PT1265900E - ''compostos 3, 4-di-hidro-1h-pirimido [4 ,5-d] pirimidin-2-ona1, 5-dissubstituídos e sua utilização no tratamento de doenças mediadas pela cinase csbp/p38'' - Google Patents

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PT1265900E
PT1265900E PT01914625T PT01914625T PT1265900E PT 1265900 E PT1265900 E PT 1265900E PT 01914625 T PT01914625 T PT 01914625T PT 01914625 T PT01914625 T PT 01914625T PT 1265900 E PT1265900 E PT 1265900E
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dihydro
pyrimidin
fluoro
methylphenyl
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Jerry L Adams
Jeffrey C Boehm
Ralph F Hall
John J Taggart
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Smithkline Beecham Corp
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS 3,4-DI-HIDRO-1H-PIRIMIDO[4,5-D]PIRIMIDIN-2-ONA 1,5-DISSUBSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS MEDIADAS PELA CINASE CSBP/P38"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um novo grupo de compostos 3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona 1,5-dissubstituídos, processos para a sua preparação, a sua utilização no tratamento de doenças mediadas pela cinase CSBP/p38 e composições farmacêuticas para utilização em tal terapia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A transdução intracelular de sinal é o meio pelo qual as células respondem aos estímulos extracelulares.
Independentemente da natureza do receptor de superfície celular (e. g. proteína cinase da tirosina ou acoplado à proteína G transmembranar-sete) , as cinases da proteína e as fosfatases, juntamente com as fosfolipases, são a maquinaria essencial pela qual o sinal é, depois, transmitido dentro da célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. As cinases da proteína podem ser categorizadas em cinco classes, em que as duas classes principais são as cinases da tirosina e as cinases da serina/treonina, dependendo de se o enzima fosforila o(s) seu(s) substrato(s) especificamente em resíduos de tirosina ou de serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymoloqy (Protein 1
Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; ed. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
Para a maioria das respostas biológicas, estão envolvidas múltiplas cinases intracelulares e uma cinase individual pode estar envolvida em mais de um acontecimento de sinalização. Estas cinases são, muitas vezes, citosólicas e podem-se translocar para o núcleo ou para os ribosomas onde podem afectar, respectivamente, acontecimentos transcripcionais ou translacionais. O envolvimento das cinases no controlo transcripcional é, actualmente, muito mais bem conhecimento que os seus efeitos na translação, como ilustrado pelos estudos sobre transdução de sinal induzido pelo factor de crescimento envolvendo a cinase de MAP/ERK [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., e Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)] .
Embora muitas vias de sinalização sejam parte da homeostase celular, numerosas citocinas (e. g., IL-1 e TNF) e alguns outros mediadores da inflamação (e. g., COX-2, e iNOS) apenas são produzidos como uma resposta a sinais de stresse, tal como lipopolissacárido bacteriano (LPS). As primeiras indicações sugerindo que a via de transdução de sinal levando à biossintese de citocinas induzida por LPS envolviam cinases de proteína surgiram dos estudos de Weinstein [Weinstein, et ai., J.
Immunol. 151, 3829(1993)] mas as cinases da proteína especificamente envolvidas não foram identificadas. Trabalhando a partir de uma perspectiva semelhante, Han [Han, et ai., Science 265, 808(1994)] identificou uma p38 de ratinho como uma cinase a qual é fosforilada na tirosina em resposta a LPS. Provas definitivas do envolvimento da cinase p38 na via de 2 transdução de sinal estimulada por LPS, conduzindo à iniciação da biossintese de citocinas pró-inflamatórias foram proporcionadas pela descoberta independente da cinase p38 por Lee [Lee; et al., Nature, 372, 739(1994)] como o alvo molecular para uma nova classe de agentes anti-inflamatórios. A descoberta da p38 (denominada por Lee como CSBP 1 e 2) proporcionou um mecanismo de acção para uma classe de compostos anti-inf lamatórios para a qual o SK&F 86002 era um exemplo protótipo. Estes compostos inibiam a sintese de IL-1 e TNF em monócitos humanos a concentrações no intervalo de reduzidos μΜ [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)] e apresentaram actividade em modelos animais que não respondem a inibidores da ciclooxigenase [Lee; et al., Annals N. Y. Acad. Sei., 696, 149(1993)] .
Está, agora, completamente estabelecido que a CSBP/p38 é uma de várias cinases envolvidas numa via de transdução de sinal de resposta a stresse, a qual é paralela e bastante independente da cascata da cinase da proteína activada pelo mitogénio (MAP). Sinais de stresse, incluindo LPS, citocinas pró-inflamatórias, oxidantes, luz UV e stresse osmótico, activam as cinases a montante da CSBP/p38 que, por sua vez, fosforila a CSBP/p38 na treonina 180 e na tirosina 182, resultando na activação da CSBP/p38. A cinase-2 MAPKAP e a cinase-3 MAPKAP foram identificadas como substratos a jusante da CSBP/p38 que, por sua vez, fosforilam a proteína de choque térmico Hsp 27 (Figura 1) . Substratos adicionais a jusante, conhecidos serem fosforilados pela p38, incluem cinases (Mnkl/2, MSK1/2 e PRAK) e factores de transcrição (CHOP, MEF2, ATF2 e CREB). Enquanto muitas das vias de sinalização necessárias para a biossintese de citocinas permanecem desconhecidas, parece claro que estão envolvidos muitos dos substratos da p38 listados acima. [Cohen, P. Trends 3
Cell Biol., 353-361(1997) e Lee, J. C. et al., Pharmacol. Ther. vol. 82, n°3. 2-3, pp. 389-397, 1999].
No entanto, o que é conhecido é que, além da inibição da IL-1 e TNF, os inibidores da cinase CSBP/p38 (SK&F 86002 e SB 203580) também diminuem a síntese de uma grande variedade de proteínas pró-inflamatórias incluindo IL-6, IL-8, GM-CSF e COX-2. Inibidores da cinase CSBP/p38 mostraram, também, suprimirem a expressão de VCAM-1 induzida por TNF em células endoteliais, a fosforilação induzida por TNF e activação de PLA2 citosólico e a sínteses de colagenase e estromelisina estimulada por IL-1. Estes e outros resultados adicionais demonstram que a CSBP/p38 está envolvida não apenas na síntese de citocinas, mas também na sinalização de citocinas [cinase CSBP/P38 revisto em Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)]. A Interleucina-1 (IL-1) e o Factor de Necrose Tumoral (TNF) são substâncias biológicas produzidas por uma variedade de células, tais como monócitos ou macrófagos. Foi demonstrado que a IL-1 medeia uma variedade de actividades biológicas que se pensa serem importantes na imunorregulação e outros estados fisiológicos, tal como a inflamação [Ver, e. g., Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. A miríade de actividades biológicas conhecidas da IL-1 inclui a activação de células auxiliadoras T, indução de febre, estimulação de da produção de prostaglandina ou colagenase, quimiotaxia de neutrófilos, indução de proteínas de fase aguda e a supressão dos níveis de ferro plasmático.
Existem muitos estados de doença nos quais a produção excessiva e desregulada de IL-1 está implicada na exacerbação e/ou causa da doença. Estes incluem artrite reumatóide, 4 osteoartrite, endotoxemia e/ou síndroma do choque tóxico, outros estados de doença inflamatória ou crónica, tais como a reacção inflamatória induzida por endotoxina ou doença inflamatória do intestino; tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndroma de Reiter, artrite reumatóide, gota, artrite traumática, artrite rubella e sinovite aguda. Resultados recentes também ligam a actividade da IL-1 a diabetes e a células β pancreáticas [revisão das actividades biológicas que foram atribuídas a IL-1 Dinarello, J. Clinicai Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)]. A produção excessiva ou desregulada de TNF foi implicada na mediação ou exacerbação de um número de doenças incluindo artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outros estados artríticos; sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia gram negativa, síndroma do choque tóxico, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, malária cerebral, doença pulmonar inflamatória crónica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de ressorção óssea, lesão de reperfusão, reacção do transplante vs. hospedeiro, rejeições de alotransplante, febre e mialgias devidas a infecção, tais como influenza, caquexia secundária a infecção ou malignidade, caquexia secundária ao síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) , SIDA, ARC (complexo relacionado com a SIDA), formação de quelóides, formação de tecido cicatrizante, doença de Crohn, colite ulcerativa ou pirese. A Interleucina-8 (IL-8) é um factor quimiotáctico produzido por vários tipos de células incluindo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliais e queratinócitos. A sua produção a partir de células endoteliais é induzida por IL-1, TNF, ou lipopolissacárido (LPS). A IL-8 estimula um número de 5 funções in vitro. Foi demonstrado possuir propriedades quimioatractivas para neutrófilos, linfócitos T e basófilos. Adicionalmente, induz a libertação de histamina a partir de basófilos a partir de indivíduos normais e atópicos, bem como a libertação de enzima lisosomal e explosão respiratória a partir de neutrófilos. Também se tem demonstrado que a IL-8 aumenta a expressão superficial de Mac-1 (CDllb/CD18) em neutrófilos sem síntese proteica de novo, o que pode contribuir para uma adesão aumentada dos neutrófilos a células endoteliais vasculares. Muitas doenças são caracterizadas pela infiltração massiva de neutrófilos. Os estados associados com uma produção aumentada de IL-8 (a qual é responsável pela quimiotaxia dos neutrófilos para os locais de inflamação) iriam beneficiar de compostos que são supressores da produção de IL-8. A IL-1 e o TNF afectam uma grande variedade de células e tecidos e estas citocinas, bem como outras citocinas derivadas de leucócitos são importantes e mediadores inflamatórios importantes de uma larga variedade de estados de doença e patologias. A inibição destas citocinas é benéfica no controlo, redução e melhoria de muitos destes estados de doença. A inibição da transdução de sinal via CSBP/p38, a qual juntamente com as IL-1, TNF e IL-8 descritas acima, também é necessária para a síntese e/ou acção de várias proteínas pró-inflamatórias adicionais (i. e., IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenase e estromelisina), é esperado ser um mecanismo altamente eficaz para a regulação a activação excessiva e destrutiva do sistema imune. Esta expectativa é suportada pelas potentes e diversas actividades anti-inflamatórias descritas para os inibidores da cinase CSBP/p38 [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 6 1453-1461.(1996); Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)]. 0 campo das patentes e pedidos de patente revelando compostos úteis para o tratamento de doenças mediadas pela p38 expandiu-se rapidamente durante os últimos anos. Na maior parte dos casos, a molécula nuclear central tem sido um derivado de imidazole, de oxazole ou de pirazole, tais como os revelados em WO 93/14081; WO 93/14082; WO 95/02591; WO 95/13067; WO 95/31451; WO 99/58523; WO 98/56377; WO 97/16442; WO 99/57101; WO 00/39116; e WO 00/31063. Novos sistemas de anéis incluem núcleos de cicloalcenilo, pirimidina, pirazina e triazole, tais como em WO 00/25791; WO 98/24782; WO 99/17776; WO 00/10563; WO 00/25791; e WO 00/35911; e sistemas de multianéis, tais como em WO 99/64400; WO 98/22457; WO 00/20402; WO 00/12497; WO 99/61426 e WO 99/58502. O documento US4886807 revela uma série de derivados de pirimidopirimidina, os quais são descritos como sendo úteis como agentes anti-alérgicos. O documento US6150373 descreve uma série de di-hidropirimido[4,5—d]pirimidinonas amino substituídas, os quais são descritos como sendo úteis no tratamento da profilaxia de uma gama de distúrbios.
No entanto, apesar de todos estes esforços na investigação, permanece a necessidade de tratamentos nesta área, para compostos que inibam a cinase CSBP/p38/RK e que sejam úteis no tratamento de doenças mediadas por esta. 7
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 demonstra a cascata da cinase p38.
Figura 2 demonstra um Modelo de Tosse Induzida por Ácido Cítrico.
Figura 3 demonstra um Modelo Hipertússico induzido por Antigénio ou LTD4 no Cobaio
Figura 4 demonstra os Efeitos de Dextrometorfano ou Codeína na Tosse Induzida por Ácido Cítrico em Cobaios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a novos compostos de Fórmulas (I), (III) , (IV), (V) e (Ia), (Illa) , (IVa), (V) e a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmulas (I), (III), (IV) , (V) e (Ia), (Illa), (IVa), (V), e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção refere-se à utilização de um composto de Fórmulas (I), (III), (IV), (V) e (Ia), (Illa), (IVa), (V) para a produção de um medicamento para utilização no tratamento, incluindo profilaxia, de uma doença mediada pela cinase CSBP/RK/p38 num mamífero necessitado dele.
Deste modo, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I) :
em que
Ri é um anel arilo ou heteroarilo, cujo anel é, opcionalmente, substituído; R2 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3- 7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquilCi_i0, heteroarilo, heteroarilalquiloCi_i0, heterocíclico ou heterociclilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo hidrogénio, estão, opcionalmente, substituídas; R3 é uma porção alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilalquiloCi-10, heteroarilalquiloCi-10 ou heterociclilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções estão, opcionalmente, substituídas; X é R2, 0R2, S(0)mR2 ou (CH2) n NR4R14, ou (CH2)nNR2R4; é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; m R4 e R14 é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; são, cada um, independentemente, seleccionados de 9 hidrogénio, alquiloCi-4, opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou um, arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído, ou R4 e R14, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel, opcionalmente, contém um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NR9, e cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído; R6 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3- 7, heterociclilo, heterociclilalquilCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi_i0; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, pode ser, opcionalmente, substituída;
Rg é hidrogénio, C(Z)Rê, alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído; Z é oxigénio ou enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. novos compostos
Outro aspecto da presente invenção são os de Fórmula (III), representados pela estrutura:
ίΐΐ
(Ufa} 10 em que
Ri é um arilo ou um anel heteroarilo, cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído; R2 R2' r3
X n m R4 e Ri 4 é um anel heterocíclico ou heterociclilalquiloCi-10, cujo anel é, opcionalmente, substituído; é um anel heterocíclico, heterocililalquiloCi-10, arilo, ou heteroarilo, cujo anel é, opcionalmente, substituído; é um anel arilo ou heteroarilo, cujo anel é, opcionalmente, substituído; é R2-, 0R2, S (0) mR2 ou (CH2) n NR4R14, ou (CH2)nNR2R4,· desde que quando X é (CH2)n NR4R14, então R4R14 tem que formar 0 anel ciclizado, opcionalmente substituído, opcionalmente compreendendo uma porção oxigénio, enxofre ou azoto; é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; são, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído; ou R4 e Ri4, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel, contém, 11 opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NRg, e cada anel é, opcionalmente, substituído; Rê é uma porção hidrogénio, alquiloCi_i0, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilal-quiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-io; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, é, opcionalmente, substituído; R9 é hidrogénio, C(Z)Rê, alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído; Z é oxigénio ou enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto presente invenção são os novos compostos de Fórmula (IV), representados pela estruturas: em que Ri m VR, N lf Λ A J LA N 1 R3 ffV)OU um anel arilo ou heteroarilo, cujo anel é, (m 12 opcionalmente, substituído; R2 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-io, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-io, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-m heterocíclico, ou heterociclilalquiloCi-io; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, estão, opcionalmente, substituídas; R3 é uma porção alquiloCi-io, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquilCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-10, heterocíclico, ou heterociclilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções estão, opcionalmente, substituídas; é uma ligação;
Rb é hidrogénio, alquiloCi-2, NRC, hidroxilo, tio, alcoxiloCi-2, S (0)malquiloCi-2,·
Ro é hidrogénio ou alquiloCi-2;
Rd é hidrogénio ou alquiloCi-2; é R2, 0R2, S (0) mR2, (CH2)nNR4Ri4 ou (CH2)nNR2R4; é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; R4 e Rí4 são cada, independentemente, seleccionados de 13 hidrogénio, alquiloCi-4, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído, ou R4 e R14, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NR9, e cujo anel é, opcionalmente, substituído; R6 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-10, e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, é, opcionalmente, substituída; R9 é hidrogénio, C(Z)R6, alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou um arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído; Z é oxigénio ou enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. proporciona um
Deste modo, a presente invenção também composto de Fórmula (V):
14 em que
X é R2, OR2, S(0)mR2f (CH2)nNR4Rl4 OU (CH2)nNR2R4/ é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2;
Ri é um anel arilo, opcionalmente substituído; R2 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-i0, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-i0, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-10, heterocíclico ou heterociclilalquiloCi-i0; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio é, opcionalmente, substituída; R3 é um anel arilo, opcionalmente substituído; R4 e R14 são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído, ou R4 e R14, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NR9, e cujo anel é, opcionalmente, substituído;
Re é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilal- 15 quiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-io, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, pode ser, opcionalmente, substituída; R9 é hidrogénio, C(Z)R6, alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído ou um arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído; Z é oxigénio ou enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para novos compostos de Fórmulas (I), (III), (IV), (V) e (la), (Illa), (IVa), (V) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmulas (I), (III), (IV), (V) e (Ia), (Illa), (IVa), (V) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um seu veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e, também, à utilização destes compostos no tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por CSBP num mamífero dele necessitado.
Como será facilmente reconhecido, a diferença entre os compostos de Fórmulas (I), (III), (IV), (V) e (Ia), (Illa), (IVa), (V) baseia-se na insaturação do anel da pirimidin-2-ona. Os respectivos termos Ri, R2, X e R3 são os mesmos para ambos os grupos num mesmo conjunto de fórmulas, i. e. I e Ia. Para os propósitos desta invenção, tudo o que é aplicável à Fórmula (I) 16 é também aplicável à Fórmula (Ia) , Fórmula (III) e (Illa), e Fórmula (V) e (Va) , excepto se de outro modo indicado. Deve ser considerado que os compostos de Fórmula (I) , (III) e (V) são todos subconjuntos de compostos de Fórmula (IV).
Mais especificamente, a presente invenção é dirigida aos novos compostos de Fórmulas (I) e (Ia) ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Adequadamente, para estes compostos de Fórmula (I) e (Ia) , Ri é um arilo, ou um anel heteroarilo, cujo anel é, opcionalmente, substituído. 0 anel pode ser substituído uma ou mais vezes, em qualquer anel, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 a 2 vezes, independentemente, por halogéneo, alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, ciano, nitro, (CR10R20) vNR4Ri4r (CR10R20) vC (Z) NR4R14, (CR10R20) vC (Z) ORs, (CR10R20) vCORa, (CR10R20) vC (0) H, S (0) mR5, (CRi0R2o)vOR8, ZC(Z)Rn, NRi0C(Z)Rn ou NR10S (0)2R?. De um modo preferido, o anel é um anel arilo, de um modo mais preferido, fenilo, cujo anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes por halogéneo, de um modo preferido, cloro ou fluoro, ou alquilo, de um modo preferido, metilo. Adequadamente, o anel é substituído na posição 4 e, se dissubstituído, é-o nas posições 2 e 4 do anel fenilo.
Adequadamente m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, v é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, Z é oxigénio ou enxofre. 17
Adequadamente, Ra é alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CR10R20) vOR7, (CR10R20) vS (0) mR7 r (CR10R20) VNHS (0) 2R7, ou (CR10R20) VNR4R14; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, R4 e Ri4 estão cada, independentemente, seleccionados de hidrogénio, opcionalmente, substituído alquiloCi-6, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou um arilalquiloCi-6, opcionalmente substituído, ou R4 θ R14, juntamente com 0 azoto ao qual estão ligados no substituinte NR4R14, podem formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NRg, e cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído.
Adequadamente, R5 é hidrogénio, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 ou NR4R14, excluindo as porções SR5 (em que m é 0) sendo SNR4R14, S(0)2Rs sendo SO2H (em que m é 2) e S(0)Rs sendo SOH, (em que m é 1) .
Adequadamente, R6 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-10, e em que cada uma destas porções pode estar, opcionalmente, substituída. É aqui reconhecido que o hidrogénio não pode ser substituído e é, como tal, excluído. 18
Adequadamente, R7 é uma porção alquiloCi-6, arilo, arilalquiloCi-6, heterocíclico, heterociclilalquiloCi-6, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-6; e em que cada uma destas porções pode ser, opcionalmente, substituída.
Adequadamente, R8 é hidroqénio, alquiloCi_4, alquiloCi_4 halogeno-substituído, alceniloC2-u alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7; arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi_4, (CR10R20) tOR7f (CR10R20) tS (0) mR7, (CR10R20) tNHS (0) 2R7f ou (CR10R20) tNR4Ri4; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, t é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3.
Adequadamente, R9 é hidrogénio, C(Z)Rê, alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído.
Adequadamente, Rio e R20 são, cada um independentemente, seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi_4.
Adequadamente, Ru é alquiloCi-4, alquiloC4-4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4r cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilal-quiloCi-4, (CR10R20) t0R7, (CRi0R20)tS (0)mR7, (CR10R20) tNHS (0) 2R7, ou (CR10R20) vnr4 R14; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, 19 heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, R3 é uma porção alquiloCi-io, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilalquiloCi-io, heteroarilalquiloCi-io, ou heterociclilalquiloCi-io, e em que cada uma destas porções pode ser, opcionalmente substituído, independentemente, uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 a 2 vezes, (em qualquer anel aplicável) com alquiloCi-io, alquiloCi-io halogeno-substituído, alceniloC2-i0, alciniloC2-i0f cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, cicloalceniloC5-7^ cicloalcenilC5-7alquiloCi-i0, halogéneo, (CRioR2o) nOR6, (CRioR2o) nSH, (CR10R20) nS (0) mR7, (CR10R20) nNHS (0) 2R7, (CRioR2o) 11NR4R141 (CR10R20) nCN, (CRioR2o) nS (0) 2NR4R14, (CRioR2o) nC (Z) R6, (CRioR2o) nOC (Z) Rê, (CRioR2o) nC (Z) ORô, (CR10R20) nC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) Rg, (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4R14, (CR10R20) nOC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) NR4R14 ou (CR10R20) nNRioC (Z) 0R7.
De um modo preferido, R3 é um cicloalquiloC3-7, opcionalmente substituído ou arilalquiloCi-10, de um modo mais preferido, ciclo-hexilo, benzilo ou fenetilo, opcionalmente substituídos. De um modo preferido, o anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo, de um modo mais preferido, flúor ou cloro, ou alquilo, tal como metilo. 0 anel é de um modo preferido, substituído na posição 2 ou dissubstituído nas posições 2 e 6, de um modo mais preferido, com flúor, metilo, difluoro ou dimetilo.
Adequadamente, n é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10. 20
Adequadamente, R2 é hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-10, heterocíclico, ou heterociclilalquiloCi-10; e em que estas porções, excluindo o hidrogénio, podem ser, opcionalmente, substituídas uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, independentemente (em qualquer anel aplicável) , com alquiloCi-10, alquiloCi-10 halogeno-substituído, alceniloC2-io, alciniloC2-io, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, cicloalceniloC5-7, cicloalcenilC5-7alquiloCi-io, halogéneo, (CRi0R2o) n0R6, (CR10R20) nSH, (CRioR2o) nS (0) mR7, (CR10R20) nNHS (0) 2R7f (CRioR2o) nNR4Rl4, (CRioR20 ) nCN, (CR10R2o)nS(0)2NR4Ri4, (CRi0R20) nC (Z) R6, (CRi0R20) n0C (Z) R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20) nC (Z) NR4R14, (CR10R2o)nNRioC(Z)R6, (CR10R20) nNRioC (=NR10) NR4R14, (CRi0R20) n0C (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) 0R7 ou um grupo dioxialquileno da fórmula -0- (CH2) s-0-, em que s é 1 a 3, de um modo preferido, s é 2, resultando numa porção 1,3-dioxietileno.
Adequadamente, X é R2, 0R2, S(0)mR2, (CH2)nNR4Ri4 ou (CH2)nNR2R4.
Adequadamente, quando X é o grupo 0R2, então R2 é, de um modo preferido, uma porção alquiloCi-10, opcionalmente substituído, um arilo, opcionalmente substituído, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico ou heterociclilalquilo. De um modo preferido, quando a porção R2 é um alquilo, ele é um alquiloCi_6 substituído ou não substituído. Adequadamente, os substituintes alquilo são como aqui definidos, mas são, de um modo preferido, halogéneo, hidroxilo ou NR4R14. Quando R2 é um heterocíclico, opcionalmente substituído, ou um anel heterociclilalquilo, ele é, de um modo preferido, um anel pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, ou um 21 pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo ou um morfolinilalquilo. De um modo mais preferido, ele é uma piperidina ou uma piperidina substituída com alquilo, tal como N-metilpiperidina.
De um modo preferido, quando X é o grupo S(0)mR2, R2 é um alquilo substituído ou não substituído, arilo ou arilalquilo.
De um modo preferido, quando X é o grupo (CH2) nNR4Ri4, n é, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 0. De um modo preferido, se as porções R4 e Ri4 ciclizam, o anel é um anel de 5 ou 6 membros, tais como um anel contendo pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina, cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído. De um modo preferido, quando R4 ou Ri4 é um alquiloCi-6, opcionalmente substituído, cuja cadeia pode ser uma cadeia linear ou ramificada, este é substituído uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 ou 2 vezes, com halogéneo; hidroxilo; alquiloCi-io substituído com hidroxilo; alcoxiloCi-io; alcoxiloCi-io halogeno-substituído; S (0)malquiloCi-4, em que m é 0, 1 ou 2; NR4R14, tais como amino ou alquiloCi-6amino mono ou dissubstituído, ou em que R4R14 podem ciclizar, juntamente com 0 azoto ao qual estão ligados, para formar um anel de 5 a 7 membros, o qual contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de 0/N/S; grupo cicloalquiloC3-7; cicloalquilC3-7alquiloCi-io; alquiloCi-10 halogeno-substituído, tais como CF2CF2H, ou CF3; arilo, opcionalmente substituído, tal como fenilo, ou um arilalquilo, opcionalmente substituído, tais como benzilo ou fenetilo; e em que estas porções arilo ou arilalquilo podem ser, elas próprias, substituídas uma a duas vezes com halogéneo; hidroxilo; alquilo substituído com hidroxilo; alcoxiloCi-i0; S(0)m alquiloCi-4; amino, 22 alquilCi-6amino mono e dissubstituído, tal como no grupo NR4R14; alquiloCi-4 ou CF3.
De um modo preferido, a cadeia alquilo é ramificada, tal como em t-butilo ou isopropilo. De um modo mais preferido, a cadeia alquilo é substituída uma ou mais vezes, independentemente, por halogéneo, hidroxilo, amino, ou amino mono ou dissubstituído com alquiloCi-4.
De um modo preferido, quando X é o grupo (CH2)nNR2R4, n é, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 0. A porção R2 é, de um modo preferido, hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, ou heteroarilalquilo substituído ou não substituído. Tais grupos, de um modo preferido, incluem imidazole, tetrazole, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo ou morfolinilalquilo.
De um modo preferido, quando X é o grupo R2, então R2 é, de um modo preferido, um opcionalmente substituído, tais como um imidazole ou tetrazole, ou é um anel heterocíclico, opcionalmente substituído, tais como um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina.
Outro aspecto da presente invenção são os novos compostos de Fórmula (III) e (Illa).
Adequadamente, para compostos de Fórmula (III) e (Illa), Ri é um anel arilo ou heteroarilo, cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído. 0 anel pode ser substituído uma ou 23 mais vezes, em qualquer anel, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 a vezes, independentemente, por halogéneo, alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, ciano, nitro, (CRioR2o)vNR4Ri4, (CR10R2o)vC (Z)NR4Ri4, (CRi0R20) vC (Z) 0R8, (CRi0R2o) vCORa, (CRi0R2o)vC(0)H, S(0)mR5, (CRi0R20)vOR8, ZC(Z)Rn, NRi0C(Z)Rn ou NR10S(O)2R7. De um modo preferido, o anel é um anel arilo, de um modo mais preferido, fenilo, cujo anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes por halogéneo, de um modo preferido, cloro ou fluoro, ou alquilo, de um modo preferido, metilo. Adequadamente, o anel é substituído na posição 4 e, se dissubstituído, é-o nas posições 2 e 4 do anel fenilo.
Adequadamente m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, v é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, Z é oxigénio ou enxofre.
Adequadamente, Ra é alquiloCi-4, alquiloC4-4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloCs-?, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CR10R20) vOR7, (CR10R20) vS (0) mR7, (CRioR2o) vNHS (0) 2R7 ou (CRioR2o) vNR4Ri4; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, R4 e R44 são cada, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-6, opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou um 24 arilalquiloCi-6, opcionalmente substituído; ou R4 e R14, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NR9, e cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído.
Adequadamente, R5 é hidrogénio, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 ou NR4R14, excluindo as porções SR5 (em que m é 0) sendo SNR4R14, S(0)2Rs sendo S02H (em que m é 2) e S(0)R5 sendo SOH, (em que m é 1).
Adequadamente, R6 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-i0; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, R7 é uma porção alquiloCi-6, arilo, arilalquiloCi-6, heterocíclico, heterociclilalquiloCi-6, heteroarilo, ou heteroarilalquiloCi-6; e em que cada uma destas porções pode ser, opcionalmente, substituída.
Adequadamente, R8 é hidrogénio, alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, alceniloC2_4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CRi0R2o)tOR7, (CR10R2o)tS(0)mR7, (CR10R20) tNHS (0) 2R7, ou (CR10R20) tNR4Ri4; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, e heteroarilalquilo, podem ser, opcionalmente, substituídas. 25 3.
Adequadamente, t é um número inteiro tendo um valor de 1 a
Adequadamente, R9 é hidroqénio, C(Z)R6, alquiloCi-io, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído ou arilalquiloCi-4 opcionalmente substituído.
Adequadamente, Ri0 e R20 são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-4.
Adequadamente, Rn é alquiloCi-4, alquiloCi_4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CRi0R2o)tOR7, (CR10R20) tS (0)mR7, (CR10R20) tNHS (0) 2R7, ou (CRioR2o) vNR4Ri4; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, X é R2-, 0R2, S(0)mR2, (CH2)nNR4Ri4 ou (CH2)nNR2R4; desde que quando X é (CH2) nNR4Ri4, então R4R14 formam, opcionalmente, um anel cíclico substituído, compreendendo, opcionalmente, uma porção oxigénio, enxofre ou azoto como aqui definido.
Adequadamente, R3 é uma porção arilo, opcionalmente substituído ou heteroarilo, opcionalmente substituído. As porções R3 podem estar, opcionalmente, substituídas uma ou mais vezes, independentemente, com alquiloCi-10, alquiloCi-10 halogeno-substituído, alceniloC2-io, alceniloC2-i0, cicloalquiloC3-7, 26 cicloalquilC3-7alquiloCi-io, cicloalceniloC5-7, cicloalce- nilC5-7alquiloCi-io, halogéneo, (CR10R20) n0R6, (CR10R20) nSH, (CR10R20) nS (0) mR7, (CR10R20) nNHS (0) 2R7, (CR10R20) nNR4Ri4, (CRi0R20 ) nCN, (CR10R20) nS (0) 2NR4Ri4, (CR10R2o)nC(Z)R6, (CRioR2o)nOC(Z)R6, (CR10R20) nC ( Z) ORg, (CR10R20) nC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) Rg, (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4R14, (CR10R20) nOC (Z) NR4R44, (CR10R20) nNRioC (Z) NR4R44, ou (CR10R20) nNRioC (Z) OR7.
De um modo preferido, R3 é um arilo, opcionalmente substituído, de um modo mais preferido, fenilo, opcionalmente substituído. De um modo preferido, o anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo, de um modo mais preferido, flúor ou cloro, ou alquilo, tal como metilo. 0 anel é, de um modo preferido, substituído na posição 2 ou dissubstituído nas posições 2 e 6, de um modo mais preferido, com flúor, metilo, difluoro, ou dimetilo.
Adequadamente, n é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10. Adequadamente, R2 é um anel heterocíclico ou heterociclilalquiloCi-10, cujo anel ou anéis estão, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4, independentemente, com alquiloCi-10, alquiloCi-10 halogeno-substituído, alceniloC2-io, alciniloC2-io, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, cicloalceniloC5-7, cicloalcenilC5-7alquiloCi-io, halogéneo, (CR10R20) n0Rg, (CR10R20) nSH, (CR10R20) nS (0)mR7, (CR10R20) nNHS (0) 2R7, (CR10R20) nNR4Ri4, (CR10R20) nCN, (CR10R20) nS (0) 2NR4Ri4, (CR10R20) nC (Z) Rg, (CR10R20) nOC (Z) Rg, (CR10R20) nC ( Z) ORg, (CR10R20) nC (Z) NR4R44, (CR10R20) nNRioC (Z) Rg, (CR10R20) nNRioC (=NR10) NR4R14, (CR10R20) n0C (Z) NR4R44, (CR10R20) nNRioC (Z)NR4R44, (CR10R20) nNRioC (Z) 0R7 ou um grupo dioxialquileno da fórmula -0- (CH2) s-0-, em que s é 1 a 3, de um modo preferido, s é 2 obtendo-se uma porção 1,3-dioxietileno. 27
Adequadamente, R2, é um anel heterocíclico, heterociclilalquiloCi-io, arilo ou heteroarilo, cujo anel ou anéis estão, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, em qualquer anel, independentemente, com alquiloCi-io, alquiloCi-i0 halogeno-substituído, alceniloC2-i0, alciniloC2-i(u cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-i0, cicloalceniloC5-7f cicloalcenilC5-7alquiloCi-i0, halogéneo, (CRi0R20)nOR6, (CRi0R20)nSH, (CRi0R20) nS (0) mR7, (CRi0R20) nNHS (0) 2R7, (CR10R2o)nNR4Ri4, (CR10R2o)nCN, (CRi0R20) nS (0) 2NR4R14, (CRi0R20) nC (Z) R6, (CRi0R20)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRi0R20) nC (Z) NR4Ri4, (CR10R2o) nNRi0C (Z) R6, (CRi0R2o) nNRi0C (=NRi0) NR4Ri4, (CRi0R20) n0C (Z) NR4Ri4, (CRi0R20) nNRioC (Z)NR4R44, (CRi0R20) nNRi0C (Z) 0R7 ou um grupo dioxialquileno da fórmula -0-(CH2) s-0-, em que s é 1 a 3, de um modo preferido, s é 2 obtendo-se uma porção 1,3-dioxietileno.
Adequadamente, o anel heterocíclico R2 ou R2<, opcionalmente substituído, é um anel pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina ou um pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo ou um morfolinilalquilo. De um modo mais preferido, ele é uma piperidina ou uma piperidina substituída com alquilo, tal como N-metilpiperidina.
Adequadamente, quando R2- é um anel arilo ou heteroarilo, opcionalmente substituído, o anel é um anel fenilo, imidazole ou tetrazole, opcionalmente substituído.
Outro aspecto presente invenção são os novos compostos de Fórmula (IV) e (IVa).
Adequadamente, para compostos de Fórmula (IV) e (IVa), Ri é um anel arilo ou heteroarilo, cujo anel é, opcionalmente substituído. 0 anel pode ser substituído uma ou mais vezes, em 28 qualquer anel, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 a 2 vezes, independentemente, por halogéneo, alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituido, ciano, nitro, (CR10R20) VNR4R14, (CR10R20) vC ( Z) NR4R14, (CR10R20)vC (Z)OR8, (CR10R2o) vCORa, (CR10R20) vC (0) H, S(0)mR5, (CR10R20) vORs^ ZC(Z)Rn, NRioC(Z)Rn ou NRioS(0)2R7· D© um modo preferido, o anel é um anel arilo, de um modo mais preferido, fenilo, cujo anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes com halogéneo, de um modo preferido, cloro ou fluoro, ou alquilo, de um modo preferido, metilo. Adequadamente, 0 anel é substituído na posição 4 e se dissubstituído, é-o nas posições 2 e 4 do anel fenilo. De um modo muito preferido, Ri é um 2-metil-4-fluorofenilo.
Adequadamente, m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, v é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, Z é oxigénio ou enxofre.
Adequadamente, Ra é alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituido, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CR10R20) vOR7, (CR10R20) vS (0) mR7, (CR10R20) vNHS (0) 2R7, ou (CRioR20) vNR4Ri4,· e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas. 29
Adequadamente, R4 e R14 são cada, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-6, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído ou um arilalquiloCi-6, opcionalmente substituído, ou R4 e R14, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionados de oxigénio, enxofre ou NR9 e cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído.
Adequadamente, R5 é hidrogénio, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 ou NR4R14, excluindo as porções SR5 (em que m é 0) sendo SNR4R14, S(0)2Rs sendo S02H (em que m é 2) e S(0)R5 sendo SOH, (em que m é 1).
Adequadamente, R6 é hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, R7 é alquiloCi-6, arilo, arilalquiloCi-6, heterocíclico, heterociclilalquiloCi-6, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-6; e em que cada uma destas porções podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, Re é hidrogénio, alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, alceniloC2-4r alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CRioR2o) tOR7, (CR10R20) tS (0) mR7, (CR10R20) tNHS (0) 2R7? ou (CR10R20) tNR4Ri4/ e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, 30 heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, t é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3.
Adequadamente, R9 é hidrogénio, C(Z)R6, alquiloCmo, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído.
Adequadamente, Ri0 e R20 são, cada um independentemente, seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-4.
Adequadamente, Rn é alquiloCm, alquiloCi-4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloCs-?, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CR10R20) tOR7, (CR10R20) tS (0) mR7f (CR10R20) tNHS (0) 2R7 OU (CR10R20) vNR4Ri4; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituído.
Adequadamente, R3 é hidrogénio, uma porção alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCmo, heterocíclico, ou a heterociclilalquiloCi-10,- e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, podem ser, opcionalmente substituídas, independentemente, uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 a 2 vezes, em qualquer anel, se aplicável, com alquiloCmo, alquiloCmo halogeno-substituído, alceniloC2-m alciniloC2-m cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, cicloalceniloC5-7, 31 cicloalcenilC5-7alquiloCi-io, halogéneo, (CR10R20) nORg, (CR10R20) nSH, (CR10R20) nS (0)mR7, (CRioR2o)nNHS(0)2R7, (CR10R20) nNR4Ri4, (CR10R20) nCN, (CRi0R20)nOC(Z)R6, (CR10R2o)nNRioC(Z)R6, (CRi0R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20) nS (0) 2NR4Ri4, (CRioR2o) nC (Z) Rg, (CR10R20) nC (Z) ORê, (CRioR2o) nC (Z) NR4R44, (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4R44, (CR10R2o)nNRioC(Z)NR4R14, ou (CR10R20) nNRi0C (Z) 0R7.
De um modo preferido, R3 é uma porção alquiloCi-10, alquiloCi-10 opcionalmente substituído, arilo, arilalquiloCi_i0 ou um cicloalquilo, de um modo mais preferido, alquiloCi_5, opcionalmente substituído, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo ou fenetilo. De um modo preferido, o anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo, de um modo mais preferido, flúor ou cloro, ou alquilo, tal como metilo. 0 anel é, de um modo preferido, substituído in na posição 2 ou dissubstituído nas posições 2 e 6, de um modo mais preferido, com flúor, metilo, difluoro, ou dimetilo.
Adequadamente, X é R2, 0R2, S(0)mR2, (CH2)n NR4R34 ou (CH2)nNR2R4.
Adequadamente, R2 é hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-10, heterocíclico ou heterociclilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, podem estar, opcionalmente, substituídas uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, independentemente e em qualquer anel, com alquiloCi-10, alquiloCi-10 halogeno-substituído, alceniloC2-io, alciniloC2-io, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, cicloalceniloC5-7, cicloalcenilC5-7alquiloCi-io, halogéneo, (CRi0R2o) n0Rê, (CR10R20) nSH,
32 (CR10R20) n0C (Z) Rg, (CRioR2o)nNRioC(Z)R6, (CR10R20) nOC (Z) NR4R14, (CR10R20) nC (Z) Rg, (CRloR2o)nS (0) 2NR4R14, (CR10R20) nC (Z) 0R6, (CR10R20) nC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) 0R7 OU um grupo dioxialquileno da fórmula -0-(CH2) s-0-, em que s é 1 a 3, de um modo preferido, s é 2 obtendo-se uma porção 1,3-dioxietileno.
Adequadamente, n é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10.
Adequadamente, quando X é o grupo OR2, então R2 é, de um modo preferido, uma porção alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico ou heterociclilalquilo. De um modo preferido, quando a porção R2 é um alquilo, ele é um alquiloCi-g substituído ou não substituído. Adequadamente, os substituintes do alquilo são halogéneo, (CR10R20) nORg, (CR10R20) nSH, (CR10R20) nS (0) mR7, (CRi 0R2 o) nNHS (0) 2R7 , (CR10R20 ) nNR4Rl4 , (CR10R20 ) nCN, (CR10R20 ) nS (0) 2NR4Ri4 , (CR10R20) nC (Z) Rg, (CRioR2o) nOC (Z) Rê, (CRioR2o) nC (Z) ORô, (CRioR2o) nC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) Rg, (CRioR2o) nNRioC (=NRio) NR4R14, (CRioR2o) nOC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) NR4R14 ou (CR10R20) nNRioC (Z) OR7.
De um modo preferido, os substituintes do alquilo são halogéneo, (CRi0R20) n0R6 ou (CRi0R20) nNR4Ri4.
Quando R2 é um anel heterocíclico ou heterociclilalquilo, opcionalmente substituído, ele é, de um modo preferido, um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina, ou é um anel de pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo ou morfolinilalquilo. De um modo mais 33 preferido, é uma piperidina ou uma piperidina substituída com alquilo, tal como N-metilpiperidina.
Os substituintes preferidos incluem halogéneo, alquiloCi-io, alquiloCi-io halogeno-substituído, (CR10R20) nNR4Ri4, (CRi0R2o) n0R6, e (CR10R20)nC(Z)OR6.
De um modo preferido, quando X é o grupo S(0)mR2, R2 é um alquiloCi-10, arilo ou arilalquilo, substituído ou não substituído. Embora o grupo X porção S(0)mR2 seja um composto de Fórmula (IV), ele é, também um intermediário principal no processo de produção de outros compostos de Fórmula (IV), como pode ser aqui observado no Esquema I. De um modo preferido, para sta utilização, m é 0 e R2 é um alquilo de cadeia pequena, tal como metilo.
De um modo preferido, quando X é o grupo (CH2) nNR4Ri4, n é, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 0. De um modo preferido, se as porções R4 e R14 ciclizam, o anel é um anel de 5 ou 6 membros, tais como um anel contendo pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina, cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído. De um modo preferido, quando R4 ou R14 é um alquiloCi-6, opcionalmente substituído, cuja cadeia pode ser uma cadeia linear ou ramificada, ele é substituído uma ou mais vezes, independentemente, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 ou 2 vezes, com halogéneo; hidroxilo; alquiloCi-10 substituído com hidroxilo; alcoxiloCi-10; alcoxiloCi_i0 halogeno-substituído; S (0)malquiloCi-4, em que m é 0, 1 ou 2; NR4R14, tal como amino ou alquiloCi-4 mono ou dissubstituído ou em que R4R14 podem ciclizar juntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros, o qual contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; 34 cicloalquiloC3-7; grupo cicloalquilC3-7alquiloCi-io; alquiloCi-10 halogeno-substituído, tais como CF2CF2H, ou CF3; arilo, opcionalmente substituído, tal como fenilo, ou um arilalquilo, opcionalmente substituído, tais como benzilo ou fenetilo; e em que estas porções arilo ou arilalquilo podem, elas próprias, estar substituídas uma a duas vezes com halogéneo; hidroxilo; alquilo substituído com hidroxilo; alcoxiloCi-i0; S (0) raalquiloCi-4,· amino, alquiloCi-4amino mono ou dissubstituído, tal como no grupo NR4Ri4; alquiloCi-4, ou CF3.
De um modo preferido, a cadeia alquilo é ramificada, tais como em t-butilo ou isopropilo. De um modo mais preferido, a cadeia alquilo é substituída uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo, hidroxilo, amino ou amino mono ou dissubstituído com alquiloCi-4.
De um modo preferido, quando X é o grupo (CH2)nNR2R4, n é, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 0. De um modo preferido, um de R2 ou R4 é hidrogénio e o outro é uma porção opcionalmente substituída. A porção R2 é, de um modo preferido, hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído ou heteroarilalquilo substituído ou não substituído. Quando R2 é um grupo heterocíclico, heterociclilalquilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos, tais grupos são, de um modo preferido, um imidazole, tetrazole, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina e 2-, 3- ou 4- piridilo; pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo, ou morfolinilalquilo. 35
Quando a porção R2 é um alquiloCi-10, opcionalmente substituído, a cadeia pode ser linear ou ramificada e substituída uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, independentemente, por halogéneo, (CR10R20) n0R6, (CR10R20) nSH, (CR10R20) nS (0) mR7, (CR10R20) nNHS (0) 2R7r (CR10R20 ) nNR4Rl4 r (CR10R2O ) nCN , (CR10R20) nS (0) 2NR4R14, (CR10R20) nC (Z) Rg, (CR10R20) nOC (Z) R6, (CR10R20) nC ( Z) ORê, (CR10R20) nC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) R6, (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4R14, (CR10R20) nOC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z)NR4Ri4, (CR10R20) nNRioC (Z) 0R7, ou um grupo dioxialquileno da fórmula -0- (CH2) s-0-, em que s é 1 a 3, de um modo preferido, s é 2 obtendo-se uma porção 1,3-dioxietileno.
De um modo preferido, quando X é o grupo R2, então R2 é, de um modo preferido, um heteroarilo, opcionalmente substituído, tais como um imidazole ou tetrazole, ou é um anel heterocíclico, opcionalmente substituído, tais como um anel pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina.
Adequadamente, Y é uma ligação, CRb, C (0), N(Rd), oxigénio, ou S(0)m. De um modo preferido, Y é uma ligação.
Adequadamente, Rb é hidrogénio, alquiloCi-2, NRC, hidroxilo, tio, alcoxiloCi-2, S (0) malquiloCi-2.
Adequadamente, Rc é hidrogénio ou alquiloCi-2.
Adequadamente, Rd é hidrogénio ou alquiloCi-2.
Adequadamente, m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2. 36
Outro aspecto da presente invenção é os novos compostos de Fórmula (V) e (Va).
Adequadamente, para compostos de Fórmula (V) e (Va), Ri é um anel arilo, opcionalmente substituído, de um modo preferido, um anel fenilo. 0 anel ou anéis fenilo ou naftilo podem ser substituídos uma ou mais vezes, em qualquer anel, de um modo preferido, 1 a 4 vezes, independentemente, por substituintes seleccionados de halogéneo, alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, ciano, nitro, (CRi0R2o) vNR4Ri4, (CRi0R2o) VC (Z) NR4Ri4, (CR10R2o)vC(Z)OR8, (CRioR2o)vCORa, (CRi0R20) VC (0) H, S(0)mR5, (CR10R20) vORs, ZC (Z) Rn, NRi0C(Z)Rn ou NRi0S(O)2R7. De um modo preferido, o anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes com halogéneo, de um modo preferido, cloro ou fluoro, ou alquilo, de um modo preferido, metilo. Adequadamente, o anel é substituído na posição 4 e, se dissubstituído, nas posições 2 e 4 do anel fenilo.
Adequadamente, v é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, Z é oxigénio ou enxofre.
Adequadamente, Ra é alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CR10R20) vORy, (CR4oR2o) vS (0) mR7, (CRioR2o) vNHS (0) 2R7^ ou (CR10R20) vNR4Ri4; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas. 37
Adequadamente, R4 e R14 são, cada um independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-6, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, arilalquiloCi-6, opcionalmente substituído, ou, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NR9, cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído.
Adequadamente, R5 é hidrogénio, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 ou NR4R14, excluindo as porções SR5 (em que m é 0) sendo SNR4R14, S(0)2R5 sendo S02H (em que m é 2) e S(0)R5 sendo SOH, (em que m é 1) .
Adequadamente, Ré é hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, R7 é alquiloCi-6, arilo, arilalquiloCi-6, heterocíclico, heterociclilalquiloCi-6, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-6; e em que cada uma destas porções pode ser, opcionalmente, substituída.
Adequadamente, R8 é hidrogénio, alquiloCi-4, alquiloCi_4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CRi0R2o)tOR7, (CR10R2o)tS (0)mR7, (CR10R20) tNHS (O) 2R7 ou (CR10R20) tNR4Ri4; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, 38 arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente, t é um número inteiro tendo um valor de 1 a 3.
Adequadamente, R9 é hidrogénio, C(Z)R6, alquiloCi-10 opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente, substituído.
Adequadamente, Rio e R20 são, cada um independentemente, seleccionados de hidrogénio ou C1-4 alquilo.
Adequadamente, Rn é alquiloCi-4, alquiloCi-4 halogeno-substituído, alceniloC2-4, alciniloC2-4, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC5-7, arilo, arilalquiloCi-4, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-4, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-4, (CR10R20) tOR7, (CR10R20) tS (0) mR7f (CR10R20) tNHS (0) 2R7 ou (CR10R20) VNR4R14; e em que as porções alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo podem ser, opcionalmente, substituídas.
Adequadamente m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2. Adequadamente, R2 é hidrogénio, uma porção alquiloCmo^ cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCmtn heterocíclico ou heterociclilalquiloCi-i0; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, pode ser, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes, independentemente, de um modo preferido, 1 a 2 vezes, com alquiloCmo, alquiloCmo halogeno-substituído, alceniloC2-io, alciniloC2-i0, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi_io, cicloalceniloC5-7, 39 cicloalcenilC5-7alquiloCi-io, halogéneo, (CR10R20) n0R6, (CR10R20) nSH, (CR10R20) nS (0) mR7, (CR10R20) nNHS (0) 2R7; (CR10R20) nNR4Rl4, (CR10R20) nCN, (CRioR2o)nS(0)2NR4Ri4, (CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R20) nOC (Z) R6, (CR10R20) nC ( Z) ORê, (CR10R20) nC (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z) Rê, (CR10R20) nNRioC (=NR10) NR4R14, (CRi0R20) n0C (Z) NR4R14, (CR10R20) nNRioC (Z)NR4Ri4, (CR10R20) nNRioC (Z) 0R7 ou um grupo dioxialquileno da fórmula -0- (CH2) s-0-, em gue s é 1 a 3, de um modo preferido, s é 2 obtendo-se uma porção 1,3-dioxietileno.
Adeguadamente, R3 é um anel arilo, opcionalmente substituído, cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes, independentemente, em qualquer anel, com alquiloCi-10, alquiloCi-10 halogeno-substituído, alceniloC2-m alciniloC2-io, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-i0, cicloalceniloC5-7, cicloalcenilC5-7alquiloCi-i0, halogéneo, (CRioR2o) nORs, (CRioR2o) nSH, (CRioR2o) nS (0)mR7, (CR10R20) nNHS (0) 2R7, (CRioR2o)nNR4Ri4, (CR10R20) nCN, (CR10R20) nS (0) 2NR4R14, (CRioR20)nC(Z)R6, (CRioR2o)nOC (Z)R6, (CRioR2o)nC(Z)OR6, (CRi0R20) nC (Z) NR4R14, (CRi0R20) nNRioC (Z) R6, (CRi0R20) nNRioC (=NRi0) NR4R14, (CRi0R20) nOC (Z)NR4Ri4, (CRi0R20) nNRioC (Z) NR4R14 ou (CRi0R2o)nNRioC(Z)OR7.
De um modo preferido, R3 é um fenilo, opcionalmente substituído. De um modo preferido, o anel é não substituído ou substituído uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo, de um modo mais preferido, flúor ou cloro, ou alquilo, tal como metilo. 0 anel é, de um modo preferido, substituído na posição 2 ou dissubstituído nas posições 2 e 6, de um modo mais preferido, com flúor, metilo, difluoro, ou dimetilo.
Adequadamente, n é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10. 40
Adequadamente, X é R2, OR2, S (0)mR2, (CH2)nNR4Ri4, ou (CH2)nNR2R4.
Adequadamente, quando X é o grupo 0R2, então R2 é, de um modo preferido, uma porção alquiloCi-10, opcionalmente substituído, um arilo, opcionalmente substituído, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico ou heterociclilalquilo. De um modo preferido, quando a porção R2 é um alquilo, ele é uma porção alquiloCi-6 substituída ou não substituída. De um modo preferido, os substituintes do alquilo são, independentemente, seleccionados de halogéneo, (CR10R20)nORê ou (CR10R20) nNR4Ri4.
Quando R2 é um anel heterocíclico ou heterociclilalquilo, opcionalmente substituído, ele é, de um modo preferido, um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina, ou um anel pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, piperazinilalquilo ou morfolinilalquilo. De um modo mais preferido, é piperidina ou piperidina substituída com alquilo, tal como N-metilpiperidina.
Substituintes preferidos incluem halogéneo, alquiloCi-i0, alquiloCi-10 halogeno-substituído, (CR10R20) nNR4Ri4, (CR10R20) n0R6 e (CR10R20) nC (Z) ORê .
De um modo preferido, quando X é o grupo S(0)mR2 e R2 é um alquiloCi-10, arilo ou arilalquilo, substituído ou não substituído.
De um modo preferido, quando X é 0 grupo (CH2) nNR4Ri4, n é, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 0. De um modo preferido, se as porções R4 e Ri4 ciclizam, o anel é um anel de 5 ou 6 membros, tais como um anel contendo pirrolidina, 41 piperidina, piperazina ou morfolina, cujo anel pode ser, opcionalmente, substituído. De um modo preferido, quando R4 ou R14 é um alquiloCi-6, opcionalmente substituído, cuja cadeia pode ser uma cadeia linear ou ramificada, ele é substituído uma ou mais vezes, adequadamente 1 a 4 vezes, de um modo preferido, 1 ou 2 vezes, com halogéneo; hidroxilo; alquiloCi-io substituído hidroxilo; alcoxiloCi-io; alcoxiloCi-ιο halogeno-substituído; S (0)malquiloCi-4, em que m é 0, 1 ou 2; NR4R14, tais como amino ou alquiloCi-6 mono ou dissubstituído ou em que R4Ri4 podem ciclizar, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, para formar um anel de 5 a 7 membros que contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de 0/N/S; cicloalquiloC3-7; grupo cicloalquilC3-7alquiloCi-io; alquiloCi_i0 halogeno-substituído, tais como CF2CF2H, ou CF3; arilo, opcionalmente substituído, tal como fenilo, ou um arilalquilo, opcionalmente substituído, tais como benzilo ou fenetilo; e em que estas porções arilo ou arilalquilo podem, também, elas próprias ser substituídas uma a duas vezes por halogéneo; hidroxilo; alquilo substituído com hidroxilo; alcoxiloCi-io; S (0)malquiloCi-4; amino, alquilCi-6amino mono e dissubstituído, tal como no grupo NR4Ri4; alquiloCi-4, ou CF3.
De um modo preferido, a cadeia alquilo é ramificada, tal como em t-butilo ou isopropilo. De um modo mais preferido, a cadeia alquilo é substituída uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo, hidroxilo, amino ou amino mono ou dissubstituído com alquiloCi-4.
De um modo preferido, quando X é o grupo (CH2)nNR2R4, n é, de um modo preferido, 0 ou 1, de um modo mais preferido, 0. A porção R2 é, de um modo preferido, hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, 42 heteroarilo substituído ou não substituído, ou heteroarilalquilo substituído ou não substituído. Tais grupos, de um modo preferido, incluem morfolinetilo, pirroletilo, piperidinetilo, piridiletilo ou piperidina.
De um modo preferido, quando X é o grupo R2, então R2 é, de um modo preferido, um heteroarilo, opcionalmente substituído, tais como um imidazole ou tetrazole, ou um anel heterocíclico, opcionalmente substituído, tais como um anel pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina.
Tal como aqui utilizado, "opcionalmente substituído", excepto se especificamente definido, quer significar grupos substituintes que podem ser substituídos na porção aplicável, uma ou mais vezes, independentemente, por halogéneo, tais como flúor, cloro, bromo ou iodo; hidroxilo; alquiloCi-io substituído com hidroxilo; alcoxiloCi-io, tais como metoxilo ou etoxilo; alcoxiloCi-io halogeno-substituído; S (0)malquilo, em que m é 0, 1 ou 2, tais como metiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo; NR4R14, tais como amino ou alquiloCi-4 mono ou dissubstituído ou em que R4R14 pode ciclizar, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, para formar um anel de 5 a 7 membros, o qual contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de 0/N/S; grupo alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3-7alquiloCi-i0, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc., ou ciclopropilmetilo; alquiloCi-10 halogeno-substituído, como CF2CF2H, ou CF3; arilo, opcionalmente substituído, tal como fenilo, ou um arilalquilo, opcionalmente substituído, tais como benzilo ou fenetilo; e em que as porções arilo ou arilalquilo podem também, elas próprias serem substituídas uma a duas vezes com halogéneo; hidroxilo; alquilo substituído com hidroxilo; 43 alcoxiloCi-io; S (0) malquilo; amino, alquilCi-4amino mono e dissubstituído, tal como no grupo NR4R14; alquiloCi-4 ou CF3.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos especialistas na técnica e incluem sais básicos de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético e ácido mandélico.
Em adição, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas (I) a (IV) pode também ser formado com um catião farmaceuticamente aceitável, por exemplo, se um grupo substituinte compreende uma porção carboxilo. Catiões farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos especialistas na técnica e incluem catiões alcalinos, alcalino-terrosos, amónio e amónio quaternário. 0 termo "halogeno" ou "halogéneos" é aqui utilizado para significar os halogéneos, cloro, fluoro, bromo e iodo. 0 termo "alquiloCi-10" ou "alquilo" ou "alquilo 1-10" é aqui utilizado para significar radicais de cadeia linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, excepto se o comprimento da cadeia for de outro modo limitado, incluindo, mas não limitado a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo e semelhantes. 44 0 termo "cicloalquilo" é aqui utilizado para significar radicais cíclicos, de um modo preferido, de 3 a 8 carbonos, incluindo, mas não limitado a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. 0 termo "cicloalcenilo" é aqui utilizado para significar radicais cíclicos, de um modo preferido, de 5 a 8 carbonos, os quais têm, pelo menos, uma ligação incluindo, mas não limitados a ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e semelhantes. 0 termo "alcenilo" é aqui utilizado, em todas as ocorrências, para significar um radical de cadeia linear ou ramificada de 2-10 átomos de carbono, excepto se o comprimento da cadeia é de outro modo limitado, incluindo, mas não limitando, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e semelhantes. O termo "arilo" é aqui utilizado para significar fenilo e naftilo. O termo "heteroarilo" (por si próprio ou em qualquer combinação, tais como "heteroariloxilo", ou "heteroarilalquilo") é aqui utilizado para significar um sistema de anel aromático de 5-10 membros, no qual um ou mais anéis contêm um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, O ou S, tais como, mas não limitado a pirrole, pirazole, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazole, tiazole, tiadiazole, tetrazole, triazole, imidazole ou benzimidazole. 45 0 termo "heterocíclico" (por si próprio ou em qualquer combinação, tal como "heterociclilalquilo") é aqui utilizado para significar um sistema de anel de 4 a 10 membros, saturado ou parcialmente insaturado no qual um ou mais anéis contêm um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, O, ou S; tais como, mas não limitado a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidropirano ou imidazolidina.
Os termos "aralquilo" ou "heteroarilalquilo" ou "heterociclilalquilo" ou "cicloalquilalquilo" ou cicloalcenilalquilo" são aqui utilizados para significar uma cadeia alquiloCi-4, como definido acima, cuja cadeia está ligada à respectiva porção arilo, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo ou cicloalcenilo, como também aqui definido, excepto se indicado de outro modo. O termo "sulfinilo" é aqui utilizado para significar o óxido S (0) do sulfureto correspondente; o termo "tio" refere-se ao sulfureto; e o termo "sulfonilo" refere-se à porção totalmente oxidada S(0)2· O termo "aroílo" é aqui utilizado para significar C(0)Ar, em que Ar é como um derivado fenilo, naftilo ou arilalquilo, tal como definido acima, tais grupos incluem, mas não estão limitados a benzilo e fenetilo. 0 termo "alcanoílo" é aqui utilizado para significar C (0) alquiloCi-io, em que a cadeia alquilo é como definido acima. É reconhecido que os compostos da presente invenção podem existir como estereoisómeros, regioisómeros ou diastereoisómeros. Estes compostos podem conter um ou mais 46 átomos de carbono assimétricos e podem existir em formas racémicas e opticamente activas. Todos estes compostos estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Compostos exemplificativos dos compostos de Fórmulas (I) a (IV) e (Ia) a (IVa) incluem aqueles descritos nos exemplos de síntese e aqueles indicados abaixo e os seus sais farmaceuticamente aceitável.
Os compostos exemplificativos de Fórmula (I), incluem: 7-Metilsulfanil-5-fenil-l- (1-feniletil) -3, 4-di-hidro-ltf-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Os compostos exemplificativos de Fórmula (Ia), incluem: 7-Metilsulfanil-5-fenil-l- (1-feniletil) -líí-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona
Os compostos exemplificativos de Fórmula (II), incluem: 5-Benzil-7-(3-morfolin-4-il-propilamino)-l-fenil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Os compostos exemplificativos de Fórmula (lia), incluem: 5-Benzil-7-(3-morfolin-4-il-propilamino)-1-fenil-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Os compostos exemplificativos de Fórmula (III) , incluem: 7- (4-Metil-piperazin-l-il) -1,5-difenil-3, 4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 47
Os compostos exemplificativos de Fórmula (Illa), incluem: 7-(4-Metil-piperazin-l-il)-1,5-difenil-lH-pirimido[4,5- d]pirimidin-2-ona
Os compostos exemplificativos de Fórmula (IV), incluem, mas não estão limitados a 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
Os compostos exemplificativos de Fórmula (IVa), incluem: 7-Metilsulfanil-l,5-difenil-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2- ona.
Os compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV) e (V) podem ser obtidos aplicando os processos de síntese aqui descritos. A síntese proporcionada é aplicável na produção de compostos de Fórmula (I) a (V) possuindo uma variedade de diferentes grupos Ri, R2, Y, X e R3 que são feitos reagir empregando substituintes opcionais que são adequadamente protegidos, para se conseguir compatibilidade com as reacções descritas aqui, de modo geral. A subsequente desprotecção, nesses casos, proporciona então compostos do tipo genericamente revelado.
Uma vez estabelecido o núcleo, podem ser preparados outros compostos de Fórmula (I) aplicando técnicas padrão para a interconversão de grupos funcionais, bem conhecidas na matéria. Por exemplo: C(0)NR4Ri4 a partir de C02CH3 por aquecimento com ou sem cianeto de metal catalítico, e. g., NaCN, e HNR4R44 em CH3OH; 0C(0)R3 a partir de OH com, e. g., C1C(0)R3 em piridina; 48 NRioC (S)NR4R14 a partir de NHR10 com um alquilisotiocianato ou ácido tiociânico; NRi0C(O)OR7 a partir de NHR10 com o cloroformato de alquilo; NR10C (0) NR4R14 a partir de NHR10 por tratamento com um isocianato, e. g., HN=C=0 ou RioN=C=0; NRi0-C(O)R7 a partir de NHR10 por tratamento com C1-C(0)R7 em piridina; C (=NRi0) NR4R14 a partir de C(NR4Ri4)SR3 com H3NR3+OAc~ por aquecimento em álcool; C(NR4Ri4)SR3 a partir de C(S)NR4Ri4 com R6-l num solvente inerte, e. g., acetona; C(S)NR4Ri4 (onde R4 ou R14 não é hidrogénio) a partir de C(S)NH2 com HNR4R14-C (=NCN) -NR4R14 a partir de C(=NR4R14)-SR3 com NH2CN por aquecimento em álcool anidro, em alternativa a partir de C (=NH) -NR4R14 por tratamento com BrCN e NaOEt em EtOH; NRi0SO2R3 a partir de NHR10 por tratamento com CISO2R3 por aquecimento em piridina; NRi0C(S)Rê a partir de NRi0C(O)R6 por tratamento com reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfureto]; NRioS02CF3 a partir de NHRg com anidrido triflico e base em que R3, R6, R7, Rio, R4 e R14 são como aqui definido na Fórmula (IV).
Adicionalmente, outros precursores dos vários grupos substituintes, aqui, podem ser outros grupos de compostos de Fórmula (I) a (V) o quais podem ser interconvertidos por aplicação de técnicas padrão para a interconversão deste grupo funcional. Tal como a utilização do intermediário S-alquilo para X em compostos de Fórmula (IV) os quais são oxidados e deslocados por um nucleófilo adequado, para se obter outros produtos finais de Fórmula (IV). Também por exemplo, quando uma porção é um alquiloCi-10 halogeno-substituído, e pode ser convertido no correspondente derivado alquilCi-i0N3 por reacção com um sal de azida adequado e, de seguida, se desejado, pode ser reduzido ao composto alquilCi-ioNH2 correspondente, o qual por sua vez pode ser feito reagir com R7S(0)2X, em que X é halogeno 49 (e. g., cloro), para se obter o composto Ci-ioalquilNHS (0) 2R7 correspondente.
Em alternativa, quando a porção é um alquiloCi-10 halogeno-substituído, este pode ser feito reagir com uma amina R4R14NH, para se obter o composto Ci-io-alquilNR4Ri4 correspondente, ou pode ser feito reagir com sal de metal alcalino de R7SH, para se obter o composto Ci-ioalquilSR7 correspondente.
Grupos protectores adequados para utilização com grupos hidroxilo e grupos azoto são bem conhecidos na técnica e descritos em muitas referências, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981. Exemplos adequados de grupos protectores de hidroxilo incluem éteres sililicos, tais como t-butildimetilo ou t-butildifenilo, e éteres alquilicos, tal como um metilo ligado por uma cadeia alquilo de comprimento variável, (CRioR2o)n·
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) a (V), e (Ia) a (Va) podem ser obtidos de modo conhecido, por exemplo, pelo tratamento destes com uma quantidade apropriada de ácido na presença de um solvente adequado. 50
Esquema I
R3MíH2 EtOH/EÍSO
Λ LAN, dicxano ou NH, 'AR.
M ê COCa* pixídina toloeho cm
R3 Γ Λ ,, V COS, THF, Δ OoClj, IttBH, j» Jí J. /, .*? ti [ 7 ^ ííi Kaney ° 1.0X0130 ov MCPSA* V-R,
cr 3Y W X R3 RS Z> R2XH, base s
X*0fN,S.C r v nXAJ :Τ >T N R3 9
Nos Esquemas I e II, aqui, Xi é um grupo alquiloCi-io, arilo, ou heteroarilo, e Y-Ri é como definido para os compostos de Fórmula (IV). 4,6-Di-hidroxi-2-metilmercaptopirimidina (1), comercialmente disponível (a qual também pode ser preparada pelos processos da literatura e utilizada como descrito abaixo, com S-alquilo em vez de S-metilo ou S-arilo) foi convertida no nitrilo (3) pelo 51 processo da literatura [ver Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453] (Esquema 1). 0 composto 3 reage com um equivalente de amina por processos análogos aos descritos para compostos relacionados, para se obter o 2-metilsulfanil-4-cloro-6-amino-pirimidina-5-carbonitrilo (4) [Ver Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705]. A Reacção de Suzuki de 4 com ácidos arilborónicos utilizando um catalizador de paládio, tal como, o catalizador tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), procede num rendimento de bom a excelente. Em alternativa, a reacção de acoplamento de bi-arilo de (4) pode ser realizada utilizando aril- ou heteroaril-organozinco, organocobre, organoestanho ou outros reagentes organometálicos conhecidos, para se obter produtos de acoplamento cruzado de bi-arilo [Ver, por exemplo, Solberg, J.; Undheim, K Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] . 0 deslocamento do cloro em 4 pode, também, , ser conseguido com nucleófilos azotados [para aminações relacionadas, ver as patentes US 3.631.045 e 3.910.913]. O deslocamento do cloro em 4 é também possível com S nucleófilos de S, [Ver Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705] ou O ou nucleófilos de alquilo.
As 7-metilsufamil-l,5-dissubstituído-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-onas (7) são preparadas por redução dos nitrilos (5) , de um modo preferido, com um agente de redução de hidreto, tais como as hidreto de alumínio e lítio ou NaB2H7, de um modo preferido, num solvente etéreo, tais como THF, Et20, glima ou dioxano, para produzir a diamina (6) . Nos casos em que a funcionalidade é incompatível com os agentes redutores de hidreto mais reactivos, métodos de redução alternativos selectivos para os nitrilos incluem di-iodeto de samário em H3PO4, hidrogenação de Ni Raney catalizada ou boro-hidreto de 52 sódio-cloreto cobaltoso. As diaminas 6 resultantes podem ser ciclizadas a (7) com carbonildiimidazole ou um anidrido misto, tal como cloroformato de etilo, ou para diaminas menos reactivas, com fosgénio ou trifosgénio e uma base de amina terciária adequada, a temperaturas entre -78 e 100 °C. A oxidação dos sulfuretos (7) com um oxidante, tais como um ou dois equivalentes de ácido meta-cloroperoxibenzóico ou Oxone®, proporciona os sulfóxidos ou as sulfonas. A oxidação dos sulfuretos a sulfonas pode, também, ser realizado com 0s04 e um N-óxido de amina terciário catalítico. Outros processos para a oxidação do sulfureto incluem a utilização de peróxido de hidrogénio, outros perácidos, oxigénio, ozono, peróxidos orgânicos, permanganato de potássio e zinco, persulfato de potássio e hipoclorito de sódio.
As 2-pirimidininil-sulfonas e -sulfóxidos relacionados com os compostos de Fórmula (IV) em que X é SO-alquilo ou SCh-alquilo foram referidos na literatura serem deslocados por uma grande variedade de nucleófilos. Assim, os compostos análogos de Fórmula (IV) em que X é uma alquil-sulfona ou -sulfóxido podem ser deslocados por alquilaminas primárias ou secundárias sem catálise por base adicional, de um modo preferido, num solvente polar aprótico, tal como mas não limitado a N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), e a várias temperaturas, dependendo da nucleofilicidade da amina. Por exemplo, o deslocamento da sulfona de análogos de compostos de Fórmula (IV) com etanolamina, em NMP, ocorre em 30 min. a cerca de 65°, enquanto uma amina mais impedida, tal como Tris (hidroximetil)aminometano requer temperaturas elevadas e tempos de reacção aumentados (tal como, cerca de 80° e cerca de 24 horas de tempo de reacção) . A sulfona pode, também, ser deslocada com arilaminas ou 53 heteroarilaminas substituídas, a temperaturas elevadas, muitas vezes requerendo a formação do anião de aril- ou heteroaril-amina, como com hidreto de sódio, ou outra base adequada, em DMSO. Em adição, os análogos sulfóxido de compostos de Fórmula (IV) podem ser rapidamente deslocados com sais de alumínio de aril- ou heteroaril-aminas, como anteriormente descrito na literatura de patentes (WO 9932121).
Do mesmo modo, análogos sulfona e sulfóxido de (IV) podem ser deslocados com aril-, heteroaril- ou alquil-tióis ou alquil-, aril- ou heteroaril-alcoóis. Por exemplo, análogos de IV contendo sulfonas como os substituintes X, podem ser deslocados com alcóxido de sódio no álcool ou, em alternativa, nucleófilos reactivos alcóxido ou fenóxido podem ser gerados a partir do álcool ou fenol com uma base adequada, tais como NaH ou bis-trimetilsililamida de sódio, num solvente polar aprótico, tal como DMSO.
De modo semelhante, 2-pirimidinilsulfonas relacionadas a (IV) podem ser deslocados com nucleófilos de carbono, tais como reagentes de Grignard arilados ou alquilados, ou organometálicos relacionados tais como organo-lítio, -zinco, -estanho ou -boro. Estas reacções podem, em alguns casos, requerer catálise por metais de transição, tais como com catalizadores de Pd ou Ni. Tem precedentes, também, o deslocamento de 2-pirimidinassulfonas relacionadas com cianeto, aniões de malonato, enolatos não activados, ou nucleófilos heterociclicos de C, tal como anião 1-metilimidazole, pela geração do anião com NaH ou outra base adequada em THF (ver por exemplo, Chem Pharm Buli. 1987, 4 972 — 4976.). Por exemplo, análogos de compostos (IV) em que X é uma alquilsulfona podem ser deslocados com o anião de 1-metilimidazole, gerado por tratamento de 1-metilimidazole com 54 n-butil-lítio, num solvente, tal como THF, a temperaturas de cerca de -70°, para se obter o produto C-alquilado substituído no imidazole em C-2.
As 3,4-Di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-onas, não substituídas na posição 7 (9) (Esquema 1) podem ser obtidas por hidrogenólise com Ni Raney do composto SMe (7), bem como por síntese directa a partir do análogo de 1 (no Esquema 1), ao qual falta o substituinte S-alquilo.
As séries de análogos oxidados de compostos de Fórmula (IVa) podem ser preparadas a partir de 5, por redução parcial do nitrilo com um agente redutor de hidreto adequado, tal como o hidreto de diisobutilalumínio, de um modo preferido, a baixa temperatura e evitando condições hidrolíticas, para se obter a imina (Esquema 2) . A ciclização da imina com fosgénio ou um equivalente de fosgénio menos reactivo, tal como carbonildiimidazole, proporciona la (Esquema 2).
Esquema 2
A substituição na posição 7 das 3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-onas com substituintes arilo é, também, rapidamente conseguido por formação prévia de 2-arilpirimidinas, como representado no Esquema 3 abaixo. Enquanto o esquema apresenta Ri e X como uma porção arilo, tal tem, aqui, apenas o propósito de representação. 55
Outro aspecto da presente invenção é os compostos intermediários de Fórmula (A):
(A) em que Y-Ri e R3 são como aqui definidos para a Fórmula (IV); e Xi é uma porção alquiloCi-10, arilo ou heteroarilo. De um modo preferido, Xi é um alquiloCi-io, de um modo mais preferido, um metilo ou propilo. 56
Outro aspecto da presente invenção é os compostos intermediários de Fórmula (C):
em que Y-Ri e R3 são como aqui definidos para a Fórmula (IV); e Xi é uma porção alquiloCi-10, arilo ou heteroarilo. De um modo preferido, Xi é um alquiloCi-10, de um modo mais preferido, um metilo ou propilo.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
Os compostos de Fórmula (I) a (V) e (Ia) a (Va) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para o tratamento profiláctico ou terapêutico de qualquer estado de doença num humano ou outro mamífero, o qual é exacerbado ou causado pela produção de citocinas excessiva ou desregulada pelas células desse mamífero, tais como mas não limitadas a monócitos e/ou macrófagos; ou pela produção exacerbada, excessiva ou não regulada da proteína CSBP.
Para os presentes objectivos, os compostos de Fórmula (I) a (V) e (Ia) a (Va) serão todos referidos como compostos de Fórmula (I) excepto se indicado de outro modo. 57
Os compostos de Fórmula (I) são capazes de inibirem citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IL-6, IL-8 e TNF e são, assim, úteis em terapia. IL-1, IL-β, IL-8 e TNF afectam uma grande variedade de células e tecidos e estas citocinas, bem como outras citocinas derivadas de leucócitos, são mediadores inflamatórios importantes e críticos para uma larga variedade de alterações e estados patológicos. A inibição destas citocinas pró-inflamatórias é benéfica no controlo, redução e melhoria destes estados patológicos.
Deste modo, a presente invenção proporciona um método de tratamento para uma doença mediada por citocina, o qual compreende a administração de uma quantidade interferente com citocina eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de Fórmula (I) são capazes de inibir proteínas pró-inflamatórias induzíveis, tal como COX-2, também referidas por muitos outros nomes, tal como sintase-2 do endoperóxido de prostaglandina (PGHS-2) e são, assim, úteis em terapia. Estes mediadores lipídicos pró-inflamatórios da via da ciclooxigenase (CO) são produzidas pela enzima COX-2 induzível. Deste modo, a regulação da COX-2, a qual é responsável pela destes produtos deivados de ácido araquidónico, tal como as prostaglandinas, afectam uma grande variedade de células e tecidos e são mediadores inflamatórios importantes e críticos para uma larga variedade de alterações e estados patológicos. A expressão de COX-1 não é afectada por compostos de Fórmula (I). Esta inibição selectiva de COX-2 pode melhorar ou poupar a responsabilidade ulcerogénica associada com a inibição de COX-1, deste modo inibindo prostaglandinas essenciais para os efeitos citoprotectores. Assim, a inibição destes mediadores pró- 58 inflamatórios é benéfica no controlo, redução e melhoria de muitos destes estados patológicos. 0 mais notável é que estes mediadores inflamatórios, em particular as prostaglandinas, foram implicadas na dor, tais como na sensibilização dos receptores da dor, ou edema. Assim, este aspecto da gestão da dor inclui o tratamento da dor neuromuscular, dor de cabeça, dor cancerosa e dor artritica. Os compostos de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são úteis na profilaxia ou terapia num humano, ou outro mamífero, por inibição da síntese do enzima COX-2.
Deste modo, a presente invenção proporciona um processo para a inibição da síntese de COX-2 que compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona, também, um processo para a tratamento profiláctico num humano, ou outro mamífero, por inibição da síntese do enzima COX-2.
Em particular, os compostos de Fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são úteis para a profilaxia ou a terapia de qualquer estado patológico num humano, ou outro mamífero, o qual é exacerbado ou causado pela produção excessiva ou não regulada de IL-1, IL-β, IL-8 ou TNF por células desse mamífero, tais como mas não limitado a monócitos e/ou macrófagos.
Deste modo, noutro aspecto, esta invenção refere-se a um método de inibição da produção de IL-1 num mamífero dele necessitado, o qual compreende a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 59
Existem muitos estados patológicos nos quais está implicada a produção excessiva ou não regulada de IL-1 na exacerbação e/ou causando a doença. Estas incluem artrite reumatóide, osteoartrite, meningite, acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico, neurotrauma/lesão cerebral fechada, acidente vascular cerebral, endotoxemia e/ou síndroma do choque tóxico, outros estados de doença inflamatória ou crónica, tais como a reacção inflamatória induzida por endotoxina ou doença inflamatória do intestino, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, esclerose múltipla, caquexia, ressorpção óssea, artrite psoriática, Síndroma de Reiter, artrite reumatóide, gota, artrite traumática, artrite rubella e sinovite aguda. Resultados recentes também estabelecem a ligação da actividade da IL-1 a diabetes, doenças pancreáticas da célula β e Doença de Alzheimer. A utilização de um CSAID para o tratamento de estado patológicos mediados por CSBP, podem incluir, mas não estão limitadas a doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer (como mencionado acima), doença de Parkinson e esclerose múltipla, etc.
Num outro aspecto, esta invenção refere-se a um processo para a inibição da produção de TNF num mamífero dela necessitado que compreende a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A produção excessiva ou não regulada de TNF tem sido implicada na mediação ou exacerbação de um número de doenças incluindo artrite reumatóide, espondilite reumatóide, 60 osteoartrite, artrite gotosa e outros estados artríticos, sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia gram negativa, síndroma do choque tóxico, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, doença pulmonar inflamatória crónica e doença pulmonar obstrutiva crónica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de ressorção óssea, tal como osteoporose, lesão de reperfusão cardíaca, cerebral e renal, reacção do transplante vs. hospedeiro, rejeições de alotransplante, febre e mialgias devidas a infecção, tal como influenza, infecções cerebrais incluindo encefalite (incluindo formas induzidas por HIV), malária cerebral, meningite, acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico, caquexia secundária a infecção ou malignidade, caquexia secundária ao síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complexo relacionado com SIDA), formação de quelóides, formação de tecido cicatrizante, doença inflamatória do intestino, Doença de Crohn, colite ulcerativa e pirese.
Os compostos de Fórmula (I) são, também, úteis no tratamento de infecções virais, onde tais vírus são sensíveis a regulação positiva por TNF ou irão aumentar a produção de TNF in vivo. Os vírus contemplados aqui para tratamento são aqueles que produzem TNF como resultado da infecção, ou aqueles que são sensíveis à inibição, tal como por replicação diminuída, directa ou indirectamente, pelos composto inibidores de TNF de Fórmula (1) . Tais vírus incluem, mas não estão limitados a HIV-1, HIV-2 e HIV-3, Citomegalovírus (CMV), Influenza, adenovírus e o grupo de vírus Herpes, tais como mas não limitado a Herpes Zoster e Herpes Simplex. Assim, num aspecto adicional, esta invenção refere-se a um processo para o tratamento de um mamífero padecendo de um vírus da imunodeficiência humana (HIV) que compreende a administração a esse mamífero de uma quantidade 61 inibidora de TNF eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É, também, reconhecido que a IL-6 e a IL-8 são produzidas durante infecções por rhinovirus (HRV) e contribuem para a patogénese da constipação comum e exacerbação da asma associada com Infecção por HRV (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840; Teren et al., (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, pl362; Grunberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 e Zhu et al., J Clin Invest (1996), 97:421). Foi, também, demonstrado in vitro que a infecção de células epiteliais pulmonares com HRV resulta na produção de IL-6 e IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549.) As células epiteliais representam o principal local de infecção por HRV. Deste modo, outro aspecto da presente invenção é um processo de tratamento para redução da inflamação associada com uma infecção por rhinovirus, não necessariamente um efeito directo do virus.
Os compostos de Fórmula (I) podem, também, ser utilizados em associação com tratamento veterinário de mamíferos, outros que não humanos, necessitados de inibição da produção de TNF. doenças mediadas por TNF para tratamento, terapeuticamente ou profilacticamente, em animais, incluem estado patológicos tais como os mencionados acima mas, em particular, infecções virais. Exemplos de tais vírus incluem, mas não estão limitados a infecções por lentivírus, tal como, infecções equinas pelo vírus da anemia, vírus da artrite caprina, vírus visna ou vírus maedi, ou infecções por retrovírus, tal como mas não limitadas a vírus da imunodeficiência felina (FIV), vírus da imunodeficiência bovina, vírus da imunodeficiência canina ou outras infecções retrovirais. 62
Os compostos de Fórmula (I) podem, também, ser utilizados topicamente, no tratamento ou profilaxia de estados patológicos tópicos mediados ou exacerbados pela produção excessiva de citocinas, tais como por IL-1 ou TNF, respectivamente, tais como articulações inflamadas, eczema, psoriase e outros estados inflamatórios cutâneos, tal como a queimadura solar; estados inflamatórios oculares incluindo conjuntivite; pirese, dor e outros estados associados com inflamação. A doença periodontal tem, também, sido implementada na produção de citocina, topicamente e sistemicamente. Novamente, a utilização de compostos de Fórmula (I) no controlo da inflamação associada com a produção de citocinas nessas doenças perorais, tais como gengivite e periodontite, é outro aspecto da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (I) mostram, também, inibir a produção de IL-8 (Interleucina-8, NAP) . Deste modo, num aspecto adicional, esta invenção refere-se a um processo para a inibição da produção de IL-8 num mamífero dela necessitado que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Existem muitos estados patológicos nos quais está implicada a produção excessiva ou não regulada de IL-8 na em exacerbação e/ou causando a doença. Estas doenças são caracterizadas por infiltração massiva de neutrófilos, tais como psoriase, doença inflamatória do intestino, asma, lesão de reperfusão cardíaca, cerebral e renal, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, trombose e glomerulonefrite. Todas estas doenças estão associadas com produção aumentada de IL-8 que é responsável pela quimiotaxia de neutrófilos para o local de inflamação. Em contraste com outras citocinas inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6), 63 a IL-8 tem a propriedade única de promover a quimiotaxia e activação do neutrófilo. Assim, a inibição da produção da IL-8 conduzirá a uma redução directa da infiltração de neutrófilos.
Os compostos de Fórmula (I) são administrados numa quantidade suficiente para inibir a produção de citocinas, em particular IL-1, IL-β, IL-8 ou TNF, de modo a que sejam reguladas negativamente para níveis normais ou, em alguns casos, para níveis subnormais, de modo a melhorar ou prevenir o estado patológico. Níveis anormais de IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF, por exemplo, no contexto da presente invenção, constituem: (i) níveis de IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF livre (não ligado a célula) maior que ou igual a 1 picograma por mL; (ii) qualquer IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF associado com células; ou (iii) a presença de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF acima dos níveis basais em células ou tecidos nos quais são produzidas IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF, respectivamente. A verificação de que os compostos de Fórmula (I) são inibidores de citocinas, especificamente de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF é baseado nos efeitos dos compostos de Fórmulas (I) sobre a produção de IL-1, IL-8 e TNF em estúdios ín vítro, os quais estão aqui descritos.
Tal como aqui utilizado, o termo "inibição da produção de IL-1 (IL-6, IL-8 ou TNF)" refere-se a: a) uma diminuição dos níveis excessivos in vivo da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) num humano, para níveis normais ou subnormais por inibição da libertação da citocina por todas as células, incluindo mas não limitado a monócitos ou macrófagos; 64 b) uma regulação negativa, ao nível genómico, dos níveis excessivos in vivo da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) num humano, para níveis normais ou subnormais; c) uma regulação negativa, por inibição directa da síntese da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) como um acontecimento pós-translacional; ou d) uma regulação negativa, ao nível translacional, dos níveis excessivos in vivo da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) num humano, para níveis normais ou subnormais.
Tal como aqui utilizado, o termo "estado patológico ou doença mediada por TNF" refere-se a qualquer e a todos os estados patológicos nos quais o TNF desempenha um papel, quer por produção do próprio TNF, quer por o TNF causar a libertação de outra monocina, tal como, mas não limitadas a IL-1, IL-6 ou IL-8. 0 estado patológico no qual, por exemplo, a IL-1 é um componente principal e cuja produção ou acção, é exacerbada ou secretada em resposta a TNF, será, por isso, considerado um estado patológico mediado por TNF.
Tal como aqui utilizado, o termo "citocina" refere-se a qualquer polipéptido secretado que afecte as funções celulares e que é uma molécula que modula interacções entre células na resposta imune, inflamatória ou hematopoiética. Uma citocina inclui, mas não é limitada a monocinas e linfocinas, independentemente de quais as células que as produzem. Por exemplo, uma monocina é geralmente referida como sendo produzida e secretada por uma célula mononuclear, tais como um macrófago e/ou um monócito. No entanto, muitas outras células também 65 produzem monocinas, tais como as células assassinas naturais, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrocitos cerebrais, células estromais da medula óssea, queratinócitos epidérmicos e linfócitos B. As linfocinas são geralmente referidas como sendo produzidas por células linfocitárias. Exemplos de citocinas incluem, mas não estão limitados a Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), Factor de necrose tumoral alfa (TNF-a) e Factor de necrose tumoral beta (TNF-β). Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade interferente com a citocina" ou "supressora da citocina" refere-se a uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) o qual irá causar uma diminuição dos níveis in vivo de citocinas para níveis normais ou subnormais, quando administrada a um doente para a profilaxia ou tratamento de um estado patológico que é exacerbado, ou causado pela produção excessiva ou não regulada de citocinas.
Tal como aqui utilizado, a citocina referida na frase "inibição de uma citocina, para utilização no tratamento de um humano infectado por HIV" é uma citocina que está implicada em (a) iniciação e/ou manutenção da activação das célula T e/ou expressão do gene e/ou replicação do HIV mediada por célula T activada e/ou (b) problema associado com uma doença mediada por citocina, tais como caquexia ou degeneração muscular.
Como a TNF-β (também conhecida como linfotoxina) tem grande homologia estrutural com a TNF-α (também conhecida como caquectina) e uma vez que cada uma delas induz respostas biológicas semelhantes e se ligam ao mesmo receptor celular, a TNF-α e a TNF-β são inibidas pelos compostos da presente invenção e, assim, são aqui referidas colectivamente como "TNF" excepto se especificamente delineado de outro modo. 66
Um membro da família da cinase da MAP, em alternativa denominada CSBP, p38 ou RK, foi identificado, independentemente, por vários laboratórios. A activação desta nova cinase da proteína via fosforilação dupla foi observada em diferentes sistemas celulares após estimulação por um largo espectro de estímulos, tais como stresse físico-químico e tratamento com lipopolissacárido ou citocinas pró-inflamatórias, tais como interleucina-1 e factor de necrose tumoral. Os compostos de Fórmula (I), inibidores de biossíntese de citocinas, da presente invenção, foram determinados serem inibidores potentes e selectivos da actividade da cinase CSBP/p38/RK. Estes inibidores são auxiliares na determinação do envolvimento das vias de sinalização nas respostas inflamatórias. Em particular, pela primeira vez, pode ser prescrita uma via definitiva de transdução de sinal, para a acção do lipopolissacárido na produção de citocinas pelos macrófagos. Em adição às doenças já referidas, o tratamento de acidente vascular cerebral, neurotrauma, lesão de reperfusão cardíaca e renal, falha cardíaca congestiva, cirurgia de enxerto de bypass arterial coronário (CABG), falha renal crónica, angiogénese e processos relacionados, tais como cancro, trombose, glomerulonefrite, diabetes e células β pancreáticas, esclerose múltipla, degeneração muscular, eczema, psoríase, queimadura solar, e conjuntivite estão, também, incluídas.
Os inibidores de CSBP foram, subsequentemente, testados num número de modelos animais para actividade anti-inflamatória. Foram escolhidos modelos que eram relativamente não sensíveis a inibidores da ciclooxigenase, de modo a revelar as actividades únicas dos agentes supressores de citocinas. Os inibidores exibiram actividade significativa em muitos estudos in vivo. De 67 maior destaque é a sua eficácia no modelo de artrite induzida por colagénio e a inibição da produção de TNF no modelo do choque endotóxico. Neste ultimo estudo, a redução do nível plasmático de TNF correlacionou-se com a sobrevivência e a protecção da mortalidade relacionada com o choque endotóxico. Também de grande importância é a eficácia dos compostos na inibição da ressorpção óssea num sistema de cultura de órgão de osso longo de rato fetal. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sei. 696, 149-170.
Doenças crónicas que têm um componente angiogénico desapropriado são as várias neovascularizações oculares, tais como retinopatia diabética e degeneração macular. Outras doenças crónicas que têm uma proliferação excessiva ou aumentada da vasculatura são o crescimento e metástases tumorais, aterosclerose e certos estados artríticos. Deste modo, inibidores da cinase CSBP terão utilidade no bloqueio do componente angiogénico destes estados patológicos. O termo "proliferação excessiva ou aumentada da angiogénese inapropriada da vasculatura" tal como aqui utilizado inclui, mas não é limitado a doenças que são caracterizadas por hemangiomas e doenças oculares. O termo "angiogénese inapropriada" tal como aqui utilizado inclui, mas não é limitado a doenças que são caracterizadas por proliferação vesicular acompanhada de proliferação tecidular, tal como ocorre em cancro, metástase, artrite e aterosclerose. 68
Outro aspecto da presente invenção é um processo para o tratamento da constipação comum ou infecção respiratória virai causada por rhinovirus humano (HRV), outros enterovirus, coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virus sincicial respiratório ou adenovirus num humano necessitado dele, cujo processo compreende a administração ao referido humano de uma quantidade eficaz de um inibidor CBSP/p38.
Outro aspecto da presente invenção é processo para o tratamento incluindo profilaxia da pneumonia induzida por influenza num humano dele necessitado cujo processo compreende a administração ao referido humano de uma quantidade eficaz de um inibidor CBSP/p38. A presente invenção refere-se, também, à utilização de um inibidor da cinase CSBP/p38 para o tratamento, incluindo profilaxia, de inflamação associada com uma infecção virai por um rhinovirus humano (HRV), outros enterovirus, coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virus sincicial respiratório, ou adenovirus.
Em particular, a presente invenção é dirigida para o tratamento de uma infecção virai num humano, que é causada pelo rhinovirus humano (HRV), outros enterovirus, coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virus sincicial respiratório ou um adenovirus. Em particular, a invenção é dirigida para infecções virais respiratórias que exacerbam asma (induzida por tais infecções), bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, otite média e sinusite. Embora possa ser conhecido que a inibição de IL-8 ou outras citocinas pode ser benéfica no tratamento de um rhinovirus, pensa-se ser nova a utilização de 69 um inibidor da cinase p38 para o tratamento do HRV ou outras infecções respiratórias virais causando a constipação comum.
Deve ser realçado que a infecção respiratória virai tratada aqui pode, também, estar associada com uma infecção bacteriana secundária, tal como na otite média, sinusite ou pneumonia.
Para utilização aqui, tratamento pode incluir profilaxia para utilização num grupo de tratamento susceptivel a tais infecções. Pode também incluir a redução dos sintomas, melhoria dos sintomas, redução da severidade, redução da incidência ou qualquer outra alteração no estado do doente que melhore o desempenho terapêutico.
Deverá ser realçado que o tratamento, aqui, não é dirigido para a eliminação ou o tratamento do próprio organismo virai mas é dirigido para o tratamento da infecção respiratória virai que exacerba outras doenças ou sintomas de doença, tais como asma (induzida por tais infecções), bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, otite média e sinusite.
Um vírus preferido para tratamento aqui é a infecção por rhinovirus humano (HRV) ou vírus sincicial respiratório (RSV).
Outro aspecto da presente invenção é dirigido para o tratamento da inflamação das vias aéreas induzidas por fumo inalado, produção de quimiocinas pulmonares e produção de citocinas. A invenção pode ser dirigida para o tratamento da inflamação induzida das vias aéreas que é secundária a outros distúrbios respiratórios, tais como as infecções virais que exacerbam a asma (induzida por tais infecções), bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, otite média e 70 sinusite. A infecção respiratória virai tratada conjuntamente com a inflamação das vias aéreas relacionada com o fumo pode, também, estar associada com uma infecção bacteriana secundária, tais como otite média, sinusite ou pneumonia. É realçado que a inflamação pode ser devida a libertação de citocinas e quimiocinas a partir da activação de neutrófilos e outros leucócitos, bem como por activação das células endoteliais e vasculares das vias aéreas.
Para utilização aqui, tratamento pode incluir profilaxia para utilização num grupo de tratamento que pode ser susceptivel a inflamação das vias aéreas. Pode, também, incluir a redução dos sintomas, melhoria dos sintomas, redução da severidade, redução da incidência ou qualquer outra alteração no estado do doente que melhore o desempenho terapêutico.
As populações adequadas de doentes para quem isto pode ser profilacticamente benéfico podem ser bombeiros que inalam fumo por rotina no desempenho das suas funções; utilização pelos militares e por civis por exposição no decurso de uma guerra.
Como mencionado, o fumo de causas naturais, tal como de extractos de plantas, produtos naturais de plantas, material sintético, materiais naturais tratados quimicamente ou produtos naturais, tais como óleo, gás ou outros combustíveis fosseis, podem ser tratados dentro do âmbito desta invenção.
Adequadamente, o tratamento, incluindo profilaxia, é relacionado com o fumo de cigarros ou compósitos sintéticos, tais como ocorrem em fogos associados com fornos crematórios ou casas. 71
Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um inibidor da cinase CSBP/p38 para o tratamento, incluindo profilaxia, da actividade hipertússica associada com com a resultante inflamação das vias aéreas e/ou tosse num mamifero dela necessitado. A presente invenção refere-se, também, à utilização de um inibidor da cinase CSBP/p38 para o tratamento, incluindo profilaxia, de distúrbios relacionados com a tosse aumentada por inflamação num mamífero dela necessitado. A presente invenção é, também, dirigida para a utilização de um composto de Fórmula (I) em bronquite eosinofílica, e em tosse variante da asma.
Os compostos de Fórmula (I) podem, também, ser utilizados no tratamento, incluindo profilaxia, de inflamação eosinofílica nas vias aéreas e tosse. 0 tratamento, incluindo profilaxia é apropriado para a bronquite eosinofílica (uma vez que esta difere de asma) e para o tratamento, incluindo profilaxia da tosse variante da asma. Estes distúrbios podem ser dirigidos para tratamento da inflamação induzida das vias aéreas que é secundária a outros distúrbios respiratórios, tais como infecções virais que exacerbam a asma (induzida por tais infecções), bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, otite média e sinusite. A infecção respiratória virai tratada conjuntamente com a inflamação das vias aéreas relacionada com o fumo pode, também, estar associada com uma infecção bacteriana secundária, tais como as otite média, sinusite, ou pneumonia 72
Os distúrbios hipertússicos relacionados com a tosse aumentada por inflamação podem ser um resultado directo ou uma associação com a actividade eosinófila. Podem também ser um resultado, ou estar associadas com a produção bloqueada de certas citocinas que podem mediar estes fenómenos.
Para utilização aqui, o tratamento pode incluir a profilaxia para utilização num grupo de tratamento que pode ser susceptivel a uma tal inflamação das vias aéreas e/ou tosse. Pode, também, incluir a redução dos sintomas, melhoria dos sintomas, redução da severidade, redução da incidência ou qualquer outra alteração no estado do doente que melhore o desempenho terapêutico.
Clinicamente, a bronquite eosinofilica apresenta-se como tosse crónica e eosinofilia do sputum, mas sem as anormalidades da função das vias aéreas presentes na asma. Em contraste com a tosse, em doentes sem eosinofilia do sputum, a tosse responde a terapia anti-inflamatória, tal como inalação de corticosteróides (Niimi et al., Eosinophilic inflammation in cough variant asthma, European Respiratory Journal. 11(5):1064-9, (1998)).
Doentes com tosse variante da asma podem também apresentar os seguintes critérios: (1) não terem sido anteriormente diagnosticados como tendo asma; (2) queixas de tosse com, pelo menos, três semanas de duração; (3) sem queixas de respiração asmática, falta de ar, ou aperto no peito; (4) terem resultados de exames físicos normais; (5) terem resultados de espirometria normais ou quase normais; (6) terem evidência de hiperreactividade brônquica durante o teste com desafio por provocação brônquica; e (7) terem uma resposta favorável à medicação para asma (Irwin et al., Interpretation of positive 73 results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma (Archives of Internai Medicine. 157 (17) :1981-1987, (1997)).
Ao contrário dos agentes anti-tússicos convencionais, tais como codeína ou dextrometorfano, um inibidor da cinase p38 parece não ter actividade anti-tússica directa, mas reduz a eosinofilia das vias aéreas e normaliza o estado hiper-tússico. Deste modo, a utilização de um inibidor de p38 irá reduzir a tosse adicional ou o estado hiper-tússico, de volta ao nível normal que pode ser adequadamente tratado com agentes e/ou terapias convencionais, como apropriado. A utilização de inibidores de p38 irá permitir a manutenção de doentes que estão sujeitos a resposta aumentada por tosse, especialmente tosse não produtiva, devido a outros distúrbios ou tratamentos subjacentes. Esta resposta aumentada por tosse pode ser modulada ou diminuída por utilização desta terapia anti-inflamatória inovadora.
Assim, a presente invenção proporciona um processo para o tratamento de uma doença medida por cinase CSBP num mamífero dela necessitado, de um modo preferido, um humano, o qual compreende a administração ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De modo a utilizar um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em terapia, ele será normalmente formulado numa formulação farmacêutica de acordo com práticas farmacêuticas padrão. Esta invenção, deste modo, também se refere a uma formulação farmacêutica compreendendo uma 74 quantidade eficaz, não tóxica, de um composto de Fórmula (I) e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de Fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmacêuticas que os incorporam podem, convenientemente ser administrados por qualquer das vias convencionalmente utilizadas para a administração de fármacos, por exemplo, oralmente, topicamente, parentericamente ou por inalação. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em formas de dosagem convencionais, preparadas por combinação de um composto de Fórmula (I) com veículos farmacêuticos padrão, de acordo com processos convencionais. Os compostos de Fórmula (I) podem, também, ser administrados em dosagens convencionais com um segundo composto terapeuticamente activo conhecido. Estes processos podem envolver a mistura, granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes como apropriado para a desejada preparação. Será entendido que a forma e carácter do veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é ditado pela quantidade de ingrediente activo com o qual é para ser combinado, a via de administração e outras variáveis bem conhecidas. 0(s) veículos tem de ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o seu receptor. 0 veículo farmacêutico empregue pode ser, por exemplo, um sólido ou líquido. Exemplos de veículos sólidos são a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite, H20 e semelhantes. De um modo semelhante, o veículo ou diluente pode incluir material de retardamento de tempo bem conhecido na 75 técnica, tais como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo isolados ou com uma cera.
Pode ser empregue uma larga variedade de formas farmacêuticas. Assim, se é utilizado um veiculo sólido, a preparação podem ser comprimidas, colocadas em cápsula de gelatina rigida em pó ou na forma de pelete ou na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de veiculo sólido irá variar largamente mas, de um modo preferido, será desde cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Quando é utilizado um veiculo liquido, a preparação estará na forma de um xarope, emulsão, cápsulas de gelatina mole, liquido injectável estéril, tal como numa ampola, ou suspensão de liquido não aquoso.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados topicamente, isto é, por administração não sistémica. Isto inclui a aplicação de um composto de Fórmula (I) externamente na epiderme ou na cavidade bucal e a instilação de um tal composto no ouvido, olho e nariz, de modo a que o composto não entre na corrente sanguínea de modo significativo. Em contraste, a administração sistémica refere-se a administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. AS formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para penetração através da pele para o local de inflamação, tais como linimentos, loções, cremes, unguentos ou pastas, e gotas adequadas para administração no olho, ouvido ou nariz. 0 ingrediente activo pode compreender, para administração tópica, desde 0,001% a 10% p/p, por exemplo, desde 1% a 2% em peso de formulação. No entanto, pode compreender tanto quanto 10% p/p 76 mas, de um modo preferido, ira compreender menos de 5% p/p, de um modo mais preferido, desde 0,1% a 1% p/p da formulação.
As loções, de acordo com a presente invenção, incluem as adequadas para aplicação na pele ou olho. Uma loção ocular pode compreender uma solução aquosa estéril, opcionalmente, contendo um bactericida e podem ser preparadas por métodos semelhantes aos da preparação de gotas. As loções ou linimentos para aplicação na pele podem, também, incluir uma agente para apressar a secagem e para arrefecer a pele, tais como um álcool ou acetona, e/ou um humidificante, tal como o glicerol, ou um óleo, tais como óleo de ricino ou óleo de amendoim.
Os cremes, unguentos ou pastas, de acordo com a presente invenção, são formulações semi-sólidas do ingrediente activo para aplicação externa. Eles podem ser preparados por mistura do ingrediente activo finamente dividido ou na forma de pó, isolado ou em solução ou suspensão num fluido aquoso ou não aquoso, com o auxilio de maquinaria adequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos, tal como parafina sólida macia ou líquida, glicerol, cra de abelhas, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural, tais como de amêndoa, milho, amendoim, rícino ou azeite; gordura de algodão ou os seus derivados ou um ácido gordo, tais como ácido esteárico ou oleico, juntamente com um álcool, tal como propilenoglicol ou um macrogel. A formulação pode incorporar qualquer agente activo de superfície adequado, tais como um tensioactivo aniónico, catiónico ou não iónico, tais como um éster de sorbitano ou um seu derivado de polioxietileno. Podem, também, ser incluídos agentes de suspensão, tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos, tal 77 como sílicas silicáceas, e outros ingredientes, tal como a lanolina.
As gotas, de acordo com a presente invenção, podem compreender soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis e podem ser preparadas por dissolução do ingrediente activo numa solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado e, de um modo preferido, incluindo um agente activo de superfície. A solução resultante pode, então, ser clarificada por filtração, transferida para um recipiente adequado, o qual é, depois, selado e esterilizado por autoclavagem ou manutenção a 98-100 °C durante meia hora. Em alternativa, a solução pode ser esterilizada por filtração e transferida para um recipiente por uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são o nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcónio (0,01%) e acetato de cloro-hexidina (0,01%). Os solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem o glicerol, álcool e propilenoglicol diluídos.
Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados parentericamente, isto é por administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intra-rectal, intravaginal ou intraperitoneal. As formas subcutâneas e intramusculares de administração parentérica são, geralmente, preferidas. As formas de dosagem adequadas para tal administração podem ser preparadas por técnicas convencionais. Os compostos de Fórmula (I) podem, também, ser administrados por inalação, isto é administração por inalação intranasal e oral. As formas de dosagem apropriadas para tal administração, tais 78 como formulação de aerossol ou um inalador doseador, podem ser preparadas por técnicas convencionais.
Para todos os métodos de utilização aqui revelados para os compostos de Fórmula (I), o regime de dosagem oral diária será, de um modo preferido, de desde cerca de 0,1 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal total, de um modo preferido, desde cerca de 0,2 a 30 mg/kg, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,5 mg a 15 mg. O regime de dosagem parentérica diária será desde cerca de 0,1 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal total, de um modo preferido, desde cerca de 0,2 a cerca de 30 mg/kg e, de um modo mais preferido, desde cerca de 0,5 mg a 15 mg/kg. O regime de dosagem tópica diária será, de um modo preferido, desde 0,1 mg a 150 mg, administrados uma a quatro, de um modo preferido, duas a três vezes por dia. O regime de dosagem de inalação diária será, de um modo preferido, desde cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg por dia. Será também reconhecido pelo especialista na material que a quantidade óptima e espaçamento entre doses individuais de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável será determinado pela natureza e extensão do estado a ser tratado, a forma, via e local de administração e o doente particular a ser tratado, e que tais óptimos podem ser determinados por técnicas convencionais. Será entendido pelo especialista na material que o esquema de tratamento óptimo, i. e., o número de doses de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável dados por dia, durante um número definido de dias, pode ser estabelecido pelos especialistas na matéria, utilizando testes de determinação convencionais de esquemas de tratamento.
Os novos compostos de Fórmula (I) podem, também, ser utilizados em associação com o tratamento veterinário de 79 mamíferos, outros que não humanos, necessitados da inibição da CSBP/p38 ou inibição ou produção de citocinas. Em particular, as doenças mediadas por CSBP/p38 para tratamento, terapeuticamente ou profilacticamente, em animais, incluem estados patológicos tais como os aqui referenciados na secção Métodos de tratamento mas, em particular, infecções virais. Exemplos desses vírus incluem, mas não estão limitados a infecções por lentivírus tais como vírus da anemia infecciosa equina, vírus da artrite caprina, vírus visna, vírus maedi ou infecções por retrovírus, tais como mas não limitadas a vírus da imunodeficiência felina (FIV), vírus da imunodeficiência bovina ou vírus da imunodeficiência canina ou outras infecções retrovirais. A invenção será, agora, descrita por referência aos seguintes exemplos biológicos que são meramente ilustrativos e não foram construídos como uma limitação ao âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os efeitos inibidores de citocinas dos compostos da presente invenção podem ser determinados pelos seguintes ensaios in vitro:
Os ensaios para a Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-8 (IL-8) e Factor de Necrose Tumoral (TNF) são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados em numerosas publicações e patentes. Os ensaios adequados representativos para utilização aqui, estão descritos em Adams et al., documento US 5.593.992, 80 cujas revelações são incorporadas por referência na sua totalidade.
Interleucina-1 (IL-1)
Os monócitos humanos de sangue periférico são isolados e purificados a partir de preparações de sangue fresco de dadores voluntários ou de bancos sanguíneos, de acordo com o processo de Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984). Estes monócitos (1 x 106) são plaqueados em placas de 24 poços a uma concentração de 1-2 milhões/mL por poço. As células são deixadas aderir durante 2 horas, tempo após o qual as células não aderentes são removidas por lavagem suave. Os compostos em teste são, então adicionados às células durante 1 h antes da adição de lipopolissacárido (50 ng/mL), e as culturas são incubadas a 37 °C durante mais 24 h. No final deste período, os sobrenadantes da cultura são removidos e clarificados de células e de todos os detritos. Os sobrenadantes da cultura são, então, imediatamente testados para a actividade biológica da IL-1, pelo processo de Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (based on ability of IL-1 to stimulate a Interleukine 2 producing cell line (EL-4) to secrete IL-2, in concert with A23187 ionophore) ou pelo método de Lee et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990) (ELISA assay).
Ensaio de TNF in vivo: 1. (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinicai
Res.,XIX (6), 243-248 (1993); ou 81 2. (2) Boehm, et al.r Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) cujas revelações são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
Produção de TNFa induzida por LPS em Ratinhos e Ratos
De modo a avaliar a inibição in vivo da produção TNFa induzida por LPD em roedores, ratinhos e ratos são injectados com LPS. Método no Ratinho
Ratinhos Balb/c machos obtidos do Charles River Laboratories são pré-tratados (30 min) com composto ou com veiculo. Após os 30 min. Do tempo de pré-tratamento, é dado LPS aos ratinhos (lipopolissacárido de Escherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 25 ug/ratinho em 25 ul tampão de fosfatos salino (pH 7,0), intraperitonealmente. Duas horas mais tarde, são eutanasiados por inalação de CO2 e são recolhidas amostra de sangue por exsanguinação para tubos de colheita de sangue heparinizados e guardadas em gelo. As amostras sanguíneas são centrifugadas, é recolhido o plasma e armazenado a -20 °C até ser doseado para TNFa por ELISA. Método no Rato
Ratos de Lewis machos, obtidos da Charles River Laboratories são pré-tratados a vários tempos, com composto ou com veiculo. Após um tempo de pré-tratamento pré-determinado, é 82 dado LPS aos ratos (lipopolissacárido de Escherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) a 3.0 mg/kg, intraperitonealmente. Os ratos são eutanasiados por inalação de CO2 e são recolhidas amostra de sangue total heparinizado por punção cardíaca, 90 min após a injecção de LPS. As amostras sanguíneas são centrifugadas e o plasma é recolhido para análise por ELISA para os níveis de TNFa.
Método de ELISA
Os níveis de TNFa foram determinados utilizando uma ELISA em sanduíche, como descrito em Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992), cujas revelações são aqui incorporadas por referência na sua totalidade, utilizando um anticorpo monoclonal de hamster anti-TNFa de ratinho (Genzyme, Boston, MA) como o anticorpo de captura e um anticorpo policlonal de coelho anti-TNFa de ratinho (Genzyme) como o segundo anticorpo. Para detecção, foi adicionado um anticorpo de cabra anticoelho conjugado com peroxidase (Pierce, Rockford, IL), seguido por um substrato para a peroxidase (1 mg/mL ortofenilenodiamina com 1% peróxido de ureia) . Os níveis de TNFa nas amostras de plasmas de cada animal foram calculados a partir de uma curva padrão construída com TNFa de ratinho recombinante (Genzyme).
Produção de Citocinas Estimulada por LPS em Sangue Total de Humano
Ensaio: Foram preparadas concentrações do composto em teste a concentrações de 10 X e o LPS foi preparado a 1 ug/mL (conc. final de 50 ng/mL de LPS) e adicionados em volumes de 50 uL a 83 tubos eppendorf de 1,5 mL. Sangue total humano heparinizado foi obtido de voluntários saudáveis e foi colocado em tubos eppendorf contendo os compostos e LPS num volume de 0,4 mL e os tubos foram incubados a 37 °C. Após uma incubação de 4 horas, os tubos foram centrifugados a 5000 rpm durante 5 min numa TOMY microfuge, foi retirado o plasma e congelado a -80 °C.
Determinação das citocinas: A IL-1 e/ou o TNF foram quantificados utilizando tecnologia de ELISA padronizada. Foi utilizado um kit de ELISA preparado no local para a detecção de IL-1 e TNF humanos. As concentrações de IL-1 ou de TNF foram determinadas a partir de curvas padrão da citocina apropriada e foram calculados os valores de IC50 (concentração que inibiu 50% da produção de citocina estimulada por LPS) para os compostos em teste, por análise de regressão linear.
Ensaio da Cinase CSBP/p38:
Este ensaio determina a transferência de 32P catalizada por CSBP/p38 de [a-32P]ATP para resíduos de treonina num péptido (T669) derivado do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) com a seguinte sequência: KRELVEPLrPSGEAPNQALLR (resíduos 661-681). (Ver Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Cinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
As reacções foram realizadas em placas de 96 poços de fundo redondo (da Corning) num volume de 30 mL. As reacções continham (em concentração final): 25 mM Hepes, pH 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP (the Km[ATP] of p38 (ver Lee et al.f Nature 300, n72 pg. 84 639-746 (Dez. 1994)); 2,5 uCi de [g-32P]ATP; 0,2 mM ortovanadato de sódio; 1 mM DTT; 0,1% BSA; 10% glicerol; 0,67 mM péptido T669; e 2-4 nM de p38 expresso em levedura, activado e purificado. As reacções foram iniciadas pela adição de [gama-32P]Mg/ATP e foram incubadas durante 25 min. a 37 °C. Os inibidores (dissolvidos em DMSO) foram incubados com a mistura reaccional em gelo durante 30 min, antes da adição do 32P-ATP. A concentração final de DMSO foi de 0,.16%. As reacções foram terminadas pela adição de 10 uL de 0,3 M de ácido fosfórico e o péptido fosforilado foi isolado das reacções por captura em filtros de fosfocelulose p81. Os filtros foram lavados com ácido fosfórico a 75 mM e ο 32P incorporado foi quantificado utilizando um contador de cintilações beta. Nestas condições, a actividade especifica do p38 foi de 400-450 pmol/pmol de enzima e a actividade foi linear durante 2 horas de incubação. Os valores da actividade da cinase foram obtidos após subtracção dos valores obtidos na ausência de substrato, os quais eram 10-15% dos valores totais.
Os compostos representativos de Fórmula (I), Exemplos 1 a 167, demonstraram actividade inibidora positive neste ensaio, tendo todos IC50 de < 100 uM neste ensaio de ligação. TNF-a no Ensaio de Lesão Cerebral Traumática
Este ensaio proporciona para o exame da expressão do ARNm do factor de necrose tumoral regiões cerebrais especificas que se segue a uma lesão cerebral traumática (TBI) por percursão-fluido lateral induzido experimentalmente em ratos. Uma vez que o TNF-α é capaz de induzir o factor de crescimento de nervo (NGF) e estimular a libertação de outras citocinas a partir de 85 astrocitos activados, esta alteração pós-traumática na expressão génica do TNF-α desempenha um papel importante na resposta aguda e regeneradora a trauma do CNS. 0 ensaio adequado pode ser encontrado no documento WO 97/35856 cujas revelações são aqui incorporadas por referência.
Modelo de lesão do CNS para o ARNm de IL-b
Este ensaio caracteriza a expressão regional de ARNm de interleucina-ΐβ (IL-Ιβ) em regiões cerebrais específicas que se após uma lesão cerebral traumática (TBI) por percursão-fluido lateral experimental em ratos. Os resultados destes ensaios indicam que após TBI, a expressão temporal de ARNm IL-Ιβ é estimulada regionalmente em regiões cerebrais específicas. Estas alterações regionais em citocinas, tal como a IL-Ιβ desempenham um papel nas sequelas pós-traumáticas ou regenerativas da lesão cerebral. 0 ensaio adequado pode ser encontrado no documento WO 97/35856 cujas revelações são aqui incorporadas por referência.
Ensaio de Angiogénese
Está descrito, no documento WO 97/32583, cujas revelações são aqui incorporadas por referência, um ensaio para a determinação da angiogénese inflamatória que pode ser utilizado para demonstrar que a inibição das citocina irá parar a destruição excessiva ou proliferação inapropriada dos tecidos dos vasos sanguíneos. 86
Modelo de Exposição ao Fumo de Cigarros
Foi desenvolvido um modelo de inalação de fumo de cigarro em murganho, para explorar a relação entre o tráfego de leucócitos e a produção de quimiocinas e citocinas no pulmão. Ratinhos Balb/c são expostos a fumo gerado a partir de cigarros sem filtro comerciais durante um periodo de tempo especifico são obtidas amostras a vários tempos após exposição. Este modelo é demonstrado em grande detalhe, como se apresenta a seguir, em contraste com outros modelos de extractos de fumo conhecidos na técnica. É estabelecido um modelo de exposição a fumo de cigarro no ratinho, no qual 6 ratinhos são colocados simultaneamente numa câmara de doseamento de plexiglass para pequenos animais, ligada a uma bomba peristáltica, cuja entrada está ligada a um suporte para um cigarro sem filtro comercial (Lucky Strike”) . Juntamente com o ar fresco, o fumo é distribuído na câmara até o consumo do cigarro (aproximadamente 5 minutos). É utilizado um número variado de cigarros (2 a 4 por dia, 2-3 h entre eles) durante 1 a 3 dias consecutivos. Os animais são eutanasiados por dose excessiva de pentobarbital, aproximadamente 18 horas após a exposição final. É realizada uma lavagem broncoalveolar com tampão de fosfatos salino para enumeração das células inflamatórias e são congeladas alíquotas de BAL e de pulmões, para análise de citocinas. A exposição ao fumo resulta em aumentos, dependentes do tempo e do número de cigarros, no teor em neutrófilos das vias aéreas e quimiocinas (KC) e citocinas (IL-6) nos pulmões.
Para avaliar o papel do inibidor da cinase MAP p38 nesta resposta inflamatória, os ratinhos são tratados com um inibidor 87 da cinase p38, um composto de Fórmula (I) a aproximadamente 30 mg/kg, p.o. b.i.d.. A redução dos níveis das KC nos pulmões (um homólogo da IL-8 no ratinho) são determinados 1 dia após exposição (anterior à neutrofilia) e a neutrofilia atenuada das vias aéreas e os níveis de IL-6 pulmonar são determinados após 3 dias de exposição a cigarros. MOdelos de Tosse Hipertússica É descrito abaixo um exemplo de como determinar a utilidade dos inibidores de p38 no tratamento de distúrbios hipertussivos ou de tosse aumentada por inflamação. A actividade antitússica directa do composto em questão é avaliada primeiro por um período de pré-tratamento de 10 a 30 minutos por injecção intraperitoneal ou um período de pré-tratamento de 1 hora para administração oral. Os animais (cobaios) são, então, sujeitos a um desafio para tosse com ácido cítrico inalado. 0 Modelo de Tosse Induzida por Ácido Cítrico é apresentado na Figura 2.
Os efeitos do composto são, então, avaliados na resposta hipertussiva que ocorre 72 horas após exposição por aerossol ao antigénio ou exposição a LTD4. 0 tratamento dos animais ocorre com o fármaco antes e/ou depois do desafio com o antigénio ou o LTD4 mas não no dia do desafio com ácido cítrico. O modelo hipertussivo induzido por antigénio ou LTD4 é apresentado em Figura 3. 88
Os efeitos de agentes antitússicos conhecidos, dextrometorfano e codeína, na Tosse Induzida por Ácido Cítrico em Cobaios são apresentados na Figura 4. A inalação de ácido cítrico (CA; 0,4% durante 1 minuto) induz tosse 11 a 15 vezes durante a exposição e no período de monitorização de 12 minutos, em cobaios conscientes. A exposição de animais sensibilizados a ovalbumina inalada resultou num estado hipertússico (50-80% aumento na incidência de tosse induzida por CA) durante vários dias, o que se correlaciona positivamente com a eosinofilia determinada por lavagem broncoalveolar.
De modo semelhante, a inalação de LTD4 (10 ug/mL durante 1 minuto) aumenta a incidência de tosse e eosinófilos nas vias aéreas 72 horas após exposição. Mais explicações e detalhes podem ser encontrados no documento PCT/US00/25386, apresentado a 15 de Setembro de 2000, cujas revelações são incorporadas por referência na sua totalidade.
EXEMPLOS SINTÉTICOS A invenção irá ser agora descrita com referência aos seguintes exemplos que são meramente ilustrativos e não devem ser considerados como uma limitação ao âmbito da presente invenção. Todas as temperaturas são apresentadas em graus celsius, todos os solventes são da mais alta pureza disponível e todas as reacções decorrem sobre condições anidras e numa atmosfera de árgon quando necessário. 89
Os espectros de massa foram realizados num sistema LC-MS de acesso livre utilizando ionização por electrospray. Condições de LC: 4,5% a 90% de CH3CN (0,02% TFA) em 3,2 min com um tempo de pausa de 0,4 min e 1,4 min de re-equilibrio; detecção por MS, UV a 214, e um detector de difracção de luz (ELS) . Coluna: 1 X 40 mm Aquasil (C18) Os espectros de RMN de 1H (aqui referida como "RMN") foram registados a 400 MHz utilizando um espectrómetro Bruker AM 400 ou um Bruker AVANCE 400. As multiplicidades indicadas são: s=singuleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, m=multipleto e br indicates um sinal largo. Hplc preparativa (prep); ca 50 mg dos produtos finais foram injectados em 500 uL de DMSO numa coluna 50 X 20 mm I. D. YMC CombiPrep ODS-A, a 20 mL/min com um gradiente de 10 min desde 10% CH3CN (0,1% TFA) a 90% CH3CN (0,1% TFA) em H20 (0,1% TFA) e um tempo de pausa de 2 min. A cromatografia flash é realizada sobre Silica gel 60 da Merck (230 - 400 mesh).
As abreviatura aceites são utilizadas como descrito no ACS Stile Guide (The ACS Stile Guide. A Manual for Authors; Dodd, J. A., Ed.; American Chemical Society: Washington, DC, 1986; pp 47-69.). Adicionalmente são utilizados os seguintes: BOC t-butoxicarbonilo eq indica a proporção de equivalentes molares de um reagente relativamente ao reagente principal NMP l-metil-2-pirrolidinona satd saturado 90
Rt
Tempo de retenção por hplc
Exemplo 1
Preparação de 1,5-difenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona a) 4-Cloro-2-metilsulfanil-6-fenilamino-pirimidina-5-carbonitrilo 4, 6-Dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo [Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453] (0,222 grama (daqui em diante "g"), 1,0 milimole (daqui em diante "mmol")) em EtOH (2 mililitro (daqui em diante "mL")) e Et20 (1 mL) foi tratado com anilina (184 microlitro (daqui em diante "uL"), 2,0 mmol) em EtOH (1 mL) . Formou-se inicialmente uma solução clara mas rapidamente formou-se um precipitado pesado. A mistura foi agitada durante 30 minuto (daqui em diante "min"), foi filtrada e o sólido foi lavado com 1:1 Et20, EtOH e, depois, Et20, e seca, para se obter 162 miligramas (daqui em diante "mg") (59%) do composto do título como um sólido branco. LC MS m/e = 277 (MH+), Rt = 2,32 min. b) 2-Metilsulfanil-4-fenil-6-fenilamino-pirimidina-5-carbonitrilo O produto do exemplo anterior, (162 mg, 0,59 mmol), ácido fenilborónico (360 mg, 2,95 mmol), Na2C03 (318 mg, 3 mmol), dioxano (3 mL) e H20 (1,5 mL) foram combinados e foi borbulhado árgon através da mistura durante 30 min. Foi adicionado 91
Pd. [P (Ph) 3] (15 mg, 0,013 mmol) e a mistura foi aquecida até 85° durante 1,5 h, depois arrefecida, diluida com H20 (25 mL) e extraída com EtOAc (6 X 50 mL) . Os extractos combinados foram lavados com H20, secos (Na2S04) r concentrados e filtrados através de uma camada de 10 g sílica (Varien bonde elute®) com CH2C12, para se obter o composto do título, como um sólido branco, 185 mg (97%). LC MS m/e = 319 (MH+), Rt = 2,59 min. c) (5-Aminometil-2-metilsulfanil-6-fenil-pirimidin-4-il)-fenilamina. O produto do exemplo anterior (151 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em dioxano aquecido (6 mL) , arrefecido para 23°, foi adicionado LAH a 1 M em Et20 (1 mL, 1 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 55° durante 1,5 h, diluída com EtOAc (10 mL) , depois, vertida para NaOH aq a 10% (20 mL) e extraída com mais EtOAc (2 X 50 mL). O EtOAc combinado foi lavado com H20, depois, NaCl aq satd, seco (Na2S04) e concentrado, para se obter o composto do título como um sólido amarelo. 153 mg (100%) . LC MS m/e = 323 (MH+) , Rt = 1,49 min d) 1,5-difenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona O produto do exemplo anterior (153 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em tolueno (5 mL) e piridina (2 mL) . Foi adicionada uma solução a 20% de C0C12 em tolueno (2 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min, diluída com EtOAc (125 mL) , lavada com NaOH aq a 10% (20 mL) e H20 (5 X 20 mL) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia 92 chromatotron (Ο - 2% MeOH em CH2CI2) e, depois, o sólido amarelo resultante quase puro foi, ainda, purificado por hplc prep. A espuma branca resultante foi seca in vacuo, triturada com H20, filtrada e seca in vacuo, para se obter 33 mg do composto do titulo como um pó branco. LC MS m/e = 349 (MH+), Rt = 2,12 min.
Exemplo 2 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona a) 4-Cloro-6-(2,6-difluoro-fenilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo. 2,6-di-Fluoroanilina (2,66 mL, 24 mmol), DMSO (12 mL) e NaH (0,912 g, 22,8 mmol) foram combinados a 23°. Quando a espuma cessou foi adicionado 4,6-dicloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbonitrilo [Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453] (5,0 g, 22,82 mmol) em DMSO (12 mL) . A reacção foi exotérmica e a temperatura foi moderada com um banho de H20 fria, depois, agitada a 23° durante 3 h. A reacção foi diluida com EtOAc (300 mL) e lavada com H20 (4 X) e NaCl aq satd (1 X). Seca (Na2S04) e concentrada para se obter 6,21 g (82%) de uma espuma bronze. LC MS m/z = 313 (MH+) , Rt = 2,37 min. b) 4-(2,6-Difluorofenilamino)-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbonitrilo. O produto do exemplo anterior (4,0 g, 12,8 mmol), ácido 2-metil-4-fluorofenilborónico (Lancaster) (5,91 g, 38,4 mmol), 93
Na2C03 (4,04 g, 38,4 mmol), dioxano (100 mL) e H2O (50 mL) foram combinados e foi passado um fluxo de árgon através da mistura durante 15 min. Foi adicionado Pd[P(Ph)3]4 (Aldrich) (400 mg) e a mistura foi aquecida a 85° durante 6 h. Foi adicionado EtOAc (600 mL) e a fase orgânica foi lavada com H20 (100 mL). A lavagem aq foi extraída com EtOAc (2 X 75 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com mais H20 (50 mL) e NaCl aq satd (50 mL), secas (Na2S04) , concentradas e o resíduo foi submetido a cromatografia flash com CH2C12. As fracções desejadas foram juntas e concentradas in vácuo, para se obter 4,16 g (84%) de uma espuma bronze. LC MS m/z = 387 (MH+), Rt = 2,52 min. c) 5-Aminometil-6-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metilsulfanilpirimidin-4-il]-(2,6-difluorofenil)amina. O produto do exemplo anterior (4,24 g, 11,0 mmol) foi dissolvido em Et20 (200 mL) e foi adicionado LAH a 1 M em Et20 (22 mL) gota a gota. Após adição, a mistura foi aquecida ao refluxo de Et20 durante 1,5 h, arrefecida a 4o e terminada pela adição de H20 (1,1 mL) , depois NaOH aq 10% (5.5 mL), depois mais H20 (5,5 mL), agitada durante 10 min e, depois, foi adicionado CH3OH a 2,5% em CH2C12 (400 mL) . Agitada durante 15 min e a camada orgânica foi decantada e o resíduo foi lavado com CH2C12 metanólico a 2,5% (200 mL) adicional. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S02) e concentradas, para se obter 4,02 g (94%) de um sólido espumoso amarelo. LC MS m/z = 391 (MH+) , Rt = 1,62 min. 94 d) 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo anterior, (4,02 g, 10,4 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) e foi adicionado carbonildiimidazole (2,23 g, 13,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h, diluída com EtOAc (1 L), lavada com H20 (4 X 150 mL) e NaCl aq satd (150 mL), secos (Na2S04) e concentrados numa espuma castanha. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e submetido a cromatografia flash em 0 - 2% CH3OH em CH2C12, para se obter 2,97 g (69%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. LC MS m/z = 417 (MH+) , Rt = 2,27 min.
Exemplo 3 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo precedente, exemplo 2 (2,14 g, 5,14 mmol), CH2C12 (100 mL) e ácido meta-cloroperoxibenzóico (57 - 85%) (3,102 g, 10,26 mmol se 57%) foram dissolvidos em conjunto. Após 16 h, a reacção foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com Na2C03 aq a 5% (6 X 50 mL) , H20 (50 mL) e NaCl aq satd (50 mL) , seca Na2S02 e concentrada, para se obter 2,3 g (100 %) do composto do título como um sólido branco. LC MS m/z = 417 (MH+) , Rt = 1, 94 min. 95
Exemplo 4
Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona a) 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo anterior, Exemplo 3 (90 mg, 0,2 mmol), NMP (1 mL) e 4-amino-l-BOC-piperidina (Astatech) (200 mg, 1,0 mmol) foram aquecidos num banho de óleo a 65° durante 16 h. A reacção foi arrefecida para 23°, diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com ácido cítrico aq a 10 % (2X), H20 e NaCl aq satd, secos (Na2S04) e concentrados, para se obter 112 mg de um sólido branco. LC MS m/z = 569 (MH+) , Rt = 2,14 min. b) trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona O produto do exemplo precedente foi dissolvido em TFA (5 mL) e deixado repousar durante 15 min, depois concentrado e purificado por hplc prep, para se obter 56,8 mg (61 %) de um pó branco. LC MS m/z = 469 (MH+) , Rt = 1,35 min. 96
Exemplo 5
Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-dimetilaminoetilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 3 (90 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em NMP (1 mL) e foi adicionado dimetilaminoetilamina (110 uL, 1,0 mmol) e a resultante soln castanha foi agitada num banho de óleo, aquecido a 65°, durante 16 h, diluida com EtOAc (75 mL) e lavada com H20 (3 X) e NaCl aq satd, seca (Na2S04), concentrada e purificada por hplc prep, para se obter 68 mg (75%). LC MS m/z = 457 (MH+) , Rt = 1,39 min.
Exemplo 6 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1,3-di-hidroxiprop-2-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona O produto do exemplo 3 (90 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em NMP (1 mL) e foi adicionado serinol (91 mg, 1,0 mmol). a solução foi aquecida a 65° durante 48 h, diluida com EtOAc (75 mL) e lavada com ácido citrico aq a 10% (2 X), H20 e NaCl aq satd, seca (Na2S04), concentrada e purificada por hplc prep, para se obter 46 mg (50%). LC MS m/z = 460 (MH+) , Rt = 1,37 min.
Os compostos da Tabela 1 foram preparados pelo processo do Exemplo 5 (processo A) ou pelo processo do Exemplo 6 (processo B) , utilizando a amina apropriada. De notar que os Processos A e B diferem pela ausência (processo A) ou presença (processo B) de 97 uma lavagem com ácido cítrico aquoso durante os procedimentos de finalização. Para os exemplos em que o tempo de reacção e/ou temperatura foi diferente dos referidos nos Exemplos 5 e 6, as alterações estão indicadas na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1
Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/z Rt min 7 Trifluoroacetato de 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperazin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A 469 1, 49 8 Trifluoroacetato de 1- (2,6-difluorofenil) -5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(imidazol-l-il-)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A (5 h) 437 1,64 98 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/ z Rt min 9 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- ( [2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (2 h) 444 1, 65 10 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (4-hidroxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (4 h) 470 1,79 11 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (4-carboetoxipiperidin-1-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona B d h) 526 2,42 99 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/ z Rt min 12 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (4-hidroximetilpiperidin-1-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (1 h) 484 2,49 13 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-di(etan-2-ol-)amino-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (24 h) 474 1,55 14 trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperidin-4-il-amino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona A 483 1,37 15 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-morfolin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona B (16 h) 456 2,12 100 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/ z Rt min 16 trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-morfolin-4-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A 499 1,40 17 trifluoroacetato de 1- (2,6-difluorofenil) -5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-pirrolidin-1-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A 483 1,50 18 trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-1-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona A 497 1,55 101 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/ z Rt min 19 trifluoroacetato de 1-(2, 6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piridin-3-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A 491 1,47 20 trifluoroacetato de 1- (2,6-difluorofenil) -5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-dietilaminoetilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A 485 1,55 21 Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piridin-3-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona A 491 1,47 102 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/ z Rt min 22 trifluoroacetato de 1-(2, 6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-dimetilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona A1 414 1, 97 23 trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-metilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona Az 400 1, 64 24 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-metil-1,3-di-hidroxiprop-2-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5d]piri-midin-2-ona B (80°, 24 h) 474 1,45 103 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/ z Rt min 25 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- ( (R)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (2 h) 444 1,55 26 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- ( (S)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (2 h) 444 1,55 27 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona B (80°, 4 h) 458 1,57 104 (continuação) Exemplo Nome do composto Processo (variações) LC MS m/ z Rt min 28 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (85°, 16 h) 490 1,19 29 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (0,5 h) 430 1,50 30 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2,3-di-hidroxipropilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona B (16 h) 460 1,32 1. Utilizando dimetilamina aq a 40%. 2. Utilizando metilamina a 2 M em THF. 105
Exemplo 31 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfinil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 2 (204 mg, 0,49 mmol) em THF foi tratado, gota a gota, com oxone® (0,307 g, 0,5 mmol) em H20 (10 mL) . A mistura foi agitada a 23° durante 2 h, diluída com EtOAc (100 mL) , lavada com H20 (2 x 25 mL) e NaCl aq satd (25 mL) , seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo foi purificado por hplc prep, para se obter o sulfóxido como um pó branco. LC MS m/z = 433 (MH+) , Rt = 1,70 min.
Exemplo 32
Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(l-metil-lH-imidazol-2-il-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona N-Metilimidazole (82 uL, 1,0 mmol) em THF seco foi arrefecido a -70° e) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M em hexano) (0,36 mL, 0,9 mmol), a mistura foi agitada durante 15 min e, depois, foi adicionado o produto do exemplo 3 (45 mg, 0,1 mmol), a reacção foi aquecida a 23° e agitada durante 30 min. A reacção foi vertida para NaHCC>3 aq satd (20 mL), agitada durante 5 min e, de seguida, extraída com EtOAc (2 X) . Os EtOAc combinados foram lavados com H20 (3 X) , NaCl aq satd, secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado por hplc prep, para se obter 11,6 mg (26%) do composto do título como um pó branco. LC MS m/z = 451 (MH+) , Rt = 1,55 min. 106
Exemplo 33 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-piperazin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 composto do título foi preparado pelo processo do exemplo 4 excepto que a amina foi a 1-BOC-piperazina (Fluka). 0 desbloqueamento por TFA do composto intermediário protegido por BOC, como no exemplo 4, e hplc prep, proporcionou o composto do título como um pó branco. LC MS m/z = 4 55 (MH+) , Rt = 1,55 min.
Exemplo 34 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-carboxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 11 (56 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), foi adicionado LiOH (24 mg, 1,0 mmol) em H20 (1,0 mL) e a soln resultante foi agitada durante 4 h. A reacção foi concentrada, redissolvida em DMSO e purificado por hplc prep, para se obter 24,8 mg (45%) do composto do título. LC MS m/z = 498 (MH+) , Rt = 1,64 min.
Os sulfuretos nos exemplos 35 a 37 (Tabela 2) foram preparados pelo processo do exemplo 2, excepto que o ácido borónico no passo 2b foi modificado, como descrito na Tabela 2 abaixo. 107
Tabela 2
Exemplo Nome do composto Ácido borónico LC MS m/ z Rt min 35 1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-metil-sulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0k,(OH)! 385 2,19 36 1-(2,6-Difluorofenil)-5- (4-fluorofenil)-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona ΎΧ 403 2,19 37 1-(2,6-difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona cc 399 2,20 Os sulfuretos nos exemplos 38 a 44 (Tabela 3) foram preparados pelos processos do exemplo 2 excepto que a amina no passo 2a foi modificado como descrito na Tabela 3, abaixo. 108
Tabela 3
Exemplo Nome do composto Amina LC MS m/ z Rt min 38 1-((R)-l-Feniletil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona R-a-metil- benzilamina 409 2,39 39 1- ( (S)-l-Feniletil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona S-a-metil- benzilamina 409 2,39 40 1- (2-Clorofenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona 2-cloro- anilina 415 2,17 41 l-Ciclo-hexil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona ciclo- hexilamina 387 2, 62 109 (continuação)
Exemplo Nome do composto Amina LC MS m/ z Rt min 42 1- (2-Metilfenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 2-metil- anilina 395 2,20 43 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 2,6-dime-tilanilina 409 2,22 44 1- (2-Fluorofenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona 2-fluoro-anilina 399 2,10
As sulfonas na Tabela 4 foram preparadas pelo processo do Exemplo 3 excepto que os substratos de sulfureto foram os produtos dos exemplos indicados. 110
Tabela 4
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 45 1- (2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7- metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 35 417 1,75 46 1- (2,6-Difluorofenil)-5- (4 — fluorofenil)-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 36 436 1,82 47 1- (2,6-Difluorofenil)-5- (2-metilfenil)-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 37 431 1,87 48 1-((R))-1-Feniletil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 38 441 2,01 49 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona 39 441 2,01 111 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 50 1- (2-Clorofenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 40 447 1, 94 51 l-Ciclo-hexil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 41 419 2,02 52 1-(2-Metilenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 42 427 1,82 53 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona 43 441 1, 92 54 1- (2-Fluorofenil)-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 44 431 1,84 * 0 substrato é o produto do exemplo com o n° indicado 112
Exemplo 55 1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 45 (41,6 mg, 0,1 mmol), 4-metilpiperazina (30 mg, 0,3 mmol) e NMP (1,0 mL) foram dissolvidos em conjunto e aquecidos a 65° durante 18 h. O NMP foi removido em alto vácuo e o resíduo foi purificado por hplc prep, para se obter 17 mg do composto do título. LC MS m/z = 437 (MH+) , Rt = 1,47 min.
Exemplo 56 1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-piperazin-l-il-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 45 (41,6 mg, 0,1 mmol), e 1-BOC- piperazina (Fluka) foram tratados pelo processo do exemplo 55, omitindo o passo do hplc, para se obter o intermediário protegido por BOC. Este produto foi desbloqueado pelo processo do exemplo 4b e purificado por hplc prep, para se obter o composto do título. LC MS m/z = 422 (MH+) , Rt = 1,37 min.
Os compostos da Tabela 5 foram preparados pelo processo do Exemplo 5, utilizando a amina apropriada e a sulfona apresentado na Tabela 5 (Processo C; inclui procedimentos de finalização aquosos), pelo processo do Exemplo 55, utilizando a amina apropriada e a sulfona apresentada em Tabela 5 (Processo D; com concentração da mistura reaccional bruta, depois preparação por 113 hplc), pelo processo do Exemplo 33, utilizando a sulfona apropriada (Processo E; procedimentos de finalização aq. com ácido cítrico, desbloqueamento, e hplc prep) ou pelo processo do Exemplo 56 utilizando a sulfona apropriada como apresentado na Tabela 5 (Processo F; concentração, desbloqueamento e hplc prep). Na tabela, processo* é o substrato é a sulfona do exemplo com o n° indicado.
Tabela 5
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/z Rt min 57 Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5- (2-metilfenil)-7-(2-dietilaminoetilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona C (47) 467 1,44 58 1-(2,6-difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-(1-piperazin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona E (47) 437 1,50 114 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 59 1-(2,6-diflurorofenil)-5-fenil-7- (2-hidroxietil)metilamino-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (45) 412 1, 60 60 1- (2,6-diflurorofenil)-5-fenil-7- (4-carboetoxipiperidin-1-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (45) 494 1,85 61 1- (2,6-diflurorofenil)-5-fenil-7-(4-hidroxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona D (45) 438 1,74 62 1-(2,6-diflurorofenil)-5-fenil-7-(imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (45) 405 1,47 63 1-(2,6-diflurorofenil)-5-fenil-7-(morfolin-1-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona D (45) 424 2,04 115 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 64 1- (2,6-Difluorofenil)-5- (4 — fluorofenil-7-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (46) 455 1,47 65 1-(2,6-diflurorofenil)-5- (4 — fluorofenil)-7-(2-hidroxietil)metilamino-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (46) 430 1,72 66 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4 — fluorofenil)-7-(piperazin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona F (46) 441 1,40 67 1- (2,6-difluorofenil)-5- (4-fluorofenil)-7-(4-carboetoxipiperidin-1-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-2-ona D (46) 512 2,42 116 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 68 1-(2,6-difluorofenil)-5- (4-fluorofenil)-7-(4-hidroxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (46) 456 1, 95 69 1-(2,6-diflurorofenil)-5- (4-fluorofenil)-7-(imidazol-l-il)-3, 4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (46) 423 1,52 70 1-(2,6-diflurorofenil)-5- (4-fluorofenil)-7-(morfolin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (46) 442 2,10 71 1-(2,6-diflurorofenil)-5- (4-fluorofenil)-7-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona D (46) 470 1, 90 117
Exemplo 72 trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-fenil-7-(1-metil-lH-imidazol-2-il-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 45 foi convertido no composto alvo pelo processo do exemplo 32. LC MS m/z = 419 (MH+) , Rt = 1,42 min
Exemplo 73 trifluoroacetato_de_1- (2,6-difluorofenil) -5- (4- fluorofenil)-7-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 46 foi convertido no composto alvo pelo processo do exemplo 32. LC MS m/z = 437, (MH+),
Rt = 1,44 min.
Exemplo 74 trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-fenil-7-(4-carboxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 60 foi convertido no composto alvo pelo processo do exemplo 34. LC MS m/z = 466 (MH+), Rt = 2,39 min. 118
Exemplo 75 trifluoroacetato_de_1- (2,6-difluorofenil) -5- (4- fluorofenil)-7-(4-carboxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 67 foi convertido no composto alvo pelo processo do exemplo 34. LC MS m/z = 484 (MH+),
Rt = 1,95 min.
Exemplo 76 1-(2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimidido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do exemplo 50 (75 mg, 0,168 mmol) e pirolidin-1-iletilamina (57 mg, 0,5 mmol) foram combinados num tubo fechado a 90° durante 20 h. Concentração e hplc prep proporcionaram o composto do titulo como um óleo âmbar. LC MS m/z = 480 (MH+) ,
Rt = 1,52 min.
Exemplo 77 1-(2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(lH-tetrazol-5-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona O processo do exemplo 76 foi repetido excepto utilizando 5-aminotetrazole como a amina e a reacção foi aquecida a 150° durante 10 h. Concentração e hplc prep proporcionaram o composto 119 do título como um óleo âmbar. LC MS m/z = 450 (MH+),
Rt = 1,94 min.
Os compostos da Tabela 6 foram preparados pelo processo do Exemplo 76 (processo G) ou pelo processo do Exemplo 77 (processo H) utilizando a amina apropriada e a sulfona do exemplo indicado.
Tabela 6
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 78 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-l-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) G 495 1, 63 79 1- (2-Clorofenil)-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (50) H 472 1,45 120 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 80 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((R)-2-hidroxi-l-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) G 442 1, 62 81 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-( (S)-2-hidroxi-l-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) G 442 1, 60 82 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) H 488 1,31 83 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) H 447 2,26 121 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 84 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[ (2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) G 442 1,75 85 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[(racémico)-3-exo-(biciclo[2.2.1]hept-eno-2-amida do ácido carboxilico)amino])-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) H 519 1,87 86 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[ (racémico)-3-endo-(biciclo[2.2.1]hept-eno-2-amida do ácido carboxilico)amino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (50) G 519 1,80 122 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 87 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-{([1,3]dioxolan-2-ilmetil)-amino}-3, 4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) G 470 1,77 88 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)propilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) G 509 1,69 89 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) G 427 1,53 90 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-pirrolidin-l-il-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (49) G 475 1,59 123 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 91 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-piperidin-1-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (49) G 489 1, 65 92 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1H— tetrazol-5-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (49) H 446 2,10 93 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- ( (R)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (49) G 436 1,69 94 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[ (2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (49) G 436 1,79 124 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 95 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[([1,3]dioxolan-2-ilmetil)amino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (49) G 464 1,85 96 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2- metilfenil)-7-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (49) G 503 1,80 97 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (49) G 422 1, 63 98 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (49) G 489 1,47 125 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 99 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) G 453 1,55 100 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-l-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) G 467 1,72 101 l-Ciclo-hexil-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(lH-tetrazol-5-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) H 424 2,17 102 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (51) G 444 1,66 126 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 103 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((R)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) G 414 1, 68 104 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-( (S)-2-hidroxi-l-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) G 428 2,06 105 l-Ciclo-hexil-5- (4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) H 460 1,52 106 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (51) G 428 1,85 127 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 107 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[([1,3]dioxolan-2-ilmetil)amino]-3, 4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) G 442 1,84 108 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-propilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) G 481 1,72 109 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) G 400 1,59 110 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(3-pirrolidin-l-ilpropilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (51) G 467 1,47 128 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 111 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 461 1,42 112 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-l-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 475 1,49 113 1-(2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH- pirimido[4,5d]pirimidin -ona (52) G 452 1,41 114 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((R)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 421 1,53 129 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 115 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-( (S)-2-hidroxi-l-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 422 LO 1-1 116 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) H 468 1,30 117 1-(2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 436 1, 60 118 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[ (2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (52) G 422 1,66 130 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 119 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[([1,3]dioxolan-2-ilmetil)amino]-3, 4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 450 1,70 120 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-propilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 489 1, 60 121 1-(2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (52) G 408 1,42 122 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 475 1,48 131 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 123 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-piperidin-1-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 489 1,55 124 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1H— tetrazol-5-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) H 446 1, 95 125 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (53) H 4 66 1,49 132 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 126 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- ( (R)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 436 1,58 127 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2- metilfenil)-7- ( (S)-2-hidroxi-1- metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 436 1, 60 128 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (53) H 482 1,36 133 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 129 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 450 1,70 130 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[(2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 436 1,72 131 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[([1,3]dioxolan-2-ilmetil)amino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (53) G 464 1,77 132 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (53) G 503 1, 68 134 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 133 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-piperazin-l-il-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) Ga 447 2,76 134 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 422 1,51 135 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) G 489 1-1 136 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) G 465 05 1-1 135 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 137 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-l-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) G 479 1,53 138 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l-hidroximetil-1-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) H 456 1,45 139 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((R)-2-hidroxi-l-metil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) G 426 LO 1-1 140 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-( (S)-2-hidroxi-l-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (54) G 440 1,78 136 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 141 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) H 472 1,34 142 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) G 440 1, 65 143 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[ (2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) G 426 1,70 144 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[(racémico)-3-exo-(biciclo[2.2.1]hept-eno-2-amida do ácido carboxilico)amino])-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (54) H 503 1,82 137 (continuação) Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 145 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[(racémico)-3-endo-(biciclo[2.2.1]hept-eno-2-amida do ácido carboxilico)amino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) H 503 1,79 146 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[([1,3]dioxolan-2-ilmetil)amino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (54) G 454 1,76 147 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (54) G 412 1,46 * o produto sulfona do exemplo com o número exemplificado; a) a amina reagente foi a 1-Boc-piperazina. Neste caso, o grupo Boc foi removido durante a reacção. 138
Exemplo 148 1-(2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-etilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona 0 produto do exemplo 52 (75 mg, 0,17 mmol), cloridrato de l-etilpiperidin-4-ilamina (100 mg, 0,5 mmol), K2C03 (83 mg, 0,6 mmol) e NMP (1 mL) foram combinados e aquecidos a 150° num tubo fechado durante 10 h. Concentração e hplc prep proporcionaram o composto do titulo como um óleo âmbar. LC MS m/z = 475 (MH+), Rt = 1,42 min.
Exemplo 149 1-(2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (1-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona O produto do exemplo 54 (75 mg, 0,17 mmol), cloridrato de l-metilpiperidin-4-ilamina (94 mg, 0,5 mmol), K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) e NMP (1 mL) foram combinados e aquecidos a 90° num tubo selado durante lOh. Concentração e hplc prep proporcionaram o composto do titulo como um óleo âmbar. LC MS m/z = 465 (MH+) , Rt = 1,49 min.
Os produtos dos exemplos na Tabela 7 são preparados pelo processo do exemplo 148 (Processo I) ou pelo processo do exemplo 149 (Processo J), utilizando 0 produto sulfona da Tabela 4, como indicado, e o apropriado cloridrato de amina. 139
Tabela 7
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 150 1- (2-Clorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(l-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) J 481 'Rf 'Rf i—1 151 1- (2-Clorofenil)-5- (4-fluoro-2-etilfenil)-7-(l-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (50) I 495 1,50 152 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (49) J 475 1,48 153 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-carboxiet-2-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (49) J 436 2,20 140 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 154 1- ( (S)-1-Feniletil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (1-carboxiet-2-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (49) J 449 1, 64 155 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(l-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) Ja 453 1,47 156 l-Ciclo-hexil-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(l-etilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (51) I 467 LO 1-1 157 1- (2-Metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(l-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5— d]pirimidin-ona (52) J 461 1,37 141 (continuação)
Exemplo Nome do composto Processo* LC MS m/ z Rt min 158 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7- (1-metilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) J 475 1,42 159 1- (2,6-Dimetilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-etilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (53) J 489 1,47 160 1- (2-Fluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(l-etilpiperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-ona (54) I 479 1,49 * o produto sulfona do exemplo com o número exemplificado a. A amina inicial é o éster terc-butilico de glicina. 0 éster é clivado nas condições reaccionais. 142
Exemplo 161 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do Exemplo 3 (0,102 g, 0,22 mmol) foi suspenso em MeOH (2 mL) e agitado sob árgon. Foi adicionado uma solução 1 Molar de NaOMe em metanol (0,44 mL, 0,44 mmol) . Após 10 min o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo particionado entre EtOAc e H20. A fase orgânica foi lavada com H20 (2 X), NaCl aq satd (1 X) , seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada, para se obter o produto bruto. Recristalização a partir de EtOAc/hexano deu o composto do título como um sólido branco cristalino, p.f. 210-211 °C, LC MS m/z = 401 (MH+) Rt = 2,0 min.
Exemplo 162 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-etoxi-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do Exemplo 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) foi suspenso em EtOH (2 mL) e agitado sob árgon. Foi adicionado uma solução da 0,5 M de NaOEt em EtOH (0,587 mL, 0,294 mmol). Após 15 min o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi particionado entre EtOAc e H20. A fase orgânica foi lavada com H20 (2 X), NaCl aq satd (1 X), seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada, para se obter o produto bruto. Cromatografia flash em sílica gel, eluída com 0-5% EtOAc/CH2Cl2, deu o composto do título, como um sólido amorfo branco, p.f. 191-194 °C, LC MS m/z = 415 (MH+) Rt = 2,15 min. 143
Exemplo 163 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietoxi)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona 0 produto do Exemplo 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) foi suspenso em etilenoglicol (1 mL) e agitado sob árgon. Foi adicionado NaH, seco, 95%, (8,0 mg, 0,32 mmol). Após 30 min o solvente foi removido in vácuo, e o resíduo foi particionado entre EtOAc e H20. A fase orgânica foi lavada com H20 (2 X), NaCl aq satd (1 X), seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada, para se obter o produto bruto. Cromatografia flash em sílica gel, eluída com 0-10% EtOAc/CH2Cl2, deu o composto do título, como um sólido amorfo branco. p.f. 172-175 °C, LC MS m/z = 431 (MH+)
Rt = 1,7 min.
Exemplo 164
Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(l-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Uma solução de 4-hidroxi-l-metilpiperidina (35,1 mg, 0,3 mmol) em DMSO (0,25 mL) foi agitada sob árgon e foi
adicionado NaH, seco, 95%, (7,5 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada durante 15 min e, de seguida, foi adicionado uma solução do produto do Exemplo 3 (0,0672 g, 0,15 mmol) dissolvido em DMSO (0,25 mL) . Após a mistura ter sido agitada durante 30 min, a mistura reaccional foi particionada entre EtOAc e H20. A fase orgânica foi lavada com H20 (5 X), NaCl aq satd (1 X), seca sobre 144
Na2S04 anidro, filtrada e evaporada, para se obter o produto bruto. Purificação por hplc preparativa, seguida de liofilização, deu o composto do titulo como um sólido amorfo branco. LC MS m/z = 484 (MH+) Rt = 1,47 min.
Exemplo 165
Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[[bis-(2-hidroxietil)amino]etoxi]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Foi adicionado NaH, seco, 95%, (8 mg, 0,4 mmol) a trietanolamina (243 mg, 1,6 mmol) e, depois, foi adicionado DMSO (0,25 mL) . A mistura foi agitada durante 2 min. E, de seguida, foi adicionado o produto do Exemplo 3 (0,0896 g, 0,2 mmol). Após 5 min de agitação, foi adicionado DMSO (0,25 mL) adicional. Após a mistura ter sido agitada durante 10 min, a mistura reaccional foi particionada entre EtOAc e H2O A fase orgânica foi lavada com H20 (5 X), NaCl aq satd (1 X), seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada, para se obter o produto bruto. Purificação por hplc preparativa, seguida de liofilização, deu o composto do título como um sólido amorfo branco. LC MS m/z = 518 (MH+)
Rt = 1,25 min. 145
Exemplo 166 1-(2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Seguindo o processo do exemplo 161 excepto utilizando o produto do exemplo 45 em lugar do produto do exemplo 3, deu o composto do titulo como um sólido branco cristalino, p.f. 221-224 °C, LC MS m/z = 369 (MH+) Rt = 1,92 min.
Exemplo 167 1,5-difenil-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona a) 1-(2,6-difluorofenil)-5-fenil-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Seguindo o processo do exemplo 3 excepto utilizando o produto do exemplo 1 em lugar do produto do exemplo 2, deu o composto do título como um sólido branco. LC MS m/z = 381 (MH+) Rt = 1,78 min. b) 1,5-difenil-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
Seguindo o processo do exemplo 161 excepto utilizando o produto do exemplo 167 (a) em lugar do produto do exemplo 3, deu o composto do título como um sólido amorfo branco, p.f. 220-222 °C, LC MS m/z = 333 (MH+) Rt = 1,94 min. 146
Todas as publicações, incluindo mas não limitado a patentes e pedidos de patente, citados nesta descrição estão aqui incorporados por referência como se cada publicação individual fosse especifica e individualmente indicada para ser aqui incorporada por referência na sua totalidade. A descrição acima revela totalmente a invenção incluindo a suas formas preferidas de realização. Modificações e melhorias das formas de realização aqui especificamente reveladas estão dentro do âmbito da seguinte reivindicações. Sem elaboração posterior, pensa-se que um especialista na técnica pode, utilizando a descrição precedente, utilizar a presente invenção na sua totalidade. Deste modo, os Exemplos são aqui construídos como meramente ilustrativos e não são, de qualquer forma, uma limitação do âmbito da presente invenção. As formas de realização da invenção nas quais uma propriedade ou privilégio exclusivo é reivindicado, são definidas como se segue.
Lisboa, 9 de Agosto de 2007 147

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto da fórmula:
    em que Ri é um anel arilo ou heteroarilo, cujo anel é, opcionalmente, substituído; R2 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCi_i0, heterocíclico, ou heterociclilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, estão, opcionalmente, substituídas; R3 é uma porção alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquilCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-10, heterocíclico, ou heterociclilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções estão, opcionalmente, substituídas; Y é uma ligação; 1 X é R.2, OR2, S(0)mR2, (CH2)nNR4Ri4 ou (CH2)nNR2R4; m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; n é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; R4 e R14 são cada, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído, ou R4 e Ri4, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NRg, e cujo anel é, opcionalmente, substituído; Rê é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilalquiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-10, e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, é, opcionalmente, substituída; Rg é hidrogénio, C(Z)R6, alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou um arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído; Z é oxigénio ou enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que a estrutura é de Fórmula (IV). 2
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que R3 é uma porção arilo, opcionalmente substituído, arilalquiloCi-10, ou um cicloalquilo.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que Ri é uma porção arilo, opcionalmente substituído.
  5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 3 em que a porção é opcionalmente substituída uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, ou alquilo halogeno-substituído.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 em que X é OR2.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 em que X é S (0)mR2.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que X é (CH2) nNR4Ri4.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 em que X é (CH2)nNR2R4.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 em que X é R2.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 10 em que R2 é um alquilo, heteroarilo, heterocíclico ou heterocicilalquilo opcionalmente substituído. 3
  12. 12. Composto de acordo com a Reivindicação 3 em que R3 é um alquiloCi-5, ciclo-hexilo, fenilo, benzilo ou fenetilo opcionalmente substituído.
  13. 13. Composto de acordo com a Reivindicação 4 em que Ri é fenilo, opcionalmente substituído.
  14. 14. Composto da fórmula:
    em que X é R2, 0R2, S (0) mR2, (CH2)nNR4Ri4 ou (CH2)nNR2R4; n é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; Ri é um anel arilo, opcionalmente substituído; R2 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-io, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-10, heterocíclico ou heterociclilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio é, opcionalmente substituída; 4 R-3 é um anel arilo, opcionalmente substituído; R4 e R14 são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, alquiloCi_4, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído, ou arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído, ou R4 e Ri4, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio, enxofre ou NRg; R6 é uma porção hidrogénio, alquiloCi-10, cicloalquiloC3-7, heterociclilo, heterociclilal- quiloCi-10, arilo, arilalquiloCi-10, heteroarilo ou heteroarilalquiloCi-10; e em que cada uma destas porções, excluindo o hidrogénio, pode ser, opcionalmente, substituída; R9 é hidrogénio, C(Z)R6, alquiloCi-10, opcionalmente substituído, arilo, opcionalmente substituído ou um arilalquiloCi-4, opcionalmente substituído; Z é oxigénio ou enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de acordo com a Reivindicação 14 em que Ri e R3 são anéis fenilo, opcionalmente substituídos. 5
  16. 16. Composto de acordo com a Reivindicação 15 em que R3 é não substituído ou substituído, uma ou mais vezes, independentemente, com halogéneo.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 14 a 16 em que X é S(0)mR2.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 14 a 16 em que X é (CH2)nNR2R4.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 14 a 18 em que a estrutura é de Fórmula (V).
  20. 20. Composto de acordo com a Reivindicação 1, o qual é 7-Metilsulfanil-l, 5-difenil-3, 4-di-hidro-líí-pirimido [4,5-d]pirimidin-2-ona 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfonil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; Trifluoroacetato de 1-(2,6-difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-4-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 6 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-1,3 di-hidroxiprop-2-il-amino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 5-(4-Fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-l-((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 5-(4-Fluoro-2-metilfenil)-7-metilsulfanil-l-((S)-1-feniletil)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperazin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4 — fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperazin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(imidazol-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin 2- ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-7-metilsulfanil-5-fenil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]-pirimidin-2-ona; 7 1-(2,6-Difluorofenil)-7-metilsulfanil-5-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-([2-hidroxietil)-metilamino]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-piperazin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin 2- ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-hidroxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-carboxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-carboetoxipiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(4-hidroximetilpiperidin-l-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5 d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-di(etan-2-ol-)amino-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-metilpiperidin-4-il-amino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5 d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(1-morfolin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin 2- ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-morfolin-4-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-pirrolidin-l-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piperidin-l-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piridin-3-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-dietilaminoetilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-piridin-3-iletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 9 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-dimetilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-metilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-(l-piperazin-4-il)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(2-metilfenil)-7-(2- dietilaminoetilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-fenil-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]-pirimidin-2-ona; 1-(2-Fluorofenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4- fluoro)fenil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2- ona; 1-(2,6-Dimetilfenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2-Metilfenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4- fluoro)fenil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2- ona; 10 l-Ciclo-hexil-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4-fluoro)fenil- 3.4- di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2-Clorofenil)-7-metilsulfanil-5-(2-metil-4- fluoro)fenil-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2- ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-metil-1,3-di-hidroxiprop-2-ilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil-7-etoxi- 3.4- di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2, 6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((R)-2 hidroxi-l-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-((S)-2 hidroxi-l-metiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 11 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-(2-hidroxietilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil-7-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1,5-Difenil-7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil-7-(2-hidroxietoxi)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-7-[[bis-(2-hidroxietil)-amino]etoxi]-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5—d]pirimidin-2-ona; 1- (2,6-Difluorofenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil) -7-(2, 3-di-hidroxipropilamino)-3,4-di-hidro-lH-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 para a produção de um medicamento para o tratamento, incluindo profilaxia, de uma doença 12 mediada pela cinase CSBP/RK/p38 num mamífero dele necessitado
  23. 23. Utilização de acordo com a Reivindicação 22 em que a doença mediada pela cinase CSBP/RK/p38 é artrite psoriática, Síndroma de Reiter, gota, artrite traumática, artrite rubella, sinovite aguda, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outros estados artríticos, sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia gram negativa, síndroma do choque tóxico, malária cerebral, meningite, acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico, neurotrauma/lesão cerebral fechada, asma, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, doença pulmonar inflamatória crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, silicose, sarcosose pulmonar, ressorpção óssea doença, osteoporose, restenose, lesão de reperfusão cardíaca, cerebral e renal, falha cardíaca congestiva, cirurgia de enxerto de bypass arterial coronário (CABG), trombose, glomerulonefrite, falha renal crónica, diabetes, retinopatia diabética, degeneração macular, reacção do transplante vs. hospedeiro, rejeição alográfica, doença inflamatória do intestino, Doença de Crohn, colite ulcerativa, doença neurodegenerativa, degeneração muscular, retinopatia diabética, degeneração macular, crescimento e metastização tumoral, doença angiogénica, pneumonia induzida por influenza, eczema, dermatite de contacto, psoríase, queimadura solar ou conjuntivite.
  24. 24. Processo para a produção de um composto de Fórmula (IV) de acordo com a Reivindicação 1, cujo processo compreende fazer reagir um composto da fórmula 13
    em que Y-Ri e R3 são como aqui definidos para a Fórmula (IV); e Xi é uma porção alquiloCi-10, arilo ou heteroarilo; sob condições de ciclização, para se obter um composto da fórmula:
    em que Y-Ri e R3 estão como aqui definido para a Fórmula (IV) , e Xi é uma porção alquiloCi-io, arilo ou heteroarilo; e se necessário deslocando o sulfóxido ou sulfona de Fórmula (B) com um composto de fórmula: R2XH em que R2 é como definido para a Fórmula (IV); e X é O/N/S; para se obter um composto de Fórmula (IV).
  25. 25. Processo de acordo com a Reivindicação 24 em que o composto de Fórmula (A) é produzida fazendo reagir um composto da fórmula: 14
    em que Ri e R3 são como definidos na Fórmula (IV), e Xi é uma porção alquiloCi-10, arilo ou heteroarilo; com um agente de redução adequado, para se obter um composto de Fórmula (A) .
  26. 26. Processo de acordo com a Reivindicação 24 ou 25 em que Xi é metilo ou propilo. Lisboa, 9 de Agosto de 2007 15
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