HU175846B - Sposob poluchenija novykh 4-gidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dvyokisej - Google Patents

Sposob poluchenija novykh 4-gidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dvyokisej Download PDF

Info

Publication number
HU175846B
HU175846B HU78TO1091A HUTO001091A HU175846B HU 175846 B HU175846 B HU 175846B HU 78TO1091 A HU78TO1091 A HU 78TO1091A HU TO001091 A HUTO001091 A HU TO001091A HU 175846 B HU175846 B HU 175846B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
hydroxy
benzothiazine
dioxide
Prior art date
Application number
HU78TO1091A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Trummlitz
Wolfhard Engel
Ernst Seeger
Guenther Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU175846B publication Critical patent/HU175846B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

nyösen még katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat is hozzáadunk, és az aromás amint feleslegben alkalmazzuk. Ebben az esetben is a termék gyakran közvetlenül a reakciókeverékböl kristályosodik ki; azonban az oldószer ledesztillálásával minden esetben kiválik; de vízzel elegyíthető oldószereket használva, víz hozzáadásával is leválaszthatjuk a terméket.
b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj metil- vagy etilcsoportot jelent, és R2 és Y a fent megadott jelentésűek — úgy is előállíthatjuk, hogy egy IV általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot — ebben a képletben R2és Y a fenti jelentésűek — egy V általános képletű alkilhalogeniddel — ebben a képletben Hal halogénatomot és Rí, metil- vagy etilcsoportot jelent — bázis jelenlétében reagálta tünk.
Ha vizes közegben vagy alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izo-propanolban vagy az említett oldószerek elegyében dolgozunk, akkor bázisként alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot vagy alkálivagy alkáliföldfém-karbonátokat, például nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot, valamint alkáli- vagy alkáliföldfém-alkoholátokat, például nátriummetilátot, káliummetilátot, kálium-terc-butilátot vagy tercier amint, például trietilamint alkalmazhatunk.
Az alkilhalogenidet, előnyösen alkilbromidot vagy alkiljodidot célszerűen alkoholos oldatban közvetlenül a többi reagenst tartalmazó reakciókeverékhez adjuk, amikor is metilbromid esetén zárt készülékben kell dolgoznunk. További oldószerekként dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid is használható.
Ha bázisként alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot használunk, akkor oldószerként alifás ketonok, például aceton is számításba vehető.
Ha a reakciót aprotikus szerves oldószerben, például benzolban vagy más aromás szénhidrogénben, tetrahidrofuránban vagy más, nyílt szénláncú vagy ciklusos éterben hajtjuk végre, akkor bázisként alkálifémhidrídeket vagy alkáliföldfémhidrideket, például nátriumhidridet alkalmazhatunk. Ilyenkor azonban az alkilhalogenidet csak akkor adjuk hozzá a reakciókeverékhez, amikor az alkálifémhidrid, illetve az alkáliföldfémhidrid a IV általános képletű kiindulási vegyülettel már teljesen reagált. A reakció hőmérséklete 0 és 80 °C kozott lehet.
Az előzőekben ismertetett mindkét eljárás végrehajtása előtt némely esetben ajánlatos a II vagy IV általános képletű vegyületekben levő 4-hidroxilcsoportot védőcsoporttal védeni; ilyenkor az átalakulás befejeződése után ezt a védőcsoportot újra eltávolítjuk. így például előnyös a 4-hidroxiIcsoportok éterezése, ezeket a hidroxilcsoportokat ismert módon a megfelelő alkoxi- vagy fenilalkoxicsoportokká, például 1—8 szénatomos alkoxicsoportokká vagy összesen 7—10 szénatomot tartalmazó fenilalkoxicsoportokká alakítjuk át, és a reakció után ezeket a védőcsoportokat például ásványi savban, így hidrogénbromidban 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten való melegítéssel lehasítjuk; vagy bórtrihalogenidet, például bórtribromidot iners oldószerben, például klórozott szénhidrogénben hozzáadva —80 és +80 °C közötti hőmérsékleten távolítjuk el a védőcsoportokat.
Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módszerekkel szervetlen vagy szerves bázisokkal fiziológiailag elviselhető sókká alakíthatjuk. Bázisok ként például alkálifémalkoholátokat, alkálifémhidroxidokat, alkáliföldfémhidroxidokat, trialkilammóniumhidroxidokat, alkilaminokat, előnyösen aminopolialkoholokat, különösen N-metil-D-glukamint használhatunk.
Azok a kiindulási vcgyületekként szolgáló II általános képletű észterek, amelyek képletében X alkoxi-, fenilalkoxi-, vagy fcnoxicsoportot jelent, ismert vegyületek, és például az 1 943 265 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módszerrel állíthatók elő (lásd még a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást); e szerint például az ismert 3-oxo-l,2-benzizotiazol-2(3H)-ecetsavészter-l,l-dioxidból (Chem. Bér. 30, 1267 [1897]) indulunk ki, és szerves poláris oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban reagáltatva, alkálifémalkoholátot, például nátriumetanolátot adunk hozzá. Ezáltal átrendeződési reakció következik be, és megsavanyítás után a megfelelő II általános képletű észter keletkezik — ennek képletében Rj hidrogénatomot jelent —. Ha ennek az észternek a 2-helyzetében az Rj jelentésű, egyéb, említett csoportokat be akarjuk vezetni, akkor ezt legelőnyösebben egy alkilhalogenid, célszerűen alkiljodid segítségével hajthatjuk végre; azalkilezés bázis jelenlétében megy végbe.
Azok a II általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében X aminocsoportot vagy szubsztituált aminocsoportot jelent, az irodalomból ismertek; és például az 1 943 265 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módszer szerint (lásd még a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) a II általános képletű
4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsavészter-l,l-dioxidból állíthatók elő úgy, hogy ezt egy NH2-R4 általános képletű aminnal — ebben a képletben R4 hidrogénatomot, 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 3—10 szénatomos cikloalkilcsoportot, összesen 7—10 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — iners oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy terc-butanolban 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten reagál tatjuk.
Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X halogénatomot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 4-hidroxi- vagy 4-alkoxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karbonsav-1,1 -diox időt oldószerben, például benzolban vagy dimetilaformamidban a reakciókeverék forráspontjáig terjedhető hőmérsékleten tioniíkloriddal reagáltatunk.
A III általános képletű vegyületek az irodalomból szintén ismertek [Erlenmeyer, H.; Herzfeld, Z.; ésPrijs. B., Helv. Chim. Acta 38, 1291 (1955)]; [Kulkarni, D. K.; és Shirsat, Μ. V., J. Scí. és Ind. Research (India), 188, 411 (1959)]; [C. A. 54, 14230 d (1960)].
A IV általános képletű kiindulási vegyületeket például olyan II általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsavészter-l,l-dioxídból állíthatjuk elő, amelynek képletében R, hidrogénatomot jelent, úgy hogy egy III általános képletű aromás aminnal alkalmas szerves iners oldószerben 20 és 180 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
Amint az előzőekben említettük, az I általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-íll· oxidoknak és szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóiknak értékes farmakológia* tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek erős gyulla dásgátíó hatásúak, a gyulladás okozta fájdalmat enyhítik; reumás megbetegedések kezelésére különösen alkalmasak, és antitrombotikus hatást is mutatnak.
Patkányokkal végzett állatkísérletekben megvizsgáltuk az A=4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-vegyületet, és összehasonlítottuk az ismert B=4-hidroxi-2-metil-N-(4-metiI-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-vegyülettel, és a
C=4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-(Sudoxican)
-vegyülettel, úgy hogy perorális beadás után a RandallSelitto-féle kísérleti elrendezést alkalmazva, megállapítjuk gyulladásellenes hatásukat adjuvans artritisz ellen és a gyulladásos fájdalom ellen, valamint vizsgáltuk fekélykeltő hatásukat patkánygyomorban. Ezenkívül egerekben perorális beadás útján meghatároztuk a vegyületek akut toxicitását.
Patkányok adjuvans artritisze elleni hatás meghatározása
A kísérlet kezdetén 210 g átlagos testsúlyú, hím, Chbb: THOM-patkányok jobb hátsó lábán a talpbőr alá M. butiricum sűrűnfolyó paraffinolajjal készült, 1%-os szuszpenziójának 0,1 ml-ét injektáltuk.
A vizsgálandó vegyületeket a M. butiricum injekciójával egyidejűleg elkezdve, 20 napon át naponként egyszer gyomorszondával 1,1%-os metilcellulózban eldörzsölve, 1 ml/100 g testsúly-mennyiségben adtuk be.
Az adjuvans artritisz kiváltása utáni 21. napon a vizsgálandó anyagokkal kezelt állatokat a kezeletlen kontroll állatokkal összehasonlítottuk úgy, hogy a kezelt állatok jobb hátsó mancsai térfogatát, amelyeken primer gyulladásos reakció alakult ki, valamint a bal hátsó mancsuk térfogatát, amelyeken specifikus feltételes immunológiai gyulladásos reakció keletkezett, megmértük, és a kontroll állatokéval összehasonlítottuk.
Lineáris regressziós elemzés után Fieller módszere [Quart. J. Pharm. Pharmacol., 17, 117 (1944)] szerint az ED50 értékeket olyan adagként számítottuk ki, ami a kontroll állatokénál megfigyelt értékhez képest a mancs duzzanatát 50%-ban csökkentette.
Fekélykeltő hatás meghatározása patkánygyomorban
A kísérlet kezdetén 130 g átlagos testsúlyú, hím Chbb: THOM patkányokat a szokásos étrenddel (Altromin-R) tetszésük szerint tápláltunk, és három egymás utáni napon naponta egyszer a vizsgálandó anyagot 1%-os metilcellulózban eldörzsölve, 1 ml/100 g testsúly-mennyiségben gyomorszonda segítségével beadtuk.
Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat megöltük. A gyomrukat kipreparáltuk, és a nyálkahártyát leöblítés után makroszkóposán vizsgáltuk.
Azoknak az állatoknak a százalékos mennyiségéből, amelyek gyomrán legalább egy fekélyt, illetve a gyomor nyálkahártyáján legalább egy vérzéses felmaródást észleltünk, Litchfield és Wilcoxon módszere [J. Pharmacol. exp. Therap., 96, 99 (1949)] szerint kiszámítottuk az ED50 értékeket.
Az akut toxicitás meghatározása
Az akut toxicitás meghatározására 20 g átlagos testsúlyú, egyenlő arányban hím és nőstény Chbb: NMRI 5 (SPF) egerekből álló csoportokat használtunk. Az állatoknak a vizsgálandó vegyületeket Γ j-os metiíccflulózban eldörzsölve, 0,2 ml/10 g testsúly-mennyiségben gyomorszondán át adtuk be.
A különféle adagok beadása után 14 napon belül el10 pusztult állatok százalékos mennyiségéből Litchfield és Wilcoxon módszere [J. Pharmacol. exp. Therap., 96, 99 (1949)] szerint számítottuk ki az LDJ0 értékeket.
Eredmények
Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit az 1—3. táblázatokban foglaltuk össze.
Az adjuvans injektálásának helyén a patkány elsődle20 ges gyulladásos reakciója ellen az A vegyület mintegy háromszor hatékonyabb, mint a C vegyület. Az ellenkező oldalon levő mancson a specifikus feltételes immunológiai gyulladási reakció (specifikus szekunder reakció) ellen az A vegyület mintegy ötször hatékonyabb, mint a 25 C vegyület. Mégis, gyomorban az A vegyület elviselhetősége a C vegyületnél lényegesen jobb. Dacára annak, hogy a C vegyületnek a patkánygyomorban gyengébb a gyulladásellenes hatása, fekélykeltö hatása kétszer erősebb, mint az A vegyületé. Az A vegyület terápiás szé50 lessége csaknem hétszer nagyobb, mint a C vegyületé (lásd a 4. táblázatot).
A B vegyület nem éri el teljesen az A vegyület gyulladásellenes hatásosságát. A B vegyület döntő hátránya mégis az, hogy a gyomorban erős, az A vegyületnél 55 több, mint hatszor erősebb fekélykeltő hatása van. Mivel a B vegyület fekélykeltő hatása viszonylag nagyobb, mint gyulladásellenes hatása, ezért a B vegyület terápiásán gyulladásellenes szerként nem alkalmazható.
A B vegyület terápiás indexe még a C vegyületénél is 40 kisebb (lásd a 4. táblázatot). Az A vegyület terápiás szélessége tízszer nagyobb, mint a B vegyületé.
A három vizsgált vegyület akut toxieitása között lényeges különbség nincs. Ez azt jelenti, hogy az A vegyületnél a gyulladás elleni hatásos adag és a toxikus adag 45 mennyisége közötti különbség sokkal nagyobb, mint a két másik vegyület esetében (lásd az 5. táblázatot). Ez a tény azonban kisebb jelentőségű. A nem-szteroid-jellegű gyulladásellenes szerek terápiás alkalmazásánál nem az akut toxieitásnak van adagolást korlátozó hatása. Az 50 ilyen gyógyszer-csoportnál hosszabb ideig tartó alkalmazás esetén a napi adagot sokkal inkább a gyomorbélcsatornában fellépő fekélykeltő hatás korlátozza.
1. táblázat
Patkányok adjuváns artritisze elleni hatékonyság 55 ED5o alapján való összehasonlítása 21 napon át naponta perorálisan történő beadás után:
Vegyület 60 Primer reakció elleni hatás EDi0 mg/kg* Szekunder reakció elleni hatás EDS0 mg/kg*
A 0,28 (0,14—0,61) 0,12 (0,09—0,14)
B 0,37 (0,30—0,48) 0,21 (0,15—0,28)
C 0,77 (0,60—0,88) 0,60 (0,45—0,83)
* napi adagként
2. táblázat
Fekélykeltő hatás patkánygyomorban 3 napon át naponta beadott adagmennyiség után:
Vegyület ED5, mg/kg
A 2,31 (1,47—3,41)
B 0,36 (0,24—0,54)
C 0,95 (0,53—1,69)
3. táblázat
Akut toxicitás egerekben periorális beadás után
Vegyület LD,0 mg/kg
A 470 (394—562)
B 488 (287—830)
C 466 (398—545)
4. táblázat
A terápiás szélesség összehasonlítása
Vegyület I EDm fekély mg/kg II EDj, adjuváns artrí tisz primer reakció mg/kg Terápiás index I/II
A 2,31 0,28 8,25
B 0,31 0,37 0,84
C 0,95 0,77 1,23
5. táblázat
A terápiás szélesség összehasonlítása:
Vegyület ldm mg/kg I EDM adjuváns artritisz primer reakció mg/kg II Terápiás index Ι/Π
A 470 0,28 1 679
B 488 0,37 1 319
C 466 0,77 605
A továbbiakban az A és C vegyület gyulladásos fájdalom elleni hatását vizsgáltuk.
A gyulladásos fájdalom elleni hatás vizsgálatát Randall és Selitto módszere [Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] szerint 100—130 g testsúlyú hím Chbb: THOM-patkányokkal hajtottuk végre. Az élesztő-ödéma kiváltása után 90 perccel gyomorszonda segítségével adtuk be a vizsgálandó anyagot. További 90 perc után mind a vizsgálandó vegyületekkel kezelt állatoknál, mind a csak metilcellulóz-vivőanyaggal kezelt kontroll állatoknál meghatároztuk a fájdalom küszöbértékét, és lineáris regresszió elemzés segítségével Fieller szerinti megbízhatósági határral kiszámítottuk azt az adagmenynyiséget, ami a fájdalom küszöbértékének 50%-os növekedését idézte elő.
A kísérletekben kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze.
A patkányok farmakológiai vizsgálatában az A vegyület a gyulladásos fájdalom ellen a C vegyületnél nagyobb hatást mutatott.
6. táblázat
Vegyület
A
C
Randall— Selitto szerint ED„ mg/kg
5,6
9,2
A következő példák a találmány szerinti eljárást szem10 léltetik. A hőmérsékleti adatokat Cclsius-fokban adjuk meg.
1. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid
26,9 g (0,1 mól) 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 12,5 g (0,11 20 mól) 2-amino-5-metil-tiazolt 4 liter xilolban nitrogénatmoszférában 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakció folyamán keletkező metanolt Soxhletfeltétben levő 4-Á-molekulaszűrővel távolítjuk el. A reakciókeveréket forrón szűrjük; a szüredékből lehű25 lés és éjjelen át való állás hatására 32,0 g (91%) nyers termék kristályosodik ki. Etilénkloridból átkristályosítva, 26,0 g (74%) 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 254° (bomlik). lH-magmágneses rezo30 nancia-spektrum ([D6]-DMSO): δ—8,2—7,8 (m, 4,5H8-H); 7,36 (d, 1, J=0,75 Hz, 4'-H); 2,90 (s, 3, N—CH3); 2,36 (d, 3, J=0,75 Hz, 5'-CH3) és kicserélhető proton.
2. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metiI-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-nátriumsó
1,1 g (20 mmól) nátriummetilát 200 ml metanollal ké· 40 szült oldatához 7,0 g (20 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N· -(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxidot adunk, a reakciókeveréket felmelegítjük, a keletkezett sárga oldatot szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékhoz acetont és dietil45 étert adunk, szűréssel elválasztjuk; így 7,25 g (97,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 214 (bomlik).
3. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin -3-karbox iám id-1,1 -dioxid-N-metil-D-glukaminsó
6,0 g (17,1 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxidot és 3,33 g (17,1 mmól) N-metil-D-glukamint 1 liter desztillált vízben feloldunk, az oldatot 60°-on melegítjük, majd megszűrjük. A szüredéket vákuumban 60 ml-re bepátol' 60 juk. A kikristályosodott 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazoIil)-2H-I,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-diox<d-N-metil-D-glukaminsót szűréssel elválasztva és vákuumban 80°-on foszforpentoxid fölött szárítva, 5,2 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 65 110°.
4. példa
4-Hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid
Az 1. példa szerint eljárva 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészterből és 2-amino-5-metil-tiazolból állítjuk elő. A kapott nyers terméket (65%) 0,2— 0,5 mm szemcsenagyságú Merek-féle kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és az eluálásra 97:3 arányú kloroform-etanol-elegyet használunk; a cím szerinti vegyületet 31% kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja etilénkloridból átkristályosítva 233° (bomlik).
5. példa
2-Etil-4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid
Az 1. példa szerint eljárva, 2-etil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidból és 2-amino-5-metil-tiazolból állítjuk elő. Kitermelés 82%. Xilolból átkristályosítva olvadáspontja 247° (bomlik).
6. példa
N-(5-Etil-2-tiazolil)-4-hidroxi-2-metiI-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid
Az 1. példa szerint eljárva 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidból és 5-etil-2-amino-tiazolból állítjuk elő. Kitermelés 67%. Xilolból átkristályosítva olvadáspontja 260° (bomlik).
7. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-[5-(n-propil)-2-tiazolil]-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid
Az 1. példa szerint eljárva, 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidból és 2-amino-5-(n-propil)-tiazolból toluolban állítjuk elő. Kitermelés 48%. Dioxán és petroléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 210° (bomlik).
8. példa
2,6-Dimetil-4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxid
4,0 g (14 mmól) 4-hidroxi-2,6-dimetil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidból és 2,0 g (17 mmól) 2-amino-5-metil-tiazolból állítjuk elő úgy, hogy azokat 200 ml vízmentes xilolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverék lehűlése után kivált kristályokat szűréssel elválasztva és etilénkloridból átkristályosítva, 3,6 g (70%) 2,6-dimetil-4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 257 (bomlik).
ΙΗ-mágneses rezonancia spektrum (CDC12-|-TFA): 8=7,98 (széles, s, 1, 5-H); 7,92 (d, 1, J=4 Hz, 8—H);
7,7 (széles d, 1, J=4 Hz, 7—H); 7,47 (d, 1, J = 1 Hz, 4'—H); 2,96 (s, 3,^>N—CH3)és 2,6 (széles s, 6,6—CH3 és 5'n—CH3)
Ha oldószerként xilol helyett o-diklór-benzolt, tetrahidronaftalint vagy dietilénglikol-dimetilétert használunk, akkor a cím szerinti vegyületet 70, 60, illetve 75%-os kitermeléssel kapjuk.
A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
g (0,23 mól) 5-metil-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot hozzáadunk 9,16 g (0,23 mól) nátriumhidroxid 500 ml vízzel készült oldatához, és felforraljuk. A kapott oldatot szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékhoz többször toluolt adunk, a toluolt minden esetben ledesztilláljuk, majd a termékhez 200 ml dimetilszulfoxidot és 34,72 g (0,32 mól) klórecetsav-metilésztert adunk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat 120°-on melegítjük, majd lehűlése után 42 g nátriumacetát 300 ml vízzel készült oldatába keverjük. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztva, vízzel mosva, újra 200 ml vízzel mosva, szűrön szívatással elválasztva és szárítva, 48,8 g (79%) 5-metii-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 115°.
g (0,14 mól) 5-metil-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxid és 23,9 g (0,44 mól) nátriummetilát keverékéhez erős keverés közben hozzáadunk 250 ml vízmentes toluolt, majd 42 ml vízmentes terc-butanolt. A kapott sárga reakciókeveréket ezután 1 óra hosszat 65°-on melegítjük, majd lehűlése után jeges vízbe öntjük, és dietilétert adunk hozzá. A vizes fázist dietiléterrel még kétszer extraháljuk, majd tömény sósavval óvatosan megsavanyítjuk. Az ismételt extrahálás után a dietiléteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva, 27,6 g (73%) 4-hidroxi-6-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 169°.
g (0,092 mól) 4-hidroxi-6-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 36,9 g (0,26 mól) metiljodidot 185 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 5,2 g (0,092 mól) káliumhidroxid 100 ml vízzel készült oldatát. 24 óra eltelte után újabb 20 g metiljodidot adunk hozzá, további 24 óra hosszat keverjük, majd a kivált 2,6-dimetil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. Kitermelés 9,9 g (38%). Olvadáspont 186°.
9. példa
2,7-Dimetil-4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid
A 8. példa szerint eljárva, 2,83 g (0,01 mól) 2,7-dimetil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot és 1,25 g (0,011 mól) 2-amino-5-metil-tiazolt xilolban reagáltatunk, mire 3,1 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk. Xilolból átkristályosítva olvadáspontja 228°.
A reakciót toluolban végrehajtva ugyanezt a vegyületet 70%-os kitermeléssel kapjuk.
A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
A 8. példa szerint az 5-metil-benzizotiazoI-3(2H)-on-1,1-dioxiddal analóg módon a 6-metil-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot nátriumhidroxiddal és klórecetsav-metilészterrel reagáltatva, 6-metil-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Metanolból átkristályosítva olvadáspontja 139°. Az ezután toluol és terc-butanol elegyében nátriummetiláttal végrehajtott átrendeződési reakció 4-hidroxi-7-metil-2H-l,2-benzizotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot szolgáltat. Ezt a terméket a metiljodiddal reagáltatva,
2,7-dimetil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 183°.
10. példa
4- Hidroxi-6-metoxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazol)-2H-
-1,2-benzotiazin-3-karboxam id-1,1 -d ioxid
5,2 g (0,017 mól) 4-hidroxi-6-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotíazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 2,2 g (0,019 mól) 2-amino-5-metil-tiazolt 200 ml xilolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A lehűlés után kivált kristályokat szűréssel elválasztva és tetrahidrofuránból átkristályosítva, 5,8 g (89%) 4-hidroxi-6-metoxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 260°.
ΙΗ-mágneses rezonancia spektrum (CDClj+TFA): 8=7,95 (d, 1, J=4 Hz, 8—H); 7,62 (d, 1, J = l,5 Hz,
5—H); 7,45 (d, 1, J=1 Hz, 4'—H); 7,35 (dd, 1, J=4 Hz és J'=l, 5 Hz, 6—H); 4,00 (s, 3, —0CH3); 2,95 (s, 3, ^>N— CHj) és 2,55 (d, 3, J = 1 Hz, 5'—CH3).
A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
5- Metoxi-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot az 5-metil-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxiddal analóg módon (lásd a 8. példát) nátriumhidroxiddal és klórecetsav-metilészterrel reagáltatva, 5-metoxi-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxid keletkezik. Az ezután toluol és terc-butanol elegyében nátriummetiláttal végrehajtott átrendeződési reakcióban 4-hidroxi-6metoxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot kapunk. Etilacetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 183°. Ezt a terméket metiljodiddal metilezve, 4-hidroxi-6-metoxi-2-metiI-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 164°.
11. példa
6- Klór-4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid
5,0 g (16,5 mmól) 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 2,1 g (18,5 mmól) 2-amino-5-metil-tiazolt 300 ml vízmentes xilolban 24 óra hosszat 4-Á-molekulaszűrőt tartalmazó Soxhlet készülékben visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeverék lehűlése után kikristályosodott nyers terméket szűréssel elválasztva és dioxánból átkristályosítva, 4,9 g (77%) 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 285° (bomlik).
lH-magmágneses rezonancia spektrum ([D6]-DMS0)i 8=8,05 és 7,9 (m, 3, 5 H. 7- -II és 8—H); 7,36 (d 1.) J=1 Hz, 4—H); 2,95 (s, 3,>N-CH3); 2,35 (d, 3, 5 FI Hz, 5'—CH3) és 2 kicserélhető proton.
A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
Az 5-klór-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidból és nátriumhidroxidbóleloállitátott 43,6 g (0,18 mól) 5-klór10 -benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-nátriumsót 35 ml (0,21 mól) klórecetsav-metilészterrel együtt 100 ml dimetilszulfoxidban 3 óra hosszat 120-on melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után 80 ml dimetilszulfoxidot vákuumdesztilláció segítségével eltávolítunk. A mara15 dékhoz keverés közben 100 g nátriumacetátot tartalmazó 700 ml vizet adunk. A kivált csapadákot szűréssel elválasztva, mosva és szárítva, 31,1 g (60%) 5-klór-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metiiészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 118°.
Az így kapott vegyületnek 24,5 g-ját (84,5 mmól)
13.5 g 253 mmól) nátriummetiláttal együtt 190 ml vízmentes toluolhoz adjuk, 17 ml vízmentes terc-butanolt adunk hozzá, és 45 percig 80°-on melegítjük. A lehűlt reakciókeveréket keverés közben jeges vízbe öntjük, és dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és a keletkezett fehér csapadákot szűréssel elválasztjuk, vízzel háromszor mossuk és szárítjuk, mire
14.6 g (60%) 6-klór-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 221° (bomlik).
14,5 g (50 mmól) 6-klór-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot 21,3 g (150 mmól) metiljodiddal és 50 ml n nátriumhidroxiddal együtt 35 165 ml metanolban reagáltatunk, mire 12,35 g (81%)
6-kIór-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 201°.
12. példa
7-Fluor-4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-
-1,2-benzot iazin-3-karboxamid-1,1 -diox id
0,29 g (1 mmól) 7-fluor-4-hidroxi-2-metil-2H-l, 2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 0,125 g (1,1 mmól) 2-amino-5-metil-tiazolt 50 ml xilolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot xilol és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,21 g (57%) 7-fluor-4-hidroxi-2-metil-N-(5-met il-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 233°.
Oldószerként benzolt használva, 30 óra hosszat tartó melegítés után ugyanilyen kitermelést érünk el.
A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
A 6-fluor-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot az 5-klór-benzizotiazol-3(2H)-l,l-dioxiddal analóg módon (lásd a 11. példát) nátriumhidroxiddal és klórecetsavmetilészterrel reagáltatva, 6-fluor-3-oxo-benzizotiazol-2(3H)-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Izopropanol és petroléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 86°. Ezt a terméket ezután nátriummetiláttal átrendeződési reakcióban reagáltatva 7-fluor-4-hidroxi·
-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 206°. Metiljodiddal reagáltatva, 7-fluor-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxid keletkezik. Etilénkloridból átkristályosítva olvadáspontja 19Γ. 5
13. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-ben- 10 zotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid
Az 1. példa szerint eljárva, de oldószerként o-diklórbenzolt használva, 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-etilészter-l,l-dioxidból és 2-amino-5- 15 -metil-tiazolból 76%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja etilénkloridból átkristályosítva 254°.
14. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid
1,23 g (4,5 mmól) 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsavklorid-l,l-dioxidot 10 ml dimetilformamidban oldunk, és az oldathoz részletekben hozzáadunk 1,0 g (9 mmól) 2-amino-5-metil-tiazolt. A reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 40 ml vizet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten további 20 percig keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, mossuk, és szárijuk. A kapott terméket etilénkloridból átkristályosítva, 0,4 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk, Olvadáspontja 254° (bomlik). 35
15. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2- 40
-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid
1,0 g (3 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-fenil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot 1,15 g (10 mmól) 2-amino-5-metil-tiazollal és 0,1 g p-toluolszulfonsavval 45 együtt 250 ml xilolban 72 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket lehűlése után 2 n sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,2-0,5 mm szemcsenagyságú Merek—60 kovasavgéllel töltött oszlopon kromatogra- 50 fálással tisztítjuk, és az eluálásra 95 : 5 arányú kloroform-etanol-elegyet használunk. így 0,25 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja etilénkloridból átkristályosítva 254° (bomlik).
16. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
A 15. példa szerint eljárva, 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból, 2-amino-5-metil-tiazolból és p-toluolszulfonsavból állítjuk elő. Kitermelés 48%.
17. példa
2-Etil-4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid
0,7 g (2 mmól) 4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid 30 ml metanollal és 2,0 ml n nátriumhidroxid-oldattal készült oldatához 0,94 g (6 mmól)etiljodidot adunk. A rcakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd közömbösítjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 0,2—0,5 mm szemcsenagyságú Merek—60 kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és az eluálásra 95 : 5 arányú kloroform-etanol-elegyet használunk. Xilolból átkristályosítva, 0,35 mg (48%) cím szerinti vegyületet kapunk. Xilolból átkristályosítva olvadáspontja 247° (bomlik).
A nátriumhidroxidot káliumhidroxiddal, nátriummetiláttal és kálium-terc-butiláttal helyettesítve hasonló kitermeléseket kapunk.
18. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid
A 17. példa szerint eljárva, 4-hidroxi-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidból és metiljodidból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kitermelés 40%. Oldószerként etanolt használva a kitermelés 30%.
Etilénkloridból átkristályositva olvadáspontja 254° (bomlik).
Metiljodid helyett metilbromidot használva és a metanolos oldatot 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralva, ugyanezt a terméket kapjuk.
A reakciót n-propano1ban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban és hexametilfoszforsavtriamidban 40—60°-on végrehajtva, 20% körüli kitermelést érünk el.
19. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l. 2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -diox id
0,2 g (0,55 mmól) 4-metoxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidhoz 1 ml jégecetet és 0,5 ml 48%-os hidrogénbromidot adunk. 24 óra eltelte után a reakciókeveréket 2 óra hoszszat vízfürdőn melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot metilénkloridban oldjuk, cs vízzel mossuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva. 0.1 g (52%) 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Etilénkloridból átkristályosítva olvadáspontja 254° (bomlik).
A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:
26,9 g (0,1 mól) 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1 -diox időt. 85,1 g (0,616 mól) káliumkarbonátot és 71 g (0,5 mól) metiljodidot 1000 ml acetonban 16 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A forralás közben minden 4 óra eltelte után a forró reakciókeverékhez 14—14 g (0.1 mól) metiljodidot adunk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten további 12 óra hosszat keverjük, A keletkezett csapadé kot szűréssel elválasztjuk, és acetonnal mossuk. A szüretieket vákuumban bepároíva, és a maradékot széntetrakloridból átkristályosítva, 23,5 g (83%) 4-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 78°.
7.8 g (28 mmól)4-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot 75 ml etanolban feloldunk, és az oldathoz 42 ml káliumhidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, és végül vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vízben feloldjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist hűtés közben megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva és vízzel mosva
6,3 g (84%) 4-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 220°.
6,2 g (23 mmól) 4-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidot 60 ml benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 8,2 ml (0,11 mmól) tionilkloridot és 0,5 ml vízmentes dimetilformamidot adunk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés toiuolban oldva és újra bepárolva, 6,9 g (100%) 4-metoxi-2-metil-2H-l ,2-benzotiazin-2-karbonsavklorid-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 117°.
1.8 g (16 mmól) 2-amino-5-metil-tiazol és 1,6 g (16 mmól) trietilamin 100 ml vízmentes benzonnal készült oldatához 20 és 30° közötti hőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 4,7 g (16 mmól) 4-metoxi-2-metil2H-1,2-benzot iazin-3-karbonsavk lórid-1,1 -dioxid
150 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralva keverjük, majd forrón megszűrjük, és a szüredékhez petrolétert adunk. Lehűlés hatására 3,1 g 2,6-dimetil-5H,6H-tiazolo[2',3'-2,3]pirimido-[4,5-c]-l,2-benzotiazin-5-on-7,7-dioxid kristályosodik ki. Etilacetátból átkristályosítva olvadáspontja 305° (bomlik).
Az anyalúgot szárazra párolva és a maradékot etilacetátból átkrístályosítva 1,8 g (31%) 4-metoxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 201°.
Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásra a szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozhatjuk fel. Az adagegység felnőtteknél 2—10 mg, előnyösen 5—25 mg, a napi adagmennyiség 5—200 mg, előnyösen 10—50 mg lehet.
A következő példák az egyes gyógyszerkészítmények előállítását írják le.
I. példa mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzot iazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot tartalmazó tabletták
Összetétel:
tabletta tartalma:
hatóanyag 10,0mg kukoricakeményítő 112,0mg polivinilpirrolidon 175,0mg magnéziumsztearát 3,0mg
300,0 mg
Előállítva:
A hatóanyag és a kukoricakeményítö keverékéhez hozzáadjuk a polivinilpirrolidon 14%-os vizes oldatát, az egészet 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on 5 szárítjuk, és a fenti szitán még egyszer átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal összekeverjük. és tablettákká sajtoljuk.
Egy tabletta súlya: 300 mg
Alakverő: 10 mm, lapos.
II. példa mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,215 -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot tartalmazó drazsék
Összetétel:
drazsémag tartalma:
hatóanyag 10,0 mg kukoricakeményítő 260,0mg zselatin 8,0mg talkum 18,0mg magnéziumsztearát 4,0mg 25 300,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 10%os vizes zselatinoldattal együtt 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ugyanezen a szitán még egyszer átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a taikummal és a magnéziumsztearáttal elkeverjük, és drazsémagokká sajtoljuk.
Egy drazsémag súlya 300 mg.
Alakverő: 10 mm, domború.
A drazsémagokat ismert eljárással lényegileg cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A drazsékat méhviasszal fényesítjük.
Egy drazsé súlya: 580 mg.
III. példa mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,245 -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot tartalmazó zselatin kapszulák
Összetétel:
zselatin kapszula tartalma:
hatóanyag 5,0mg kukoricakeményítö 385,0mg aerosil 6,0mg magnéziumsztearát 4,0mg
400,0 mg
Előállítás:
Az alkotórészeket alaposan összekeverjük, és 1. méretű zselatin kapszulákba töltjük.
Kapszulatartalom: 400 mg.
IV. példa mg 4-hidroxi-2-rnetiI-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidot tartalmazó 65 végbélkúpok
Összetétel:
Egy kúp tartalma:
hatóanyag 25,0 mg kúpmassza (például Witepsol W 45) 1725,0 mg
1750,0 mg 5
Előállítás :
A finoman porított hatóanyagot bemerülő homogenizátor segítségével a megolvasztott és 40°-ra lehűtött kúpmasszába keverjük, majd a masszát 38°-on kissé előhűtött formákba öntjük. 10
Egy végbélkúp súlya: 1,75 g.
V. példa ml-ben 25 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil) -2H -1,2 -benzotiazin -3 -karboxamid -1,1 -diox i dót tartalmazó szuszpenzió
Összetétel: Hatóanyag dioktilnátriumszulfoszukcinát (DONSS) benzoesav nátriumciklamát aerosil polivinilpirrolidon glicerin grapefruit-aroma desztillált vízzel feltöltve Előállítás:
0,50 g
0,02 g
0,10 g
0,20 g 25
1.00 g
0,10 g
25,00 g
0,10 g
100,00 ml-re. 30
A 70°-ra melegített vízben egymás után feloldjuk a dioktilnátrium-szulfoszukcinátot, a benzoesavat, a nátriumciklamátot és a polivinilpirrolidont. Hozzáadjuk a glicerint, az aerosilt, az egészet szobahőmérsékletre hűt- 35 jük, és bemerülő homogenizátor segítségével szuszpendáljuk a finoman porított hatóanyagot. Ezután hozzáadjuk az ízesítőszert, és desztillált vízzel a megadott térfogatra egészítjük ki.
ml szuszpenzió 25 mg hatóanyagot tartalmaz. 40
VI. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-ben- 45 zotiazin-3-karboxamid-1,1 -diox id-N-metil-D-glukaminsó 0,2%-os injektálható oldata vízben
Összetétel:
Hatóanyag 20 mg 50 nátriumklorid 80 mg pirogénmentes vízzel feltöltve 10 ml-re.
Előállítás:
A hatóanyagot desztillált vízben oldjuk, majd az oldat izotóniás beállítására szükséges nátriumkloridot adjuk 55 hozzá, és desztillált vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki.
Az oldatot 0,2 μπι pórusú membránszűrőn át szűrjük, és steril körülmények között sterilizált ampullákba töltjük. 60

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű új 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok, valamint szer- 65 vetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására — ebben a képletben
    Rj hidrogénatomot vagy metil- vagy ctilcsoportot,
    R2 metil-, etil- vagy n-propil-csoportot és
    Y hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metil- vagy metoxicsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav-származékot —ebben a képletben X nukleofil, kicserélhető csoportot, előnyösen 1—8 szénatomos alkoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi-, feniloxi-, amino-, 1—8 szénatomos alkilamino-, 3—10 szénatomos cikloalkilamino-, összesen 7—10 szénatomos fenilalkilamino-, anilinocsoportot vagy halogénatomot jelent és R( és Y a fenti jelentésűek — egy III általános képletű aromás aminnal — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — közömbös, szerves oldószerben vagy a III általános képletű amin feleslegében 20 és 200 °C között reagáltatunk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R] metil- vagy etilcsoportot jelent, és R2 és Y a fenti jelentésűek, egy IV általános képletű 4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -diox idot — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésűek — egy V általános képletű alkilhalogeniddcl — ebben a képletben Hal halogénatomot és Rn metil- vagy etilcsoportot jelent — bázis jelenlétében 0 és 80 °C között reagáltatunk, miközben adott esetben az a) vagy b) eljárásváltozat során a II, illetve IV általános képletű vegyületben a 4-hidroxil-csoportot megvédjük és a reakció befejezése után a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárásváltozattal kapott I általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű vegyület reagáltatása esetén, amelynek képletében X alkilcsoportot jelent, a keletkező megfelelő alkoholt azeotrop desztillációval távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1978. december 14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítást módja azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot vagy tercier amint vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos közegben vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridet aprotikus, szerves oldószerben alkalmazunk, és alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok használata esetén oldószerként alifás ketont is alkalmazhatunk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) élj árás változat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű vegyület reagáltatása esetén, amelynek képletében X alkilamino-, cikloalkilamino-, fenilalkilamino-, amino- vagy anilincsoportot jelent, a reakciót xilolban forrásponton végezzük, és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy II, illetve IV általános képletű vegyületben a szabad 4-hidroxi-csoportot a reakció előtt éterezéssel alkoxi- vagy fenilalkoxicsoporttá alakítjuk, majd a reakció után ezt a védőcsoportot ásványi savval 0 és 100 °C között vagy bórtrihalogeniddel —80 és +80 °C között lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.)
  6. 6. Eljárás az I általános képletű új 4-hidroxi-2H-l,2
    -bcnzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására — ebben a képletben
    R, hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot, R2 metil-, etil- vagy n-propil-csoportot és
    Y hidrogénatomot jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav-származékot — ebben a képletben X 1—8 szénatomos alkoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi-, fenil- oxi-, amino-, 1—8 szénatomos alkilamino-, 3—10 szénatomos cikloalkilamino-, összesen
  7. 7—10 szénatomos fenilalkilamino- vagy anilinocsoportot jelent és Rj és Y a fenti jelentésűek — egy III általános képletű aromás aminnal — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — közömbös, szerves oldószerben vagy a III általános képletű amin feleslegében 20 és 200 °C között reagáltatunk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R| metil- vagy etilcsoportot jelent, és Rjés Ya fenti jelentésűek, egy IV általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésűek — egy V általános képletű alkilhalogeniddel — ebben a képletben Hal halogénatomot és Rn metil- vagy etilcsoportot jelent — bázis jelenlétében 0 és 80 °C között reagáltatunk, miközben adott esetben az a) vagy b) eJjárásváltozat során a II, illetve IV általános képletű vegyületben a 4-hidroxil-csoportot megvédjük, és a reakció befejezése után a vedőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy a) vagy b) cljárásváltozattal kapott I általános képletü vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1977. december 16.)
    7. A 6. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű vegyület reagál tatása esetén, amelynek képletében X alkoxiesoportot jelent, a keletkező megfelelő alkoholt azeotrop dcsztillációval távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1977. december 16.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy alkoholátot vagy tercier amint vizes, alkoholos vagy vizesalkoholos közegben vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidridet aprotikus, szerves oldószerben alkalmazunk, és alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát használata esetén oldószerként alifás ketont is alkalmazunk. (Elsőbbge: 1977. december 16.)
  9. 9. A 6. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű vegyület reagáltatása esetén, amelynek képletében X alkilamino-, cikloalkilamino-, fenilalkilamino-, amino- vagy anilinocsoportot jelent, a reakciót xilolban forrásponton végezzük, és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. december 16.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű 4-
    -hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot vagy szervetlen vagy szerves bázissal alkotott fiziológiailag elviselhető sóját — ebben a képletben Rt, R2 és Y az 1. igénypontban megadott jelentésűek — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. december 14.)
  11. 11. A 6. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű 4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot vagy szervetlen vagy szerves bázissal alkotott fiziológiailag elviselhető sóját — ebben a képletben R(, R2 és Ya 6. igénypontban megadott jelentésűek — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1977. december 16.)
HU78TO1091A 1977-12-16 1978-12-14 Sposob poluchenija novykh 4-gidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dvyokisej HU175846B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772756113 DE2756113A1 (de) 1977-12-16 1977-12-16 Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU175846B true HU175846B (hu) 1980-10-28

Family

ID=6026297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78TO1091A HU175846B (hu) 1977-12-16 1978-12-14 Sposob poluchenija novykh 4-gidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dvyokisej

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4233299A (hu)
EP (1) EP0002482B1 (hu)
JP (1) JPS5492976A (hu)
AT (1) AT365589B (hu)
AU (1) AU522538B2 (hu)
BG (2) BG33286A3 (hu)
CA (1) CA1102802A (hu)
CS (2) CS202515B2 (hu)
DD (1) DD140354A5 (hu)
DE (2) DE2756113A1 (hu)
DK (1) DK149344C (hu)
ES (2) ES475677A1 (hu)
FI (1) FI61896C (hu)
GR (1) GR65626B (hu)
HU (1) HU175846B (hu)
IE (1) IE48042B1 (hu)
IL (1) IL56206A (hu)
LU (1) LU88557I2 (hu)
MX (1) MX9202949A (hu)
NL (1) NL940002I2 (hu)
NO (2) NO150203C (hu)
NZ (1) NZ189186A (hu)
PL (1) PL115756B1 (hu)
PT (1) PT68915A (hu)
RO (1) RO75792A (hu)
SU (1) SU841588A3 (hu)
YU (1) YU294978A (hu)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434164A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
SU1195908A3 (ru) * 1982-05-31 1985-11-30 Баниу Фармасьютикал Ко.,Лтд.(Фирма) Способ получени производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами
DE3237473A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3435843A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-03 Gödecke AG, 1000 Berlin Antirheumatisch wirksame suppositorien
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
JPS61161281A (ja) * 1985-01-10 1986-07-21 Grelan Pharmaceut Co Ltd １，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド誘導体
US4803197A (en) * 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
WO1997046532A1 (en) * 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
NZ502990A (en) * 1997-08-27 2002-02-01 Hexal Ag Pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
US6733767B2 (en) 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
AU1548001A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous preparation
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
ES2223209B1 (es) 2001-12-11 2005-10-01 Esteve Quimica, S.A. Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
DE10161077A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
US20040001883A1 (en) * 2002-03-30 2004-01-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Meloxicam suppositories
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
US20060166872A1 (en) * 2002-04-17 2006-07-27 Jabbour Henry N Fp receptor antagonists or pgf2 alpha antagonists for treating menorrhagia
DE10223013A1 (de) * 2002-05-22 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Int Verwendung von Meloxicam für die Linderung von Organverletzungen während Organoperation oder -transplantation
US6960611B2 (en) 2002-09-16 2005-11-01 Institute Of Materia Medica Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof
UY27984A1 (es) * 2002-09-17 2004-04-30 Nippon Boehringer Ingelheim Co Composicion farmaceutica para el suministro por via topica de meloxicam
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR20090118994A (ko) 2002-12-13 2009-11-18 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
US20060171945A1 (en) * 2003-02-14 2006-08-03 Critchley Hilary Octavia D Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
BRPI0510340A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
DE102004021281A1 (de) * 2004-04-29 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
KR101347830B1 (ko) 2004-05-23 2014-01-07 에이치엠아이, 인코포레이티드 테라뮤틴 조절물질
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
ITMI20041918A1 (it) * 2004-10-11 2005-01-11 A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa Processo di purificazione di meloxicam
HU227359B1 (en) * 2004-12-18 2011-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity
CA2597956C (en) 2005-02-17 2013-07-09 Velcera Pharmaceuticals Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
US8431110B2 (en) 2005-05-23 2013-04-30 Hmi Medical Innovations, Llc. Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
EP1942902A1 (en) * 2005-09-30 2008-07-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing meloxicam
US20090275070A1 (en) * 2005-11-23 2009-11-05 Housey Gerard M Compounds and Methods of Identifying, Synthesizing, Optimizing and Profiling Protein Modulators
KR101402592B1 (ko) * 2006-03-06 2014-06-17 에스케이바이오팜 주식회사 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및이를 이용한 패치시스템
GB2438287A (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension
US20070281927A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Shanthakumar Tyavanagimatt Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods
GB2443891B (en) 2006-11-20 2009-04-08 Norbrook Lab Ltd Process for the purification of meloxicam
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
CA2676485A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia
US8124603B2 (en) * 2008-01-22 2012-02-28 Thar Pharmaceuticals In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
US8545879B2 (en) 2009-08-31 2013-10-01 Wilmington Pharmaceuticals, Llc Fast disintegrating compositions of meloxicam
MX2012004177A (es) 2009-10-12 2012-05-08 Boehringer Ingelheim Vetmed Recipiente para composiciones que comprenden meloxicam.
SG183846A1 (en) 2010-03-03 2012-10-30 Boehringer Ingelheim Vetmed Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US20110218191A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
EP3318247A1 (en) 2011-08-12 2018-05-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Taste masked pharmaceutical composition
CN102775401B (zh) * 2012-08-15 2015-01-07 青岛农业大学 一种美洛昔康的合成方法
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN108690078A (zh) * 2017-03-29 2018-10-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) * 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688102B2 (en) * 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3853862A (en) * 1973-04-23 1974-12-10 Pfizer Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4100347A (en) * 1976-06-10 1978-07-11 Pfizer Inc. 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
PL211753A1 (pl) 1979-08-13
IL56206A (en) 1982-04-30
JPS6324997B2 (hu) 1988-05-23
YU294978A (en) 1982-10-31
NO784231L (no) 1979-06-19
IL56206A0 (en) 1979-03-12
PL115756B1 (en) 1981-04-30
LU88557I2 (fr) 1995-03-21
AU522538B2 (en) 1982-06-10
NO150203C (no) 1984-09-05
ES475677A1 (es) 1979-04-16
DD140354A5 (de) 1980-02-27
PT68915A (de) 1979-01-01
MX9202949A (es) 1992-07-01
CS410091A3 (en) 1992-06-17
RO75792A (ro) 1981-02-28
GR65626B (en) 1980-10-15
DE2860445D1 (en) 1981-02-26
NL940002I1 (nl) 1994-03-16
DK149344B (da) 1986-05-12
AU4253078A (en) 1979-06-21
NO1997002I1 (no) 1997-01-14
IE48042B1 (en) 1984-09-05
FI783867A (fi) 1979-06-17
US4233299A (en) 1980-11-11
FI61896C (fi) 1982-10-11
ES550377A0 (es) 1988-06-16
EP0002482A1 (de) 1979-06-27
BG60475B2 (bg) 1995-04-28
DK562078A (da) 1979-06-17
CS202515B2 (en) 1981-01-30
FI61896B (fi) 1982-06-30
SU841588A3 (ru) 1981-06-23
DK149344C (da) 1986-10-13
ES8802454A3 (es) 1988-06-16
CA1102802A (en) 1981-06-09
JPS5492976A (en) 1979-07-23
DE2756113A1 (de) 1979-06-21
AT365589B (de) 1982-01-25
BG33286A3 (en) 1983-01-14
ATA863078A (de) 1981-06-15
IE782482L (en) 1979-06-16
NO150203B (no) 1984-05-28
EP0002482B1 (de) 1981-01-07
NL940002I2 (nl) 1997-05-01
NZ189186A (en) 1981-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU175846B (hu) Sposob poluchenija novykh 4-gidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dvyokisej
US3591584A (en) Benzothiazine dioxides
US4476137A (en) [1-(2-Benzoxazolyl)hydrazino]alkyl nitrile derivatives
HU211557A9 (en) Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
US4684658A (en) Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor
JPS62120374A (ja) １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
HU207731B (en) Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components
US3992535A (en) 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
EP0592664A1 (en) Novel diphenylthyazole derivative
CA1091674A (fr) Derives de l&#39;isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
HU198195B (en) Process for production of 5-/3-alkyl-5-(terz-buthil)-4-hydroxi-phenil/-2-amin-gh-1,3,4-tiadiasines and medical compositions containing these substances
FR2597478A1 (fr) Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
US4259336A (en) 4-Hydroxy-2H-[1]-benzothieno [2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
CA1088064A (en) 2,5-dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3- carboxamides-1,1-dioxides, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions
JPH01149792A (ja) ６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３‐ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途
JPH0113713B2 (hu)
KR810001502B1 (ko) 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법
US3646021A (en) 4 - hydroxy - 3 - furylcarbamyl - 2h - 1 2-benzothiazine 1 1-dioxides and process thereof
NZ234487A (en) Substituted 2-imino-3-alkylbenzothiazolines, preparation and pharmaceutical compositions thereof
NZ205891A (en) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides and pharmaceutical compositions
HU197752B (en) Process for producing 3-phenyl-7h-thiazolo/3,2-b//1,2,4/triazin-7-ones and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
JPH0114223B2 (hu)
JP2000026438A (ja) 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４− オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628