DK148806B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-piperazinoalkyl-indazol-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-piperazinoalkyl-indazol-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148806B DK148806B DK372482A DK372482A DK148806B DK 148806 B DK148806 B DK 148806B DK 372482 A DK372482 A DK 372482A DK 372482 A DK372482 A DK 372482A DK 148806 B DK148806 B DK 148806B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compounds
- formula
- halogen
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
148806 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af visse hidtil ukendte l-phenyl-2-pipe-razino-alkyl-indazol-3-on-forbindelser eller deres syreadditionssalte, der er i besiddelse af værdifulde farmakolo-5 giske egenskaber. Fra et arbejde over lH-indazol-3-oler og 1,2-dihydro-3H-indazol-3-oner af L. Baiocchi et al. (Synthesis , 1978, 633-648) kendes fremstillingen af blandt andet l-phenyl-2-(3-chlorpropyl)-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on.
Denne type forbindelse, for hvilke der intetsteds er be-10 skrevet farmakologiske virkninger, anvendes som mellem produkter ved den foreliggende analogifremgangsmåde.
Det har vist sig, at de omhandlede 1-phenylindazol-3-on-forbindelser udviser specielt udprægede antiallergiske egenskaber, samt herudover også kardiovasculære og psyko-15 farmakologiske egenskaber og er i besiddelse af en fordel agtig virkningsprofil med god terapeutisk bredde og ringe toxicitet. På grund af disse egenskaber kan de omhandlede forbindelser anvendes som lægemidler ved behandling af allergiske sygdomme som f.eks. allergisk betinget astma 20 eller høfeber.
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af l-phenylindazol-3-on-for-bindelser med den almene formel I
R2 I
r*“P
R{ 2 148806 hvori R-j^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer, halogen eller trifluormethyl, betegner hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer eller halogen, 5 betegner hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer, halogen eller trifluormethyl, R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer eller halogen, Z betegner en alkylengruppe med 2-6 C-atomer, 10 R^ betegner pyridin, der er usubstitueret eller mono- substitueret med alkyl med 1-4 C-atomer, halogen eller alkox.y med 1-4 C-atomer eller thienyl eller en eventuelt substitueret phenylgruppe a ' 15 hvori R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller alkanoyloxy med 1-4 C-atomer, R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, alkoxy med 1-4 C-atomer eller halogen, eller 20 Rg og R^ er bundne til nabostillede carbonatomer og betegner sammen methylendioxy eller ethylendioxy, eller syreadditionssalte heraf.
Dersom substituenterne R^ til R^ i forbindelserne med formlen I og de i gruppen R,. tilstedeværende substituenter in-25 deholder en lavere alkylgruppe, kan denne være lige eller forgrenet, og som eksempler kan nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl, fortrinsvis methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl. Særlig foretrukne ved disubstitution på phenylringene er methyl eller ethyl, 30 specielt methyl som alkylgruppen. Lavmolekylære alkoxysub- stituenter er fortrinsvis methoxy eller ethoxy.
3 148806
Som halogensubstituenter kan specielt anvendes fluor, chlor, brom. Dersom betegner trifluormethyl, er R£ fortrinsvis hydrogen. Når det drejer sig om halogen og/eller alkyl og/eller alkoxysubstituenter er mono-5 eller disubstitution hensigtsmæssig. Foretrukne stillin ger for substituenterne R^ og er 5- og 6-stillingen.
Dersom en phenylgruppe a er substitueret med trifluormethyl foretrækkes monosubstitution. Dersom det drejer sig om halogen og/eller alkyl og/eller alkoxysubstituen-10 ter er mono- eller disubstitution hensigtsmæssig.
Gruppen Z er en lige eller forgrenet alkylenkæde med 2-6 carbonatomer, idet alkylenkæder med 2-4 carbonatomer foretrækkes.
Dersom R^ betegner en pyridylgruppe, kan denne være for-15 bundet med restmolekylet i 2-, 3- eller 4-stillingen, specielt i 2-stillingen. Pyridylgruppen kan være usub-stitueret eller substitueret med en af de forannævnte substituenter, specielt med lavere alkyl eller alkoxy, fortrinsvis methyl eller methoxy.
20 Dersom R,. betegner en thienylgruppe, kan denne være for bundet med restmolekylet i 2- eller 3-stillingen, fortrinsvis i 2-stillingen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man a) omsætter en forbindelse med formlen Ila 4 148806 '-pQ'·” 4 I iia
H
hvori R2, R3, R^ og Z har ovennævnte betydning, og
Y betegner en aminolytisk fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med formlen V
5 nQ-h v hvori R5 har ovennævnte betydning, idet, dersom R$ indeholder en hydroxygruppe R ^, denne eventuelt kan være beskyttet, og idet en eventuel beskyttelsesgruppe fjernes efter omsætningen, eller 10 b) til fremstilling af forbindelser med formlen la
R1-ÉjP
R2 R3-ø 4 hvori Z, R-^, R2, R3 og har ovennævnte betydning, og R5' betegner en substitueret phenylgruppe a' F6' -O ' 5 148806 hvori R ' er i ortho- eller parastilling og betegner
O
CF3
omsætter forbindelser med formlen III
-pCz-O" »r i .,-p - 5 hvori R^, R2» R^, R^ og Z har ovennævnte betydninger,
med forbindelser med formlen IV
hvori R^' har ovennævnte betydning, og U betegner halogen, og at man eventuelt omdanner de fri forbindelser med form-10 len I til deres syreadditionssalte eller overfører syre additionssaltene til de fri forbindelser med formel I.__
Omsætningen af forbindelserne med formlen Ila med forbindelserne med formlen V ved fremgangsmådevariant a) kan gennemføres på kendt måde til alkylering af aminer. 1 2 3 4 5 6 7 8
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt ved forhøjet tem 2 peratur f.eks. ved temperaturer mellem 50 og 150 °C, spe 3 cielt 90 og 150 °C under basiske betingelser. Som aminaly- 4 tisk fraspaltelig gruppe i forbindelserne med formlen Ila 5 kan anvendes halogener som chlor, brom eller iod, fortrins- 6 vis chlor eller brom samt også organiske sulfonsyrerester, 7 specielt rester af lavere alkansulfonsyrer som f.eks. me- 8 thansulfonsyre eller ethansulfonsyre eller af aromatiske 6 148806 sulfqrjsyrer, specielt benzensulfonsyre, eller benzensulfon-syrer substitueret med lavere alkyl som-f.eks. toluensul-fonsyre eller med halogensubstituerede benzensulfonsyrer som f.eks. bromsulfonsyre. Hensigtsmæssigt gennemføres 5 reaktionen i et ved reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel. Som eksempler på velegnede opløsningsmidler kan nævnes aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen eller xylen, cycliske ethre som dioxan, dimethyl-7 formamid, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon-, hexamethylphos- 10 phortriamid, sulfolan, dimethylsulfoxid, tetramethylurin- stof eller lavere.alkanoler som f.eks. isopentanol. Eventuelt kan omsætningen af forbindelserne med formel Ila med--forbindelserne med formlen V dog også gennemføres uden opløsningsmidler i smelten. Hensigtsmæssigt kan reak-15 tionen gennemføres under tilsætning af en organisk eller uorganisk base. Der kan dog også anvendes et overskud af .forbindelsen med formlen V, hvorved denne benyttes som intern base. Velegnede uorganiske baser er specielt al-karimetalcarbonater eller -bicarbonater som natriumcar-20 bonat, natriumdicarbonat eller kaliumcarbonat. Som or ganiske baser er tertiære organiske aminer velegnede, specielt tertiære lavere alkylaroiner som triethylamin, n-tripropylamin,- n-tributylamin eller 1,4-dimethylpipera-zin. 1 2 3 4 5 6
Dersom forbindelserne med formlen V som substituenter inde 2 holder frie hydroxygrupper, kan disse hensigtsmæssigt under 3 omsætningen på i og for sig kendt måde være udstyret med en 4 beskyttelsesgruppe. Velegnede beskyttelsesgrupper, der er 5 letfraspaltelige efter reaktionen, er f.eks. beskrevet i 6 É. MeOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum
Press (1971). F.eks. egner ether, specielt tetrahydropyra-nylether sig til beskyttelse af en hydroxylfunktion. Disse beskyttelsesgrupper kan efter omsætningen let fjernes på i og for sig kendt måde.
7 148806
Omsætningen af forbindelserne med formlen III med forbindelserne med formlen IV kan eventuelt ske på i og for sig kendt måde under de sædvanlige betingelser til alkylering af aminer, f.eks. som beskrevet foran for om-5 sætningen af forbindelserne med formel Ila med forbindel serne med formlen V. De substituerede halogenerede phe-nylforbindelser er tilstrækkeligt aktiveret ved tilstedeværelsen af en substituent af anden orden til at være i stand til omsætningen med piperazinderivatet med for- 10 mel III.
Forbindelserne med formel I kan isoleres på i og for sig kendt måde fra reaktionsblandingen og renses. Syreadditionssaltene kan på sædvanlig måde overføres til de fri baser, og disse kan eventuelt på kendt måde overføres til 15 de farmakologisk acceptable syreadditionssalte.
Som farmakologisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel I egner sig specielt salte med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 20 p-toluensulfonsyre, citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, benzoesyre, phenyleddikesyre eller mandelsyre.
Forbindelserne med formel I indeholder 2 eller, dersom R,. betegner en eventuelt substitueret pyridyl forbindelse, 25 også 3 basiske centre og kan derfor danne syreadditions- salte med 1, 2 eller 3 ækvivalenter syre. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater er specielt de monosure salte velegnede. Salte, der indeholder flere ækvivalenter syre, kan eventuelt på i og for sig kendt måde overføres i 30 monosure salte f.eks. ved overførsel til den fri base og efterfølgende omsætning af basen med en ækvivalent mængde syre.
8 148806
De omhandlede forbindelser med formel II, hvori Z betegner en'forgrenet alkylengruppe, fås ved fremstillingen i form af racemater. Den .foreliggende opfindelse omfatter således også fremstillingen af de racemiske blandinger samt de op-5 tisk aktive former af disse forbindelser. De optisk aktive forbindelser kan fås fra den racemiske blanding på i og for sig kendt måde ved omsætning med en egnet optisk aktiv syre som f.eks. vinsyre, 0,01-dibenzoylvinsyre, mandelsyre, di-O-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre og efterfølgende fraktio-10 neret krystallisation af de fremstillede salte til adskil lelse i deres optisk aktive antipoder (se f.eks. Tetrahedron 33 (1977) side 2725 til 2736).
Forbindelserne med formel II. er, bortset fra sådanne forbindelser, hvori R^-R^ betegner hydrogen, og Z-Y"-gruppen 15 betegner Cl-propyl eller Cl-ethyl, og som er beskrevet af L. Baiocchi et al. (supra) ikke tidligere beskrevet i litteraturen.
Forbindelserne med formlen II kan fås ved i og for sig kendte fremgangsmåder idet man omsætter alkalimetalsal-20 tene af 1-phenyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelser
med den almene formel VI
R2 I
- vHø «4 hvori R^, R-j og har ovennævnte betydning, med
forbindelser med formlen VII
Y-Z-Y' VII
9 148806 hvori Z og Y har ovennævnte betydning, og Y' betegner en beskyttet hydroxygruppe eller en aminolytisk fraspaltelig gruppe Y. Som aminolytisk fraspaltelige grupper Y kan f. eks. nævnes chlor, brom, iod eller reaktive syrerester 5 f.eks. de foran nævnte organiske sulfonsyrerester. Y' er fortrinsvis chlor, brom eller en beskyttet hydroxygruppe. Til beskyttelse af hydroxyfunktionen under omsætningen kan anvendes sædvanlige beskyttelsesgrupper som f.eks. ether, specielt tetrahydropyranylether. Vel-10 egnede beskyttelsesgrupper til hydroxygruppen, der ef ter afsluttet reaktion let kan fjernes på i og for sig kendt måde, er f.eks. beskrevet i E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London 1971, S. 95 f.o.
15 Omsætningen sker hensigtsmæssigt i et ved reaktions- betingelserne inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 °C og opløsningsmidlets kogepunktstemperatur. Sædvanligvis er temperaturen med fordel mellem 0 °C og 100 °C. Som opløsningsmidler er lavere alkoholer som 20 methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller tert.-bu tanol velegnede, men også aromatiske carbonhydrider som benzen eller toluen, dimethylformamid, sulfolan, hexa-methylphosphortriamid, tetramethylurinstof eller cycli-ske ethre f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Som alkalimetalsalte af 1-phenyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3- 2 on-forbindelserne kan anvendes lithium-, natrium- eller 3 kaliumsalte, specielt natriumsaltet, der dannes in situ 4 ved omsætning af forbindelsen med formel VI med alkali- 5 metalalkoholater eller -hydrider. Ved alkyleringen af 6 1-phenyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelserne med 7 formel VI med forbindelserne med formel VII fås sædvan 8 ligvis blandinger af den ønskede N-alkylerede forbindelse 9 og herudover den isomere 0-alkylerede forbindelse. Fra 10 denne blanding kan den N-alkylerede forbindelse fraskil- 11 les chromatografisk eller ved krystallisation.
148806 ίο
De 0-alkylerede biprodukter kan omlejres ued simpel opvarmning til de tilsvarende N-alkylerede forbindelser. Omlejringstemperaturen ligger hensigtsmæssigt mellem 60 °C og 200 °C. Eventuelt kan omlejringen gennemføres i nærvæ-5 relse af er inert opløsningsmiddel hensigtsmæssigt ved opløsningsmidlets kogepunktstemperatur. Velegnede opløsningsmidler er f.eks. de i det angivne område kogende lavere alkoholer som f.eks. methanol, butanol eller iso-pentanol eller aromatiske carbonhydrider som benzen, to-10 luen eller xylen. Ved den termiske omlejringsreaktion kan også anvendes den ved alkyleringen fremkomne blanding bestående af den N-alkylerede forbindelse og herudover den isomere 0-alkylerede forbindelse direkte uden foregående adskillelse.
15 Efter afsluttet omsætning af forbindelserne med formel VI med forbindelserne med formel VII kan en beskyttet hydroxygruppe atter frigøres på i og for sig kendt måde ved fraspaltning af beskyttelsesgruppen og omsætning med sædvanlige halogeneringsmidler som f.eks. thionylchlo-20 rid, phosphoroxichlorid eller phosphortribromid for at opnå forbindelser med formel Ila, hvori Y betegner halogen; eller den frigjorte hydroxygruppe kan forestres på i og for sig kendt måde f.eks, omsættes med et tilsvarende syrehalogenid for at opnå forbindelserne med for-25 mel Ila, hvori Y betegner en reaktiv estergruppe, spe cielt en af de forannævnte sulfonsyregrupper.
Forbindelserne med formel III, der er mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne I, er indtil nu ikke beskrevet i litteraturen. Forbindelserne fås på i og for sig 30 kendt måde, ved at man omsætter forbindelser med formel
Ila med et overskud af piperazin. Omsætningen kan gennemføres på sædvanlig måde til alkylering af aminer, f.eks. under de forannævnte betingelser for omsætning af forbindelser med formel Ila med forbindelserne med formel V.
11 148806
Forbindelserne med formel III kan fås udfra forbindelserne med formel VIII
*r-CQ-K> -Γ i
*\P
r4 hvori Rp R2, R^, R^ og Z har ovennævnte betydning, og 5 Q betegner en aminbeskyttelsesgruppe, ved at man fraspal ter aminbeskyttelsesgruppen på i og for sig kendt måde.
Som aminbeskyttelsesgrupper kan anvendes almindeligt kendte hydrolytisk fraspaltelige acylgrupper eller hydrogeno-lytisk fraspaltelige benzylgrupper, der anvendes til be-10 skyttelse af en aminofunktion. Velegnede beskyttelsesgrup per er f.eks. beskrevet i E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry"; Plenum Press, (1971) London s. 44 f.o. Specielt er formylgrupper og lavere carbalkoxybe- skyttelsesgrupper velegnede. Disse kan fraspaltes på i 15 og for sig kendt måde ved sur eller alkalisk hydrolyse.
Forbindelserne med formel VIII kan fås på i og for sig kendt måde f.eks. ved omsætning af forbindelserne med formlen Ila med forbindelser med formel IX
li/ ^-Q DC
20 hvori Q har ovennævnte betydning. Omsætningen kan ske ved sædvanlige metoder til alkylering af aminer, f.eks. under de betingelser, der er beskrevet for omsætningen af forbindelserne med formel Ila med forbindelser med formlen V.
12 148806 1-phenyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelserne med den almene formel VI er velkendte eller kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder (se f.eks. Synthesis, 1978, 633-648).
5 Forbindelserne med formel V er kendte eller kan frem stilles på i og for sig kendt måde f.eks. ved omsætning af aminer med formel X,
h2n-r5 X
hvori R,- har ovennævnte betydning, med tilsvarende di-10 (halogenalkyl)aminer under sædvanlige betingelser til al- kylering af aminer.
Eventuelt kan i de ovennævnte mellemprodukter visse af substituenterne i phenylringen eller indazolskelettet indføres herefter på i og for sig kendt måde eller om-15 byttes med andre cycliske ethre. Således kan f.eks. ha- logensubstituenterne i indazolsystemet på i og for sig kendt måde indføres bagefter. Han opnår med halogenerings-midler som chlor, brom, N-chlorsuccinimid, N-chlorace-tamid eller N-bromsuccinimid de tilsvarende halogeneren-20 de forbindelser.
Forbindelserne med formlen I og deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte udviser interessante farmakologiske egenskaber og udviser specielt antiallergiske virkninger. Herudover udviser forbindelserne god fordra-25 gelighed med kun ringe toxicitet og udviser specielt en stor afstand mellem terapeutisk virksom og toxisk dosis.
På grund af de omhandlede forbindelser med formlen I og deres farmakologisk acceptable saltes antiallergiske virkning er forbindelserne velegnede som antiallergica ved be-30 handlingen af allergiske sygdomme som f.eks. bronchial- astma eller allergisk rhinitis.
U8806 13
De antiallergiske egenskaber ved forbindelserne med formlen I kan efterprøves i farmakologiske standardforsøg på små dyr. F.eks. udviser forbindelserne hæmmende virkning overfor allergiske reaktioner på grund af frigørelse af 5 endogene mediatorer fra mastceller eller basophile leuko- cyter. De anvendte doser afhænger naturligvis af den anvendte forbindelse, af applikationsmetoden og af patientens tilstand. Sædvanligvis opnås dog tilfredsstillende resultater i dyreforsøg med doser mellem 0,05 og 75 mg pr.
10 kg legemsvægt. De omhandlede forbindelser udviser også en specifik hæmmende virkning i den nedenforstående beskrevne PCA-forsøg (Passive Cutane Anaphylaxie) hos rotter.
Beskrivelsen af forsøgsmetoder til bestemmelse af hæmningen ved det passive Cutane anaphylaxi-forsøg er beskrevet 15 i Arch. int. pharmacology 252 (1981) 316-326.
For at fremstille det i forsøget anvendte IgE-antiovoalbu-minserum ifølge metoden beskrevet af Mota (Immunology (1964) 681) og J. Goose (Immunology 1^6 (1969) 749) sensibiliseredes han Wistar-rotter, der vejede 200-250 g, ved 20 subcutan injektion af 1 mg ovoalbumin og 1 ml bordetella- pertussis-suspension (Vaxicuq®Merieux 3 x 10^ orgånis-mer/ml). 14 dage herefter udtoges blod fra dyrene, og blodet centrifugeredes. Det fremstillede antiserum lagredes ved 20 °C. 1 2 3 4 5 6 På fire forskellige steder af den barberede ryg af ikke 2 sensibiliserede rotter indsprøjtedes 0,1 ml antiserum på 3 hver sted i huden. Efter 72 timers forløb indgaves per- 4 oralt en opløsning af forsøgsforbindelsen eller til sam 5 menligning kun opløsningsmidlet og 10 minutter senere ind- 6 gaves intraperitonealt 5 mg ovoalbumin og 5 mg blåt farve stof (Evansblåt) i 0,9?ό NaCl-opløsning. Efter 30 minutters forløb aflivedes dyrene, og diameteren af de opståede blå pletter, hvor antisera var indsprøjtet, måltes. Hæmnings- 14 148806 effekten af forsøgsforbindelsen bestemtes udfra størrelsen af de blå pletter.
Følgende tabel angiver resultaterne af ovenstående forsøg.
Numrene på forbindelserne med formel I svarer til numrene 5 i de efterfølgende fremstillingseksempler.
Forsøgsforbindelse med P.C.A. hæmning formel I eksempel nr. ED^g m9/kg 12 22 18 25 17 17,9 10 19 11,5 15 10,6 20 7,5 21 19,2 49 15,5 15 32 6,6 26 22 28 ’ 5,7 29 14
Bestemmelse af den minimale toxiske dosis over for mus.
20 Ved peroral indgift af ovennævnte forbindelse i doser på indtil 300 mg/kg kunne ikke observeres toxiske symptomer.
Som lægemiddel kan forbindelserne med formel I og deres farmakologisk acceptable salte oparbejdes sammen med sædvanlige hjælpestoffer til galeniske præparater.
25 Følgende eksempler viser fremstillingen af de omhandlede forbindelser med formlen I, samt af mellemprodukterne.
Opbygningen af de omhandlede forbindelser blev fastslået ved hjælp af spektroskopiske undersøgelser, specielt ved nøje analyse af IR- og NMR-spektrene.
15 148806 IR-spektrene af 1-phenyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on-forbindelserne fremviser ved ca. 1700 cm-^ carbonylabsorp-tionsbånd af 1,2-dihydro-3H-indazol-3-on-ringen og er fri for C=N-bånd, som findes i lH-indazolderivater.
5 EKSEMPEL 1 l-phenyl-2-[4-(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-l-yl)-butyl]-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on.
A) l-phenyl-2-(4-brombutyl)-2,3-dihydro-lH-indazol-3-on.
Til en opløsning af 3,2 g natrium i 100 ml absolut etha- 10 nol sattes under omrøring og under udelukkelse af fugtig hed en opløsning af 26 g 1-phenyl-l,2-dihydro-3H-indazol- 3-on i 270 ml absolut ethanol. Der opvarmedes 30 minutter ved 80 °C, hvorefter der efter afkøling tilsattes 66 ml 1,4-dibrombutan, og der opvarmedes herefter 3 timer med 15 tilbagesvaling. Herefter afdestilleredes ethanolen i va cuum, remanensen optoges i toluen, og toluenopløsningen vaskedes med fortyndet natronlud og vand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes og inddampedes i vacuum. Remanensen opvarmedes 30 minutter til 190-210 °C og optoges 20 efter afkøling i ether. Man opnåede 19,1 g krystallinsk materiale med smeltepunkt på 102-106 °C.
B) 19,1 g l-phenyl-2-(4-brombutyl)-l,2-dihydro-3H-inda-zol-3-on opvarmedes i 360 ml toluen med 11,7 g N-(2-me-thoxyphenyl)piperazin og 9 ml triethylamin ved 100 °C i 25 72 timer. Efter afkøling vaskedes reaktionsopløsningen med vand, og herefter ekstraheredes den organiske fase med saltsyre (20¾). Den sure fase ekstraheredes 1 gang med 50 ml toluen, og herefter tilsattes natronlud (50%) under isafkøling til alkalisk reaktion. Den udskilte 30 base optoges i methylenchlorid, vaskedes med vand, tør redes over natriumsulfat, filtreredes og befriedes for opløsningsmiddel. Man opnåede 24,8 g urenset base som remanens .
16 148806
Remanensen opløstes i ether, og opløsningen tilsattes en mættet opløsning af HCl-gas i ether. Herved udskilte dihydrochloridet krystallinsk. Saltet frafiltreredes og omkrystalliseredes med ethanol under tilsætning af lidt 5 vand. Man opnåede 19,3 g dihydrochlorid-semihydrat af titelforbindelsen med smp 157-161 °C.
Dihydrochlorid-monohydratet med 0,3 mol acetone havde et smp. på 168-188 °C.
EKSEMPEL 2 10 l-phenyl-2-{3-[4-(4-trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl]- propyl}-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on.
A) l-phenyl-2-(3-chlorpropyl)-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on.
Til en opløsning af natriumsaltet af 1-phenyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on (fremstillet udfra 29,6 g 1-phenyl-l,2- 15 dihydro-3H-indazol-3-on og 3,6 g natrium i 300 ml abso lut ethanol) tilsattes 62 ml l-brom-3-chlorpropan, og der opvarmedes 17 timer med tilbagesvaling. Ethanolen afdes-tilleredes i vacuum, remanensen optoges i toluen og vaskedes med fortyndet natronlud og vand. Efter tørring over 20 natriumsulfat inddampedes opløsningen i vacuum. Den som remanens opnåede rå l-phenyl-2-[3-chlorpropyl]-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on (40,5 g) chromatograferedes på den tidob-belte mængde kiselgel med toluen/methylenchlorid/15% ethanol. Der opnåedes 15,9 g med smp. 69 °C (ethylacetat/he-25 xan).
B) l-Phenyl-2-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propyl]-l,2-di-hydro-3H-indazol-3-on.
21,4 g l-phenyl-2-(3-chlorpropyl)-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on opvarmedes med 22,7 g N-formylpiperazin og 2,1 g ka-30 liumbromid i 170 ml isopropanol med tilbagesvaling i 18 timer. Herefter afdestilleredes isopropanolen i vacuum, og remanensen optoges i toluen. Toluenfasen ekstrahere- 17 148806 des med fortyndet saltsyre, den saltsure ekstrakt indstilledes til alkalisk reaktion med fortyndet natronlud, og der ekstraheredes med methylenchlorid. Efter vask til neutral reaktion af methylenchloridfasen tørredes over na-5 triumsulfat og inddampedes i vacuum. Man opnåede 17,4 g l-phenyl-2-[3-(4-formylpiperazin-l-yl)-propyl]-l,2-dihy-dro-3H-indazol-3-on.
C) l-phenyl-2-[3-(piperazin-l-yl)propyl-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on.
10 17,4 g af det under 2B fremstillede N-formylpiperazinderi- vat opløstes i 150 ml af en 1:1 blanding af ethanol og 20% saltsyre, og blandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Herefter opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling, og ethanolen afdestilleredes i vacuum. Den som remanens 15 tilbageblevne rå titelforbindelse tilsattes toluen og for tyndet natronlud, toluenfasen vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vacuum. Man opnåede 12.6 g krystallisat med et smp. på 100-102 °C.
D) l-phenyl-2-{3-[4-(4-trifluormethylphenyl)piperazin- 20 1-yl3-propyl}-1,2-dihydro-3H-indazol-3-on.
13.6 g af det under 2C beskrevne piperazinderivat opvarme-des i 100 ml dimethylsulfoxid med 10 g 4-trifluormethyl-phenylbromid i nærværelse af 10 g kaliumcarbonat ved 130 °C i 16 timer. Efter afkøling tilsattes reaktionsblandin- 25 gen vand og fortyndet saltsyre, og der ekstraheredes med methylenchlorid. Den saltsure fase indstilledes til alkalisk reaktion med fortyndet natronlud, og der ekstraheredes med toluen. Toluenekstrakterne vaskedes til neutral reaktion med vand, tørredes over natriumsulfat og inddam-30 pedes i vacuum. Man opnåede 16 g l-phenyl-2-{3-[4-(4-tri- f1uormethylphenyl)piperazin-l-yl]propyl]-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on som base.
18 148806 Således som beskrevet i eksempel 1 og 2 fremstilledes de i følgende tabel nævnte l-phenyl-2-[ (piperazin-l-yl)-al-kyll-l^-dihydro-iH-indazol-i-on-forbindelser udfra de tilsvarende forbindelser med formel II eller III.
19 148806 Μ Ο ^ιΛ^ί'ίΛΟΟ^νΟΓ-'ίΛΟιΛΟίΝΟΟΟΟ^Λ^'Ό Ο OMCTNrHVOOCNr^CT'OCMNOi-HC^CDr^Or-irHCO *“Ι ΝΝΗΝΗΝΝΗι-ΙΝΗΗΝΗΗΗΝΗΗΗ >ν • ! 1 I I I I I I I 1 ί I I I I I I I I 1 Q. Qsf^ON-—!OCMCMLAOCOar^OLAlAO'LAOa<}· ··"» Β ^rlCOHNCONhf^^NlTii—! CO Is \0 ^ Η Η CO *-» (/) *—I CM i—1 CM r-H CM CM i~H i—l «—I »-I i—I CM f—5 r—I r—} <“Η *Ή »-H »"H ^
CL
Η a cm t» x >* ιΛ Ω.
a «Ν
.|Ji-|iHi-liHf-l>-liH 0)01—I
r—i C_)C_)C_)CJCJC_)CJt-lr-(>-H^H>-Hr-liHi-)rHr-ltflCOC_) cn ca xxxxxxxcjcjucjcjcjcjucjc-Jcocox c
to CMC'JCMC'-ICMCMCSXXXXXXXXXX-a.QC··) -H
0 c c c
c CCC UtiØfHØO
0C 00 0 >, >. _C X Q.
X 0 C C X X X C 0.0.0. O.O.E-
Q. X 0 0 O- O. Q.CØC 111 II O
I O. X X I I 10X0 CSCMCSCMO^ □ i a a. o o a x a. x iiiøii ø ΙΛΙΛΙ I ΙΛ ri ΓΛΟ.Ι Q.Mf-1 ΙΛ ΙΛ Ό
CXU_>-liHXXCX ΙιΗ I >.>,XXIXIX
0 O C-) C_) C_D CJ CJ 0 CJ Lu CJ Lu O.Q.CJCJCJ4JOCJ II
LAXIIIIIIXIIIIIIIIIIII
CE a \t ΙΛ <t ΙΛ st <|· Ο.Ν·ίΝ4ΝΝ<)4ΝΝ4 -Μ M
i—I >. c 0 •H
a x vovovovovoæ COvOtHOOCOCOOCOOCDCOOOC04-> x x x x x x xxxxxxxxxxxxx
Μ ΛΜΙΛΛΛ'ί'ίχίΙ'ιιΛνΙ'ΌνίΛίΛ'ΐ'ί'ΐί'ί II
CJCJCJCJCJCJXCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ
1 I I I 1 I Csl I I I I I 1 I I I I 1 I I c cccccccjcccccccccccc-c 0
•H
JI
-U
cc -H
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX u o
I-I
X
o ΙΆ o X XXXXXXXXXXXXXXXXXXX X ti X? >.
JZ
II
CM
IX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
CJ
X
I—I »—t 0
U CJ CO
I—I II Ή CO
cc xxxxxxxxxxxxxxxxxx^øvo >. x c 0 ·Η X u o. <<- 1
ΰ HH
E C
0 C 0 ωι-ιι^ιιΛ \θΓ~κιο·Η^ΐΛ·^·νοι^αοσΝθ·-ΐΓΜΐΑΐΛινο ø co
0 i-HrHrH^liHi-li-li-ltHOSIC^CMC'ICS-NXCO
LU oj O. X
20 148806
CJ mir\r^OCM^or''OV0f,'i'-CO
o α0.α)00<1·νθιΛνΟιΛ·3·ιΛ1Λ>-100 (—1 r—C i—I —1 ‘—i i—! '—i 1—i ’—i ' t CM i i
I I I I I 1 I ) I I 1 I I Q. OOtTiOVOOCOiACOO'ii—COlA
ε ΟΟΟΟΟΟΡΛνΟιΛιΑΙΤνίΛιΛΙΛ'—1 l~~ on 1—I —) i—I ·—(I—11—I r-H <—I I—I I—1 CM Ή a ο o
CM CM CM -U
X X X to «-i —i i—i cr i—i
« · ** *<M CJ
Jj ,-) 0J (0 r-H <-l i—t 03 >—11 Ή 0) X Ή
i-HCJCOCØCJCJUCOCJCJ'-liACJ CO U X CO CO -x 3= X CO X X CO "X
cn XCMXXCMC'VCMXCM^SCMtA
u c. u c c·* ^ >,0) >, CD >· >. >s - a. x o. x cl a a.
cia. i a c i c i i
(U CMI CM I CD CM D CM CM
x i a co x c x i i
Q. (Λ Λ fi ΪΛ (Λ Li Q. ΙΛΟ. I'N
IXX>*CXX>nIXIXX U.CJCJ Q. <0 CJ CJ D-Li.CJU.CJCJ ιΛ 1111X1111111' (X vf <Γ CM CM CL-cfCM-Ci-il’-Cl'O'-Ctcri
COCOCOOCQCOCOOOCOCOCOCOOO
xxxxxxxxxxxxx
UUCJUUUUUCJUUUD
i i i i i i i i i i i i i ccccccccccccc
CA
<f X _
Q; XXXXCJXXXXXXXX
-
Ό (Λ ΙΛ -P
1 Li_ <—1 U- CJ
r*\ vo CJ CJ O 1 a; xxxx ~ ι ιχιχ<ίχχ CM ΓΛ <f 1Λ
CM CD
ο; XXXXXXXXX C'V X X x
X
CJ
o O I
ΙΛ ΙΊ ΙΛ ΓΛ Ή
Ή X X X X X
U CJ O CJ CJ I u.
r—( I I t I 1 VO I
C£ vOtAiALnXXm X X ·> X Ά X
LTV 2 2 U · ε c
CO
cfli-tr-coovOr-icMrcvh'Kvvor^coov JCDCMCMCMfDI,Vf,Vl,Vl^'<i<l"<l'<l'<l· LU Qj
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-phenyl-2-piperazinoalkylindazol-3-on-forbindelser med den almene formel R2 I I ΗΎ r4 hvori betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, 5 alkoxy med 1-4 carbonatomer, halogen eller tri- fluormethyl, R2 betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller halogen, R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, 10 alkoxy med 1-4 carbonatomer, halogen eller tri- fluormethyl, R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller halogen, Z betegner en alkylenkæde med 2-6 carbonatomer,
15 R,. betegner pyridyl, der er usubstitueret eller monosubstitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, thienyl eller en eventuelt substitueret phenylgruppe a Ry 22 148806 hvori R, betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, O alkoxy med 1-4 carbonatomer, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller alkanoyloxy med 1-4 carbonatomer ,
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at Z, R^, R? , og har ovennævnte betydning, og at betegner en eventuelt substitueret phenylgruppe a R7 Rc -& . hvori Rg og Ry har ovennævnte betydninger.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z, R^, R2, R-j og R^ har ovennævnte betydning, og at Rj betegner pyridyl, der er usubstitueret eller mono- 10 substitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles l-phenyl-2-£4-[4-(4-fluorphenyl)~ piperazin-l-yl]-butylJ -l,2-dihydro-3H-indazol-3-on eller 15 syreadditionssalte heraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles l-phenyl-2-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-l-yl]-butyl3-l,2-dihydro-3H-indazol-3-on eller syreadditionssalte heraf.
5 Ry betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller halogen, eller Rg og Ry er bundne til nabostillede carbonatomer og betegner sammen methylendioxy eller ethylendioxy, eller syreadditionssalte heraf, 10 kendetegnet ved, at man a) omsætter forbindelser med formel Ila f-pc>2·' i*2 II a >-p *4 hvori R^, R^» R^j R^ og Z har ovennævnte betydning, og Y betegner en aminolytisk fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med formlen V mQ-R5 v 1 hvori R,. har ovennævnte betydning, idet, dersom R,. indehol der en hydroxygruppe R^, denne eventuelt kan være beskyttet, og idet en eventuel beskyttelsesgruppe fjernes efter omsætningen, eller b) til fremstilling af forbindelser med formel la 23 148806 *ηΡΟ“Ό-·>' «Γ i r4 hvori Z, R^, Rj og R^ har ovennævnte betydning, og R^ ' betegner en substitueret phenylgruppe a' V -6 - hvori R ' er i ortho- eller para-stilling og betegner 6 CF^, omsætter forbindelser med formlen III *’^pQ'2"C> R2 I R4 5 hvori R^, R£, R-j, R^ og Z har ovennævnte betydninger, med forbindelser med formel IV hvori R ' har ovennævnte betydning, og O U betegner halogen, dg 148808 24 at man eventuelt overfører de fri forbindelser med formlen I til deres syreadditionssalte eller overfører syreadditionssaltene til de frie forbindelser med formlen I.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles l-(4-methoxyphenyl)-2-{4-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-l,2-dihydro-3H-inda-zol-3-on, maleinat.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 23 ved, at der fremstilles l-phenyl-2-C4-[4-(2-pyridyl)-pipe-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3132916 | 1981-08-20 | ||
| DE19813132916 DE3132916A1 (de) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK372482A DK372482A (da) | 1983-02-21 |
| DK148806B true DK148806B (da) | 1985-10-07 |
| DK148806C DK148806C (da) | 1986-03-24 |
Family
ID=6139714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK372482A DK148806C (da) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-piperazinoalkyl-indazol-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4448777A (da) |
| EP (1) | EP0072961B1 (da) |
| JP (1) | JPS5839669A (da) |
| AT (1) | ATE14223T1 (da) |
| AU (1) | AU555080B2 (da) |
| CA (1) | CA1207774A (da) |
| DD (1) | DD202566A5 (da) |
| DE (2) | DE3132916A1 (da) |
| DK (1) | DK148806C (da) |
| ES (1) | ES8400743A1 (da) |
| FI (1) | FI73674C (da) |
| HU (1) | HU188590B (da) |
| IE (1) | IE53738B1 (da) |
| IL (1) | IL66579A (da) |
| NO (1) | NO158184C (da) |
| NZ (1) | NZ201642A (da) |
| PH (1) | PH18226A (da) |
| PT (1) | PT75354B (da) |
| ZA (1) | ZA825380B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3442860A1 (de) * | 1984-11-24 | 1986-05-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL84944A (en) * | 1987-01-19 | 1992-02-16 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation |
| US5041445A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
| DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| US5227924A (en) * | 1992-10-05 | 1993-07-13 | Delbar Products, Inc. | Horizontally adjustable rearview mirror |
| DE19821003A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2008141385A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Viral polymerase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620449C3 (de) * | 1964-07-23 | 1974-02-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1948793A1 (de) * | 1969-09-26 | 1971-04-01 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydroindazolen |
| US3994890A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
-
1981
- 1981-08-20 DE DE19813132916 patent/DE3132916A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-27 ZA ZA825380A patent/ZA825380B/xx unknown
- 1982-07-30 PT PT75354A patent/PT75354B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 AT AT82107194T patent/ATE14223T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 DE DE8282107194T patent/DE3264661D1/de not_active Expired
- 1982-08-09 EP EP82107194A patent/EP0072961B1/de not_active Expired
- 1982-08-17 DD DD82242576A patent/DD202566A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 PH PH27740A patent/PH18226A/en unknown
- 1982-08-18 HU HU822676A patent/HU188590B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 CA CA000409671A patent/CA1207774A/en not_active Expired
- 1982-08-19 US US06/409,632 patent/US4448777A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-19 NO NO822828A patent/NO158184C/no unknown
- 1982-08-19 DK DK372482A patent/DK148806C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 IL IL66579A patent/IL66579A/xx unknown
- 1982-08-19 ES ES515106A patent/ES8400743A1/es not_active Expired
- 1982-08-19 IE IE2001/82A patent/IE53738B1/en unknown
- 1982-08-19 FI FI822884A patent/FI73674C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 NZ NZ201642A patent/NZ201642A/en unknown
- 1982-08-19 AU AU87425/82A patent/AU555080B2/en not_active Ceased
- 1982-08-20 JP JP57143480A patent/JPS5839669A/ja active Granted
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,398 patent/US4537975A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU188590B (en) | 1986-04-28 |
| DD202566A5 (de) | 1983-09-21 |
| US4448777A (en) | 1984-05-15 |
| IL66579A (en) | 1985-11-29 |
| US4537975A (en) | 1985-08-27 |
| ZA825380B (en) | 1983-05-25 |
| IE53738B1 (en) | 1989-02-01 |
| JPH0377191B2 (da) | 1991-12-09 |
| AU8742582A (en) | 1983-02-24 |
| DE3132916A1 (de) | 1983-03-03 |
| NO158184B (no) | 1988-04-18 |
| NO822828L (no) | 1983-02-21 |
| ATE14223T1 (de) | 1985-07-15 |
| ES515106A0 (es) | 1983-11-01 |
| EP0072961B1 (de) | 1985-07-10 |
| CA1207774A (en) | 1986-07-15 |
| DK372482A (da) | 1983-02-21 |
| NO158184C (no) | 1988-07-27 |
| EP0072961A1 (de) | 1983-03-02 |
| ES8400743A1 (es) | 1983-11-01 |
| PH18226A (en) | 1985-04-30 |
| FI73674C (fi) | 1987-11-09 |
| FI822884L (fi) | 1983-02-21 |
| PT75354B (en) | 1984-08-01 |
| PT75354A (en) | 1982-08-01 |
| NZ201642A (en) | 1985-01-31 |
| IL66579A0 (en) | 1982-12-31 |
| AU555080B2 (en) | 1986-09-11 |
| FI73674B (fi) | 1987-07-31 |
| FI822884A0 (fi) | 1982-08-19 |
| IE822001L (en) | 1983-02-20 |
| DK148806C (da) | 1986-03-24 |
| DE3264661D1 (en) | 1985-08-14 |
| JPS5839669A (ja) | 1983-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater | |
| JP2000512646A (ja) | ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体 | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| CS223977B2 (en) | Method of preparation of the chinazoline derivatives | |
| KR19990008282A (ko) | 아미노티아졸 유도체, 이를 함유하는 의약 및 이 화합물의 중간체 | |
| CS207798B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on | |
| US4110449A (en) | 2-substituted benzisothiazol-3-ones | |
| NO764299L (da) | ||
| JPH0267274A (ja) | （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物 | |
| JPH09502177A (ja) | ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体 | |
| DK148806B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-piperazinoalkyl-indazol-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| DK167973B1 (da) | Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf | |
| HU186962B (en) | Process for producing 1-phenyl-2-bracket-mino-carbonyl-bracket closed-indol derivatives | |
| USRE34918E (en) | Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| NO164351B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| HU207731B (en) | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US3177211A (en) | 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| JPH0495071A (ja) | カルバミン酸誘導体 | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6323874A (ja) | ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物 | |
| DK163921B (da) | Substituerede (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkylthioler og -thiocarbamater og salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og immunologisk, antiallergisk eller antiinflammatorisk praeparat indeholdende dem | |
| SE441926B (sv) | Indolizinderivat, forfarande for framstellning derav och famaceutisk komposition | |
| JPS61118383A (ja) | チオフエン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |