JP2003528043A - ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物 - Google Patents
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
新規な置換キナゾリン化合物およびＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤として療法に用いられる組成物。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規な一群の６−アミノアリール−３,４‐ジヒドロ−(１Ｈ)−キナ
ゾリン−２−オン化合物、その製法、そのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の
治療における使用およびかかる治療にて用いるための医薬組成物に関する。
ゾリン−２−オン化合物、その製法、そのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の
治療における使用およびかかる治療にて用いるための医薬組成物に関する。
【０００２】
（従来技術）
細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容
体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の特
性とは関係なく、蛋白キナーゼおよびホスファターゼは、ホスホリパーゼと共に
、シグナルをさらに細胞の内部に伝達するための必須の構成要素である［Marsha
ll,J.C.、Cell、８０、１７９−２７８（１９９５）］。蛋白キナーゼは、該酵
素がその基質の特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基をリン酸化す
るかに応じて、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの、主に２
つのクラスの、５つのクラスに分類することができる［Hunter,T.、Methods in
Enzymology（Protein Kinase Classification）３頁、Hunter,T.；Sefton,B.M.
；編集、ｖｏｌ.２００、Academic Press；San Diego、１９９１］。 大部分の生物学的応答には、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキ
ナーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは
細胞質に存在することが多く、核またはリボソームへの移行が可能であり、そこ
でキナーゼは、各々、転写および翻訳事象に影響を及ぼすことができる。キナー
ゼが転写制御に関与していることは、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シ
グナル伝達を誘発する成長因子に関する研究により証明されるように、その翻訳
に関する作用よりもずっとよく理解されている［Marshall,C.J.、Cell、８０、
１７９ (１９９５）；Herskowitz,I. Cell、８０、１８７（１９９５）；Hunter
,T.、Cell、８０、２２５（１９９５）；Seger,R.および Krebs,E.G.、FASEB J.
、７２６−７３５（１９９５）］。
体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の特
性とは関係なく、蛋白キナーゼおよびホスファターゼは、ホスホリパーゼと共に
、シグナルをさらに細胞の内部に伝達するための必須の構成要素である［Marsha
ll,J.C.、Cell、８０、１７９−２７８（１９９５）］。蛋白キナーゼは、該酵
素がその基質の特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基をリン酸化す
るかに応じて、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの、主に２
つのクラスの、５つのクラスに分類することができる［Hunter,T.、Methods in
Enzymology（Protein Kinase Classification）３頁、Hunter,T.；Sefton,B.M.
；編集、ｖｏｌ.２００、Academic Press；San Diego、１９９１］。 大部分の生物学的応答には、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキ
ナーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは
細胞質に存在することが多く、核またはリボソームへの移行が可能であり、そこ
でキナーゼは、各々、転写および翻訳事象に影響を及ぼすことができる。キナー
ゼが転写制御に関与していることは、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シ
グナル伝達を誘発する成長因子に関する研究により証明されるように、その翻訳
に関する作用よりもずっとよく理解されている［Marshall,C.J.、Cell、８０、
１７９ (１９９５）；Herskowitz,I. Cell、８０、１８７（１９９５）；Hunter
,T.、Cell、８０、２２５（１９９５）；Seger,R.および Krebs,E.G.、FASEB J.
、７２６−７３５（１９９５）］。
【０００３】
多くのシグナル化経路は細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカ
イン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例えば
、ＣＯＸ−２およｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレスシグ
ナルに対する反応物として産生されるにすぎない。蛋白キナーゼを含む、ＬＰＳ
−誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路を示唆する最初の指摘は、
ウェインシュタイン（Weisteinら、J.Immunol. １５１、３８２９（１９９３）
）の研究からであったが、関与する特定のプロテインキナーゼは同定されなかっ
た。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら、Scinece ２６５、８０８（
１９９４）］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズ
ミｐ３８を同定した。プロ炎症性サイトカイン生合成の開始をもたらすＬＰＳ刺
激性シグナル伝達経路においてｐ３８キナーゼが関与することを示す決定的な証
拠が、リー（Lee）［Leeら、Nature、３７２、７３９（１９９４）］が一連の新
規な抗炎症薬に対する分子標的としてｐ３８キナーゼを別個発見したことにより
得られた。ｐ３８（リーはＣＳＢＰ１および２と命名した）の発見により、例え
ば、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプである、一連の抗炎症性化合物の作用機
序が得られた。これらの化合物は、濃度が低いμＭの範囲にてヒト単球における
ＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら、Int. J. Immunopharmac.、１０（
７）、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して無反応性で
ある動物実験にて活性を示した［Leeら、Annals N.Y. Acad. Sci.、６９６、１
４９（１９９３）］。
イン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例えば
、ＣＯＸ−２およｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレスシグ
ナルに対する反応物として産生されるにすぎない。蛋白キナーゼを含む、ＬＰＳ
−誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路を示唆する最初の指摘は、
ウェインシュタイン（Weisteinら、J.Immunol. １５１、３８２９（１９９３）
）の研究からであったが、関与する特定のプロテインキナーゼは同定されなかっ
た。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら、Scinece ２６５、８０８（
１９９４）］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズ
ミｐ３８を同定した。プロ炎症性サイトカイン生合成の開始をもたらすＬＰＳ刺
激性シグナル伝達経路においてｐ３８キナーゼが関与することを示す決定的な証
拠が、リー（Lee）［Leeら、Nature、３７２、７３９（１９９４）］が一連の新
規な抗炎症薬に対する分子標的としてｐ３８キナーゼを別個発見したことにより
得られた。ｐ３８（リーはＣＳＢＰ１および２と命名した）の発見により、例え
ば、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプである、一連の抗炎症性化合物の作用機
序が得られた。これらの化合物は、濃度が低いμＭの範囲にてヒト単球における
ＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら、Int. J. Immunopharmac.、１０（
７）、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して無反応性で
ある動物実験にて活性を示した［Leeら、Annals N.Y. Acad. Sci.、６９６、１
４９（１９９３）］。
【０００４】
今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰ）
キナーゼカスケードと平行して、かつ全く別個に、ストレス応答シグナルの伝達
経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが確立されている（図
１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透性ス
トレスを含む、ストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼを活
性化し、順次、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２でリ
ン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化をもたらす。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２お
よびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３はＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり、次
に熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化するものと同定された（図１）。ＭＡＰ
ＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生合成
に関与しているか、あるいはまたＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されて
いない基質を遮断することでＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤がサイトカイン
の生合成を制御するかどうかは、今のところ解っていない［Cohen,P. Trends Ce
ll Biol.、３５３−３６１（１９９７）］。
キナーゼカスケードと平行して、かつ全く別個に、ストレス応答シグナルの伝達
経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが確立されている（図
１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透性ス
トレスを含む、ストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼを活
性化し、順次、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２でリ
ン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化をもたらす。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２お
よびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３はＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり、次
に熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化するものと同定された（図１）。ＭＡＰ
ＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生合成
に関与しているか、あるいはまたＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されて
いない基質を遮断することでＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤がサイトカイン
の生合成を制御するかどうかは、今のところ解っていない［Cohen,P. Trends Ce
ll Biol.、３５３−３６１（１９９７）］。
【０００５】
しかしながら、解っていることは、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、Ｃ
ＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ２０３５８０）
は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む、多種のプロ炎
症性蛋白の合成も減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤は
また、内皮細胞におけるＴＮＦ誘発のＶＣＡＭ−１の発現、ＴＮＦ誘発の細胞質
ＰＬＡ２のリン酸化および活性化、ならびにＩＬ−１刺激のコラゲナーゼおよび
ストロメライシンの合成を抑制することも明らかにされた。これらのおよび付加
的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカイン
のシグナル化にも関与していることを示す［Cohen,P. Trends Cell Biol.，３５
３−３６１（１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８］。
ＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ２０３５８０）
は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む、多種のプロ炎
症性蛋白の合成も減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤は
また、内皮細胞におけるＴＮＦ誘発のＶＣＡＭ−１の発現、ＴＮＦ誘発の細胞質
ＰＬＡ２のリン酸化および活性化、ならびにＩＬ−１刺激のコラゲナーゼおよび
ストロメライシンの合成を抑制することも明らかにされた。これらのおよび付加
的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカイン
のシグナル化にも関与していることを示す［Cohen,P. Trends Cell Biol.，３５
３−３６１（１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８］。
【０００６】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壞死因子（ＴＮＦ）は単球また
はマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ
−１は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えら
れる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello
ら、Rev.Infect.Disease、６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の無
数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタ
グランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘発
および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。
はマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ
−１は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えら
れる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello
ら、Rev.Infect.Disease、６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の無
数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタ
グランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘発
および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。
【０００７】
ＩＬ−１の過度または未調節の産生が疾患の悪化および／または発病に関与す
る多くの病態がある。これらの病態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒
素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応
または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム性
動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リ
ウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最新の
証拠はまた、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている［ＩＬ−
１に帰因する生物学的活性の報文、Dinarello、J.Clinical Immunology、５（５
）、２８７−２９７（１９８５）］。
る多くの病態がある。これらの病態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒
素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応
または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム性
動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リ
ウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最新の
証拠はまた、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている［ＩＬ−
１に帰因する生物学的活性の報文、Dinarello、J.Clinical Immunology、５（５
）、２８７−２９７（１９８５）］。
【０００８】
ＴＮＦの過度または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック
、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅
流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感
染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカヘキシー
、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、
ＡＲＳ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰
瘍性大腸炎または熱病を含む、多くの疾患の媒介または悪化に関与する。
変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック
、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅
流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感
染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカヘキシー
、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、
ＡＲＳ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰
瘍性大腸炎または熱病を含む、多くの疾患の媒介または悪化に関与する。
【０００９】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ
びケラチノサイトを含む、数種の細胞により産生される化学走性因子である。そ
の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘
発される。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。好中球、Ｔリンパ
球および好塩基球のための化学誘引性を有することが解っている。加えて、ＩＬ
−８は正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出
、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。Ｉ
Ｌ−８はさらに、新たな蛋白を合成することなく、好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ
１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが解っており、これが原因で好
中球の血管内皮細胞への付着を増加させている可能性がある。大きな好中球浸潤
により多くの疾患が特徴付けられる。（好中球の炎症部位への走化性に関与して
いる）ＩＬ−８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物で改善
されるであろう。
びケラチノサイトを含む、数種の細胞により産生される化学走性因子である。そ
の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘
発される。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。好中球、Ｔリンパ
球および好塩基球のための化学誘引性を有することが解っている。加えて、ＩＬ
−８は正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出
、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。Ｉ
Ｌ−８はさらに、新たな蛋白を合成することなく、好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ
１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが解っており、これが原因で好
中球の血管内皮細胞への付着を増加させている可能性がある。大きな好中球浸潤
により多くの疾患が特徴付けられる。（好中球の炎症部位への走化性に関与して
いる）ＩＬ−８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物で改善
されるであろう。
【００１０】
ＩＬ−１およびＴＮＦは多種の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイ
トカインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病態および症状の重
要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら
の病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 前記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種の付加的なプロ炎症
性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよび
ストロメライシン）の合成および／または作用にも不可欠な、ＣＳＢＰ／ｐ３８
を介するシグナル伝達を阻害することが、免疫系の過度および破壊的な活性化を
調節するための極めて効果的な機構であると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／
ｐ３８キナーゼ阻害剤に関する強力かつ多様的な抗炎症活性により支持される［
Badgerら、J.Pharm.Exp.Thera. ２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６
）；Griswoldら、Pharmacol.Comm. ７、３２３−２２９（１９９６）］。 この治療分野において、サイトカイン抑制性抗炎症薬、すなわち、ＣＳＢＰ／
ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物についての要求がなおもある。
トカインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病態および症状の重
要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら
の病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 前記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種の付加的なプロ炎症
性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよび
ストロメライシン）の合成および／または作用にも不可欠な、ＣＳＢＰ／ｐ３８
を介するシグナル伝達を阻害することが、免疫系の過度および破壊的な活性化を
調節するための極めて効果的な機構であると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／
ｐ３８キナーゼ阻害剤に関する強力かつ多様的な抗炎症活性により支持される［
Badgerら、J.Pharm.Exp.Thera. ２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６
）；Griswoldら、Pharmacol.Comm. ７、３２３−２２９（１９９６）］。 この治療分野において、サイトカイン抑制性抗炎症薬、すなわち、ＣＳＢＰ／
ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物についての要求がなおもある。
【００１１】
（発明の開示）
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、および式（Ｉ）の化合物と医薬上許容さ
れる希釈体または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を
投与することを含む方法に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要
とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効量
の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
れる希釈体または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を
投与することを含む方法に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要
とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効量
の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１２】
本発明は、より詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
を含む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−６産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
を含む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを
含む方法に関する。
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
を含む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−６産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
を含む方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを
含む方法に関する。
【００１３】
したがって、本発明は、式：
【化３】
【００１４】
［式中、
Ｒ１はフェニル、ナフト-１-イル、ナフト-２-イル、ヘテロサイクリックまた
はヘテロアリール環であり、該環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換
された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ ５ 、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(
Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７より選択される１ないし３個の置換基で
独立して置換されていてもよく；
はヘテロアリール環であり、該環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換
された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ ５ 、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(
Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７より選択される１ないし３個の置換基で
独立して置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ２はＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、その基はＣ１−１０アルキル、ハロ
ゲン置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキ
ニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、
Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハ
ロゲン、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４ Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(
ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１ ０ )ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ
７で、独立して、１またはそれ以上の回数置換されていてもよく；
アリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、その基はＣ１−１０アルキル、ハロ
ゲン置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキ
ニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、
Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハ
ロゲン、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４ Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(
ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１ ０ )ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ
７で、独立して、１またはそれ以上の回数置換されていてもよく；
【００１６】
Ｚは酸素または硫黄であり；
ｎは０あるいは１ないし１０の整数であり；
ｍは０あるいは１または２の整数であり；
ｖは０あるいは１または２の整数であり；
ｔは１ないし３の整数であり；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ア
ルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここで
、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく；
ルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここで
、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ４およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ１ −４
アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ
ール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒
になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、その環は酸素、硫黄ま
たはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ(Ｏ)２ Ｒ５がＳＯ２Ｈであって、Ｓ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここに
これらの基は置換されていてもよく； Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここでこれらの基は、各々、置換されていて
もよく；
ール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒
になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、その環は酸素、硫黄ま
たはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ(Ｏ)２ Ｒ５がＳＯ２Ｈであって、Ｓ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここに
これらの基は置換されていてもよく； Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここでこれらの基は、各々、置換されていて
もよく；
【００１８】
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２ −４
アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シク
ロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アル
キル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１
０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり、
ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ１−４ア
ルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ
２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここ
でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
ロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アル
キル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１
０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり、
ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ１−４ア
ルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ
２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここ
でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は式（Ｉ）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
Ｒ１がフェニル、ナフト-１-イル、ナフト-２-イル、ヘテロサイクリックまた
はヘテロアリール環である式（Ｉ）の化合物が適当である。Ｒ１基は、各々がハ
ロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、
ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ １４ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ
１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ
７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし３
個の置換基により別個に置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ１基はアリール環である。より好ましくは、アリール環はフェ
ニル環である。 Ｒ１基は１個またはそれ以上のハロゲン、例えばフッ素または塩素；１個のア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたアルキル、
例えばＣＦ３で置換されていることが好ましい。
はヘテロアリール環である式（Ｉ）の化合物が適当である。Ｒ１基は、各々がハ
ロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、
ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ １４ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ
１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ
７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし３
個の置換基により別個に置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ１基はアリール環である。より好ましくは、アリール環はフェ
ニル環である。 Ｒ１基は１個またはそれ以上のハロゲン、例えばフッ素または塩素；１個のア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたアルキル、
例えばＣＦ３で置換されていることが好ましい。
【００２０】
Ｒ２が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１− １０
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサ
イクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基である、式（Ｉ）の化
合物が適当である。これらの基は、所望により、１回またはそれ以上、好ましく
は１ないし３回、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−１０アルキル
、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３ −７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７ シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)
ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１ ４ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２ ０ )ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１ ４ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ
(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で独立して置
換されていてもよい。
イクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基である、式（Ｉ）の化
合物が適当である。これらの基は、所望により、１回またはそれ以上、好ましく
は１ないし３回、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−１０アルキル
、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３ −７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７ シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)
ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１ ４ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２ ０ )ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１ ４ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ
(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で独立して置
換されていてもよい。
【００２１】
好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよいアリール基、より好ましくは、フェ
ニル環である。 Ｒ２基は１個またはそれ以上のハロゲン、例えばフッ素または塩素；アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたアルキル、例えば
ＣＦ３で置換されていることが好ましい。 適当には、ｎは０あるいは１ないし１０の整数である。 適当には、ｍは０あるいは１または２の整数である。 適当には、ｖは０あるいは１または２の整数である。 適当には、ｔは１ないし３の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄、好ましくは酸素である。
ニル環である。 Ｒ２基は１個またはそれ以上のハロゲン、例えばフッ素または塩素；アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロゲン置換されたアルキル、例えば
ＣＦ３で置換されていることが好ましい。 適当には、ｎは０あるいは１ないし１０の整数である。 適当には、ｍは０あるいは１または２の整数である。 適当には、ｖは０あるいは１または２の整数である。 適当には、ｔは１ないし３の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄、好ましくは酸素である。
【００２２】
適当には、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であ
り；ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルは、所望により、置換されていてもよい。 適当には、Ｒ４およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていて
もよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていて
もよいアリール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する
窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原
子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成する。
Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であ
り；ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キルは、所望により、置換されていてもよい。 適当には、Ｒ４およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていて
もよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていて
もよいアリール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する
窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原
子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成する。
【００２３】
適当には、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４ア
ルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４である
こと、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであるこ
とは除かれる。 適当には、Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１ −１０ アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであ
り、これらの基は、各々、置換されていてもよい。 適当には、Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの基は、各々、置換されてい
てもよい。
ルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４である
こと、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであるこ
とは除かれる。 適当には、Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１ −１０ アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであ
り、これらの基は、各々、置換されていてもよい。 適当には、Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの基は、各々、置換されてい
てもよい。
【００２４】
適当には、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アル
キル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ ５−７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ １−４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４ であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキルは置換されていてもよい。 適当には、Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-
Ｃ１−４アルキルである。
キル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ ５−７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ １−４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７ 、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４ であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキルは置換されていてもよい。 適当には、Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-
Ｃ１−４アルキルである。
【００２５】
適当には、Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アル
キルから選択される。 適当には、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル
、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５− ７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１− ４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(
ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４で
あり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキルは置換されていてもよい。
キルから選択される。 適当には、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル
、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５− ７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１− ４ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(
ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４で
あり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキルは置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で用いる、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ １−１０ アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；
ハロゲン置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えば、メチルチオ、
メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ＮＲ７Ｒ１７、例えば、アミノ、
あるいはモノまたはジ−置換Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７Ｒ１７がそ
れらが結合している窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加
的なヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成するすることができる
；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル
Ｃ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロゲン置換Ｃ１−１０アルキル
、例えば、ＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例え
ば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジ
ルまたはフェネチル（ここで、これらのアリール含有基はまた、ハロゲン；ヒド
ロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；
アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ１７；
Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３で１ないし２回置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよいことを意味する。
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ １−１０ アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；
ハロゲン置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えば、メチルチオ、
メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ＮＲ７Ｒ１７、例えば、アミノ、
あるいはモノまたはジ−置換Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７Ｒ１７がそ
れらが結合している窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加
的なヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成するすることができる
；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル
Ｃ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロゲン置換Ｃ１−１０アルキル
、例えば、ＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例え
ば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジ
ルまたはフェネチル（ここで、これらのアリール含有基はまた、ハロゲン；ヒド
ロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；
アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ１７；
Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３で１ないし２回置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよいことを意味する。
【００２７】
適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ
リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を
包含する。 加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、例えば、置換基がカルボ
キシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成することができる。
適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土
類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ
リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を
包含する。 加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、例えば、置換基がカルボ
キシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成することができる。
適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土
類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモ
およびヨードを包含する。 「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」なる
語は、鎖長が特記されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖基の両
方を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含する
が、これに限定されない。 「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、好ましくは３ないし８個の
炭素原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。
およびヨードを包含する。 「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」なる
語は、鎖長が特記されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖基の両
方を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含する
が、これに限定されない。 「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、好ましくは３ないし８個の
炭素原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。
【００２９】
「シクロアルケニル」なる語は、本明細書において、好ましくは５ないし８個
の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する環状基を意味するのに用
い、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されな
い。 「アルケニル」なる語は、本明細書のあらゆる場合において、鎖長が限定され
ない限り、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖の基を意味するのに用い、エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。 「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルをいう。 「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ
テロアリールアルキル」などの組合せにおいて）なる語は、１個またはそれ以上
の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のへテロ原
子を含む５ないし１０員の芳香族環系、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン
、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン
、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、インドール、ト
リアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフランまたはベンゾチ
オフェンを意味するが、これに限定されない。
の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する環状基を意味するのに用
い、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されな
い。 「アルケニル」なる語は、本明細書のあらゆる場合において、鎖長が限定され
ない限り、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖の基を意味するのに用い、エテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。 「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルをいう。 「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ
テロアリールアルキル」などの組合せにおいて）なる語は、１個またはそれ以上
の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のへテロ原
子を含む５ないし１０員の芳香族環系、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン
、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン
、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、インドール、ト
リアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフランまたはベンゾチ
オフェンを意味するが、これに限定されない。
【００３０】
「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」な
どの組合せにおいて）なる語は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンなど（これに限
定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択
される１個またはそれ以上のへテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４
ないし１０員の環系をいう。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ
クアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、上記したアリール
、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ１−４アルキ
ルを意味するのに用いる。 「スルフィニル」なる語は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「
チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全に酸化されたＳ
(Ｏ)２基を意味する。
どの組合せにおいて）なる語は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンなど（これに限
定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択
される１個またはそれ以上のへテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４
ないし１０員の環系をいう。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ
クアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、上記したアリール
、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ１−４アルキ
ルを意味するのに用いる。 「スルフィニル」なる語は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「
チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全に酸化されたＳ
(Ｏ)２基を意味する。
【００３１】
「アロイル」なる語は、Ｃ(Ｏ)Ａｒをいい、ここでＡｒはフェニル、ナフチル
または上記した、例えば、限定するものではないが、ベンジルまたはフェネチル
を含む、アリールアルキル誘導体である。 「アルカノイル」なる語は、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルをいい、ここでアルキ
ルは上記と同意義である。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在
してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していて
もよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物は
すべて本発明の範囲内に含まれる。
または上記した、例えば、限定するものではないが、ベンジルまたはフェネチル
を含む、アリールアルキル誘導体である。 「アルカノイル」なる語は、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルをいい、ここでアルキ
ルは上記と同意義である。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在
してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していて
もよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物は
すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）の代表的な化合物またはその医薬上許容される塩は、１−フェニル−
２−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−フェニルアミノキナゾリンを包含する。 式（Ｉ）の化合物は以下に記載の合成操作を用いることにより得ることができ
る。その示されている合成は、本明細書に示す反応と適合するように、適宜保護
した任意の置換基を利用して反応させる種々の異なるＲ１およびＲ２を有する、
式（Ｉ）の化合物を生成するのに適用することができる。この場合、その後に脱
保護して一般に開示されている性質を有する化合物を得る。
２−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−フェニルアミノキナゾリンを包含する。 式（Ｉ）の化合物は以下に記載の合成操作を用いることにより得ることができ
る。その示されている合成は、本明細書に示す反応と適合するように、適宜保護
した任意の置換基を利用して反応させる種々の異なるＲ１およびＲ２を有する、
式（Ｉ）の化合物を生成するのに適用することができる。この場合、その後に脱
保護して一般に開示されている性質を有する化合物を得る。
【００３３】
一旦、核を形成すれば、式（Ｉ）の他の化合物は、当業者に周知の、官能基変
換についての常法を用いることで製造することができる。例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ Ｒ１４は、ＣＯ２ＣＨ３を、触媒性金属シアニド、例えば、ＮaＣＮと共にまた
は無しで、ＣＨ３ＯＨ中、ＨＮＲ１３Ｒ１４と加熱することにより；ＯＣ(Ｏ)Ｒ ３ は、ＯＨを、例えば、ピリジン中、ＣlＣ(Ｏ)Ｒ３を用いて；ＮＲ１０Ｃ(Ｓ)
ＮＲ４Ｒ１４は、ＮＨＲ１０をイソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を
用いて；ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７は、ＮＨＲ１０をクロロギ酸アルキルを用いて；
ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１４は、ＮＨＲ１０をイソシアネート、例えば、ＨＮ＝
Ｃ＝ＯまたはＲ１０Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることにより；ＮＲ１０−Ｃ(Ｏ)Ｒ７ は、ＮＨＲ１０を、ピリジン中、Ｃl−Ｃ(Ｏ)Ｒ７と反応させることにより；Ｃ(
＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４は、Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ３を、Ｈ３ＮＲ３ ＋ＯＡｃ
−と一緒にアルコール中で加熱することにより；Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ３は、Ｃ
(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４を、不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ６−Ｉを用いて；Ｃ(
Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４（Ｒ１３またはＲ１４は水素以外の基である）は、Ｃ(Ｓ)ＮＨ
２をＨＮＲ４Ｒ１４を用いて；−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ４Ｒ１４は、Ｃ(＝ＮＲ４
Ｒ１４)−ＳＲ３をＮＨ２ＣＮと一緒に無水アルコール中で加熱することで、あ
るいはまた、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ４Ｒ１４からＥtＯＨ中、ＢrＣＮおよびＮaＯＥt
と反応させることで；ＮＲ１０−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ８は、ＮＨＲ１０を(Ｒ８Ｓ) ２ Ｃ＝ＮＣＮと反応させることにより；ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ３は、ＮＨＲ１０をＣ
lＳＯ２Ｒ３とピリジン中で加熱することにより；ＮＲ１０Ｃ(Ｓ)Ｒ６は、ＮＲ
１０Ｃ(Ｏ)Ｒ６をローソン試薬［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,
２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］と反応させることで；Ｎ
Ｒ１０ＳＯ２ＣＦ３は、ＮＨＲ６を無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩
基を用いて製造することができる；ここで、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ４お
よびＲ１４は、式（Ｉ）の記載と同意義である。
換についての常法を用いることで製造することができる。例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ Ｒ１４は、ＣＯ２ＣＨ３を、触媒性金属シアニド、例えば、ＮaＣＮと共にまた
は無しで、ＣＨ３ＯＨ中、ＨＮＲ１３Ｒ１４と加熱することにより；ＯＣ(Ｏ)Ｒ ３ は、ＯＨを、例えば、ピリジン中、ＣlＣ(Ｏ)Ｒ３を用いて；ＮＲ１０Ｃ(Ｓ)
ＮＲ４Ｒ１４は、ＮＨＲ１０をイソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を
用いて；ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７は、ＮＨＲ１０をクロロギ酸アルキルを用いて；
ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１４は、ＮＨＲ１０をイソシアネート、例えば、ＨＮ＝
Ｃ＝ＯまたはＲ１０Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることにより；ＮＲ１０−Ｃ(Ｏ)Ｒ７ は、ＮＨＲ１０を、ピリジン中、Ｃl−Ｃ(Ｏ)Ｒ７と反応させることにより；Ｃ(
＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４は、Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ３を、Ｈ３ＮＲ３ ＋ＯＡｃ
−と一緒にアルコール中で加熱することにより；Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ３は、Ｃ
(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４を、不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ６−Ｉを用いて；Ｃ(
Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４（Ｒ１３またはＲ１４は水素以外の基である）は、Ｃ(Ｓ)ＮＨ
２をＨＮＲ４Ｒ１４を用いて；−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ４Ｒ１４は、Ｃ(＝ＮＲ４
Ｒ１４)−ＳＲ３をＮＨ２ＣＮと一緒に無水アルコール中で加熱することで、あ
るいはまた、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ４Ｒ１４からＥtＯＨ中、ＢrＣＮおよびＮaＯＥt
と反応させることで；ＮＲ１０−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ８は、ＮＨＲ１０を(Ｒ８Ｓ) ２ Ｃ＝ＮＣＮと反応させることにより；ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ３は、ＮＨＲ１０をＣ
lＳＯ２Ｒ３とピリジン中で加熱することにより；ＮＲ１０Ｃ(Ｓ)Ｒ６は、ＮＲ
１０Ｃ(Ｏ)Ｒ６をローソン試薬［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,
２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］と反応させることで；Ｎ
Ｒ１０ＳＯ２ＣＦ３は、ＮＨＲ６を無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩
基を用いて製造することができる；ここで、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ４お
よびＲ１４は、式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００３４】
Ｒ１およびＲ２基の前駆体は、官能基を相互変換する標準的技法を用いること
により相互変換することができる別のＲ１およびＲ２基とすることができる。例
えば、ハロゲン置換されたＣ１−１０アルキルの場合、適当なアジド塩と反応さ
せることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体に変換することができ、
その後、要すれば、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物に還元することが
できる。それを、次に、Ｒ７Ｓ(０)２Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン、例えば、クロ
ロ）と反応させ、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ(０)２Ｒ７化合物を得るこ
とができる。
により相互変換することができる別のＲ１およびＲ２基とすることができる。例
えば、ハロゲン置換されたＣ１−１０アルキルの場合、適当なアジド塩と反応さ
せることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体に変換することができ、
その後、要すれば、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物に還元することが
できる。それを、次に、Ｒ７Ｓ(０)２Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン、例えば、クロ
ロ）と反応させ、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ(０)２Ｒ７化合物を得るこ
とができる。
【００３５】
また、ハロゲン置換されたＣ１−１０-アルキルの場合、アミンＲ４Ｒ１４Ｎ
Ｈと反応させ、対応するＣ１−１０-アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得るか、ま
たはＲ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させ、対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７ 化合物を得ることもできる。 ヒドロキシル基および窒素基を用いるための適当な保護基は当該分野で周知で
あり、多くの参考書、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、Gree
ne T W、Wiley-Interscience、New York、１９８１に記載されている。ヒドロキ
シル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ-ブチルジメチルまたはｔ-
ブチルジフェニルシリルエーテル、およびアルキルエーテル、例えば可変結合基
のアルカリ鎖（ＣＲ１０Ｒ２０)ｎで連結したメチルエーテルである。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、既知の方法、例えば、式（
Ｉ）の化合物を、適量の酸と、適当な溶媒の存在下で反応させることにより得る
ことができる。
Ｈと反応させ、対応するＣ１−１０-アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得るか、ま
たはＲ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させ、対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７ 化合物を得ることもできる。 ヒドロキシル基および窒素基を用いるための適当な保護基は当該分野で周知で
あり、多くの参考書、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、Gree
ne T W、Wiley-Interscience、New York、１９８１に記載されている。ヒドロキ
シル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ-ブチルジメチルまたはｔ-
ブチルジフェニルシリルエーテル、およびアルキルエーテル、例えば可変結合基
のアルカリ鎖（ＣＲ１０Ｒ２０)ｎで連結したメチルエーテルである。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、既知の方法、例えば、式（
Ｉ）の化合物を、適量の酸と、適当な溶媒の存在下で反応させることにより得る
ことができる。
【００３６】
【化４】
【００３７】
上記したスキームにおいて、２−クロロ−４−ニトロベンゾニトリルを、１２
０℃で、アニリンおよび種々の置換アニリンと、過剰な第３アミンの存在下で約
１８時間、１−メチル−２−ピロリジノンと反応させて２−シアノ−４−ニトロ
−ジアリールアミンを高収率で得ることができる。別法として、反応性の小さい
アニリンはＤＭＳＯ中ＮａＨでそのナトリウム塩に変え、ついで２−クロロ−４
−ニトロベンゾニトリルと即時反応で反応させて２−シアノ−４−ニトロ−ジア
リールアミンを高収率で得ることができる。反応性の極めて低い求核性アニリン
と置換反応を行う場合には、２−クロロ−４−ニトロベンゾニトリルの代わりに
反応性の高い２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを用いることができる。
０℃で、アニリンおよび種々の置換アニリンと、過剰な第３アミンの存在下で約
１８時間、１−メチル−２−ピロリジノンと反応させて２−シアノ−４−ニトロ
−ジアリールアミンを高収率で得ることができる。別法として、反応性の小さい
アニリンはＤＭＳＯ中ＮａＨでそのナトリウム塩に変え、ついで２−クロロ−４
−ニトロベンゾニトリルと即時反応で反応させて２−シアノ−４−ニトロ−ジア
リールアミンを高収率で得ることができる。反応性の極めて低い求核性アニリン
と置換反応を行う場合には、２−クロロ−４−ニトロベンゾニトリルの代わりに
反応性の高い２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを用いることができる。
【００３８】
ニトロ基を炭素上５重量％のスルフィド化した白金（Aldrich）を用いて還元
し、アニリン（２）を得る。Chanら、Tetrahedron Lett １９９５、３９、２９
３３−２９３６に記載の周知方法を用い、塩基としてピリジンを用いて、ビス−
アリールアニリンベンゾニトリル（３）を得る。該ニトリルをラニーニッケル還
元に付し、第１アミン（４）を得る。別法として、該ニトリルを水素化アルミニ
ウムリチウム（ＬＡＨ）還元に付して第１アミンを調製する。官能基導入がＬＡ
Ｈ還元または接触水素添加と適合しない場合、該ニトリルの選択的還元方法とし
て、Ｈ３ＰＯ４中のサマリウムジヨーダイドまたはホウ水素化ナトリウム−塩化
コバルトの使用が挙げられる。ついで、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲ
ン、トリホスゲンあるいはクロロホルメート誘導体、例えばクロロギ酸メチルを
用いて、アミン（例えば、４）の環を閉鎖することにより標的とする分子を得る
。ハロゲン化溶媒またはＴＨＦなどの適当な有機溶媒を用いることができる。
し、アニリン（２）を得る。Chanら、Tetrahedron Lett １９９５、３９、２９
３３−２９３６に記載の周知方法を用い、塩基としてピリジンを用いて、ビス−
アリールアニリンベンゾニトリル（３）を得る。該ニトリルをラニーニッケル還
元に付し、第１アミン（４）を得る。別法として、該ニトリルを水素化アルミニ
ウムリチウム（ＬＡＨ）還元に付して第１アミンを調製する。官能基導入がＬＡ
Ｈ還元または接触水素添加と適合しない場合、該ニトリルの選択的還元方法とし
て、Ｈ３ＰＯ４中のサマリウムジヨーダイドまたはホウ水素化ナトリウム−塩化
コバルトの使用が挙げられる。ついで、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲ
ン、トリホスゲンあるいはクロロホルメート誘導体、例えばクロロギ酸メチルを
用いて、アミン（例えば、４）の環を閉鎖することにより標的とする分子を得る
。ハロゲン化溶媒またはＴＨＦなどの適当な有機溶媒を用いることができる。
【００３９】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物を、適当な閉環剤、例えば
カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまたはクロロホルメート誘
導体と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることである。
カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまたはクロロホルメート誘
導体と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることである。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は、構造式：
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される。
【００４１】
治療方法
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物
における、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これ
に限定されない）による過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化または
引き起こされる病態を予防的または治療的に処置するための医薬の製造において
用いることができる。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害能を有し、したがって治療において用いることが
できる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組
織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカイ
ンは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターであ
る。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽
減および緩和するのに有用である。 従って、本発明はサイトカイン介在疾患の治療方法であって、有効なサイトカ
イン干渉量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを
含む方法を提供する。
における、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これ
に限定されない）による過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化または
引き起こされる病態を予防的または治療的に処置するための医薬の製造において
用いることができる。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害能を有し、したがって治療において用いることが
できる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組
織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカイ
ンは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターであ
る。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽
減および緩和するのに有用である。 従って、本発明はサイトカイン介在疾患の治療方法であって、有効なサイトカ
イン干渉量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを
含む方法を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、多くの他の名前、例えばプロスタグランジンエンドペル
オキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発
性プロ炎症性蛋白の阻害能を有し、したがって治療において用いることができる
。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症性脂質メディエイター
は誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、広範囲に及ぶ病態およ
び症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである、プロスタグランジンなど
のアラキドン酸から由来のこれらの生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は広範囲
に及ぶ細胞および組織に影響する。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により
影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍
誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御作用に必須のプロスタグラン
ジンを阻害する。このように、これらのプロ炎症性メディエイターの阻害はこれ
らの多くの病態の調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、
これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛み受
容体の感作、または浮腫に関与している。痛みを治療するこの態様は、したがっ
て、神経筋痛、頭痛、癌の痛み、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒ
トまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
オキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発
性プロ炎症性蛋白の阻害能を有し、したがって治療において用いることができる
。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症性脂質メディエイター
は誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、広範囲に及ぶ病態およ
び症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである、プロスタグランジンなど
のアラキドン酸から由来のこれらの生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は広範囲
に及ぶ細胞および組織に影響する。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により
影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍
誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御作用に必須のプロスタグラン
ジンを阻害する。このように、これらのプロ炎症性メディエイターの阻害はこれ
らの多くの病態の調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、
これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛み受
容体の感作、または浮腫に関与している。痛みを治療するこの態様は、したがっ
て、神経筋痛、頭痛、癌の痛み、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒ
トまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
【００４３】
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する
。本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物
における予防的処理法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺
乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー
ジなどによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産
生により悪化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態の予
防または治療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必
要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法
に関する。
）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する
。本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物
における予防的処理法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺
乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー
ジなどによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産
生により悪化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態の予
防または治療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必
要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法
に関する。
【００４４】
過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の増悪および／または発病に関与する
多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、髄膜
炎、鬱血性および出血性発作、神経性外傷／閉鎖頭部損傷、発作、内毒素血症お
よび／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎
症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性動脈硬化
症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候
群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。最近では、
ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞病およびアルツハイマー病に関連することも
明らかにされている。 ＣＳＢＰ介在病態を治療するのにＣＳＡＩＤを用いることは、アルツハイマー
病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症などの神経変性疾患を含む
が、これに限定されるものではない。
多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、髄膜
炎、鬱血性および出血性発作、神経性外傷／閉鎖頭部損傷、発作、内毒素血症お
よび／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎
症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性動脈硬化
症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候
群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。最近では、
ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞病およびアルツハイマー病に関連することも
明らかにされている。 ＣＳＢＰ介在病態を治療するのにＣＳＡＩＤを用いることは、アルツハイマー
病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症などの神経変性疾患を含む
が、これに限定されるものではない。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物
におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒
素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢
性肺炎および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの
骨吸収疾患、心臓、脳および腎臓の再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系
移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉痛、脳炎（Ｈ
ＩＶ誘発形態を含む）を含む脳感染、脳性マラリア、髄膜炎、鬱血性および出血
性発作、感染または悪性腫瘍に二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケ
ロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、または
熱病を含む、多くの疾患の介在または増悪に関与する。
におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒
素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢
性肺炎および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの
骨吸収疾患、心臓、脳および腎臓の再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系
移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉痛、脳炎（Ｈ
ＩＶ誘発形態を含む）を含む脳感染、脳性マラリア、髄膜炎、鬱血性および出血
性発作、感染または悪性腫瘍に二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）に二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケ
ロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、または
熱病を含む、多くの疾患の介在または増悪に関与する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーション
に対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイル
ス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感
染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化
合物により、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のも
のである。このようなウイルスとして、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび
ヘルペス群のウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるが
、これに限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、該哺乳動物に
ＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与
することを含む方法に関する。
に対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイル
ス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感
染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化
合物により、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のも
のである。このようなウイルスとして、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−
３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび
ヘルペス群のウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるが
、これに限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、該哺乳動物に
ＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与
することを含む方法に関する。
【００４７】
さらに、ＩＬ−６およびＩＬ−８は共にライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に
産生され、一般的な風邪およびＨＲＶ感染に伴う喘息の悪化の原因であると認識
されている（Turnerら、（１９９８）、Clin.Infec.Dis.、第２６巻、８４０頁
；Terenら、（１９９７）Am J Respir Crit Care Med、第１５５巻、１３６２頁
；Grunbergら、（１９９７）Am J Respir Crit Care Med、１５６：６０９およ
びZhuら、J Clin Invest（１９９６）、９７：４２１）。また、肺外皮細胞にＨ
ＲＶが感染するとＩＬ−６およびＩＬ−８の産生が得られることがインビトロに
て明らかにされた（Subausteら、J.Clin.Invest.、１９９５、９６：５４９）。
外皮細胞はＨＲＶが感染する主たる部位である。
産生され、一般的な風邪およびＨＲＶ感染に伴う喘息の悪化の原因であると認識
されている（Turnerら、（１９９８）、Clin.Infec.Dis.、第２６巻、８４０頁
；Terenら、（１９９７）Am J Respir Crit Care Med、第１５５巻、１３６２頁
；Grunbergら、（１９９７）Am J Respir Crit Care Med、１５６：６０９およ
びZhuら、J Clin Invest（１９９６）、９７：４２１）。また、肺外皮細胞にＨ
ＲＶが感染するとＩＬ−６およびＩＬ−８の産生が得られることがインビトロに
て明らかにされた（Subausteら、J.Clin.Invest.、１９９５、９６：５４９）。
外皮細胞はＨＲＶが感染する主たる部位である。
【００４８】
したがって、本発明のもう一つ別の態様は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、
他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフ
ルエンザウイルス、呼吸器合胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスにより惹起
される通常の風邪または呼吸器ウイルス感染の治療を必要とするヒトにおけるそ
の予防を含む治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用であって、該
ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法に関する。 本発明のもう一つ別の態様は、インフルエンザ誘発の肺炎の治療を必要とする
ヒトにおけるその予防を含む治療方法であって、該ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ
３８阻害剤を投与することを含む方法に関する。
他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフ
ルエンザウイルス、呼吸器合胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスにより惹起
される通常の風邪または呼吸器ウイルス感染の治療を必要とするヒトにおけるそ
の予防を含む治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用であって、該
ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法に関する。 本発明のもう一つ別の態様は、インフルエンザ誘発の肺炎の治療を必要とする
ヒトにおけるその予防を含む治療方法であって、該ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ
３８阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００４９】
本発明はまた、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロ
ナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合
胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスのウイルス感染に付随する炎症を、予防
を含め、治療するためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。 特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コ
ロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器
合胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスにより惹起される、ヒトにおけるウイ
ルス感染の治療に関連付けられる。特に、本発明は、喘息（呼吸器ウイルス感染
により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎または静脈洞炎
を悪化させる、呼吸器ウイルス感染に関連付けられる。ライノウイルス感染の治
療においてＩＬ−８または他のサイトカインが効果的であるは既知であるかもし
れないが、一般の風邪を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染を治療
するために、ｐ３８キナーゼの阻害剤を使用することは新規であると考えられる
。
ナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合
胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスのウイルス感染に付随する炎症を、予防
を含め、治療するためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。 特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コ
ロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器
合胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスにより惹起される、ヒトにおけるウイ
ルス感染の治療に関連付けられる。特に、本発明は、喘息（呼吸器ウイルス感染
により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎または静脈洞炎
を悪化させる、呼吸器ウイルス感染に関連付けられる。ライノウイルス感染の治
療においてＩＬ−８または他のサイトカインが効果的であるは既知であるかもし
れないが、一般の風邪を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染を治療
するために、ｐ３８キナーゼの阻害剤を使用することは新規であると考えられる
。
【００５０】
本発明において治療される呼吸器ウイルス感染はまた、中耳炎、静脈洞炎また
は肺炎などの別の細菌性炎症に付随することにも留意すべきである。 本明細書で用いる場合、治療とは、上記した感染を発病する可能性のある治療
群にて用いる場合の予防を包含する。さらに、患者の徴候を減少させること、患
者の徴候を緩和すること、患者の重篤度を減少させること、発生率を減少させる
こと、または治療効果を改善するその症状におけるいずれの変化をも包含する。 本発明の治療はウイルス生物その物の排除または処理に関連するものではない
が、喘息（呼吸器ウイルス感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性
肺疾患、中耳炎または静脈洞炎などの他の疾患または疾患の徴候を悪化させる、
呼吸器ウイルス感染の治療に関連付けられることに留意すべきである。本発明は
、ウイルスそのものに直接作用する必要のない、ライノウイルス感染に伴う炎症
を減少させるための、予防を含む、治療方法にある。
は肺炎などの別の細菌性炎症に付随することにも留意すべきである。 本明細書で用いる場合、治療とは、上記した感染を発病する可能性のある治療
群にて用いる場合の予防を包含する。さらに、患者の徴候を減少させること、患
者の徴候を緩和すること、患者の重篤度を減少させること、発生率を減少させる
こと、または治療効果を改善するその症状におけるいずれの変化をも包含する。 本発明の治療はウイルス生物その物の排除または処理に関連するものではない
が、喘息（呼吸器ウイルス感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性
肺疾患、中耳炎または静脈洞炎などの他の疾患または疾患の徴候を悪化させる、
呼吸器ウイルス感染の治療に関連付けられることに留意すべきである。本発明は
、ウイルスそのものに直接作用する必要のない、ライノウイルス感染に伴う炎症
を減少させるための、予防を含む、治療方法にある。
【００５１】
式（Ｉ）のＣＳＡＩＤ阻害剤は、とりわけ、喘息、ＣＯＰＤ、静脈洞炎および
中耳炎などの症状の悪化を含む、ＨＲＶに付随する徴候の治療において有用であ
る。 本発明において治療される好ましいウイルスはヒトライノウイルス（ＨＲＶ）
または呼吸器合胞体形成ウイルス（ＲＳＶ）である。
中耳炎などの症状の悪化を含む、ＨＲＶに付随する徴候の治療において有用であ
る。 本発明において治療される好ましいウイルスはヒトライノウイルス（ＨＲＶ）
または呼吸器合胞体形成ウイルス（ＲＳＶ）である。
【００５２】
一般の風邪または呼吸器ウイルス感染、あるいはインフルエンザにおいて用い
る場合、式（Ｉ）のＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤はまた、第２治療薬と一緒に投与す
ることもできる。第２治療薬は、リバビリン、アマンチジン、リマンチジン、プ
レコナリル、ＡＧ７０８８またはＢＴＡ−１８８などの抗炎症薬であってもよく
；インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ザマニバル（レレンザ（Re
lenza））、オセルタミビル（タミフル（Tamiflu））またはＲＷＪ−２７０２０
１などの抗ウイルス薬であってもよく；ベナドリル（Benadryl）（登録商標）、
クロルフェネラインおよびその塩、ブロムフェネラミンまたはその塩などの抗ヒ
スタミン薬、および一般に許容される非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタ
ジン（クラリチン（Claritin）（登録商標））、デスカルボエトキシロラタジン
（ＤＣＬ）、フェキソフェナジン（アレグラ（Allegra）（登録商標））および
塩酸セチリジン（ジルテック（Zyrtec）（登録商標））など；鬱血除去薬、例え
ばフェニルプロパノールアミンおよびその塩、シュードエフェドリンまたはその
塩；ステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニゾンまたはプレニソロンなど
；種々の抗生物質、例えばキノロン、セファロスポリン、β−ラクタマーゼ阻害
剤など；抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１もしくはＣＯＸ−２阻害剤、
ＡＳＡまたはインドメタシンなどである。上記した薬剤は即時放出剤形として、
あるいは遅延放出剤形として、適当なＣＳＡＩＤ化合物と一緒に、または別々に
投与できることがわかる。該組成物は、ＣＳＡＩＤ薬と連続的に、組み合わせて
、または同時に投与することができる。第２治療薬の投与経路はＣＳＡＩＤの経
路と異なっていてもよい。したがって、その投与計画は変更することができる。
る場合、式（Ｉ）のＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤はまた、第２治療薬と一緒に投与す
ることもできる。第２治療薬は、リバビリン、アマンチジン、リマンチジン、プ
レコナリル、ＡＧ７０８８またはＢＴＡ−１８８などの抗炎症薬であってもよく
；インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ザマニバル（レレンザ（Re
lenza））、オセルタミビル（タミフル（Tamiflu））またはＲＷＪ−２７０２０
１などの抗ウイルス薬であってもよく；ベナドリル（Benadryl）（登録商標）、
クロルフェネラインおよびその塩、ブロムフェネラミンまたはその塩などの抗ヒ
スタミン薬、および一般に許容される非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタ
ジン（クラリチン（Claritin）（登録商標））、デスカルボエトキシロラタジン
（ＤＣＬ）、フェキソフェナジン（アレグラ（Allegra）（登録商標））および
塩酸セチリジン（ジルテック（Zyrtec）（登録商標））など；鬱血除去薬、例え
ばフェニルプロパノールアミンおよびその塩、シュードエフェドリンまたはその
塩；ステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニゾンまたはプレニソロンなど
；種々の抗生物質、例えばキノロン、セファロスポリン、β−ラクタマーゼ阻害
剤など；抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１もしくはＣＯＸ−２阻害剤、
ＡＳＡまたはインドメタシンなどである。上記した薬剤は即時放出剤形として、
あるいは遅延放出剤形として、適当なＣＳＡＩＤ化合物と一緒に、または別々に
投与できることがわかる。該組成物は、ＣＳＡＩＤ薬と連続的に、組み合わせて
、または同時に投与することができる。第２治療薬の投与経路はＣＳＡＩＤの経
路と異なっていてもよい。したがって、その投与計画は変更することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物はさらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動
物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的または予防
的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、上記のような病態を包含するが、特にウ
イルス感染症である。このようなウイルスの例として、ウマ感染性貧血ウイルス
、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウ
イルス感染症、あるいはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、
ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウ
イルスまたは他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。
物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的または予防
的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、上記のような病態を包含するが、特にウ
イルス感染症である。このようなウイルスの例として、ウマ感染性貧血ウイルス
、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウ
イルス感染症、あるいはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、
ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウ
イルスまたは他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどによる過度の
サイトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症
を起こした関節、湿疹、接触皮膚炎、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日
焼け；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治
療または予防において局所的に用いることができる。歯周病もまた、局所的また
は全身的の両方で、サイトカイン産生に関与している。このように、歯肉炎およ
び歯周病などの口腔疾患におけるサイトカイン産生に付随する炎症を治療するた
めの式（Ｉ）の化合物の使用は本発明のもう一つ別の態様である。
サイトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症
を起こした関節、湿疹、接触皮膚炎、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日
焼け；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治
療または予防において局所的に用いることができる。歯周病もまた、局所的また
は全身的の両方で、サイトカイン産生に関与している。このように、歯肉炎およ
び歯周病などの口腔疾患におけるサイトカイン産生に付随する炎症を治療するた
めの式（Ｉ）の化合物の使用は本発明のもう一つ別の態様である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生
を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ
Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって
、該乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す
ることを含む方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発病に関与する多
くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および
腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲に
及ぶ好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて、好中球の炎症性
部位への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性
サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好
中球化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−
８産生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。
を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ
Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって
、該乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す
ることを含む方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発病に関与する多
くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および
腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲に
及ぶ好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて、好中球の炎症性
部位への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性
サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好
中球化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−
８産生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また
はＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常なレベ
ル以下に調節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例
えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベ
ルは、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１
、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞結合ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在、を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８および
ＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析に
おけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に
基づくものである。
はＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常なレベ
ル以下に調節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例
えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベ
ルは、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１
、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞結合ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在、を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８および
ＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析に
おけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に
基づくものである。
【００５７】
本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ
）の産生を阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含む、すべての細胞
によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ
放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベル
を正常または正常以下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルに
ダウンレギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま
たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウ
ンレギュレーションすること を意味する。
）の産生を阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含む、すべての細胞
によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ
放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベル
を正常または正常以下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルに
ダウンレギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま
たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウ
ンレギュレーションすること を意味する。
【００５８】
本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる語は、ＴＮＦがＴ
ＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６またはＩＬ−８（これに限定されない）の放出を引き起こすことで役割を
果たす、どのような疾患をも意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その
産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより
介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え
、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、
分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかに
かかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない
。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単
核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、ナチュラルキラー細胞
、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮
性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを
産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サ
イトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキ
ン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アル
ファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが
、これに限定されない。
ＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６またはＩＬ−８（これに限定されない）の放出を引き起こすことで役割を
果たす、どのような疾患をも意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その
産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより
介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え
、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、
分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかに
かかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない
。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単
核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、ナチュラルキラー細胞
、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮
性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを
産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サ
イトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキ
ン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アル
ファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが
、これに限定されない。
【００５９】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン
抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するかまた
は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト
カインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式(Ｉ)の
化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の
開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現およ
び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例え
ばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインである。
抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するかまた
は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト
カインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式(Ｉ)の
化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の
開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現およ
び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例え
ばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインである。
【００６０】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンともいう
）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘起し、同じ
細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化
合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「
ＴＮＦ」と称する。
）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘起し、同じ
細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化
合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「
ＴＮＦ」と称する。
【００６１】
ＭＡＰキナーゼ科のメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫとも
称されるものが、いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規な蛋白キ
ナーゼの二元的リン酸化による活性化は、物理化学的ストレスおよびリポ多糖類
またはプロ炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン−１および腫瘍壊死因
子での処理などの、広域に及ぶ刺激で刺激された種々の細胞系において観察され
ている。本発明の式（Ｉ）の化合物であるサイトカイン生合成阻害剤は、ＣＳＢ
Ｐ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決定され
た。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べる助けにな
る。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を、マクロファー
ジでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。本明細
書に既述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、鬱血
性心不全、慢性腎不全、血管形成＆関連工程、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、
糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結
腸炎もまた含まれる。
称されるものが、いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規な蛋白キ
ナーゼの二元的リン酸化による活性化は、物理化学的ストレスおよびリポ多糖類
またはプロ炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン−１および腫瘍壊死因
子での処理などの、広域に及ぶ刺激で刺激された種々の細胞系において観察され
ている。本発明の式（Ｉ）の化合物であるサイトカイン生合成阻害剤は、ＣＳＢ
Ｐ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決定され
た。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べる助けにな
る。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を、マクロファー
ジでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。本明細
書に既述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、鬱血
性心不全、慢性腎不全、血管形成＆関連工程、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、
糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結
腸炎もまた含まれる。
【００６２】
その後、ＣＳＢＰ阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物実験において試験
された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤はこのような
多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲ
ン誘発の関節炎実験におけるその有効性と内毒素ショック実験におけるＴＮＦ産
生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、内毒素シ
ョックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。ラット胎児
長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要である
。Griswoldら、（１９８８）Arthritis Rheum. ３１：１４０６−１４１２；Bad
gerら、（１９８９）Circ. Shock ２７、５１−６１；Vottaら、（１９９４）i
n vitro. Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３） B Ann. N. Y. Aca
d. Sci. ６９６、１４９−１７０を参照のこと。
された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤はこのような
多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲ
ン誘発の関節炎実験におけるその有効性と内毒素ショック実験におけるＴＮＦ産
生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、内毒素シ
ョックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。ラット胎児
長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要である
。Griswoldら、（１９８８）Arthritis Rheum. ３１：１４０６−１４１２；Bad
gerら、（１９８９）Circ. Shock ２７、５１−６１；Vottaら、（１９９４）i
n vitro. Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３） B Ann. N. Y. Aca
d. Sci. ６９６、１４９−１７０を参照のこと。
【００６３】
不適当な血管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な
どの種々の眼の新生血管形成である。血管系の過剰なまたは増加した増殖を有す
る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定
の関節炎症状である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の血
管形成成分の遮断において有用であろう。 本明細書において用いる「血管系の不適当な血管形成の過剰なまたは増加した
増殖」なる語は、血管種および目の疾患により特徴付けられる疾患を包含するが
、これに限定されない。 本明細書において用いる「不適当な血管形成」なる語は、癌、転移、関節炎お
よびアテローム性動脈硬化症にて発生する組織増殖を伴なう小胞増殖により特徴
付けられる疾患を包含するが、これに限定されるものではない。
どの種々の眼の新生血管形成である。血管系の過剰なまたは増加した増殖を有す
る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定
の関節炎症状である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の血
管形成成分の遮断において有用であろう。 本明細書において用いる「血管系の不適当な血管形成の過剰なまたは増加した
増殖」なる語は、血管種および目の疾患により特徴付けられる疾患を包含するが
、これに限定されない。 本明細書において用いる「不適当な血管形成」なる語は、癌、転移、関節炎お
よびアテローム性動脈硬化症にて発生する組織増殖を伴なう小胞増殖により特徴
付けられる疾患を包含するが、これに限定されるものではない。
【００６４】
本発明のもう一つ別の態様は、吸入された煙誘発の気道炎症、肺ケモカイン産
生およびサイトカイン産生の治療に関連付けられる。本発明は、喘息（ウイルス
感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および静脈
洞炎を悪化させるウイルス感染などの他の呼吸器障害に二次的な炎症により誘発
される気道の治療に関する。煙関連の気道炎症に関連して治療される呼吸器ウイ
ルス感染はまた、中耳炎、静脈洞炎または肺炎などの二次的細菌感染と関連付け
ることもできる。 炎症は、好中球の活性化、および他の白血球ならびに血管および気道内皮細胞
の活性化から由来するサイトカインおよびケモカイン放出によるものとすること
ができる。
生およびサイトカイン産生の治療に関連付けられる。本発明は、喘息（ウイルス
感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および静脈
洞炎を悪化させるウイルス感染などの他の呼吸器障害に二次的な炎症により誘発
される気道の治療に関する。煙関連の気道炎症に関連して治療される呼吸器ウイ
ルス感染はまた、中耳炎、静脈洞炎または肺炎などの二次的細菌感染と関連付け
ることもできる。 炎症は、好中球の活性化、および他の白血球ならびに血管および気道内皮細胞
の活性化から由来するサイトカインおよびケモカイン放出によるものとすること
ができる。
【００６５】
本発明に用いる場合、治療とは、気道炎症に感受的である処理群において用い
るための予防を包含する。それはまた、患者の徴候を減少させること、徴候を改
善すること、重篤度を減少させること、死亡率を減少させること、または治療効
果を改善する、患者の症状における他の変化を減少させることを包含する。 予防的に有益である可能性のある適当な患者の集団は、慣用的に勤務中に煙を
吸入する消防士；軍において使用する者；および戦時中の一般人とすることがで
きる。 上記したように、植物の抽出物、天然の植物産物、合成物質、化学的に処理さ
れた天然の物質あるいはオイルおよびガスまたは他の化石燃料などの天然産物等
の自然物質の煙は、本発明の範囲内である。予防を含む当該治療は、喫煙または
ビルまたは家の燃焼に伴う火事にて生じるような、合成／複合体の煙と関連付け
られる。
るための予防を包含する。それはまた、患者の徴候を減少させること、徴候を改
善すること、重篤度を減少させること、死亡率を減少させること、または治療効
果を改善する、患者の症状における他の変化を減少させることを包含する。 予防的に有益である可能性のある適当な患者の集団は、慣用的に勤務中に煙を
吸入する消防士；軍において使用する者；および戦時中の一般人とすることがで
きる。 上記したように、植物の抽出物、天然の植物産物、合成物質、化学的に処理さ
れた天然の物質あるいはオイルおよびガスまたは他の化石燃料などの天然産物等
の自然物質の煙は、本発明の範囲内である。予防を含む当該治療は、喫煙または
ビルまたは家の燃焼に伴う火事にて生じるような、合成／複合体の煙と関連付け
られる。
【００６６】
本発明のもう一つ別の態様は、気道炎症および／または咳に付随する高咳性活
性の、予防を含む、治療のためにＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必
要とする哺乳動物において、使用することに関する。 本発明はまた、咳により悪化する炎症に関連する障害の、予防を含む、治療の
ためにＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物において
、使用することに関する。 本発明はまた、好酸球性気管支炎における、および咳変性喘息における式（Ｉ
）の化合物の使用に関する。
性の、予防を含む、治療のためにＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必
要とする哺乳動物において、使用することに関する。 本発明はまた、咳により悪化する炎症に関連する障害の、予防を含む、治療の
ためにＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物において
、使用することに関する。 本発明はまた、好酸球性気管支炎における、および咳変性喘息における式（Ｉ
）の化合物の使用に関する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物はまた、気道における好酸球性炎症および咳の、予防を含む
、治療において用いることができる。好酸球性気管支炎（これは喘息とは異なる
）の予防を含む治療、および咳変性喘息の予防を含む治療に適している。これら
の障害は、喘息（ウイルス感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性
肺疾患、中耳炎および静脈洞炎を悪化させるウイルス感染などの他の呼吸器障害
に二次的な炎症により誘発される気道の治療と関連付けられる。煙関連の気道炎
症に関連して治療される呼吸器ウイルス感染はまた、中耳炎、静脈洞炎または肺
炎などの二次的細菌感染と関連付けることもできる。 高咳性障害または咳により悪化する炎症に関連する障害は、好酸球活性の直接
的結果であるか、あるいはその活性に付随するかのいずれかである。これらの現
象を媒介しうる特定のサイトカインの遮断産生の結果であるか、またはそれに付
随しているとすることもできる。
、治療において用いることができる。好酸球性気管支炎（これは喘息とは異なる
）の予防を含む治療、および咳変性喘息の予防を含む治療に適している。これら
の障害は、喘息（ウイルス感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性
肺疾患、中耳炎および静脈洞炎を悪化させるウイルス感染などの他の呼吸器障害
に二次的な炎症により誘発される気道の治療と関連付けられる。煙関連の気道炎
症に関連して治療される呼吸器ウイルス感染はまた、中耳炎、静脈洞炎または肺
炎などの二次的細菌感染と関連付けることもできる。 高咳性障害または咳により悪化する炎症に関連する障害は、好酸球活性の直接
的結果であるか、あるいはその活性に付随するかのいずれかである。これらの現
象を媒介しうる特定のサイトカインの遮断産生の結果であるか、またはそれに付
随しているとすることもできる。
【００６８】
本発明に用いる場合、治療とは、気道炎症および／または咳に感受的である処
理群において用いるための予防を包含する。それはまた、患者の徴候を減少させ
ること、徴候を改善すること、重篤度を減少させること、死亡率を減少させるこ
と、または治療効果を改善する、患者の症状における他の変化を減少させること
を包含する。 臨床的には、好酸球性気管支炎は慢性咳および痰中好酸球増加として示される
が、喘息に見られる気道機能の異常性は観察されない。痰中好酸球増加を伴わな
い患者における咳とは対照的に、咳は吸入コルチコステロイドなどの抗炎症性治
療に応答する（Niimiら、Eosinophilic inflammation in cough variant asthma
，European Respiratory Journal，１１（５）：１０６４−９（１９９８））。
理群において用いるための予防を包含する。それはまた、患者の徴候を減少させ
ること、徴候を改善すること、重篤度を減少させること、死亡率を減少させるこ
と、または治療効果を改善する、患者の症状における他の変化を減少させること
を包含する。 臨床的には、好酸球性気管支炎は慢性咳および痰中好酸球増加として示される
が、喘息に見られる気道機能の異常性は観察されない。痰中好酸球増加を伴わな
い患者における咳とは対照的に、咳は吸入コルチコステロイドなどの抗炎症性治
療に応答する（Niimiら、Eosinophilic inflammation in cough variant asthma
，European Respiratory Journal，１１（５）：１０６４−９（１９９８））。
【００６９】
咳変性喘息を患っている患者は次の特徴をも有する：（１）喘息があると今ま
でに診断されたことがない；（２）少なくとも３週間の間、咳を訴えている；（
３）ぜん鳴、息切れまたは胸部緊張を訴えていない；（４）身体試験が正常な結
果である；（５）肺活量測定の結果が正常または正常に近い；（６）気管支誘発
攻撃試験の間に明らかな気管支高応答性を有する；および（７）喘息医療に対し
て好ましい応答を有する（Irwinら、メタコリン吸入攻撃の陽性結果の説明およ
び咳変性喘息の診断および治療における１週間の気管支拡張剤の吸入使用（Arch
ives of Internal Medicine １５７（１７）：１９８１−１９８７（１９９７）
）。
でに診断されたことがない；（２）少なくとも３週間の間、咳を訴えている；（
３）ぜん鳴、息切れまたは胸部緊張を訴えていない；（４）身体試験が正常な結
果である；（５）肺活量測定の結果が正常または正常に近い；（６）気管支誘発
攻撃試験の間に明らかな気管支高応答性を有する；および（７）喘息医療に対し
て好ましい応答を有する（Irwinら、メタコリン吸入攻撃の陽性結果の説明およ
び咳変性喘息の診断および治療における１週間の気管支拡張剤の吸入使用（Arch
ives of Internal Medicine １５７（１７）：１９８１−１９８７（１９９７）
）。
【００７０】
通常の鎮咳剤、例えばコデインまたはデキストロメトルファンと異なり、ｐ３
８キナーゼ阻害剤は何ら直接的な鎮咳活性を有しないが、気道好酸球増加を減少
させ、咳がひどい状態を正常化するのは明らかである。したがって、ｐ３８阻害
剤の使用は、さらに咳払いをすること、または咳払いがひどい状態を軽減し、慣
用薬および／または適当な療法で適当に治療することのできる、正常なレベルに
戻すであろう。ｐ３８阻害剤の使用は、他の根源的な障害または治療のため、高
い咳応答性、特に非生産性の咳に供されている患者のメインテナンスを可能とす
るであろう。この高い咳応答性は、この革新的な抗炎症療法を用いることにより
調節または減少させることができる。
８キナーゼ阻害剤は何ら直接的な鎮咳活性を有しないが、気道好酸球増加を減少
させ、咳がひどい状態を正常化するのは明らかである。したがって、ｐ３８阻害
剤の使用は、さらに咳払いをすること、または咳払いがひどい状態を軽減し、慣
用薬および／または適当な療法で適当に治療することのできる、正常なレベルに
戻すであろう。ｐ３８阻害剤の使用は、他の根源的な障害または治療のため、高
い咳応答性、特に非生産性の咳に供されている患者のメインテナンスを可能とす
るであろう。この高い咳応答性は、この革新的な抗炎症療法を用いることにより
調節または減少させることができる。
【００７１】
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトにおけ
るＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することを含む治療方法を提供するものであ
る。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために
、通常、これを標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがっ
て、本発明はさらに、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ
れる担体または希釈体とを含む医薬組成物に関する。
るＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することを含む治療方法を提供するものであ
る。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために
、通常、これを標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがっ
て、本発明はさらに、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ
れる担体または希釈体とを含む医薬組成物に関する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物
は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、
局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的操作に
従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製さ
れる慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の別の治療上活
性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調製物
に適するように、成分を混合し、造粒して圧縮するか、溶解することを含む。医
薬上許容される担体または希釈体の形態および特性は、それと組み合わせる活性
成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定される。担体（複数でも可
）は、処方物の他の成分と適合し、その摂取者に有害でないという意味で「許容
され」なければならない。
は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、
局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的操作に
従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製さ
れる慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の別の治療上活
性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調製物
に適するように、成分を混合し、造粒して圧縮するか、溶解することを含む。医
薬上許容される担体または希釈体の形態および特性は、それと組み合わせる活性
成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定される。担体（複数でも可
）は、処方物の他の成分と適合し、その摂取者に有害でないという意味で「許容
され」なければならない。
【００７３】
用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の
例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン
、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担
体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体
または希釈体は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート
などの当該分野で周知の時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでも
よい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い
る場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチン
カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態とすることもできる
。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであ
る。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチン
カプセル、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされ
る。
例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン
、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担
体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体
または希釈体は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート
などの当該分野で周知の時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでも
よい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い
る場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチン
カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態とすることもできる
。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであ
る。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチン
カプセル、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされ
る。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。
これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮
または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する
。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与
をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー
スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、
局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ない
し２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっ
てもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ
／ｗを含む。
これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮
または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する
。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与
をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー
スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、
局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ない
し２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっ
てもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ
／ｗを含む。
【００７５】
本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼用
ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製
と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメ
ントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬
剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油な
どの油を含んでもよい。
ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製
と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメ
ントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬
剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油な
どの油を含んでもよい。
【００７６】
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布するための活性成分の半
固体処方である。これらは、活性成分を混合することで、単独で微細化または粉
末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状または非グリース状基剤
と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化
水素、例えば、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石
鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油などの
天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレングリ
コールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸
などを含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまた
は非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチ
レン誘導体を含んでもよい。沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体ま
たは無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含んでい
てもよい。
固体処方である。これらは、活性成分を混合することで、単独で微細化または粉
末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状または非グリース状基剤
と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化
水素、例えば、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石
鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油などの
天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレングリ
コールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸
などを含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまた
は非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチ
レン誘導体を含んでもよい。沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体ま
たは無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含んでい
てもよい。
【００７７】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま
しくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に溶かすことにより調製される。ついで
、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー
トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処
理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても
よい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢
酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および
酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、
グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま
しくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に溶かすことにより調製される。ついで
、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー
トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処
理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても
よい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢
酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および
酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、
グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、
直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の
非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する剤形は慣用的な技術により調
製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸入
投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などの、かかる
投与に適した投与形は、慣用的な技術により調製される。
直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の
非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する剤形は慣用的な技術により調
製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸入
投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などの、かかる
投与に適した投与形は、慣用的な技術により調製される。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関
して、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０
ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ
ないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし
約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.
５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍ
ｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回
投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし
約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適
量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路およ
び部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣用
の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適の治療
法、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて当業者によ
り確認できることも、当業者に理解されるであろう。
して、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０
ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ
ないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし
約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.
５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍ
ｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回
投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし
約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適
量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路およ
び部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣用
の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適の治療
法、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて当業者によ
り確認できることも、当業者に理解されるであろう。
【００８０】
式（Ｉ）の新規な化合物を、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイトカイン阻害
または産生を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処理と結合させて用い
ることもできる。特に、動物において治療的または予防的に処理するためのＣＳ
ＢＰ／ｐ３８介在疾患は、本明細書中の「治療方法のセクション」、特にウイル
ス感染に記載されている病態を包含する。かかるウイルスの例は、限定されるも
のではないが、ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス
またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、あるいはレトロウイルス
感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ
免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症
が挙げられる。
または産生を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処理と結合させて用い
ることもできる。特に、動物において治療的または予防的に処理するためのＣＳ
ＢＰ／ｐ３８介在疾患は、本明細書中の「治療方法のセクション」、特にウイル
ス感染に記載されている病態を包含する。かかるウイルスの例は、限定されるも
のではないが、ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス
またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、あるいはレトロウイルス
感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ
免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症
が挙げられる。
【００８１】
本発明を、以下の生物学的実施例を用いて記載するが、それは単なる例示にす
ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００８２】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは、当該技術分野においてよく知ら
れており、多くの文献および特許において見られる。本発明において用いるのに
適する代表的なアッセイは、Adamsら、米国特許第５,５９３,９９２号に記載さ
れており、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは、当該技術分野においてよく知ら
れており、多くの文献および特許において見られる。本発明において用いるのに
適する代表的なアッセイは、Adamsら、米国特許第５,５９３,９９２号に記載さ
れており、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８３】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
Colottaら、Immunol、１３２、９３６（１９８４）の操作に従って、ボランテ
ィアドナーの新鮮な血液調製物または血液銀行の白血球層から、ヒト末梢血管単
球を単離して精製した。これらの単球（１ｘ１０６）を２４−ウェルプレートに
ウェル当たり１００万ないし２００万／ｍｌの濃度で播く。細胞を２時間付着さ
せ、その時間の経過後、付着していない細胞を緩やかに洗浄することで除去する
。ついでリポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に、試験化合物を該
細胞に加え、その培養基を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期
間の終わりに、培養上澄を取りだし、細胞とすべての残骸を分類する。ついで、
Simonらの方法、J.Immunol.Methods、８４、８５（１９８５）（Ａ２３１８７イ
オノホールとの関係で、ＩＬ‐１の、インターロイキン２産生細胞系を刺激し、
ＩＬ−２を分泌する能力に基づく）またはLeeらの方法、J.Immuno Therapy、６
（１）、１−１２（１９９０）ＥＬＩＳＡアッセイ）により、培養上澄をＩＬ‐
１生物学的活性について直ちにアッセイする。
ィアドナーの新鮮な血液調製物または血液銀行の白血球層から、ヒト末梢血管単
球を単離して精製した。これらの単球（１ｘ１０６）を２４−ウェルプレートに
ウェル当たり１００万ないし２００万／ｍｌの濃度で播く。細胞を２時間付着さ
せ、その時間の経過後、付着していない細胞を緩やかに洗浄することで除去する
。ついでリポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に、試験化合物を該
細胞に加え、その培養基を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期
間の終わりに、培養上澄を取りだし、細胞とすべての残骸を分類する。ついで、
Simonらの方法、J.Immunol.Methods、８４、８５（１９８５）（Ａ２３１８７イ
オノホールとの関係で、ＩＬ‐１の、インターロイキン２産生細胞系を刺激し、
ＩＬ−２を分泌する能力に基づく）またはLeeらの方法、J.Immuno Therapy、６
（１）、１−１２（１９９０）ＥＬＩＳＡアッセイ）により、培養上澄をＩＬ‐
１生物学的活性について直ちにアッセイする。
【００８４】
インビボＴＮＦアッセイ：
（１）Griswoldら、Drugs Under Exp. and Clinical Res.、ＸＩＸ（６）、２
４３−２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry ３９、３９２９−３９３７
（１９９６） （上記した文献を出典明示により本明細書の一部とする）。
４３−２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry ３９、３９２９−３９３７
（１９９６） （上記した文献を出典明示により本明細書の一部とする）。
【００８５】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生
齧歯動物におけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するため
に、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
に、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【００８６】
マウス方法
チャールスリバー（Charles River）研究所から由来の雄のＢａｌｂ／ｃマウ
スを化合物またはビヒクルで予め処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間
の経過後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カ
ンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５のリ
ポ多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝セイライン（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウ
スにて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ２吸入により殺し、血液試料を
ヘパリン処理した採血管中に放血させて採血し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠
心分離に付し、血漿を集め、エライザでＴＮＦαについてアッセイするまで−２
０℃で貯蔵する。
スを化合物またはビヒクルで予め処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間
の経過後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カ
ンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５のリ
ポ多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝セイライン（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウ
スにて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ２吸入により殺し、血液試料を
ヘパリン処理した採血管中に放血させて採血し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠
心分離に付し、血漿を集め、エライザでＴＮＦαについてアッセイするまで−２
０℃で貯蔵する。
【００８７】
ラット方法
チャールスリバー研究所から由来の雄のルイス（Lewis）ラットを化合物また
はビヒクルで可変回予め処理する。所定の予備処理した時間の経過後、ラットに
ＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリ
ヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投
与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ２吸入により殺し、心臓を穿
刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付
し、エライザでＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を集める。
はビヒクルで可変回予め処理する。所定の予備処理した時間の経過後、ラットに
ＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリ
ヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投
与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ２吸入により殺し、心臓を穿
刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付
し、エライザでＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を集める。
【００８８】
エライザ法
Oliveraら、Circ.Shock、３７、３０１−３０６（１９９２）（出典明示によ
り本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスター
モノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム
（Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（
ジンザイム）を用いる、サンドイッチエライザを用いてＴＮＦα濃度を測定した
。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロックホ
ード、ピアース（Pierce））を加え、つづいてペルオキシダーゼについての基質
（過酸化尿素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。
各動物から由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジンザ
イム）を用いて作成した標準曲線より算定した。
り本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスター
モノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム
（Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（
ジンザイム）を用いる、サンドイッチエライザを用いてＴＮＦα濃度を測定した
。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロックホ
ード、ピアース（Pierce））を加え、つづいてペルオキシダーゼについての基質
（過酸化尿素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。
各動物から由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジンザ
イム）を用いて作成した標準曲線より算定した。
【００８９】
ヒト全血中のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生
アッセイ： 試験化合物の濃縮物を１０ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ
（５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ）で調製し、５０μＬの容量にて１.５ｍ
Ｌのエッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティ
アより得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０.４ｍＬで供
給し、その管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該
管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を用いて遠心分離に付し、血漿を回
収し、−８０℃で貯蔵した。
（５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ）で調製し、５０μＬの容量にて１.５ｍ
Ｌのエッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティ
アより得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０.４ｍＬで供
給し、その管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該
管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を用いて遠心分離に付し、血漿を回
収し、−８０℃で貯蔵した。
【００９０】
サイトカイン測定： 標準的エライザ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮＦ
を定量した。イン−ハウスエライザキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを
検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から測
定し、試験化合物のＩＣ５０（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を阻害
した濃度）を線形回帰分析により算定した。
を定量した。イン−ハウスエライザキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを
検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から測
定し、試験化合物のＩＣ５０（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を阻害
した濃度）を線形回帰分析により算定した。
【００９１】
ＣＳＢＰキナーゼアッセイ：
このアッセイは、３２Ｐの、［ａ−３２Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：ＫＲＥ
ＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細
胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基
へのＣＳＢＰ／ｐ３８−触媒移動を測定する。（Gallagherら、"Regulation of
Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition o
f CSPB Kinase"、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９７、５、４９−６
４を参照のこと）。
ＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細
胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基
へのＣＳＢＰ／ｐ３８−触媒移動を測定する。（Gallagherら、"Regulation of
Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition o
f CSPB Kinase"、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９７、５、４９−６
４を参照のこと）。
【００９２】
反応を３０ｍｌの容量にて丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning）
）にて行った。反応体（最終濃度）は：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）；８
ｍＭ ＭgＣl２；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Leeら、Nature
３００、ｎ７２、６３９−７４６頁（１９９４年１２月）を参照のこと））；２
.５μＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０.２５ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム
；１ｍＭ ＤＴＴ；０.１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９
ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現された活性化精製ｐ３８を含有する。［
γ−３２Ｐ］Ｍg／ＡＴＰを添加して反応を開始させ、３７℃で２５分間インキ
ュベートした。阻害剤（ＤＭＳＯに溶解させた）を反応混合物と一緒に氷上で３
０分間インキュベートし、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.
１６％であった。１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することで反応を停止させ、
ｐ８１ホスホセルロースフィルターにリン酸化ペプチドを捕獲させることで該ペ
プチドを反応体から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、取り込ま
れた３２Ｐをベータシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条
件下、ｐ３８の比活性は４００−４５０ピコモル／ピコモル酵素であり、その活
性は、２時間のインキュベーションまでの間、直線的であった。基質のない状態
で得られた値を引いてキナーゼ活性値を求め、それは全値の１０−１５％であっ
た。 実施例１の式（Ｉ）の代表的な最終化合物は、この結合アッセイまたは同様の
アッセイにて、ＩＣ５０が＜５０μＭの正の阻害活性を示した。
）にて行った。反応体（最終濃度）は：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）；８
ｍＭ ＭgＣl２；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Leeら、Nature
３００、ｎ７２、６３９−７４６頁（１９９４年１２月）を参照のこと））；２
.５μＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０.２５ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム
；１ｍＭ ＤＴＴ；０.１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９
ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現された活性化精製ｐ３８を含有する。［
γ−３２Ｐ］Ｍg／ＡＴＰを添加して反応を開始させ、３７℃で２５分間インキ
ュベートした。阻害剤（ＤＭＳＯに溶解させた）を反応混合物と一緒に氷上で３
０分間インキュベートし、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.
１６％であった。１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することで反応を停止させ、
ｐ８１ホスホセルロースフィルターにリン酸化ペプチドを捕獲させることで該ペ
プチドを反応体から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、取り込ま
れた３２Ｐをベータシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条
件下、ｐ３８の比活性は４００−４５０ピコモル／ピコモル酵素であり、その活
性は、２時間のインキュベーションまでの間、直線的であった。基質のない状態
で得られた値を引いてキナーゼ活性値を求め、それは全値の１０−１５％であっ
た。 実施例１の式（Ｉ）の代表的な最終化合物は、この結合アッセイまたは同様の
アッセイにて、ＩＣ５０が＜５０μＭの正の阻害活性を示した。
【００９３】
プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ
イ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対
する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を示す。ＰＧＨＳ−２蛋白発現
をアッセイする適当な方法は、米国特許第５５９３９９２号を含む、多くの文献
に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
イ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対
する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を示す。ＰＧＨＳ−２蛋白発現
をアッセイする適当な方法は、米国特許第５５９３９９２号を含む、多くの文献
に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００９４】
外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α
このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
方法を提供する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、
活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺
伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両
方において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記
載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
方法を提供する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、
活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺
伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両
方において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記
載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００９５】
ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害実験
このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ
ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲ
ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ
−１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されること
を示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の
外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ
イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本明
細書の一部とする。
ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲ
ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ
−１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されること
を示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の
外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ
イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本明
細書の一部とする。
【００９６】
血管形成アッセイ
サイトカイン阻害が過剰あるいは不適当な血管増殖の組織破壊を止めるであろ
うことを証明するのに用いることができる炎症性血管形成を測定するためのアッ
セイがＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本
明細書の一部とする。
うことを証明するのに用いることができる炎症性血管形成を測定するためのアッ
セイがＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本
明細書の一部とする。
【００９７】
ライノウイルス方法：
細胞系、ライノウイルス血清型３９、およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ
／８／３４をアメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（ＡＴＣＣ）より購
入する。Clonetics Corp.より購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を用い
てＡＴＣＣより提示される指示に従って、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を培養した。ウイ
ルスの検出および滴定のために用いたＨＥＬＡ細胞培養物を１０％ウシ胎児血清
、２ｍＭ ｌ−グルタミンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含有す
るイーグル最小必須培地に維持する。
／８／３４をアメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（ＡＴＣＣ）より購
入する。Clonetics Corp.より購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を用い
てＡＴＣＣより提示される指示に従って、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を培養した。ウイ
ルスの検出および滴定のために用いたＨＥＬＡ細胞培養物を１０％ウシ胎児血清
、２ｍＭ ｌ−グルタミンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含有す
るイーグル最小必須培地に維持する。
【００９８】
Subausteら（前掲）により、ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスでのインビ
トロ感染について報告されている方法を修飾して、この実験に用いる。ＢＥＡＳ
‐２Ｂ細胞（２ｘ１０５／ウェル）をコラーゲン被覆したウェルに２４時間培養
し、ついでライノウイルスで感染させた。ライノウイルス血清型３９を細胞培養
基に加え、３４℃で１時間インキュベートし、その後、接種物を新鮮な培地と変
え、培養物をさらに７２時間３４℃でインキュベートする。感染後７２時間で上
澄を集め、市販のキット（Ｒ＆Ｄ Systems）を用いて、ＥＬＩＳＡによりサイト
カイン蛋白の濃度についてアッセイする。さらに、ＨＥＬＡ細胞培養物をマイク
ロタイトレーションアッセイに付し、培養上澄からのウイルス収量を測定する（
Subausteら、前掲；１９９５）。感染の３０分前に、薬物をｐ３８キナーゼ阻害
剤で処理した培養物中に添加する。化合物のストックをＤＭＳＯ中に調製し（１
０ｍＭ薬物）、−２０℃で貯蔵する。
トロ感染について報告されている方法を修飾して、この実験に用いる。ＢＥＡＳ
‐２Ｂ細胞（２ｘ１０５／ウェル）をコラーゲン被覆したウェルに２４時間培養
し、ついでライノウイルスで感染させた。ライノウイルス血清型３９を細胞培養
基に加え、３４℃で１時間インキュベートし、その後、接種物を新鮮な培地と変
え、培養物をさらに７２時間３４℃でインキュベートする。感染後７２時間で上
澄を集め、市販のキット（Ｒ＆Ｄ Systems）を用いて、ＥＬＩＳＡによりサイト
カイン蛋白の濃度についてアッセイする。さらに、ＨＥＬＡ細胞培養物をマイク
ロタイトレーションアッセイに付し、培養上澄からのウイルス収量を測定する（
Subausteら、前掲；１９９５）。感染の３０分前に、薬物をｐ３８キナーゼ阻害
剤で処理した培養物中に添加する。化合物のストックをＤＭＳＯ中に調製し（１
０ｍＭ薬物）、−２０℃で貯蔵する。
【００９９】
ｐ３８キナーゼを検出するために、成長因子および添加剤を含まない基底培地
で培養物をインキュベートし、活性化されているｐ３８キナーゼの内在濃度を減
少させる。細胞をライノウイルスを添加した後の種々の時点で収穫する。イムノ
ブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販されているキット
を用いて分析し、それは製造業者の指示に従って行う（PhosphoPlus ｐ３８ Ｍ
ＡＰＫ Antibody Kit：New England BioLabs Inc．）。 いくつかの実験において、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞はライノウイルスの代わりにイ
ンフルエンザウイルス（株Ａ／ＰＲ／８／３４）に感染する可能性がある。培養
基上澄を感染後の４８時間および７２時間で収穫し、上記したようにサイトカイ
ンについてエライザにより試験する。
で培養物をインキュベートし、活性化されているｐ３８キナーゼの内在濃度を減
少させる。細胞をライノウイルスを添加した後の種々の時点で収穫する。イムノ
ブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販されているキット
を用いて分析し、それは製造業者の指示に従って行う（PhosphoPlus ｐ３８ Ｍ
ＡＰＫ Antibody Kit：New England BioLabs Inc．）。 いくつかの実験において、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞はライノウイルスの代わりにイ
ンフルエンザウイルス（株Ａ／ＰＲ／８／３４）に感染する可能性がある。培養
基上澄を感染後の４８時間および７２時間で収穫し、上記したようにサイトカイ
ンについてエライザにより試験する。
【０１００】
細胞およびウイルス： インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブ型Ｈ１Ｎ１（Ｖ
Ｒ−９５アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、ＭＤ）
を１０日齢の鶏卵の尿膜腔にて増殖させる。３７℃でインキュベートし、４℃で
２．５時間冷凍した後、尿膜腔液を収穫し、プールし、遠心分離（１０００ｒｃ
ｆ；１５分；４℃）に付し、細胞を除去する。上澄をアリコートに分け、−７０
℃で貯蔵する。ウイルスのストック培養物の力価は１．０ｘ１０１０組織培養感
染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）である。
Ｒ−９５アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、ＭＤ）
を１０日齢の鶏卵の尿膜腔にて増殖させる。３７℃でインキュベートし、４℃で
２．５時間冷凍した後、尿膜腔液を収穫し、プールし、遠心分離（１０００ｒｃ
ｆ；１５分；４℃）に付し、細胞を除去する。上澄をアリコートに分け、−７０
℃で貯蔵する。ウイルスのストック培養物の力価は１．０ｘ１０１０組織培養感
染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）である。
【０１０１】
接種操作： ４６週齢の雌のＢａｌｂ／ｃ ＡｎＮｃｒｌＢｒマウスをCharles R
iver、Raleigh、NCより入手する。動物を経鼻的に感染させる。ケタミン（４０
ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs、Fort Dodge、Ia）およびキサラジン（５ｍｇ／
ｋｇ；Miles、Shawnee Mission、Ks）を腹腔内注射することによりマウスを麻酔
し、ついで２０μｌのＰＢＳ中に希釈したＰＲ８を１００ＴＣＩＤ５０で接種す
る。動物を感染の徴候について毎日観察する。
iver、Raleigh、NCより入手する。動物を経鼻的に感染させる。ケタミン（４０
ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs、Fort Dodge、Ia）およびキサラジン（５ｍｇ／
ｋｇ；Miles、Shawnee Mission、Ks）を腹腔内注射することによりマウスを麻酔
し、ついで２０μｌのＰＢＳ中に希釈したＰＲ８を１００ＴＣＩＤ５０で接種す
る。動物を感染の徴候について毎日観察する。
【０１０２】
ウイルス滴定： 感染後の種々の時点で、動物を殺し、肺を無菌的に収穫する。
１マイクロのガラスビーズ（Biospec Products、Bartlesville、OK）および１ｍ
ｌのイーグル最小必須培地を含有するバイアル中で組織を均質化する。細胞残骸
を１０００ｒｃｆで１５分間４℃で遠心分離に付して精製し、上澄をMadin-Darb
yイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞上で連続的に希釈する。３７℃（５％ＣＯ２）で５
日間インキュベートした後、５０μｌの０．５％ヒヨコ赤血球細胞を各ウェルに
加え、室温で１時間経過した後、凝集作用を観察する。ウイルス力価をロジステ
ィック回帰法により算定される５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）として
表す。
１マイクロのガラスビーズ（Biospec Products、Bartlesville、OK）および１ｍ
ｌのイーグル最小必須培地を含有するバイアル中で組織を均質化する。細胞残骸
を１０００ｒｃｆで１５分間４℃で遠心分離に付して精製し、上澄をMadin-Darb
yイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞上で連続的に希釈する。３７℃（５％ＣＯ２）で５
日間インキュベートした後、５０μｌの０．５％ヒヨコ赤血球細胞を各ウェルに
加え、室温で１時間経過した後、凝集作用を観察する。ウイルス力価をロジステ
ィック回帰法により算定される５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）として
表す。
【０１０３】
エライザ： 市販のキットを用い、定量性エライザによりサイトカイン濃度を測
定する。組織ミンサーを用いて耳部試料をＰＢＳに均質化する。細胞残骸を１４
０００ｒｐｍで５分間遠心分離に付すことで除去する。製造業者（R&D Systems
、ミネアポリス、ＭＮ）の指示に従って、サイトカイン（ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ
およびＫＣ）濃度および閾値を測定する。
定する。組織ミンサーを用いて耳部試料をＰＢＳに均質化する。細胞残骸を１４
０００ｒｐｍで５分間遠心分離に付すことで除去する。製造業者（R&D Systems
、ミネアポリス、ＭＮ）の指示に従って、サイトカイン（ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ
およびＫＣ）濃度および閾値を測定する。
【０１０４】
ミエロペルオキシダーゼ酵素アッセイ： Bradleyら（１９８２）に記載される
ように、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を動力学的に測定する。簡単に
言えば、ウサギ角膜を０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液（J.T.Baker Scientific、
フィリップスバーグ、ＮＪ）に溶かされているヘキサデシルトリメチルアンモニ
ウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co.、セントルイス、ＭＯ）中で均
質化する。均質化した後、試料を冷凍−解凍−音波処理（Cole−Parmer８８５３
、Cole-Parmer、バーノンヒル、ＩＬ）に３回付す。ついで、懸濁液を４℃で１
５分間、１２５００ｘｇで遠心分離に付して清澄化する。Ｏ−ジアニシジンジヒ
ドロクロリド（ＯＤＩ）（０．１７５ｍｇ／ｍｌ；Sigma Chemical Co.、セント
ルイス、ＭＯ）と０．０００２％の過酸化水素（Sigma Chemical Co.、セントル
イス、ＭＯ）との反応の間の吸光度の比色変化によりＭＰＯ酵素的活性を測定す
る。温度制御装置を備えたBeckman Du６４０Spectrophotometer（Fullerton、Ｃ
Ａ）を用いて測定を行う。分析物質５０μｌを９５０μｌのＯＤＩに加え、２５
℃で２分間、４６０ｎｍの波長での吸光度の変化を測定する。
ように、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を動力学的に測定する。簡単に
言えば、ウサギ角膜を０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液（J.T.Baker Scientific、
フィリップスバーグ、ＮＪ）に溶かされているヘキサデシルトリメチルアンモニ
ウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co.、セントルイス、ＭＯ）中で均
質化する。均質化した後、試料を冷凍−解凍−音波処理（Cole−Parmer８８５３
、Cole-Parmer、バーノンヒル、ＩＬ）に３回付す。ついで、懸濁液を４℃で１
５分間、１２５００ｘｇで遠心分離に付して清澄化する。Ｏ−ジアニシジンジヒ
ドロクロリド（ＯＤＩ）（０．１７５ｍｇ／ｍｌ；Sigma Chemical Co.、セント
ルイス、ＭＯ）と０．０００２％の過酸化水素（Sigma Chemical Co.、セントル
イス、ＭＯ）との反応の間の吸光度の比色変化によりＭＰＯ酵素的活性を測定す
る。温度制御装置を備えたBeckman Du６４０Spectrophotometer（Fullerton、Ｃ
Ａ）を用いて測定を行う。分析物質５０μｌを９５０μｌのＯＤＩに加え、２５
℃で２分間、４６０ｎｍの波長での吸光度の変化を測定する。
【０１０５】
全身プレスチモグラフィー： インフルエンザウイルスに感染したマウスを内容
量が約３５０ｍｌの全身プレスチモグラフボックスに入れる。１Ｌ／分のバイア
ス気流を該ボックスに適用し、気流の変化を測定し、Buxco XAデータ獲得および
呼吸分析システム（Buxco Electronics、シャロン、ＣＴ）で記録する。気流デ
ータを記録する前に、動物をプレスチモグラフボックスに２分間順応させる。気
流測定値をＰｅｎｈ（エンハンズドポウズ）として算定する。Ｐｅｎｈは以前に
気道閉塞の指標として示されており、胸膜内圧の増加と相関関係にある。Ｐｅｎ
ｈ算定のアルゴリズムは次のとおりである：Ｐｅｎｈ＝［（排気時間／弛緩時間
）−１］ｘ（最大排気流／最大吸気流）であり、弛緩時間とは排気される換気量
の７０％に要する時間をいう。
量が約３５０ｍｌの全身プレスチモグラフボックスに入れる。１Ｌ／分のバイア
ス気流を該ボックスに適用し、気流の変化を測定し、Buxco XAデータ獲得および
呼吸分析システム（Buxco Electronics、シャロン、ＣＴ）で記録する。気流デ
ータを記録する前に、動物をプレスチモグラフボックスに２分間順応させる。気
流測定値をＰｅｎｈ（エンハンズドポウズ）として算定する。Ｐｅｎｈは以前に
気道閉塞の指標として示されており、胸膜内圧の増加と相関関係にある。Ｐｅｎ
ｈ算定のアルゴリズムは次のとおりである：Ｐｅｎｈ＝［（排気時間／弛緩時間
）−１］ｘ（最大排気流／最大吸気流）であり、弛緩時間とは排気される換気量
の７０％に要する時間をいう。
【０１０６】
動脈酸素飽和の決定
舌センサーを有するＮｏｎｉｎ獣医学ハンドヘルド酸素濃度計８５００Ｖ（No
nin Medical, Inc., Plymouth MN）を用いて、毎日の動脈酸素飽和％ＳｐＯ２を
記載のように測定する（Sidwellら、1992 Antimicrobial Agents and Chemother
apy 36: 473-476）。
nin Medical, Inc., Plymouth MN）を用いて、毎日の動脈酸素飽和％ＳｐＯ２を
記載のように測定する（Sidwellら、1992 Antimicrobial Agents and Chemother
apy 36: 473-476）。
【０１０７】
結果：
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの特異的阻害剤によるサイトカイン生産の阻害：
発表された報告と一致して、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦは、ＢＥ
ＡＳ−２Ｂ細胞のライノウイルスー３９（感染多重度；ＭＯＩ１．０）での感染
後７２時間で検出される（図１）。ＩＬ−１およびＴＮＦに対する中和抗体の感
染培養物への添加は生産されるＩＬ−６、ＩＬ−８またはＧＭ−ＣＳＦの量を減
少しなかったので（示されない）、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦの生
産は、ライノウイルス感染に応答して生産されるＩＬ−１またはＴＮＦによって
媒介されない。細胞の生産的感染は、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞由来の感染上清をＨＥ
ＬＡ単層上で力価測定することによって確認される。７２時間の培養期間の間、
低いが一貫した複製があり、最初に投入した接種原を超える１．２２±０．３ｌ
ｏｇ１０ＴＣＩＤ５０の増加をもたらす（ｎ＝６実験）。
ＡＳ−２Ｂ細胞のライノウイルスー３９（感染多重度；ＭＯＩ１．０）での感染
後７２時間で検出される（図１）。ＩＬ−１およびＴＮＦに対する中和抗体の感
染培養物への添加は生産されるＩＬ−６、ＩＬ−８またはＧＭ−ＣＳＦの量を減
少しなかったので（示されない）、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦの生
産は、ライノウイルス感染に応答して生産されるＩＬ−１またはＴＮＦによって
媒介されない。細胞の生産的感染は、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞由来の感染上清をＨＥ
ＬＡ単層上で力価測定することによって確認される。７２時間の培養期間の間、
低いが一貫した複製があり、最初に投入した接種原を超える１．２２±０．３ｌ
ｏｇ１０ＴＣＩＤ５０の増加をもたらす（ｎ＝６実験）。
【０１０８】
上皮細胞によるライノウイルス誘導性サイトカイン生産におけるｐ３８キナー
ゼシグナル変換の役割を研究するために、式（Ｉ）の特異的ｐ３８キナーゼ阻害
剤を、ライノウイルスに感染したＢＥＡＳ−２Ｂ細胞培養物においてそれらのサ
イトカイン生産阻害能について試験してもよい。 該方法におけるさらなるデータは、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ
出願ＵＳ００／２５３８６に見られ、その開示は、全体として出典明示により本
明細書の一部とされる。
ゼシグナル変換の役割を研究するために、式（Ｉ）の特異的ｐ３８キナーゼ阻害
剤を、ライノウイルスに感染したＢＥＡＳ−２Ｂ細胞培養物においてそれらのサ
イトカイン生産阻害能について試験してもよい。 該方法におけるさらなるデータは、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ
出願ＵＳ００／２５３８６に見られ、その開示は、全体として出典明示により本
明細書の一部とされる。
【０１０９】
ライノウイルス感染によるｐ３８キナーゼの活性化：
チロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの存在を、ウイルスのＢＥＡＳ−２Ｂ培養物
への添加後の種々の時間でイムノブロットによって測定する。ＢＥＡＳ−２Ｂ細
胞のライノウイルス感染は、用量および時間の両方に依存性のリン酸化ｐ３８キ
ナーゼにおける増加をもたらす。リン酸化ｐ３８キナーゼにおける増加は、ライ
ノウイルス−３９（ＭＯＩ１０）に曝露後１５分までに明白であり、ウイルスの
添加後３０分までにピークに達するようであり、感染後６０分上昇したままであ
った（図３）。さらに、ｐ３８キナーゼのライノウイルス誘導性チロシンリン酸
化は、用量依存性であった。細胞をウイルス不在下で培養する場合、試験した時
点のいずれにおいてもｐ３８キナーゼのチロシンリン酸化の量における増加はな
かった。ｐ３８キナーゼ蛋白質の全レベルは、ウイルス感染が蛋白質のデノボ合
成を伴わずにｐ３８キナーゼのリン酸化をもたらしたことを示す全ての群の間で
比較可能であった。
への添加後の種々の時間でイムノブロットによって測定する。ＢＥＡＳ−２Ｂ細
胞のライノウイルス感染は、用量および時間の両方に依存性のリン酸化ｐ３８キ
ナーゼにおける増加をもたらす。リン酸化ｐ３８キナーゼにおける増加は、ライ
ノウイルス−３９（ＭＯＩ１０）に曝露後１５分までに明白であり、ウイルスの
添加後３０分までにピークに達するようであり、感染後６０分上昇したままであ
った（図３）。さらに、ｐ３８キナーゼのライノウイルス誘導性チロシンリン酸
化は、用量依存性であった。細胞をウイルス不在下で培養する場合、試験した時
点のいずれにおいてもｐ３８キナーゼのチロシンリン酸化の量における増加はな
かった。ｐ３８キナーゼ蛋白質の全レベルは、ウイルス感染が蛋白質のデノボ合
成を伴わずにｐ３８キナーゼのリン酸化をもたらしたことを示す全ての群の間で
比較可能であった。
【０１１０】
インフルエンザウイルス感染における効果：
ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４；ＭＯＩ
１．０）への曝露もまた、感染後４８−７２時間での測定においてＩＬ−８およ
びＩＬ−６の合成をもたらすが、分泌した蛋白質レベルはライノウイルス感染で
得られたよりも低い。
１．０）への曝露もまた、感染後４８−７２時間での測定においてＩＬ−８およ
びＩＬ−６の合成をもたらすが、分泌した蛋白質レベルはライノウイルス感染で
得られたよりも低い。
【０１１１】
喫煙曝露モデル
６匹のマウスを同時に、その取り入れ口が市販のフィルターなしのタバコ（Lu
cky Strike TM（登録商標））のためのホルダーに連結されている蠕動ポンプに
取りつけられた小動物プレキシグラス（plexiglass）ドーシング（dosing）チャ
ンバー中に入れたマウスにおけるタバコ煙曝露のモデルを確立する。新鮮な空気
と共に、タバコが消費されるまで（約５分）煙がチャンバー中に輸送される。種
々の数のタバコ（１日に２−４、２−３時間間隔を空ける）を連続的に１−３日
間使用した。最終曝露の約１８時間後に、ペントバルビタールの過剰投与によっ
て動物を安楽死させる。リン酸緩衝化セーラインでの気管支肺胞の洗浄を炎症性
細胞の計数のために行い、ＢＡＬアリコートおよび肺をサイトカイン分析のため
に冷凍する。煙曝露は、気道好中球ならびに肺ケモカイン（ＫＣ）およびサイト
カイン（ＩＬ−６）含量において時間およびタバコ数に関連した増加をもたらす
。
cky Strike TM（登録商標））のためのホルダーに連結されている蠕動ポンプに
取りつけられた小動物プレキシグラス（plexiglass）ドーシング（dosing）チャ
ンバー中に入れたマウスにおけるタバコ煙曝露のモデルを確立する。新鮮な空気
と共に、タバコが消費されるまで（約５分）煙がチャンバー中に輸送される。種
々の数のタバコ（１日に２−４、２−３時間間隔を空ける）を連続的に１−３日
間使用した。最終曝露の約１８時間後に、ペントバルビタールの過剰投与によっ
て動物を安楽死させる。リン酸緩衝化セーラインでの気管支肺胞の洗浄を炎症性
細胞の計数のために行い、ＢＡＬアリコートおよび肺をサイトカイン分析のため
に冷凍する。煙曝露は、気道好中球ならびに肺ケモカイン（ＫＣ）およびサイト
カイン（ＩＬ−６）含量において時間およびタバコ数に関連した増加をもたらす
。
【０１１２】
該炎症性応答におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の役割を評価するために、
マウスをｐ３８キナーゼ阻害剤、式（Ｉ）の化合物を用いて約３０ｍｇ／ｋｇに
て経口的に１日に２回処理する。肺ＫＣにおける減少（ＩＬ−８のネズミ相同物
）レベルを曝露の１日後（好中球増加症より前）に評価し、緩和した気道好中球
増加症および肺ＩＬ−６レベルをタバコ曝露の３日後に評価する。
マウスをｐ３８キナーゼ阻害剤、式（Ｉ）の化合物を用いて約３０ｍｇ／ｋｇに
て経口的に１日に２回処理する。肺ＫＣにおける減少（ＩＬ−８のネズミ相同物
）レベルを曝露の１日後（好中球増加症より前）に評価し、緩和した気道好中球
増加症および肺ＩＬ−６レベルをタバコ曝露の３日後に評価する。
【０１１３】
激しい咳発生モデル
過度な咳障害または炎症の増した咳の治療におけるｐ３８阻害剤の有用性の決
定方法の例を下記する。 最初に、目的の化合物の指示された鎮咳活性を、腹腔内注射による１０〜３０
分の前処理期間または経口投与のための１時間の前処理期間によって評価した。
次いで、動物（モルモット）を吸入したクエン酸誘導性咳攻撃に付す。クエン酸
誘導性咳モデルを図２に示す。
定方法の例を下記する。 最初に、目的の化合物の指示された鎮咳活性を、腹腔内注射による１０〜３０
分の前処理期間または経口投与のための１時間の前処理期間によって評価した。
次いで、動物（モルモット）を吸入したクエン酸誘導性咳攻撃に付す。クエン酸
誘導性咳モデルを図２に示す。
【０１１４】
次いで、化合物の効果を、抗原へのエーロゾル曝露またはＬＴＤ４曝露後７２
時間に起こる過剰な咳応答について評価する。動物の処理は、抗原またはＬＴＤ
４攻撃の前後に薬剤で行うが、クエン酸攻撃の日には行わない。抗原またはＬＴ
Ｄ４誘導性の過剰な咳モデルを図３に示す。
時間に起こる過剰な咳応答について評価する。動物の処理は、抗原またはＬＴＤ
４攻撃の前後に薬剤で行うが、クエン酸攻撃の日には行わない。抗原またはＬＴ
Ｄ４誘導性の過剰な咳モデルを図３に示す。
【０１１５】
既知の鎮咳剤、デキストロメトルファンおよびコデインのモルモットにおける
クエン酸誘導性咳に対する効果を図４に示す。 クエン酸の吸入（ＣＡ；１分間に０．４％）は、曝露の期間および１２分モニ
タリング期間に意識のあるモルモットにおいて１１〜１５回の咳を誘導する。感
作した動物の吸入したオボアルブミンへの曝露は、数日間、過剰な咳の状態を引
き起こし（ＣＡ誘導性の咳発生率において５０−８０％増加）、それは気管支肺
胞洗浄によって決定された気道好酸球増加症と正の相関を示した。 同様に、ＬＴＤ４の吸入（１分間で１０μｇ／ｍｌ）は、曝露後７２時間で咳
発生率および気道好酸球を増加する
クエン酸誘導性咳に対する効果を図４に示す。 クエン酸の吸入（ＣＡ；１分間に０．４％）は、曝露の期間および１２分モニ
タリング期間に意識のあるモルモットにおいて１１〜１５回の咳を誘導する。感
作した動物の吸入したオボアルブミンへの曝露は、数日間、過剰な咳の状態を引
き起こし（ＣＡ誘導性の咳発生率において５０−８０％増加）、それは気管支肺
胞洗浄によって決定された気道好酸球増加症と正の相関を示した。 同様に、ＬＴＤ４の吸入（１分間で１０μｇ／ｍｌ）は、曝露後７２時間で咳
発生率および気道好酸球を増加する
【０１１６】
合成例
本発明は、ここに、単なる例示であって、本発明の範囲の限定として解釈され
るべきではない下記の実施例に言及して記載される。全ての温度は摂氏で与えら
れ、全ての溶媒は入手できる最高純度のものであり、全ての反応は別に指示され
ないかぎり、アルゴン雰囲気中における無水条件下で行われる。 実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。質量スペクトルは、別記し
ないかぎり、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析計または１％ギ酸を含
有する９５：５ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨをキャリヤー溶媒として用いる陽イオン
様式におけるミクロマス・プラットフォーム・エレクトスプレー・イオン化質量
分析計において行われた。１Ｈ−ＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」という）スペクトルは
、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡｍ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記
録された。示される多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｍ＝多重線であり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示
し、ｅｑは主反応物に相対的な試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーはＭｅｒｋシリカゲル６０（２３０−４００メ
ッシュ）において行われる。
るべきではない下記の実施例に言及して記載される。全ての温度は摂氏で与えら
れ、全ての溶媒は入手できる最高純度のものであり、全ての反応は別に指示され
ないかぎり、アルゴン雰囲気中における無水条件下で行われる。 実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。質量スペクトルは、別記し
ないかぎり、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析計または１％ギ酸を含
有する９５：５ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨをキャリヤー溶媒として用いる陽イオン
様式におけるミクロマス・プラットフォーム・エレクトスプレー・イオン化質量
分析計において行われた。１Ｈ−ＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」という）スペクトルは
、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡｍ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記
録された。示される多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｍ＝多重線であり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示
し、ｅｑは主反応物に相対的な試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーはＭｅｒｋシリカゲル６０（２３０−４００メ
ッシュ）において行われる。
【０１１７】
実施例１
１−フェニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−フェニルアミノキナゾリ
ン ａ）２−アミノフェニル−４−ニトロ−ベンゾニトリル ２−クロロ−４−ニトロベンゾニトリル（Aldrich）（３．６４ｇ，２０ｍｍ
ｏｌ）、アニリン（２ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（
１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ）を合わせ、Ａｒ下１２
０℃で１８時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｈ２ Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートし、ろ過し、固体を
ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて標題化合物を淡い緑色の固体として得た
（４．２３ｇ，８８％）。1 H NMR (400) MHz, δ: 8.45 (微細に割けた二重線, 1), 8.19 (dd, 1), 7.48
(m,3), 7.28 (d,2), 7.06 (d,1), 6.96 (br s,1)
ン ａ）２−アミノフェニル−４−ニトロ−ベンゾニトリル ２−クロロ−４−ニトロベンゾニトリル（Aldrich）（３．６４ｇ，２０ｍｍ
ｏｌ）、アニリン（２ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（
１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ）を合わせ、Ａｒ下１２
０℃で１８時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｈ２ Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートし、ろ過し、固体を
ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて標題化合物を淡い緑色の固体として得た
（４．２３ｇ，８８％）。1 H NMR (400) MHz, δ: 8.45 (微細に割けた二重線, 1), 8.19 (dd, 1), 7.48
(m,3), 7.28 (d,2), 7.06 (d,1), 6.96 (br s,1)
【０１１８】
ｂ）２−アミノフェニル−４−アミノ−ベンゾニトリル
上記実施例、工程（ａ）の生産物（３．２１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯ
Ｈ（２００ｍＬ）および５％Ｐｔ／Ｓ（２００ｍｇ）をＨ２のバルーン下で６時
間攪拌し、ろ過し、濃縮して標題化合物を黄褐色の固体として得た（２．８０ｇ
，１００％）。ES+ MS m/z = 210 (MH+).
Ｈ（２００ｍＬ）および５％Ｐｔ／Ｓ（２００ｍｇ）をＨ２のバルーン下で６時
間攪拌し、ろ過し、濃縮して標題化合物を黄褐色の固体として得た（２．８０ｇ
，１００％）。ES+ MS m/z = 210 (MH+).
【０１１９】
ｃ）２，４−ビス−フェニルアミノ−４−ニトロ−ベンゾニトリル
工程（ｂ）の生産物（２０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０
．３６６ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３６２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）
、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）およびピリジン（０．１６２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）をＡ
ｒ下で２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性クエン酸（
２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、１０ｇのシリカのプラグ上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付して、標題化合物を得た（２１６ｍｇ，７６％）。 ES+ MS m/z = 286 (MH+)
．３６６ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３６２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）
、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）およびピリジン（０．１６２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）をＡ
ｒ下で２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性クエン酸（
２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、１０ｇのシリカのプラグ上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付して、標題化合物を得た（２１６ｍｇ，７６％）。 ES+ MS m/z = 286 (MH+)
【０１２０】
ｄ）２，４−ジ−アミノフェニル−４−メチルアミノ−ベンゾニトリル
上記実施例、工程（ｃ）の生産物（２１６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯ
Ｈ中、ラニー（Raney）Ｎｉ（２００ｍｇ）を用いて３時間、５５ｐｓｉＨ２に
て還元した。ろ過および濃縮して、標題化合物を得た（１８５ｍｇ，８４％）。
ES+ MS m/z = 290 (MH+)
Ｈ中、ラニー（Raney）Ｎｉ（２００ｍｇ）を用いて３時間、５５ｐｓｉＨ２に
て還元した。ろ過および濃縮して、標題化合物を得た（１８５ｍｇ，８４％）。
ES+ MS m/z = 290 (MH+)
【０１２１】
ｅ）１−フェニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−フェニルアミノキナ
ゾリン 上記実施例、工程（ｄ）の生産物（１７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ
（５ｍＬ）およびカルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）
を２日間攪拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して標題化合物
を白色固体として得た（１０８ｍｇ，５８％）。 ES+ MS m/z = 316 (MH+)
ゾリン 上記実施例、工程（ｄ）の生産物（１７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ
（５ｍＬ）およびカルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）
を２日間攪拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して標題化合物
を白色固体として得た（１０８ｍｇ，５８％）。 ES+ MS m/z = 316 (MH+)
【０１２２】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用した
全ての出版物は、各々、個々の出版物が詳細かつ個別に、完全に示されるかのご
とく出典明示により本明細書の一部とされることが指示されているかのように、
出典明示により本明細書の一部とされる。 上記の記載は十分に、その好ましい具体例を包含する本発明を開示する。本明
細書に特に開示された具体例の修飾および改善は、上記の特許請求の範囲の範囲
内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明を
その完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書の
実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても本
発明の範囲を制限するものではない。排他的な所有権および特権が請求される本
発明の具体例は上記に定義されるとおりである。
全ての出版物は、各々、個々の出版物が詳細かつ個別に、完全に示されるかのご
とく出典明示により本明細書の一部とされることが指示されているかのように、
出典明示により本明細書の一部とされる。 上記の記載は十分に、その好ましい具体例を包含する本発明を開示する。本明
細書に特に開示された具体例の修飾および改善は、上記の特許請求の範囲の範囲
内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明を
その完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書の
実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても本
発明の範囲を制限するものではない。排他的な所有権および特権が請求される本
発明の具体例は上記に定義されるとおりである。
【図１】 ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【図２】 クエン酸誘発の咳発生モデルを示す。
【図３】 モルモットでの抗原−またはＬＴＤ４−誘発の激しい咳発生モデ
ルを示す。
ルを示す。
【図４】 モルモットでのクエン酸誘発の咳に対するデキストロメトルファ
ンまたはコデインの効果を示す。
ンまたはコデインの効果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/7052 Ａ６１Ｋ 31/7052
45/00 45/00
Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02
1/04 1/04
3/10 3/10
7/02 7/02
9/02 9/02
9/10 9/10
9/14 9/14
11/00 11/00
11/06 11/06
11/08 11/08
11/14 11/14
13/12 13/12
17/00 17/00
17/02 17/02
17/04 17/04
17/06 17/06
19/00 19/00
19/02 19/02
19/04 19/04
19/06 19/06
19/08 19/08
19/10 19/10
21/04 21/04
27/02 27/02
27/16 27/16
29/00 １０１ 29/00 １０１
31/04 31/04
31/12 31/12
35/00 35/00
35/04 35/04
37/06 37/06
43/00 １２１ 43/00 １２１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ
Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，
ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 マイケル・ジェイ・バウワー
アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ
ーデュボン、サンダウン・ロード10番
(72)発明者 ジェフリー・チャールズ・ベーム
アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ
ング・オブ・プルシア、アンソニー・ロー
ド248番
(72)発明者 ドン・イー・グリスウォルド
アメリカ合衆国19454ペンシルベニア州ノ
ース・ウェールズ、ローワー・バレー・ロ
ード205番
(72)発明者 デイビッド・シー・アンダーウッド
アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア
ンブラー、リンデンウォルド・アベニュー
326番
Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA93 BB01 BB25 CC07
CC10 CC15 CC16 CC17 CC20
CC26
4C084 AA02 AA19 MA02 MA13 MA52
NA05 ZA151 ZA331 ZA341
ZA361 ZA441 ZA541 ZA591
ZA621 ZA661 ZA671 ZA811
ZA891 ZA941 ZA961 ZA971
ZB081 ZB111 ZB151 ZB261
ZB331 ZB351 ZC131 ZC202
ZC311 ZC351 ZC752
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC15
BC46 EA01 MA01 MA02 MA04
MA13 MA52 NA05 ZA15 ZA33
ZA34 ZA36 ZA44 ZA54 ZA59
ZA62 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89
ZA91 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11
ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC13
ZC20 ZC31 ZC35 ZC75
4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA01
KA09 MA02 MA04 MA14 MA33
MA72 ZA15 ZA33 ZA34 ZA36
ZA44 ZA54 ZA59 ZA62 ZA66
ZA67 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96
ZA97 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26
ZB33 ZB35 ZC13 ZC20 ZC31
ZC35 ZC75
Claims (26)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ１はフェニル、ナフト-１-イル、ナフト-２-イル、ヘテロサイクリックまた
はヘテロアリール環であり、該環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換
された-Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ ５ 、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(
Ｚ)Ｒ１１またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７より選択される１ないし３個の置換基で
独立して置換されていてもよく； Ｒ２はＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、その基はＣ１−１０アルキル、ハロ
ゲン置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキ
ニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、
Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハ
ロゲン、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４ Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(
ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１ ０ )ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０ )ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ
７で、独立して、１またはそれ以上の回数置換されていてもよく； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０あるいは１ないし１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｔは１ないし３の整数であり； Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ア
ルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２
０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここで
、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ４およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ１ −４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ
ール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒
になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、その環は酸素、硫黄ま
たはＮＲ９より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ４Ｒ１４である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ(Ｏ)２ Ｒ５がＳＯ２Ｈであって、Ｓ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここに
これらの基は置換されていてもよく； Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここでこれらの基は、各々、置換されていて
もよく； Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２ −４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シク
ロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アル
キル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１
０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり、
ここでアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置
換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ１−４ア
ルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロゲン置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４ アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル
、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ
２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここ
でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル
は置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである
、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 アリールが置換されていてもよいフェニルである、請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】 フェニルがハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノまたはハロゲン置換されたアルキルから１またはそれ以上の回数置換され
ている、請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ２が置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキ
ルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 アリールが置換されていてもよいフェニルである、請求項５
記載の化合物。 - 【請求項７】 フェニルがハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノまたはハロゲン置換されたアルキルから１またはそれ以上の回数置換され
ている、請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 １−フェニル−２−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−フェニ
ルアミノキナゾリンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】 有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物と、医
薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。 - 【請求項１０】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要と
する哺乳動物におけるその治療方法であって、有効量の請求項１ないし８のいず
れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。 - 【請求項１１】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節
炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性
関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節
炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性
ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性発作、神経外傷性
／非開放頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、
珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、歯周病、骨粗鬆症、再狭窄、心臓、
脳および腎臓の再潅流障害、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病
性網膜症、黄斑変性症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性
腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、神経変性病、筋変性、腫瘍増殖および転移
、血管形成疾患、ライノウイルス感染、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまた
は結膜炎である、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、
コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸
器合胞体形成ウイルスまたはアデノウイルスにより惹起される通常の風邪または
呼吸器ウイルス感染の治療を必要とするヒトにおけるその治療方法であって、該
ヒトに有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項１３】 呼吸器ウイルス感染が喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺
疾患、中耳炎または静脈洞炎を悪化させる、請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 煙誘発の気道炎症を予防を含めて治療する必要のあるヒト
におけるその治療方法であって、該ヒトに有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の
化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項１５】 煙誘発の気道炎症が、喫煙を吸入すること、植物を燃やす
ことで発生する煙を吸入すること、または化石燃料を燃焼させた際の煙を吸入す
ることで引き起こされる、請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 煙誘発の気道炎症が、ヒトにおいて、先在する喘息症状、
先在する慢性気管支炎または先在する慢性閉塞性肺疾患を悪化させる、請求項１
４または１５記載の方法。 - 【請求項１７】 咳を激しくする炎症を予防を含め治療することを必要とす
る哺乳動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１に記
載の化合物を投与することを含む、方法。 - 【請求項１８】 咳を激しくする炎症が咳変性喘息または好酸球性気管支炎
である、請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 式（Ｉ）の化合物を第２治療薬と一緒に投与する、請求項
１０ないし１８のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項２０】 第２治療薬が、鎮咳薬；抗ヒスタミン薬；ステロイド；Ｐ
ＤＥ４薬、抗生物質；ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１もしくはＣＯＸ−２阻害剤、ＡＳ
Ａまたはインドメタシンより選択される抗炎症薬；抗ウイルス薬、リバビリン、
アマンチジン、リマンチジン、プレコナリル、ＡＧ７０８８またはＢＴＡ−１８
８；鬱血除去薬；ザマニバル（レレンザ）、オセルタミビル（タミフル）または
ＲＷＪ−２７０２０１より選択されるインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤で
ある、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 式（Ｉ）の化合物を経口投与、局所投与（鼻腔内）または
吸入投与（エアロゾル）あるいは局所および吸入の両方を介して投与する、請求
項１１ないし２０のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項２２】 第２治療薬を式（Ｉ）の化合物と異なる経路で投与する、
請求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）について上記したとおりである］ で示される化合物を、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまた
はクロロホルメート誘導体と反応させて閉環して式（Ｉ）の化合物を得る、請求
項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項２４】 Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
る、請求項１４記載の方法。 - 【請求項２５】 Ｒ２が置換されていてもよいアリールまたはアリールアル
キルである、請求項２３記載の方法。 - 【請求項２６】 反応物のカルボニルジイミダゾールを用いて環の閉鎖を行
う、請求項２３ないし２５のいずれか１項記載の方法。
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