TWI290926B - 1,5-Disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d] pyrimidin-2-one compounds and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

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TWI290926B
TWI290926B TW090104783A TW90104783A TWI290926B TW I290926 B TWI290926 B TW I290926B TW 090104783 A TW090104783 A TW 090104783A TW 90104783 A TW90104783 A TW 90104783A TW I290926 B TWI290926 B TW I290926B
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Jerry L Adams
Jeffrey C Boehm
John J Taggart
Ralph F Hall
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Description

1290926
五、發明說明（/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明範圍 本發明侧於新穎的1，5-二取代_3,4_二氫.寺定並 [4,5♦密唆酮化合物，其製法，其在治療咖听38激 酶居間影響的病症之用途及用於此醫療之醫藥組成物。 5 發明背景 細胞内訊號轉導是細胞對細胞外刺激的回應方式， 無關於細胞表面受體之本質(例如蛋白質酪胺酸激酶或七_ ^膜G-蛋白貝偶合)，蛋白吳激酶與石粦酸酯酶以及填脂酶 是訊號在細胞内進一步傳遞之必要機構[Marshall，j. c. 10化11，80, 179-278 (1995)]，蛋白質激酶可分成五種，主要 兩種是酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶，由酶是否在特 定的酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸基鱗酸化其作用物而決定 [Hunter，T·，Methods in Enzymology (Protein Kinase
Classification) p. 3, Hunter，T·; Sefton，Β· M·; eds· vol· 200， 15 Academic Press; San Diego, 1991]。 對於大部分的生理反應，牽涉多種細胞内激酶且各 激酶可牽涉一個以上的傳訊事件，這些激酶通常是細胞溶 質性且可轉移至核或核糖體並在此分別影響轉錄及轉譯事 件，經由牽涉MAP/ERK激酶引發的訊號轉導在生長因子 20 上的研究說明，激酶在轉錄控制之相關性比其在轉譯之效 應更容易被了解[MarshalU. C. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz，I· Cell, 80, 187 (1995); Hunter，Τ· Cell, 80, 225 (1995); Seger, R.? and Krebs, E. G. FASEB J·，726-735 (1995)] 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鵪 — ♦訂---------線丨^----------------------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 ________B7__五、發明說明（> ) 雖然舟多傳§fL通路是細胞體内平衡之一部份，多種 細胞活素(例如IL-1及TNF)及部份其他發炎的介體(例如 COX-2及iNOS)只有作為應力訊號之回應時才產生例如細 菌的脂多糖(LPS)，建議訊號傳導通路導致LPS-引發的細 5胞活素生物合成與蛋白質激酶相關的第一個證明是來自 Weinstein之研究[Weinstein，ei a/.，J. Immunol· 151， 3829(1993)]但是沒有指明牵連的特定蛋白質激酶，從類似 方向之研究，Han [Han，a/·，Science 265, 808(1994)]證明 老鼠p38是回應LPS的酪胺酸磷酸化之激酶，p38激酶牽連 10 LPS-刺激的訊號轉導通路之決定性證明，經由Lee獨立地 發現p38激酶作為分子標的用於新型抗發炎劑，導致提供 前發炎性細胞活素生物合成之啟發[Lee; Nature, 372, 739( 1994)]，p38之發現(Lee稱為CSBP1及2)提供一種抗發 炎性化合物作用之機制，其中SK&F 86〇〇2是原型的實例 15 ，這些化合物在低微莫耳濃度範圍内可在人類單細胞中抑 制IL-1 及TNF合成[Lee, et al·，Int. J. Immunopharmac. 10(7)， 835(1988)]，並在環氧化酶抑制劑很難治療的動物模式中 顯現活性[Lee; ei a/·，Annals N. Y, Acad. Aci., 696， 149(1993)]。 20 現經確認CSBP/p38是牽連應力回應訊號轉導通路的 數種激酶中的一種，其係平行且相當獨立於類似的有絲分 裂原活化的蛋白質激酶(MAP)激酶級聯，應力訊號包括 LPS、前發炎性細胞活素、氧化劑、uy光及滲透性應力 ，可活化從CSBP/p38上游的激酶其隨後在蘇胺酸丨8〇及赂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I I — — — — — — —
ϋ n n I 1290926 B7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（）） 胺酸182將CSBP/p38磷酸化而導致CSBP/p38活化， MAPKAP激酶-2及MAPKAP激酶-3經鑑定是CSBP/p38的 下游作用物其隨後磷酸化熱衝擊蛋白質Hsp 27 (圖1)，已 知經由p38磷酸化之其他下游作用物包括激酶(Mnkl/2、 5 MSK1/2及PRAK)及轉錄因子(CHOP、MEF2、ATF2及 CREB)，雖然細胞活素生物合成要求的許多訊號通路仍未 知，其清楚地顯示牽連許多上列p38之作用物[Cohen，P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)及Lee，J. C. et al，
Pharmacol· Ther. vol· 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]。 10 但是已知的是除了抑制IL-1及TNF以外，CSBP/p3 8 激酶抑制劑(SK&F 86002及SB 203580)也降低合成多種前 發炎性蛋白質包括IL-6、IL-8、GM-CSF及COX-2， CSBP/p38激酶抑制劑也經顯示在内皮細胞上抑制引 發的釋出VCAM-1、TNF-引發的鱗酸化及活化包質溶液的 15 PLA2與IL-1-刺激合成膠原酶及斯特米林素(str〇mdysin)， 這些及其他數據證明CSBP/p38不只牽連細胞活素合成， 還牽連細胞活素傳訊[CSBP/p38激酶回顧於Cohen，P. Trends Cell BioL, 353-361 (1997)]。 白介素-1 (IL-1)及腫瘤壞死因子(TNF)是經由多種細 20胞例如單細胞或巨噬細胞產生之生理作用物，；經證明 居間影響多種認為在免疫調節及其他病理情形例如發炎中 重要的生理活性[見例如Dinarello et al·，Rev· Infect.
Disease，6, 51 (1984)]，IL-1之無數的已知生理作用包括活 化T輔助細胞、引起發燒、刺激前列腺素或膠原酶製造、 〜5〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 g格（210 X 297公餐） -------------餐 ilLi 丨訂---------線丨----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（么） 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中性==紙引起急性相蛋白_卩麻浆鐵值。 連二 m ^^，這些包括類風渔性關節炎、骨 素血症及/或中毒休克徵候群、其他急性或 ^， 例如經由内毒素引起的發炎性反應或發 皮雜關即炎、Reiter氏徵候群、類風座性關節炎、痛風 、創傷性關節炎、風療性關節炎及急性滑膜炎，最近證明 也將IL-1活性與糖尿病及胰石細胞牽連在一起[回顧歸於 IL-l^^，l±, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5) 287-297(1985)]。 w v 人 過里或未經調節的TNF製造經牽連居間影響或惡化 多種病症包_顺賴較、賊祕雜關節 炎、痛風性關節炎及其他關節炎情形；敗血症、敗血性休 克、、内毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克徵候群 、成人呼吸窘迫徵候群、腦瘧疾、慢性肺發炎病、矽肺症 、肺結節病、骨吸收病、再灌流傷害、移植物對宿主反應 、、同種異體移植排斥、由於感染例如感冒之發燒及肌痛、 感染或惡性腫瘤後的惡質病、後天免疫機能障礙徵候群 (AIDS)引起的惡質病、AIDS、ARC(AIDS相關的併發症） 、瘢瘤形成、森組織形成、Crohn氏症、潰瘍性腸炎或發 熱病。 白介素-8 (IL-8)是數種細胞產生的趨化性因子，包括 單核細胞、纖維織母細胞、内皮細胞及角質形成細胞，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 A7
五、發明說明（r) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從内皮細胞製造係經由IL-l、TNF或脂多糖(LPS)引發， IL-8在試管内刺激多種功能，其經顯示對中性白血球、丁_ 淋巴細胞及嗜鹼白血球有化學吸引性質，此外，其引發從 正常及異位性個人之嗜鹼白血球釋出組織胺以及從中性白 5 血球釋出溶酶體酶及呼吸爆發，IL-8也經證明在中性白血 球上增加表面釋出Mac-1 (CD1 lb/CD18)而沒有再合成蛋白 質，此可歸因於增加中性白血球黏附在血管内皮細胞，許 多疾病之特徵是大量中性白血球滲入，與增加〗]^8製造相 關的情形(其與中性白血球進入發炎部位之趨化性相關)將 10 可經由此化合物得利，其可抑制IL-8生產。 IL -1及TNF影響多種細胞及組織而且這些細胞活素以 及衍生自細胞活素之其他白介素是多種疾病狀態或情形之 重要且關鍵的發炎介體，抑制這些細胞活素有助於控制 減少及減輕許多這些疾病狀態。 15 經由CSBP/P3 8抑制訊號傳導，其除了 IL-1以外，上 述TNF及IL-8也需要用於合成及/或作用數種其他前發炎性 蛋白質(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原酶及斯特米林 素)，預期是調節免疫系統過度及破壞性作用之高度有效 機制，此預期可經由揭示的CSBP/p38激酶抑制劑之可行 20及多樣化抗發炎作用得到支持[Badger，以a/.，J. Phann Εχ Th^ra. 279 (3): 1453-1461, (1996); Griswold, et al^ Ph^macol. Comm. 7, 323-329 (1996)]。 專利領域及專利申請案揭示用於治療p38居間影響的 疾病之化合物在過去數年快速擴張，最近實例的核心^子 〜7'
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t —訂------ 線丨#- 1290926 A7 B7 五、發明說明（Z ) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是咪唑、呤唑或吡唑衍生物，例如揭示在WO 99/5/58523 、WO 98/56377、WO 97/16442、WO 99/57101、WO 00/39116及WO00/31063，更新的環系統包括環烯基、嘧 啶、吡畊及三唑核心例如WO 00/25791、WO 98/24782、 WO 99/17776、WO 00/10563、WO 00/25791 及WO 00/35911，及多環系統例如WO 99/64400、WO 98/22457 、WO 00/20402、WO 00/12497、WO 99/61426及WO 99/58502。 但是，全部這些研究努力仍然存在此領域之治療需 求，用於抑制CSBP/p38/RK激酶並可用於治療其居間影響 的病症之化合物。 附圖之簡要說明 圖1說明p38激酶級聯。 圖2說明檸檬酸引發的咳嗷模式。 圖3說明天竺鼠之抗原-或LTDr引發的高咳嗽模式。 圖4說明天竺鼠之右美沙芬或可待因對檸檬酸引發的 咳嗷效應。 發明概述 本發明係關於式(I)至(V)及⑽至(Va)之新穎化合物， 及含式(I)至(V)及(la)至(Va)化合物與藥學上可接受的稀釋 劑或載劑之醫藥組成物。 本發明係關於一種在對其有需要的哺乳動物中治療 包括預防CSBP/P38激酶居間影響的病症之方法，其包括 將有效量的式(I)至(V)及(la)至(Va)化合物用藥至該哺乳動 〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 ----------------------訂----- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) : · I a— I— I— II I emmmm H ·ϋ ia— ϋ— ϋ 1290926 A7 B7 五、發明說明（7 物。 據此，本發明提供式(I)化合物··
R1
10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Ri是芳基或雜芳基環，該環視需要經取代； R2疋氣、Ci-io燒基、（1!3_7壞烧基、C3_7環烧基Cwo烧基、芳 基、方基烧基、雜芳基、雜芳基CMG烧基、雜環 基、或雜環基CV1()烷基；且其中不包括氫的各這些基 視需要經取代； R3是cM0烷基、C3·7環烷基、c3-7環烷基CMG烷基、芳基Ci 1- 10烧基、雜芳基CMG烧基、或雜環基C11G烧基；且其 中各這些基視需要經取代； X^：R2. OR2, S(0)mR2^(CH2)nNR4R14^(CH2)nNR2R4 ; η是0或1至1〇之整數； m是0或1或2之整數； 心及1^4各獨立地選自氫、視需要經取代之c 要經取代之芳基或視需要經取代之芳基〔二基，： I及Rm—起與和其連接之氮形成5至7員之雜環，此 環視需要含選自氧、硫或叫之其他雜原子且 視需要經取代； ’ 《 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） ·*'* ——— I!餐！ II—訂--------- 線丨,----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290926 A7 B7
心疋氣、j1成基、C3.7環烧基、雜環基、雜環基Ci-i〇烧基 、方基Ci-io燒基、雜方基或雜芳基cMG烧基； 曰，其中不包括氫的各這些基視需要經取代； 氫、、視需要經取代之％絲、視需要經取 代之芳基或視需要經取代之芳基Cm烷基； Z疋氧或硫； 或其藥學上可接受的鹽。 本發明其他方面是下列結構代表之式(II)化合物： 10 TRi Η、 N 人 、ΝΤ
'N YRi
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、X (II)或 (Ha) 其中 基或雜芳基環，該環視需要經取代；R2是氫、C」广烧基、c37環烧基' c37環烧基c㈣烧基、芳 ，、芳基Cw。絲、雜芳基、雜芳基c㈣烧基、雜環 土、或雜環基Cw烧基；且其中不包括氫的各這些美 視需要經取代； —i 2〇 R3t^1〇燒基、。3_7環烧基、c37環燒基Cm〇烧基、芳基、芳基C」，基、雜芳基、雜芳基c⑽烧基、雜環基、 η或雜環基C⑽烧基；且其中各這些基視需要經取代； 丫是0^、c(O)、N(Rd)、氧或s(〇)m ; Rb疋氫、CN2烧基、NRc、經基、硫基、Ci2烧氧基或 15 --------tri _ 線丨 本紙張尺度賴t目國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^~ 1290926 A7 B7 五、發明說明（^) 10 15 20 SCCOmC^ 烷基； 是氫或CU2烧基； Rd是氫或CU2烧基； X是R2、0R2、S(〇)mR2、（CH2)nNR4R14 或(CH2)nNR2R4 ; m是0或1或2之整數； η是0或1至10之整數； 心及&4各獨立地選自氫、視需要經取代之烧基、視需 要經取代之芳基或視需要經取代之芳基Ci4烷基，或 心及!^4一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環，此 環視需要含選自氧、硫或N&之其他雜原子，且此環 視需要經取代； &是氫、CMG烷基、Cp環烷基、雜環基、雜環基Ciw烷基 、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 且其中不包括氫的各這些基視需要經取代； 心是氫、07)1、視需要經取代之％烧基、視需要經取 代之芳基或視需要經取代之芳基Ci4烧基； Z是氧或硫； 或其藥學上可接受的鹽。 本發明其他方面是下列結構代表之式(111)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1
R3 R1
X (IHa) '- 二· -囔——·—— —— —訂------- ——線------------ 4l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 五、發明說明（/0其中 5 10 15 20
Ri疋芳基或雜芳基環，該環視需要經取代； R2是雜環基或雜環&Cm戒基環，該環視需要 R3是芳基或雜芳基環，該環視需要經取代； 疋(CH2)nNR4Ri4時，取凡4必須形成視需要 曰A取代之環化環視需要含氧、硫或氮； η是0或1至1〇之整數； ώ是0或1或2之整數； 匕狀14各獨立地選自氫、視需要經取代之CM、視需 要經取代之芳基或視需要經取代之芳基CM烧基，或 2及Rl4一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環，此 %視需要含選自氧、硫或哪之其他雜原子，且此環 視需要經取代； 心疋氫、J^.10燒基、c3.7環烧基、雜環基、雜環基CM〇烧基 、芳基、芳基Cl-1(>烧基、雜芳基或雜芳基CMQ烧基； 且其中不包括氫的各這些基視需要經取代； 心疋氫、C(Z)R6、視需要、故取代之Cl io烧基、視需要經取 代之芳基或視需要經取代之芳基C14烷基； 2是氧或硫； 或其藥學上可接受的鹽。 本發明其他方面是下列結構代表之式(1¥)化合物·· ^紙張尺度適^~中票準（CNS>A4規格（210 x挪公f
1290926 其中 R1疋芳基或雜芳基環，該環視需要經取代； R2疋氫、CMG烷基、Q·7環烷基、Cp環烷基Ciw烷基、芳 基、芳基CMG烧基、雜芳基、雜芳基^⑴烧基、雜環 10 基、或雜環基CMG烷基；且其中不包括氫的各這些基 視需要經取代； 一
Rs是Cwo烷基、cs·7環烷基、Cp環烷基Cwg烷基、芳基、 芳基c“1()烷基、雜芳基、雜芳基〇1心烷基、雜環基、 或雜環基CMG烷基；且其中各這些基視需要經取代； 15 Y是一個鍵、CRb、C(0)、N(Rd)、氧或s(〇)m ;
Rb是氫、Cp烷基、NRe、氫、硫基、Ci2烷氧基或 8(〇)πΑ·2 烷基；
Rc是氫或CK2烷基；
Rd是氫或CV2烷基； 20 X^R2. OR2, S(0)mR2, (CH2)nNR4R14,t(CH2)nNR2R4 ； n是0或1至10之整數； m是0或1或2之整數； 心及!^4各獨立地選自鼠、視需要經取代之Cl*烧芙視需 要經取代之芳基或視需要經取代之芳基Cm烧基，或 〜13〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------g ii I-訂---------線丨^------ Γ%先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（21〇 五、發明說明（/>) 心及心4一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環，此 環視需要含選自氧、硫或!^之其他雜原子，^此環 視需要經取代； ’ 衣 心疋！U C1-1G燒基、Cp環烧基、雜環基、雜環基CM。烧基 5 、务基、务基Ci_1()烧基、雜芳基或雜芳基q⑺燒基,· 且其中不包括氫的各這些基視需要經取代； R9是氫、、視需要經取代之Cm戒基、視需要經取 代之芳基或視需要經取代之芳基C14烷基； Z是氧或硫； 10或其藥學上可接受的鹽。 據此，本發明也提供式(V)化合物：
其中 X疋R2、OR2、S(0)mR2、（CH2)nNR4R144(CH2)nNR2R4 ; n是0或1至l〇之整數； 20 m是0或1或2之整數； R!是視需要經取代之芳基環； R2是氫、cM0烧基、（：3-7環烧基、c37環烧基c】 i〇烧基、芳 基、芳基心烷基、雜芳基、雜芳基^心烷基、雜環 基、或雜環基Cm烷基；且其中不包括氫的各這些基 〜14〜 297公釐） 1290926 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（/多）視需要經取代；R3是視需要經取代之芳基環； 心及Ru各獨立地選自氫、視需要經取代之Ci4烷基視需 要經取代之芳基或視需要經取代之芳基q 4烷基，或 匕及心4 一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環，此環視需要含選自氧、硫或^之其他雜原子，I此環 視需要經取代； ’ ^ R6疋氫、CMG烷基、Cp環烷基、雜環基、雜環烷基 、芳基、芳基C1-10烧基、雜芳基或雜芳基c"〇烧基； 且其中不包括氫的各這些基視需要經取代； 心疋氫、阳队、視需要經取代之Ciig烷基、視需要經取 代之芳基或視需要經取代之芳基^^烷基； z是氧或硫； 或其藥學上可接受的鹽。 15登里^詳細說明 一本發明係關於式(I)至(V)及(la)至(Va)之新穎化合物或 其，學上可接受的鹽；含式①至(v)及(Ia)至(Va)化合物或 其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的稀釋劑或載劑之醫 樂組成物；以及這些化合物在對其有需要的哺乳動物中治 療或預防CSBP居間影響的病症之方法。 可以容易看出式(I)至(V)及(la)至(Va)化合物之差異是 在不飽和的嘧啶-2-酮環，各心、r2、XARs項在例如化學 式組I及la中都相同，為了本文之目的，除非另外說明， 式(I)之每個適用項目也適用於式(Ia)、式(11)及(IIa)、式 5 10 20 Λ5- ----J-----I.---l· —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —-^---------^—0----r KIKI.---- 1290926 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（/幻 (Ill)及(Ilia)及式⑺及(Va)，必須注意式(1)、（II)、（m)及 (V)化合物全都是式(IV)化合物之附屬化合物。 更確定地說，本發明係關於式①及(Ia)或其藥學上可 接受的鹽之新颖化合物。 5 對於這些式(I)及⑽化合物，Rl合適是芳基或雜芳基 5衣，4%1視系要經取代，此ί衣在任何環中可獨立地經取代 一或多次，合適為1至4次，較宜是1至2次，經鹵基、Cm 烧基、il基取代2Cm烧基、氰基、硝基、 (CR10R20)vNR4R14 ^ (CR10R20)vC(Z)NR4R14 . 10 (CR10R20)vC(Z)〇R8, (CR10R20)vC〇Ra. (CR10R2〇)vC(〇)H. s(〇)mR5、（CR10R20)v〇R8、ZC(Z)RU、NE^qz)!^ 或 NRi〇S(0)2R7取代，較宜該環是芳基環，更宜是苯環，此 環是未經取代或經鹵基較宜是氯或氟或烷基較宜是甲基取 代一或多次，此環合適在4-位置經取代，且如果是二取代 15時，是在苯環之2-，4-位置。 m合適為〇或1或2之整數。 v合適為〇或1或2之整數。 Z合適為氧或硫。 合適為cM烷基、鹵基取代之Cm烷基、c24烯基、 20 炔基、Cs_7環烷基、c57環烯基、芳基、芳基Ci4烷基、 雜芳基、雜芳*cM烷基、雜環基、雜環*Ci4烷基、 (CRi〇R2〇)v〇R7, (CR10R20)vS(O)mR7N (CR10R20)vNHS(O)2R7 或(CR10R2〇)vNR4Ri4;且其中烷基、環烷基、環烯基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環烷基、雜芳基及雜芳烷基可視 〜16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —------------------訂---------—^wi---------------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 I B7__ 五、發明說明（/r) I 系要經取代。 [ 心及11!4合適為各獨立地選自氫、視需要經取代之CK6 烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基C16烷 基，或R^RM—起與NR4R14中和其連接之氮形成5至7員 5之雜環，此環視需要含選自氧、硫或NIV^其他雜原子， 且此環視需要經取代。 R5合適為氫、cM烷基、c2-4烯基、c24炔基或m4Ri4 ，不包括队5(其中㈤是…是SNR4R14，s(o)2r5是so2h (其 中m是2)及S(0)RAs〇H (其中m是1)。 1〇 心合適為氫、Ciw烷基、Cp環烷基、雜環基、雜環 基^心烷基、芳基、芳基Cmg烷基、雜芳基或雜芳基CM。 烷基，且其中各這些基可視需要經取代，可以了解此處氫 無法被取代且因此不包括。 心合適為C!·6烷基、芳基、芳基Ci6烷基、雜環基、 15雜壞基(^6烧基、雜芳基或雜芳基烧基，且其中各這些 基可視需要經取代。 R8合適為氳、CM燒基、由基取代之烷基、C24烯 基、C2:炔基、c3.7環·、c57環稀基、芳基、絲Ci4烧 基、雜芳基、雜芳基(^_4絲、雜環基、雜環基c14烧基、 20 (CR10R20)tOR7、（CR10R2〇_^ (CRkjR^NR4!^4,且其中烧基、環烷基、環烯基、芳基 、芳絲、雜環基、雜魏基、雜芳基及雜雜基可視需 要經取代。 t合適為1至3之整數。 17〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290926 A7
五、發明說明（八） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 心合適為氫、CXZ)%、視需要經取代之烷基、視 需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基-C14烷基。 R10及Rm合適為各獨立地選自氫或(^14烧基。 Ru合適為CM烧基、ι|基取代之(^4烧基、Gy烯基、 5 02_4炔基、（：3_7環烷基、C5_7環烯基、芳基、芳基Ci4院基、 雜芳基、雜芳基cM烷基、雜環基、雜環基〇14烷基、(CR10R20)tOR7、（CR10R20)tS(O)mR7、（CR1〇R2〇)t^s (CRioUvNI^Ri4;且其中烷基、環烷基、環烯基、芳基 、芳烧基、雜環基、雜環烧基、雜芳基及雜芳烧基可視需 10 要經取代。 r3合適為cMG烧基、c3-7環烷基、c3_7環烷基Ci-1()烧基 、芳基、芳基cK1G烧基、雜芳基cMG烧基或雜環基(^烷 基，且其中各這些基可獨立地經取代一或多次，合適為1 至4次，較宜是1至2次(在任何合適的環)，經cmq烧基、鹵 15基取代之C^o烷基、（：2·1()烯基、C2_1G炔基、C3_7環烷基、C3. 7環烧基CMG烷基、C5_7環烯基、C5_7環烯基匕1()烷基、鹵基 ,(CRjoR^)^!^^ (CR10R20)nSHN (CR10R20)nS(O)mR7> (CR10R20)nNHS(O)2R7> (CR10R20)nNR4R14N (CR10R20)nCN.(CR1()R2())nS(〇)2NR4R14、（CRwR^nQZ)!^、 2〇 (CR10R20)n〇C(Z)R6> (CR^R^CC^OR,, (CRi〇R2〇)nC(Z)NR4R14 N (CR^R^^NR^CCZ)!^ Λ (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14N (CR10R20)nOC(Z)NR4R14. (CR1GR2G)nNR1GC(Z)NR4RW(CR1GR2())nNR1()C(Z)〇R7 取代。 R3較宜是視需要經取代之C3_7環烷基或芳基Cmq烷基 〜18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
-0 I I ϋ ϋ I ϋ ϋ 一δ、· ^ 蜃 ϋ ·1 ϋ n ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ —---—-------- ---- 五、發明說明（，7) 二^宜是視需要經取代之環己基、絲或苯乙基，較宜此 %疋未經取代或獨立地經鹵基較宜是氯或氟或烷基較宜是 曱基取代一或多次，此環較宜在厶位置經取代，或如果是 一取代時，是在2-，6-位置，更宜經氟、曱基、二氟或二甲 5 基取代。 η合適為〇或1至1〇之整數。 心合適為氫、Aw烷基、c37環烷基、c3_7環烷基(^1() 烧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基心心烷基、 雜環基或雜環基CMG烷基，且其中不包括氫之各這些基可 10視需要經取代一或多次，合適為1至4次，獨立地(在任何 合適的環)經cv10烧基、幽基取代之Ci i()烧基、c2iq烯基、 C2.1G炔基、〇3_7環烷基、c3_7環烷基CV1G烧基、C5_7環烯基、 心7環稀基cM0烧基、_基、（CRlQR2())n〇R6、（CRiQR2Q)nSH > (CR10R20)nS(O)mR7> (CR10R20)nNHS(O)2R7. 15 (CR10R20)nNR4R14> (CR10R20)nCN. (CR10R20)nS(O)2NR4Ri4. (CRi〇R2〇)nC(Z)R6. (CRjoR^^OCCZ)^, (CR10R20)nC(Z)〇R6 ,(CR10R20)nC(Z)NR4R14> (CRjoR^NR^CCZ)!^, (CR10R20)nNR1〇ceNR10)NR4R14 N (CR10R20)nOC(Z)NR4Ri4 > (CR10R2())nNR1()C(Z)NR4R14、（CR10R20)nNR1()C(Z)OR7或式-20 〇-(CH2)s-〇-之二氧烷撐基取代，其中s是i至3，較宜是2而 形成1，3-二氧乙撐基。 X合適是R2、OR2、S(0)mR2或 (CH2)nNR2R4 〇 合適當X是OR2基時，則R2較宜是視需要經取代之Ci· 〜19' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^ « — — — — — — I — I - ---------I 1290926 A7 B7
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10 15 20 要經喊之絲、狄基、雜綠、雜芳烧 雜魏基，較宜料基战基時>其是_ ;，較宜是紙經基或NR4Rl4, tR2是視需本要^；義之 =基ΐ雜铖基時，其較宜是咖《、六 口比口1奸Γ環或0比略咬基炫基、六氫0比咬基烧基、六氫 代^，、嗎耐基絲，其更宜是六氫㈣或烧基取 1Ί、虱吡啶，例如N-曱基六氫呲啶。 較宜當嫩⑼具基時，匕是經取代或未經取代之 烷基、芳基或芳烷基。 ▲，且§Χ是(CH2)nNR4RH時，η較宜是0或1，更宜是〇 ，士，如果RARM基環化的環是5或6員環例如含吼略啶 、/、氫比口疋、六氫㈣或嗎福σ林的環，此環可視需要經取 代。較宜當心或、是視需要經取代之k烧基時，其鏈可 j鏈或支鏈，其可經取代一或多次，合適為以4次，較 宜是1或2次，經鹵基、減、絲取代之c⑽烧基、^ 燒氧基、鹵基取代之Cm烧氧基、S(0)mCM烧基其中喊〇 、1或2、胤4、例如胺基或單或二_經取代Cm烧基或其中 RA可與和錢接之氮形成5至7員環其視需要含選自 0/N/S之其他雜原子、（:3_7環絲、cj烧基Cm。烧基、 iS基取代之cMG烷氧基例如CF2CF2；F^1CF3、視需要經取 代之芳基例如苯基或視需要經取代之芳烷基例如苄基或苯 乙基取代，且其中這些芳基或芳烷基本身也可經鹵基、羥 基、羥基取代之烷基、cMG烷氧基、s(0)mCi4烷基、胺基 —— —— —— —— •· — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- -線丨·! |丨丨1 -20、
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1290926 A7
五、發明說明（/7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或單&二-經取代C1·6烷基胺基例如在NR4R14基、cM烷基或 CF3取代一至二次。 較宜烷基鏈是支鏈，例如第三丁基或異丙基，更宜 烷基鏈是經取代一或多次，獨立地經_基、羥基、胺基或 5 早或^一烧基取代之胺基取代。 較且菖X((CH2)nNR2R4時，η較宜是〇或1，更宜是〇 ，R2基較宜是氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代 或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之雜芳烧基 10此基較宜包括咪唑、四唑、吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡畊 、嗎福啉、吡咯啶基烷基、六氫吡啶基烷基、六氫吡畊基 烷基或嗎福咁基烧基。 車父宜當X是R2基時，則R2較宜是視需要經取代之雜芳 基，例如咪唑或四唑，或是視需要經取代之雜環基例如吡 15 咯啶、六氫吡啶、六氳吡畊或嗎福咁環。 本發明之另一方面是關於式(II)及(Ha)化合物。 對於式(II)及(Ila)化合物，1^合適是芳基或雜芳基環 ，此環可視需要經取代，此環在任何環中可獨立地經取代 一或多次，合適為1至4次，較宜是1至2次，經_基、Ci4 20烷基、鹵基取代之CN4烷基、氰基、硝基、 1 (CRi〇R2〇)vNR4R14 n (CR10R20)vC(Z)NR4R14 λ (CR10R20)vC(Z)OR8. (CR10R20)vCORaN (CR10R20)vC(〇)H> S(〇)mR5、（CR⑴R2〇)V〇R8、ZC(Z)R"、NR1〇C(Z)Ru 或 取代，較宜該環是芳基環，更宜是苯環，此 〜21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------餐！ — I丨訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線丨----- 1290926 A7 B7 五、發明說明（>0) 5 10 15 20 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 環是未經取代或經函基較宜是氣或氟或烷基較宜是曱基取 代一或多次，此環合適在4-位置經取代，且如果是二取代 時，是在苯環之2-，4-位置。 v合適為〇或1或2之整數。 Z合適為氧或硫。 Ra合適為心-4烷基、鹵基取代之(^_4烷基、c2_4烯基、 C2·4炔基、C3-7環烧基、匸5-7環蝉基、芳基、芳基CM烧基、 雜芳基、雜芳*CM烷基、雜環基、雜環基〇14烷基、 (CR10R2〇)v〇r7> (CR10R20)vS(O)mR7N (CR10R20)vNHS(O)2R7 或(CRioR^N^R!4;且其中環烷基、C5_7環烯基、芳基、 芳烷基、雜環基、雜環烷基、雜芳基及雜芳烷基可視需要 經取代。 心及RM合適為各獨立地選自氫、視需要經取代之Ci6 烧基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基Cl 6燒 基，或匕及心4一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環， 此環視需要含選自氧、硫或N&之其他雜原子，且此環視 需要經取代。 合適為氫、CM烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或nr4ri4 ，不包括SI (其中 n^0)是snR4、，s(〇)2Ris〇2H (其 中m疋2)及S(〇)R^S〇H (其中m是1)。 適為氫、cMG烧基、烧基、雜環基、雜環 基CMG烷基、芳基、芳基cMG烷基、雜芳基或雜芳基 烷基，且其中各這些基可視需要經取代(不包括氫 Rt合適為C1·6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、 -22 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 —·！1. L ^---*1
I n ϋ I 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --—---------- 五、發明說明（>/ ) 雜環基烷基、雜芳基或雜芳基cK6烷基，且其中各這些 基可視需要經取代。 R8合適為氫、CM烧基、自基取代之Ci4烧基、^稀 基、c；2·4炔基、Cm環烧基、Cy環稀基、芳基、芳基Ci 4烧 5基、雜方基、雜方SCM烧基、雜環基、雜環基A *烧基 (CRi〇R2〇)t〇R7、（CR10R20)tS(O)mR7、（CR1〇R2〇)丽 (CR^R^NR4!^4;且其中烧基、環烧基、環烯基、芳基 、芳烧基、雜環基、雜環烧基、雜芳基及雜芳烧基可視需 要經取代。 10 t合適為1至3之整數。 R9合適為氫、C^Z)!^、視需要經取代之Ci•⑴烧基、視 需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基_Ci 4烷基。
Rio及尺2。合適為各獨立地選自氫或(^_4烧基。
Rn合適*CM烷基、鹵基取代iCM烷基、烯基、 15 炔基、CP環烧基、Cy環烯基、芳基、芳基Ci4燒基 雜芳基、雜芳基心烧基、雜環基、雜環基燒基 (CR10R20)t〇R7、（CRl〇R2〇)tS(0)mR7、（％ (CR^R^XNR4!^4;且其中烷基、環烷基、環烯基、芳基 、芳烷基、雜環基、雜環烷基、雜芳基及雜芳烷基可^^ 20 要經取代。 而 m合適為〇或1或2之整數。 - X合適是R2、OR2、S(0)mR2或(CH2)nNR4R^ (CH2)nNR2R4 〇 Y合適是CRb、C(〇)、N(Rd)、氧或S(0)m。 〜23〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公II ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^------------------------------ 1290926 A7 ---^___B7 _ 五、發明說明（A)
Rb合適為氫、CV2烷基、NR。、羥基、硫基、Cu烷氧 基、8(〇)πΑ_2 烧基。
Rc合適為氫或CN2烷基。
Rd合適為氫或cv2烷基。 R3B適為(3；1-1()烧基、（1!3_7環烧基、C3-7環烧基ci i〇烧基 、芳基、芳基Cm〇烧基、雜芳基心以烧基或雜環基(^烧 基，且其中各這些基可獨立地經取代一或多次，合適為1 至4次，較宜是1至2次(在任何合適的環)，經Cm()烧基、鹵 基取代之C1-1G烷基、Cu。烯基、C2_1G炔基、c3j烷基、c3-7環烧基Cl-IG烧基、C5_7環細基、C5_7環稀基CMG院基、鹵基 .(CR10R20)n〇R6^ (CR10R20)nSH. (CR10R20)nS(〇)mR7> (CR10R20)nNHS(O)2R7. (CR10R20)nNR4R14. (CR10R20)nCN, (CRi〇R2〇)nS(〇)2NR4R14. (CR10R20)nC(Z)R6N (CRio^o^OCCZ)^, (CR10R20)nC(Z)OR6. 15 (CRi〇R2丄C(Z)NR4R14、（CRioRJnNI^CXZ)!^、 (CRI0R20)nNR10C(=NR10)NR4R14N (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14% (CRioR^nNR! oCONR^R! 4 或(CR! GUnNR〗 0C(Z)OR7取代。 &較宜是視需要經取代之C3_7環烷基、芳基或芳基Ci_ 10烷基，更宜是視需要經取代之環己基、苯基、+基或笨 20 乙基，較宜此環是未經取代或獨立地經函基較宜是氯或氣 或烷基較宜是甲基取代一或多次，此環較宜在2-位置經取 代，或在2-，6-位置經二取代，更宜經氟、甲基、二氟或二 甲基取代。 η合適為〇或1至10之整數。 〜24〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂---------線 — ----------- 1290926 A7 B7 五 發明說明（>3 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 匕合適為氫、cM。烷基、〇3_7環烷基、c3_7環烷基cv1() 烧$、芳基、芳基CMG烷基、雜芳基、雜芳基C1.1Q烷基、 雜％基或雜環基C11G烷基，且其中不包括氫之各這些基可 ^高要經取代一或多次，合適為1至4次，獨立地(在任何 合適的環)經<^•⑴烷基、鹵基取代之cMG烷基、c2心烯基、 k0,基、c3-7環烷基、C3_7環烷基CMG烧基、c5_7環烯基、 C5、7%烯基C1-1G烷基、ώ基、（CR1()R2〇)nOR6、（CR1QR2Q)nSH N (CRi〇R2〇)nS(0)mR7. (CR10R20)nNHS(O)2R7> ^Ri〇R2〇)nNR4R14. (CR10R20)nCN. (CR10R20)nS(O)2NR4R14> Ri〇R2〇)nC(Z)R6, (CR10R20)n〇C(Z)R6> (CR10R20)nC(Z)OR6 CH)nC(Z)NR4R14、（CR1GR2Q)nNR1QC(Z)R6、 ^Ri〇R2〇)nNRIOC(=NR10)NR4R14^ (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14, ’ 〇 K〇R2〇)n顺 10C(Z)^4R14、（CR1QR2〇)n^1〇C⑻ /eH2)r〇-之一氧烧撐基取代，其中s是1至3，較宜是2而 形成U-二氧乙撐基。 “合適當X是ΟΙ基時，則汉2較宜是視需要經取代之Ci_ ^燒基、視需要經取代之芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 =、、雜環基或雜環烷基，較宜當R2基是烷基時，其是上述 ^義之經取代絲經取代之Cl_6·，烧絲代基較宜是 立^選自θ 鹵基、（CRA)n〇R^(CR丨0R20)nNR4R14。 當&是視需要經取代之雜環基或雜環烷基環時，其 定、六氫♦定、六氫«、嗎福。林環或吼略咬 基、六氫吼啶基烷基、六氫吡畊基烷基、嗎福啩基烷 土每，其更宜是六氫吡啶或烷基取代之六氫吡啶，例如 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -Φ--------tr---------it丨·----------------------- 1290926 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-甲基六氫吡啶。較佳的取代基包括画基、Cii〇燒基、函基取代之Cii〇 烷基、（CR1GR2G)nNR4R14、 (CR丨。尺2。娜)0〜。 n 65 較宜當x是s(0)mR2基時，^是經取代或未經取代之CVu)烧基、芳基或芳烧基。 較且當X疋(CH2)nNR4R14時，n較宜是_，更宜是〇 ，較宜如果心及心4基環化的環是5或6員環例如含σ比嘻啶 、/、氫吼义、六氫t井或嗎福。林的環，此環可視需要經取 10代。杈宜當心或Rm是視需要經取代之Ci6烷基時，其鏈可 為，鏈或支鏈，其可經取代-或多次，合適為以4次，較 宜疋1或2次，經鹵基、羥基、羥基取代之烧基、 烧氧基、鹵基取代之CY1()燒氧基、s(〇)mCM烧基其中 、1或2、NR4RM例如胺基或單或二_經取代C1_6烷基或其中 15 R4Rm可與和其連接之氮形成5至7員環其視需要含選自 0/N/S之其他雜原子、Cp環烷基、C3-7環烷基Ci iQ烷基、 鹵基取代之C1-1G烧氧基例如cf2cf2h或CF3、視需要經取 代之芳基例如苯基或視需要經取代之芳烷基例如苄基或苯 乙基取代，且其中這些芳基或芳烷基本身也可經鹵基、羥 20基、經基取代之烷基、CMG烷氧基、S(0)mCM烷基、胺基 或單&二•經取代Ci6烷基胺基例如在nr4Ri4基、cM烷基或 CF3取代一至二次。 較宜烷基鏈是支鏈，例如第三丁基或異丙基，更宜 烧基鏈是經取代一或多次，獨立地經鹵基、羥基、胺基或 本紙張尺度過用1P國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---- 線丨#丨|丨丨丨一丨丨丨丨
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單或_cM燒基取代之胺基取代。 車父宜當x是(卿风114時，η較宜是〇或1，更宜是〇 ，R2基較宜是氫、經取代或未經取代之絲、經取代或未 經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烧基、經取代 5或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之雜芳垸基， 此基較宜包括咪唾、四唾、σ比略咬、六氫吼咬、六氯吼喷 、、嗎福咐、及2·、3·或4·㈣基、姆σ定基絲、六氫吼 啶基烷基、六氫吡畊基烷基或嗎福唯基烷基。 車乂且當X是&基時，則&較宜是視需要經取代之雜芳 1〇基例如咪唑或四唑，或是視需要經取代之雜環基例如吡 嘻咬、六氫吡啶、六氫吡畊或嗎福0林環。 本發明之另一方面是關於式(ιΠ)及卯咖匕合物。 對於式(III)及(Ilia)化合物，1^合適是芳基或雜芳基環 ，此環可視需要經取代，此環在任何環中可獨立地經取代 15 一或多次，合適為1至4次，較宜是1至2次，經鹵基、cM 烧基、i基取代2CM烷基、氰基、硝基、 (CRi〇R2〇)vNR4Ri4, (CR10R20)VC(Z)NR4R14^ (CR10R20)vC(Z)OR8x (CR10R20)vCORaN (CR10R20)vC(〇)H. S(〇)mR5、（CR10R20)V〇R8、ZC(Z)Rn、NR1()C(z)Rii 或 20 NRi〇S(0)2R7取代，較宜該環是芳基環，更宜是苯環，此 環是未經取代或經函基較宜是氣或氟或燒基較宜是甲基取 代一或多次，此環合適在4-位置經取代，且如果是二取代 時，是在笨環之2-,4-位置。 m合適為0或1或2之整數。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 v合適為0或1或2之整數。 Ζ合適為氧或硫。 &合適為<:,.4烧基、鹵基取代之Ci4烧基、婦基 C'快基、c3.7環院基、c57環稀基、芳基、芳基C"貌基、 5雜芳基、雜芳基一炫基、雜環基、雜環基^烧基、 (CR10R2〇)vOR7, (CR10R20)vS(〇)mR7, (CR10R20)vNHS(O)2R7 或(Ο^οΙ^νι^4,且其中烧基、環燒基、環稀基、芳 基、芳院基、雜環基、雜環烧基、雜芳基及雜芳烧基可視 需要經取代。 10 RARl4合適為各獨立地選自氫、視需要經取代之C16 烧基、視品要經取代之芳基或視需要經取代之芳基Ci 6烧 基，或心及氏4一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環， 此環視需要含選自氧、硫或哪之其他雜原子，且此環視 需要經取代。 15 心口適為氫、Ci-4烧基、C2.4浠基、（：2_4快基或nr4rm ，不包括SR5 (其中m是峡8皿凡4，啊而是so# (其 中m是2)及S(0)R^s〇H (其中m是1)。 心合適為氫、C1-H)烧基、C^7環烧基、雜環基、雜環 iCW完基、芳基、芳基Ci•⑴烧基、雜芳基或雜芳基Cm 20烧基，且其中不包括氫之各這些基可視需要經取代。 R?合適為烷基、芳基、芳基CV6烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳基Ci6烷基，且其中各這些 基可視需要經取代。 — 心合適為氫、CM烷基、_基取代之〇14烷基、c24烯 〜28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚）
----------· ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =-OJ I u ϋ i I ϋ I I ϋ n 1 n ϋ ϋ 1 I. I n -I 1· ϋ I ϋ ϋ ϋ I ϋ -I n - 1290926
五、發明說明（v) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、c2_4炔基、c3_7環烧基、c57環稀基、芳基、芳基c 基、雜芳基、雜芳基(^.4絲、雜環基、雜環基^烧^ (CR10R20)tOR7、（CR1〇R2〇)·^^ (C^R”4、；且其中烧基、環燒基、環稀基芳美 、芳烧基、雜環基、雜環絲、㈣基及雜m基可視需 要經取代。 t合適為1至3之整數。 心合適為氫、C(Z)R6、視需要經取代之烧基、視 需要經取代之絲或視需要經取代之絲_Ci4烧基。 RlO及R2〇合適為各獨立地選自氫或Ci 4烷基。 Rn合適為CM烧基、函基取代之Cm燒基、CM烯基、 C2_4快基、C3j烧基、c57環烯基、絲、絲烧基、 雜芳基、雜芳基(^烧基、雜環基、雜環基烧基、 (CR10R20)t〇R7、(。尺具必⑼為、(CR 〇^ (CRh^oKNR4!^4;且其中烧基、環烷基、環烯基、芳基 、芳烧基、雜環基、轉烧基、雜絲及雜芳絲可視需 要經取代。 X合適是R2，、〇R2、S(〇)mR2、（CH2)nNR4R^ (CH2)具凡，條件是當χ是(叫^服^時，則心心形成 上述定義之視需要經取代之環化環且視需要含氧、硫或氮 部份。 R3合適為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜 芳基，&可視需要經取代一或多次，獨立地經Cim烷基、 鹵基取代之cK1G烷基、c2_ig烯基、q炔基、環烷基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)^格（21〇 x 297公釐） ^--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ________B7__ 五、發明說明（珎） c3-7環烷基匕10烧基、（：5_7環烯基、C5.7環烯基cl l0烧基、鹵 基、（CRWAOR^ (CR1GR2G)nSH、（CR1QR2G)nS(0)mR7、 (CR10R20)nNHS(O)2R7. (CR10R20)nNR4R14. (CR10R20)nCN. (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CRjoR^^CCZ)!^Λ 5 (CRjoR^^OCiZ)^, (CR^R^CCZPR,. (CR10R20)nC(Z)NR4R14 Λ (CRjoR^^NR^CCZ)^ , (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)n〇C(Z)NR4RI4. (αίΛΑΝΚκΑΘΝΙΙΑ 或(CR10R2())nNR1()C(Z)OR7 取代。 R3較宜是視需要經取代之芳基，更宜是視需要經取 10 代之苯基，較宜此環是未經取代或獨立地經齒基較宜是氯 或氟或烧基較宜是甲基取代一或多次，此環較宜在2-位置 經取代，或在2-，6-位置經二取代，更宜經氟、甲基、二氟 或二曱基取代。 η合適為0或1至1〇之整數。 15 R2合適為雜環基或雜環基CVh)烷基，此環可視需要經 取代一或多次，合適為1至4次，獨立地經〇^1()烧基、鹵基 取代之Ο〗：烷基、C2_1G烯基、C2_1G炔基、03_7環烷基、C3-7 玉衣烧基Ci-io烧基、C5_7i^^基、（1!5_7壞細基C^o烧基、函基 > (CR^R^nOR,. (CR10R20)nSH. (CR10R20)nS(O)mR7. 2〇 (CR10R20)nNHS(O)2R7N (CR10R20)nNR4R14N (CR10R20)nCN. (CRi〇R2〇)nS(〇)风R14、（CR10R20)nC(Z)R6、 、（CRi〇R2〇)nC(Z)OR^、 (CRi〇R2〇)nC(Z)NR4R14 n (CR10R20)nNR10C(Z)R6. (CR10R2〇)nNRI〇C(=NR1〇)NR4R14. (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14 ^ ,3〇〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） - Γ ---------------------幻---- (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) · s - I I n ϋ ϋ ϋ i H ϋ I ϋ ι> n «ϋ !29〇926 A7
五、發明說明（）尸） (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14、（CRi〇R2〇)nNRi〇C(ZpR7或式- 0-(CH2)s-0-之二氧烷撐基取代，其中5是丨至3，較宜是2而 形成1，3-二氧乙撐基。 R2,合適為雜環基、雜環基Cll()烷基、芳基或雜芳基 5 %，此％可視需要經取代一或多次，合適為1至4次，在任 何環中獨立地經cv10烷基、鹵基取代之cM〇烷基、c2⑼烯 基、C2.1G炔基、C3.7環烷基、c3_7環烷基Cl]。烧基、c57環烯 基、C5_7環烯基CK10烧基、鹵基、（doR^nOR^ (CR1()R2())nSH、（CR10R2Q)nS(〇)mR7、（CR1GR2Q)nNHS(0)2R7、 10 (CR10R20)nNR4R14> (CR10R2〇)nCN. (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6N (CR10R20)n〇C(Z)R6> (CR10R20)nC(Z)OR6 .(CR10R20)nC(Z)NR4R14> (CR^R^NR^CCZ)^. (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14. (CR1()R2())nNR1()C(Z)NR4R14、（CR10R2())nNR1()C(Z)OR7或式-15 CKCHA-O-之二氧烷撐基取代，其中s是1至3，較宜是2而 形成1，3-二氧乙撐基。 視需要經取代之R2或R2,雜環基環合適是ϋ比略χί定、六 氫吡啶、六氫吡畊或嗎福咁環或吡咯啶基烷基、六氫吡啶 基烧基、六氫吡畊基烧基或嗎福唯基烧基環，其更宜是六 20 氫吡啶或烷基取代之六氫吡啶，例如Ν-甲基六氫吡唆。 當Rr是視需要經取代之芳基或雜芳基環時，此環是 視需要經取代之笨基、味σ坐或四σ坐環。 本發明之另一方面是關於式(IV)及(IVa)化合物。 對於式(IV)及(IVa)化合物，R!合適是芳基或雜芳基 〜31〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :_·!訂---------線 —·!1 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___— B7 五、發明說明（初） 環，此環可視需要經取代，此環在任何環中可獨立地經取 代一或多次，合適為1至4次，較宜是丨至2次，獨立地經鹵 基、CM烷基、鹵基取代之CM烷基、氰基、硝基、 (CR1GR2())vNR4Ri4、（CRi〇R2〇)vC(Z)NR4R14、 5 (CR10R20)vC(Z)OR8. (CR10R20)vC〇RaN (CR10R20)vC(O)H. s(〇)mR5、（CR1〇R2〇)VOR8、ZC(Z)RU、NRi〇c(Z)Ru 或 NRigS(0)2R*7取代，較宜该ί哀是芳基環，更宜是笨環，此 環是未經取代或經i基較宜是氯或氟或烷基較宜是甲基取 代一或多次，此壞合適在4-位置經取代，且如果是二取代 1〇時，是在苯環之2-，4-位置，最宜心是2_甲基_4_氟苯基。 m合適為0或1或2之整數。 v合適為0或1或2之整數。 Z合適為氧或硫。
Ra合適為匸以烧基、鹵基取代之Cm烷基、c24烯基、 15 〇2·4炔基、Cp環烷基、Cy環烯基、芳基、芳基烷基、 雜芳基、雜芳基0^4烧基、雜環基、雜環基垸基、 (CR10R20)v〇R7x (CR10R20)vS(O)mR7> (CR10R20)vNHS(O)2R7 或且其中烧基、環烧基、環烯基、芳 基、芳烧基、雜環基、雜環烧基、雜芳基及雜芳烧基可視 20 需要經取代。 心及心4合適為各獨立地選自氫、視需要經取代之c 烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基q 基，或心及心4 一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環 此環視需要含選自氧、硫或NR9之其他雜原子，且此環視 〜3 2〜 本紙張尺度適用中準（CNS)A4規格⑽X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ I ----------- 五、發明說明（》/ ) 需要經取代。 r5合適為氫、cM烷基、c2_4烯基、c2_4炔基或m4Ri4 ，不包括SR5 (其中m是0)是8風^4, 8(〇成是8〇州4其4 中m是2)及S(0)R^s〇H (其中m是1)。 5 心合適為氫、Cwg烷基、環烷基、雜環基、雜環 *cM()烧基、芳基、芳基Ciig烧基、雜芳基或雜芳基Cm 烷基，且其中不包括氫之各這些基可視需要經取代。 成心合適為烧基、芳基、芳基Q烧基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中各這些 10 基可視需要經取代。 一 15 R8合適為氫、cM烷基、函基取代之Ci4烷基.、烯 基、c2-4块基、c3_7環烧基、c5-7環烯基、芳基、芳基烧 基、雜芳基、雜芳基匕4烧基、雜環基、雜環基Cm烧基、 (CR10R2o)t〇R7> (CR10R20)tS(〇)mR7, (CR10R2〇)tNHS(〇)2R7^ 且其中烧基、環絲、環稀基、芳基 、芳烧基、雜祕、雜環絲、雜芳基及鮮絲可視 要經取代。 t合適為1至3之整數。 ΐίί適為氯、⑽心、視需要經取代之。烷基、視 而要、、碌代之芳基或視需要經取代之芳基-CM炫基。
Rio及R%合適為各獨立地選自氫或q *烧基。 r 2合適為Cm絲、鹵基取代之Cl·4院基、k烯基' 雜^其土、城基、Q·7環稀基、芳基、芳基Cl-4炫基、 ”方基、雜芳基CM·、雜環基、雜環基k絲、 20 1290926 五、發明說明（ 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CR'Vtx11^ (CRl〇R2o)tS(〇)mR^ ^CRi〇R2〇)tNHS(0)2R7^ 、芳^ 基m獅基、芳基 要經取代 雜城基、雜絲及料垸基可視需 烷美為風、Cl·10燒基、C3-7環炫基、C3-7環燒基C110 雜i基^4基Cl·规雜芳基、雜芳基。絲、 獨立地經取。i.r，且其林包括氫之各這些基可 、代或夕夂，合適為1至4次，較宜是1至2次， η可口適的_Cl_10烧基、鹵基取代之CM0烧基、C210 =、C2·，基、c3.7環絲、c3_7環烧基Cmg絲、C57環 、土、c5_7環烯基cv10烧基、鹵基、（Cm〇R^、 (CRi〇R2〇)nSH. (CR10R20)nS(〇)mR7^ (CR10R20)nNHS(O)2R7> (CRi〇R2〇)nNR4R14x (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14^ (CR10R2〇)nC(Z)R6> (CR10R20)n〇C(Z)R6, (CR^XdZ^I^ ^ (CRi〇R2〇)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6> (CR10R2〇)nNR1〇C(=NR1〇)NR4Ri4x (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14, (CRiGR2a)nNR1GC(Z)NR4R14 或(CR1GR2G)nNR1Gc(Z)OR7 取代。 心較宜是視需要經取代之CMG烷基、芳基、芳基Cmq 烷基或環烷基，更宜是視需要經取代之ci5烷基、環己基 、苯基、苄基或苯乙基，較宜此環是未經取代或獨立地經 鹵基較宜是氯或氟或烷基較宜是甲基取代一或多次，此環 較宜在2-位置經取代，或在2-，6-位置經二取代，更宜經氟 、曱基、二氟或二甲基取代。 X合適是R2、〇R2、S(0)mR2、（CH2)nNR4R14或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
^-1^ -------------Γ --------訂---- 丨「言先閲讀背面之注意事項再真窝払豸) ——線 1.112111111_____________ 1290926 A7 _____B7 五、發明說明（β ) (CH2)nNR2R4 〇 R2合適為氫、烷基、〇3_7環烷基、C3_7環烷基cM0 烧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基cMQ烷基、 雜環基或雜環基cMG烧基，且其中不包括氫之各這些基可
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之 I 注 I 意 I · 事 項 再 填 本 線
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CR10R20)n〇C(Z)R6 ^ (CR10R20)nC(Z)OR6 Λ (CR10R2〇)nC(Z)NR4R14N (CR^R^NR^CCZ)!^, (CRi〇R2〇)nNR10CeNR10)NR4R14 ^ (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14 λ (CR1()R2())nNRI()C(Z)NR4R144(CR1()R2())nNR1()C⑻0R7。 5 較宜烷基取代基是鹵基、（CR10R20)n〇R^^ (CRi〇R2〇)nNR4R14 〇 當心是視需要經取代之雜環基或雜環烷基環時，其 較宜是吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡畊或嗎福咁環，或是吡 咯啶基烷基、六氫吡啶基烷基、六氫吡畊基烷基、嗎福咁 10基烧基環，其更宜是六氫吼咬或烧基取代之六氮吼。定，例 如Ν-甲基六氫σ比σ定。 較佳的取代基包括鹵基、Cii〇烷基、鹵基取代之 烧基、（CR10R2G)n；NR4R14、（CR1GR2G)nQRA (CRu^nQZ)。!^。 15 較且^ X疋S(〇)mR2基時，R2是經取代或未經取代之 CMG烷基、芳基或芳烷基。當X*s(〇)mR2基時，從本文圖 式I可看出式(IV)化合物也是製造其他式(IV)化合物之關鍵 中間物，對於此用途，m較宜是〇且汉2是短鏈烷基例如甲 :〇 較且當X疋(CH^nNH4時，η較宜是〇或1，更宜是〇 ，較宜如果心及、基環化的環是5或6員環例如含吡咯啶 、六氫吡啶、六氫吡畊或嗎福啩的環，此環可視需要經取 代。較宜當心或!^是視需要經取代之烷基時，其 為直鏈或支鏈，其可經取代-或多次，合適為⑴次，較 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # ^---------^ I ------- 〜3 6〜
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1290926
宜疋1或2次，經!I基、羥基、羥基取代之烧基、 烷氧基、齒基取代之CMG烷氧基、s(〇)mCi4烷基其中m*〇 、1或2、概凡4例如胺基或單或二_經取代C1_6烧基或其中 可與和其連接之氮形成5至7員環其視需要含選自 5 O/N/S之其他雜原子、C37環烧基、環烧基烧基、 鹵基取代之CK1G烷氧基例如〇?20?2：9或€?3、視需要經取 代之芳基例如苯基或視需要經取代之芳烷基例如苄基或苯 乙基取代，且其中這些芳基或芳烷基本身也可經鹵基、羥 基L絲取代之絲、氧基、S(Q)mCM、胺基 10或單&二-經取代Ci_6烷基胺基例如在NR4&4基、Ci 4烷基或 CF3取代一至二次。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較宜烷基鏈是支鏈，例如第三丁基或異丙基，更宜 f基鏈是經取代一或多次，獨立地經«、經基' 胺基或 單或一CM^基取代之胺基取代。 15 較且當X是(CHJnN^R4時，η較宜是〇或1，更宜是〇 ，車乂且其中一個R2或&是氫且另一個是視需要經取代之基 ，_心基較宜是氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環院基、經取代 或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之雜芳烷基， 2〇當&是視需要經取代之雜環基、雜環烧基、或雜芳基時， 此基較宜是味唾、四哇、翁咬、六氯σ比咬、六氣吼< 嗎福嘴、及2:、3-或4+定基、吼洛唆基烧基、六氫吼啶 基烷基、六氫吡畊基烷基或嗎福σ林基烷基。 tR2是視需要經取代之CH〇烧基時，此鏈可為直鏈或 〜37〜
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線i ----------- 1290926 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（V) 支鏈，且經取代一或多次，合適為以斗次，獨立地經鹵基 、（CRi〇R2〇)n〇R6、（CR1()R2())nSH、（CR1()R2())nS(〇)mR7、 (CR10R20)nNHS(O)2R7> (CR10R20)nNR4R14^ (CR10R20)nCN. (CR10R20)nS(O)2NR4R14 Λ (CR10R20)nC(Z)R6 ^ 5 (CRjo^o^OCCZ)!^ Λ (CR10R20)nC(Z)OR6 Λ (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6 % (CRI0R20)nNR10C(=NR10)NR4R14Λ (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14、（CR1〇R2〇)nNRi〇C(z)〇R7或式_ CKCHJs-O-之二氧烷撐基取代，其中5是！至3，較宜是2而 10 形成1，3-二氧乙撐基 較宜當X是R2基時，則R2較宜是視需要經取代之雜芳 基，例如咪唑或四唑，或是視需要經取代之雜環基例如吡 咯啶、六氫吡啶、六氫吡畊或嗎福啉環。 Y合適為一個鍵、CRb、C(O)、N(Rd)、氧或S(0)m， 15 較宜Y是一個鍵。
Rb合適為氫、Cq烷基、NRe、羥基、硫基、CV2烷氧 基、SWLCp烷基。
Rc合適為氫或Ci_2烷基。
Rd合適為氫或CN2烧基。 20 m合適為0或1或2之整數。 本發明之另一方面是關於式(V)及(Va)化合物。 對於式(V)及(Va)化合物，氏合適是視需要經取代之 芳基環，較宜是笨基環，此苯基或萘基環可視需要在任何 環經取代一或多次，較宜為1至4次，獨立地經選自基、 〜3 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 1290926 A7
5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <^4絲、齒基取代之。燒基、氰基、硝基、 (CR10R20)vNR4R14 , (CR10R2〇)vC(Z)NR4R14 λ (CR10R2〇)vC(Z)OR8> (CR10R2〇)vCORa^ (CRi〇R2〇)vC(〇)H^ _mR5、(CRA)风、ZC(z)Rii、败iAZ)Rj y⑼2r7之取代絲代，較錄获未娜代或經齒 基較宜疋贼氟魏基較宜是f基取代—或M，此環人 適在4-位置錄代，壯果是二取桃是在苯環之2_，4: 位置。 ， V合適為〇或1或2之整數。 Z合適為氧或硫。 Ra合適為CM烧基、鹵基取代之Ci4烧基、k稀基、 c2:4炔基、C3.7環烷基、c5-7環烯基、芳基、芳基Cm院基、 雜芳基、雜芳基(^.4烧基、雜環基、雜環基Cm烧基、 (CRi〇R2〇)v〇R7> (CR10R20)vS(O)mR^ (CR10R20)vNHS(O)2R7 或(CRh^oXNR4、；且其中烧基、環烧基、環稀基、芳 基、芳院基、雜環基、雜魏基、雜絲及雜雜基可視 需要經取代。 一心及心4合適為各獨立地選自氫、視需要經取代之Ci 6 烷基、、視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基烷 基，或心及心4 一起與和其連接之氮形成5至7員之雜環， 此環視需要含選自氧、硫或N&之其他雜原子，且此環視 需要經取代。心合適為氫、烷基、C2_4烯基、C2_4炔基或NR4R14 ，不包括队5(其中㈤是⑴是snr4r14, s(o)2r5是so2h (其
本紙^ 規格（210 X 297公釐）
--------II--- (請先閱讀背面之注咅？事項再»寫衣！) ϋ ϋ I I 丨線-·!!!1 1290926 A7
五、發明說明（3友） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中m是2)及S(0)R5是SOH (其中m是1)。 心合適為氫、烧基、Cp環烧基、雜環基、雜環 基(^1〇烷基、芳基、芳基(：1]()烷基、雜芳基或雜芳基(^1〇 烷基，且其中不包括氫之各這些基可視需要經取代。 5 以7&適為Ci-6烧基、芳基、芳基Ck燒基、雜環基、 雜環基Cm烷基、雜芳基或雜芳基Ci·6烷基，且其中各這此 基可視需要經取代。 — R8合適為氫、CM烧基、取代之Ci4垸基、 基、〇2_4炔基、〇：3-7環烷基、〇：5_7環烯基、芳基、芳基(：：14烧 10基、雜芳基、雜芳*CM烷基、雜環基、雜環基^^烷 (CR10R20)tOR7、（CR10R2〇)tS(〇w (CR^R^tvNR4!^;且其中烷基、環烷基、環烯基、芳基 、芳絲、雜環基、雜環絲、雜絲及雜綠基可視需 要經取代。 15 t合適為1至3之整數。 〜合適為氫、C(Z)〜、視需要經取代之C⑽烷基、視 需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基_c^烷基。 R10及合適為各獨立地選自氫或Cm烷基。
Rn合適*CM烷基、鹵基取代之烷基、烯基、 20 C2_4快基、c3-7環燒基、k環晞基、芳基、芳基&屬基、 雜芳基、雜芳基CM烧基、雜環基、雜環基C"烧基、 (CR10R20)t〇R7、（CR10R2〇)ts(〇)mR7、 (CRioRWtvNI^RM，且其中院基、魏基、環烤基、芳基 、芳炫基、賴基、轉絲、雜綠膽綠基可視需 〜40' 本紙張尺度適用中_家標準（dsjS)A4規格（21Q χ_ 297公爱.y ------------------.----訂------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
n —a I 線丨·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 ___B7 ' ^ ~—-五、發明說明（V ) 要經取代。 m合適為0或1或2之整數。 &合適為氫、絲、〔37環絲、&•舰基^⑴ 燒基、芳基、芳基CMG烧基、雜芳基、雜芳基Cl烧其 5雜環基或雜環基C⑽絲，且其料包括氫之各可 視需要經取代-或多次，較宜為以2次，獨立地經=烧 基、i基取代之cv1()烧基、C2.1()稀基、C請炔基、c37環烧 基、〇3_7環烧基CMQ烧基、C5.7環烯基、c57環稀基烧基 > (CR^R^OR,. (CR10R2〇)nSH. (CR10R2〇)nS(〇)mR7 l〇 > (CR10R20)nNHS(O)2R7v (CR1〇R2〇)nNR4R14> (CR1〇R2〇)nCN> (CR10R20)nS(O)2NR4R14N (CR^R^CCZ)!^, (CRi〇R2〇)n〇C(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6. (CRi〇R20)nC(Z)NR4R14、（CR丨、 (CRi〇R2〇)nNR10CeNR10)NR4R14 N (CR10R20)n〇C(Z)NR4R14. 15 d〇R2〇)nNR1(AZ)NR4R14、（CR1〇R2〇)nNRl〇C(z)〇R7 或式-〇·([Η2)γΟ-之二氧烧撐基取代，其中3是}至3，較宜是2而 形成1，3-二氧乙撐基。 R3合適為視需要經取代之芳基環，此環可視需要經 取代一或多次，在任何環獨立地經^…烷基、_基取代之 20 C1-H)院基、C2“。烯基、Cw。炔基、c3.7環烧基、c3_7環烷基Ck1()烷基、C5_7環烯基、C5.7環烯基cm()烷基、鹵基、 (CRi〇R2〇)n〇R6. (CR10R20)nSHN (CR10R20)nS(〇)mR7% ^CRi〇R2〇)nNHS(0)2R7x (CR10R20)nNR4RI4^ (CRI0R20)nCN. (CR10R20)nS(〇)2NR4RM、（CR丨而狀⑻!^、 〜41 本紙張尺度適財家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂· •線· 1290926 A7 B7 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CR10R20)nOC(Z)R, Λ (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14 Λ (CR^R^^NR^CCZ)!^, (CR10R20)nNR10C(=NR1〇)NR4R14, (CR10R20)n〇C(Z)NR4Ri4 > (CR1GR2G)nNR1()C(Z)NR4R14 或(CR1GR2G)nNR1()C(Z)OR7 取代。 R3較宜是視需要經取代之苯基，較宜此環是未經取 代或獨立地經_基較宜是氯或氟或烷基較宜是甲基取代一 或多次，此環較宜在2-位置經取代，或在2_，心位置經二取 代，更宜經氟、曱基、二氟或二甲基取代。 η合適為0或1至1〇之整數。 〇R2n S(0)mR2> (CH2)nNR4R14^ (CH2)nNR2R4。 合適當X是OR2基時，則匕較宜是視需要經取代之 1〇烷基、視需要經取代之芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基或雜環烷基，較宜當心基是烷基時，其是經取 代或未經取代之烷基，烷基取代基較宜是獨立地選自 鹵基、（CRl〇R2〇)nOR6 或(CR1〇R2〇)nNR4Ri4。 當R2是視需要經取代之雜環基或雜環烷基環時，其 較宜是轉<、六氫㈣、六氫㈣或嗎福偶，或是吼 略咬基絲、六氫咖定基賊、六氫t井基錄、嗎福咐 基烧基環，其更宜是六氫U比錢垸基取代之六氫咖定，例 如N-甲基六氫吼ϋ定。 c㈣絲、鹵基取代之c 烷基、（CR1GR2G)nNR4R14、_ ‘紙張尺度適用1P國國家標準（CNS)A4規格（ x 297公玉丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（以) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較宜當X是S(0)mR2鱗，K是經取代或未經取代之 CVk)说基、芳基或芳烧基。 較且當X疋(CH2)nNR4Ru時，n較宜是❹或丄，更宜是〇 ，較且如果心及、基環化的環是5或6員環例如含吡咯啶 5、、六氫咖定' 六氫㈣或嗎福B林的環，此環可視需要經取 代。較宜當心或心4是視需要經取代之烧基時，立鏈可 為直鏈或支鏈，其可經取代-❹次，合勒㈤次，較 宜是1或2次，經鹵基、錄、經基取代之c㈣烧基、Cii〇 烧氧基、紐取代之k。院氧基、s(〇)mCi.4烧基其中喊〇 10 、1或2、NR4&4例如胺基或單或二-經取代Ci6烷基或其中 RA4可與和魏接之氮形成5至7員環其視需要含選自、 0/N/S之其他縣子、環絲、^環烧基Ci i。烧基、 齒基？代之CN10烧氧基例如或％、視需要經取 代之芳基例如苯基或視需要經取代之芳烷基例如苄基或苯 15乙基取代，且其中這些芳基或芳烧基本身也可經齒基經 基羥基取代之烷基、Cl.10烷氧基、s(0)mCM絲、胺基 或單&二-經取代CI·6烷基胺基例如在NR4R14基、cM烷基或 CF3取代一至二次。 較宜烷基鏈是支鏈，例如第三丁基或異丙基，更宜 20 f基鏈是經取代一或多次，獨立地經齒基、經基、胺基或 單或一CM^基取代之胺基取代。 較且當X是(CHANR^R4時，n較宜是〇或1，更宜是〇 ，汉2基較且疋氲、經取代或未經取代之烧基、經取代或未 經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代 〜43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ — ---------------------- ^紙張尺度適用〒關家標準（Cisis)A4規格（21G X 297公爱）----- 1290926 五、發明說明（β) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或未經取代之雜芳基、或經取代或未經 此基較宜咖福偷u蝴 乙基、吡％基乙基或六氫吡嘴。 工 土 Λ ^且2^基時，則心較宜是視需要經取代之雜芳 二四唾L或是視需要經取代之雜環基例如口比 各疋、，、虱吡。疋、六氫吡畊或嗎福啩環。 在本文中使用的視需要經取代，，，除非另外定義 係指在可行的部份經取代絲代—❹次，獨立地經函基 例氣、溴或蛾；織；織取代％•成基； 烧氧基例如f氧基或乙氧基；取代之^。燒氧基； S(°^m烧基其中m是〇、1或2，例如硫甲基、f亞石黃酿基或 甲績酸基；NRA例如胺基或單或_二取代Cm垸基胺基或 其中RAh可與和其連接之氮形成5至7員環其視需要含選 自〇/N/S之其他雜原子；CM〇烧基、c3_7環烧基或c3_7環烷 ，CMG烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基 等或壞丙基甲基；豳基取代之(^心烷基例如CF2C]^H或 CF3;視需要經取代之芳基，例如苯基，或視需要經取代 之芳垸基，例如苄基或苯乙基取代；且其中芳基及芳烷基 本身也可經_基；羥基；羥基取代之烷基；Cmg烷氧基； s(〇)m燒基；胺基、單&二-取RCM烷基胺基例如在nr4ri4 基’ c1-4垸基或cf3取代一或兩次。 合適的藥學上可接受的鹽類是從事此項技藝者所熟 知且包括無機及有機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸 、曱續酸、乙磺酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳 〜44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21() χ挪公髮）
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) # 訂---- -線丨# iil! 1290926 A7 B7 五、發明說明（《：4) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
酉欠、草自文、玻j白酸、萄馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸 苯基醋酸及扁桃酸之驗性鹽。 此外，式(I)至(IV)化合物之藥學上可接受的鹽類也可 與藥學上可接受的陽離子形成，例如如果取代基含叛基， 合適的藥學上可接受的陽離子是從事此項技藝者所熟知且 包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及四級銨陽離子。 斤在本文中使用的名詞，，鹵基，，或”_素，，，係指鹵素、 、氟、漠及硬。 在本文中使用的名詞，，CM0烷基，，或，，烷基，，或，，烷基 ，除非鏈長另外限制，係指含丨至⑺個碳原子之直鏈及支 鏈基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基正丁 基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基等。、 一在本文中使用的名詞，，環烷基，，係指較宜含3至8個碳 之環族基，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基等。 在本文中使用的，，烯基，，在全部情形下，除非鏈長另 外限制，係指含2至_碳原子之麵及支鏈基，包括但 厂限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2_甲基_卜丙稀基、 1-丁烯基、2-丁烯基等。 、 在本文中使用的名詞，，芳基，，係指苯基及革基。 在本文中使用的名詞，，雜芳基”(本身或在任何组合中 中芳氧基，，或，，雜芳烧基，，)係指5_1G員芳族環系統其 個環含—或多個選自N、〇或S之雜原子，例如但 不^比°各、+坐、吱喃、嗟吩、啊、異《、啥♦林 、吼、♦定、啊、麵、紅唾K 氣 - 45 -
本紙張尺度顧巾關冢標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 1290926 五、發明說明（αβ) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或笨並坐。 在本文中使用的名詞”雜環基”(本身或在任何組合 ，歹1如雜诚基”)係指餘和或部份飽和的4_10員環系統 其中一或多個環含-或多個選自Ν、〇或8之雜原子，例如 =括吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡畊、嗎福啩、 喃或味唾咬。 …，在中使用的名詞，，芳烷基，，或，，雜芳烧基，，或，，雜環 烷基或％烷基烷基”或”環烯基烷基，，係指上述定義之C 燒基，，除非另外說明，此鍵分別連接至上述定義之“ 、雜芳基、雜環基、環烷基或環烯基。 在本文中使用的名詞，，亞磺醯基，，係指對應的硫化物 之氧化物s(o);名詞，，硫基”係指硫化物；且名詞，，續醯基” 係指完全氧化的S(〇)2基。 日在本文中使用的名詞，，芳醯基，，係指C(0)Ar，其中Ar 疋例如笨基、萘基或例如上述定義之芳烷基衍生物，此基 包括但不限於苄基及苯乙基。 ，土 在本文中使用的名詞，，烷醯基，，係指C(0)Ci i〇烷基，其 中烧基鏈是根據上述之定義。 當然本發明化合物可存在為立體異構物、配向異構 物或非對掌異構物，這些化合物可含一或多個不對稱碳原 子且可存在為外消旋異構物及光學活性形式，全部這些化 合物都包括在本發明之範圍内。 式(I)至(IV)及(la)至(IVa)化合物之實例化合物包括在 a成κ例及下列敛述之化合物及其藥學上可接受的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-------- ^---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7_____ 五、發明說明（衫） 式(I)化合物之實例化合物包括： 7-甲基對胺苯磺醯基-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-3,4_二氫-1H_ 嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮。 式(la)化合物之實例化合物包括： 5 1甲基對胺苯磺醯基-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-1Η-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮。 式(II)化合物之實例化合物包括·· 5今基-7-(3-嗎福咐-4-基_丙基胺基)-1-苯基-3,4-二氫 嘧啶並[4,5-d]嘧淀-2-酮。 10 式(Ha)化合物之實例化合物包括： 5;基-7-(3-嗎福咁-4-基-丙基胺基)小苯基-1H_嘧咬並[4,5-d]嘧啶-2-酮。 式(III)化合物之實例化合物包括： 7-(4-甲基-六氫吡畊小基)-1，5-二苯基-3,4-二氫-1H “密咬並 15 [4,5-d>密唆-2-酮。 式(Ilia)化合物之實例化合物包括： 7-(4**曱基-六氫口比口井-1_基)-1，5_二苯基密口定並[七^句口念 啶-2-酮。 * 式(IV)化合物之實例化合物包括但不限於： 20 ^(2,6-二氟苯基)-5_(4-氟-2-甲基苯基)_7_甲基對胺苯石黃酿 基一 3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮。 耻 式(IVa)化合物之實例化合物包括但不限於： 7-甲基對胺笨磺醯基-1，5-二苯基-11·!-嘧啶並[4,5_d] ♦定_2 _ 〇 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂·------- —線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _________B7 _ 五、發明說明（4^) 式(I)、（II)、（III)、（IV)及(V)化合物可得自應用本文 敘述之合成方法，提供的合成可用於製造含不同Rlx R2、 Y、X及r3基之式(I)至(V)化合物，其經反應，使用視需要 選用且經適當保護的取代基，達到與本文敘述的反應之相 5容性，隨後去除保護，在這些情形下，得到一般揭示的化 合物。 當核心經建立後，經由使用此項技藝中熟知的官能 基轉化之標準技術，可得到其他的式(I)化合物，例如： C(0)NR4RM從co2ch3經由在有或無催化性金屬氰化物例 10 如NaCN存在下與HNI^R^jCHsOH中加熱；〇C(0)R3從 OH與例如C1C(0)R3在吡啶中；NR10-C(S)NR4HNHR1() 與異硫氰酸烷酯或硫氰酸；nr1gc(o)or7從nhr1g與氯甲 酸烷酯；NR10C(O)NR4Ri^NHR10經由用異氰酸酯例如 C-〇 或 Ri〇N-C=0處理，1<[^1()*"(1!(0)117從]^1议1()經由在 15 σ比啶中用 C1((0)R7處理；ceNR10)NR4R14&C(NR4R14)SR3 與H3NR3+OAc_經由在醇中加熱；c(NR4R14)SR3& Q^NRAAR^I在惰性溶劑例如丙酮中；c(S)NR4r14(其 中 114或1114 不是氫)從 c(s)nh#hnr4r14-c(=ncn)-nr4r14 從CbNI^HSR3與ΝΗ/Ν經由在無水醇中加熱，或從 20 C(=NH)-NR4R14經由在EtOH 中用 BrCN 及 NaOEt 處理； NR10S〇2R3從NHR10經由用CISO#3處理經由在吡啶中加熱 ，服uASjR^NR^QP)!^經由用 Lawesson 氏試劑[2,4-雙 (4-甲氧基本基)-1，3,2,4-二σ基二填烧-2,4-二硫化物]處理； NR10SO2CF3從NHR6與三曱基石黃酸酐及鹼其中r3、& 〜4 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線·Μ 1290926 五、發明說明（《7) A7 、R?、RlO、心及〜相同於本文式(IV)之定義。 而且，本文不同取代基之其他前驅物可以是其他式 (I)至(IV)化合物，其可經由使用此官能基轉化之標準技術 轉化，例如使用S-烧基中間物對於式(iv)化合物中的X， 5其可經由氧化及經適當的親核物取代而得到式(IV)之其他 最終產物，也例如其中一部份是_基取代烷基，可 經由與適當的疊氮化物鹽反應而轉化成對應的Ciig烷基叫 衍生物，且隨後如果需要時可還原成對應wCi^烧基丽2 化合物，其隨後可與R7S(0)X其中X是鹵基(例如氯)反應而 10得到對應的C!心烧基顺3(0)2117化合物。 或者是其中一部份是鹵基取代之Cii〇烷基，其可與胺 R4RhNH反應而得到對應的Ci⑴烷基化合物，或可 與RPH之鹼金屬鹽反應而得到對應的烷基Sr7化合物
#----i.—訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於羥基及氮基的合適保護基是熟知於此項技藝且 揭示在許多文獻中，例如Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981. .基保護基之合適實例包括石夕烧基醚例如第三丁基二曱基 或第三丁基二苯基，及烷基醚例如經由不同連接的烧基鏈 (CR1〇R2〇)n連接之甲基。 式(I)至(V)及(la)至(IVa)化合物之藥學性酸加成鹽可 得自已知的方法，例如將其在適當的溶劑存在下用適當量 之酸處理。 線 A9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明說明（私？）
OH
POCI3/DMF N H I，— HO N 、S 1
1. h2nohhci
Cl
Λ R3NH2 Et0H/Et20
R1 B(〇H)2 二呤烷·η20 Na2C〇3 H b 5
N 10 15
A COCI2. 口比咬 甲笨或 CD!, THF, Δ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
。微 R3 I 1. oxone 或 MCPBA^/ 2. R2XH·驗
R2 X=〇，N.S.C H2i Raney Ni 20 V-R,
-訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在圖式1中，X1是CM0燒基、芳基或雜芳基；Y-RA 相同於式(IV)化合物之定義。商業化供應的4,6-二經基_2·甲基錄射(1)(並也可 經由文獻方法製備並根據下述，其•錄不私甲 基或S·芳基)經由文獻方法轉化成腈⑶[見Santmi，et ai J 本紙張尺度_ γ關家鮮（CNS)A4祕(21。χ !29〇926 A7 、發明說明（仁f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1971，8, 445-453](圖式 1)，化合物3與1 當量胺經由揭示用於相關化合物之類似方法反應，得到2一 甲基對胺苯磧酸基-4-氯-6-胺基密咬-5-乙腈(4)[見 TiimkeviciuSjS.L/d/^ydw?· 1995, 1703-1705] 〇 5 使用鈀觸媒例如肆(三苯基膦)鈀(0)觸媒，在良好至 極佳產量下進行4與芳基硼酸之Suzuki反應，或者是，（4) 之二-芳基偶合反應可使用芳基或雜芳基有機辞、有機銅 、有機錫或已知的其他有機金屬試劑進行，得到二_芳基 交聯偶合產物[見例如Solberg，J·; Undheim， 10 1989, 62-68]，取代4 中的氯也可用氮 親核物達成[對於相關的胺化反應見美國專利3,631，〇45及 3,910,913]，取代4中的氯也可用S親核物[見Tumkevicius， SAd初1995, 1703-1705]或0、或烷基親核物達成 〇 15 製備7_曱基胺磺醯基-I，5-二取代二氫-1H-嘧咬並 [4,5-dh密啶-2-酮⑺是經由還原腈(5)，較宜用氫化物還原 劑例如氫化鋁鋰或NaB2H7，較宜在醚類溶劑例如τηρ、 Et20、乙一醇二曱_或二σ号烧中進行而生產二-胺⑹，在 官能基與更高反應性的氫化物還原劑不相容之情形下，可 20使用腈之選擇性還原法，包括在η3ρο4中的碘化亞釤、 RaneyNi催化的氫化反應、或氫棚化納-氯化始，所得的 二胺6可用羰基二咪唑或混合的酸酐例如氯甲酸乙酯或對 於較低反應性的二胺用光氣或三光氣及合適的三級胺驗 在-78及100°C之間的温度下環化成(7)。 〜51
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂------ 線. 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（切） 硫化物(7)與氧化劑例如一或二當量的間_氯過氧苯甲 酸或Oxone®之氧化得到亞砚或礙，硫化物氧化成礙也可 經由〇s〇4及催化性的三級胺N_氧化物進行，硫化物氧化 之其他方法包括使用過氧化氫、其他過酸、氧、臭氧、有 5機過氧化物、過錳酸鉀及鋅、過硫酸鉀及次氯酸鈉。 關於式(iv)化合物其中院基或s〇2成基之2_ 錢細及酬，在文射報導可經由録_物取代， 因此其中X是院基砜或亞硪之㈣類似物可經由一級及二 級烧基胺取代而不需要其他驗催化，較宜在極性非質子溶 10劑例如N-甲基吼略咬_2_酮(NMP)，及在胺親合性決定之不 同溫度下進行，例如在_?中用乙醇胺取代1¥類似物之 颯疋在65 C下進行30分鐘，而更位阻的胺例如參(經甲基） 胺基甲烧需要增加溫度並延長反應溫度⑽Μ%小時反 應時間），也可在高溫下用經取代之芳基胺或雜芳基胺取 15代颯，有時候需要形成芳基或雜芳基胺陰離子例如用氮化 鈉或其他合適的鹼在DMS〇中進行，此外，（IV)之亞砜類 似物可用芳基或雜芳基胺之銨鹽取代，例如先前在專利文 獻(WO 9932121)之揭示。 同樣地，（IV)之砜及亞砜類似物可用芳基或雜芳基或 20烧基硫醇或芳基或雜芳基醇取代，例如含石風作為χ取代基 之IV類似物可在醇中用烷醇鈉取代或者是反應性的烷醇 鹽或酚鹽親核物可用合適的鹼例如NaH或雙三甲矽烷基胺 化鈉在極性非質子溶劑例如DMS〇中從醇或酚產生。 同樣地，關於(IV)之2-嘧啶基砜可用碳親核物例如芳 〜52' 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱）
-----------------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290926 A7 五、發明說明（^/) 10 15 基或烷基格林亞試劑或相關的有機金屬例如有機鋰、鋅、 錫或蝴取代，這些反應在部份情形下需要過渡金屬催化例 如用Pd或Ni觸媒，用氰化物、蘋果酸陰離子、未經活化 的烯醇鹽或雜環C親核物例如;μ曱基咪唑陰離子取代相關 的2-¾啶石風，經由用NaH或其他合適的驗在THF中產生陰 離子也曾進行(見例如Chem Pharm Bull· 1987, 4972-4976) ’例如其中χ是烧基;s風之(Iv)類似物可用丨_甲基咪唑之陰 離子取代，經由用正丁基鋰在THF中在_7(rc下處理卜甲基 咪唑而產生，得到在咪唑C_2經取代之〇烷基化產物。 在7位置未經取代之3,4_二氫-1H_务定並[4,5脅密咬_ 2 _(9)(圖式1)可仔自Raney祕氫解SMe化合物(7)以及直 接從無S烷基取代基之1類似物(圖式丨)合成。 式(IVa)類似物之氧化系列可使用合適的氫化物還原 劑例如二異丁基氫化鋁經由部份還原腈而製備，較宜在低 溫下進行，並防止水解情形，得到亞胺(圖式2)，亞胺與 光氣或反應性較低於光氣例如羰基二咪唑之環化而得到i & (圖式2)。 圖式2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 線· 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R1
R3
CT
R3 用芳基取代基在3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-
本紙張尺度適用中國國家標準(cns)a^^ F 1290926 A7 B7 五、發明說明 的位置之取代也可、經由進行下列圖式3說明之I芳基♦定 而輕易地達成。 圖式3 5 10
0 CI
Pd(PPh3)4 ArylB(0H)2 二。咢烧,H20 Na2C03 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 1. H2N0HHCI 2. S0CI2
15 ^H.·二呤烷 或__ R CoCI2, NaBH4 gg·吡啶 '或
治-象方法 -訂---------線— 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)至(IV)及(la)至(IVa)化合物或其藥學上可接受的 鹽可用於生產藥劑，在人類或其他哺乳動物中用於預防或 治療性處理經由此哺乳動物的細胞例如但不限於單細胞或 巨嗟細胞之過量或失控細胞活素生產而惡化或造成的任何 病症狀態，或過量或失控生產CSBP蛋白質而惡化或造成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n H - -I n ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 的任何病症狀態。 對於核之目的，除非另外制，如)至(Iv 至(IVa)化合物將都稱為式(I)化合物。 式(I)化合物可抑制前發炎性細胞活素，例如 5 IL-6、IL-8及TNF且因此可在醫療中使用，几-丨、 IL-8及TNF影響多種細胞及組織且這些細胞活素、以及其 她胞活素衍生的細胞活素，是錄疾餘態及情形之重 I且關_發炎介體，抑制這麵發炎性細胞活素有益於 控制、降低及減輕許多這些疾病狀態。 1〇 據此，本發明提供一種用於治療細胞活素居間影響 I 的疾病之方法，其包括用藥有效細胞活素干擾式/曰 合物或其藥學上可接受的鹽。 式(I)化合物可抑制誘發性的前發炎性蛋白質例如 COX 2’也稱為許多其他名稱例如前列腺素内過氧化物合 B成酶_2(PGHS·2)且因此可在醫療中使用，環氧酶(c〇)通 道之這些前發炎性脂質介體是經由誘發性c〇x_2酶產生， ，此調節負責從花生四烯酸衍生這些產物之c〇M，例如 影響多種細胞及組織之前列腺素是多種疾病狀態及情形之 重要且關鍵的發炎性介體，式⑴化合物不影響釋 20 ，此選擇性抑制COX-2可減輕或救助與抑制(：〇：^1相關的 致潰瘍性傾向，因而抑制必要於細胞保護效應之前列腺素 ^因此抑制這些前發炎性介體有益於控制、減少及減輕許 ^這些疾病狀態，最值得注意的這些發炎性介體，尤其是 ^列腺素，經牵涉疼痛，例如敏化疼痛受體或水腫，這方 〜55, 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格_( χ 297公髮)- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290926 A7 五、發明說明（冰） 5 10 15 20 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 面的疼痛管理因此包括治療神經肌肉痛、頭痛、癌症痛及 關節痛，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，可經由抑 制合成COX-2酶而在人類或其他哺乳動物中具有預防 療用途。 、W 據此，本發明提供一種抑制合成⑺^^^之方法，其 包括用藥有效量之式(I)化合物或錢學上可接受的鹽類， 本發明也提供一種經由抑制合成cox_2酶而在人類或其他 哺乳動物中預防性處理之方法。 、八 具體地說，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類可 在人類或其他哺乳動物中預防或治療經由此哺乳^物的細 胞例如但不限於單細胞及/或巨嗟細胞之過量或失控的 U IL-6、IL-8及TNF生產而惡化或造成的任何病症狀態。 據此，在另一方面，本發明係關於在對其有需要之 哺乳動物中抑制生產几心之方法，其包括將有效量之式⑴ 化β物或其藥學上可接受的鹽類用藥至該哺乳動物。 有斗夕疾病狀態其中過量或失控的1生產係牽涉惡 2及/或造成此疾病，這些包括類風溼性關節炎、骨關節 軟腦膜-蛛網膜炎、局部缺血及出血性中風、神經創 &/閉a丨生頭顧受傷、中風、内毒素血症及/或毒性令風徵 f群、其他急性或慢性發炎疾病狀態例如内毒素引發的發 炎性反應或發紐腸病、結核病、動脈雜症、普斑 病變:多發性硬化症、惡質病、骨吸收、牛皮癬性關節炎 ^Reiter氏徵候群、類風座性關節炎、痛風、創傷性關節 炎、風療性關節炎及急性滑膜炎，最近的證據也將IL-1活 訂 線 本紙張尺度適財_家標準(CNsuTi^To x 297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明說明（技） 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尿病、姨义細胞疾病及阿㈣海默氏症相關。 咖用於治療CSBP居間影響的疾病狀態之用途， "^ ―不限於神、㈣性疾病，例如阿爾茲海默氏症(如 上A)、巴金森氏症及多發性硬化症等。 —Λ另—方面，本發明麵於在對其有需要之哺乳動 生產之方法，其包括將有效量之式(I)化合物 或/、樂于上可接受的鹽類用藥至該哺乳動物。 過量或失控的TNF生產經特惡化及/或造成多種疾 病，包括類風對生關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、 痛，性關節炎及其他，炎情形、敗血症、敗血性休克、、 内毋素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克徵候群、成 人呼吸君迫徵候群、慢性肺發炎病及慢性阻塞性肺病、石夕 肺症、肺結節病、骨吸收病例如骨質疏鬆症、心臟、腦及 腎臟再灌流傷害、移植物對宿主反應、同種異體移植排斥 、由於感染例如感冒之發燒及肌痛、腦感染包括腦炎（包 括HIV-引發的形式)、腦瘧疾、軟腦膜-蛛網膜炎、局部缺 血及出血性中風、感染或惡性腫瘤後的惡質病、後天免疫 機能障礙徵候群(AIDS)引起的惡質病、AIDS、ARC (AIDS相關的併發症)、瘢瘤形成、痂組織形成、發炎性腸 病、CiOhn氏症、潰瘍性腸炎及發熱病。 式(I)化合物也可用於治療病毒感染，其中此病毒在 活體内對經由TNF之上調節有敏性或將誘發TNF產生，包 含在此治療的病毒是因為感染而產生TNF的病毒，或直接 或間接對於TNF抑制性的式(I)化合物的抑制有敏性的病毒
--------tl-------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（y) ，例如降低複製，此病毒包括但不限於HW4、HIV_2及 HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒及疱疹群 病毒例如但不限於帶狀疱疹及單純疱疹，據此，在另一方 面，本發明係關於一種治療患有人類免疫缺陷病毒(HIV) 5的哺乳動物之方法，其包括將有效TNF抑制量之式(I)化合 物或其藥學上可接受的鹽類用藥至該哺乳動物。 也了解IL-6及IL-8都是在鼻病毒(HRV)感染期間產生 且導致發病普通感冒及惡化與HRV感染相關的氣喘 (Turner et al·，（1998)，Clin. Infec· Dis·，Vol 26, p 840; Teren et 10 al·，（1997)，Am· J. Respir. Crit· Care Med· vol 155, p 1362; Grunberg et al·，（1997)，Am· J. Respir· Crit· Care Med. 156:609及Zhu et al·，J· Clin. Invest. (1996)，97:421)，在試管 内經證明肺上皮細胞感染HRV後導致產生IL-6及IL-8 (Subauste et al·，J. Clin· Invest. 1995, 96:549)，上皮細胞代 15表感染HRV之主要部位，因此本發明另一方面是治療使 降低與鼻病毒感染相關的發炎之方法，不需要是病毒本身 之直接效應。 式(I)化合物也可在人類以外的哺乳動物中，用於結 合需要抑制TNF產生的獸醫治療，在動物中治療或預防性 20 處理的TNF居間影響的疾病包括例如上述之疾病狀態，但 尤其是病毒感染，此病毒貫例包括但不限於慢病毒减染例 如馬傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、維斯那病毒、或 梅迪病毒或逆轉錄病毒，例如但不限於貓免疫缺陷病毒 (FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其他逆轉錄 〜5 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------_ 1290926 A7 五、發明說明（i?) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 病毒感染。 式(I)化合物也可局部性用於治療或預防經由過量細 胞活素產生例如分別是IL-1或TNF居間影響或惡化的局部 疾病狀態，例如發炎性關節、濕疹、牛皮癬或其他發炎性 皮膚情形例如曬傷，發炎性眼睛情形包括結膜炎；發熱病 、疼痛及與發炎相關的其他情形，牙周病也經牽涉細胞活 素產生，包括局部及全身性，因此在此口腔疾病例如齒齦 炎及牙周㉟中使用式(I)化合物控制與細胞活素產生相關的 發炎是本發明之另一個方面。 式(I)化合物也經證明可抑制IL_8 (白介素_8, NAP)製 造，據此，在另一方面，本發明係關於在對其有需要之哺 乳動物中^制IL-8製造之方法，其包括將有效量之式①化 合物或其藥學上可接受的鹽類用藥至該哺乳動物。 有許多疾病狀態其中過量或失控的IL_8製造是與惡化 及/或造成此疾病相關，這些疾病的特徵是大量嗜中性白 血球滲〜例如牛鑛、發紐腸疾、氣喘、^臟、腦疾 腎臟再灌流傷害、成人呼吸性梗塞徵候群、血栓疾血管球 性腎炎，全部這些疾病是與增加負責將嗜中性白血球趙化 至發炎部位之IL-8製造相關，；ϊ；同於其他發炎性細胞活素 (IL-1、TNF及IL-6)，IL-8具有促進嗜中性白血球趨化性及 活化作用之獨特性質，因此抑飢_8製造將導致直接降低 嗜中性白血球滲入。 式(I)化合物之㈣量是足財卩制細胞活素尤其是江_ 、IL-6、IL-8或TNF製造，使其調節下降至正常值，或在 g紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公£ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) *---- — I I 訂—-----I--· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 ______Β7_____ 五、發明說明（找） 某些情形下到次正常值，以致於改善或預防疾病狀態，不 正常值的IL-1、IL-6、IL-8或TNF，例如在本發明範圍内 ，係指：（i)自由態(沒有細胞結合)的IL-1、IL-6、IL-8或 TNF量大魚貨等於每毫升1微微克；（ii)任何細胞結合IL-1 5 、IL-6、IL-8或TNF;或(iii)在細胞或組織中存在的IL-1、 IL-6、IL-8或TNF mRNA高於底值其中分別產生IL-1、IL-6 、IL-8 或TNF。 發現式(I)化合物是細胞活素之抑制劑，尤其是IL-1、 IL-6、IL-8及TNF，是基於本文敘述的式(I)化合物在試管 10 内測試法中製造IL-1、IL-8及TNF之效應。 在本文中使用的名詞”抑制製造IL-1 (IL-6、IL-8或 TNF)”係指： a) 在人類中將細胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)之過 量活體内含量，經由抑制全部細胞包括但不限;^單細胞或 15巨嗟細胞釋出細胞活素，降低至正常或次正常量； b) 在人類中將細胞活素(il-1、IL_6、IL-8或TNF)之過 量活體内含量，在基因組含量下向下調節至正常或次正常 量； c) 作為後轉譯事件經由抑制直接合成細胞活素(11^ 20 、IL-6、IL-8或TNF)而向下調節；或 d) 在人類中將細胞活素(正-丨、κ、正^或胃)之過 量活體内量，在轉譯含量下向下調節至正常或次正 △在本文中使用的名詞”聊居間影響的疾病或疾病1狀 態”係指其巾TNF參與的任何及全部疾錄態，不論是經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -訂---------線· 〜60 1290926 A7 五、發明說明（犮f) 由製造TNF本身或經由TNP造成釋出另一種細胞活素，例 如，不限於IL-1、IL_6或IL_8，-種疾病狀態其中例如仏一 1是主要成份，且其製造或作用是回應TNF而惡化或分泌 ，將因此視為是TNF居間影響的疾病狀態。 5 在本文中使用的名詞，，細胞活素，，係指任何分泌的多 10 K，其可影響細胞的功能且侧節在免疫、發炎或造血回 應中細胞之間相互作用之分子，細胞活素包括但不限於單 核因子及淋巴因子，與從何種細胞製造無關，例如單核因 子通常係指經由單核細胞例如巨噬細胞及/或單細胞製造 及分泌，但是其他細胞也可製造單核因子，例如天然殺傷 細胞、纖維織母細胞、嗜鹼白血球、嗜中性白血球、 tr 15 細胞、腦星形細胞、骨體基質細胞、表皮角質形成細胞及 B-淋巴細胞，淋巴因子通常係指經由淋巴細胞製造細胞 活素實例包括但不限於白介素_1(11^)、白介素 白介素-8 (IL-8)、_壞死因子_ α (TNF- α )及腫瘤壞死因 子-万(TNF j)。在本文中使用的名詞，，細胞活素干择 =胞活素抑·，，係指當給予病人麟預喊治療 線 量或失控的細胞活素製造而惡化或造成的疾病時，可將細 胞活素之活體内含量降低至正常或次正常含量右旦、、、田 20式(I)化合物。 Μ里的 、在本文中使用時，在名詞，，抑制細胞活素，用於 感染HIV的人”中的細胞活素係指一種細胞活素其牽乎^、 引發及/或維持Τ細胞活化及/或活化丁細胞居間影響的 基因釋出及/或複製及/或(b)任何細胞活素居間影^的疾疒 -61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（㈣X 297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 20 相關的問題例如惡質病或黃斑變性。 聊-/5 (也稱為淋巴毒素)與·· α (也 ^接近的結_倾，朋此各引越_^^ j == 細胞受體，，一，可經由：7 口 =_此除麵職明，在本域翁，聊”。 夕種MAP激酶族，或者是稱為CSBp =::室獨立地鐘定，此新穎的蛋白質激酶經由雙 化侧已經在不_細胞_中經由多 種刺激物之織作用而觀察，例如生理 糖^發紐細胞騎例如白介素㈣軸 Γ(Ι)化合物之細胞活素生物合成抑侧經測定是 伽^ 激翁性之有效且娜性的抑湖，這些抑. 二別有助於測定牵涉發炎回應之傳訊通路，具體地說，第 一次可描述脂多糖在Μ細胞之細胞活素製造中的作用之 明確訊號轉導通路，除了已經敘述之這些疾病以外，也包 括治療中風、神經創傷、心臟及腎臟再灌流傷害、充錄 心臟衰竭、線祕分流紐(CABG)手術、慢性腎臟衰 ，、血管生成&相關的過程例如癌症、血栓、血管球性腎 穴、糖尿病及胰臟0細胞、多發性硬化、黃斑變性、濕修 、牛皮癬、曬傷及結膜炎。 ' 、/SBP抑制劑隨後在多種動物模式中測試抗發炎活性 :逆擇模式系統使其對環氧酶相當不敏性，以便顯示細胞 活素抑制劑之獨特活性，此抑制劑在許多此活體内研究中 顯不明顯的活性，最值得注意的是其在膠原引發的關節炎 訂 線 本紙張尺度適用中國_5'家標準（CNS)A4規格（21G x 297公复- 1290926 A7 五、發明說明（) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^式及在内毒素休克模式中抑制TNF製造之有效性，在後 續的研究中，降低3^中的TNF含量與從畴素休克有關 的致死率之存活絲護侧，也㈣要的是此化合物在大 田鼠胚胎長骨器官培養液系統中可有效抑制骨吸收， Griswold et al.5 (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412； Badger, et al, (1989) Circ. Shock 27? 51-61; V〇tta et al (1994) in vitro. Bone 155 533-538; Lee et al.5 (1993), B Ann. N. Y· Acad· Sci. 696, 149-170。 、έ不田血貧生成成份之慢性疾病是各種眼睛新血管 ^成，，如糖尿病視網膜病變及黃斑變性，含過量或增加 管系統之其他慢性疾病是腫瘤生長及轉移、動^粥 樣硬化症及部份關節炎情形，因此CSBp激酶抑制劑豆有 阻止這些疾病狀態血管生成成份之用途。 /、 ^在本文巾使用的名詞”過量或增加複製血κ统不當 血官生成”係包括但不限於血管雜徵之疾病及眼疾病。在本文中使用的名詞，，不當血管生成，，係包括但不限 於;;複製伴隨著組織複製特徵之疾病，例如姆癌症 、谷私、關節炎及動脈粥樣硬化症。人1本另r方面是在對其有需要的人類中治療經由 j讀軸毋(HRV)、其⑽道病毒、冠 :或^感病i、、r吸道融合病毒或腺病毒造成的二 ^s n迢病f感木之方法，此方法包括將有效量之 CSBP/P38抑制劑用藥至該人類。本發明另-方面是在有f要的人類中治療包括 -63^
_尺度適用中國國 ^4(CNS)A4^ (21〇x 297iiT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290926 A7 B7 五、發明說明（A) 預防感冒引起的肺炎之方法，此方法包括將有 CSBP/P38抑制劑用藥至該人類。 ’里< 5 10 15 本發明也關於CSBP/P38激酶抑制劑用於治 防與人類赠軸毒(HRV)、其他騎鱗、冠狀、 =病=、副流感病毒、呼吸道融合病麵腺病毒之: 感染相關的發炎之用途。 丙’ ^錢，本發餐、在人類巾轉經由人類逆 !；=;(，:、其他腸道病毒、冠狀病毒、流感病毒、 、呼吸道融合病毒或腺病毒造成之病毒感染， 明係關於惡化氣喘(經由此病毒感染)、慢性支 =九、紐阻塞性肺病、中耳纽鼻鼓之呼吸道病毒 逆&^可，道抑制1L_8或其他細胞活素有助於治療 Ρ38激酶抑制_於治療mv或其他呼吸道 病母感染造成的一般感冒咸信是新穎之用途。 出在本文治療之啤吸道病毒感染也可結合次 要病毋感染，例如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。 受此包_防性_於治療懷疑 低鮮，其包括減少徵候群、減輕徵候群、減 改進文醫療結it發生率或病人情形之任何其他變化，因而 雕太Γ雜出本文的各鮮是針朗除或治療病毒有機 病主心九而疋針對治療惡化其他疾病或疾病徵狀之呼吸道
St:例如氣喘(經由此病毒感染)、慢性支氣管炎、 又生阻基性肺病、中耳炎及鼻竇炎。 20 1290926 A7 五、發明說明（〇) 10 15 20 本文治療之較佳病毒是人類逆轉錄病毒感染v 呼吸道融合病毒(RSV)。 本發明另-方面是針對治療吸入煙引發的氣道發炎 、肺化學激素製造及細胞活素製造，本發明可針對治療其 他呼吸這疾病例如惡化氣喘(經由此病毒感染)、慢性支氣 管炎：慢性贿性肺病、中耳炎及鼻f炎之病毒感染後引 發的軋道發炎，呼吸道病麵染與馳_氣道發炎之結 合冶療也可包括次要病毒感染，例如中耳炎、#竇炎或肺 炎。 、/ 必須指出發炎可以是因為從嗜中性白血球活化作用 及其他白血球以及血管魏勒皮細胞活化作聊出的細 胞活素及化學激素引起。 心在本文中所稱的治療可包括預防性地用於治療懷疑 叉此氣運發炎之族群，其也包括減少徵候群、減輕徵候群 、減低嚴錄、減少發生率或病人情叙任够他 因而改進醫療結果。 ’、 ’ 此預防性受益的合適人口是在職務中經常吸入煙的 消防人員；用在軍隊以及戰爭暴露之平民。 所指的天然造成的煙，例如工廠萃取物、天然植物 產物、合成物質、化學性處理的天然物質、或天然產品例 如油及氣體或其他化石燃料，可在本發明範圍内治療，適 宜包括預防之治療係指香煙或合成/複合物，例如發生 與建築物或住宅相關的火災。 X 本發明另一方面係關於CSBP/P38激酶抑制劑在對其 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂· 备 本紙張尺度適用♦國國家標準（CNS)^袼（21〇 X 297公髮） 1290926 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（仏） 有需要之哺乳動物中用於治療包括預防與氣道發炎及/或 咳嗷引起的過度咳嗷之用途。 本發明也關於CSBP/p38激酶抑制劑在對其有需要之 哺乳動物中用於治療包括預防與發炎增強的咳嗷相關的疾 5 病之用途。 本發明也關於式(I)化合物在嗜伊紅白血球性支氣管 炎及咳嗷的各種氣喘之用途。 式(I)化合物也可用於治療包括預防在氣道及咳嗽中 的嗜伊紅白血球性發炎，合適用於治療包括預防嗜伊紅白 10 血球性支氣管炎(此與氣喘不同)及用於治療包括預防咳漱 受化的氣17而，這些疾病係指治療其他呼吸道疾病例如惡化 氣喘(經由此感染引發)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病 、中耳k及鼻買炎之病毒感染後引發的氣道發炎，呼吸道 病毒感染與煙相關的氣道發炎之結合治療也可包括次要病 15毒感染，例如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。 過度咳漱或發炎增強的咳漱相關的疾病可能是嗜伊 紅白血球活性之直接結果或相關連，其也可能是阻止製造 居間影響這些現象之某些細胞活素之直接結果或相關連。 在本文中所稱的治療可包括預防性地用於治療懷疑 20受此氣道發炎及/或咳嗽之族群，其也包括減少徵候群、 減輕徵候群、減低嚴重性、減少發生率或病人情形之任何 其他變化，因而改進醫療結果。 嗜伊紅白血球性支氣官炎在臨床上代表慢性咳漱及 痰嗜伊紅白血球增多症，但是無在氣中發現的氣道功能失 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7______ 五、發明說明（β) 常，不同於在無痰嗜伊紅白血球增多症病人之咳嗽，此咳 漱對應於抗發炎治療，例如吸入腎上腺皮質類固醇(Niimi et al.? Eosinophilic inflammation in cough variant asthma,
European Respiratory Journal· 11(5): 1064-9,（1998)) o 5 患有咳嗽變化性氣喘的病人也有下列判斷基準：（1) 先前未經診斷患有氣喘；（2)抱怨至少有3週的咳嗷；（3)沒 有抱怨％鳴、呼吸短促或胸緊；（4)有正常的健康檢查結 果’·（5)有正常或幾乎正常的肺活量；（6)在支氣管激發挑 戰測試期間有支氣管過度回應之證據；及(7)對氣喘醫療 10 有有利的回應(Irwin et al·，Interpretati〇n 〇f p〇sitive results 〇f a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma (Archives of Internal Medicine. 157(17)_·1981_1987， (1997)) 〇 ’ 15 不同於慣用的抗咳漱藥劑，例如可待因或右美沙芬 ^P38激酶抑制劑顯示無直接的抗咳嗽活性，但是可減少 氣這嗜伊紅白血球增多症及正常化過度咳嗽狀態，因此使 用p 3 8抑制劑將減少增加的咳嗷或過度咳嗽狀態，恢復至 正常值其合適用傳統的藥劑及/或適當的醫療治療使用 2〇 P38抑制劑將可保養因為其他進行中的疾病或治療而增加 ^漱=應尤其是無效性咳漱的病人，經由使用本發明抗發 炎性醫療，可以調節或減低增加的咳嗽回應。 據此，本發明在對其有需要的哺乳動物_ CSBP激居間影響的疾狀方法，其包括將有效量的式 〜67〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線. 1290926 A7 五、發明說明（β) (I)化合物或錢學上可接受的觀藥至該哺乳動物。 為了在醫療中使用式(I)化合物或其藥學上可接受的 鹽，通常根據標準製藥技術將其調製成醫成物，因此 本發明於-種醫藥組祕，其含有效無毒量之式⑴化 合物及樂學上可接受的載劑或稀釋劑。 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（）化e物、其藥學上可接受的鹽及含彼之醫藥植 成物可經由慣___任何途徑用藥，例如口服、、 I不經腸錢經由吸人，式(1)化合物可根據傳統的步驟 :式(I)化合物與標準的s藥麵混合之慣肖給藥形式下用 ，式合物也可結合已知的第L雜性化合物在 慣用給藥形式下用藥，這些步驟包括混合、粒化及壓製或 將成份溶解成合適的所要製劑，#鋪學上可接受的 ，稀釋劑之形式及特徵是經由所要混合的活性成份量、用 藥途控及其他已知的變數決定，，，可接受的，，載劑必須是可 與製劑中的其他成份相容且對其接受者無害。 p使用的醫藥細可以是固體或液體，固體載劑實例 ^乳糖、白土、嚴糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯 私、硬脂_、硬麟等，液體綱實例是概、花生油 梗油、氏0等，同樣地，載劑或稀釋劑可含此項技藝 ,、、、、知的日才間延遲物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂 甘油6旨或壞。 =以使用多種變化之藥劑形式，據此如果使用固體 石j日寸，製劑可以是製成片劑、以粉末或小顆粒形式放入 更貝明膠膠囊喊是糖鋪或錠細彡式，固體細的量可 -68-
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1290926 大幅度變化但是較宜是從約25毫克至約這，當使用液體 載劑時，製劑之形式是糖漿劑、乳液、軟質明膠膠囊劑、 無g注射液例如瓿或非水性液體懸浮液。 式(I)化合物可局部用藥，也就是非全身性用藥，此 5包括將式(I)化合物外用至表皮或口腔前庭及將此化合物滴 注至耳、眼及鼻，如此化合物不會明顯進入血液，相反地 ，全身性用藥係指口服、靜脈、腹膜内及肌肉内用藥。 合適用於局部用藥之調製物包括合適穿透皮膚進入 發炎部位之液體或半液體製劑例如擦劑、洗劑、乳劑、軟 10膏或糊劑，及合適用藥至眼、耳或鼻之滴劑，局部用藥之 活性成份可以是從〇.〇〇1%至1〇%重量/重量，例如從1%至 ，調，重量，但是含至多職量/重量但較宜構成低於 5/0重1/重量，更宜從汰^至丨％重量/重量之調製物。 根據本發明之洗劑包括合適應肢皮膚或眼睛，洗 15眼劑可含無菌水溶液視需要含殺菌劑且可經由類似於製備 滴劑之方法製備，應用至皮膚之洗劑或擦劑也可含快乾及 冷部皮膚之藥劑，例如酒精或丙_，及/或濕潤劑例如甘 油或油例如說麻油或花生油。 根據本發明之乳液、軟膏或糊劑是供外用的活性成 20知之半固體調製物，其製造可經由藉助合適的 細分粒或粉末形式之活性化合物本身或在水性或;水^ 體中的溶液或懸浮液混合油脂性或非油脂性基質，此基質 可含碳氫化合物例如例如硬、軟或液體石虫鼠、甘油、^鼠 、金屬皂，黏膠；天然來源的油例如杏仁玉米花生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) “訂---------線· 〜69'
本紙張尺錢财@國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱了 1290926 A7 五、發明說明（π) 5 10 15 20 蓖麻或抛油，羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬月旨酸或 油酸及醇例如丙二醇或巨膠，此調製物可摻混任何合適的 表面活性劑例如陰離子、陽離子或非離子性表面活性劑例 如山梨聚糖酯或其聚氧乙埽衍生物，也可含懸浮劑例如天 然膠、纖騎衍生物或無機鱗例如二氧化似其他成份 例如卵磷脂。 根據本發明之滴劑可含無菌水性或油性溶液或懸浮 液且其製備可經由騎性成份溶解在殺菌劑及/或殺真菌 劑及/或任何其他合適防腐劑之合適水溶液，且較宜含表 面活性劑，所得的溶液可隨後經由過濾澄清，轉移至合適 =容器後密封並經由壓熱器或保持在98_1〇(rc經半小時殺· 菌，或者是根據無菌技術，將此溶液經由過濾殺菌並轉移 至容器，合適包含在滴劑中的殺菌劑及殺真菌劑實例是苯 基硝酸或醋酸汞(0·002%)、氯化苯曱烴銨(〇〇1%)及醋酸洗 必泰(0·01 %)，用於製備油性溶液之合適溶劑包括甘油稀 釋的酒精及丙二醇。 、 式(I)化合物可不經腸道用藥，也就是經由靜脈、肌 肉、皮下、鼻内、直腸、陰道或腹膜内用藥，皮下及肌肉 内形式之不經腸道用藥通常較佳，此用藥之適當給藥形式 可經由慣用技術製備，式(I)化合物也可經由吸入用藥， 就是經由鼻或口腔吸入用藥，此用藥之適當給藥形式例如 氣溶膠調製物或計量給藥吸入劑，可經由慣用技術製備。 對於在本文中揭示的式(I)化合物之全部方法，I日 口服給藥量較宜是從約〇·1至約80毫克/公斤總體重，較宜 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 1290926
、發明説明（《f ) 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
是從約ο.2至30毫克/公斤，更宜是從約〇_5至I5毫克每曰 不經腸道給藥量是約(U至約80毫克/公斤總體重，較 從約0.2至約30毫克/公斤，且更宜是從約〇5至15毫克^ 斤，每日局部給f量較宜是從G1毫克至⑼毫克，用藥二 至四-人，較且每天二或三次，每日吸入給藥量較宜 0.01毫克/公斤至m毫克/公斤每曰，t然從事此項技蔽者 可根據治療的本質及程度、用藥之形式、途徑及部位及 治療的特定病人而決定式(1)化合物或制學上可接受的鹽 之各次給藥之最適量及_，當然從事此項技#者對於^ 適田的/台療過程，也就是式(I)化合物或其藥學上可接受的 鹽在定義天數下之每日給藥次數，可使⑽統的治療過程 測試法而決定。 、此新穎的式(I)化合物也可在需要抑制CSBp/p38或細 胞活素抑制或製造中，結合人類以外的哺乳動物之獸醫治 療使用，具體地说，在動物中治療或預防性處理的 P38居間影響的疾病包括例如在本文治療方法部份提到的 ，病狀怨，但尤其是病毒感染，此病毒包括但不限於慢病 毒f染例如馬傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、維斯那 病母、或梅迪病毒或逆轉錄病毒，例如但不限於貓免疫缺 病骨(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其他 逆轉錄病毒感染。 現在將苓考下列生理實例說明本發明，此僅供說明 且不月b視為本發明範圍之限制。 MMtM -7l·
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
1290926 A7 B7 五、發明説明（7〇) 發明化合物之細胞活素抑制效應可經由下列試管 内測試法測定： 白介素-l(IL-l)、白介素_8(IL_8)及腫瘤壞死因子 (JNF)之測試法已經熟知於此項技藝，且可見於多種出版 5 M及專利，在本文中使用的代表性合適測試法是揭示在
Adams et al·’ US 5,593,992，其揭示整份併於本文供參考。 白介素-l(IL-l) ’ 根據Colotta et al·，J· Immunol·，132, 936 (1984)之步驟 ，從自願者供體之新鮮血液製劑或從血庫血塊黃層分離及 10純化人類末梢血液單細胞，在每槽1-2百萬/毫升之濃度下 將這些單細胞(lxl〇6)放入24_槽培養皿内，使細胞黏附2小 日守，然後經由溫和清洗將沒有黏附的細胞去除，然後將測 試化合物加入細胞内，經1小時後加入脂多糖(5〇毫微克/ 愛升)，並將培養液在37°C下再培養24小時，結束後取出 15 培養液上清液並使細胞及全部的碎屑澄清，然後經由
Simon et al·，J. Immunol. Method，84, 85,（1985)(基於IL-1 刺 激白介素2製造細胞系(EL-4)而分泌IL-2之能力，和 A23187離子載體一致)或Lee et al·，J. Immuno. Therpy，6⑴， M2 (1990) (ELISA測試法)之方法，立即測試培養液上清 20 液之IL-1生理活性。 活體内TNF測試法： (1) Griswold et al” Drugs Under Exp, and Clinical Res.. XIX (6)，243-248 (1993);或 (2) Boeh?? et al.? Journal of Medicinal Chemistry 395 '72〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 B7 五、發明説明（7/ ) 3929-3937(1996)，其揭示整份併於本文供參考。 在小白鼠及大田鼠中由LPS-引發的TNFa製造 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為了在鼠類中測定LPS-引發的TNF α製造之活體内 抑制，同時在小白鼠及大田鼠内注射LPS。 5 小白鼠方法 從Charles River Laboratories得到之雄性Balb/c小白鼠 用化合物或媒劑預先處理(30分鐘)，經30分鐘之預先處理 時間後，經由腹膜内給予小白鼠LPS(脂多糖得自 Esherichia coli Serotype 055-85, Sigma Chemical Co.5 St 10 Louis，MO) 25微克/小白鼠於25微升鱗酸鹽緩衝化鹽水(pH 7.0)，經2小時後，經由吸入c〇2殺死小白鼠並經由出血將 血液樣品收集至肝素化的血液收集管並儲存在冰上，將血 液樣品離心並收集血漿及儲存在_20°C直到經由ELIS A測 試 TNF α 〇 15 大田鼠方法 攸Charles River Laboratories得到之雄性Lewis大田鼠 在不同時間下用化合物或媒劑預先處理，經預定之預先處 理時間後，經由腹膜内給予大田鼠LPS (脂多糖得自 Esherichia coli Serotype 055-85, Sigma Chemical Co.5 St 20 Louis，MO) 3.0毫克/公斤，注射LPS經90分鐘後，經由吸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入C〇2殺死小白鼠並經由心臟穿孔收集肝素化的全血，將 血液樣品離心並收集血漿，經由ELISA測試TNFa。 ELISA方法 使用揭示在Olivera et al.，Circ. Shock，37, 301-306， 〜73, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（；7>) (1992)之二明治ELISA測量TNFa量，其揭示整份併於本 文供蒼考，使用大頻鼠早克隆抗鼠a (Genzyme， Boston，MA)作為捕捉抗體及多克隆兔子抗鼠TNFa (Genzyme)作為第二種抗體，偵測時加入過氧化酶共輕的 5山羊抗兔子抗體(pierce，Rockford，IL)，隨後加入過氧化酶 之作用物(1毫克/毫升鄰苯二胺含1%脲過氧化物)，從再重 組的鼠TNF 〇： (Genzyme)之標準曲線計算各動物血漿樣品 中的TNFa：量。 在人類全血中LPS-刺激的細胞活素製造 10趾試法:測試化合物濃度是在10倍濃度製備且LPS是製備 成1微克/毫升(最終濃度是50毫微克/毫升lps)且在50微升 體積下添加至1·5毫升eppendorf試管，肝素化的人類全血 是得自健康自願者且在〇·4毫升下分配至含化合物及Lps之 eppendorf試管並將試管在37t：下培養，經培養4小時後， 15將试管在TOMYmicrofuge中在5000rpm下離心5分鐘，抽 出血漿並在-8(TC冷凍。 :使用標準化的ELISA技術定量IL-1及/或 TNP，使用自製ELISA試劑盒偵測人類IL-1及TNF，從適 當的細胞活素之標準曲線測定或_濃度並經由線性 20回歸分析計算測試化合物之ic5G值(抑制5〇%LPS-刺激的細 胞活素製造之濃度）。 CSBP/p38激酶測試法： 此測試法測量32P從[a-32P] ATP至之表皮生長因子受體 (EGFR)·衍生的肽(T669)之蘇胺酸殘留基之CSBP/p38-催化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 i. 〜74〜 本紙張尺度適用210X297公釐） 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（夕） 轉移，其序列如下·· KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(殘留 基661-681)(見Gallagher et al·，“Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase’’，BioOrganic & Medicinal Chemistry，1997, 5， 5 49-64)。 反應是在30毫升體積之圓底96槽培養jel(得自 Coming)進行，反應含(最終濃度）：25毫莫耳濃度Hepes， pH 7.5、8毫莫耳濃度MgCl2、0.17毫莫耳濃度ATP (p38之 —[ατρ](見Lee et al·，Nature 300, n72 pg· 639-746 (Dec· 10 1994))、2.5uCi之[g-32P]ATP、0.2毫莫耳濃度正釩酸鈉、 1毫莫耳濃度DTT、0.1%BSA、10%甘油、〇_67毫莫耳濃度 T669肽及2-4毫微莫耳濃度釋出酵母、活化且純化的p38, 經由加A[r-32P]Mg/ATP引發反應並在37°C下培養25分 鐘，加入32P-ATP前將抑制劑(溶解在DMSO)與反應混合 15 物在冰上培養30分鐘，最終DMSO濃度是0.16%，經由加 入10微升0·3莫耳濃度磷酸使反應終止，經由捕集在p81碟 酸纖維素渡紙將填酸酸化的肽從反應分離，用毫莫耳濃 度墙酸清洗濾紙，使用万閃爍計數器定量摻混的32P，在 這些形下，p38之比活性是4〇〇_45〇 pm〇i/pm〇i酶，且活 20性疋線性至多達2小時之培養，減去在無作用物存在下產 生的值(總值之10-15%)後得到激酶活性值。 式(I)之代表性化合物，實例1至167在此測試法中顯 現正抑制活性，在此結合測試法中的IC5G都<1〇〇微莫耳濃 度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T <75〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公慶） 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）幺） 創傷性腦受傷測試法之TNF- α 此測試法提供在大田鼠中經實驗性引發的側流體叩 打創傷性腦傷害(ΤΒΙ)後在特定腦部位檢視釋出的腫瘤壞 死因子mRNA，因為TNF-a可引發神經生長因子(NGF)且 5 刺激從活化的星形細胞釋出其他細胞活素，此TNF- α基 因釋出之創傷後變化在CNS創傷之急性及再生性回應中扮 演重要的角色，合適的測試法可見於W097/35856，其揭 示併於本文供參考。 用於IL-b mRNA之CNS受傷模式 10 此測試法鑑定在大田鼠中經實驗性引發的側流體叩 打創傷性腦傷害(TBI)後在特定腦部位之區域性釋出白介 素-1 /3(11^1 y5)mRNA，從這些測試法之結果顯示mi後， IL-1 /5 mRNA之暫時性釋出在特定腦部位經區域性刺激， 細胞活素例如IL-1/5之區域性變化在腦部受傷之創傷後病 15理或再生性後遺症中扮演重要的角色，合適的測試法可見 於W〇97/35856，其揭示併於本文供參考。 血管生成測試法 敘述在W0 97/32583，其揭示併於本文供參考，是一 種用於測定發炎性血管生成之測試法，其可驗顯示細胞 20活素抑制將停止過量或失當複製血管之組織破壞。 香煙暴露模式 t展香煙吸入之老鼠模式以评估白血球流動與肺趨 化性及細胞活素製造之關係，使Balb/c小白鼠暴露在從商 業化未經過濾的香煙產生的煙經特定時間並在暴露後的不 '76' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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=二間彳州樣品，此模式在下文巾更^細說明，其不同於 先前技藝之其他香煙抽提模式。 在小白鼠中建立香煙暴露模式其中每次將6隻小白鼠 放入連接續動性幫浦之小型動物塑膠玻璃給藥腔，其進氣 5 口連接至商業化未、經過濾的香煙(Lucky StrikeTM)，隨著新 鮮空氣將煙抽入腔内直到香煙消耗(約5分鐘)，使用不同 =香缝(每天2_4根，間隔W小時)連續經U天，最後暴 硌、力18小日可後經由戊巴比妥過量用藥將動物安樂死，用碟 酸鹽緩衝化的鹽水清洗支氣管肺泡進行發炎細胞細目，且 1 〇冷fBAL #分試樣及肺用於細胞活素分析，魏暴露導致 與時間及香煙數相關的增加氣道嗜中性白血球、及肺趨化 性(KC)及細胞活素(IL-6)含量。 為了評估p38 MAP激酶抑制劑在此發炎性回應之角 色，一天兩次經由口服在約30毫克/公斤下用p38MAp激 15酶抑制劑、式(I)化合物處理小白鼠，暴露後丨天(嗜中性白 血球增多症前)評估肺KC(IL-8之鼠同系物)值之下降，並 在香煙暴露後3天評估改變的氣道嗜中性白血球及肺几_6 值。 過度咳嗷模式 2〇 下文說明如何測定P38抑制劑在治療過度咳漱症或發 炎增強的咳漱中之有效性。 如果先評估化合物之抗咳嗽活性，是經由腹膜内注 射之10至30分鐘預先處理時間或口服用藥之丨小時預先處 理時間，然後將動物(天竺鼠)進行吸入檸檬酸引發的咳漱 〜77' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 發明説明（ 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 刺激，檸檬酸引發的咳嗷模式列示在圖2。 然後評估化合物在氣溶膠暴露於抗原或1；1]〇4暴露經 72小時後發生的過度咳嗷回應之效應，用藥劑在抗原或工 LTD4刺激前及/或後處理動物，而不是在檸檬酸刺激當天 ，抗原或LTD4引發的過度咳嗽模式列示在圖3。 已知的抗咳漱藥劑右美沙芬或可待因在天竺鼠中對 擰檬酸引發的咳嗽之效應列示在圖4。 在有知覺的天竺鼠之暴露及12分鐘監視期中，吸入 檸檬酸(CA;0·4%經1分鐘)引發次咳漱，敏化的動物 暴露至吸入印白蛋白後導致過度咳嗽狀態(5〇_職增加CA_ 引發的咳嗽發生)經數天，其與經由支氣管肺泡清洗測定 的氣道嗜中性白血球增多症正相關。 同樣地，吸入LTD4 (10微克/毫升經丨分鐘)在暴露後 72小時增加咳漱發生及氣道嗜中性白血球，進一步的解釋 及細節可見2000年9月15日申請之PCT/US00/25386,其整 份併於本文供參考。 合成實例 現在將參照下列實例說明本發明，其僅供說明且不 能視為本發明範圍之限制，所有列出的溫度都是攝氏溫度 ’全部的溶劑都是最高可得到的純度且全部的反應如果需 要時是在無水情形之氬氣壓下進行。 質譜是在使用電子喷霧游離之LC-MS系統操作，LC 條件：4·5%至9〇% ch3CN(0.02%TFA)在3.2分鐘並停留0.4 分鐘及1.4分鐘再平衡；經由MS、在214之UV及光掃描偵 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕
n_l II — n_^ HI i,
1290926 A7 B7 五、發明説明（77) 測器(ELS)偵測，管柱：1χ40毫米Aquasil(C18)，^-NMR (以下稱為” NMR”)光譜是使用BrukerAM400光譜儀或 Bruker AVANCE 400在400 MHz記錄，分裂顯示為：s=單 峰，d=雙裂峰，t=三裂峰，q=四裂峰，m=多裂峰且br表 5 示寬的訊號，製備性(prep) hplc;約50毫克最終產物注入 500微升DMSO在50x20毫米内徑YMC CombiPrcp ODS-A 管柱在20毫升/分鐘下1〇分鐘梯度從10% CH3CN (0.1% TFA)至90% CH3CN (0.1% TFA)在H20 (0.1% TFA)並停留 2 分鐘，在Merck Silica石夕膠60 (230-400篩目）進行快速層析 10 〇 根據ACS Style Guide (The ACS Style Guide· A Manual for Authors; Dodd，J. A·，Ed·; American Chemistry Society: Washington，DC，1986; pp 47-69)使用可接受之縮寫，另外 使用下列： BOC 第三丁酯基 eq 表示試劑相對於主要試劑之克分子當量比例 NMP 1-甲基_2-ϋ比略π定蒙] stad 飽和的
Rt hplc滯留時間 15 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製篮二苯基甲基斟胺茉碏醯基嘧啶祐 「4,5-dl 嘧啶-2·ϋϋ a) 4-氣-2-曱基對胺苯績酸基_6_苯基胺基-。密。定月青 將在EtOH (2毫升)及HP (1毫升)中的4斤二氯-2-甲基 〜7 9〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇父297公瘦)一 1290926 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（π) 對胺苯續♦定-5-腈[Sa_i，et al，j Heter〇cyd chem 1971，8, 445_453](0·222克，LG毫莫耳)加入在Et〇H (1 毫升) 之苯胺(m微升，2.0毫莫耳)，先形成澄清的溶液但快速 形成嚴重沈澱，將混合物攪拌3〇分鐘後過濾，將固體用 5 1:1之Etp、EtOH及隨後用恥〇清洗，乾燥後得到162毫克 (59%)標題化合物之白色固體，lc MS m/e=277 OfflTl Rt=2.32 分鐘。 ’ b) 2-甲基對胺苯磺醯基_4-苯基-6-苯基胺基_嘧啶腈 將先别貫例之產物(162毫克，〇·59毫莫耳)、苯基棚 10 酸(36〇4:克，2.95¾莫耳)、Na2C03 (318毫克，3毫莫耳)、 二哼烷(3毫升)及Η2〇(1·5毫升)混合並將氬氣以氣泡通入 混合物30分鐘，加入pd|；p(ph3)](15毫克，〇〇13毫莫耳)並 將混合物在85°C加熱1.5小時，然後冷卻，用h2〇(25毫升） 稀釋並用EtOAc你5〇毫升)萃取，將合併的萃取液用％〇 15清洗，乾燥(NajCg，濃縮並經由10克矽膠(Varienb〇nd elute®)用(¾2¾過濾，得到標題化合物之白色固體I%毫 克(97%)，LC MS m/e=319 (MH+)，Rt=2.59分鐘。 c) (5香基乙基-2-甲基對胺苯績g篮基_6-苯基密。定-4-基)_苯 基胺 20 將先前實例之產物(151毫克，0·47毫莫耳)溶解在溫 熱的一今院(6宅升)，冷卻至23 °C並加入在Et20之1莫耳濃 度LAH(lt升，1毫莫耳)，將所得的溶液在55芯下加熱 1.5小日守，用EtOAc (10¾升)稀釋後倒入l〇%Na〇H水溶液 (2〇毫升)並用更多的EtOAc(2x5〇毫升)萃取，將合併的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明説明 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
EtOAc用Hp及飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(Na2S04)及 》辰縮後得到標題化合物之黃色固體，153毫克(100%)，LC MS m/e=323 (MH+)，Rt=1.49分鐘。 d) 1，5-一苯基-7-曱基對胺苯石黃酸基_3,4-二氫_1如密咬並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 將先前實例之產物(153毫克，〇·47毫莫耳)溶解在甲 苯(5毫升)及吡啶(2毫升)，加入C0Clr^甲苯之2〇%溶液(2 宅升)並將所得的混合物攪拌30分鐘，用EtOAc (125毫升) 稀釋並用10% NaOH水溶液(20毫升)及H2〇(5x20毫升)清洗 並濃縮，將粗產物經由層析(0-2% MeOH在CH2C12中)純化 並將所得幾乎純的黃色固體經由製備性hpk再純化，將所 得的白色泡沫在真空中乾燥，用h2〇碾製，過濾並在真空 中乾燥後得到33毫克標題化合物之白色粉末，lC MS m/e=349(MH+)，Rt=2.12 分鐘。 實例2 苯基)-5-(4-氟甲基苯基)-7-甲某對脸f 残座基立4-二氫-1H-嘧啶並K5-d~|嘧啶-2-酮 a) 4-氯«2,6-二氟-苯基胺基)-2-甲基對胺苯磺醯基“密咬_ 5-腈 將2,6-二氟苯胺(2.66毫升，24毫莫耳)、DMSO(12。 升)及NaH(0.912克，22.8毫莫耳)在23°C下混合，當停止 發泡後加入在DMSO (12毫升)之4,6-二氯-2-甲基對胺笨石黃 酉皿基-¾口疋_5_月奢[Santilli，et al·，J. Heterocycl. Chem· 1971，8 445-453](5·0克，22.82毫莫耳)，反應放熱並用冷托〇浴調 毫 .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290926 Α7 Β7 五、發明説明（种） 適溫度，然後在23°C攪拌3小時，將反應用EtOAc(300毫 升)稀釋並用H20(4次)及飽和的NaCl水溶液(1次)清洗，乾 燥(Na2S04)並濃縮後得到6_21克(82%)之褐色泡沫，LC MS m/e=313 (MH+)，Rt=2.37分鐘。 5 b)4_(2,6-二氟苯基胺基)_6_(4-氟冬曱基苯基)-2-甲基對胺 笨石黃酿基定-5-赌 將先前實例之產物(4.0克，12.8毫莫耳)、2-甲基-4-氟 笨基硼酸(Lancaster) (5·91 克，38.4毫莫耳)、Na2C03 (4.04 克，38.4毫莫耳)、二啐烧(loo毫升)及氏〇（5〇毫升)混合並 10 將氬氣以氣泡通入混合物15分鐘，加入pd[p(ph3)]4 (Aldrich) (400毫克)並將混合物在85°C加熱6小時，加入 EtOAc(600毫升)並將有機層用H20(1〇〇毫升)清洗，將水 層用EtOAc (2x75毫升)萃取並將合併的有機層用h2〇 (5〇毫 升)及飽和的NaCl水溶液(50毫升)清洗，乾燥(Na2S〇4)，濃 15縮並將殘留物用CH^Cl2快速層析，收集所要的流洗份並在 真空下濃縮後得到4· 16克⑽%)之褐色泡珠，LC MS m/e=387 (MHT)，Rt=2.52分鐘。 c) 5-胺基曱基-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基對胺苯石黃醯基嘧 啶冰基-(2,6_二氟苯基)胺 20 將先前實例之產物(4.24克，11 ·〇毫莫耳)溶解在Et2〇 (200耄升)並逐滴加入在與〇之丨莫耳濃度匕^ (22毫升)， 添加後將所得的溶液迴流丨·5小時，冷卻至並經由加入 HP (1.1毫升)及1 〇% NaOH水溶液(5·5毫升)及更多的h2〇 1升)'卒火，攪拌1〇分鐘後力口入在CH2C12：^2.5% (ΖΉ3ΟΗ[ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 82
1290926 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（<5V ) (400毫升)，攪拌15分鐘後將有機層傾析並將殘留物甩2.5% 甲醇系的CH2C12 (200毫升)清洗，將合併的有機層乾燥 (Na2S04)及濃縮後得到4.02克(94%)之黃色泡沫狀固體，LC MS m/e=391 (MH+)，Rt=1.62分鐘。 5 d) l-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟I甲基苯基)-7-甲基對胺苯磺 醯基-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮 將先前實例之產物(4.02克，10·4毫莫耳)溶解在THF (100毫升)並加入羰基二咪唑(2·23克，13.8毫莫耳)，將所 得的混合物攪拌16小時，用EtOAc (1升)稀釋並用Η20 10 (4x150毫升)及飽和的NaCl水溶液(150毫升)清洗，乾燥 _ (Na2S04)及濃縮成棕色泡沫，將殘留物溶解在CH2C12，用 在CH2C12中的0-2% CH3OH快速層析後得到2.97克(69%)標 題化合物之灰色固體，LC MS m/e=417 (MH+)，Rt=2.27分 鐘。 15 實例3 製備1-(2,6-二氤1基)-5-(4-氟-2-甲基笨基V7-曱基磺醯基-3,4-二氫-1沁嘧啶並『4,5-〇11嘧啶-2-酮 將先前實例之產物(2.14克，5.14毫莫耳)、CH2C12 (100毫升)及間氯過氧苯甲酸(57-85%) (3.102克，10.26毫莫 2〇 耳，57%)溶解在一起，經16小時後，將反應用EtOAc (300 毫升)稀釋並用5% Na2C03水溶液(6x50毫升)、H20 (50毫升) 及飽和的NaCl水溶液(50毫升)清洗，乾燥(Na2S04)及濃縮 後得到2.3克(100%)標題化合物之白色固體，LC MS m/e=417 (MH+)，Rt=1.94 分鐘。 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 1290926 A7 ----- B7_ 五、發明説明(<p> ) " 實例4 氪_2_曱基茉某V7彳枝吡唆冰 並f4,5-dl嘧啶-2-酮三息醋酸鹽 a) 1:(2,6-二氟苯基)冬(4_氣_2_ f基苯基)_7_( 1 _第三丁醋基_ 5 ’、氫比疋‘基私基)-3,4_二氫-1H-0密唆並[4,5-d>密咬-2-酮 將先前實例之產物(9〇毫克，〇·2毫莫耳)、_?(1毫 升)及4-胺基-1-BOC-六氫σ比啶(Astatech) (200毫克，ι·〇毫 莫耳)在65°C油浴中加熱16小時，使反應冷卻至23t：，用 Et〇Ac (75毫升)稀釋並用10%擰檬酸水溶液(2次)、H20及 10 ，和的NaCl水溶液清洗，乾燥(Na2S〇4)及濃縮後得到i 12 毫克之白色固體，LCMS m/e=569 (MH+)，Rt=2· Μ分鐘。 b) 1 〇 一氟本基)_5_(4_氟_2_甲基苯基)_7_(六氫口比咬冰基 胺基)-3,4-二氫]Η-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 將先前實例之產物溶解在TFA (5毫升)並放置15分鐘 15 ，然後濃縮並經由製備性hplc純化，得到56.8毫克(61%)之 白色粉末，LC MS m/e=469 (MH+)，Rt=1.35分鐘。 實例5 苯基)-5-(4_氟-2-甲基笨基V7-i2-二甲脸其 嘧咬並『4,5-d>密咬-2-酮三氟醋酸骧 20 將實例3之產物(90毫克，0.2毫莫耳)溶解在NMP(^ 升)並加入二曱胺基乙胺(110微升，1.0毫莫耳)，將所得的 標色溶液在加熱至65 °C之油浴中攪拌16小時，用EtOAc (75毫升)稀釋並用H20 (3次)及飽和的NaCl水溶液清洗，乾 無(Ν^〇4)、濃縮及經由製備性hplc純化後得到68毫克 84〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 __B7 五、發明説明（<f^) (75%)，LC MS m/e=457 (MH+)，Rt=i.39分鐘。 實例6 塞備二氣.丰基甲基茉基V7-(!.3-二翔甚 丙-2-基胺基)-3土 二氣密啶 _2__ 5 將實例3之產物(90毫克，〇·2毫莫耳)溶解在NMP (1毫 升)並加入絲胺醇(91毫克，ΐ·〇毫莫耳)，將溶液在化艺加 熱48小時，用EtOAc (75毫升)稀釋並用1〇%擰檬酸水溶液(2 次)、HP及飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(Na2S〇4)、濃縮 及經由製備性hpk純化後得到46毫克(50%)，LC MS 10 m/e=460 (MH+)，Rt=1.37分鐘。 列在表1之化合物是使用適當的胺經由實例5之方法（ 方法A)或經由實例6之方法(方法B)製備，注意方法A與方 法B之差異在處理時無(方法A)或有(方法B)濃蒙酸水溶液 清洗，對於反應時間及/或溫度不同於實例5及6之實例， 15 其變化列在下表1。 表1 實例 化合物名稱 方法 LC MS (變化） m/z ------ Rt 時 7 H2,6二氟苯基)_5_(4_氟-2-甲 基苯基)-7-(1-曱基六氫17比η井-4-基)-3,4-二氳-1Η-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 A 469 ~~~-_iaJ 1.49 8 K2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2_ 甲 A 437 1.64 ϋ^)-7-(咪唑-1-基)-3,4-二 (5小時) 〜85〜 本紙張尺度適财關，g7CNS)八4胁（21Gx297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 B7 五、發明説明（杯） 氫-1 Η-σ密咬並[4,5-d]σ密咬-2-酮 三氟醋酸鹽 9 1-(2,6-二氣苯基)-5-(4-就_2-甲 基本基)-7-([2-控乙基]-曱胺基 )-3,4-二氫-1Η-嘧啶並[4,5-d]嘧 唆-2-酮 B (2小時) 444 1.65 10 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(4-氣-2-甲 基苯基)-7-(4-¾基六氮ϋ比11定-1_ 基)-3,4-二氫-1Η-嘧啶並[4,5-d] 。密。定-2-酮 B (4小時) 470 1.79 11 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-(4-乙S旨基六鼠^比17定-1-基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5- d]°密咬-2-酮 B (1小時) 526 2.42 12 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-曱 基苯基)-7-(4-經曱基六鼠0比σ定-l-基)-3,4-二氫-lH-嘧啶並[4,5-(1]。密咬-2-_ B (1小時) 484 2.49 13 1-(2,6-二氟苯基)_5-(4-氟 甲 基苯基)-7-二(乙-2-醇)胺基-3,4_ 二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 酮 B (24小 時） 474 1.55 14 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-(1-甲基六氫吡啶-4- A 483 1.37 86〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 B7 五、發明説明（於) 基胺基)-3,4-二氫-1Η-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 15 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-( 1 ·嗎福啩-4-基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- B (16小 時） 456 2.12 16 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-(2-嗎福17林-4-基乙胺 基)_3,4_ 二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 A 499 1.40 17 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲 基未基)-7-(2-11比略咬-l-基乙胺 基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 A 483 1.50 18 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(4-氣-2-甲 基本基)-7-(2-六鼠吼唆·！-基乙 胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5- d]嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 A 497 1.55 19 1-(2,6·二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基基乙胺基 )-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧 啶-2-酮三氟醋酸鹽 A 491 1.47 20 1-(2,6-二氟苯基)_5-(4-氟-2-甲 基笨基)-7-(2-二乙胺基乙胺基 A 485 1.55 87' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 B7 五、發明説明（β ) )-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧 啶-2-酮三氟醋酸鹽 21 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-(2-吼啶-3-基乙胺基 )-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧 啶-2-酮三氟醋酸鹽 A 491 1.47 22 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4_ 氟-2-曱 基苯基)-7-(2-二乙胺基)-3,4-二 氫-lH-u密咬並[4,5-d],唆-2-酮 三氟醋酸鹽 A1 414 1.97 23 1-(2,6-二氟苯基)-5_(4_ 氟 曱 基苯基)-7-(2-曱胺基)-3,4-二鼠_ 1H-。密咬並[4，5 -d]。密σ定-2-國三 氟醋酸鹽 A2 400 1.64 24 1-(2,6-二氟笨基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-(2-曱基-1，3-二經基 丙-2-基胺基 σ定並[4,5-dp密咬-2-0¾ B (80°C ，24小 時） 474 1.45 25 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氣冬甲 基苯基)-7-((R)-2-|^i基-1-甲基-乙胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]^a定-2-酮 B (2小時) 444 1.55 26 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-曱 基笨基)-7-((S)-2-^i基-1-曱基- B (2小時) 444 1.55 88〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1290926 A7 ----------^B7 五、發明説明（<J7) 乙胺基)-3,4-二氫-1凡嘧啶並 [4,5-d]嘧啶 27 H2,6·二氟笨基)_5_(4養L甲 基本基)_7-(2·經基],1_二曱基 乙胺基)_3,4-二氫_1H•嘧啶並 [4,5-d]嘧啶ig同 B (8〇〇C54 小時） 458 1.57 28 ----- H2,6·二氟笨基)_5_(4备L曱 基苯基羥基-U-雙羥甲 基-乙胺基)]，4_二氫-1H-嘧啶 並[4,5-d]哺咬_2-酉同 —-—— B (85〇C ，16小 時） 490 1.19 29 1-(2,6-一 氟笨基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基>7_(2•經基乙胺基)_3,4- 二氫 _1H_♦定並[4,5-d]嘧咬-2- 酮 ---~-»__ B (〇·5 小 時） 430 1.50 30 1. # 1 一 (2,6-二氟笨基)-5-(4-氟-2-曱 基苯基)-7-(2,3-二羥基丙胺基)_ 3,4_二氫-1私嘧啶並[4,5-d]嘧 啶-2-酮 用 -田 1ΛΑ" ^ ，丄. Β (16小 時） -*----- 460 1.32 1·使用4(U一甲月女水洛液，2·使用在thf之2莫耳濃度曱胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
V3V 經濟部智 慧財產局—合作社印製 實例31 基)-5-(4臺全甲基苯基)-7-甲某基_3,4 三農ilH·^密咬並f4.5-d>密咬-2-酮 將在THF中的實例2產物(204毫克，0A9毫莫耳)逐滴 用在氏〇 (1〇毫升)t的〇x〇ne®(0.3〇7克，〇·5毫莫耳)處理 〜8 9〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
1290926 A7 B7 五、發明説明（歹？） 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將混合物在23°C攪拌2小時，用EtOAc (100毫升)稀釋並用 氏0 (2x25毫升)及飽和的NaCl水溶液(25毫升)清洗，乾燥 (NaJC^)並濃縮，將殘留物經由製備性hplc純化後得到亞 砜之白色粉末，LC MS m/e=433 (MH+)，Rt=1.70分鐘。 實例32 二氟笨基)-5-(4-氟-2-曱基茉某)-7-Π -甲某-1 L基)-3,4-二氫-1H_嘧唆並[4,5-dl嘧咬-2-酮三氟醋酸轉 將在無水THF中的N-甲基咪唾(82微升，1·〇毫莫耳） 冷卻至-70°C並加入正丁基裡(2.5莫耳濃度在己烷中）（0.36 毫升，0.9毫莫耳)，將混合物攪拌15分鐘後加入實例3產 物(45毫克，〇·1毫莫耳)並使反應溫熱至23°c，並攪拌3〇分 鐘，將反應倒入飽和的NaHC03水溶液(20毫升)並攪拌5分 鐘，然後用EtOAc (2次)萃取，將合併的EtOAc用H20 (3次 )及飽和的NaCl水溶液清洗，乾燥(Na2S04)並濃縮，將殘 留物經由製備性hpk純化後得到11 ·6毫克(26%)標題化合物 之白色粉末，LC MS rn/e=451 (ΜΗ+)，Rt=1.55 分鐘。 實例33 1ι(2?6-—來本基)·5-(4_ It·2·甲基苯基νκ 1 _六酱口比口井_4_某 14-二氫-1Η^密咬並[~4,5-d>密咬-2-Μ 根據實例4之方法除了 1-BOC-六氫吡啡(Fiuka)是胺外 製備化合物，根據實例4用TFA去除保護的中間物 BOC保護之化合物，製備性hplc純化後得到標題化合物之 白色粉末，LC MS m/e=455 (MH+)，Rt=l.55分鐘。 實例34 1290926 A7 B7 五、發明説明（<pf)基笨基V7-(全幾基六氫吡啶_ 嘧 π定並丨 將貫例11之產物(56毫克，〇·ι 1毫莫耳)溶解在THF (2 爱升)並加入在氏0 (1 ·〇毫升)之Li〇H (24毫克，丨·〇毫莫耳) 5 ，將所得的溶液攪拌4小時，將反應濃縮並再度溶解在 DMSO，製備性hpic純化後得到24 8毫克(45%)之標題化合 物，LC MS m/e=498 (MH+)，Rt=1.64分鐘。 實例35至37之硫化物(表2)是經由實例2之方法製備， 除了在步驟2b之硼酸是由下列表2所述變化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物名稱 硼酸 LC MS m/z Rt(分鐘) 35 1一(2,6-—鼠苯基)-5-苯基-7-甲基對胺苯磺醯基-3,4-二氫-1H-嘴咬並[4,5_d], °定-2-¾ 〇-_2 385 2.19 36 1-(2,6-一 氟苯基)-5-(4-氟 苯基)-7-甲基對胺笨磺醯 基-354-一1氮-11~1-。密。定祐 [4,5-d]嘧啶-2-酮 FX1 403 2.19 37 1 -(2,6-一 鼠苯基)-5-(2-甲 基苯基)-7-曱基對胺苯磺 驢基-3,4-二氫-1H-嘧咬並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 cc 399 2.20 〜91 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） 1290926 A7 B7 五、發明説明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例38-44之硫化物(表3)是經由實例2之方法製備， 除了在步驟2a之胺是由下列表3所述變化。 表3 實例 化合物名稱 胺 LCMS m/z Rt(分鐘) 38 1-((R)-1-苯基乙基-5-(2-曱 基-4-氟)笨基-7-甲基對胺 苯磺醯基-3,4-二氫-1H-嘧 σ定並[4,5 -d]嘴唆-2-酮 R- ck -曱基_ 午基胺 409 2.39 39 1-((S)小苯基乙基-5-(2-甲 基-4-氟)苯基-7-甲基對胺 苯磺醯基-3,4-二氫-1H-嘧 定並[4,5-d]哺σ定-2-酮 S-α-甲基- 午基胺 409 2.39 40 1-(2-氯苯基)-5-(2-曱基-4 -氟)苯基-7_甲基對胺苯橫 醯基-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 2-氣苯胺 415 2.17 41 1-環己基-5-(2-甲基-4-氟） 苯基-7-甲基對胺苯績酿 基-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 環己胺 387 2.62 42 1-(2-曱基本基)-5-(2-曱基_ 4-氟)苯基-7-甲基對胺苯 磺醯基-3,4-二氫-1H-嘧啶 2-甲基苯胺 395 2.20 〜92' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290926 A7 B7 五、發明説明（〇 並[4,5-d] °密唆-2-酮 43 1-(2,6-二曱基苯基)-5-(2_ 曱基-4-氟)苯基-7-曱基對 胺苯績酿基-3,4-二鼠-1H-密咬並[4，5 -d] 0密唆-2- 0¾ 2,6-二甲基 苯胺 409 2.22 44 1-(2-氟苯基)-5-(2-曱基-4-D苯基·7-甲基對胺苯績 醯基-3，4-二氫-1Η-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 2-氣本胺 399 2.10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4之砜是經由實例3之方法製備，除了作用物硫化 物是由下列實例所述之產物。 表3 實例 化合物名稱 作用物是 下列實例 之產物 LCMS m/z Rt(分鐘） 45 1-(2,6-二亂苯基)-5-苯基-7-甲基磺醯基-3，4-二氫-1H-嘧 σ定並[4,5-dp密咬-2-酮 35 417 1.75 46 1 -(2,6-二氣苯基)-5-(4-敦苯 基)-7-甲基績酸基-3,4-二鼠_ 111-口密°定並[4,5-<1]。密°定-2-酿1 36 436 1.82 47 1-(2,6-二氟苯基)-5-(2-甲基 苯基)-7-甲基績酿基-3,4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 37 431 1.87 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明説明（f>) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酮 48 1-((R)-1-苯基乙基)-5-(2-甲 基-4-氣)苯基-7-甲基石黃酿基_ 3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮 38 441 2.01 49 1-((S)-1-苯基乙基)-5-(2-甲 基-4-氣)苯基-7_甲基石黃驢基-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮 39 441 2.01 50 1-(2_氯苯基)-5-(2-甲基-4-氟 )苯基-7-曱基磺醯基-3,4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 酮 40 447 1.94 51 1-環己基-5-(2-甲基斗氟)苯 基-7-甲基績S&基-3,4-二鼠_ 1 Η-σ密咬並[4,5-d]嘴°定-2-酮 41 419 2.02 52 1- (2-甲基苯基)-5-(2-甲基-4-氟)苯基-7-曱基石黃酿基-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶- 2- 酮 42 427 1.82 53 1-(2,6-二氟苯基)-5-(2-曱基-4-氣)苯基-7-甲基石黃酷基-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘴咬-2-酮 43 441 1.92 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1290926 A7 B7 發明説明（Ρ) 54 1 -(2_氟苯基)_5_(2·甲基冰氟 44 )苯基-7-甲基石黃酿基。，斗-二 氫-1Η-♦定並[4,5_d]嘧咬_厶 酮 —~~-— 431 實例55 1.84 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鼠-111-°密1?定並『4,5-(11°知定-2-_ 將實例45之產物⑷.6毫克，〇1毫莫耳）4_甲美 5吡4(30毫克，0.3毫莫耳)及瞻〇〇毫升)溶解在一土起並二 在65°C下加熱18小時，在高真空下將繼?去除並將殘留 物經由製備性hplc純化後得到17毫克之標題化合物，lc MS m/e=437 (MH+)，Rt=1.47分鐘。 貫例56 10 M2,6-— I表基六氫 p比^ 咬並|~4,5-dl嘧咬-2-酮 將實例45之產物(礼6毫克，01毫莫耳w_B〇c_六 氫t井(Fiuka)經由實例55之方法處理，省略响步驟，々 到B0C保護之中間物，、經由實例扑之步驟將此產物去除 15保護並經由製備性hplc純化後得到標題化合物，LCMS m/e=422 (MH+)，Rt=1.37分鐘。 表5中的化合物是使用列在表5之適當的胺及颯經由 貝例5之方法製備(方法C,包括水溶液處理)，或使用列在 表5之適當的胺及概由實例55之方法製備(方法D ;濃翁 2〇粗反應。昆合物後製備性hplc)，或使用適當的石風經由實例 得 縮 ί _ — ！？ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -95- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 96 1290926 A7 _B7_ 五、發明説明（ 33之方法製備(方法E;用檸檬酸水溶液處理，去除保護並 製備性hplc)，或使用列在表5之適當的砜經由實例56之方 法製備(方法F ;濃縮，去除保護並製備性hplc)。 表5 實例 化合物名稱 方法(作 用物是下 列實例之 石風） LCMS m/z Rt 57 1-(2,6_二氟苯基)-5_(2_甲基 苯基)-7-(2-二乙胺基乙胺基 )-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 C (47) 467 1.44 58 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(2-甲基 苯基)-7-(1-六氫ϋ比ϋ井-4-基)_ 3,4-二氫-1Η-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮 E (47) 437 1.50 59 1-(2,6-二亂苯基)-5-苯基-7_ (2-經基乙基)甲胺基-3,4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 酮 D (45) 412 1.60 60 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7_ (4-乙S旨基六鼠0比。定-1-基)_ 3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 。密11定-2-酮 D (45) 494 1.85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 B7 五、發明説明（ 61 1- (2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-(4-¾基六姐^比。定-1-基)-3,4_ 二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶- 2- 嗣 D (45) 438 1.74 62 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-( 咪唑-1 -基)-3，4-二氫-1嘧 咬並[4,5-d] °密σ定-2-酮 D (45) 405 1.47 63 1 -(2,6-二貌苯基)-5-苯基-7-( 嗎福17林-1-基)-3,4-二鼠-1H-°密°定並[4,5-(1]°密咬-2-酮 D (45) 424 2.04 64 1 -(2,6-二 1 苯基)-5-(4-氟苯 基)-7-(4-曱基六風^比17井-1-基 )-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮 Ε (46) 455 1.47 65 1 -(2,6-二氣苯基)-5-(4-氣苯 基)-7-(2-羥基乙基)甲胺基-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] σ密唆-2-¾ D (46) 430 1.72 66 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(4-氣苯 基)-7-(六鼠咐11井-1-基)-3,4-二氫-lH-σ密σ定並[4,5-d],σ定-2-酮 F (46) 441 1.40 67 1 -(2,6-二氣苯基)-5-(4-氣苯 基)-7-(4-乙S旨基六氮咐σ定-1 - D (46) 512 2.42 97' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1290926 A7 B7五、發明説明（兴） 基)-3,4-二氫-1Η-嘧啶並[4,5- 68 1 -(2,6-二氣苯基)-5-(4-氟苯 基)-7-(4-經基六鼠^比唆-丨-基 )-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 定-2-酮 D (46) 456 1.95 69 1 -(2,6_二氟苯基)-5-(4-氟苯 基)-7-(咪唑-1 -基)-3，4-二氫-1 H-喊σ定並[4,5-d] °密°定-2-酮 D (46) 423 1.52 70 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(4_氟苯 基)-7-(嗎福口林-1 -基)-3，4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 酮 D (46) 442 2.10 71 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟苯 基)-7-(4-¾基六氣吼11 定-1-基 )-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧唆-2-酮 D (46) 470 1.90 in — — — — — ·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例72 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-(1-甲基-1H-口米 口坐-2-基)-3,4-二 氫-1H-嘧啶並f4,5-dl嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽 經由實例32之步驟將實例45產物轉化成標題化合物 5 ，LC MS m/e=419 (MH+)，Rt=1.42 分鐘。 實例73 1-(2,6-二氣苯基)-5-(4-氣苯基)-7-(1-甲基-1H-口米口坐-2-基)- 〜98〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明説明（f7) 二氳二1吕_嘧啶三氟盤||璽 經由實例32之步驟將實例46產物轉化成標題化合物 ，LC MS m/e=437 (MH+)，Rt弓·44分鐘。 ^Μΐή. 5 氟苯基)-5-笔基羧基六氤吡啶小基V3,4-二 氫-1H-^唆並丨4,5-d>密喷三氟醋酸鹽 經由貫例34之步驟將實例6〇產物轉化成標題化合物 ，LC MS m/e=466 (MH+)，Rt=2_39分鐘。
10 1^以-二氣苯基)-5-(4_!氩蓋基^-7-(4-羧某六氤吡啶小基V H 士氫-1H-♦定並丨4_^]^定_2_酮三惫醋醅_ 經由實例34之步驟將實例67產物轉化成標題化合物 ，LCMSm/e=484(MH+)，Rt=i.95分鐘。 ^[76 15基W2_吡惊以Γ‘眩其 )-3,4-一氫密唆並[屯5_(^] 口密 ρ定-2-Μ 將實例50之產物(75毫克，〇·168毫莫耳)、吡咯啶·μ 基乙胺(57笔克，〇·5晕莫耳)在密封試管内在9〇^下混合 小時，濃縮及製備性hplc後得到標題化合物之琥珀色油， 20 [C MS m/e=480 (MH+)，Rt=l .52分鐘。 ° ， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 £M77 . 基胺基V 四σ坐作為胺且反 氟-2-甲—苯基 V7-nH-二咬並丨 4,5-处7密 p定-2-酮 重複實例76之方法除了使用孓胺基 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（β) 應在150 C加熱10小時，濃縮及製備性hplc後得到標題化 合物之琥珀色油，LC MS m/e=450 (MH+)，Rt=1.94分鐘。 表6之化合物是使用實例中列出的適當胺及砚經由實 例76之方法(方法G)或實例77之方法(方法H)製備。 5 ____— 表 6 實例 化合物名稱 方法(石風 LC MS 是下列實 例之產物 ) m/z -— Rt分鐘 78 Κ2·氯苯基)-5_(4-氟-2-曱基 本基)-7-(2-六氮吼12定_ι-基乙 胺基>3，4-二氫-1 Η”密淀並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 (50) G 495 —〜 1.63 79 K2'氣苯基)4-(4-氟_2·甲基 本基經基-1-經甲基-1-曱基乙胺基)·3,4-二氫-1Η-嘧 ^^[4,5_dl 嘧咬-2-酮 (50) Η 472 —— 1.45 80 氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基 笨基)'7-((R)-2-羥基-1-甲基 乙胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 定-2-酮 (50) G 442 —-—. 1.62 81 W2-氯笨基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)、7<(S)-2-經基-1-甲基 二氫-1H-嘧啶並 (50) G 442 ---_ 1.60 ------ 〜100〜 本紙張尺度適财_ ^Τ^)Α4^Γ21()Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
1290926 A7 B7 五、發明説明（％) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [4,5-d] 口密口定-2-_ 82 1-(2-氣苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-(2-¾基-1，1-雙-¾曱 基-乙胺基)-3,4-二鼠-1Η-σ密 σ定並[4，5 -d]响唆-2- _ (50) Η 488 1.31 83 1-(2-氣苯基)-5-(4-氟-2-甲基 笨基)-7-(2-¾基-1，1-二曱基_ 乙胺基)-3，4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-(1^密°定-2-酮 (50) Η 447 2.26 84 1-(2-氣苯基)-5-(4-氟-2-甲基 笨基)-7-[(2-經乙基)-甲胺基 ]-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮 (50) G 442 1.75 85 1-(2-氣苯基)-5-(4-氟-2-曱基 苯基)-7-[(外消旋)-3-掛-(二 環[2.2.1]庚烯-2-羧酸醯胺） 胺基])-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-(1]口密°定-2-酉同 (50) Η 519 1.87 86 1 - (2-氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-[(外消旋)-3-内生-( 二環[2.2.1]庚烯-2-羧酸醯胺 )胺基])-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 (50) G 519 1.80 87 H2-氣苯基)-5-(4-氟-2-甲基 (50) 470 1.77 〜101〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明説明（Λ^) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基)-7-{([1，3]二氧戊環 基甲基)-胺基}-3,4-二氫-1Η-°密σ定並[4,5-d]σ密咬-2-酮 G 88 1-(2-氣苯基)-5-(4-氣-2-甲基 苯基)-7-[3-(2-酮基-吡咯啶-1-基)丙胺基]-3,4-二氮-111-。密°定並[4,5-(1]0密唆-2-酮 (50) G 509 1.69 89 1- (2-氣苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-(2-每基乙胺基)-3,4_ 二氫-1σ定並[4,5-d]。密咬- 2- 酮 (50) G 427 1.53 90 1 -((S)-1 -苯基乙基)-5-(4-氣-2-甲基苯基)-7-(2-吡咯啶-1-基乙胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶 並[4,5-<1]嘴°定-2-酮 (49) G 475 1.59 91 1- ((S)-1-苯基乙基)-5-(4-氣- 2- 甲基苯基>7<2-吡咯啶-l-基乙胺基)·3,4-二氫-1H-嘧啶 並[4,5-<1]喊°定-2-酮 (49) G 489 1.65 92 1- ((S)-1-苯基乙基)-5-(4-氟- 2- 甲基苯基)-7-(lH-四唑-5-基胺基)-3,4-二鼠-1Η-ϋ密11 定並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 (49) Η 446 2.10 93 1-((S)-1-苯基乙基)-5-(4-亂- (49) 436 1.69 102 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 1290926 A7 B7 五、發明説明（〜/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-甲基苯基)-7-((R)-2-羥基-1-甲基-乙胺基)-3,4-二氮_ 1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮 G 94 1 -((S)-1 -苯基乙基)-5-(4-氟-2-曱基本基)-7-[(2-控乙基)_ 甲胺基]-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d],唆-2-酮 (49) G 436 1.79 95 1 -((S)-1 -苯基乙基)-5-(4-氣-2-甲基苯基)-7-[([1，3]二氧戊 壞-2-基甲基)胺基]-3,4-二鼠_ 1°密σ定並[4,5-d] °密ϋ定-2-酮 (49) G 464 1.85 96 1 -((S)-1 -苯基乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-[3-(2-酮基口比 口各ϋ定基)_丙胺基]-3,4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 酮 (49) G 503 1.80 97 1 -((S)-1 -苯基乙基)-5-(4-氣-2-甲基苯基)-7-(2-¾基乙胺 基)-3,4-二鼠-1Η-σ密ϋ定並[4,5_ 定-2-酮 (49) G 422 1.63 98 1- ((S)-1 -本基乙基)-5-(4*"氣- 2- 甲基苯基)-7-(3-吡咯啶-1-基丙胺基)-3,4-> —鼠 並[4,5-(1]嘴°定-2-酮 (49) G 489 1.47 103〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1290926 A7 _B7五、發明說明（Λ^) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 112 1-(2-甲基苯基)-5-(4-氣-2-曱 基苯基)-7-(2-六鼠σ比σ定-1-基 乙胺基)-3,4-二氫-1Η-嘧啶並 [4,5-d]°密咬-2-酮 (52) G 475 1.49 113 1-(2-甲基苯基)_5_(4_氟甲 基苯基)-7-(2-¾基-1-¾曱 基-1-曱基乙胺基)-3,4-二鼠_ 1H-°密σ定並[4，5-d]嘴咬-2-_ (52) G 452 1.41 114 1 -(2-甲基苯基)-5-(4_氟_2_甲 基苯基基-1-甲 基-乙胺基 σ定並[4,5 -d] η 密咬-2- _ (52) G 421 1.53 115 1 -(2-甲基苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-((S)-2-經基-1-甲 基-乙胺基)-3,4-二鼠-1H-。密 σ定並[4,5-dp密咬-2-_ (52) G 422 1.542 116 1-(2-甲基苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-(2-^基-1，1 -雙备 甲基-乙胺基)-3,4-二氫-1H-。密σ定並[4，5-d] °密咬-2-酮 (52) Η 468 1.30 117 1-(2-甲基苯基)-5-(4-氣-2-甲 基苯基)-7-(2-經基-1,1-二甲 基-乙胺基)-3,4-二氫-1H-嘧 咬並[4,5-<1]°密°定-2-酮 (52) G 436 1.60 〜106〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 _B7 五、發明說明 118 1-(2-甲基苯基)-5-(4-氟冬曱 基苯基)-7-[(2-羥乙基)-甲胺 基]-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]^17定-2-酮 (52) G 422 1.66 119 1- (2-甲基苯基)-5-(4-氟-2-曱 基苯基)-7-[([1，3]二氧戍壞- 2- 基甲基)胺基]-3,4-二氫- 1 H-嘴σ定並[4,5-d]σ密咬-2-嗣 (52) G 450 1.70 120 1-(2-甲基苯基)-5-(4-氟-2-甲 基苯基)-7-[3-(2-酮基-口比咯 咬-1-基)-丙胺基]-3,4-二氮_ (52) G 489 1.60 121 1-(2-曱基苯基)-5-(4-氟-2-曱 基苯基)-7-(2-¾基乙胺基)_ 3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] 嘧啶-2-酮 (52) G 408 1.42 122 1 -(2,6-二甲基苯基)-5-(4- 氟-2-曱基苯基)-7-(2-吡咯啶-l-基乙胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶 並[4,5-(1]°密°定-2-酮 (53) G 475 1.48 123 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟- 2- 甲基苯基)-7-(2-六氫咐啶-1-基乙胺基)-3,4-二鼠-11^-哺 σ定並[4,5-(^密°定-2-酮 (53) G 489 1.55 107' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙. 1T-----------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（，M) 124 1- (2,6·二甲基苯基)_5-(4_ 敗_ 2- 曱基苯基)-7-( 1H-四唑-5-基胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 (53) Η 446 1.95 125 1_(2,6·二甲基苯基)-5-(4-氣_ 2-甲基苯基)-7-(2-¾基-1-經 甲基-1-甲基乙胺基)-3,4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 酮 (53) Η 466 1.49 126 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟^ 2- 甲基笨基)-7-((R)-2-^i 基_ 1-甲基乙胺基)-3,4-二氫-1H-°密σ定並[4,5 -d]。密咬-2-酮 (53) G 436 1.58 127 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟- 2- 曱基苯基)-7-((S)-2-羥基-1_甲基乙胺基)-3,4-二氫-1H-σ密σ定並[4,5 -d]嘴咬-2-酮 (53) G 436 1.60 128 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟- 2- 甲基苯基)-7-(2-羥基-l，l-雙-經甲基-乙胺基)-3,4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 嗣 (53) Η 482 1.36 129 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟_ 2- 甲基苯基)-7-(2-羥基-1，1- (53) G 450 1.70 〜108〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 泉 -V-口 纟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 二甲基-乙胺基)-3,4-二氫-111-略咬並[4,5-(1]。密。定-2-酮 130 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟- 2- 曱基苯基)-7-[(2-¾L乙基)-甲胺基]-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 (53) G 436 1.72 131 1-(2,6-二甲基苯基)_5-(4-氟-2·曱基苯基)-7_[([1，3]二氧戊 壞-2-基曱基)胺基]-3,4,二鼠_ 1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮 (53) G 464 1.77 132 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氣- 2- 曱基苯基)-7-[3-(2-酮基-吡 口各0定-1-基)-丙胺基]-3,4-二 氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2- 酮 (53) G 503 1.68 133 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氣- 2- 甲基苯基)-7-六戴iι7比ϊI井-l-基-3,4-二氳-1H-嘧啶並[4,5-刃0密咬-2-酮 (53) Ga 447 2.76 134 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氣_ 2- 甲基本基)-7-(2-¾基乙胺 基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮 (53) Ga 422 1.51 135 1-(2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟- (53) 489 1.44 1290926 五、發明說明（，θ) 109 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 翁 1Τ----------線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 _B7 五、發明說明（/0) 2-甲基苯基)-7-(3-吡咯啶-1-基丙胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶 並[4,5-d]喊唆-2-酮 G 136 1-(2-氟苯基)-5-(4_氟冬甲基 本基)-7-(2-σ比洛°定-1-基乙胺 基)-3,4-二氫-1Η-嘧啶並[4,5-(1]嘴°定-2-酮 (54) G 465 1.49 137 Η2-氟苯基)-5-(4-氟I曱基 苯基)-7-(2-六鼠。比11定-1-基乙 胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]11 密唆-2-酮 (54) G 479 1.53 138 1-(2-氟苯基)-5-(4-氟_2-曱基 苯基)-7-(2-¾基-1-經甲基-1-甲基乙胺基)-3,4-二鼠-1Η-σ密 咬並[4,5-d],咬-2-¾ (54) Η 456 1.45 139 1-(2_氟苯基)-5-(4-氟_2_曱基 苯基)-7-((1^)-2-¾ 基-1-甲基_ 乙胺基)-3,4-二氳-1H-嘧啶並 [4,5-〇1],°定-2-酮 (54) G 426 1.54 140 1-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-((8)-2-控基-1-甲基-乙胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 (54) G 440 1.78 141 1-(2-氟苯基)-5-(4_氟-2-曱基 (54) 472 1.34 〜110' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 夔_ 1T'---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/β) 苯基)-7-(2-羥基-1，1-雙羥甲 基-乙胺基)-3,4-二鼠密 σ定並[4,5-d],唆-2-酮 Η 142 1-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-(2-羥基-1，1-二甲基-乙胺基)-3,4-二氮-ΙΗ-13密σ定並 [4,5-(1]°密°定-2-_ (54) G 440 1.65 143 1-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-[(2-羥乙基)-曱胺基 ]-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d] σ密咬-2-酮 (54) G 426 1.70 144 1-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-[(外消旋)-3-掛-(二 環[2.2.1]庚烯-2-羧酸醯胺） 胺基])-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-<1]0密唆-2-酮 (54) Η 503 1.82 145 1-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-[(外消旋)-3-内生-( 二環[2.2.1]庚烯-2-羧酸醯胺 )胺基])-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]口密咬-2-_ (54) Η 503 1.79 146 1-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)·7-[([1，3]二氧戊環-2-基甲基)胺基]-3,4-二氫-1Η- (54) G 454 1.76 〜111〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #.!· tr·---------線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 A7 五、發明說明（"9 B7 嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮 147 1 _(2-氟本基)-5-(4"·氟-2-甲基 苯基)-7-(2-羥基乙胺基)_3,4_ 二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶- 2-酮 (54) G 412 1.46 中去除 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例148 Hg-甲基苯基)-5_(4·氣基苯基)_7仏甲某六氣外卜定冬 基胺基)-3,4-二氫-1H-。密唆並[~4,5-(1>密。定 將實例52之產物(75毫克，0.17毫莫耳)、μ乙基六氫 吡啶-4:基胺鹽酸鹽(100毫克，〇·5毫莫耳)、K2C〇3(83毫克 ，0.6¾莫耳)及NMP (1毫升)混合並在密封管内在15〇〇c下 加熱10小時，濃縮及製備性hplc純化後得到標題化合物之 琥珀色油，LC MS m/e=475 (MH+)，Rt==l 42分鐘。 實例149 基)-5-(4-氟-2-曱基苯基)氫吡啶斗基 1 基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並丨4.5-dl嘧^^ 將實例54之產物(75毫克，0.17毫莫耳)、η基六氣 吼咬^基胺鹽Μ(94毫克，〇·5毫莫耳)、K2C〇3(83毫克 ，0.6毫莫耳)及NMP (1毫升)混合並在密封管内在9(rc下 加熱1〇小時，濃縮及製備性hplc純化後得到桿 琥拍色油，分鐘、。口 表7實例之化合物是使用表4中列出的石風產物及適當 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14·-----— I 訂· —---I--1-^ ' 412- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 _B7_ 五、發明說明（"Ο 胺鹽酸鹽並經由實例148之方法(方法I)或實例149之方法( 方法J)製備。 表7 實例 化合物名稱 方法(砜 是下列實 例之產物 ) LCMS m/z Rt分鐘 150 1-(2-氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基 苯基)-7-(1-甲基六氫吼啶-4-基胺基)-3,4-二氮-1Η-σ密咬並 [4,5^d]嘧啶-2-酮 (50) J 481 1.44 151 1-(2-氯苯基)-5-(4-氣-2-甲基 苯基)-7-(1-甲基六鼠°比°定-4_ 基胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d] 口密咬-2-酮 (50) I 495 1.50 152 1 -((S)-1 -苯基乙基)-5-(4-亂· 2-曱基苯基)-7-(1-曱基六氮 吡啶-4-基胺基)-3，4-二氫-1H-。密σ定並[4，5 -d]。密唆-2-顔1 (49) J 475 1.48 153 1 -((S)-1 -苯基乙基)-5-(4-氣-2-甲基苯基)-7-(1-羧基乙-2-基胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d]嘧啶-2-酮 (49) J 436 2.20 154 1 -((S)-1 -苯基乙基)_5_(4-氟· (49) 449 1.64 113 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------線， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 A7 _B7 五、發明說明（">) 2-甲基苯基)-7-(1-竣基乙-2_ 基胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-d],a定-2-酮 J 155 1 -¾己基-5-(4-氣-2-甲基本 基)-7-(1-甲基六鼠17比σ定-4-基 胺基)-3,4-二氮-丨^^密咬並 [4,5-(1]°密°定-2-酮 (51) Ja 453 1.47 156 1 -¾己基-5-(4-氣-2-曱基本 基)-7-(1-乙基六鼠。比。定-4-基 胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並 [4,5-(1]°密。定-2-¾ (51) I 467 1.54 157 1-(2-甲基苯基)-5-(4-氟-2-曱 基苯基)-7-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶 並[4,5-dp密唆-2-酮 (52) J 461 1.37 158 1- (2,6-二甲基苯基)-5-(4-氣- 2- 甲基苯基)-7-(1-甲基六鼠 口比。定-4-基胺基)-3,4-二氮_ 1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮 (53) J 475 1.42 159 1- (2,6-二曱基苯基)-5-(4-氣- 2- 甲基苯基)-7-(1-乙基六氫 口比咬-^-基胺基丨^^^-二鼠-1Η-σ密σ定並[4,5-<1]0密°定-2-酮 (53) J 489 1.47 159 1-(2-氟苯基)-5_(4-氟冬甲基 (54) 479 1.49 114' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-«I n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------- -B7____五、發明說明（/Θ) 苯基)-7-〇乙基六氫吼咬_4_ I 基胺基>3,4-二氫-1H-嘧啶並 a·起始胺是甘胺酸第三丁酯，酯是在反應情形下分解。 實例161 ^^1^^5-(4-氟-2-甲某笨基)-7-甲氣基-3,4-二|(-密啶-2-酮 5 將實例3之產物(〇·1〇2克，〇·22毫莫耳)懸浮在MeOH (2¾升)並在氬氣壓下攪拌，加入Na〇Me在甲醇之丨莫耳濃 度溶液(0.44毫升，〇·44毫莫耳)，經1〇分鐘後在真空下將 溶劑去除，使殘留物分佈在Et〇Ac&H2〇,將有機層用 H2〇(2次)、飽和的NaC1水溶液(1次)清洗，經由無水 10 NajO4乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物，從Et〇Ac/己烷 再結晶後得到標題化合物之白色結晶固體，熔點21〇-2u C，LC MS m/e=401 (MH+)，Rt=2.0分鐘。 實例162 1^^^11^苯基)-5-⑷螽.-2-甲基茉基V7-乙氧基_3,4_二lr -15 啶並「4·5-(11 嘧嘧-7, 將實例3之產物(0.0658克，0· 147毫莫耳)懸浮在EtOH (2宅升)並在氬氣壓下攪拌，加入Na〇a在段〇11之〇5莫耳 濃度溶液(0.587毫升，〇·294毫莫耳)，經15分鐘後在真空 下將溶劑去除，使殘留物分佈在Et〇Aa^H2〇,將有機層 20用H2〇(2次)、飽和的NaCl水溶液(1次)清洗，經由無水 NajC^乾燥，過濾、並蒸發後得到粗產物，在石夕膠上用⑴爲 〜115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） c請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -------訂------ 線，秦
-I H -n H 1 n n d n ϋ ϋ n - 1290926 A7 五、發明說明（"/)
EtOAc/CHfl2流洗經快速層析後得到標題化合物之白色無 定形固體，熔點l9M94t，LCMSm/e^lSOVffiO， 1^=2.15 分鐘。 ίΜ1§3
5 H甲i苯基)-7彳2-羥某己孝其V 一 IL-1H-,咬並「4.5-cT|。密哈 將實例3之產物(〇·〇658克，0.147毫莫耳)懸浮在乙二 醇(1毫升)並在氬氣壓下攪拌，加入無水95%之NaH (80毫 克，0.32¾莫耳)，經30分鐘後在真空下將溶劑去除，使 10殘留物分佈在EtOAc及氏0，將有機層用h2〇(2次)、飽和 的NaCl水溶液(1次)清洗，經由無水叫吨乾燥，過濾並 条發後得到粗產物，在;5夕膠上用〇_1〇% Et〇Ac/CH2Cl2流洗 經快速層析後得到標題化合物之白色無定形固體，熔點 172-175。。，LC MS m/e=431 (MH.)，Rt=1.7分鐘。 15 實例164 1^2,6-二氟笨基)-5-(4-氟-2-甲基蓋基-甲某六氫吡啶_ 述基)-3,4·二氫-1Η-嘧啶並造查三氟醋酸鹽 將4-羥基-1-甲基六氫吡啶(35·丨毫克，〇·3毫莫耳)在 DMSO (0.25毫升)之溶液在氬氣壓下攪拌，加入無水％%之 20 NaH(7·5*克，〇.3宅莫耳)，將混合物授拌15分鐘後，加 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入實例3之產物(0.0672克，〇·15毫莫耳)溶解在dms〇(〇25 4升)之溶液，將混合物擾拌30分鐘後，使反應混合物分 佈在EtOAc及氏0,將有機層用吒0(5次)、飽和的NaCbJc 溶液(1次)清洗，經由無水Ν^〇4乾燥，過渡並蒸發後得 〜116' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 A7
五、發明說明 到粗產物，經製備性hplC及冷凍乾燥純化後得到標題化合 物之白色無定形固體，LC MS m/e=484 〇MH+)，Rt=l.47分 鐘。 實例165 5 笨基)-5-(4-氟-2-曱基茉基V7-『『蝥-(2-羥乙基)胺 基二氫-1H-嘧啶並『4,5-dl嘧啶-2-酮三氟醋酸 重 將無水95%之NaH(8毫克，〇_4毫莫耳)添加至三乙醇 胺(243毫克，1.6毫莫耳)，然後加入DMS〇⑴·25毫升)，將 10混合物攪拌2分鐘後，加入實例3之產物(0.0896克，0.2毫 莫耳)，攪拌5分鐘後，再加入DMSO(0.25毫升)，將混合 物攪拌ίο分鐘後，使反應混合物分佈在段〇人0及h2〇，將 有機層用H2〇(5次)、飽和的NaCl水溶液(1次)清洗，經由 無水NajO4乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物，經製備性 15 hplc及冷凍乾燥純化後得到標題化合物之白色無定形固體 ，LC MS m/e=518 (MH+)，Rt=1.25 分鐘。 實例166
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 缓 ----訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例161之步驟，除了使用實例45之產物代替實 例3之產物，得到標題化合物之白色結晶固體，熔點22卜224°C，LC MS m/e=369 (MH+)，Rt=1.92分鐘。 實例167 基-3,全二氫- 〜117'
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
15 20
基磺醯基-3,4-二氫-1H-嘧 10 空並脅啶_2_酮 根據實例3之步驟，除了使用實例1之產物代替實例: 之產物，得到標題化合物之白色固體，LCMSm/e=381 1^：178 分鐘。 b) 嘧啶並⑷ 酮 與根據實例1(51之步驟，除了使用實例⑹⑻之產物代 #灵例3之產物，得到標題化合物之白色無定形固體，熔 -占220-222 C，LC MS m/e=333 (ΜΗ+)，Rt=l .94分鐘。 在本說明書巾制的出版品，包括但不限於專利及 專利申請案，都併於本文供參考，就像是各出版品是專一 且獨立地併於本文供參考以充分說明。 上述說明充分揭示本發明包括其較佳的具體實施例 申it中特定揭補具體實施例之修改及改良是在下列 ，不f要進—步概，咸信從事此項技 *者使用上述制射將本伽_至其最完整 因此，本文之實例只是視為說明而不能以任二:二 發明範圍之限制，本發明具體實施例其 ^獨 的性質或特點係如下文定義。 獨4寸
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0, -------t-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .線—赢

Claims (1)

1290926 8 8 8 8 A B c D 修正後無畫 Amer i< 專利申請案第90104783號 ROC Patent Appln. No.90104783 六、申請專利範圍 IOC Patent Appln. No.9010478 er led Claims in Ch^gb^Kiifcl _民_96.3及9r^r送呈p (| ubmitteaon Marda99J^0y) 附件(五） l. m 1. 一種下式之化合物：
KJ (IV)或 R3 (IVa) 5 ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 Ri為選擇性經鹵素或Q_6烷基取代之苯基； R2為選擇性經羥基、CN6烷基胺基CN6烷基、胺基 Cw烷基、Q_6烷基胺基、羥基CN6烷基或羥基 Q_6烷基胺基取代之Cw烷基；選擇性經C!_6烷基 取代之咪唑基；六氫吡畊基；經Cu烧基取代之 六氳吡畊基；經羥基、羧基、Cm烷基、Cw烷氧 基罗炭基或經基Cl_6院基取代之六氮σ比唆基；嗎福 ϋ林基；嗎福咐基Ci_6烧基；咐洛。定基Ci_6烧基； 六氳吡啶基C!_6烷基；或吡啶基Cu烷基； R3為經鹵素或c!_6烷基取代之苯基、苯基Cm烷基 或〇：3_6環烷基； Y 為一鍵； X 為 R2、OR2、S(0)mR2 或（CH2)nNR4R14 或 (CH2)nNR2R4 ; m 為0、1或2 ; η 為0 ; R4為氫，或選擇性經羥基取代之Q_6烷基； Rm為六氫吡啶基，或選擇性經羥基取代之Q_6烷基； -119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90077B-接 1 8-888 A B c D 1290926 六、申請專利範圍 或R4及R14與其所連結的氮一起形成經Cn梭基取代 之六氫吡畊基； 或其藥學上可接受的鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中結構是式(IV)或 5 其藥學上可接受的鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中結構是式(IVa)或 其藥學上可接受的鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是經鹵素 或Ci_6烧基取代之苯基。 10 5. 根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中X 是 〇R2。 6. 根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中X 是 S(0)mR2。 7. 根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中X 15 是(CH2)nNR4R14。 8. 根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中X 是(CH2)nNR2 〇 9. 根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是R2。 20 10.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R2為選擇 性經羥基、CN6烷基胺基Cu烷基、胺基CN6烷基、 Cl _6烧基胺基、經基Cl _6烧基或經基Cl _6烧基胺基取 代之CN6烧基。 11.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化4及R14 -120 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 六、申請專利範圍 為氫、Cw烷基或經羥基取代之Ci_6烷基。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中苯環係選 擇性獨立地經一至四次iS素或Cw烷基取代。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 5 7-甲基對胺苯磺醯基-5-苯基-1-(1-苯基乙基)3,4-二氫-lH-u密 唆並[4,5-(1]σ密咬-2-酮； 1-(2,6-二鼠苯基)-5-苯基-7-(4-甲基六鼠ϋ比〇井-1-基)-3,4-二氮 -1Η-ϋ密唆並[4,5-(1]。密喘；-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-六氮σ比0井_1-基-3,4-二鼠-1Η-口密 10 啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-(2-¾基乙基)甲基胺基-3,4-二氮 -1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-(4-碳乙氧基六氮。比淀-1-基)-3,4_ 二氫-1H』密咬並[4,5-d]哺唆-2-酮； 15 1 -(2,6-二鼠苯基)-5-苯基-7-(口米 °坐-1-基)-3,4-二鼠-1Η-^σ定並 [4,5-d]嘧啶-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-(嗎福咐-1-基)-3,4-二氮-111-0密17定 亚[4,5-(1]1¾¾ϋ定-2-嗣， 1-(2,6-二氟苯基)-5-苯基-7-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-3,4-二氫 20 -1Η-σ密唆並[4,5-(1]哺。定-2-酮； 1 -(2,6-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-7-(2-經基乙基）甲基胺基 -3,4-二氫-1H-嘧咬並[4,5-d]嘧唆-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基)-5-(4-氣苯基)-7-(六鼠吼°井-1-基)-3,4-二氮 -1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
8 8 8 8 A B c D 1290926 六、申請專利範圍 1-(2,6-二氣苯基)-5-(4-氣苯基)-7-(4-礙乙氧基六氮咐唆-1_ 基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基）-5-(4-氣苯基）-7-(4-經基六鼠°比α定-1_ 基)-3,4-二氫-1Η-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； 5 1-(2,6-二氣苯基)-5-(4-氣苯基)-7-(0米嗤-l-基)-3,4-二氮-1H- σ密唆並[4,5-(1]哺唆-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基)-5-(4-氣苯基)-7-(嗎福σ林-1-基)-3,4-二氮 -1Η-^σ定並[4,5-d]嘴唆-2-酮； 1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氣苯基)-7-(4-經基甲基六氮吼11 定-1-10 基)-3,4-二氫-1Η-σ密咬並[4,5-dp密咬-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基)-5-苯基-7-(1-甲基-1H-味峻-2-基)-3,4-二氮 -1H-0密咬並[4,5-<^密变-2-酮； 1-(2,6-二氣苯基）-5-(4-氣苯基）-7-(1-甲基-1H- 口米嗤-2_ 基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； 15 1-(2,6-二氣苯基)-5_苯基-7-(4-魏基六氮吨11 定-1-基)_3,4_二氮 -1Η-σ密咬並[4,5-d],唆-2-酮； 1-(2,6-二氟苯基）-5-(4-氟苯基）-7-(4-叛基六氮11比ϋ定-1-基)-3,4-二氫-1Η-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮三氟醋酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(2-二氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-咐咯啶-1-基-乙基 20 胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； 1-(2•二氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-( 1H-四唑-5-基胺 基)-3,4-二氫-1H』密咬並[4,5-dp密咬-酮； 1-(2-二氣苯基)-5-(4-氣-2-甲基苯基)_7-(2-六鼠^比11定-1-基乙 基胺基)-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-酮； -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290926 申請專利範圍 1-(2-二氯苯基)_5_(4_氟_2_甲基苯基)_7♦經基小經基甲基 1-甲基乙基胺基)-3,4-二氫-出音定並[4,5_d>密咬-明； H2-二氯苯基)_5·(4|2_甲基苯基)_7_㈣_2_經基小甲基 乙基胺基)_3,4-二氫-1Η_嘧啶並[4,5青密咬_酮； 1-(2-二氯苯基)_5_(4_氟_2_甲基苯基H倘1經基+甲基乙 基胺基)·3,4-二氫-1Η-嘧啶並μ青密咬_酮； 1必二氯苯基)邻·氟_2_甲基苯基ΚΜ2·經基_1，1鲁祕 甲基-乙基胺基)-3,4-二氫.錢並[4,54密咬,； 10 吵二氯苯基)-5-(412-甲基苯基W2-經基]二甲基_ 乙基胺基)-3,4-二氫咬並[4,5—d;|♦定_酮； 訂 1:(2-二氯苯基>5_(4_氟冬甲基苯基)_7-[(2·羥基乙基)_甲基 胺基]_3,4_二氫_他.定並[4,5青密咬-酮； 15 ^(2'二氯苯基>5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-[(消旋)-3_外_(二環 [2·2·1]庚烯-2-魏酸醯胺)胺基]_3,4_二氫密咬並[4,5-〇j]n密 咬-酮； 1 -(2-二氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)_7_[(消旋)各内-(二環 [2·2·1]庚烯-2-羧酸醯胺)胺基]_3,4-二氫-1H-喷咬並[4,5-d] 口密 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 咬-酮； 或其藥學上可接受之鹽類。 20 R 一種用於治療CSBP/RK/p38激酶居間影響的疾病之醫 藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1至13項中任 一項之化合物及一醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 15·根據申請專利範圍第Μ項之醫藥組成物，其中 CSBP/RK/p38激酶居間影響的疾病是牛皮癬性關節炎、 -123 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1290926 六、申請專利範圍 Reiter氏徵候 5 10 15 16. 、急性滑膜彡風、創傷性’炎、風雜關節炎 關節炎、痛風性生關節炎:類風澄性脊椎炎、骨 血性休克、内圭Ρ文及其他關節炎情形、敗血症、敗 克徵候群腦生休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休 性令風、神、軟腦膜姻膜炎、局部缺血及出血 迫徵候群、慢性頭=傷、氣喘、成人呼吸窘 肺結節病、骨吸收ί ΐ:;阻塞性肺病、石夕肺症、 及腎臟再灌流傷/充m症、再閉合、心臟及腦 枝(CABG)手術“臟衰竭、冠狀動脈分流接 糖尿病糖尿⑼官球性腎炎、慢性腎臟衰竭、 主反應、同種:二:變、黃斑變性、移植物對宿 、潰瘍性腸炎:=;:;腸一氏症 曰街文、汽斑交性、腫瘤生長及轉移、血管 目引起的肺炎、濕疹接觸 ^ 結膜炎。 按斯生皮膚夂、牛皮癬、曬傷或 ::、rf造f康申請專利範圍第1項式(ιν)化合物 /，/、步驟包括使下式化合物：
(A) -124 20 1290926 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中丫-仏及^如本文式(IV)之定義；且乂1為(：1_1〇烷基、 芳基或雜芳基部份；在環化情形下反應而得到下式化 合物： Y-R,
10 其中是相同於本文式(IV)之定義；且X^CM0 烷基、芳基或雜芳基部份；且如果需要時用下式化合 物代替式(B)之亞砜或砜： r2xh 其中是相同於本文式(IV)之定義；且X是0/N/S ; 得到式(IV)化合物。 17.根據申請專利範圍第16項之方法，其中製造式(A)化 合物是經由使下式化合物： 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Y-R,
(C) 其中1及113是相同於本文式（IV)之定義；且XigCMo 烷基、芳基或雜芳基部份；與適當的還原劑反應而得 到式(A)化合物。 18.根據申請專利範圍第16項之方法，其中义1為甲基。 -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
[290926 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 1 9·根據申清專利範圍第1 7項之方法，复 20.根據申清專利範圍第16項之方法，^ 1為甲基。 選擇性經取代之苯環。 /、中與I各為 21·根據申請專利範圍第17項之方法，复 5 選擇性經取代之苯環。 〃中&與I各為 22·根據申請專利範圍第2〇項之方法，发 ' 代或經i素獨立地取代一或多次。 R3為未經取 23·根據申請專利範圍第21項之方法，其 代或經鹵素獨立地取代一或多次。〃 3為未、、、二取 10 24·根據申請專利範圍第17項之方 氫化物還原劑。 …爾為- 2 5.根據巾請專利範圍第2 4項之方法’其中該氫化物 化鋰鋁或NaB2H7。 二 15 26.根射請專利_f24項之方法，其巾該氫化物為氣 化鋰鋁醚溶液、THF、Et2〇、甘醇二甲醚(glyme)或二 咩烧。 27·根據申請專利範圍帛17項之方法，其中該還原劑為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HJO4中之二碘化釤、或以Raney鎳催化之氫化、或硼 氫化納•氣化録。 20 28♦—種化合物，其係為： 1 -環己基-5-(4-氟-2-曱基苯基）-7-(3-吡咯啶-1 _基丙 胺基一 σ定並[4,5-(1]°密 σ定酮； 1-環己基-5-(4-氟-2-甲基苯基）-7-(2-羥基乙胺 基）-3，‘二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮； 126 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 8 8 8 A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290926 六、申請專利範圍 1-環己基_5-(4-氟-2-甲基苯基)冬[3_(2,基·吼，各咬」 基)-丙胺基]-3,4-二氫-1H·嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2,; 1-環己基-5-(4-氟-2-甲基苯基）-7-[([1，3]二氣戊譬2 基甲基）胺基]-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧咬_2,; 5 1-環己基-5-(4-氟-2-甲基苯基）-7-(2-羥_基-1，1·二甲美 -乙胺基）-3,4-二氫-1H_嘧啶並[4,5-d]嘧啶上_ ; 1-環己基-5-(4-就-2·甲基苯基)-7-(2-經基-ΐ，ι_雙瘦甲 基-乙胺基）-3,4-二氫-1H-0密咬並[4,5-d]°密咬-2-g同； 1-環己基-5-(4-氣-2-甲基苯基）-7-((S)-2-經基小甲美 10 -乙胺基）-3,4-二氫-1H“密咬並[4,5_(1]0密。定-2_酮； 1-環己基-5-(4-氟-2-甲基苯基）-7-((R)-2-經基-1-甲基 乙胺基）-3,4-二氫-1H-,咬並[4,5-d],咬-2-酮； 1 -玉衣己基- 5-(4-氣-2-甲基苯基）-7-(2 -經基《1-經甲基 -1-甲基乙胺基）-3,4-二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]喷啶-2-酮； 15 丨-環己基_5-(4_氟-2-曱基苯基）-7-(1Η-四唑-5-基胺 基)-3,4-二氫-1H-,唆並[4,5-d]鳴唆-2-酮； 1-環己基-5-(4-氟-2-甲基苯基）-7-(2-六氫吡啶_丨-基 乙胺基）_3,4_二氫-1H-嘧啶並[4,5-d]嘧啶-2-酮。 29· —種用於治療CSBP/RK/p38激酶居間影響的疾病之 20 醫藥組成物’其包含根據申請專利範圍第28項之化 合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 30· —種根據申請專利範圍第28或29項的化合物或醫 藥組成物之用途，其用於製造治療CSBP/RK/p38激 酶居間影響的疾病之藥物。 -127 - 本紙張尺度_帽國家標準(CNS)A4規格（21G χ 297公餐 ^
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