DE2756113A1 - Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2756113A1
DE2756113A1 DE19772756113 DE2756113A DE2756113A1 DE 2756113 A1 DE2756113 A1 DE 2756113A1 DE 19772756113 DE19772756113 DE 19772756113 DE 2756113 A DE2756113 A DE 2756113A DE 2756113 A1 DE2756113 A1 DE 2756113A1
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hydroxy
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Guenther Dr Engelhardt
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
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    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Description

Die Erfindung betrifft neue !»-Hydroxy^H-l^-benzothiazin^- carboxamid-l,l-dioxide der allgemeinen Formel I, "·
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe.
Die deutsche Offenlegungsschrift 1 9^3 265 beschreibt 3,t-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxide, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I verwandt sind. Es hat sich aber überraschenderweise herausgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch den konstitutionell am nächsten verwandten Verbindungen dieser Publikation hinsichtlich ihrer Wirkung gegen den Entzündungsschmerz und ihrer Verträglichkeit signifikant überlegen sind*
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren erhalten:
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1. Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung von M-Hydroxy^H-benzothiazin^-carbonsäureester-l,l-dioxiden der allgemeinen Formel II,
(ID
in der
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl-
gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenylrest bedeutet und in der
wie oben definiert ist, mit einem aromatischen Amin der all gemeinen Formel III,
NH,
N—
(III)
in der
R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, erhalten.
Die Reaktion der Carbonsäureester der allgemeinen Formel II mit den aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt in geeigneten, indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin, in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, in Xthern wie Dirnethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Diphenyläther oderauch direkt im überschüssigen Amin. Man arbeitet bei einer Temperatur von 60 bis 2000C. Vorzugsweise
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setzt man in Toluol oder Xylol bei Siedetemperatur um und entfernt den bei der Reaktion entstehenden Alkohol durch azeotrope Destillation oder durch Erhitzen unter Rückfluß beispielsweise unter Verwendung eines mit Molekularsieb beschickten Soxhlet-Extraktors. Das Produkt kristallisiert direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder wird bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methyloder Äthylgruppe bedeutet und in der R2 die eingangs definierte Bedeutung hat, lassen sich auch durch Umsetzung eines 4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxids der allgemeinen Formel IV,
in der
R2 wie oben definiert ist, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel V,
R11 - Hal (V)
in der
Hai ein Halogenatom und
R11 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Basen, erhalten.
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Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate, beispielsweise Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.butylat oder tertiäre Amine, beispieleweise Triäthylamin eingesetzt werden, sofern man in wäßrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in Methanol, Äthanol, n-Propanol, iso-Propanol oder in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet.
Dae Alkylhalogenid, vorzugsweise ein Alkylbromid oder -jodid, wird zweckmäßig in alkoholischer Lösung direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Als weitere Lösungsmittel kommen in Frage: Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Sofern man Alkali- oder Erdalkalicarbonate als Basen verwendet, kommen als Lösungsmittel auch aliphatische Ketone, wie Aceton, in Betracht.
Wird die Reaktion in aprotischen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, in Tetrahydrofuran oder einem anderen offenkettigen oder cyclischen Äther durchgeführt, so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimethallhydride, z.B. Natriumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Alkylhalogenids jedoch erst, wenn sich das Alkalimetallhydrid bzw. Erdalkalimetallhydrid vollständig mit der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt hat.
Die Reaktionetemperatur beträgt 0 bis 8O0C.
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sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung von M-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxiden der allgemeinen Formel VI,
(VI)
in der
Rj1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Nitro-, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet und in der
R1 wie eingangs definiert ist, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III,
(III)
in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, erhalten.
Die Reaktion der Carboxamide der allgemeinen Formel VI mit den aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt in geeigneten, indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol oder o-Dichlorbenzol, in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder in Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Äthern, wie Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Diphenylather, oder auch direkt im überschüssigen Amin. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 80 und 20O0C. Vorzugsweise setzt man in Xylol bei Siedetemperatur um, fügt katalytische Mengen von p-Toluolsulfonsfture zu und
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setzt das aromatische Amin im Überschuß ein. Das Produkt kristallisiert entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder es wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten. Es kann aber auch bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durch Zugabe von Wasser ausgefällt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträgliechen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise in Betracht: Alkalialkoholate, Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Trialkylammoniumhydroxide, Alkylamine.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ester der allgemeinen Formel II sind allgemein bekannt und können zum Beispiel nach der deutschen Offenlegungsschrift 1 943 265 (vgl. auch US-Patentschrift 3 591 581O hergestellt werden; so geht man beispielsweise von den bekannten 3-Oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-essigsäureester-1,1- dioxiden (Chem. Berichte 30, 1267 /1891?) aus und 8ibt zu dieBen ein Alkalimetallalkoholat, beispielsweise Natriumäthanolat, in einem organischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Es setzt dabei eine ümlagerungsreaktion ein, wobei nach dem Ansäuern der entsprechende Ester der Formel II erhalten wird, in der R1 Wasserstoff bedeutet. Will man in 2-Stellung dieses Esters die anderen für R1 oben erwähnten Gruppen einführen, so geschieht dies am vorteilhaftesten mittels eines Alkylnalogenids, vorzugsweise mit Hilfe eines Alkyljodids; die Alkylierung erfolgt in Gegenwart einer Base.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls literaturbekannt (vgl. H. Erlenmeyer, Z. Herzfeld und B. Prijs, HeIv. chim. Acta W, 1291 /J955/ oder K.D. Kulkarni und M.V. Shirsat, J. Sei. and Ind. Research (India), IjB, 111 /1959?/; C.A. j>j», 11230 d /I960/).
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV stellt man aus li-Hydroxy^H-l^-benzothiazin-S-carbonsäureester-l.l-dioxiden der allgemeinen Formel II, in der R1 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III in geeigneten indifferenten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 60 bis 2000C her.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind literaturbekannt ;sie lassen sich z.B. gemäß den Angaben der deutschen Offenlegungs schrift 1 9*»3 265 (vgl. auch U.S.-Patentschrift Nr. 3 591 584) aus den 1l-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäureester-l,l-dioxiden der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel NH2-H1., in der R1. wie oben definiert ist, in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60 und 200°C und unter ständigem Entfernen des dabei freiwerdenden Alkohols durch azeotrope Destillation, herstellen.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die 4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxide der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindungen wirken stark entzündungshemmend, mildern den Entzündungsschmerz und sind für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen besonders geeignet.
Es wurde beispielsweise die Substanz
1-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = A
vergleichend mit dem bekannten N-(2-Thiazolyl)-ll-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid (Sudoxicam) * B
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N-(H,5-Dimethy 1-2-thiazolyl )-l|-hydro xy-2-methy 1-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = C
an der Ratte nach oraler Gabe auf ihre antiphlogistische Wirkung mit Hilfe des Kaolinödemtestes, auf ihre Wirkung gegen den Entzttndungsschmerz in der Versuchsanordnung nach Randall-Selitto sowie auf ihre ulcerogene Wirkung am Magen untersucht.
Die Prüfung auf die Wirkung gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote wurde an männlichen Chbb:Thom-Ratten in einem Gewicht zwischen 125 und 150 g durchgeführt. Der Provokation des Kaolinödems diente entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Porsch. £, 607 /^95iL?) eine subplantare Injektion von 0,05 ml einer lOjSigen Suspension von Kaolin in O,85*iger Kochsalzlösung in eine Hinterpfote. Die zweite Hinterpfote erhielt das gleiche Volumen O,85!iiger Kochsalzlösung subplantar. Die Messung der Pfotendicke erfolgte entsprechend den Angaben von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy appl. Immunol. 12, 89 ΑΪ9587) über die Bestimmung des maximalen sagittalen Durchmessers mit Hilfe einer Meßuhr mit konstantem Auflagedruck vor und 5 Stunden nach Ödemauslösung.
Die Prüfsubstanzen wurden 30 Minuten vor der Ödemauslösung als Verreibung in Kiger Tylose (1 ml/lOOmg Tier) per Schlundsonde verabfolgt.
Von dem Durchmesser der mit Kaolin behandelten Pfote wurde der zu Versuchsbeginn gemessene Pfotendurchmesser sowie die an der Nachbarpfote abzulesende durch die Injektion bedingte Durchmesserzunahme abgezogen und die Differenz als echter Schwellungewert weiterverrechnet.
Die ED,c für das Kaolinödem wurde nach linearer Regressionsanalyse mit den Vertrauensgrenzen nach PieHer (Quart. J. Pharm. Pharmacol*
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17i 117 /19M7) *ls die Dosis berechnet, die zu einer Reduktion der Pfotenschwellung um 35 % gegenüber der bei den Kontrolltieren beobachteten führte.
Die Prüfung der Ulcerogenität am Rattenmagen erfolgte an männlichen und weiblichen (1:1) Chbb: Thom-Ratten in einem Gewicht zwischen 130 und 150 g zu Versuchsbeginn. Die Prüfsubstanzen wurden an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in ljtiger Tylose (1 ml/100 g Tier) per Schlundsonde verabfolgt.
4 Stunden nach der letzten Applikation (d.h. am 3. Tag) wurden die Tiere durch eine Überdosis Äther getötet. Die Mägen wurden präpariert, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und zur makroskopischen Beurteilung unter fließendem Wasser abgespült. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Magenulkus bzw. eine hämorrhagisahe Erosion aufwiesen, wurde nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. £6, 99 /19*9/) die ED50 als die Dosis berechnet, die bei 50 % der Tiere ulcerogen wirkte.
Die Prüfung der Wirkung gegenüber dem Entzündungeschmerz erfolgte mit der Methode nach Randall und Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111, M09 (1957) an männlichen 100-130 g schweren Chbb: Thom-Ratten. Die Prüfsubstanzen wurden 90 min. nach Auslösung des Hefeödems per Schlundsonde beigebracht. Weitere 90 min. danach wurde bei mit Prüfsubstanz behandelten Tieren und den nur mit dem Vehikel Methylzellulose behandelten Kontrolltieren die Schmerzschwelle bestimmt und nach linearer Regressionsanalyse eine ED^0 mit den Vertrauensgrenzen nach Pieller als die Dosis berechnet, die eine Anhebung der Schmerzschwelle um 50 % bewirkte.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
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Die Substanz A zeichnet sich bei der pharmakologischen Prüfung an der Ratte gegenüber der Substanz B durch eine gesteigerte Wirkung gegenüber dem Entzündungsschmerz und eine bessere Verträglichkeit (geringere Ulcerogenität am Magen) bei einer gleich· guten antiexeudativen Wirkung aus.
Der Substanz C ist die Substanz A durch eine mehrfach stärkere antiphlogistische und analgetische Wirkung überlegen.
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Pharmakologische Effekte an der Ratte
Substanz Kaolinödem
ED35 mg/kg 		Randall-Selitto
ED,- mg/kg		 Ulcerogenität am Magen
ED50 mg/kg
A 5,3 5,6 1,96
oVergleichssubs
OD B
10 C
cn v 		tanzen
5,2
18,4		 9,2
46,0 		0,95
1.32
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l.l-dioxid
26,9 g (0,1 Mol) M-Hydroxy^-methyl^H-l^-benzothiazin^-carbonsäuremethylester-l,l-dioxid und 12,5 g (0,11 Mol) 2-Amino-5-methyl-thiazol wurden in 4 1 Xylol 24 Stunden am Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das dabei entstehende Methanol wurde mit 4-8-Molekularsieb, das sich in einem Soxhlet-Aufsatz befand, entfernt. Die heiße Reaktionslösung wurde filtriert. Aus dem Piltrat kristallisierte beim Abkühlen und Stehen über Nacht das Rohprodukt (32,0 g, 91 % der Theorie) aus. Nach Umkristallisation aus Äthylenchlorid wurden 26,0 g (74 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazölyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid erhalten; F.: 254°C (Zersetzung);
IH-NMR (/pg7-DMS0): S- 8,2 - 7,8 (m, 4, 5-H bis 8-H); 7,36 (d, 1,J= 0,75 Hz, 4'-H); 2,90 (s, 3, N-CH3); 2,36 (d, 3,J= 0,75 Hz, 5'-CH3) und 2 austauschbare Protonen.
°14Η13Ν3°4Σ 52 (351 ,40) 3 ,73 N 11 .96 S 18, 21
Ber.: C 47 .85 H 3 .72 11 ,72 18, 40
Oef.: 47 .65
Beispiel 2
Natriumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)- 2H-1.2-benzothiazin-3-carboxamid-l.l-dioxids
Zu einer Lösung von 1,1 g (20 mmol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wurden 7,0 g (20 mmol) M-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methy 1-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid gegeben.
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Es wurde erwärmt und die entstandene gelbe Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton und Äther versetzt, abfiltriert und ergab 7*25 g (97,5 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid-natriumsalz; F.: 21Ί°Ο (Zersetzung).
Beispiel 3
4-Hydroxy-N-(5-me thy 1-2-WiIaZoIyI)^H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Hergestellt aus 1l-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäuremethylester und 2-Amino-5-methyl-thiazol analog dem Beispiel 1. Das Rohprodukt (65 % der Theorie) wurde durch Säulenchromatographie (Merck-KieseIgel 60, Korngröße: 0,2 - 0,5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Äthanol (97:3) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 1-Hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid in einer Ausbeute von 31 % der Theorie; F.: 233°C (Zersetzung) aus Äthylenchlorid.
Beispiel 1
2-Äthyl-i|-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l.l-dioxid
Hergestellt aus 2-Äthyl-'l-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäuremethylester-l,l-dioxid und 2-Amino-5-methyl-thiazol analog dem Beispiel 1 in einer Ausbeute von 82 % der Theorie; F.: 0 (Zersetzung) aus Xylol.
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(365,13)
Ber.: C 19 ,30 H .11 N 11 ,50 S 17 ,55
Gef.: 19 .25 ,07 11 ,10 17 ,72
Beispiel 5
N-(5-Äthyl-2-thiazolyl)-1-hydroxy-2-methyl-2H-l12-benzothiazin-3-carboxamid-l1l-dioxid
Hergestellt aus 1l-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäureinethylester-l,l-dioxid und 5-Äthyl-2-amino-thiazol analog dem Beispiel 1 in einer Ausbeute von 67 % der Theorie; F.: 26O0C (Zersetzung) aus Xylol.
C15H15N3( 3I5 32 19 (365, 13) ,11 N 11 ,50 S 17, 55
Ber. : C 19 ,30 H 1 ,19 11 ,30 17, 63
Gef.: .20
Beispiel 6
1-Hydroxy-2-methyl-N-(5-n-propy1-2-thiazolyl)-2H-l>2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Hergestellt aus i-Hydroxy^-methyl^H-l^-benzothiazin^-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-5-n-propyl-thiazol in Toluol analog dem Beispiel 1 in einer Ausbeute von 18 % der Theorie; F.: 210°C (Zersetzung) aus Dioxan/Petroläther.
C16H17N3O11S2 (379,^6)
Ber.: C 50 »61 H 1» ,52 N 11 ,07 S 16 ,90
Gef.: 50 ,90 ,61 10 ,97 17 ,00
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Beispiel 7
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1.2-ben8othiazin-3-earboxamid-l.l»dioxid
Hergestellt aus '»-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benaothiazin-3-carbonsäureäthylester-l,l-dioxid und 2-Amino-5-methyl-thiazol analog dem Beispiel 1 in einer Ausbeute von 76 % der Theorie, P.: 251J0C (Zersetzung) aus Äthylenchlorid.
Beispiel 8
2-Äthyl-4-hydroxy-N- (5-methy 1-2- thiazolyl )-2H-l,2-benzothiazin-3"carboxainid-l>l-dioxid
Zu einer Lösung von 0,7 g (2 mmol) 4-Hydroxy-N-(5-methy1-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid in 30 ml Methanol und 2,0 ml 1 N Natronlauge wurden 0,91 g (6 mmol) Äthyljodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Merck-Kieselgel 60, Korngröße 0,2 - 0,5 mm; Elutionsmittel: Chloroform/ Äthanol 95:5) gereinigt und ergab nach Umkristallisation aus Xylol 0,35 mg (48 % der Theorie) 2-Xthyl-4-hydroxy-N-(5-methy1-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid; F.: 247°C (Zers.) aus Xylol.
C15H 15N3°4 S2 49 (365 .43) 4 ,1* N 11 .50 S 17 .55
Ber. : C 49 .30 H 4 ,24 11 ,60 17 ,42
Oe f. •
• 		,20
889825/0284
Beispiel 9
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Hergestellt aus 4-Hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid und Methyljodid analog Beispiel 8 in einer Ausbeute von Ί0 % der Theorie; F.: 251J0C (Zersetzung) aus Äthylenchlorid.
Beispiel 10
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H- lt2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
1,0 g (3 mmol) 1l-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-lt2-benzothiazin-3-car^oxamid-l,l-dioxid wurden mit 1,15 g (10 mmol) 2-Amino-5-methyl-thiazol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Xylol 72 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 2N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde säulenchromatographisch (Merck-Kieselgel 60; Korngröße: 0,2 - 0,5 mm; Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol, 95:5) gereinigt und ergab 0,25 g (24 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methy1-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dloxid; Schmelzpunkt: 2540C (Zersetzung) aus Äthylenchlorid.
C111H 13N3°4 S2 47 (351 H 3 .73 N 11 .96 S 18 .21
Ber. : C 47 ,85 3 .78 11 ,86 18 ,01
Gef. •
• 		.70
909825/0284
27S6113
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 2bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 25 mg, die Tagesdosis 5 bis 200 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:
Beispiel I
Tabletten mit 10 mg !»-Hydroxy^-methyl-N-iS-methyl^-thiazolyl)· 2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dloxid
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält 10,0 > mg
Wirksubetanz 112,0 mg
Maisstärke 175,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3.0 mg
Magnesiumstearat 300,0 mg
Herstellungsverfahren!
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer
1 ligigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Wasser durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite granuliert, bei *5°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
90982 5/0 28
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel II
Dragees mit 10 mg M-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)· 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-ljl-dioxid
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Maisstärke 260,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat *».O mg
300,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer lOJigen wäßrigen Gelatine-Mischung durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 1IS0C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 300,0 mg
Stempel: 10 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 580 mg.
909825/0284
5.0 mg
385,0 mg
6,0 mg
1.0
Beispiel III
Gelatine-Kapseln mit 5 mg i-Hydroxy^-methyl-N-CS-methyl^- thiazolyl)-2H-1.2-benzothiazin-3-carboxamid-l.f.-dioxid
Zusammensetzung
1 Gelatine-Kapsel enthält:
Wirksubstanz Maisstärke
Aerosil
Magnesiumstearat
ΊΟΟ,Ο mg
Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt. Kapselinhalt: 400 mg
Beispiel IV
Suppositorien mit 25 mg M-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)· 2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l«l-dioxid
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 25,0 mg Suppositiorienmasse (z.B. Witepsol W Ί5) 1725.0 mg
1750,0 mg
989825/0284
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubetanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. Zäpfchengewicht: 1,75 g
Beispiel V
Suspension mit 25 mg 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)· 2H-l12-benzothiazin-3-carboxamid-l.l-dioxid in 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) Benzoesäure Natriumcyclamat Aerosil
Polyvinylpyrrolidon Glycerin
Grapefruit-Aroma Dest. Wasser ad Herstellungsverfahren:
In dem auf 70°C erwärmtem Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebenen Volumen aufgefüllt. 5ml Suspension enthalten 25 mg Wirksubstanz.
909825/0284
0,5 g g
0,02 g g
0,1 g
0,2 g
1,0 g
0,1 g
25,0 ml
0,1
100,0

Claims (1)

  1. Dr. Karl Thomae GmbH Case 5/723 Dr.Bu/ro
    Neue 1»-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxatnid-l,l· dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche:
    Neue M-Hydroxy^H-l^-benzothiazin^-carboxamid-ljl-dioxide der allgemeinen Formel I,
    R,
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und
    R2 eine Methyl-, Xthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, und deren
    physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder
    organischen Basen.
    909825/0284
    ORWlNAL INSPECTED
    2. 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxainid-l,l-dioxid und dessen physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    3. Verfahren zur Herstellung von neuen M-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxiden der allgemeinen Formel I
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) ein l|-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäureester-l,ldioxid der allgemeinen Formel II,
    C-O-R,
    (II)
    909825/0284
    in der R- eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylreet bedeuten und
    R-. wie oben definiert ist, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III,
    N-
    (III)
    in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 60 und 2000C umgesetzt wird oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Methyl- oder Xthylgruppe bedeutet und R2 wie eingangs definiert ist, ein 4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, mit einem Alky!halogenid der allgemeinen Formel V,
    R11 - Hai
    909825/0284
    -Ij-
    in der Hal ein Halogenatom und R1^ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0 und 800C behandelt wird, oder
    c) ein i»-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid der allgemeinen Formel VI,
    (VI)
    in der R1J ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Nitro-, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet und R wie eingangs definiert ist, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III,
    NHo-
    XN—'
    -R2
    (III)
    in der Rg die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 80 und 200°C umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine nach den obigen Verfahren erhaltene Verbindung
    909825/0284
    der allgemeinen Formel I mittels einer anorganischen oder organischen Base anschließend in ihr Salz übergeführt wird.
    Ί. Verfahren nach Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß der entstehende Alkohol durch azeotrope Destillation entfernt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 3b, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -alkoholate oder tertiäre Amine in wässerigem, alkoholischem oder wässerig-alkoholischem Medium oder Alkali- oder Erdalkalimet;/ anhydride in aprotischen organischen Lösungsmitteln verwendet werden, wobei bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkacarbonaten auch aliphatische Ketone als Lösungsmittel in Frage kommen.
    6. Verfahren nach Anspruch 3c, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Xylol bei Siedetemperatur durchführt und katalytische Mengen von p-Toluolsulfonsäure zusetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 3d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung eines Enamincarbonsäurechlorids der allgemeinen Formel VII mit einem Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen Base erfolgt.
    8. Verfahren nach Anspruch 3d, dadurch gekennzeichnet, daß das
    als Zwischenprodukt auftretende Enamincarboxamid der allgemeinen Formel VIIa mittels wässerigen oder wässerig-alkoholischen Lösungen von Halogenwasserstoffsäuren hydrolysiert wird.
    9. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und übliche Träger- und/oder Zusatzstoffe.
    909825/0284
    10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder von deren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln auf nicht-chemischen Wege.
    11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder von deren Salzen zur Behandlung entzündlicher, insbesondere rheumatischer Erkrankungen.
    909825/0284
DE19772756113 1977-12-16 1977-12-16 Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2756113A1 (de)

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