FI61896C - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer remavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-be nzdiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer remavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-be nzdiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider Download PDF

Info

Publication number
FI61896C
FI61896C FI783867A FI783867A FI61896C FI 61896 C FI61896 C FI 61896C FI 783867 A FI783867 A FI 783867A FI 783867 A FI783867 A FI 783867A FI 61896 C FI61896 C FI 61896C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
group
hydroxy
dioxide
benzothiazine
Prior art date
Application number
FI783867A
Other languages
English (en)
Other versions
FI61896B (fi
FI783867A7 (fi
Inventor
Guenter Trummlitz
Wolfhard Engel
Ernst Seeger
Guenther Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI783867A7 publication Critical patent/FI783867A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61896B publication Critical patent/FI61896B/fi
Publication of FI61896C publication Critical patent/FI61896C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

r , KUULUTUSJULKAISU
jsSTg lbj (11' UTLÄGGningsskrift ciö96 •aJ® c (45) Patentti myönnetty II 10 1002 V ^ (51) Kv.ii^iiat,a.3 e 07 O 417/12.
SUOMI—FINLAND (*) Patenttihakemus — Patentanaöknlng 7 ® 3867 (22) Hakemlepllvi — Ansöknlngadag 15 · 12 .7 8 (Fl) (23) AlkupUvi·—Glltlghetsdag 15*12.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentlig 17*06*79
Patentti- ja rekisterihallitus Nihaviksipanon j. kuuLjuikaiaun pvm.-
Patent* och registerstyrelsen ' Ansttkan utlagd och utUkrlften publkarad 30.0b. 02 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 16.12*77
Saksan Li it t ot asavalt a-Förbund srepubliken Tyskland(ΠΕ) P 2756113.3 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gunter Trummlitz, Biberach, Wolfhard Engel, Biberach, Ernst Seeger,
Biberach, Giinther Engelhardt, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Leitzinger Oy (5^+) Menetelmä valmistaa tulehduksen vastaisia, reuman hoitoon sopivia ja ant i t r ombo ot t i s i a 1+ -hydr oksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboks ami di -1,1 --dioksideja - Förfarande för framställning av antiinflammatoriska, för reumavard lämpliga och antitrombotiska U-hydroxi-2JK-1,2-benzodi-azin-3-karboxamid-l,1-dioxider
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tulehduksen vastaisia, reuman hoitoon sopivia ja antritromboottisia 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksideja, joilla on yleiskaava I
OH 0 /s—rRz γ-lf|fj C~ NH-^ (I) ^N—R, N-1
CT
ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Suoloista orgaanisten emästen kanssa on erityistä merkitystä N-metyyli-D-glukamiinisuoloilla, koska nämä sopivat hyvin injisoitavien liuosten valmistamiseen.
Edellä olevassa yleiskaavassa I: R1 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhmä ja Y on vetyatomi, metyyli- tai metoksiryhmä tai fluori- tai klooriatomi.
2 61896
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 1 943 265 on kuvattu 3,4-di-hydro-2H-l, 2-bentsotiatsin-l ,1-dioksidi , joka on sukua yleiskaavan I mukaisille yhdisteille. Yllättäen on kuitenkin.todettu, että yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden antiflokistinen vaikutus ja siedettävyys on merkittävästi parempi kuin tämän julkaisun myös rakenteellisesti läheisimpien yhdisteiden.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: 1. Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan II mukaiset 4-hydr'oksi-2H-l, 2-bentsotiatsin- 1,l-dioksidi-3-karboksyylihappojohdokset 0H 0 y rf^ri^S-"·χ
Ni Rx 0 0 jossa X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, erityisesti 1-8-hiiliatorninen alkoksiryhmä, fenyylialkoksiryhmä, jossa on yhteensä 7-10 hiiliatomia, fenyylioksiryhmä, halogeeniatomi, vapaa amino-ryhmä, 1-8-hiiliatorninen a lkyy li amino ryhmä, 3-10-hiiliatominen sykloalkyyliaminoryhmä, fenyylialkyyliaminoryhmä, jossa on yhteensä 7-10 hiiliatomia, tai anilinoryhmä, ja ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen aromaattisen amiinin kanssa S -n R, / NH2~N^S (III)
N
jossa r2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukaisten karboksyylihappoestereiden reaktio yleiskaavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa tapahtuu sepivassa, 3 61896 inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, kloori-bentseenissä, o-diklooribentseenissä tai tetranydronaftaliinissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, eettereissä, kuten dimetoksietaanissa, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä tai difenyy-lieetterissä tai myös suoraan ylimääräisessä amiinissa. Toimitaan lämpötilassa 60 - 200°C, ja mikäli X yleiskaavassa II on alkoksi-ryhmä, välillä 20 ja 180°C. Reaktio suoritetaan parhaiten tolueenissa tai ksyleenissä kiehumislämpötilassa, ja mikäli X on yleiskaavassa II alkoksiryhmä, fenyylialkoksiryhmä tai fenyylioksiryhmä, reaktiossa syntyvä alkoholi tai fenoli poistetaan tislaamalla aseotrooppisesti tai kuumentamalla refluksoiden, esimerkiksi käyttämällä molekyyli-seulalla peitettyä Soxhlet-uuttolaitetta. Tuote kiteytyy suoraan reaktioseoksesta tai se saostetaan käyttämällä veden kanssa sekoittuvaa liuotinta eli lisäämällä vettä. Jos X yleiskaavassa II on amino-ryhmä tai edellä mainitunlainen substituoitu aminoryhmä, niin reaktioon on edullista lisätä myös katalyyttinen määrä p-tolueeni-sulfonihappoa ja käyttää aromaattista amiinia ylimäärä. Myös tässä tapauksessa tuote usein kiteytyy suoraan reaktioseoksesta. Joissakin tapauksissa saadaan tuote kuitenkin haihduttamalla liuotin.
Tuote voidaan myös saostaa lisäämällä vettä, kun käytetään veden kanssa sekoittuvaa liuotinta.
2. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on metyyli- tai etyyli-ryhmä ja joissa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan saada myös saattamalla yleiskaavan IV mukainen 4-hydroksi-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi OH 0 _ T p / s ~T2
,χΥν^Λ 1 tr J-L n N
s ^ "» (IV)
/ N
0 o jossa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan emäksen läsnäol lessa yleiskaavan V mukaisen alkyylihalogenidin kanssa 4 61896 R11 - Hal (V) jossa
Hal on halogeeniatomi ja R-j^ on metyyli- tai etyyliryhmä.
Emäksenä voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalihydroksideja, esimerkiksi natrium-, kalium- tai bariumhydroksidia tai alkali- tai maa-alkalikarbonaatteja, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia sekä alkali- tai maa-alkalimetallialkoholaatteja, esimerkiksi natrium-metylaattia, kaliumetylaattia, kalium-teit.butylaattia tai tertiää-risiä amiineja, esimerkiksi trietyyliamiinia, mikäli toimitaan vesipitoisessa mediumissa, alkoholipitoisessa mediumissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, iso-propanolissa tai mainittujen liuotinten seoksissa.
Alkyylihalogenidi, parhaiten alkyylibromidi tai -jodidi, lisätään tarkoituksenmukaisesti alkoholipitoisessa liuoksessa suoraan reaktio-seoksen muihin komponentteihin, jolloin metyylibromidin tapauksessa on toimittava suljetussa laitteessa. Muina liuottimina tulevat kysymykseen: dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dimetyylisul-foksidi, heksametyylifosforihappotriamidi.
Jos emäksenä käytetään alkali- tai maa-alkalikarbonaatteja, liuottimena tulevat kysymykseen myös alifaattiset ketonit, kuten asetoni.
Jos reaktio suoritetaan aproottisissa orgaanisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi bentseenissä tai muissa aromaattisissa hiilivedyissä, tetrahydrofuraanissa tai muissa avoketjuisissa tai syklisissä eettereissä, niin emäksenä voidaan käyttää myös alkalimetallihydridejä tai maa-alkalimetallihydridejä, esimerkiksi natriumhydridiä. Alkyylihalogenidi lisätään tällöin vasta sen jälkeen, kun alkalimetalli-hydridi tai maa-alkalimetallihydridi on täydellisesti reagoinut yleiskaavan IV mukaisen lähtöyhdisteen kanssa. Reaktiolämpötila on O - 80°C.
Useissa tapauksissa on suositeltavaa suojata ennen kummankin edellä mainitun menetelmän suorittamista suojaryhmällä 4-hydroksiryhmä yleiskaavan II tai IV yhdisteissä, jolloin reaktion suorittamisen jälkeen nämä suojaryhmät jälleen poistetaan. Siten on esimerkiksi 5 61896 edullista eetteröidä 4-hydroksiryhmät; nämä hydroksiryhmät muunnetaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi alkoksi- tai fenyyli-alkoksiryhmiksi, esimerkiksi 1-8-hiiliatomisiksi alkoksiryhmiksi tai fenyylialkoksiryhmiksi, joissa on yhteensä 7-10 hiiliatomia, ja reaktion jälkeen poistetaan nämä suojaryhmät, esimerkiksi kuumentamalla mineraalihapoissa, kuten bromivetyhapossa, lämpötiloissa enintään 100°C, täi lisäämällä booritrihalogenideja, kuten booritribro-midia tai booritrikloridia inerteissä liuottimissa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, lämpötiloissa välillä -80°C ja +80°C.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Emäksinä tulevat tällöin kysymykseen: alkalialkoholaatti, alkalihydroksidi, maa-alkalihydroksi-di, trialkyyliammoniumhydroksidi, alkyyliemiini, parhaiten aminopoly-alkoholi, erityisesti kuitenkin N-metyyli-D-glukamiini.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset esterit, joissa X on alkoksi-, fenyylialkoksi- tai fenoksiryhmä, ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi saksalaisen kuulutus-julkaisun 1 943 265 (vrt. myös USA-patenttiin 3 591 584) mukaisesti. Tällöin lähdetään esimerkiksi tunnetuista 3-okso-l,2-bentsisotiatsol-2 (3H)-etikkahappoesteri-1,1-dioksideista (Chem. Berichte 30, 1267 /1897/) ja lisätään näihin alkalimetallialkoholaattia, esimerkiksi natriumetanolaattia, orgaanisessa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Tällöin tapahtuu todsiintumlsreaktio,. jolloin saadaan happameksiteon jälkeen vastaava kaavan II mukainen esteri, jossa on vetyatomi. Jos tämän esterin 2-asemaan halutaan viedä muita, edellä ryhmän I yhteydessä mainittuja ryhmiä, niin tämä tapahtuu edullisimmin alkyylihalogenidin avulla, parhaiten alkyylijodidin avulla; alkylointi tapahtuu emäksen läsnäollessa.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet, joissa X on aminoryhmä tai substituoitu aminoryhmä, tunnetaan kirjallisuudesta; ne voidaan valmistaa esimerkiksi saksalaisen kuulutusjulkaisun 1 943 265 (vrt. myös USA-patenttiin 3 591 584) perusteella yleiskaavan II mukaisista 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappoesteri-l,1-dioksideista saattamalla reagoimaan yleiskaavan NI^-R^ mukaisten amiinien kanssa, joissa R^ on vetyatomi, 1-8-hiiliatominen alkyyli- 6 61 896 ryhmä, 3-10-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, fenyylialkyyliryhmä, jossa on yhteensä 7-10 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, inertissä liuottimessa, kuten aimetyylisulfoksidissa tai tert.butanolissa, lämpötiloissa välillä 20 ja 20C°C.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet, jossa X on halogeeni, saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava 4-hydroksi- tai 4-alkoksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidi reagoimaan tionyyli-halogenidin kanssa liuottimessa, kuten bentseenissä tai dimetyyli-formamidissa, lämpötiloissa, jotka ovat enintään reaktioseoksen refluksointilämpötilaan asti.
Myös yleiskaavan III mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. H. Erlenmeyer, Z. Herzfeld ja B. Prijs, Helv. chim. Acta 38, 1291 /1955/ tai K.D. Kulkarni ja M.V. Shirsat, J. Sei. and Ind. Research (India), 18B, 411 /1959//; C.A. 54, 14230 d /1960/).
Yleiskaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan esimerkiksi yleiskaavan II mukaisesta 4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksyy-lihappoesteri-1,1-dioksideista, joissa R-j^ on vetyatomi, saattamalla reagoimaan yleiskaavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa sopivissa inerteissä orgaanisissa liuottimissa lämpötiloissa yälillä 20 - 180°C.
Kuten jo mainittiin, on yleiskaavan I mukaisilla 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksamid-l,l-dioksideilla ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten hmästen kanssa arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet vaikuttavat voimakkaasti tulehduksia estävästi, lieventävät tulehduskipuja, sopivat erityisen hyvin reumaattisten sairauksien hoitoon ja omaavat antitromboottisia vaikutuksia.
Vertailukokeissa tutkittiin seuraavia yhdisteitä: 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-
1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidia = A
4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia = B
\ 7 61896 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (Sudoxicam) = c
N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = D
Vertailun kohteena oli yhdisteiden antiflogistinen vaikutus adjuvanssiartritista vastaan rotilla oraalisen antamisen jälkeen, niiden vaikutus tulehduskipuja vastaan Ranall’in ja Selitto'n koejärjestelyssä sekä niiden haavaumia aiheuttava vaikutus rottien mahassa. Tämän lisäksi määritettiin niiden akuutti toksisuus hiirillä oraalisen antamisen jälkeen.
Rottien adjuvanssiartritiksen vastaisen vaikutuksen määrittäminen:
Chbb:THOM-koirasrottien, joiden keskimääräinen paino oli 210 g kokeen alussa, oikeaan takajalkaan jalkapohjaan injisoitiin 0,1 ml M. butyricum-bakteerin 1-prosenttista suspensiota viskoo-sisessa parafiiniöljyssä. M. butyricum-injektiosta alkaen annettiin testattavia yhdisteitä kerran päivässä 20. päivän ajan hierteenä 1-prosenttisessa metyyliselluloosassa (1 ml/100 g eläin) mahaputken kautta.
21. päivänä adjuvanssiartritiksen laukaisemisen jälkeen verrattiin tutkittavalla aineella käsiteltyjen eläinten oikean takajalan (johon oli kehittynyt tulehduksellinen primäärireaktio) sekä vasemman takajalan (johon oli kehittynyt spesifisen immunologisuuden ehdollistama tulehdusreaktio) tilavuuksia valekäsiteltyjen kontrollieläinten vastaaviin tilavuuksiin. Lineaarisella regressioanalyysillä määritettiin Fieller'in (Quart J. Pharm. Pharmacol. 1_7, 117 (1944)) luotettavuus-rajoilla ED^q annoksena, joka oli penentänyt 50% jalkojen turvotusta vertailueläimillä havaittuun turvotukseen.
Rotan mahassa haavaumia aiheuttavan vaikutuksen määrittäminen:
ChbbtTHOM-rotille, joiden keskimääräinen paino kokeen alussa oli 130 g ja joita ravittiin standardidieetillä (Altromin-R) ad libitum, annettiin testattavaa ainetta - hierteenä 1-prosenttisessa metyyli-selluloosassa (1 ml/100 g eläin) kolmena peräkkäisenä päivänä kerran 8 61896 päivässä mahaletkun kautta. Eläimet tapettiin 4 tuntia viimeisen antamiskerran jälkeen. Mahalaukut preparoitiin ja huuhtelemisen jälkeen arvioitiin limakalvo makroskooppisesti.
Niiden eläinten prosentuaalisesta määrästä, joissa havaittiin vähintään yksi haavauma tai mahan limakalvon vertavuotava eroosio, laskettiin Lit chfieId'in ja Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmacol, exp. Therap. 9£, 99 (1949)) ED5Q-arvo.
Akuutin toksisuuden määrittäminen
Akuutti toksisuus määritettiin Chbb:NMRI(SPF)-koiras- ja naarashii-rillä (koiras- ja naarashiirten määrät olivat yhtä suuret jokaisessa annosryhmässä), joiden keskimääräinen paino oli 20 g. Eläimille annettiin testattavaa yhdistettä mahaputken kautta hierteenä 1-prosent-tisessa metyyliselluloosassa (0,2 ml/10 g eläin).
LDj-Q-arvo laskettiin Litchfield'in ja Wilcoxon'in (s.o. menetelmällä niiden eläinten prosentuaalisesta lukumäärästä, jotka eri annoksilla kuolivat 14 päivän sisällä.
Tulokset; Näiden tutkimusten tulokset on koottu taulukoihin 1-3.
Yhdiste A on noin kolme kertaa tehokkaampi kuin yhdiste C rottien tulehduksellista primäärireaktiota vastaan adjuvanssin injektiokoh-dassa. Spesifistä, immunologisesti ehdollista tulehdusreaktiota vastaan kontralateraalisessa jalassa (speisifinen sekundäärireaktio) A on noin 5 kertaa tehokkaampi kuin C. Lisäksi yhdisteen A sietokyky mahassa on oleellisesti parempi kuin yhdisteen C. Huolimatta heikommasta antiflogistisesta tehostaan on yhdiste C kaksi kertaa voimakkaampi ulserogeeni rottien mahassa kuin A. Yhdisteen A terapeuttinen leveys on lähes 7 kertaa suurempi kuin yhdisteen C (kts. taulukko 4) .
Yhdiste B ei täysin saavuta yhdisteen A antiflogistista vaikutusta. Yhdisteen B ratkaiseva haitta on kuitenkin voimakas ulserogeeninen vaikutus mahaan (yli 6 kertaa voimakkaampi kuin yhdisteellä A).
9 61896
Koska yhdisteen B haavaumia aiheuttava vaikutus on suhteellisesti voimakkaampi kuin antiflogistinen vaikutus, yhdistettä ti ei voida käyttää antiflogistisena aineena. Yhdisteen B terapeuttinen indeksi on vielä pienempi kuin yhdisteen C (kts. taulukko 4). Yhdisteen A terapeuttinen leveys on 10 kertaa suurempi kuin yhdisteen B.
Näiden kolmen yhdisteen akuutin toksisuuden välillä ei ole merkittävää eroa. Tämä tarkoittaa sitä, että yhdisteellä A antiflogisesti tehokkaan annoksen ja toksisen annoksen välinen etäisyys on selvästi suurempi kuin kummallakin muulla yhdisteellä (kts. taulukko 5). Tällä havainnolla on kuitenkin vähäinen merkitys. Ei-steroidisten anti-flogistien terapeuttisessa käytössä akuutti toksisuus ei ole annoksia rajoittava. Tässä farmakoiden ryhmässä rajoittaa pidempiaikaisessa käytössä päiväannoksia pikemminkin maha-suoli-kanavassa haavaumia aiheuttava vaikutus.
Taulukko 1
Rottien aujuvanssiartritiksen vastaisen tehokkuuden vertailu ED_rt- 50 arvojen perusteella, kun yhdisteitä annetaan päivittäin suun kautta 21 päivän aikana
Yhdiste Vaikutus primäärireak- Vaikutus sekundäärireak- tiota vastaan tiota vastaan (Ε°50 mg/kg +) ED5Q mg/kg +) A O,28 (0,14 - 0,61) 0,12 (0,09 - 0,14) ti 0,37 (0,30 - 0,48) 0,21 (0,15 - 0,28) C 0,77 (0,60 - 0,88) 0,60 (0,45 - 0,83) D 1,13 (1,00 - 1,28)_ 0,46 (0,40 - 0,53) +)päiväannoksena
Taulukko 2
Ulserogeeninen vaikutus rottien mahaan, kun yhdisteitä annettiin päivittäin suun kautta 3 päivän ajan.
61 896 ίο
Yhdiste ED50 A 2,31 (1,47 - 3,41) B 0,36 (0,24 - 0,54) C 0,95 (0,53 - 1,69) D__ 1,32 (0,87 - 2,01)_
Taulukko 3
Akuutti toksisuus hiirillä oraalisessa antamistavassa
Yhdiste LD50 A 470 (394 - 562) B 488 (287 - 830) C 466 (398 - 545) D_500*_
iA
tällä annoksella 14 päivän kuluessa 6 eläintä lOstä kuoli.
Taulukko 4
Terapeuttisen leveyden vertailu
Yhdiste I II
ED^q ulkus ED50 adjuvanssi- Terapeuttinen ,, . indeksi mg/kg atr.
prim, reaktio I / II
____m/*3.__ A 2,31 0,28 8,25 B 0,31 0,37 0,84 C 0,95 0,77 1,23 D 1,32_ 1,13_1,17_
Taulukko 5
Terapeuttisen leveyden vertailu ,, 61896
Yhdiste I ττ M ,. .
Terapeuttinen LD50 m^/kg ^D50 a<^3uvans s;'·- indeksi
artv. I/II
prim, reaktio -----n?g/kg__ A 470 0,28 1 679 B 488 0,37 1 319 C 466 0,77 605
Yhdisteistä A ja C tutkittiin lisäksi niiden tulehduskipujen vastainen teho:
Tulehduskipujen vastainen vaikutus tutkittiin Randall'in ja Selitto'n (Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957) koejärjestelyllä 1O0 - 130 g painavilla Chbb:Thom-koirasrotilla. Testattavat yhdisteet annettiin manaputken kautta 90 minuuttia hiivaödeeman laukaisemisen jälkeen. Tästä 90 minuutin kuluttua määritettiin kipukynnykset testattavalla aineella käsitellyissä eläimissä ja vain metyylisel-luloosa-väliteaineella käsitellyissä kontrollieläimissä ja laskettiin lineaarisella rekressioanalyysillä Fieller'in luotettavuusrajoi11a EDj-Q-arvo annoksena, joka nosti kipukynnystä 50 %.
Tässä tutkimuksessa saaaut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon 6.
Rotilla suoritetussa farmakologisessa tutkimuksessa on yhdisteelle A tunnusomaista yhdisteeseen C verrattuna suurempi tulehduskivun vastainen vaikutus.
Taulukko 6
Yhdiste Randall-Selitto ED35 mg/kg A 5,6
Vertailuaine C 9,2 | 12 61 896
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin- 3- karboksamidi-l, 1-dioksidi___________ 26,9 g (0,1 moolia) 4-hyaroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-aioksidia ja 12,5 g (0,11 moolia) 2- amino-5-metyyli-tiatsolia kuumennettiin 24 tuntia refluksoiden typpikaasukehässä 4 litrassa ksyleeniä. Tällöin muodostunut metanoli poistettiin 4-Ä-molekyyliseulalla, jota pidettiin Soxhlet-laitteessa. Kuuma reaktioliuos suodatettiin. Jäähdytettäessä ja yön yli seisotettaessa raakatuote (32,0 g, 91% teoreettisesta) kiteytyi suodok-sesta. Kiteyttämällä uudelleen etyleenikloridista saatiin 26,0 g (74 % teoreettisestä) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatso-lyyli)-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidia; sp. 254°C (hajoaa); 1H-NMR (/Dg/-DMS0) : δ = 8,2 - 7,8 (m, 4, 5-H - 8-H) ; 7.36 (d, 1, J = 0,75 Hz, 4'-H); 2,90 (s, 3, N-CH3); 2.36 (d, 3, J = 0,75 Hz, 5'-CH3) ja 2 vaihtuvaa protonia.
C14H13 N3°4S2 (351'4o)
Laskettu: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 13,21 Saatu: 47,65 3,72 11,72 18,40
Esimerkki 2 4- hyoroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin- 3- karboksamidi-l,1-dioksidin natriumsuola_
Liuokseen, jbka sisälsi 1,1 g (20 millimoolia) natriumetylaattia 200 ml:ssa etanolia, lisättiin 7,0 g (20 millimoolia) 4-hydroksi- 2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboks-amidi-1,1-dioksiaia. Seos lämmitettiin ja syntynyt keltainen liuos suoaatettiin ja haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Jäännökseen lisättiin asetonia ja eetteriä, seos erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 7,25 g (97,5 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5- 13 61 8 96 metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi-natriumsuolaa; sp. 214°C (hajoaa) .
Esimerkki 3 4-hyaroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsin-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin N-metyyli-D-qlukamiinisuola 6,0 g (17,1 millimoolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N~(5-metyyli-2-tiatso-lyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidia ja 3,33 g (17,1 millimoolia) N-metyyli-D-glukamiinia liuotettiin 1 litraan tislattua vettä. Liuos lämmitettiin 60°C:een ja suodatettiin.
Suodos haihdutettiin tyhjiössä 60 mlrksi. Kiteytynyt 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboks-amidi-1,1-dioksidi-N-metyyli-D-glukamiinisuola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä 80°C:ssa fosforipentoksidiila: 5,2 g (56 % teoreettisesta); sp. 110°C.
C21H30N4°9S2 (546'63)
Laskettu: C 46,14 H 5,53 N 10,25 S 11,73 Saatu: 45,95 5,76 10,24 11,98
Esimerkki 4 4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-hyaroksi-2H-l,2-bentsotiatsin- 3-karboksyylinappometyyliesteristä ja 2-amino-5-metyyli-tiatsolista. Raakatuote (65 % teoreettisesta) puhdistettiin pylväskromatograafi-sesti (Merck-Kieselgel 60, raesuuruus: 0,2 - 0,5 ram) käyttämällä eluointiaineena kloroformi/etanolia (97:3), jolloin saatiin 31 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,l-dioksidia; sp. 233°C (najoaa) etyleenikloridista.
C13rillN3°4S2 <337'38)
Laskettu: C 46,29 H 3,29 N 12,45 S 19,01 Saatu: 46,20 3,34 12,52 19,12 14 61 8 9 6
Esimerkki 5 2-etyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiat-sin-3-karboksamicii-l, l-dioksiai _
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 82 % saannolla teoreettisesta 2- etyyli-4-hydroksi-2h-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1-dioksiaista ja 2-amino-5-metyyli-tiatsolista; sp. 247°C (hajoaa) ksyleenistä.
C15H15N3°4S2 <365'43>
Laskettu: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55
Saatu: 49,25 4,07 11,40 17,72
Esimerkki 6 N- (5-etyyli-2-tiatsolyyli) -4-hydroksi-2-rnetyyli-2H-l, 2-bentsotiatsin- 3- karboksamjdi-l,1-dioksidi ____
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 67 % saannolla teoreettisesta 4- hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,l-dioksidista ja 5-etyyli-2-amino-tiatsolista; sp. 260°C (najoaa) ksyleenistä.
C15H15N3°4S2 (365'43)
Laskettu: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55
Saatu: 49,20 4,19 11,30 17,63
Esime-rkki 7 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-n-propyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 48 % saannolla teoreettisesta 4-hyaroksi-2-raetyyli-2H-l, 2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1-aioksidiata ja 2-araino-5-n-propyyli-tiatsolista toluee-nissa;
Sp. 210°C (hajoaa) dioksaani/petrolieetteristä.
is 61896 C16H17N3°4S2 <379'46>
Laskettu: C 50,64 H 4,52 N 11,07 S 16,90 Saatu: 50,90 4,64 10,97 17,00
Esimerkki 8 2,6-dimetyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 4,0 g (14 millimoolia) 4-hydroksi-2,6-dimetyyli-2H-l,2-bentsotiatsin- 3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidia ja 2,0 g (17 millimoolia) 2-amino-5-metyyli-tiatsolia kuumennettiin 24 tuntia refluk-soiden 200 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet erotettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen etyleenikloridista saatiin 3,6 g (70 % teoreettisesta) 2,6-dimetyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksiai;
Sp. 257°C (hajoaa); lri-NMR (CDC13 + TFA): δ = 7,98 (lev. s, 1, 5-H), 7,92 (α, 1, J=4Hz, 8-H), 7,7 (lev. ö, 1, J=4Hz, 7-H), 7,47 (d, 1, J=14Hz, 4’-H), 2,96 (s, 3, N-CH^) ja 2,6 (lev. s, 6,6-CH.j ja S'-CH^).
C15H15N3°4S2 <365'45>
Laskettu: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 Saatu: 49,40 4,24 11,45 17,35
Jos ksyleenin asemesta liuottimena käytetään o-diklooribentseeniä, tetranyaronaftaliinia tai dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, saadaan samaa yhdistettä vastaavasti 70, 60 ja 75 % saannoilla.
Lähtöyhdisteet valmistettiin seuraavalla tavalla: 45 g (0,23 moolia) 5-metyyli-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia lisättiin liuokseen, jossa oli 9,16 g (0,23 moolia) natriumhydroksidia 500 ml:ssa vettä, ja kuumennettiin kiehuvaksi. Liuos-suodatettiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin useita kertoja tolueenia, joka kulloinkin tislattiin pois. Tämän jälkeen lisättiin 200 ml dimetyyli-sulfoksidia ja 34,72 g (0,32 moolia) kloorietikkahappometyyliesteriä. Reaktioseosta kuumennettiin 3 tuntia 120°C:ssa, jäähdytettiin ja sen jälkeen sekoitettiin liuokseen, joka sisälsi 42 g natriumase-taattia 300 ml:ssa vettä. Saostunut sakka erotettiin suodattamalla, 16 61 896 pestiin vedellä, käsiteltiin uudelleen 200 ml:11a vettä, kuivattiin imulla ja kuivattiin. Saatiin 48,8 g (79 % teoreettisesta) 5-metyyli-3-okso-bentsisotiatsol-2(3H)-etikkahappometyyliesteri-1,1-dioksidia;
Sp. 115°C.
38 g (0,14 moolia) 5-metyyli-3-okso-bentsisotiatsol-2(3H)-etikkahappometyyliesteri-1 ,1-dioksidia ja 23,9 g (0,44 moolia) natrim-metylaattia sekoitettiin ja seokseen lisättiin voimakkaasti sekoittaen 250 ml vedetöntä tolueenia ja sen jälkeen 42 ml vedetöntä tert.butanolia. Tämän jälkeen keltaista reäktioseosta lämiaitettiin 1 tunti 65°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jää-veteen ja siihen lisättiin eetteriä. Vesifaasi uutettiin vielä kaksi kertaa eetterillä ja tämän jälkeen tehtiin varovasti happameksi väkevällä vesipitoisella suolahapolla. Uutettiin uudelleen eetterillä, minkä jälkeen eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 27,6 g (73 % teoreettisesta) 4-hydroksi-6-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia;
Sp.: 16 9°C.
25 g (0,092 moolia) 4-hydroksi-6-raetyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 36,9 g (0,26 moolia) metyylijodidia suspendoitiin 185 mlraan tetrahydrofuraania ja suspensioon lisättiin liuos, joka sisälsi 5,2 g (0,092 moolia) kaliumhyaroksidia 100 ml:ssa vettä. 24 tunnin kuluttua lisättiin vielä 20 g metyylijoaidia, sekoitettiin edelleen 24 tuntia ja 2.6- dimetyyli-4-hyaroksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidi erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin: 9,9 g (38 % teoreettisesta);
Sp.: 186°C.
Esimerkki 9 2.7- dimetyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso- tiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidl_ 2,83 g (0,01 moolia) 2,7-dimetyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin- 3-karboksyylihappometyyoiesteri-l,1-dioksidia ja 1,25 g (0,011 moolia) 2-amino-5-metyyli-tiatasolia saatettiin reagoimaan keskenään esimer- 17 61 896 kin 8 mukaisesti ksyleenissä, jolloin saatiin 3,1 g (84 % teoreettisesta) 2,7-dimetyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H- 1.2- bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidia;
Sp.: 223°C (ksyleenistä).
Kun reaktio suoritetaan tolueenissa, samaa tuotetta syntyy 70 % saannolla.
C15H15n304S2 (365,45)
Laskettu: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 Saatu: 49,25 4,08 11,41 17,62 Läntöyhdiste valmistettiin seuraavalla tavalla: 6-metyyli-bentsiso-tiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi saatettiin analogisesti 5-metyyli-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidin (kts. esimerkki 8) kanssa reagoimaan natriumhydroksidin ja kloorietikkahappometyyliesterin kanssa 6-metyyli-3-okso-bentsisotiatsol-2(3H)-etikkahappometyyli-esteri-1,1-dioksidiksi (sp.: 139°C metanolista). Suorittamalla tämän jälkeen toisiintumisreaktio natriummetylaatilla tolueeni/tert. butanolissa saatiin 4-hydroksi-7-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-kar-boksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi, joka saatettiin reagoimaan metyylijoaidin kanssa, jolloin saatiin 2,7-dimetyyli-4-hydroksi-2H- 1.2- bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidi (sp. 183°C).
Esimerkki 10 4-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 5,2 g (0,017 moolia) 4-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-kareoksyylihappometyyliestei:i-l, 1-dioksidia ja 2,2 g (0,019 moolia) 2-amino-5-metyyli-tiatsolia kuumennettiin 24 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanista: 5,8 g (89 % teoreettisesta) 4-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi;
Sp.: 260°C; 18 61 8 9 6 1H-NMR (CDC13+TFA): 6 = 7,95 (d, 1, J=4Hz, 8-H), 7,62 (a, 1, J=l, 5Hz, 5-H), 7,45 (a, 1, J=lHz, 4’-ri), 7,35 (dd, 1, J=4Hz ja J'=l, 5Hz, 6-H), 4,00 (s, 3, 0CH3), 2,95 (s, 3, N-CH3) ja 2,55 (d, 3, J=ltlz, 5'-CH3).
C15H15N305S2 (381,45)
Laskettu: C 47,23 H 3,96 N 11,02 S 16,81 Saatu: 47,50 4,10 10,87 16,58 Lähtöyhaiste valmistettiin seuraavalla tavalla: 5-metoksi-bentsiso-tiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidin saatettiin 5-metyyli-bfentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidin (kts. esimerkki 8) kanssa analogisesti reagoimaan natriumhydroksidin ja kloorietikkahappometyyliesterin kanssa 5-metoksi-3-okso-bentsisotiatsol-2(3H)-etikkahappometyyli-esteri-1,1-dioksidiksi. Suorittamalla tämän jälkeen toisiintumis-reaktio natriummetylaatilla tolueeni/tert.butanolissa saatiin 4-hydroksi-6-metoksi-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksyylinappometyylies teri-1,1-dioksidi (sp.: 183°C; etyyliasetaatti/sykloheksaanista) ja tämän jälkeen metyloimalla metyylijodidilla saatiin 4-hydroksi- 6-metoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotaitsin-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1-dioksidi·
Sp.: 164°C.
Esimerkki 11 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 5,0 g (16,5 millimoolia) 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidiä ja 2,1 g (18,5 millimoolia) 2-amino-5-metyyli-tiatsolia kuumennettiin 24 tuntia refluksoiden 300 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä 4-Ä-molekyyli-seulalla varustetussa Soxnlet-laitteessa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytynyt raakatuote erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dioksaanista: 4,9 g (77% teoreettisesta) 6-kloori-4-hydroksi- 2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboks-amidi-1,1-dioksidi;
Sp.: 285°C (hajoaa); 19 61 8 96 1H-NMR(/D6/-DMS0): 6 = 8,05 ja 7,9 (m, 3, 5-H, 7-H ja 8-H); 7,36 (α, 1, J=14Hz, 4'-H); 2,95 (s, 3, N-CH3); 2,35 (d, 3, J=lHz, 5’-CH3) ja 2 siirtyvää protonia.
C14ri12N3°4S2 (385'86)
Laskettu: C 43,58 H 3,13 Cl 9,19 N 10,89 S 16,62
Saatu: 43,42 3,21 9,28 10,68 16,60 Lähtöyhdisteen valmistus tapahtui seuraavalla tavalla: 43,6 g (0,18 moolia) 5-kloori-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksi-di-natriumsuolaa (valmisettu 5-kloori-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidista ja natriumhydroksidistä) ja 35 ml (0,21 moolia) kloori-etikkahappometyyliesteriä lämmitettiin 3 tuntia 120°C:ssa 100 ml:ssa aimetyylisulfoksidia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseoksesta poistettiin 80 ml dimetyylisulfoksidia tislaamalla tyhjiössä. Jäännös sekoitettiin 700 ml:aan vettä, joka sisälsi 100 g natriumase-taattia. Saostunut 5 -kloori-3-okso-bentsisotiatsol-2(3H)-etikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidi erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin (31,1 g eli 60 % teoreettisesta; sp. 118°C).
24.5 g (84,5 millimoolia) tätä yhdistettä ja 13,5 g (253 milli-moolia) natriummetylaattia 190 ml:ssa vedetöntä tolueenia (johon oli lisätty 17 ml kuivaa tert.butanolia) lämmitettiin 45 minuuttia 80°C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos sekoitettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin happarneksi suolahapolla. Valkoinen sakka erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa vedellä ja kuivattiin: 14,6 g (60 % teoreettisesta) 6-kloori-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia;
Sp.: 221°C (hajoaa).
14.5 g (50 millimoolia) 6-kloori-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 21,3 g (150 millimoolia) metyylijodidia ja 50 ml IN natriumhydroksidia saatettiin reagoimaan keskenään 165 ml:ssa metanolia, jolloin saatiin 12,35 g (81 % teoreettisesta) 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia;
Sp. 201°C.
20 6189 6
Esimerkki 12 7-fluori-4-hyaroksi-2-metyyli-N-(-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 0,29 g (1 millimoolia) 7-fluori-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 0,125 g (1,1 millimoolia) 2-amino-5-metyyli-tiatsolia kuumennettiin 24 tuntia refluksoiden 50 mlrssa ksyleeniä. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen ksyleeni/syklo-heksaanista: 0,21 g (57 % teoreettisesta) 7-fluori-4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboks-amidi-1,1-dioksidi;
Sp.: 233°C.
Kun liuottimena käytettiin bentseeniä, saatiin 30-tuntisen kuumentamisen jälkeen sama saanto.
C14H12FN3°4S2 (369'40)
Laskettu: C 45,52 H 3,27 N 11,38 S 17,36 Saatu: 45,40 3,18 11,42 17,18 Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavalla tavalla: 6-fluori-bents-isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi saatettiin 5-kloori-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidin (kts. esimerkki 11) kanssa analogisesti reagoimaan natriumhydroksidin ja kloorietikkahappometyyliesterin kanssa 6-fluori-3-okso-bentsisotiatsol-2(3H)-etikkahappometyyliesteri- 1,1-dioksiaiksi (Sp.: 86°C; isopropanoli/petrolieetteristä). Tämän jälkeen suoritettiin toisiintumisreaktio natriummetylaati11a, jolloin saatiin 7-fluori-4-nydroksi-2H-l, 2-bentsotiatsin-3-kairboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidia (sp.: 206°C), joka saatettiin reagoimaan me tyylijodidin kanssa 7-fluori-4-hydroksi-2-mety^li-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidiksi (sp.: 191°C etyleenikloridista).
* 21 61896
Esimerkki 13 4- hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso- tiatsin-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi______
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappoetyyliesteri-l,1-dioksidista ja 2-amino- 5- metyyli-tiatsolista, mutta käyttämällä liuottimena o-diklooribentsee-niä. Tuotetta saatiin 76 % teoreettisesta, sp. 254°C (hajoaa) etyleenikloridista.
C14H13N3°4S2 <351'4°)
Laskettu: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 Saatu: 47,91 3,78 11,80 18,42
Esimerkki 14 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsot±atsin- 3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 1,23 g (4,5 millimoolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin- 3-karboksyylihappokloridi-l,1-dioksidia liuotettiin 10 ml:aan dimetyy-liformamidia ja liuokseen lisättiin annoksittain 1,0 g (9 millimoolia) 2-amino-5-metyylitiatsolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja sen jälkeen siihen lisättiin 40 ml vettä. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja tämän jälkeen sakka erotettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen etyleenikloridista saatiin0,4 g (25 % teoreettisesta) 4-hydroksi- 2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-kar-boksamidi-1,1-dioksidia;
Sp.: 254°C (hajoaa).
C14H13N3°4S2 (351'40)
Laskettu: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 Saatu: 47,75 3,88 11,69 17,98
Esimerkki 15 22 61896 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 1,0 g (3 millimoolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-fenyyli-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-karboksamidi-l,l-dioksid±a ja 1,15 g (10 millimoolia) 2-amino-5-metyyli—tiatsolia ja 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa kuumennettiin 72 tuntia refluksoiden 250 mlrssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin 2N suolahapolla ja sen jälkeen vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti (Merck-Kieselgel 60; raesuuruus: 0,2 - 0,5 mm; eluointiaine: kloroformi/etanoli, 95:5), jolloin saatiin 0,25 g (24 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidia;
Sp.: 254°C (hajoaa) etyleenikloridista.
C14H13N3°4S2 (351,40)
Laskettu: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21
Saatu: 47,70 3,78 11,86 18,01
Esimerkki 16 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsin- 3-karboksamidi-l, 1-di oksidi____
Valmistettiin esimerkin 15 mukaisesti 48 % saannolla teoreettisesta 4-hVdroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksi-dista, 2-amino-5-metyyli-tiatsolista ja p-tolueenisulfonihaposta;
Sp.: 254°C (etyleenikloridista) C14H13N3°4S2 (351,40)
Laskettu: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21
Saatu: 47,80 3,79 12,00 18,05
Esimerkki 17 2- etyyli-4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H)-1,2-bentsotiatsin- 3- karboksamidi-l, 1-dioksidi_______ 23 6 1 8 9 6
Liuokseen, joka sisälsi 0,7 g (2 millimoolia) 4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidia 30 ml:ssa metanolia ja 2,0 ml IN natriumhydroksidia, lisättiin 0,94 g (6 millimoolia) etyylijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen se neutraloitiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (Merck-Kieselgel 60, raesuuruus 0,2 -0,5 mm; eluointiaine: kloroformi/etanoli 95:5), jolloin ksyleenistä uudelleenkoteyttämisen jälkeen saatiin 0,35 mg (48 % teoreettisesta) 2- etyyli-4-hyroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin- 3- karboksamidi-l,1-dioksidia;
Sp.: 247°C (hajoaa) ksyleenistä.
Yhtä hvvät saannot saatiin korvaamalla natriumhydroksidi kalium-hydroksidilla, natriummetylaatilla ja kalium-tert.butylaatilla.
C15H15N3°4S2 (365'43>
Laskettu: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55
Saatu: 49,20 4,24 11,60 17,42
Esimerkki 18 4- hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin- 3- karboksamidi-l, 1-dioksidi_________
Valmistettiin esimerkin 17 mukaisesti 40 % saannolla teoreettisesta 4- hydroksi-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiätsin-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista; kun liuottimena käytettiin etanolia, saanto oli 30 %.
Sp.: 254°C (hajoaa) etyleenikloridista.
C14H13N3°4S2 (351'40>
Laskettu: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21
Saatu: 48,00 3,69 12,02 18,01
Saman tuotteen metanolilinos saatiin, kun käytettiin metyylibromidia ja kuumennettiin 6 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktio suoritettiin myös n-propanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetami-dissa ja heksametyylifosforihappotriamidissa lämpötiloissa 40 - 60°C, 24 61 896 jolloin saannot olivat 20 % (teoreettisesta).
Esimerkki 19 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiat-sin-3-karboksamidi-l/1-dioksidi_ 0,2 g (0,55 millimoolia) 4-metoksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyy-li)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidiin lisättiin 1 ml jääetikkaa ja 0,5 ml 48-prosenttista bromivetyhappoa. 24 tunnin kuluttua reaktioseosta lämmitettiin 2 tuntia vesihauteella ja sen jälkeen haihdutettiin seos tyhjössä kuiviin. Jäännös otettiinnmetylee-nikloridiin ja pestiin vedellä. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksamidi-l,1-dioksidia: 0,1 g (52 % teoreettisesta);
Sp.: 254°C (hajoaa; etyleenikloridista).
C14H13N3°4S2 (351'40)
Laskettu: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 Saatu: 47,82 3,67 11,80 18,01 Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavalla tavalla: 26,9 g (0,1 moolia) 4-nydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1-dioksidia, 85,1 g (0,616 moolia) kaliumkarbonaattia ja 71 g (0,5 moolia) metyylijodidia kuumennettiin 16 tuntia refluksoiden 1000 ml:ssa asetonia. 4 tunnin välein lisättiin kulloinkin 14 g (0,1 moolia) metyylijodidia kiehuvaan reaktioseokseen. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Syntynyt sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin hiilitetrakloridista uudelleenkoteyttä-misen jälkeen saatiin 23,5 g (83 % teoreettisesta) 4-metoksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia;
Sp.: 78°C.
7,8 g (28 millimoolia) 4-metoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylinappometyyliesteri-1,1-dioksidia liuotettiin 75 ml:aan etanolia ja liuokseen lisättiin 42 ml IN kaliumhydroksidia. Reaktio-seosta kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden, sekoitettiin yön yli 25 6 1 8 9 6 huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös otettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin happameksi samalla jäähdyttäen ja syntynyt sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä: 6,3 g (84 % teoreettisesta) 4-metoksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidia;
Sp.: 220°C.
6,2 g (23 millimoolia) 4-metoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidia suspendoitiin 60 mlraan bentseeniä ja suspensioon lisättiin 8,2 ml (0,11 millimoolia) tionyylikloridia ja 0,5 ml vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös otettiin pieneen määrään tolueenia ja haihdutettiin uudelleen, jolloin saatiin 6,9 g (100 % teoreettisesta) 4-metoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsin-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidia;
Sp.: 117°C.
Liuokseen, joka sisälsi 1,8 g (16 millimoolia) 2-amino-5-metyyli-tiatsolia ja 1,6 g (16 millimoolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä, tiputettiin 1,5 tunnin sisällä ja 20 - 30°C lämpötilassa liuos, joka sisälsi 4,7 g (16 millimoolia) 4-metoksi- 2- metyyli-2H-l,2-bentsotiatsin-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidia 150 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Tämän jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 1 tunti refluksoiden. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodokseen lisättiin petrolieetteriä. Jäähdytettäessä kiteytyi 3,1 g 2,5-dimetyyli-5H,6H-tiatsolo/2', 3'-2,3/pyrimido/4,5-c/-l,2-bentsotiatsin-5-oni-7,7-dioksidia (Sp.: 305°C, hajoaa; etyyliasetaatista).
Emäliuoksesta saatiin kuiviinhaihduttamisen ja etyyliasetaatista uudelleenkoteyttämisen jälkeen 1,8 g (31 % teoreettisesta) 4-metoksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsin- 3- karboksamidi-1,1-dioksidia;
Sp.: 201°C.
C15H15N3°4S2 (365'44)
Laskettu: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 Saatu: 49,45 4,07 11,43 17,70 26 61 896
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi. Aikuisilla yksittäisannos on 2 - 100 mg, parhaiten 5.' - 25 mg, ja päiväannos 5 - 200 mg, parhaiten 10 - 50 mg.

Claims (2)

  1. 61896 27 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa tulehduksen vastaisia, reuman hoitoon sopivia ja antitromboottisia 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiätsin-3-karboksamidi- 1,1-dioksideja, joilla on yleiskaava I OH 0 /.λ il /s —n-*2 rfYV- C'NH' ^ n_' Y s / -¾ «> o o jossa P.^ on vetyatomi, metyyli- tai etyyllryhmä, R2 on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhmä ja Y on vetyatomi, metyyli- tai metoksiryhmä tai fluori- tai kloori-atomi, ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin-l,l-dioksi di-3-karboksyylihappojohdos OH O —c-x s'' N R, (II) ^ Nl 1 O o jossa X on nukleofiiliseöti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten 1-8-hiiliatominen alkoksiryhmä, fenyylialkoksiryhmä, jossa on yhteensä 7-10 hiiliatomia, fenyylioksiryhmä, halogeeniatomi, vapaa amino-ryhmä, 1-8-hiiliatominen alkyyliaminoryhmä, 3-10-hiiliatominen sykloalkyyliaminoryhmä, fenyylialkyyliaminoryhmä, jossa on yhteensä 7-10 hiiliatomia, tai anilinoryhmä, ja R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen aromaattisen amiinin kanssa 28 6 1 8 9 6 S-r- R2 N-1 (III) jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa tai yleiskaavan (III) mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä 20 ja 200°C, tai b) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on metyyli- tai etyyliryhmä, ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, yleiskaavan (IV) mukainen 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsin- 3- karboksamidi-l,l-dioksidi 0H 0 0 0 jossa R2 ja Y tarkoittavat saunaa kuin edellä, käsitellään yleiskaavan (V) mukaisella alkyylihalogenidilla RX1 - Hal (V) jossa Hai on halogeeniatomi ja R^ metyyli- tai etyyliryhmä, emäksen läsnäollessa lämpötiloissa välillä O ja 80°C, ja mahdollisesti ennen näiden menetelmien suorittamista suojataan suojaryhmällä 4- hyaroksiryhmä yleiskaavan (II) ja (IV) mukaisissa yhdisteissä, jolloin reaktion suorittamisen jälkeen nämä suojaryhmät jälleen lohkaistaan pois, ja haluttaessa edellä olevalla menetelmällä saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan tämän jälkeen suolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen avulla. 23 61 896 Förfarande för framställning av antiinflammatoriska, för reumavärd-lämpliga och antitaxnibotiska 4-hydroksi-2H-l,2-benzodiazin-3-karbox-amid-1l-di.oxider enligt den allmänna formeln (I) OH 0 H ^ s-r2 Y -L T » C-NH- ^ n-1 . V** (I)
  2. 0 O där avser väteatomen, metyl- eller etylgruppen, Rj avser metyl-, etyl eller n-propylgruppen, och Y avser väteatomen, metyl- eller metoxigruppen eller fluor- eller kloratomen, och deras salter med oorganlska eller organlska baser, kännetecknat därav, att a) 4-hydroxi-2H-l,2-benzotiazin-l,i-dioxid-3-karboxylsyraderivaten enligt den allmänna formeln (II) OH O — C“X Y-H 11 N VS X P * 1 <«> · 0 0 * där X avser en nucleofiliskt växelbar grupp goin ·* en alkoxigrupp med 1-8 kolatomer, fenylalkoxigruppen, uppvisande tillsammans 7-10 kolatomer, fenyloxigruppen, haiogenatomen, en fri aminogrupp, alkylaminogruppen med 1-8 kolatomer, cykloalkylaminogruppen med 3-10 kolatomer, fenylalkylaminogruppen, uppvisande tillsammans 7-10 kolatomer, eller anilinogruppen, och Rj' och Y avser detsamma som förut, bringas att reagera med aromatisk amin enligt den allmänna formeln (III)
FI783867A 1977-12-16 1978-12-15 Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer remavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-be nzdiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider FI61896C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772756113 DE2756113A1 (de) 1977-12-16 1977-12-16 Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2756113 1977-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783867A7 FI783867A7 (fi) 1979-06-17
FI61896B FI61896B (fi) 1982-06-30
FI61896C true FI61896C (fi) 1982-10-11

Family

ID=6026297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783867A FI61896C (fi) 1977-12-16 1978-12-15 Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer remavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-be nzdiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4233299A (fi)
EP (1) EP0002482B1 (fi)
JP (1) JPS5492976A (fi)
AT (1) AT365589B (fi)
AU (1) AU522538B2 (fi)
BG (2) BG33286A3 (fi)
CA (1) CA1102802A (fi)
CS (2) CS202515B2 (fi)
DD (1) DD140354A5 (fi)
DE (2) DE2756113A1 (fi)
DK (1) DK149344C (fi)
ES (2) ES475677A1 (fi)
FI (1) FI61896C (fi)
GR (1) GR65626B (fi)
HU (1) HU175846B (fi)
IE (1) IE48042B1 (fi)
IL (1) IL56206A (fi)
LU (1) LU88557I2 (fi)
MX (1) MX9202949A (fi)
NL (1) NL940002I2 (fi)
NO (2) NO150203C (fi)
NZ (1) NZ189186A (fi)
PL (1) PL115756B1 (fi)
PT (1) PT68915A (fi)
RO (1) RO75792A (fi)
SU (1) SU841588A3 (fi)
YU (1) YU294978A (fi)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4434164A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
KR900005112B1 (ko) * 1982-05-31 1990-07-19 반유세이야꾸 가부시끼가이샤 2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법
DE3237473A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3435843A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-03 Gödecke AG, 1000 Berlin Antirheumatisch wirksame suppositorien
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
JPS61161281A (ja) * 1985-01-10 1986-07-21 Grelan Pharmaceut Co Ltd １，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド誘導体
US4803197A (en) * 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
WO1997046532A1 (en) * 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1007049A1 (en) * 1997-08-27 2000-06-14 Hexal AG New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
US6733767B2 (en) 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
US6407124B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
WO2001037838A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous preparation
US20020035107A1 (en) * 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
ES2223209B1 (es) 2001-12-11 2005-10-01 Esteve Quimica, S.A. Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
US20040001883A1 (en) * 2002-03-30 2004-01-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Meloxicam suppositories
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
JP2005532295A (ja) * 2002-04-17 2005-10-27 メディカル リサーチ カウンシル 月経過多を治療するためのＦＰレセプターアンタゴニスト又はＰＧＦ２αアンタゴニスト
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
DE10223013A1 (de) * 2002-05-22 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Int Verwendung von Meloxicam für die Linderung von Organverletzungen während Organoperation oder -transplantation
US6960611B2 (en) 2002-09-16 2005-11-01 Institute Of Materia Medica Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof
UY27984A1 (es) * 2002-09-17 2004-04-30 Nippon Boehringer Ingelheim Co Composicion farmaceutica para el suministro por via topica de meloxicam
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
EP1596858A1 (en) * 2003-02-14 2005-11-23 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
DE102004021281A1 (de) * 2004-04-29 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
EP1751115A4 (en) 2004-05-23 2010-10-20 Gerard M Housey THERAMUTEINMODULATOREN
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
ITMI20041918A1 (it) * 2004-10-11 2005-01-11 A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa Processo di purificazione di meloxicam
HU227359B1 (en) * 2004-12-18 2011-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity
JP5577021B2 (ja) 2005-02-17 2014-08-20 アボット・ラボラトリーズ 動物における障害を治療および予防するための薬剤組成物の経粘膜投与
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
US8431110B2 (en) * 2005-05-23 2013-04-30 Hmi Medical Innovations, Llc. Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
NZ567627A (en) * 2005-09-30 2011-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmed Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam
WO2007062213A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Housey Pharmaceuticals Inc Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
KR101402592B1 (ko) * 2006-03-06 2014-06-17 에스케이바이오팜 주식회사 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및이를 이용한 패치시스템
GB2438287A (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension
US20070281927A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Shanthakumar Tyavanagimatt Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods
GB2443891B (en) * 2006-11-20 2009-04-08 Norbrook Lab Ltd Process for the purification of meloxicam
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
WO2008091338A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia
WO2009094155A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Thar Pharmaceuticals In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
US8545879B2 (en) 2009-08-31 2013-10-01 Wilmington Pharmaceuticals, Llc Fast disintegrating compositions of meloxicam
WO2011046853A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Containers for compositions comprising meloxicam
US20110218191A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats
MX2012010077A (es) 2010-03-03 2012-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmed Uso de meloxicam para el tratamiento a largo plazo de trastornos musculoesqueleticos en gatos.
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
MX2014001556A (es) 2011-08-12 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Composicion farmaceutica de sabor enmascarado.
CN102775401B (zh) * 2012-08-15 2015-01-07 青岛农业大学 一种美洛昔康的合成方法
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12485176B2 (en) 2015-02-10 2025-12-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11583516B2 (en) 2016-09-07 2023-02-21 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN108690078A (zh) * 2017-03-29 2018-10-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11185550B2 (en) * 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) * 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688102B2 (en) * 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US20240058354A1 (en) 2020-04-06 2024-02-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12128052B2 (en) 2020-05-28 2024-10-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
JP2024502041A (ja) 2020-12-31 2024-01-17 アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド メロキシカムを含む医薬組成物
US12370196B2 (en) 2020-12-31 2025-07-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12005118B2 (en) 2022-05-19 2024-06-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12544383B1 (en) 2025-01-30 2026-02-10 Axsome Therapeutics, Inc. Methods of treating migraines with a combination of a meloxicam and a rizatriptan

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3853862A (en) * 1973-04-23 1974-12-10 Pfizer Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4100347A (en) * 1976-06-10 1978-07-11 Pfizer Inc. 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
NO1997002I1 (no) 1997-01-14
DK149344B (da) 1986-05-12
HU175846B (hu) 1980-10-28
NO150203C (no) 1984-09-05
US4233299A (en) 1980-11-11
BG33286A3 (bg) 1983-01-14
DE2756113A1 (de) 1979-06-21
NL940002I2 (nl) 1997-05-01
AT365589B (de) 1982-01-25
LU88557I2 (fr) 1995-03-21
DE2860445D1 (en) 1981-02-26
ATA863078A (de) 1981-06-15
DK149344C (da) 1986-10-13
FI61896B (fi) 1982-06-30
IL56206A0 (en) 1979-03-12
CA1102802A (en) 1981-06-09
NL940002I1 (nl) 1994-03-16
FI783867A7 (fi) 1979-06-17
ES550377A0 (es) 1988-06-16
PT68915A (de) 1979-01-01
CS202515B2 (en) 1981-01-30
IE782482L (en) 1979-06-16
RO75792A (ro) 1981-02-28
ES8802454A3 (es) 1988-06-16
NO150203B (no) 1984-05-28
EP0002482B1 (de) 1981-01-07
JPS6324997B2 (fi) 1988-05-23
DK562078A (da) 1979-06-17
BG60475B2 (bg) 1995-04-28
YU294978A (en) 1982-10-31
MX9202949A (es) 1992-07-01
SU841588A3 (ru) 1981-06-23
PL211753A1 (pl) 1979-08-13
IL56206A (en) 1982-04-30
EP0002482A1 (de) 1979-06-27
PL115756B1 (en) 1981-04-30
DD140354A5 (de) 1980-02-27
NZ189186A (en) 1981-03-16
AU4253078A (en) 1979-06-21
IE48042B1 (en) 1984-09-05
JPS5492976A (en) 1979-07-23
ES475677A1 (es) 1979-04-16
GR65626B (en) 1980-10-15
NO784231L (no) 1979-06-19
AU522538B2 (en) 1982-06-10
CS410091A3 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI61896C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer remavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-be nzdiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider
US3591584A (en) Benzothiazine dioxides
KR100222309B1 (ko) 치환된 2-아실아미노-5-티아졸, 그의 제조방법 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물
EP0421456B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
FI68827B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar
KR930003613B1 (ko) 술폰아미드 유도체의 제조방법
FI66002C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 9,10-dihydro-4h-tieno(3,4-b)(1,5)bensodiazepin-10-oner samt deras syraadditionssalter
FI89267C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
FI71932C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat.
IE46605B1 (en) Benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics
FI60011B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och blodplaettars aggregering haemmande 4-hydroxi-2h-nafto/2,1-e/-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider
Yamada et al. Pyridazinones. 1. Synthesis, antisecretory, and antiulcer activities of thio amide derivatives
FI62097B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider
HUP0402585A2 (hu) Új benzotiazin- benzotiadiazin-származékok, előállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
FI74472C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner.
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
KUBO et al. Studies on the Syntheses of 2 (1H)-Pyridone Derivatives. II. Reactions of N-Substituted 6-Chloro-2 (1H)-pyridones with Ethylenediamine, 2-Aminoethanethiol and Related Compounds
EP0686630B1 (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
JPH07626B2 (ja) 置換トリアジン化合物
KR810001502B1 (ko) 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
US3478022A (en) 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines
GB1565734A (en) Fused triazoles
US4356302A (en) 4H-1,4-Benzothiazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L72

Extension date: 20031215

MA Patent expired

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT