DK149344B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider Download PDFInfo
- Publication number
- DK149344B DK149344B DK562078AA DK562078A DK149344B DK 149344 B DK149344 B DK 149344B DK 562078A A DK562078A A DK 562078AA DK 562078 A DK562078 A DK 562078A DK 149344 B DK149344 B DK 149344B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- group
- hydroxy
- benzothiazine
- dioxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Description
i 149344
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxider med den i krav 1 anførte almene formel I eller fysiologisk forenelige salte 5 deraf med uorganiske eller organiske baser. Blandt saltene med organiske baser har N-methyl-D-glucaminsaltene en særlig betydning, da disse er velegnede til fremstilling af injicerbare opløsninger.
I den ovennævnte almene formel I er R·*· et hydro- o 10 genatom eller en methyl- eller ethylgruppe, R^ en methyl-, ethyl- eller en n-propylgruppe, og Y et hydrogenatom, en methyl- eller methoxygruppe eller et fluor- eller cloratom.
Det tyske offentliggørelsesskrift 1.943.265 be-15 skriver 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxider, der er beslægtede med forbindelserne med den almene formel I. Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelserne med formel I med hensyn til deres antiflogistiske virkning og forenelighed er disse, i den 20 nævnte publikation endog konstitutionelt nærmest beslægtede forbindelser, betydeligt overlegne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte.
Ifølge fremgangsmåde a) kan samtlige forbindelser 25 med den almene formel I fremstilles ved omsætning af 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-carboxylsyre-derivater med den almene formel li, hvori X er en nucleo-fil fraspaltelig gruppe især en alkoxygruppe med fra 1-8 carbonatomer, en phenylalkoxygruppe med ialt 7-10 3Q carbonatomeer, en phenyloxygruppe, et halogenatom, en fri aminogruppe, en alkylaminogruppe med fra 1-8 carbonatomer, en cycloalkylaminogruppe med fra 3-10 carbonatomer, en phenylalkylaminogruppe med ialt 7-10 carbonatomer eller en anilinogruppe, og R1 og Y er de-35 fineret som ovenfor, med en aromatisk amin med den
O
almene formel III, hvori R har den ovennævnte betydning.
Omsætningen mellem carboxylsyreesteren med den almene formel II og den aromatiske amin med den almene formel III udføres i et egnet inert organisk opløsnings- 2 U9344 middel, f.eks. i aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, brom, dichlorbenzen eller tetrahydronaphthalen, i dimethylformamid, dimethylacet-amid eller dimethylsulfoxid eller i hexamethylphosphor-5 syretriamid, i ethere såsom dimethoxyethan, diethylen-glycoldimethylether eller diphenylether eller også direkte i overskud af aminen. Der arbejdes ved temperaturer fra 60 til 200°C eller, såfremt X i den almene formel II er en alkoxygruppe, mellem 20 og 180°C. Qmsæt-10 ningen udføres fortrinsvis i toluen eller xylen ved kogepunktstemperatur, og man fjerner, såfremt X i den almene formel II er en alkoxvoruppe, phenvlalkoxvcrruppe eller phenyloxygruppe, den ved omsætningen frankatme alkohol eller phenol ved azeotrop destillation eller ved opvarmes ning under tilbagesvaling, f.eks. ved anvendelse af en med molekylsigte forsynet Soxhlet-ekstraktor. Produktet ukrystalliserer direkte af reaktionsblandingen eller ved anvendelse af et opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, ved tilsætning af vand. Såfremt X i den almene 20 formel II er en aminogruppe eller en som ovenfor angivet substitueret aminogruppe, er det en fordel, under omsætningen, at tilsætte yderligere en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre og at anvende den aromatiske amin i overskud. Også her udkrystalliserer produktet ofte 25 direkte af reaktionsblandingen, under alle omstændigheder opnås produktet ved afdampning af opløsningsmidlet, ved anvendelse af et med vand blandbart opløsningsmiddel kan det imidlertid også udfældes ved tilsætning af vand.
30 Ifølge fremgangsmåde b) kan forbindelser med den almene formel I, hvori er en methyl- eller ethylgrup-2 pe, og R og Y er defineret som tidligere, fremstilles ved omsætning af et 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-l,l-dioxid med den i krav 1 anførte almene for-35 mel IV, hvori R2 og Y er defineret som ovenfor, med et alkylhalogenid med den i krav 1 anførte almene formel V, hvori Hal er et halogenatom, og R^ en methyl- eller ethylgruppe, i nærværelse af baser.
Som baser kan anvendes alkali- eller jordalkali-hydroxider eksempelvis natrium-, kalium- eller barium- 149344 3 hydroxid eller alkali- eller jordalkalicarbonater såsom natrium- eller kaliumcarbonat samt alkali- eller jord-alkalimetalalkoholater eksempelvis natriummethylat, kaliumethylat, kalium-tert.butylat eller tertiære ami-5 ner eksempelvis triethylamin, såfremt man arbejder i vandige medier, i alkanoliske medier f.eks. i methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol eller i blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
Alkylhalogenidet, fortrinsvis et alkylbromid el-10 ler -iodid, helst i alkoholisk opløsning, sættes direkte til de øvrige komponenter i reaktionsblandingen, hvorved der i tilfælde af methylbromid må arbejdes i lukket apparatur. Andre opløsningsmidler, der kan komme på tale, er dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, 15 hexamethylphosphorsyretriamid.
Såfremt der anvendes alkali- eller jordalkalicarbonater som baser, kommer også alifatiske ketoner, såsom acetone, i betragtning som opløsningsmidler.
Udføres omsætningen i aprotiske organiske opløs-20 ningsraidler som f.eks. i benzen eller en anden aromatisk carbonhydrid, i tetrahydrofuran eller en anden åbenkædet eller cyklisk ether, kan der som baser også anvendes alikalimetalhydrider eller jordalkalimetal-hydrider f.eks. natriumhydrid. Herved udføres tilsætnin-25 gen af alkylhalogenid dog først efter, at alkalimetal-hydridet eller jordalkalimetalhydridet er omsat fuldstændigt med udgangsforbindelserne med den almene formel IV. Reaktionstemperaturen ligger fra 0 til 80°C.
I mange tilfælde er det fordelagtigt før gennem-30 førelsen af begge de nævnte fremgangsmåder at beskytte 4-hydroxygruppen i forbindelserne med den almene formel II eller IV med en beskyttende gruppe, hvorefter denne beskyttende gruppe efter omsætningen atter fraspaltes.
Således er det f.eks. fordelagtigt at forethre 4-hydro-35 xygruppen; hydroxygruppen omdannes på kendt vis til den tilsvarende alkoxy- eller phenylalkoxygruppe, f.eks. til en alkoxygruppe med fra 1-8 carbonatomer eller en phenylalkoxygruppe med ialt 7 til 10 carbonatomer,og efter omsætningen fraspaltes denne beskyttende gruppe 149344 · 4 i i f.eks. ved opvarmning i mineralsyrer, såsom hydrogen-bromidsyre, ved temperaturer indtil 100°C eller ved tilsætning af bortrihalogenider, såsom bortribromid eller bortrichlorid,i inerte opløsningsmidler, såsom 5 chlorerede carbonhydrider,ved temperaturer mellem -80°C og +80°C.
Forbindelserne med den almene formel I kan om ønsket på kendt vis omdannes til deres fysiologisk forenelige salte med uorganiske eller organiske baser.
10 Som baser kommer f.eks. alkalialkoholater, alkalihydroxider/ jordalkalihydroxider, trialkylammoniumhydro-xider, alkylaminer,fortrinsvis aminopolyalkoholer især dog N-methyl-D-glucamin i betragtning.
De som udgangsforbindelser tjenende estere med 15 den almene formel II, hvori X er en alkoxy-, phenyl-alkoxy- eller phenoxygruppe er almindelig kendte og kan f.eks. fremstilles efter det tyske offentliggørelsesskrift 1.943.265 (sammenlign også US-patentskrift 3.591.584), således går man f.eks. ud fra de kendte 20 3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3H)-eddikesyreester-1,1-dioxider (Chem. Berichte, 30, side 1267 (1897), og tilsætter en sådan et alkalimetalalkoholat f.eks. natriumethanolat i et organisk polært opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid eller dimethylformamid. Herved 25 påbegyndes en omlejringsreaktion, hvorved der efter tilsætning af syre opnås den tilsvarende ester med formel II, hvori R·*" er hydrogen. Ønsker man i denne esters 2-stilling at indføre de andre for R1 nævnte grupper, sker dette fordelagtigst ved hjælp af et alkylhalogenid, 30 fortrinsvis ved hjælp af et alkyliodid; alkyleringen udføres i nærværelse af en base.
Udgangsforbindelserne med den almene formel II, hvori X er en amino- eller substitueret aminogruppe kendes fra litteraturen; de kan f.eks. fremstilles ef-35 ter angivelserne i det tyske offentliggørelsesskrift 1.943.265 (sammenlign også US-patentskrift nr.3.591.584 ) 5 149344 ud fra 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyxeéster- 1,1-dioxider med den almene formel II ved omsætning 4 4 med aminer med den almene formel NI^-R , hvori R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 8 carbon-5 atomer, en cycloalkylgruppe med fra 3 til 10 carbonato-mer, en phenylalkylgruppe med ialt 7 til 10 carbonato-mer eller en phenylgruppe i et inert opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid eller tert.butanol ved temperaturer mellem 20 og 200°C.
10 Udgangsforbindelserne med den almene formel II, hvori X er et halogenatom opnås f.eks. ved omsætning af et tilsvarende 4-hydroxy- eller 4-alkoxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carbosylsyre-l,l-dioxid med et thionylhalogenid i et opløsningsmiddel, såsom benzen eller dimethylforma-15 mid,ved temperaturer indtil tilbagesvaling af reaktionsblandingen.
Forbindelserne med den almene formel III er også kendte fra litteraturen (sammenlign H. Erlenmeyer, Z.
Herzfeld og B. Prijs, Helv. chimi. acta,38, side 1291, 20 årgang 1955 eller K.D. Kulkarni og M.V. Shirsat, J. Sci. and Ind. Research (India), bind 18 B, side 411, årgang 1959/ Chemical abstracts,bind 54, side 14230 d, årgang 1960).
Udgangsforbindelserne med den almene formel IV 25 fremstilles f.eks. udfra 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-ca:rix)xylsyreester_-l, 1-dioxider med den almene formel II, hvori R·*" er hydrogen,ved omsætning med aromatiske aminer med den almene formel III i egnede indifferente, organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 180°C.
30 Som tidligere nævnt har 4-hydroxy-2H-l,2-benzo- thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider med den almene formel I og deres fysiologisk forenelige salte med uorganiske eller organiske baser værdifulde farmakologiske egenskaber.
Disse forbindelser virker stærkt betændelseshaanmende, 35 mildner betændelsessmerter, er især egnet til behandling af reumatiske lidelser og har antithrombotisk virkning.
6 149344 F.eks. blev følgende forbindelse, fremstillet i-følge opfindelsen
4-hydroxy-2-methy1-N—(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-ben-zothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = A
5 undersøgt i sammenligning med de fra tysk offentliggørelsesskrift 19 43 265 kendte forbindelser 4-hydroxy-2-methyl-N—(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-ben-zothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = B og
4-hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-10 3-carboxamid-l,l-dioxid (Sudoxicam) = C
ved peroral indgivning til rotter for deres antiflo- gistiske virkning overfor adjuvansarthritis, for deres virkning mod betændelsessmerter ved en forsøgsanordning efter Randall-Selitto, samt for deres ulcerogene virk-15 ning på rotternes -maver. Derudover blev deres akutte toksicitet bestemt efter peroral administrering til mus.
Bestemmelse af virkning overfor adjuvansarthritis hos rotter:
Hankøns Chbb: THOM-rotter med en middelvægt ved 20 forsøgsbegyndelsen på 210 g fik subplantart injiceret o,l ml af en 1%'s suspension af M. butyricum i tyktflydende paraffinolie i den højre bagpote.
Prøvestofferne blev administreret 1 gang dagligt i 20 dage i form af en udrivning i 1%'s methylcellulose 25 (1 ml/100 g legemsvægt) ved hjælp af en svælgsonde be gyndende samtidig med M. butyricuminjektionen.
På den 21. dag efter udløsningen af adjuvansarthritis måltes den højre bagpotes rumfang (hvor der var dannet en inflammatorisk, primær reaktion) samt den 30 venstre bagpotes rumfang (hvor der var opstået en specifik immunologisk betinget inflammatorisk reaktion) på de med prøvestofferne behandlede dyr og sammenlignedes med kontroldyr.
Efter linær regressionsanalyse beregnedes en ED^q 35 med konfidensgrænser efter Fieller (Quart. J. Pharm.
Pharmacol.,bind 17, side 117 (1944)) som den dosis, der gav en reduktion i poteopsvulmen på 50% i forhold til kontroldyrene.
7 U934Å
Bestemmelse af ulcerogen virkning på rottemaver:
Hankøns Chbb: THOM-rotter med en middelvægt på 130 g ved forsøgsbegyndelsen, der ernæredes med en standarddiæt (Altromin-R) ad libitum, fik prøvestoffet i 5 form af en udrivning i 1%'s methylcellulose (1 ml/100 g legemsvægt) på 3 hinanden følgende dage én gang dagligt ved hjælp af en svælgsonde.
4 timer efter den sidste administrering aflivedes dyrene. Maverne præpareredes og slimhinden vurderedes 10 makroskopisk efter afskylning.
Udfra den %del af dyrene, der havde i det mindste 1 ulcus eller hæmorrhagisk erosion i maveslimhinden, beregnedes ED50 efter Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Therap.,bind 96, side 99 (1949)).
15 Bestemmelse af den akutte toksicitet:
Bestemmelsen af den akutte toksicitet udførtes på han- og hunkøns Chbb: NMRI(SPF) mus (i hver dosisgruppe lige mange af hvert køn) med en middelvægt på 20 g.
Dyrene fik prøvestoffet i form af en udrivning i 1%'s 20 methylcellulose (0,2 ml/10 g legemsvægt) ved hjælp af svælgsonde.
Udfra den %del af dyrene, der efter de forskellige doser døde indenfor 14 dage, beregnedes LD^q efter Litchfield og Wilcoxon (se ovenfor).
25 Resultater:
Resultaterne af disse undersøgelser er opført i tabellerne 1-3.
Forbindelsen A er ca. tre gange så virksom som forbindelsen C overfor den inflammatoriske primærreak-30 tion hos rotterne på adjuvansets injektionssted. Overfor den specifike fimmunologisk betingede inflammatoriske reaktion ved den anden pote (specifik sekundær reaktion) er A ca. 5 gange så virksom som C. Derudover er A's mave-forenelighed væsentlig bedre end C s. C er trods den sva-35 gere antiflogistiske virkning 2 gange mere ulcerogen på rottemaver end A. A's terapeutiske bredde er tæt ved 7 gange større end C s (se tabel 4).
. . 149344 δ
Forbindelse Β har ikke helt så stor antiflogistisk virkning som forbindelsen A. Den afgørende ulempe ved B er dog dens stærke ulcerogene virkning på maver (mere 10 end 6 gange stærkere end for A). Da B's ulcerogene virkning er relativt mere udpræget end den antiflogistiske virkning/ kan B ikke anvendes som antiflogistikum.
B's terapeutiske indeks er endnu ringere end C s (se tabel 4). A's terapeutiske bredde er 10 gange større 15 end B's.
Med hensyn til den akutte toksicitet er der ingen signifikant forskel mellem de tre stoffer. Dette betyder at afstanden mellem den antiflogistisk virksomme dose og den toksiske dose for stof A er betydelig større end for 20 begge de to andre forbindelser (se tabel 5). Dette har dog mindre betydning. Ved den terapeutiske anvendelse af ikke-steroide - - antiflogistika er det ikke den akutte toksisitet, der er dosisbegrænsende. Ved denne gruppe af farmaka er det snarere den ulcerogene virkning på mave-25 tarmkanalen/ der begrænser den daglige dosis ved anvendelse over længere tidsrum.
Tabel 1
Sammenligning af virkningen overfor adjuvansar-30 thritis hos rotter efter daglig peroral administration i 21 dage på basis af ED,-q
Stof Virkning overfor Virkning overfor primærreaktionen sekundærreaktionen ED50 mg/kg +) ED5Q mg/kg +) 35 A 0,28 (0,14-0,61) 0,12 (0,09-0,14) B 0,37 (0,30-0,48) 0,21 (0,15-0,28) C 0,77 (0,60-0,88)_0,60 (0,45-0,83)_ ' +) daglig dosis 149364 9
Tabel 2
Ulcerogen virkning på rottemaver efter daglig peroral administration i 3 dage.
5 Stof EDj-q A 2,31 (1,47 - 3,41) B 0,36 (0,24 - 0,54) C 0,95 (0,53 - 1,69) 10 _
Tabel 3
Akut toksisitet på mus efter peroral administration.
15 Stof LD50 A 470 (394 - 562) B 488 (287 - 830) C 466 (398 - 545) 20
Tabel 4 'Sammenligning af den terapeutiske bredde.
Stof I II
25 ED50 ulcus ED50 adjuvans- Terapeutisk mg/kg arthr. indeks
Prim.-reaktion I/II
mg/kg 1 A 2,31 0,28 8,25 B 0,31 0,37 0,84 C 0,95 0,77 1/23 U9344 ίο
Tabel 5
Sammenligning af den terapeutiske bredde.
5 Stof I II
LDj-q mg/kg ED^ qAdj uvans- Terapeutisk arthr. indeks
Prim.-reaktion I/II mg/kg 10 ~~ A 470 0,28 1 679 B 488 0,37 1 319 C 466 0,77 605 15
Stofferne A og C undersøgtes endvidere for deres virkning overfor inflammatoriske smerter:
Undersøgelsen af virkningen overfor inflammatoriske smerter udførtes i forsøgeanordningen ifølge Randall og 20 Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. bind 111, side 409 (1957)) på hankøns Chbb: THOM-rotter med en vægt på 100-130 g. Prøvestofferne administreredes med svælgsonde 90 minutter efter udløsningen af gærødem. Yderligere 90 minutter derefter bestemtes smertegrænsen på de med prøve- 25 stof behandlede dyr og på kontroldyr, der kun var behandlet med bærestoffet nethylcellulose, og efter linær regressionanalyse bestemtes ED,-g med konfidensgrænser efter Fieller som den dosis, der bevirkede hævning af smertegrænsen på 50%.
30 De ved disse undersøgelser opnåede resultater er opført i den efterfølgende tabel.
Stoffet A har ved den farmakologiske undersøgelse vist sig at have en større virkning end stoffet C overfor inflammatoriske smerter.
149344 11
Tabel 6
Stof Randall-Selitto ED35 mg/kg A 5,6
Sammenligningsstof C 9,2
De efterfølgende udførelseseksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Eksempel 1 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-ben-zo th ia z in-3-carboxamid-1,1-dioxid.
26,9 g (0,1 mol) 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid og 12,5 g (0,11 mol) 2-amino-5-methyl-thiazol opvarmedes i 4 liter xylen under tilbagesvaling i en kvælstofatmosfære i 24 timer. Den derved fremkomne methanol fjernedes med en 4-Å-molekylsigte, der befandt sig i en soxhletindsats.
Den varme reaktionsblanding filtreredes. Råproduktet (32,0 g, 91% efter teorien) udkrystalliseredes af filtratet ved afkøling og henstand natten over. Efter omkrystallisation i ethylenchlorid opnåedes 26,0 g (74% efter teorien) 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiszo-lyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
Smp: 254°C (dekomposition)! 1H-NMR ([Dg]-DMSO: δ = 8,2 - 7,8 (m, 4, 5-H til 8-H), 7.36 (d, 1, J = 0,75 Hz, 4'-H); 2,90 (s, 3, N-CH3), 2.36 (d, 3, J = 0,75 Hz, 5'-CH^) og 2 fraspaltelige protoner C14H13N3°4S2 (351'40)
Beregnet: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 fundet: 47,65 3,72 11,72 18,40
Eksempel 2
Natriumsalt af 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazo-lyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
149344 12
Til en opløsning af 1,1 g (20 mmol) natriummethy-lat i 200 ml methanol ssttes 7,0 g (20 mmol) 4-hydroxy- 2- methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin- 3- carboxamid-l,1-dioxid. Dette opvarmedes og den frem- 5 komne gule opløsning filtreredes og reduceredes i vakuum til tørhed. Resten tilsattes acetone og ether, filtreredes fra og der opnåedes 7,25 g (97,5% af teorien) 4-hy-droxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzo-thiazin-3-carhoxamid-l,l-dioxid-natriumsalt; Smp. 214°C 10 (dekomposition).
Eksempel 3 N-Methyl-D-glucaminsalt af 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-me-thyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-15 dioxid.
6,0 g (17,1 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl- 2- thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og 3,33 g (17,1 mmol) N-methyl-D-glucamin opløstes i 1 liter destilleret vand. Efter opvarmning til 60°C filtre- 20 redes opløsningen. Filtratet reduceredes til 60 ml i vakuum. Det udkrystalliserede 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid-N-methyl-D-glucaminsalt filtreredes af og tørredes i vakuum ved 80°C over phosphorpentoxid: 5,2 g (56% 25 af' teorien); smp: 110°C.
C21H30N4°9S2 (546,63)
Beregnet: C 46,14 H 5,53 N 10,25 S 11,73 fundet: 45,95 5,76 10,24 11,98 1 2 3 4 5 6
Eksempel 4 2 4- Kydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin- .
3 3- carboxamid-1,1-dioxid.
4
Fremstilledes analogt med eksempel 1 udfra 4- 5 hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester og 6 2-amino-5-methyl-thiazol. Råproduktet (65% af teorien) rensedes ved søjlekromatografi (Merck-kieselgel 60, kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm) under anvendelse af chloro-form/ethanol (97:3) som elueringsmiddel og gav 4-hydroxy- 149344 13 N- (5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxa-mid-1,1-dioxid med et udbytte på 31% af det teoretiske; smp.: 233°C (dekomposition) af ethylenchlorid.
5 C13H11N3°4S2 i337»1 2 3 4)
Beregnet! C 46,29 H 3,29 N 12,45 S 19,01 fundet: 46,20 3,34 12,52 19,12
Eksempel 5 10 2-Ethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
Fremstilledes analogt méd’ eksempel 1 udfra 2-ethyl-4-hydroxy~2H"l/2-benzothiazin-3~carboxylsyremethyl-ester-1,1-dioxid og 2-amino-5-methyl~thiazol med ét ud-15 bytte på 82% af det teoretiske, smp.: 247°C (dekomposition) af Xylen.
C15H15N3°4S2 (365'43)
Beregnet: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 20 fundet: 49,25 4,07 11,40 17,72
Eksempel 6 N-(5-Ethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 25 Fremstilledes analogt med eksempel 1 udfra 4-hy- droxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethyl-ester-l,l-^dioxid og 5"ethyl-2“amino-thiaz0l med et udbytte på 67% af det teoretiske, smp: 260°C (dekomposition) af Xylen.
30 C15H15N3°4S2 (365'43)
Beregnet: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 fundet: 49,20 4,19 11,30 17,63
Eksempel 7 2 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-n-propyl-2-thiazolyl)-2H-1,2- 3 benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 4
Fremstilledes analogt med eksempel 1 udfra 4-hy- 149344 14 droxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethyl-ester-1,1-dioxid og 2-amino-5-n-propyl-thiazol i Toluen med et udbytte på 48% af det teoretiske, smp; 210°C (dekomposition) af dioxan/petroleumsether.
5 C16H17H3°4S2 (379,46)
Beregnet: C 50,64 H 4,52 N 11,07 S 16,90 fundet: 50,90 4,64 10,97 17,00 10 Eksempel 8 2.6- Dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 4,0 g (14 mmol) 4-hydroxy-2,6-dimethyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-1,1-dioxid og 15 2,0 g (17 mmol) 2-amino-5-methyl-thiazol opvarmedes i 200 ml vandfrit xylen i 24 timer under tilbagesvaling.
Efter afkøling affiltreredes krystallisatet. Omkrystallisation i ethylenchlorid gav 3,6 g (70% af teorien) 2.6- dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-20 benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp: 257°C (dekomposition) .
1H-NMR (CDC13 + TFA): S = 7,98 (br s, 1, 5-H), 7,92 (d, 1, J=4Hz, 8-H), 7,7 (br d, 1, J=4Hz, 7-H), 7,47 (d, 25 1, J=lHz, 4'—H), 2,96 (s, 3, N-CH3) og 2,6 (br s, 6,6- CH3 og 5'-CH3).
C15H15N3°4S2 (365'45>
Beregnet: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 30 fundet 49,40 4,24 11,45 17,35
Anvendes i stedet for xylen o-dichlorbenzen, te- . trahydronaphtalin eller diethylenglycoldimethylether, som opløsningsmiddel opnås den samme forbindelse i udbytter på henholdsvis 70, 60 og 75%.
35 Udgangsforbindelsen blev fremstillet på følgende måde: 45 g (0,23 mol) 5-methyl-benzisothiazol-3(2H)-on- 1,1-dioxid.sattes til en opløsning af 9,16 g (o,23 mol) natriumhydroxid i 500 ml vand og opvarmedes til kogning.
15 149344
Opløsningen filtreredes og reduceredes i vakuum. Resten tilsattes flere gange toluen og hver gang afdestilleredes toluenen, slutteligt tilsattes 200 ml dimethylsulfoxid og 34,72 g (0,32 mol) chloreddikesyremethylester. Reak-5 tionsblandingen opvarmedes i 3 timer ved 120°C og efter afkøling sat til en opløsning af 42 g natriumacetat i 300 ml vand under omrøring. Det udfaldende bundfald sugedes af, vaskedes med vand, behandledes på ny med 200 ml vand, sugedes tørt og tørredes. Herved opnåedes 10 48,8 g (79% af teorien) 5-methyl-3-oxo-benzisothiazol- 2(3H)-eddikesyremethylester-l,l-dioxid, smp.: 115°C.
38 g (0,14 mol) 5-methyl-3-oxo-benzisothiazol-2(3H)-eddikesyremethylester-1,1-dioxid og 23,9 g (0,44 mol) natriummethylat blandedes og tilsattes først 250 ml 15 vandfrit toluen og derpå 42 ml vandfrit tert.butanol under kraftig omrøring. Derpå opvarmedes den gule reaktionsblanding i 1 time ved 65°C. Efter afkøling overførtes reaktionsblandingen til isvand og der tilsattes ether. Den vandige fase udrystedes endnu to gange med 20 ether og derpå forsigtigt gjort sur med koncentreret vandig saltsyre. Efter fornyet udrystning med ether vaskedes etherfasen med vand, tørredes og reduceredes.
Resten omkrystalliseredes i eddikesyreethylester og der . opnåedes 27,6 g (73% af teorien) 4-hydroxy-6-methyl-2H-25 1,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid, smp.: 169°C.
25 g (o,092 mol) 4-hydroxy-6-methyl-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid og 36,9 g (0,26 mol) methyliodid suspenderedes i 185 ml tetrahydro-30 furan og tilsattes en opløsning af 5,2 g (0,092 mol) kaliumhydroxid i 100 ml vand. Efter 24 timer tilføjedes yderligere 20 g methyliodid og efter yderligere 24 timers omrøring frafiltreredes 2,6-dimethyl-4-hydroxy-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid, 35 dette vaskedes og tørredes, hvorved der opnåedes 9,9 g (38% af teorien, smp.: 186°C.
149344 16
Eksempel 9 2.7- Dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 2,83 g (0,01 mol) 2,7-dimethyl-4-hydroxy-2H-l,2-5 benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid og 1,25 g (0,011 mol) 2-amino-5-methyl-thiazol omsattes analogt med eksempel 8 i xylen og gav 3,1 g (84% af teorien) 2.7- dimethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 228°C afxylen.
10 Ved omsætning i toluen opnås samme produkt med et udbytte på 70%.
C15H15N3°4S2 (365'45) beregnet: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 15 fundet: 49,25 4,08 11,41 17,62
Udgangsforbindelsen fremstilledes på følgende måde: 6-methyl-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid omsattes analogt med 5-methyl-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (se eksempel 8) med natriumhydroxid og chloreddi-20 kesyremethylester til 6-methyl-3-oxo-benzisothiazol-2(3H)-eddikesyremethylester-1,1-dioxid (smp.: 139°C af methanol). Den efterfølgende omlejring med natriummethy-lat i toluen/tert.butanol gav 4-hydroxy-7-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-1,1-dioxid, der 25 omsattes med methyliodid, hvorved opnåedes 2,7-dimethyl- 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsvremethylester-1,1-dioxid (smp.: 183°C).
Eksempel 10 30 4-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-N-(5-methyl-2—thiazolyl)- 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
5,2 g (0,017 mol) 4-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-2H-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-1,1-dioxid og 2,2 g (0,019 mol) 2-amino-5-methyl-thiazol opvarmedes i 35 200 ml xylen i 24 timer under tilbagesvaling. Efter af køling frafiltreredes krystallerne og omkrystalliseredes i tetrahydrofuran: 5,8 g (89% af teorien) 4-hydroxy-6-methoxy-2-methy1-N-(5-methy1-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzo- 17 U9344 thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp.: 260°C.
1H-NMR(CDC13+TFA): δ = 7,95 (d, 1, J=4Hz, 8-H), 7,62 (d, 1, J=l,5 Hz, 5-H), 7,45 (d, 1, J=lHz, 4'-H), 7,35 (dd, 1, J=4Hz og J'=l,5 Hz, 6-H), 4,00 (s, 3, OCH3) 2,95 5 (s, 3, N-CH3) og 2,55 (d, 3, J=lHz, 5'-CH3).
C15H15N3°5S2 (381'45) beregnet: C 47,23 H 3,96 N 11,02 S 16,81 fundet: 47,50 4,10 10,87 16,58 10 Udgangsforbindelsen fremstilledes på følgende måde: 5-methoxy-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid omsattes analogt med 5-methyl-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (se eksempel 8) med natriumhydroxid og chloreddi-kesyremethylester til 5-methoxy-3-oxo-benziofchiazol-2(3H)-15 eddikesyremethylester-1,1- dioxid. Den efterfølgende omlejring med natriummethylat i toluen/tert.butanol gav 4- hydroxy-6-methoxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-methylester-1,1-dioxid (smp: 183°C, af eddikesyreethyl-ester/cyklohexan) og ved den efterfølgende methylering 20 med methyliodid opnåedes 4-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid.
Smp.: 164°C
Eksempel 11 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-25 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
5,0 g (16,5 mmol) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H- 1,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid og 2,1 g (18,5 mmol) 2-amino-5-methyl-thiazol opvarmedes under tilbagesvaling i 300 ml vandfrit xylen i 24 timer 30 i et med en 4-Å-molekylsigte forsynet soxhletapparat.
Efter afkøling frafiltreredes det udkrystalliserede råprodukt og omkrystalliseredes i dioxan: 4,9 g (77% af det teoretiske) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, 35 smp.: 285°C (dekomposition).
1H-NMR([Dg]-DMS0): δ = 8,05 og 7,9 (m, 3, 5-H, 7-H og 8-H), 7,36 (d, 1, J=lHz, 4'-H), 2,95 (s, 3, N-CH-j) , 2,35 (d, 3, J=1HZ, 5'-CH3) og 2 fraspaltelige protoner.
149344 18 C14H12: C11l304S2 ;(385'86) beregnet: C 43,58 H 3,13 Cl 9,19 N 10,89 S 16,62 fundet: 43,32 3,21 9,28 10,68 16,60
Udgangsfornindelsen fremstilledes på følgende 5 måde: 43,6 g (0,18 mol) 5-chlor-benzisothiazol-3(2H)-on- 1.1- dioxid-natriumsalt (fremstillet af 5-chlor-benziso-thiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid og natriumcarbonatopløsning) og 35 ml (0,21 mol) chloreddikesyremethylester opvarmedes i 3 timer i 100 ml dimethylsulfoxid. Efter afkøling fjer- 10 nedes 80 ml dimethylsulfoxid fra reaktionsblandingen ved afdestillation i vakuum. Den tilbageblevne rest tilsattes 700 ml vand, indeholdende 100 g natriumacetat, under omrøring. Det udfældende 5-chlor-3-oxo-benzisothiazol-2(3H)-eddikesyremethylester-l,l-dioxid sugedes af, vaske-15 des og tørredes (31,1 g svarende til 60% af teorien, smp: 118°C).
24.5 g (84,5 mmol) af denne forbindelse opvarmedes med 13,5 g (253 mmol) natriummethylat i 190 ml vandfrit toluen (under tilsætning af 17 ml tørt tert.butanol) ved 20 80°Ci45 minutter. Den afkølede reaktionsblanding sattes til isvand under omrøring og ekstraheredes med ether.
Den vandige fase gjordes sur med saltsyre. Det hvide bundfald frafiltreredes, vaskedes 3 gange med vand og tørredes: 14,6 g (60% af teorien) 6-chlor-4-hydroxy-2H-25 1,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid.
Smp.: 221°C (dekomposition).
14.5 g (50 mmol) 6-chlor-4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid omsattes med 21,3 g (150 mmol) methyliodid og 50 ml IN natriumcar- 20 bonatopløsning i 165 ml methanol og der opnåedes 12,35 g (81% af teorien) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid.
Smp.: 201°C. 1
Eksempel 12 7-Fluor-4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H- 1.2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
0,29 g (1 mmol) 7-fluor-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2- 149344 19 benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid og 0,125 g (1,1 mmol) 2-amino-5-methyl-thiazol opvarmedes i 50 ml xylen i 24 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen reduceredes i vakuum til tørhed, og resten om-5 krystalliseredes i xylen/cyklohexan: 0,21 g (57% af teorien) 7-fluor-4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazo-lyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid;
Smp.: 233°C.
Ved anvendelse af benzen som opløsningsmiddel op-10 nåedes efter 30 timers opvarmning det samme udbytte.
C14H12FN3°4S2 (369'40)
Beregnet: C 45,52 H 3,27 N 11,38 S 17,36
Fundet: 45,40 3,18 11,42 17,18 15 Udgangsforbindelsen fremstilledes på følgende måde: 6-Fluor-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid omsattes analogt med 5-chlor-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (se eksempel 11) med natriumcarbonatopløsning og 20 chloreddikesyremethylester til 6-fluor-3-oxo-benzisothia-zol-2(3H)-eddikesyremethylester-1,1-dioxid (smp.: 86°C, af isopropanol/petroleumsether). Den påfølgende onlej-ringsreaktion med natriummethylat gav 7-fluor-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid 25 (smp.: 206°C) hvorefter der ved omsætning med methyliodid opnåedes 7-fluor-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin- 3- carboxylsyremethylester-l,1-dioxid (smp.: 191°C af ethylenchlorid). 1 2 3 4 5 6
Eksempel 13 2 4- Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2- 3 benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
4
Fremstilledes analogt med eksempel 1 udfra 4- 5 hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyreethyl- 6 ester-1,1-dioxid og 2-aminor 5-methyl-thiazol, men under anvendelse af o-dichlorbenzen som opløsningsmiddel med et udbytte på 76% af det teoretiske, smp.: 254°C (dekomposition) af ethylenchlorid, 20 149344 C14H13N3°4S2 (351'4°>
Beregnet: C 47,85 Η 3,73 Ν 11,96 S 18,21
Fundet: 47,91 3,78 11,80 18,42 5 Eksempel 14 4-'Hydfoxy-2-methyl-N- (5-methyl-2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 1,23 g (4,5 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyrechlorid -1,1-dioxid opløstes i 10 10 ml demethylformamid og tilsattes portionsvis l,o g (9 mmol) 2-amino-5-methylthiazol. Reaktionsblandingen om-rørtes ved stuetemperatur i 24 timer, hvorpå der tilsattes 40 ml vand. Der omrørtes 20 minutter ved stuetemperatur, hvorefter bundfaldet frafiltreredes, vaskedes og 15 tørredes. Ved omkrystallisation i ethylenchlorid opnåedes 0,4 g (25% af teorien) 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp.: 254°C (dekomposition).
20 C14H13N3°4S2 (351'40)
Beregnet: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21
Fundet: 47,75 3,88 11,69 17.98
Eksempel 15 25 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
1,0 g (3 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid opvarmedes sammen med 1,15 g (10 mmol) 2-amino-5-methyl-thiazol og 0,1 g 30 p-toluensulfonsyre i 250 ml xylen i 72 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling vaskedes reaktionsblandingen, først med 2N saltsyre og derpå med vand, tørredes og reduceredes i vakuum. Den tilbageblevne rest rensedes ved søjlechromatografi (Merck-kieselgel 60, kornstørrelse: 35 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel: chloroform/ethanol, 95:5) hvorved der opnåedes 0,25 g (24% af teorien) 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid;
U93U
21
Smp.: 254°C (dekomposition) af ethylenchlorid.
C14H13N3°4S2 (351'4°)
Beregnet: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 5 Fundet: 47,70 3,78 11,86 18,01
Eksempel 16 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl~2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
10 Fremstilledes analogt med eksempel 15 udfra 4- hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og 2-amino-5-methyl-thiazol og p-toluensulfonsyre med et udbytte på 48% af det teoretiske.
Smp.: 254°C (af ethylenchlorid).
15 C14H13N3°4S2 (351'40)
Beregnet: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21
Fundet: 47,80 3,79 12,00 18,05 20 Eksempel 17 2-Ethyl-4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
Til en opløsning af 0,7 g (2 mmol) 4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid~ 25 1,1-dioxid i 30 ml methanol og 2,0 ml IN natriumcarbonat- opløsning sattes 0,94 g (6 mmol) ethyliodid. Reaktionsblandingen omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur, hvorpå den neutraliseredes og reduceredes i vakuum. Resten rensedes ved søjlechromatografi (Merck-kieselgel 60, 30 kornstørrelse 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel: chloroform/ ethanol 95:5), hvorved der efter omkrystallisation i xylen opnåedes 0,35 mg (48% af teorien) 2-ethyl-4-hy-droxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
35 Smp.: 247°C (dekomposition) af xylen.
Ved erstatning af natriumcarbonatopløsningen med kaliumcarbonatopløsning, natriummethylat og kalium-tert.butylat opnåedes tilsvarende udbytter.
U93U
22 C15H15N3°4S2 (365'43) . Beregnet: C 49,30 Η 4,14 Ν 11,50 S 17,55
Fundet: 49,20 4,24 11,60 17,42 5 Eksempel 18 4-Jiydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
Fremstilledes analogt med eksempel 17 udfra 4-hydroxy-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-10 carboxamid-1,1-dioxid og methyliodid med et udbytte på 40% af det teoretiske, ved anvendelse af ethanol som opløsningsmiddel opnåedes et udbytte på 30% af det teoretiske .
Smp.: 254°C (dekomposition) af ethylenchlorid.
15 C14H13N3°4S2 (351'40>
Beregnet: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21
Fundet: 4 8,00 3,69 12,02 18,01
Ved anvendelse af methylbromid opnås der efter 20 6 timers opvarmning ved den methanoliske opløsnings til bagesvalingstemperatur det samme produkt.
Omsætningen gennemførtes også i n-propanol, dime thylf ormamid, demethylacetamid og hexamethylphosphor-syretriamid ved temperaturer fra 40 til 60°C, de opnå-25 ede udbytter lå omkring 20% af det teoretiske.
Eksempel 19.
4-Hydroxy-2-raethyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.
30 Til 0,2 g (0,55 mmol) 4-methoxy-2-methyl-N-(5- methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid sattes 1 ml iseddikesyre og 0,5 ml 48%ig hydrogen-bromidsyre. Efter 24 timer opvarmedes reaktionsblandingen i 2 timer på vandbad og reduceredes derpå i vakuum 35 til tørhed. Resten optoges i methylenchlorid og vaskedes med vand. Ved tørring og inddampning af den organiske fase opnåedes 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid: 23 U9344 0,1 g (52% af teorien), snip.: 254°C (dekomposition af ethylenchlorid).
C14H13N3°4S2 (351'40) 5 Beregnet: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21
Fundet: 47,82 3,67 11,80 18,01
Udgangsforbindelsen fremstilledes på følgende måde: 26,9 g (0,1 mol) 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-10 benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid, 85,1 g (0,616 mol) kaliumcarbonat og 71 g (0,5 mol) methyliodid opvarmedes i 1000 ml acetone under tilbagesvaling i 16 timer. Hver 4. time tilsattes den kogende reaktionsblanding 14 g (0,1 mol) methyliodid. Derpå omrørtes reak-15 tionsblandingen i 12 timer ved stuetemperatur. Det fremkomne bundfald frafiltreredes og vaskedes med acetone.
Filtratet reduceredes i vakuum og efter omkrystallisation i carbontetrachlorid opnåedes 23,5 g (83% af teorien) 4-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxyl-20 syremethylester-l,l-dioxid.
Smp.: 78°C.
Til 7,8 g (28 mmol) 4-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyremethylester-l,1-dioxid opløst i 75 ml ethanol sattes 42 ml IN kaliumcarbonatopløsning.
25 Reaktionsblandingen opvarmedes i 6 timer under tilbagesvaling, omrørtes natten over ved stuetemperatur og derpå reduceret i vakuum. Resten optoges i vand og rystedes med ether. Den vandige fase gjordes sur under afkøling, og det fremkomne bundfald frafiltreredes og vaskedes 30 med vand: 6,3 g (84% af teorien) 4-methoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid.
Smp.: 220°C.
Til 6,2 g (23 mmol) 4-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid suspenderet i 35 60 ml benzen sattes 8,2 ml (0,11 mmol) thionylehlorid og 0,5 ml vandfrit dimethylformamid. Reaktionsblandingen opvarmedes i 6 timer under tilbagesvaling, omrørtes natten over ved stuetemperatur og derpå inddampedes i vakuum.
149344 24
Resten optoges i en smule toluen, inddampedes på ny, hvorved opnåedes 6,9 g (100% af teorien) 4-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyrechlorid-l,1-dioxid. Smp. 117°C.
5 Til en opløsning af'1,8 g (16 mmol) 2-amino-5- methyl-thiazol og 1,6 g (16 mmol) triethylamin i 100 ml tørret benzen dryppedes indenfor 1,5 timer ved en temperatur mellem 20 og 30°C en opløsning af 4,7 g (16 mmol) 4-methoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-10 chlorid-l,l-dioxid i 150 ml tørret benzen. Derpå omrør-tes i 2 timer ved stuetemperatur og 1 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen filtreredes varm, og filtratet tilsattes petroleumsether. Ved afkøling udkrystalliseredes 3,1 g 2,5-dimethyl-5H,6H-thiazolo[2,, 15 3'-2,3]pyrimido[4,5-c]-1,2-benzothiazin-5-on-7,7-dioxid, smp. 305°C, dekomposition af eddikesyreethylester.
Efter frafiltrering inddampedes remanensen til tørhed og ved omkrystallisation i eddikesyreethylester opnåedes 1,8 g (31% af teorien) 4-methoxy-2-methyl-N-20 (5-methyl-2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Smp. 201°C.
C15H15N3°4S2 {365'44)
Beregnet: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 25 Fundet: 49,45 4,07 11,43 17,70
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan ved simpel farmaceutiske forarbejdningsmetoder bringes til anvendelse indenfor farmacien. Enkelt-30 dosis for voksne er ca. 2 til 100 mg, fortrinsvis 5 til 25 mg,dagsdosis 5 til 200 mg fortinsvis 10 til 50 mg.
Claims (3)
1. I, hvori R er en methyl- eller ethylgruppe og R er som defineret ovenfor, omsætter e.t 4-hydroxy-2H-l, 2-benzo- thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid med den almene formel I\^ ^1 i ' /s i r2 Y-fj ]- C-NH-<^ N (lv) s \ 15 0 0 2 hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, med et alkyl-halogenid med den almene formel R11 - Hal (V) 20 hvori Hal er et halogenatom og R^ en methyl- eller ethylgruppe, i nærværelse af en base ved temperaturer mellem 0 og 80°C, og eventuelt beskytter 4-hydroxygruppen i forbindelser med den almene formel II eller IV med en beskyttende gruppe før gennemførelsen af denne omsætning, 25 idet en beskyttende gruppe efter omsætningens af slutning atter fraspaltes, og, om ønsket, derpå omdanner en forbindelse med den almene formel I, opnået ved en af de nævnte fremgangsmåder,til dens salt med en uorganisk eller organisk base.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider med den almene formel I, 5
3 OH * f o o tf /S-n-R2 *-r 10 0 0 hvori R·*· er et hydrogenatom, en methyl- eller ethylgruppe, R2 en methyl-, ethyl- eller n-propylgruppe og Y et hydrogenatom, en methyl- eller methoxygruppe eller 15 et fluor- eller chloratom, eller fysiologisk forenelige salte heraf med uorganiske eller organiske baser, kendetegnet ved, at man a) omsætter et 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-carboxylsyrederivat med den almene formel II, 20 °H 0 aLl Y JL N IL (II) 25 o ^0 hvori X er en nucleophil fraspaltelig gruppe, især en alkoxygruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, en phenylal- koxygruppe med ialt 7 til 10 carbonatomer, en phenyloxy- gruppe,’ . et halogenatom, en fri aminogruppe, en alkylam-30 inogruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, en cykloalkyl- aminogruppe med fra 3 til 10 carbonatomer, en phenyl- alkylaminogruppe med ialt 7 til 10 carbonatomer eller en anilinogruppe, og R1 og Y er defineret som ovenfor, med en aromatisk amin med den almene formel III, 35 9 /-n—E NH2-^ I (III) 2 149344 hvori R har den ovennævnte betydning i et inert organisk·* opløsningsmiddel eller i overskud af aminen med den almene formel III ved temperaturer mellem 20 og 200°Cf eller 5 b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel -
2. Fremgangsmåde ifølge krav la, kende tegnet ved, at såfremt X i den almene formel II er. en alkoxygruppe fjernes den fremkomne tilsvarende alkohol, ved azeotrop destillation.
3. Fremgangsmåde ifølge krav lb, kende-35 tegnet ved, at der som baser anvendes alkalieller jordalkalihydroxider, -carbonater eller -alkohol-ater eller tertiære aminer i vandige, alkoholiske eller vand- alkoholiske medier eller alkali- eller jord-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772756113 DE2756113A1 (de) | 1977-12-16 | 1977-12-16 | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2756113 | 1977-12-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK562078A DK562078A (da) | 1979-06-17 |
| DK149344B true DK149344B (da) | 1986-05-12 |
| DK149344C DK149344C (da) | 1986-10-13 |
Family
ID=6026297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK562078A DK149344C (da) | 1977-12-16 | 1978-12-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233299A (da) |
| EP (1) | EP0002482B1 (da) |
| JP (1) | JPS5492976A (da) |
| AT (1) | AT365589B (da) |
| AU (1) | AU522538B2 (da) |
| BG (2) | BG33286A3 (da) |
| CA (1) | CA1102802A (da) |
| CS (2) | CS202515B2 (da) |
| DD (1) | DD140354A5 (da) |
| DE (2) | DE2756113A1 (da) |
| DK (1) | DK149344C (da) |
| ES (2) | ES475677A1 (da) |
| FI (1) | FI61896C (da) |
| GR (1) | GR65626B (da) |
| HU (1) | HU175846B (da) |
| IE (1) | IE48042B1 (da) |
| IL (1) | IL56206A (da) |
| LU (1) | LU88557I2 (da) |
| MX (1) | MX9202949A (da) |
| NL (1) | NL940002I2 (da) |
| NO (2) | NO150203C (da) |
| NZ (1) | NZ189186A (da) |
| PL (1) | PL115756B1 (da) |
| PT (1) | PT68915A (da) |
| RO (1) | RO75792A (da) |
| SU (1) | SU841588A3 (da) |
| YU (1) | YU294978A (da) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
| HU189290B (en) * | 1982-05-31 | 1986-06-30 | Banyu Pharmaceutical Co Ltd,Jp | Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances |
| DE3237473A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3435843A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-03 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Antirheumatisch wirksame suppositorien |
| DE3437232A1 (de) * | 1984-10-10 | 1986-04-17 | Mack Chem Pharm | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
| JPS61161281A (ja) * | 1985-01-10 | 1986-07-21 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | １，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド誘導体 |
| US4803197A (en) * | 1987-01-12 | 1989-02-07 | Ciba-Geigy Corporation | 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives |
| US5741798A (en) * | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| NZ502990A (en) * | 1997-08-27 | 2002-02-01 | Hexal Ag | Pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability |
| US6733767B2 (en) | 1998-03-19 | 2004-05-11 | Merck & Co., Inc. | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
| EP0945134A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| US6407124B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US20080102121A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-01 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| AU1548001A (en) | 1999-11-24 | 2001-06-04 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic aqueous preparation |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| AU5754701A (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-30 | Pharmacia Corp | Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| ES2223209B1 (es) | 2001-12-11 | 2005-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. |
| EP1363669A2 (en) * | 2001-02-02 | 2003-11-26 | Pharmacia Corporation | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
| ITMI20010733A1 (it) | 2001-04-05 | 2002-10-05 | Recordati Chem Pharm | Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| GB0124124D0 (en) * | 2001-10-08 | 2001-11-28 | Medical Res Council | Methods of treatment |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| EP1348436A1 (en) * | 2002-03-30 | 2003-10-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Meloxicam suppositories |
| US20040001883A1 (en) * | 2002-03-30 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Meloxicam suppositories |
| AU2003219327A1 (en) * | 2002-04-17 | 2003-11-03 | Medical Research Council | Fp receptor antagonists or pgf2 alpha antagonists for treating menorrhagia |
| GB0208785D0 (en) * | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Medical Res Council | Treatment methtods |
| DE10223013A1 (de) * | 2002-05-22 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Int | Verwendung von Meloxicam für die Linderung von Organverletzungen während Organoperation oder -transplantation |
| US6960611B2 (en) | 2002-09-16 | 2005-11-01 | Institute Of Materia Medica | Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof |
| AU2003263599A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-08 | Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for topical delivery of meloxicam comprising an amine or amine as penetration enhancer. |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| ES2341240T3 (es) | 2002-12-13 | 2010-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior. |
| JP2006517576A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | メディカル リサーチ カウンシル | 病理的子宮症状の治療のためのｉｐレセプターアンタゴニスト |
| US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US8512727B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| EP1708718A1 (en) | 2004-01-22 | 2006-10-11 | Pfizer Limited | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| WO2005105779A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Pfizer Limited | 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| WO2005115992A1 (en) | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Housey Pharmaceuticals, Inc. | Theramutein modulators |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| ITMI20041918A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa | Processo di purificazione di meloxicam |
| HU227359B1 (en) * | 2004-12-18 | 2011-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
| EP1848270B1 (en) | 2005-02-17 | 2014-05-21 | Abbott Laboratories | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
| US20080234252A1 (en) * | 2005-05-18 | 2008-09-25 | Pfizer Inc | Compounds Useful in Therapy |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
| CN103789389B (zh) * | 2005-11-23 | 2017-01-04 | 杰勒德·M·豪斯 | 鉴定、合成、优化和表征蛋白调节剂的化合物和方法 |
| KR101402592B1 (ko) * | 2006-03-06 | 2014-06-17 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및이를 이용한 패치시스템 |
| GB2438287A (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-21 | Norbrook Lab Ltd | Stable aqueous suspension |
| US20070281927A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Shanthakumar Tyavanagimatt | Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods |
| GB2443891B (en) | 2006-11-20 | 2009-04-08 | Norbrook Lab Ltd | Process for the purification of meloxicam |
| CN101600458A (zh) | 2006-12-22 | 2009-12-09 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗 |
| WO2008091338A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia |
| EP2244712B1 (en) * | 2008-01-22 | 2015-08-05 | Thar Pharmaceuticals Inc. | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
| US8227451B2 (en) * | 2008-11-12 | 2012-07-24 | Auspex Pharmaceuticals | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
| TR200809200A1 (tr) | 2008-12-01 | 2009-12-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| US8545879B2 (en) | 2009-08-31 | 2013-10-01 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam |
| CN102647971B (zh) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
| AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| KR20140057604A (ko) | 2011-08-12 | 2014-05-13 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 |
| CN102775401B (zh) * | 2012-08-15 | 2015-01-07 | 青岛农业大学 | 一种美洛昔康的合成方法 |
| US10933136B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11738085B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-08-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10780165B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10933137B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10758618B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10722583B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10780166B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10695430B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729774B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10799588B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-10-13 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11045549B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-06-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10821181B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11110173B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-09-07 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11013805B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11013806B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11607456B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10702602B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11602563B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729773B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10695429B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729696B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11806354B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-11-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10561664B1 (en) | 2017-01-04 | 2020-02-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11801250B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-10-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10729697B2 (en) | 2017-01-04 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11266657B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-03-08 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10905693B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-02-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10821182B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11207327B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-12-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10894053B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-01-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11433079B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11471465B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-10-18 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11433078B2 (en) | 2017-01-04 | 2022-09-06 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10940153B2 (en) | 2017-01-04 | 2021-03-09 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11617755B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| CN108690078A (zh) * | 2017-03-29 | 2018-10-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| US10918722B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-02-16 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11617791B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10688102B2 (en) * | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Combination treatment for migraine and other pain |
| US10758617B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-09-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10688185B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11617756B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11865117B2 (en) | 2017-06-29 | 2024-01-09 | Axsome Therapeutics, Inc | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11185550B2 (en) * | 2017-06-29 | 2021-11-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US10987358B2 (en) * | 2017-06-29 | 2021-04-27 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11510927B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-11-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11759522B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-09-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
| US11219626B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-01-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3925371A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-09 | Mcneilab Inc | Benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) * | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
-
1977
- 1977-12-16 DE DE19772756113 patent/DE2756113A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-11-23 BG BG7841505A patent/BG33286A3/xx unknown
- 1978-12-04 DE DE7878101543T patent/DE2860445D1/de not_active Expired
- 1978-12-04 AT AT0863078A patent/AT365589B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 LU LU88557C patent/LU88557I2/fr unknown
- 1978-12-04 ES ES475677A patent/ES475677A1/es not_active Expired
- 1978-12-04 EP EP78101543A patent/EP0002482B1/de not_active Expired
- 1978-12-06 US US05/966,963 patent/US4233299A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-12 GR GR57852A patent/GR65626B/el unknown
- 1978-12-13 CS CS788286A patent/CS202515B2/cs unknown
- 1978-12-13 SU SU782699049A patent/SU841588A3/ru active
- 1978-12-14 YU YU02949/78A patent/YU294978A/xx unknown
- 1978-12-14 HU HU78TO1091A patent/HU175846B/hu unknown
- 1978-12-14 PT PT68915A patent/PT68915A/pt unknown
- 1978-12-14 RO RO7895914A patent/RO75792A/ro unknown
- 1978-12-14 IL IL56206A patent/IL56206A/xx unknown
- 1978-12-14 AU AU42530/78A patent/AU522538B2/en not_active Expired
- 1978-12-14 DD DD78209763A patent/DD140354A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 PL PL1978211753A patent/PL115756B1/pl unknown
- 1978-12-14 DK DK562078A patent/DK149344C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 CA CA318,033A patent/CA1102802A/en not_active Expired
- 1978-12-15 NO NO784231A patent/NO150203C/no unknown
- 1978-12-15 FI FI783867A patent/FI61896C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 JP JP15486478A patent/JPS5492976A/ja active Granted
- 1978-12-15 NZ NZ189186A patent/NZ189186A/xx unknown
- 1978-12-15 IE IE2482/78A patent/IE48042B1/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1985
- 1985-12-24 ES ES550377A patent/ES550377A0/es active Granted
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914100A patent/CS410091A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-17 MX MX9202949A patent/MX9202949A/es unknown
-
1994
- 1994-01-25 BG BG98419A patent/BG60475B2/bg unknown
- 1994-02-11 NL NL940002C patent/NL940002I2/nl unknown
-
1997
- 1997-01-14 NO NO1997002C patent/NO1997002I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149344B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider | |
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| KR890002758B1 (ko) | 헤테로시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산 및 그의 제조 방법 | |
| FI96857C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä | |
| KR860001876B1 (ko) | 헤테로고리 카르복사미드의 제조방법 | |
| Yale et al. | 2-Amino-5-substituted 1, 3, 4-oxadiazoles and 5-imino-2-substituted Δ2-1, 3, 4-oxadiazolines. A group of novel muscle relaxants | |
| KR100222309B1 (ko) | 치환된 2-아실아미노-5-티아졸, 그의 제조방법 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPH07267964A (ja) | 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法 | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4522944A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| DK152212B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| CZ386892A3 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application | |
| FI60011B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och blodplaettars aggregering haemmande 4-hydroxi-2h-nafto/2,1-e/-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
| CA1299178C (en) | Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids | |
| NL8202706A (nl) | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
| AU644496B2 (en) | Heterocyclically substituted piperazinoalkylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds and processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DK148806B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-piperazinoalkyl-indazol-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| KR810001502B1 (ko) | 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| CS236896B2 (en) | Processing of new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide | |
| JPH0114223B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1996 00004, 960229 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1996 00004, 960229, EXPIRES: 20031214 |
|
| PUP | Patent expired |