxylová skupina, thioskupina, Cx_2 alkoxyskupina nebo S(0) -(C alkylová) skupina,
    Rc je atom vodíku nebo Cx_2 alkylová skupina,
    R je atom vodíku nebo Cx_2 alkylová skupina,
    X je skupina R , OR , S(0) R , (CH ) NR R nebo J 2 2 m 2 2 xi 4 14 skupina (CH2)nNR2R4, m je 0 nebo celé číslo o hodnotě l nebo 2, n je 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 10,
    R4 a Rx4 se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně
    148 • · substituovaná Cx_4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-{C;L_4 alkylová) skupina nebo R4 a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NRg> a tento kruh může být případně substituovaný,
    R je atom vodíku, C alkylová skupina, C cykloalkýlová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl- (C1O alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(<2χχο alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(Cx alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
    R9 je atom vodíku, skupina C(Z)Rg, případně substituovaná Cx alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(Cx 4 alkylová) skupina,
    Z je atom kyslíku nebo atom síry nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
  2. 2 rx 4 14 je 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 10, je 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, • ·
    171
    0 0 0 0 0 0 0 000 000 000 000 0· 000 0
    Rx je případně substituovaný arylový kruh,
    R2 je atom vodíku, Cx alkylová skupina, C3 7, cykloal kýlová skupina, (C3cykloalkyl) - (<2χ_χθ alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-{C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx_xo alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl- (C alkylová) skupina a všechny tyto skupi ny s výjimkou atomu vodíku jsou případně substituova né,
    R3 je případně substituovaný arylový kruh,
    R4 a Rx4 se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná Cx_4 alkylová skupina, případně substi tuovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(Cx_4 alkylová) skupina nebo R4 a Rx4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří hete rocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kysli ku, atom síry nebo NRs
    Rg je atom vodíku, 0χχθ alkylová skupina, C3cykloal kýlová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl- (Cx_xo alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_χθ alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-{Cx_xo alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být pří pádně substituovaná,
    Z je atom kyslíku nebo atom síry nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    172 • · · · · · · · · * · • « · · · ♦ · • · * · · * · · ··· ··· ··· ·»· ·· ····
    55. Sloučenina podle nároku 54, ve které R a R3 jsou případně substituované fenylové kruhy.
    56. Sloučenina podle nároku 55, ve které je arylová skupina substituovaná jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylovou skupinou substituovanou halogenem.
    57. Sloučenina podle nároku 56, ve které R3 je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu.
    58. Sloučenina podle nároku 55, ve které je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu nebo alkylovou skupinou.
    59. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 54 až 58, ve které X je OR .
    u 2
    60. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 54 až 58, ve které X je S(O) R .
    u τη 2
    61. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 54 až 58, ve které X je {CH ) NR R
    62. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 54 až 58, ve které X je (CH ) NR .
    63. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 54 až 58, ve které X je R .
    J 2
    173 • · ·* ·· 9 9 9 9 « * · • · · · • · · ♦ 9
    99 9 9 9 9 999999
    64. Sloučenina podle nároku 54, ve které R2 je případně substituovaná alkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklická skupina.
    65. Sloučenina podle nároku 64, ve které R_, je případně substituovaný imidazolový, pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový nebo morfolinový kruh.
    66. Sloučenina podle nároku 65, ve které je tento kruh substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, C θ alkylovou skukpinou, Ci_;lo alkylovou skupinou substituovanou halogenem, skupinou (CRiqR2O) (CR R ) OR , (CR R„ ) C(Z)OR .
    67. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 54 až 66, jejíž struktura odpovídá obecnému vzorci V.
    68. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce ve kterém Y-R a R3 jsou podle definice u obecného vzorce IV a X je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, reaguje za podmínek cyklizace s poskytnutím
    174 ve kterém Y-Rx a Ra jsou podle definice u obecného vzorce IV a Χχ je Ciio alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina a v případě potřeby se vytěsní sulf oxid. nebo sulfon obecného vzorce B sloučeninou obecného vzorce
    R XH 2 ve kterém R2 je podle definice u obecného vzorce IV a X je atom kyslíku/dusíku/síry, s obdržením sloučeniny obecného vzorce IV.
    69. Způsob podle nároku 68, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina A tvoří reakcí sloučeniny obecného vzorce
    175 (C) ve kterém a R3 jsou podle definice u obecného vzorce IV a X je C χθ alkylová skupina, arylová skupina nebo hetero arylová skupina s vhodným redukčním prostředkem s obdržením sloučeniny obecného vzorce A.
    • to • toto »· • · · · · • · · · • » « · · •
    ··· ·· ···· lori.
    Obrázek 1
    Dráha p38/CSBP kinasy stresové podněty
    LPS, IL-1, TNF, UV
    Obrázek 2
    Model kašle vyvolaného kyselinou citrónovou
    Lék nebo vehikulum, PO (3 ml/zvíře)
    Expozice kyselině citrónové (0,4 Μ, 1 min)
    Počítá se četnost kašle ··· >9 «9
    9 9 9
    9 9 ·
    9 9 *
    9 9»
    99 9999
    Obrázek 3
    Model nadměrného kašle indukovaného antigenem nebo LTD u morčat
    2 rx 2 4 ’ ) NR R nebo
    2 xx 4 14 ' 2 xx 2 4
    47. Sloučenina podle nároku 42, ve které je X R .
    48. Sloučenina podle nároku 47, ve které R2 je případně substituovaný heteroarylový nebo heterocyklický kruh.
    49. Sloučenina podle nároku 48, ve které je tímto kruhem případně substituovaný imidazolový, pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový nebo morfollnový kruh.
    50. Sloučenina podle nároku 49, ve které je kruh sub stituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, Cx_io alkylovou skupinou, alkylovou skupinou substitu ovanou halogenem, skupinou (CR R ) NR R , (CR R ) OR a (CR R ) C(Z)0R .
    51. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z ná • ♦
    169 roků 41 až 50 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo zřeďovací prostředek.
    52. Způsob léčení onemocnění zprostředkovaného CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který potřebuje toto léčení, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce III nebo lila podle kteréhokoliv z nároků 41 až 50.
    53. Způsob podle nároku 52, vyznačuj íc i se t i m, že léčeným onemocněním zprostředkovaným CSBP/RK/p38 kinasou je psoriatická arthritida, Reiterův syndrom, dna, traumatická arthritida, zarděnková arthritida, akutní synovitida, revmatická arthritida, revmatická spondylitida, osteoarthritida, arthritida při dně a další arthritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, mozková malárie, meningitida, ischemická a hemoragická mrtvice, neurotrauma/uzavřené poranění hlavy, astma, syndrom respirační tísně u dospělých, chronické plicní zánětlivé onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, silikóza, plicní sarkosóza, onemocnění spojené s resorpcí kostí, osteoporóza, restenóza, srdeční mozkové a renální reperfuzní poškození, městnavé srdeční selhání, zavedení koronárního arteriálního bypasu (CABG), trombóza, glomerulonefritida, chronické renální selhání, diabetes, diabetická retinopathie, makulární degenerace, reakce štěpu proti příjemci, reakce aloimplantátu, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, neurodegenerativní onemocnění, svalová degenerace, diabetická retinopathie, makulární degenerace, růst tumoru a metastas, angiogenní onemocnění, pneumonie indukovaná chřipkou, ekzém, kontaktní dermatitida, psoriáza, poškození slunečním zářením nebo konjuktivitida.
    170 ··· ··· ··· ·
    54. Sloučenina obecného vzorce (V) nebo (Va) ve kterém
    X je skupina R2, 0R2, S(O)mR2, na (CH ) NR R ,
    2 ' n 4 14 ' 2 2 4
    37. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 31 aš 36, ve které Rs je případně substituovaná heteroarylová skupina nebo heterocyklická skupina.
    38. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 31 aš 37 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo z ředbva c £ pro s t ředek.
    39. Způsob léčení onemocnění zprostředkovaného CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který potřebuje toto léčení, vyznačující se t i m, žese tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce II nebo Ila podle kteréhokoliv z nároků 31 až 37.
    40. Způsob podle nároku 39, vyznačuj £ c í se t £ m, že léčeným onemocněním zprostředkovaným CSBP/RK/p38 kinasou je psoriatická arthritida, Reiterův syndrom, dna, traumatická arthritida, zarděnková arthritida, • · • to
    165 ··· • o·· akutní synovitida, revmatická arthritida, revmatická spondylitida, osteoarthritida, arthritida při dně a další arthritické stavy, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, mozková malárie, meningitida, ischemická a hemoragická mrtvice, neurotrauma/uzavřené poranění hlavy, astma, syndrom respirační tísně u dospělých, chronické plicní zánětlivé onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, silikóza, plicní sarkosóza, onemocnění spojené s resorpcí kostí, osteoporóza, restenóza, srdeční mozkové a renální reperfuzní poškození, městnavé srdeční selhání, zavedení koronárního arteriálního bypasu (CABG), trombóza, glomerulonefritida, chronické renální selhání, diabetes, diabetická retinopathie, makulární degenerace, reakce štěpu proti příjemci, reakce aloimplantátu, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, neurodegenerativní onemocnění, svalová degenerace, diabetická retinopathie, makulární degenerace, růst tumoru a metastas, angiogenní onemocnění, pneumonie indukovaná chřipkou, ekzém, kontaktní dermatitida, psoriáza, poškození slunečním zářením nebo konjuktivitida.
    41. Sloučenina obecného vzorce (III)
    R3 nebo ve kterém
    Rx je arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituovaný,
    Ra je heterocyklický nebo heterocyklyl-(0χχθ alkylový) kruh, který může být případně substituovaný,
    R2, je heterocyklický, heterocyklyl-(Cx_xo alkylový), arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituovaný,
    R3 je arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituovaný,
    X je skupina R ,, OR , S(O) R nebo (CH ) NR R nebo (CH2)nNR2R4 s podmínkou, že je-li X skupina (CH2)nNR R , potom R R musí tvořit případně substituovaný cyklizovaný kruh případně obsahující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku,
    167 n je Ο nebo celé číslo o hodnotě 1 až 10, m je 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2,
    R4 a Rx4 se volí nezávisle z případů atom vodíku, případně substituovaná C 4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(Cx_4 alkylová) skupinanebo R4 a Rx4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z případů atom kyslíku, atom síry nebo NR^ a tento kruh může být případně substituovaný,
    Re je atom vodíku, Cxxo alkylová skupina, C3cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_xQ alkylová) skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-(Cx_xo alkylová) skupina a každá z těchto skupin s výjimkou atomu vodíku může být případně substituovaná,
    Rg je atom vodíku, skupina C(Z)Rg, případně substituovaná Cx_xo alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-{Cx_4 alkylová) skupina,
    Z je atom kyslíku nebo atom síry nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    42. Sloučenina podle nároku 41, jejíž struktura odpovídá obecnému vzorci III.
    168
    Φ · · φ · · ·
    Φ·· φφφ φφφ φφφ ·· φφφφ
    43. Sloučenina podle nároku 41, ve které Rx a/nebo R3 jsou případně substituované arylové skupiny.
    44. Sloučenina podle nároku 43, ve které je arylová skupina substituovaná jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylovou skupinou substituo vanou halogenem.
    45. Sloučenina podle nároku 42, ve které X je 0R2 nebo S(0) R„.
    m 2
    46. Sloučenina podle nároku 42, ve které X je (CH ) NR R nebo (CH )NR R .
    2 m. 2
    36. Sloučenina podle nároku 31, ve které X je (CH ) NR R nebo (CH )NR R .
    2. Sloučenina podle nároku 1, jejíž strukturu popisuje obecný vzorec IV.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je případně substituovaná arylová skupina, aryl - alkylová) skupina nebo cykloalkylová skupina.
    149 « toto toto toto • to toto toto to · to to · · · · · • · ·· ··· ··· ··· ··· ··· ·· ····
  4. 4,24,32,48,56 hr 72 h
    Ί—I—i—í—I-1
    Lék nebo Chloríeniramin vehikulum (pokud se užije OA)
    Expozice OA či LTD4
    Lék nebo vehikulum
    Test kašle (kyselina citrónová)
    4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je případně substituovaná arylová skupina.
  5. 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-l-((S)-1-fenylethyl)-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    5-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-methylsulfanyl-l-((R)-1-fenylethyl)-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 3 nebo 4, ve které je tato skupina případně substituovaná jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které X je OR .
    u 2
  7. 7-methylsulfanyl-l,5-difenyl-3,4-dihydro-IH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on,
    7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které X je S(0) R .
    U TO 2
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které X je (CH ) NR R
    9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které X je (CH ) NR .
    10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které X je R .
    11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, ve které Y je CR nebo C(O).
    12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, ve které Y je N(R^), atom kyslíku nebo S(O)m.
    13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, ve které Y je vazba.
    - 150 -
    • ·· ·· • • ·· · « • · • ··· • • • »·· • • • • · · - · • · • ·· • * • · • · ····
    14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, ve které R2 je případně substituovaná alkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklická skupina či heterocyklylalkylová skupina.
    15. Sloučenina podle nároku 14, ve které R je případně substituovaný imidazolový, tetrazolový, pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový nebo morfolinový kruh.
    16. Sloučenina podle nároku 15, ve které je tento kruh substituovaný jednou či vícekrát nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou, 0χ_1θ alkylovou skupinou substituovanou halogenem, skupinou (CRXOR2O)nNR4RX4, (CR R ) OR nebo (CR R ) C(Z)OR .
    XO 20 XX β XO 20 η 6
    17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
  9. 9 99 • 9 99 • • · • • 99 9 ·♦ #9 • 9 • 9 • • • • • 9 • 9 99· 9*9 999 «99 • 9 9·«·
    Obrázek 4
    Účinky dextromethorfanu nebo kodeinu na kašel indukovaný kyselinou citrónovou u morčat
CZ20022933A 2000-03-02 2001-03-02 1,5-Disubstituované-3,4-dihydro-1H-pyrimido [4,5-D] pyrimidin-2-onové sloučeniny a jejich použití při léčbě nemocí zprostředkovaných CSBP/P38 kinasou CZ20022933A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18641900P 2000-03-02 2000-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022933A3 true CZ20022933A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22684876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022933A CZ20022933A3 (cs) 2000-03-02 2001-03-02 1,5-Disubstituované-3,4-dihydro-1H-pyrimido [4,5-D] pyrimidin-2-onové sloučeniny a jejich použití při léčbě nemocí zprostředkovaných CSBP/P38 kinasou

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1265900B1 (cs)
JP (1) JP2003525295A (cs)
KR (1) KR100806978B1 (cs)
CN (1) CN100482664C (cs)
AR (2) AR030053A1 (cs)
AT (1) ATE362473T1 (cs)
AU (2) AU3999201A (cs)
BR (1) BR0108715A (cs)
CA (1) CA2402092C (cs)
CY (1) CY1106816T1 (cs)
CZ (1) CZ20022933A3 (cs)
DE (1) DE60128457T2 (cs)
DK (1) DK1265900T3 (cs)
ES (1) ES2287107T3 (cs)
HK (1) HK1052932A1 (cs)
HU (1) HUP0204431A3 (cs)
IL (3) IL151426A0 (cs)
MX (1) MXPA02008588A (cs)
MY (1) MY141144A (cs)
NO (1) NO326409B1 (cs)
NZ (1) NZ520914A (cs)
PL (1) PL358280A1 (cs)
PT (1) PT1265900E (cs)
TW (1) TWI290926B (cs)
WO (1) WO2001064679A1 (cs)
ZA (1) ZA200207017B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU763839B2 (en) 1998-05-26 2003-07-31 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP4524072B2 (ja) * 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
EP1345603A4 (en) 2000-12-20 2004-09-08 Merck & Co Inc P38 KINASE INHIBITORS (HALO-BENZO CARBONYL) HETEROCYCLO- FUSIONNES PHENYL
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
BRPI0307351B8 (pt) 2002-02-12 2021-05-25 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
PL371678A1 (en) * 2002-02-13 2005-06-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
DE60315826T2 (de) * 2002-04-19 2008-05-21 Smithkline Beecham Corp. Neue verbindungen
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
GB0218800D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US7084270B2 (en) * 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
JP2006508051A (ja) 2002-08-29 2006-03-09 サイオス インク． 骨形成を促進する方法
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CN100497339C (zh) 2003-04-10 2009-06-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 嘧啶并化合物
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
BRPI0418112A (pt) * 2003-12-23 2007-04-17 Novartis Ag inibidores de p-38 quinase bicìclico heterocìclicos
JP5111113B2 (ja) * 2004-12-13 2012-12-26 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なピリドピリミジノン、ジヒドロピリミドピリミジノンおよびプテリジノン
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
EP2032142A4 (en) * 2006-06-16 2010-07-21 Glaxo Group Ltd NOVEL CONNECTIONS
EP2031965A4 (en) * 2006-06-16 2010-06-30 Glaxo Group Ltd NEW COMPOUNDS
KR101040394B1 (ko) * 2010-05-18 2011-06-09 (주)이성산업 역화 방지 기능을 갖는 야외용 가스 히터
CN102816162B (zh) * 2011-06-10 2016-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ711376A (en) 2013-03-15 2020-01-31 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
SG11201602446VA (en) 2013-10-16 2016-05-30 Shanghai Yingli Pharm Co Ltd Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
AR127404A1 (es) 2021-10-20 2024-01-17 Insilico Medicine Ip Ltd Inhibidores de la metionina adenosiltransferasa 2a (mat2a) y usos de los mismos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60226882A (ja) * 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
PL331602A1 (en) * 1996-08-06 1999-08-02 Pfizer Pyrido- or pyrimido-substituted 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
AU763839B2 (en) * 1998-05-26 2003-07-31 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002517486A (ja) * 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
CN1150195C (zh) * 1998-10-23 2004-05-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环氮杂环

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02008588A (es) 2003-02-24
HUP0204431A1 (hu) 2003-04-28
EP1265900A1 (en) 2002-12-18
JP2003525295A (ja) 2003-08-26
AR030053A1 (es) 2003-08-13
KR20020082858A (ko) 2002-10-31
EP1265900A4 (en) 2004-11-10
NO326409B1 (no) 2008-12-01
WO2001064679A1 (en) 2001-09-07
AU3999201A (en) 2001-09-12
DE60128457T2 (de) 2008-01-17
IL151426A (en) 2011-01-31
ZA200207017B (en) 2004-02-26
BR0108715A (pt) 2004-04-27
MY141144A (en) 2010-03-15
NO20024134D0 (no) 2002-08-30
EP1265900B1 (en) 2007-05-16
HUP0204431A3 (en) 2006-01-30
KR100806978B1 (ko) 2008-02-25
TWI290926B (en) 2007-12-11
IL151426A0 (en) 2003-04-10
NO20024134L (no) 2002-10-24
CA2402092C (en) 2012-01-24
AU2001239992B2 (en) 2005-09-01
CA2402092A1 (en) 2001-09-07
CN1422273A (zh) 2003-06-04
HK1052932A1 (en) 2003-10-03
AR040075A2 (es) 2005-03-16
DE60128457D1 (de) 2007-06-28
DK1265900T3 (da) 2007-09-24
IL189865A0 (en) 2008-08-07
CN100482664C (zh) 2009-04-29
PL358280A1 (en) 2004-08-09
NZ520914A (en) 2004-03-26
ATE362473T1 (de) 2007-06-15
CY1106816T1 (el) 2012-01-25
PT1265900E (pt) 2007-08-22
ES2287107T3 (es) 2007-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022933A3 (cs) 1,5-Disubstituované-3,4-dihydro-1H-pyrimido [4,5-D] pyrimidin-2-onové sloučeniny a jejich použití při léčbě nemocí zprostředkovaných CSBP/P38 kinasou
US7700768B2 (en) Compounds
ES2968252T3 (es) Compuesto 8,9-dihidroimidazol[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-cetona
ES2372028T3 (es) Nuevo compuesto de 8h-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida para el tratamiento de enfermedades mediadas por la csbp/p38 quinasa.
EP3166608B1 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
AU2001239992A1 (en) 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-D]pyrimidin-2- one compounds and their use in treating CSBP/P38 kinase mediated diseases
US20050288503A1 (en) Novel compounds
ES2426251T3 (es) Compuesto de pirimidopiridina usado como un modulador de CSBP/RK/p38
ES2212657T3 (es) Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.
AU2020257131A1 (en) Crystalline FGFR4 inhibitor compound and uses thereof
AU2017389818B2 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
JP2003528043A (ja) ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物
CA3013490C (en) Quinoline analogs as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP1235814B1 (en) 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
EP1842851A2 (en) Novel compounds
US20240199654A1 (en) Ctla-4 small molecule degradation agent and application thereof