CS202515B2

CS202515B2 - Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides

Info

Publication number: CS202515B2
Application number: CS788286A
Authority: CS
Inventors: Guenter Trummlitz; Wolfhard Engel; Ernst Seeger; Guenther Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-12-16
Filing date: 1978-12-13
Publication date: 1981-01-30
Also published as: PT68915A; MX9202949A; NO150203C; DK562078A; LU88557I2; EP0002482B1; CA1102802A; FI61896C; NO784231L; AU522538B2; NL940002I1; DE2860445D1; IE48042B1; PL211753A1; IE782482L; NL940002I2; ES8802454A3; JPS6324997B2; NO150203B; RO75792A

Description

Jejich fyziologicky snášitelrých solí s anorganickými nebo organickými - bázemi, způsobu výroby těchto látek a léčiv obsauUících. zmíněné látky jako účinné složky. Ze solí s organickýei bázeei jsou zvláěí význeené soli s N-eeeihyl-D-glukaeinee, protože se velel dobře hodí k přípravě roztoků pro injekce, ' ’ ‘ .ií

Ve shora uvedenée obecném vzorci I . eejí jednotlivé obecné symboly následující významy:

R^, znamená atom vodíku ne^bo methylovou ^či ethylovou sbipinu,'

R₂ představuje mmthylovou, ethylovou nebo n-propylovou skupinu a'

Y -’ znamená atom vodíku, mmthylovou skupinu, methoxyslkipinu., atom fluoru nebo atom chloru.

V DOS δ. 1 943 265 jsou popsány 3,4-dihydro-2H-l122bbenothiazin-1,1-dioxidy příbuzné se sloučeninEmi obecného vzorce I. S překvapením však bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I co do protizánětlivé účinnosti - a snášitelnosti významně převyšují i .koonsitučně nejblíže příbuzné sloučeniny popsané - v této pubbikaci.

Všechny sloučeniny shora uvedeného obecného - vzorce I je možno připravit tak, že se deriváty 4-hydroxy-2H-1,2-benzoohiaain-1,1-dicxid-3-aarboxylových kyselin obecného vzorce II

OH

ve kterém

X znamená nucleofilně vyměnitelnou skupinu, zejména alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylakooDyskupinu obsaahjící celkem 7 až 10 atomů uilíku, fenyloxyskupinu, atom halogenu, volnou aminoskuppnu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uilíku, cykloaakylaminoskupinu se 3 až 10 - , atomy uhlíku, f enyl akkyamiin o skupinu obeiarnuící celkem 7 až 10 atomů uHíku,nebo aniinnoskupinu a

Η, a I maaí shora uvedený význam, nechví reagovat s aromatickým aminem obecného vzorce III

ve kterém '

Rg má shora uvedený význam. .

Reakce esterů karboxylových kyselin obecného vzorce II s aromatickými aminy obecného vzorce III se provádí ve vhodných indiferentních organických rozpouštědlech, v aromatických uhlovodících, jako v benzenu, toluenu; - xylenu, chlorbenzenu, o-dicllcrbenzenu nebo v dimethylformamidu, - íimetlyLtcettmidu či <Ηϋtthlsulfoxidu, v hexεtlrthhlfocaootrdamidu, v etherech, jako v dimethoxyethanu,- íiret^h’letheгu_/ditthlltng^^lu nebo - ^feny!.etheru,- nebo- také přímo v nadbytku výchozího aminu- Pracuje se při teplotě od ⁶⁰ do ^{200 0}C, p^řičem^ž pokud X v ^- obecném vzorci ^II postavuje alkox^tapinu prov^ádí se reakce při teplotě mezi 20 a 180 °C.-Reakce se s výhodou provádí v toluenu či xylenu za varu a pokud v obecném vz^o^í^i II - znamená X tllюxyakupinu, fenyl aldoэyakupinu nebo - fenyloxyskupinu, odstraňuje se při reakci vonikltící alkohol nebo fenol ^^tropickou deeU-lací nebo záhřevem k varu pod zpětným chladičem, popřípadě za poouití So^l^tova extraktoru naplněného molekulárním sítem. Produkt buá z reakční směsi - přímo - oylk'ystaluít nebo se, při pouužtí rozpouštědel '^βΙζ.Ι^οΙ S vodou, vysráží přídavkem vody. Pokud X v obecném vzorci

II. představuje aminoskupinu .nebo substituovanou a^!^i^<^i^]k^i^inu * definovanou výše, přidává se . při reakci s výhodou ještě katalytické mloCiSví p^olnemu-íonové kyseliny a aromaatc^. amin se používá v ntdíyltkι. '1 v tomto případě vyHrystaluje produkt z reakční игГп! přímo, v každém případě jej však lze získat odpařeni rozpouštědla. Při pouští reakčního rozpouštědla s vodou lze produkt rovněž - vysrání přídavkem vody.

V četných případech se doporučuje před provedením shora popsané reakce cHránt 4-hydroxyskupinu ve sloučenině obecného vzorce II chrámci skupinou,- která se po ukončení reakce znovu odštěpí. Výhodná je například ether lokace 4-1ií roxy slupiny, při níž se tato hydroxyskupina o sobě známým způsobem převede na odp^ví^ící - alkoxyslupinu nebo ftnyltlkcxlslupinu, například na tlloxyakupinu s 1 -až 8 atomy uhlíku nebo £^1181^x^1^1^ obs sanuje! celkem - 7 až 10 atomů uilíku, - přičemž tyto chránící skupiny se po ukončení reakce znovu odštěpí, například záhřevem v minerálních kyselinách, jako v kyselině bromovodikové, na teplotu do 100 °C, nebo přídavkem bortriclldriíu, v inertních rozpouštědlech, jako v chlorovaných uhldvod^ících^{, p}ři teploto mezi -80 °C a +⁸° °C.

Sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno převádět o sobě známým způsobem na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými bázemi. Jako báze přicházejí v.úvahu například alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, trialkylamoniumhydroxidy, alkylaminy, výhodně aminopolyalkoholy, zejména však N-methyl-D-glukamin.

Jako výchozí látky používané estery obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkóxyskupinu, fenylalkoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, jsou obecně známé a lze je připravit například postupem popsaným v DOS δ. 1 943 265 (viz rovněž americký patentní spis ě. 3 591 584). Vychází se například ze známých esterů 1,1-dioxidů 3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-octových kyselin [Chem. Berichte JO., 1267 (1897)], к nimž se přidá alkoxid alkalického kovu, například ethoxid sodný, v organickém polárním rozpouštědle, jako v dime thyl sulf oxidu nebo dime thylf ormamidu. Dojde к reakci spojené s přesmykem, jíž se po okyseleni získá odpovídající ester obecného vzorce II, v němž R^ znamená atom vodíku. Má-li se do polohy 2 takovéhoto esteru zavést některá jiná ze skupin uvedených výše ve významu symbolu R₁, děje se tak nejvýhodněji působením alkylhalogenidu, s výhodou alkyljodidu, přičemž alkylace se provádí v přítomnosti báze.

Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém X znamená aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, jsou známé z literatury. Tyto látky lze získat například podle údajů uvedených v DOS Č. 1 943 265 (viz rovněž americký patentní spis č. 3 591 584) z esterů 1,1-dioxidů 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylových kyselin obecného vzorce II reakcí s aminy obecného -vzorce NHg-R^, v nějnž R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu obsahující celkem 7 až 10 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, v indiferentním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu či terč, butanolu,' při teplotě mezi 20 a 200 °C.

Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom halogenu, se získají například reakcí odpovídajícího 1,1-dioxidu 4-hydroxy- nebo 4-alkoxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny s thionylhalogenidem v rozpouštědle, jako v benzenu nebo dimethylformamidu, při teplotě až do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou rovněž známé £viz H. Erlenmeyer, Z. Herzfeld a B. Prijs, Helv. Chim. Acta J8, 1291 (1955) nebo K. D. Kulkarni a Μ. V. Shirsat, J. Sci. and Ind. Research (India), J8B, 411 (1959), C. A. 2i,’ 14230 d (1960)] .

Jak již bylo uvedeno výše, mají 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidy obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky snáŠitelné soli s anorganickými nebo organickými bázemi cenné farmakologieké vlastnosti. Tyto sloučeniny působí silně protizánětlivě, zmírňují bolest při zánětech, jsou zvlášť vhodné к léčbě revmatických onemocnění a vykazuji antithrombotický účinek.

Tak například byla testována látka A podle vynálezu, v porovnání se známými látkami В a C, na krysách (orální podání), co do protizánětlivě účinnosti proti arthritidě vyvolané pomocnou látkou, co do účinnosti proti bolesti při zánětu (pokusná metoda., kterou popsali Randall-Selitto), jakož i co do uleerogenní účinnosti na Žaludek krys. Mimoto byla zjišťována akutní toxicita těchto látek pro myši při orálním podání.

A = 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-níetKyl-2-thiazolyl)-2H-l ,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid В = 4-hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-1^-benzothiazin-J-karboxamid-l,1-dioxid C = 4-hydroxy-2-methy1-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (Sudoxicam)·

202515 4

Stanovení účinnosti proti arthritidě vyvolané u krys pomocnou látkou

Krysím samcům (Chbb:TH0M), majícím na začátku pokusu průměrnou hmotnost 210 g, se do* pravé zadní tlapky subplantárně injikuje 0,1 ml 1% suspenze M-butyricum ve viskózním parafinovém oleji.

Testované sloučeniny se podávají zvířatům jednou denně po dobu 20 dnů (počínaje injekční aplikací M-butyricum) za pomoci polykací sondy, ve formě disperze v 1% methylcelulóze (1 ml/100 g hmotnosti zvířete).

21. den po vyvolání arthritidy pomocnou látkou se objem pravé zadní tlapky (na níž doělo к primární zánětlivé reakci), jakož i levé zadní tlapky (na níž došlo к specifické imunologicky podmíněné zánětlivé reakci) zvířat ošetřených testovanou sloučeninou porovná 8 objemem odpovídajících tlapek kontrolních zvířat, jimž testovaná sloučenina nebyla podána.

Pomocí lineární regresní analýzy se vypočte hodnota ED^q s mezemi spolehlivosti podle Fiellera [Quart. J. Pharm. Pharmacol. 12, 117 (1944¾ jako dávka vedoucí к potlačení otoku tlapek o 50 % v porovnání s kontrolními zvířaty.

Stanovení ulcerogenního účinku na Žaludek krys

Samcům krys (Chbb:THQM), majícím na začátku pokusu průměrnou hmotnost 130 g, krmených ad libitum standardním krmivém (Altromin-R), se za použití polykací sondy po 3 po sobě následující dny jednou denně podává testovaná sloučenina ve formě disperze v 1% methylcelulóze (1 ml/100 g hmotnosti zvířete).

Za 4 hodiny po poslední aplikaci se zvířata usmrtí, jejich žaludky se vypreparují a sliznice se po promytí makroskopicky prozkoumá.

Z procenticky vyjádřeného počtu zvířat, u nichž se vyvinul alespoň jeden vřed, popřípadě krvácivá eroze Žaludeční sliznice, se metodou, kterou popsali Litchfield a Wilcoxon [j. Pharmacol. exp. Therap. 96. 99 (1949)], vypočte hodnota ED^q.

Stanovení akutní toxicity

Stanovení akutní toxicity se provádí na myších samcích a samicích (Chbb:NMRI(SPF)J o průměrné hmotnosti 20 g (pro každou dávku se používá skupina obsahující stejný podíl samců a samic). Zvířatům se podává testovaná sloučenina ve formě disperze v 1% methylcelulóze (0,2 ml/10 g hmotnosti zvířete) za pomoci polykací sondy.

) Z procenticky vyjádřeného počtu zvířat, která po podání různých dávek testované látky uhynulá během 14 dnů, se metodou, kterou popsali Litchfield a Wilcoxon (viz shora uvedenou citaci), vypočte hodnota ДОэд·

Výsledky

Výsledky shora popsaných pokusů jsou shrnuty v níže uvedených tabulkách 1 až 3.

Sloučenina A se, pokud jde o zánětlivou primární reakci u krys na místě injekce pomocné látky, jeví jako zhruba třikrát účinnější než sloučenina C. Proti specifické, imunologicky podmíněné zánětlivé reakci na kontralaterální tlapce (specifická sekundární reakce) je sloučenina A zhruba pětkrát účinnější než sloučenina C. Snášítelnost sloučeniny A pro žaludek je nicméně značně lepší než snášitelnost sloučeniny C. Látka C je vzdor své slabší pro^izánětlivé účinnosti dvojnásobně silnějším ulcerogenem (pokud jde o žaludek krys),než látka A. Terapeutická šíře látky A je téměř sedmkrát větší než terapeutická šíře látky C (viz tabulku 4).

5.- 202515

Sloučenina B nedosahuje co do protizánětlivé účinnost,! ' účinků ’ látky A. Rozhodující ' nevýhodou látky B je však její silná ulcerogenita prožaludek (více než šestkrát vyšší než . u látky A). Protože ulcerogenní účinek sloučeniny B je relativně ‘silnější než účinek protizáně tlivý, nedá se sloučenina B terapeuticky použžt jako antifoogisikům.

Terapeutický index látky B je ještě nižší nežlátky C (viz tabulku 4)· Terapeutická šíře látky A je desetkrát vyšší než terapeutická šíře látky B.

V hodnotách akutní, toxicity nejsou mezi třemi tesoovanými látkami žádne výrazné odchylky, což znamená, že odstup mezi protizánětlivě účirmými dávkami a toxidými dávkami je u látky A značně větší než u obou dalších sloučenin (viz tabulku 5). Toto zjištění má však pouze malý význam. Při terapeutikkám použití nesteroidních arťiflogittik není akutní toxicita limitujícím faktorem dávkování. U této skupiny léčiv je tospíše ulcerogenní účinek na gastrointestinální trakt, který při dlouhodobějším podávián! omezuje výši denních dávek.

. Tabulka 1

Srovnání účinnooti proti arthritidě vyvolané u krys pomocnou látkou, při denním orálnm podávání po dobu 21 dnů (hodnoty ED^q)

Testovaná	Účinek proti primární reakci	' Účinek pro 1ti sekundární reakci
látka .	Eó₅₀ mj/kg ^x)	ED₅0 ®s/kg
. A	* 0,28 (0,14 - 0,61)	0,12 (0,09 - 0,14)
B	0,37 (0,30 -0,48)	’ . 0,21 (0,15 - 0,28)
C	0,77 (0,60 - 0,88)	. , 0,60 (0,45 - 0,83)

Legenda:

jako denní dávka


Ulcerogenní účinek n^	žaludek krys po denním orálním podávání po dobu 3 dnů
Testovaná látka	' EDjq ms/kg
A .	2,31 (1,47 - 3,41)
B	0,36 (0,24 - 0,54)
C	0,95 (0,53 - 1,69)

Tabulka 3

Akitní toxicita pro щгё! při orálním podání

Testovaná látka

A

B

C bD₅₀ mg/kg

470 (394 - 562)

488 (287 - 830)

466 (398 - 545)

Tab ulka 4 • Srovnání terapeutické šíře

Testovaná ULcerogerní účinnost látka E^ó mg/kg

I

Účinnost na’arthritidu vyvolanou pomocnou látkou (primární reakce) ed₅₀ msAg

II

Terapeutický indéx I/II

A2,31

В0,31

C0,95

0,Ž8

0.,37

0,77

8,25

0,84 .

1,23

Tabulka 5

Srovnání terapeutické šíře

Testovaná	ld₅₀ mg/kg	Účinnost na artritidu	. Terapeutický
‘látka	vyvolanou pomocnou, látkou (primární reakce)	. / indéx
		ed5₀ mg/kg	I/II
	I	¹¹
A	470	0,28	1 679
. В	488	0,37	1 319
C	466	0,77	605

Níže popsaným postupem’ byl dále testován účinek látek A ’ a C proti bolesti ' piři zánětu:

Stanovení bolestivosti při zánětu bylo prováděno pokusem, který ’ popssai Raiddai a Se^Litto [Arch. int. Pha:rmвco(dУd. 111 . 409 ⁽¹⁹⁵7)] na krysích samcích ⁽СЬЬЬ^НШ) o ’ hmotnaos-i 100 až 130 g.. Testovaná látka byla podávána polykací sondou za 90 minut po vyvolání kvasinkového ’edému. Za dalších 90 minut pak byl zjištěn práh bolestivosti u zvířat ošetřených testovanou látkou a u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno . pouze meethrlcelulózové nosné prot^s^třec^íj á pomocí lineární regresní analýzy s mezemi tpo0eЫ.ivo8ti podle Fiellera byla vypočtena hodnota ED^q jako dávka zvršuUící práh bolestivosti o 50 %.

Výsledky dosažené při tomto testu jsou uvedeny v následnici tabulce 6:

Tabulka 6

Testovaná látka

A srovnávací látka

C

Reainda 1-Selitto

ED-j mg/kg • 5,6

9,2

Látka A se tomto, farmakologie kém testu’ na krysách vyznačuje oppoti látce 0 vyšším účinkem p^Oi bolestivosti při ’ zánětu. .

Vynález blíže ilustrují, následnici příklady proveden, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuUe.

Příklad 1

4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-.2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1, 1-dioxid

26,9 g (0,1 mol) methylesteru 1,1-dioxidu 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 12,5 g (0,11 mol) 2-amino-5-methylthiazolu se ve 4 litrech xylenu v dusíkové atmosféře 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž se vznikající methanol odstraňuje za použití Soxhletova extraktořu naplněného molekulárním sítem 4.10^%. Horký reakční roztok se zfiltruje a filtrát se nechá za chlazení přes noc stát, přičemž se z něj vysráží 32,0 g (91 % teorie) surového produktu. Po překrystalování z ethylenchloridu se získá 26,0 g (74 % teorie) 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu tajícího za rozkladu při 254 °C·

1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty JT):

8,2 - 7,8 (multiplet, 4H, 5-H až 8-H), 7,36 (dublet, 1H, J = 0,75 Hz, 4'-H),2,90 (singlet, 3H, N-CH^), 2,36 (dublet, J - 0,75 Hz, 5*-CH^) a 2 vyměnitelné protony.

Analýza: pro 4^H; 3^N3°4^S2 (351,40) vypočteno: 47,85 % C, 3,73 £ H, 11,96 % N, 18,21 %S;

nalezeno: 47,65 % C, 3,72 % H, 11,72 % N, 18,40 %S.

P ř í к 1 a d 2

Sodná sůl 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu

К roztoku 1,1 g (20 mmol) methoxidu sodného ve 200 ml methanolu se přidá 7,0 g (20 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu. Směs se zahřeje, vzniklý žlutý roztok še zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu к suchu. Ke zbytku se přidá aceton a ether a směs se zfiltruje, čímž se získá 7,25 g (97,5 % teorie) sodné soli 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3~karboxamid-1,1-dioxidu, tající za rozkladu při 214 °C.

Příklad 3

Sůl 4-hydroxy-2-methyl-N-(5~inethyl-2-thiazolyl)-2H-Í,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidu s N-methyl-D-glukaminem

6,0 g (17,1 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l ,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu a 3,33 g (17,1 mmol) N-methyl-D-glukaminu se rozpustí v 1 litru destilované vody. Po zahřátí na 60 °C se roztok zfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí na objem 60 ml. Vykryštelovaná sůl 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu s N-methyl-D-glukaminem se odfiltruje a vysuěí se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným při teplotě 80 °C. Výtěžek produktu tajícího při 110 °C činí 5,2 g (56 % teorie).

Analýza: pro ^C21^H30^N4°9^S2 (546,63) vypočteno: 46,14 % C, 5,53 % H, 10,25 % N, 11,73 % S; nalezeno: 45,95 % C, 5,76 % H, 10,24 % N, 11,98 % S.

P ř í к 1 a d 4

4-Hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z methylesteru 1,1-dioxidu 4-hydroxy-2H-l ,2-benzothiazin-3-karboxyÍové kyseliny a 2-amino-5-methyl

202515 8 thiazolu. Surový produkt rezultující ve výtěžků 65 % teorie se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (Merck-Kieselgel 60, zrnění 0,2 až 0,5 mm) za použití směsi chloroformu a ethanolu (97:3) jako eluačního činidla* Ve výtěžku 31 % teorie se získá 4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-rdioxid, tající po krystalizaci z ethylenchloridu za rozkladu při 233 °C. ,

Analýza: pro ^с;з^нп^М3°4^2 <337,38) vypočteno: 46,29% C, 3,29 % H, 12,45 % N, 19,01 % S;

nalezeno: 46,20 % C, 3,34 % H, 12,52 % N₃ 19,12 % S.

Příklad 5

2-Ethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z methylesteru 1,1-dioxidu 2-ethyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2-amino-5-methylthiazolu. Výtěžek produktu tajícího po krystalizaci z xylenu za rozkladu při 247 °C činí 82 % teorie.

Analýza: pro (365,43) vypočteno: 49,30 % C, 4,14 % H, 11,50 % N, 17,55 % S;

nalezeno: 49,25 % G, 4,07 % Η, 11,40 % N, 17,72 % S.

Příklad, 6

N-(5-Ethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid

Sloučenina^uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z methylesteru 1,1-dioxidu 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 5-ethyl-2-aminothiazolu. Produkt tající po krystalizaci z xylenu za rozkladu při 260 °C rezultuje ve výtěžku 67 % teorie.

Analýza: pro ^ci5^Hi5N3O4S2 (365,43) vypočteno: 49,30 % C, 4,14 % H, 11,50 % N, 17,55 % Sjnalezeno: 49,20 % G, 4,19 % H, 11,30% N, 17,63 % S.

Příklad 7'

4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-n-propyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z methylesteru 1,1-dioxidu 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiázin-3-karboxylové kyseliny a 2-amino-5-n-propylthiazolu v toluenu, ve výtěžku 48 % teorie.

Produkt taje po krystalizaci ze směsi dioxanu a petroletheru za rozkladu při 210 °C.

Analýza: pro C₁₆ ^H17^N3°4^S2 <379,46) vypočteno: 50,64 % C, 4,52 % H, 11,07 % N, 16,90 % S;

nalezeno: 50,90 % C, 4,64 % H, 10,97 % N, 17,00 % S.

Příklad 8

2,6-Dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid . 9 202515 . 4,0 g _ (14 mol) mettýlesteru 1,1-dioxidu 4-hydróxy-2,6-dimethyl-2H-1,2-benzothiaz-in-3~karboxylové 'kyseliny a 2,0 g (17 mmol) 2-amino-5-mothilthiazolu ee vt 200 mL.'etzvodého xylenu 24 hodiny zahřívá k varu pod zpetiýo chladičem. Po ochlazení st krystalická sraženina odfiltruje, a po přetarystatování z etiilenciloridu poskytne3,6 g (70 % teorie) 2,6-dimet^hl-4-:iydro}χlN-(5-Inethyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-etnzotiiazin-3-karbtxamid”1 jl-dioxidu tajícího za rozkladu při 257 °Č.

1H-NMR (CDC1₃ + TFA, hodnoty J): 7,98 (široký singlet, 1H,.5-H), 7,92 (dubbet, 1H, J = 4 Hz,

8-H), 7,7 (široký d^t^bL^t, 1H, J = 4 Hz, ,7-H), 7,47 (dubbet, 1H, J = 1 Hz, 4*-H), 2,96 (singlet, 3H, Ň-CH-) a 2,6 (široký singlet» 6H, 6-CH3 a 5*^3).

Aiaaýza: pro C^H^^C^Sg (365,45) vypočteno: 49,30 % C, 4,14 % H, 11.50 % N, 17,55 % S; nalezeno: 49,40 % C, 4,24 % H, 11,45 $ N, 17,35 % S. .

Použijeeli st jako rozpouštědlo namísto xylenu o-dicilorbtnzen, tet^^^íhydroisďtalen , nebo dioe-thy!. ether diet^iyl^tngliko^lu, získá st stejná sloučenina vt výtěžku 70, 60, resp. 75 % teorie. ' . .

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

g (0,23 mol) 5-oetlh^rlbenzisothiaztt-3(2H)-on-1,1~diuxidu se vnese do roztoku 9,16 g (0,23-mol) hydroxidu sodného v 500 ml vody a zahřeje st k varu. Výsledný roztok se zfíttruje á odphří se ve vakuu. Ke zbytku st někooitarát přidá toluen, který se vždy opět odpaří a k poslednímu odparku se přidá 200 ml dimeehylsulioxidu a 34,72 g (0,32 mol) oetthyesteru kyseliny chlortcttvé. Reakční .směs se 3 hodiny ' zahřívá na 120 °C, pak Se ochládí a za mícháni st vnese do roztoku42 g octěnu sodného vt 300 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje, promuje st vodou, rozmícháse s 200 ml vody, odsaje se k suchu a zbytek na filtru st ještě dosuuí. Získá st 48,8. g (79 % teorie) oetthy.esteru 1_r1-dioxidu 5-oeethУ.-3-·txobenzistthiaztl-2(ЗH)-tcttvé kyseliny o teplotě tání 115 °C.

g (0,14 mol) oetthytsteru 1,1-dioxidu 5'-oeeth^rl-3-oxo-bezZsothiaztl~2(3H)->octové kyseliny se smísí s 23,9 g (0,44 mol) m^1th<^:^idu ' sodného a k smési se za intenzivního míchání přidá nejprve 250 ml bezvodého toluenu a pak 42 ml bezvodého terč, butanolu. Žlutě zbarvená reakční směs st 1 hodinu zahřívá na 65 °C, pak st odh.adí, vylije se do vody s ledem a přidá st k ní ether. Vodná fáze st ještě dvakrát vy třepe etherem a pak se opatrně okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná směs se znoivivy třepe etherem, etherická fáze st promyje vodou a po vysušení se odpaří. Zbytek poskytne po překrystaluváαí z ettylacetátu 2*7,6 g (73 % teorie) oetthryesteru 1,1-diuxidu 4-hyarojQryб-moetyУ-2H-112-bbe^zthiazin-3- ¹-karboxylové kyseliny tajícího při 169 °C.

• ~ f g (0,092 mol) oetthiesteru 1,1-dioxidu 4-hydrotχy·6-meehhУ-2H-112-bbezzthiazin^3-karboxylové kyseliny a 36,9 g (0,26 mol) oetthy-jodidu st suspenduje ve 185 OL tetraiydrufuranu a k suspenzi st přidá roztok 5,2 g (0,092 mol) hydroxidu draselného vt 100 ol vody. Po 24 hodinách se přidá dalších 20 g oeethУ.jtdidu a po dalšío dvacetičlyh-odinovém míchání se odfiltruje vzniklý oetthrlés.ter 1,1-dioxidu 2,6-dimetiyl-4-iydro:χl-2H-112^-bbezz0hiazin-3-karboxytové kyseliny, který se promyje a vysuší. Získá se 9,9g (38 % teorie) produktu tajícího při 186 °C.

Příklad 9

2,7-Dimettyl-4-l'ýldo-ylN-(55metethL-2-tthazoOyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-kεr·btxaoid-1,1-d loxid

Analogicko postupem jako v příkladu 8 st nechá 2,83 g (0»01 mol) oetthye steru 1,1-dioxidu 2,7-fioethll-4·-hydroxy-2H-112-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny reagovat v xylenu s 1,25 g (0,011 mol) 2-aoinó-5-meehhlthiazolu. Získá st 3,1 g (84 % teorie) 2,7-dioethy.202515

-4-hydro2xr-N-(5-metřhl22thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxtmid-1,1-dioxidu tajícího po krystalizaci z xylenu při 228 °C.

Při reakci prováděné·v toluenu vznikne tentýž produkt ve‘výtěžku'70 %.

Aialýza: pao ^Gi5^Hi5^N3°j (365,45) vypočteno: 49,30 %O, 4,14 % H, 11,50% N, 17,55 % S;

nalezeno: 49,25 % C, 4,08 % H, 11,41 % N, 17,62 % S. .

Výchozí · matraá]. se připraví následujícím způsobem:

6-Met^hУ.bbnziiobhíalob-3(2H))·bn-1 ,1-dioxid se analogicky jako ‘ 5-meUhy.bbnziioohíazoo-3(2H)-bn-1,1-dibxid (viz příklad 8) nechá reagovat s hydroxidem sodným a methyleoterem kyseliny chloaoctové za vzniku meUhrle steru 1,1-dioxidu 6-metl'hУ.-3-bbblenzisothiazol-2(3H)-octové kyseliny, tajícho po krystalizaci z methanolu při 139 °C. Následujícím přesmykem působením methoxidu sodného v toluenu a terč. ‘butanolu se získá menlhl.estnr· 1,1-dioxidu

4-íydroxy-7-menthrl-2H-1,2-lnnzothilzin-3-kεr'DObylové klsoniny, který reakcí, s men^hljbdidem poskytne menthlen0ee- 1,1-dioxidu 2,7-dimnthll-4-hydabby-2H-1,2-lnniothiαiin-3-kεrΊbbllové kyseliny o teplotě·tání 183‘°C.

Příklad 10

4-Hlldrbχl--mθ thwoxy-Die tnyí-N- (--те 1Пу^2- thíali0yl)-2H-1,2-Ьпп^^ е^1п-3-каг boxamid-1,1-dioxid

5,2 g (0,017 meo) menthle8tnru Ί,Ι-dioxidu 4“hydroэχy-6-еethobyl2-mеntyl--2H-1,2-lnnzothiazin-3-aabbbxylové kyseliny a 2,2 ‘g (0,019 mol) 2-αminOb5-menthlthiαzblu se ve 200 ml xylenu 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po bcl'h.lzení se krystalický ma^erá! odfiltruje i překrystaluje se z tntrdíydaoiurlмu a získá se 5,8 g (89 % ^oate) 4-hydaoxy-6-еethobχl-2mеthyl-N-(5-mеnhyl-22thilzoly2)22H-1 ,2lnenzbthlazin---αrl0oxlmid-1 ,1 -dloxidu o · teplotě tání 260 °C.

1H-NMR · (CDCI3 + TFA, ^doto^): 7,95 (dublet, 1H, J = 4 Hz,. 8-H), 7,62 (dublet, 1H,

J = 1,5 Hz, 5-H), 7,45 (duHet, 1H, J = 1 Hz, 4*-H),‘ 7,35 (dvooitý duH-eb, 1H, J = 4 Hz i ď = 1,5 Hž, 6-H), .4,00 (singlet, 3H, 2,95 (singlet, 3H, N-CHj a

2,55 (duWet, 3H, · J = 1 Hz, 5*-CH₃).

Analýza: pro ^g15H]5H3°5S2 (381,45) vypočteno: ' 47,23 % · C, 3,96 % H, 11,02 % N, 16,81 % ‘ ‘S; nalezeno:· 47,50 % C, 4,10 % H, 10,87 % N, 16,58 % S.

Výchozí ma^eršl se připraví následujícím postupem: .

5-neíboχlbenzisothiazolз((2H)bbn-111-dioxid se analogicky jako 5-mθnthrlblnziэo0tíazob-3(2H)-bn-1,1-dibxid (viz příklad 8) nechá reagovat s hydroxidem sodným a mеnthУLeotnаem kyseliny chloroctové za vzniku menthl.estnru 1,1^^^^ 5-meehobχlЗзOboblnzi8Obhíаlob-2(3H))-octové kyseliny. Následujícím přesmykem působením methoxidu sodného v toluenu a terč, butanolu se získá meehylestnr · 1,1-dioxidu 4-hydrbxy-6-menhíbyl-H-112-benzobtíazin-3-k:aaloχy3^ové kyselⁱn^y tající po to^taldzaci ze· smžisi et.hylace^tu a c^lohexanu ^při ¹⁸³ °^C, který po následnici me^hy-aci metk/ljodidem poskytne menth’^rle8tna 1,1-diobidu 4-hydroxy-6-methoxy-2-metl^hyL-^2H-¹,²-^lnniothiliin-3-karbobkové tysel^ o ‘ ^tání ¹⁶⁴ °C.

Přřkad 11

6-íh0or-í-hydbbyy22-meUyΊ-N((5-mntly2L2--íhiabolyl)н21-1 ,2-lnniothiαiin-3-kEr?loxαmid-1 ,1-dloxid '

20254 5

5,0 g (16,5 mmol) methylesteru 1,1-dioxidu 6-chlor-4-hydroxy-2-шеthyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2,1 g (13,5 mmol) 2-amino-5-methylthiazolu se ve 300 ml bezvodého xylenu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem v Soxhletově aparátu naplněném molekulárním sítem 4.10“'°m. Po ochlazení se vykrystalováný surový produkt odfiltruje a překrystaluje se z dioxanu. Získá se 4,9 g (77 % teorie) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiažin-3-karboxamid-1,1-dioxidu tajícího za rozkladu při 285 °C.

1H-NMR (per deuterodimethylsulf oxid, hodnoty^*): 8,05 a 7,9 (multiplet, 3H, 5-H, 7-H a 8-H), 7,36 (dublet, J = 1 Hz, 4*-H), 2,95 (singlet, 3H, N-CH^), 2,35 (dublet, 3H, J = 1 Hz, 5*-CH₃) a 2 vyměnitelné protony.

Analýza: pro Cj2^N3°4^S2^G1 ¢385,86) vypočteno: 43,58 % C, 3,13 % H, 9,19 % Cl, 10,89 % N, 16,62 % Sj nalezeno: 43,42 % C, 3,21 % H, 9,28 % Cl, 10,68 % N, 16,60 % S.

Výchozí materiál se připraví následujícím postupem:

43,6 g (0,18 mol) sodné soli 5-chlorbenzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidu (připravené z 5-chlorbenzisothiazol-3(2H)-on-1 ,Ί-dioxidu a louhu sodného) a 35 ml (0,21 mol) methylesteru kyseliny chloroctové se ve 100 ml dimethylsulfoxidu 3 hodiny zahřívá na 120 °C. Po ochlazení se z reakční směsi oddestiluje ve vakuu 80 ml dimethylsulfoxidu a zbytek se za míchání vnese do 700 ml vody obsahující 100 g octanu sodného. Vysrážený methylester 1,1-dioxidu 5-chlor-3-oxobenzisothiazol-2(3H)-octové kyseliny se odsaje a po promytí se vysuší. Získá se 31,1 g (60 % teorie) Žádaného produktu tajícího při 118 °C.

24,5 g (84,5 mmol) této sloučeniny se spolu s 13,5 g (253 mmol) methoxidu sodného ve 190 ml bezvodého toluenu (za přídavku 17 ml suchého terč, butanolu) 45 minut zahřívá na 80 °0. Ochlazená reakční směs se za míchání vylije do vody s ledem a extrahuje se etherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, třikrát se promyje vodou a vysuší se. Získá se 14,6 g (60 % teorie) methylesteru 1,1-dioxidu 6-chlor-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny tajícího za rozkladu při 221 °C.

Reakcí 14,5 S (50 mmol) methylesteru 1,1-dioxidu 6-chlor-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny s 21,3 g (150 mmol) methyljodidu a 50 ml 1 N louhu sodného ve 165 ml methanolu se získá 12,35 g (81 % teorie) methylesteru 1 ,1-dioxidu 6-chlor-4-hydroxy-

2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 201 °C.

Příklad 12

7-Fluor-4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,í-dioxid

0,29 g (1 mmol) methylesteru 1,1-dioxidu 7-fluor-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiar zin-3-karboxylové kyseliny a 0,125 g (1,1 mmol) 2-amino-5-methylthiazolu se v 50 ml xylenu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu к auchu a zbytek se překrystaluje ze směsi xylenu a cyklohexanu. Získá se 0,21 g'(57 % teorie) 7-fluor-4-hydroxy-2-methyl-N-(5-me thyl-2-thi azolyl)-2H-1,2-benzo thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu o teplotě tání 233 °C.

Při použití benzenu jako rozpouštědla se po třicetihodinovém zahřívání docílí stejného výtěžku produktu.

Analýza: pro C₁^HjgFN^O^Sg (369,40) vypočteno: 45,52 % C, 3,27 % Η, 11,38 % N, 17-,36 % ’ S; nalezeno: 45,40 % C, 3,18 % H, 11,42 % N, 17,18 % S. ·

Výchozí' látka se připraví následujícím způsobem: . '

6-Fluorbenzisothiazoo-3(2H)-on-1,1-dioxid se aniOLogicky jako 5-chLorbenzisotW.azol-3(2H)-on-1,1-dioxid (vio příklad 11) nechá reagovat s louiiem sodným a methyLeoterem kyseliny ciloroctové za vzniku metlhlesteru 1,1-dioxidu6-fluor~Зtoxobenzioothiazol-2(3H)-tcttvé kyseli-ny tajíc^hho· po· krystall-zaci ze směsi iso^^anolu a ^trolettoru při ⁸⁶ °C. Následujícím pře smykem působením methoxidu sodného se získá οθΉ^^3^γ 1,1-dioxidu 7-fl^uor-4-^hydroxy-2H-1,2-^btzzot^hiaoⁱn-3-karbox^ylové kyseliny o tapiok tání ²⁰⁶ °0, který ^po reakci s metthrljodidem poslkytne meeti-leste 1,1-dioxidu 7-fUuor44hУyduoxy-2-ottill-2--1,2-btzou^thiaoin-3“karbox^ylové ^soIíz¹ tající po kr^talizaci z ^tylenel^oridu při 191 °^C.

Příklad 13

4-HУd^oxχl2“^πm1tιyil·N-(5-methyl-2-t]hLazolyl)-2H-1,2-beziotiiazZnзЗ-karboxamid-1,1-dioxid . s '

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z ethylesteru . IJ-diox^u 4-ⁱydroз^χr-2-oe^th^il-2H-/^,2-btzzut^idazin-3-karbox^ylu^lé ^βοϊΐ^ a 2-amino-5-metlhl.thLaoolu, ale za použití u-ddcilórbezztzu jako rozpouštědla, ve výtěžku 76 % teorie. Prodat taje po k^stel-izaci z za rozladu při ²54 °C.

Analýza: pro Cio^h10^N304^S2 (351 ,40) vypočteno: 47,85 % C, 3,73 % H, 11,96^;% N, 1β,21 % S; > , nalezeno: 47,91 % C, 3,78 % Η, 11,80 % N, 13,42 % S.

P'Píkl a d 14

4-¾_llLrouχl2-metl·ξii-N-(55meUχil-2-thiazolyl)-2--1,²-bezzotiiazZnзЗ-karboxamid-1,1-diuxid

- i ' ·

1,23. g (4,5 mmo). chloridu 1,1-dioxidu 4-hldrouχl²-Inethhl-²H-11²-benzo0hiaziz-3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml dimethyioormemidu a k roztoku se po částech přidá 1,0 g (9 mmo) 2-aminzo5-mGthilltiiaoolu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě míst-noos!, přidá se k ní 40 ml vody, výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místzoosd, načež se vyloučená sraženina oddiltruje, pro^je a vysuší. Po překryste!.ování z ttilltzchloгidu se získá 0,4 g (25 % teorie) 4-iyddouχl--met^цi.lN-(55mettyil²-thiazo0yl)-²--1,²-btnzoUhiazin-3-karboxanid-1j1-dioxidu tajícho za rozkladu při 254 °C. ’

Analýza: pro ^0-13^3^^2 (351 ,40) vypočteno: 47,85 % C, 3,73 % H, 11,96 % N, 18,21 % S; nalezeno: 47,75 % C, 3,88 %Η, 11,69 % N, 17,98 % S.

.Příklad 15

4-Hydruxl-2-me thУl-N-ζ5-iettil---thiazo0yl)-²--1,2-bezzutidazdz-3-aarboxaodd-1 ^-dioxid

1,0 g (3 mmmo) 4-iydroJχl2-metthl-N-ftrnrl-2--1_J2-btzootidao^dz-3-kírrbuxao^dd-1,1-dioxidu sě 'spolu s 1,15 g (10 mmoo) 2-aminoo5-methiltlh.aoolu a 0,1 g p-toluensuioonové kyseliny ve 250 ml xylenu 72 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chLadičem» ξο ochlazení se r-eakčzí směs pro^je nejprve 2 N kyselinou chlor ovodíkovouia pak vodou, vysuší se a odpePí se ve vakuu. Zbytek se vy^fidsd:í elώ‘umitou2a:fií na sloupci silika2tlu '(Mtrck-Kitstl2tl 60, zrnění 0,2 ái 0,5 mm) za pobití směsi chloroformu a ethanolu (95:5) jako eluačního činidla. Získá se' 0,25 g (24 % teorie) 4-hlddouχl--mittyilN-(55mittyil2-thidzo0yl)-2--1',2-btnzoUhiaz0n-3-kadboxtmid-1^,1-d^dox^d-u tajícího ^po krystal^sc!. z ^^^ζοΙιΙ^¹.^-^ za rozklad ^pM ²⁵⁴ °C.

Aialýza:. pro C14H13N3O4S2 (351,40) . ,* vypočteno: 47,85 % C, 3,73 % H, 11,96 % N, 18,21 % S;.

nalezeno: ' 47,70 % C, 3,78 % H, 11,86 % N, 18,01 % S..

Příklad 16 *.

4“Hylrooy-2-methyl-N-(5-metetfl“2~-hia^zol-yL)”2H-1 ,2-benzothiazin-3-karboxámid-1,1-dioxid

Sloučenina uvedené v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 15 z 4mlydro2xy-2-metlhrl-2H-l12-benzzohlazin-3mkarboxíaniddl11-dioxidu a 2-amino-5 -metthlthiazolu, jakož i p-toluensulfonové kyseliny. Výtěžek produktu tajícího po krystalizaci z eth^L^end^lori^du při 254 °C činí 48 % teorie.

Analýza: pro ^ci4^H]3^N3^O4^S2 (351,40) vypočteno: 47,85 % C, 3,73 % H, 11,96 % N, 18,21 % S;

nalezeno: 47,80 % C, 3,79 % H, 12,00 % N, 18,05 % S. ..

Př í kla^d“ 1 7 - ,

4-Hrlrroyi2-me 1^111--(55-^^112--11^20171)-2^1,2-btnift1iazin-Зkkabbfxtiid-1,1-rioxir

K 0,2 g (0,55 memo) 4-iett1f7-2-mite111N-(-’5mitnť111-ttiazi0y1)-2H-1,2-etnzothiaiin-3-karbfxaгid-1₉1-dioxidu se přidá 1 ml ledové kyseliny octové a 0,5 ' íL 46½ k1^seliny bromovodíkové. Po 24 hodinách se reakční.směs 2 hodiny zahřívá na vodní lázni, načež se odp^aí ve vakuu k suchu. Zbytek se vyjme ieth1lenchlorrdei a promyje se vodpu. Po vysušení a odpaření .organické fáze se získá 0,1 g (52 % teorie) 4-h1drofχ1²-metny11N-(55methyl-²2t1iazf11l)-2H11,-eeenzothiazinз-kkabbox0iir-1,1-rifxidu tajícHo po krystalizaci z ethylene Chlor^du za roz^aclu při ²⁵⁴ °C.

Aialýza: pro ^cCl3^N3°4^S2 (351 ,40) vypočteno: 47,85 % C, 3,73 % H,.11,96 % N, 18,21 % S; nalezeno: 47,82 % C, 3,67 % H, ' 11,80 % N, 18,01 % S.

Výchozí látka se připraví následujícím postupem: ~

26,9 g (0,1 mo.l) teru Ί ,1-dioxidu 4-11droзχr1²-methyl-2H-112-benzi0t1azin-3-karboxylové kyseliny, 85,1 g (0,616 mol) uhličitému draselného, a 71 g (0,5 mol) ieety1jfdidu se v 1 000 ml acetonu 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vždy po . 4 hodinách se k vroucí reakční směsi přidá 14 g (0,1 mol) ietth’1jfridu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnoott, vyloučená sraženina se oddiltruje a promyje se acetonem. Filtrát se odppaí ve vakuu a odparek se překrystaluje z tetrachoormthanu, čímž se získá 23,5 g (83 % teorie) metlhrlesteru 1,1-dioxidu 4-iethlfyl--mittyl~2H-11²-benzz0hiazin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 78 °C.

7,8 g . (28 mmo) 1,1-dioxidu 4-ieeh1fχ12-mitny112H-Í1²--enzzfh1azin-3-^k^ar^b^oxyl^ové kyseliny se rozpustí v 75 ml ethan^u a k roztoku · se přidá 42 m 1 N louhu draselného. Reakční směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným . chladičem, pak se přes noc míchá při teplotě místnooti a nakonec se odp.e£í ve · vakuu. Zbytek se vyjme vodou,·vodná fáze se vytřepe etherem, za chlazení se f]kr1ttí, vyloučená sraženina se fdriltrujt a promyje se vodou. Získá se 6,3 g (84 % teorie) 1,1-dioxidu 4-iethlfχl2-mitl:tll“22-112-benzzfhlazin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 220 °C.

6,2 g 1,1-difxiru 4-iethofχrl2-mettll-2H-1,2-etnzothiaiin-3-kabbo^lrlové kyseliny se suspenduje v 60 ml benzenu a k suspenzi se přidá 8,2 · ml (0,11 mmo) thionylc1lfridu a 0,5 ml bezvodého diiet1ylforiaiiru. Reakční směs se 6 hodin zalhřívá k varu pod zpětným .

chladičem, pak ее přes noc míchá při teplotě místnosti a nakonec se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme malým množstvím toluenu a znovu se odpaří, čímž se získá 6,9 g (100 % teorie) chloridu 1 ,1-dioxidu 4-methoxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny o teplotá tání 117 °C.

К roztoku V,8 g (16 mmol) 2*amino-5-methylthiazolu a 1,6 g (16 mmol) triethylaminu ve 100 ml suchého benzenu se při teplotě 20 až 30 °G přikape během 1,5 hodiny roztok 4,7 g (16 mmol) chloridu 1,1-dioxidu 4-methoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny ve 150 ml suchého benzenu. Reakční směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě místnosti a pak 1 hodinu za varu pod zpětným chladičem, za horka se zflitruje а к filtrátu se přidá petrolether. Po ochlazení vykrystaluje 3,1 g 2,5-dimethyl-5H,6H-thiazolo[2*,3*-2,3jpyrimido[4,5-cJ-1,2-benzothiazin-5-on-7,7-dioxidu tajícího po krystalizaci z ethylacetátú za rozkladu při 305 °C.

Z matečných louhů se po odpaření к suchu a překrystálování zbytku z ethylacetátú získá

1,8 g (31% teorie) 4-methoxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1 ^-benzothiazin-l-karboxamid-l, 1-dioxidu o teplotě tání 201 °C.

Analýza: pro C^H^N^Sg (365,44) vypočteno: 49,30 % G, 4,14 % H, 11,50 % N, 17,55 % S; nalezeno: 49,45 % C, 4,07 % H, 11,43 % N, 17,70 % S.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno к farmaceutické aplikaci zpracovávat na obvyklé farmaceutické lékové formy. Jednotková dávka pro dospělé činí 2 až 100 mg, s výhodou 5 až 25 mg) denní dávka 5 až 200 mg, s výhodou 10 až 50 mg účinné látky.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU /

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU /

1. Způsob výroby nových 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamld-1,1-dioxi(íů obecného vzorce I (I) ve kterém

R| znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Rg představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu a

Y znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými bázemi, vyznačující se tím, že ee derivát 1,1-dioxidu 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny, obecného, vzorce II